JP2003506369A - セロトニン作動性のベンゾフラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式： 【化２１】 ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は明細書中に記載する通りである］のセロトニン作動性のベンゾフランを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 神経伝達物質セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、少な
くとも７つの受容体クラスの異種性集団から生じる豊富な薬理作用を持っている
。セロトニン５−ＨＴ_２クラスは、さらに少なくとも３つのサブタイプ（これは
、５−ＨＴ_２ａ、５−ＨＴ_２ｂおよび５−ＨＴ_２ｃで示される）に細分される。
５−ＨＴ_２ｃ受容体は分離され、特徴づけがなされており（Julius, et al., 米
国特許第4, 985, 352号）、５−ＨＴ_２ｃ受容体を欠損したトランスジェニック
なマウスは発作および食物の消費が増加する摂食障害を示すと報告されている（
Julius, et al., 米国特許第5, 698, 766号）。５−ＨＴ_２ｃ受容体に対して選
択的な化合物は、現在の療法に関連する副作用を伴わない発作および摂食障害の
処置のための有用な療法を提供するだろう。本発明は、５−ＨＴ_２ｃ受容体作動
薬として有用な新規なベンゾフランを提供する。

【０００２】 本発明は式Ｉ：

【化１１】 ［式中、 Ｒは水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。 Ｒ^１は水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル
である。 Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ
、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
ル、置換基（これは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選
ばれる）で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^９であ
る。 Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであって、該アルキル鎖は場合により、フェニルお
よびピリジルからなる群から選ばれる置換基で置換されている。 Ａは、ベンゾフラン骨格の４−または７−位のいずれかで結合しており、式：

【化１２】 のアミンである。 ここで、ｎは０、１または２である。 Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。 Ｑは水素である。 Ｒ^５’は水素またはメチル（但し、Ｒ^５が水素以外である場合には、Ｒ^５’は
メチルのみである）であるか、またはＲ^５’およびＱはそれらが結合している炭
素原子と一緒になって二重結合を形成する。 Ｒ^６’は水素またはメチル（但し、Ｒ^６が水素以外である場合には、Ｒ^６’は
メチルのみである）であるか、またはＲ^６’およびＱはそれらが結合している炭
素原子と一緒になって二重結合を形成する。 Ｒ^７’は水素またはメチル（但し、Ｒ^７が水素以外である場合には、Ｒ７^’は
メチルのみである）である。 但し、ａ）ｎが１または２である場合には、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくと
も１つは水素以外でなければいけない。そして、 ｂ）Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７およびＲ^７’のうちの２つだけが水素
以外であり得る］ のベンゾフラン、またはその医薬的に許容し得る酸付加塩を提供する。

【０００３】 本発明はまた、医薬的に許容し得る担体、希釈物または賦形剤と一緒に、式Ｉ
の化合物を含む医薬製剤を提供する。

【０００４】 本発明は、哺乳動物における５−ＨＴ_２ｃ受容体の活性化を増大させる方法を
提供するものであって、該方法はそれらの活性化が必要な哺乳動物に、医薬的に
有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。

【０００５】 本発明はまた、哺乳動物における肥満の処置方法を提供するものであって、該
方法はそれらの処置が必要な哺乳動物に医薬的に有効な量の式Ｉの化合物を投与
することを含む。

【０００６】 本発明の更なる実施態様は、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達の減少に
関連する多数の障害を処置するための、５−ＨＴ_２ｃ受容体の活性化を増大させ
る方法である。これらの障害としては、例えば鬱病、肥満、過食症、月経前症候
群または後期黄体期症候群、アルコール依存症、タバコ乱用、恐慌症、不安、脳
外傷後症候群、記憶喪失、加齢の痴呆、社会恐怖症、注意不足活動亢進症、分裂
行動異常症、欲求制御異常症、境界人格異常症、強迫異常症、慢性疲労症候群、
早漏、勃起障害、拒食症、、睡眠異常症、自閉症、不安、発作異常症および無言
症を含む。これらの方法のいずれかは式Ｉの化合物を使用する。

【０００７】 本発明はまた、肥満を処置するための薬物の製造における式Ｉの化合物の使用
を提供する。加えて、本発明は式Ｉの化合物を含有する、肥満の処置に適合させ
た医薬製剤を提供する。更に、本発明は肥満の処置方法を含み、該方法は有効な
量の式Ｉの化合物を投与することを含む。

【０００８】 上記の式において使用する一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する
。例えば、用語「アルキル」とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基を含
む。用語「アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロピキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシなどを含む。用語「アシル」とは、例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、２−メチルプロピオニルなどの基を含む。用語「ハロ」
とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

【０００９】 用語「置換基（これは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびヒドロキシからなる群か
ら選ばれる）で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル」とは、炭素鎖がヒドロキシまた
はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシから独立して選ばれる１つまたは２つの置換基で置換さ
れた分枝または直鎖のアルキル基を意味する。

【００１０】 用語「Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル（ここで、該アルキル鎖は場合により、フェニルお
よびピリジルからなる群から選ばれる置換基で置換されている）」とは、炭素鎖
がフェニル環またはピリジル環で置換され得る、分枝または直鎖のアルキル基を
意味する。

【００１１】 本発明の化合物はアミンであるので、それらは本来塩基性であり、従って多数
の無機酸および有機酸と反応して、医薬的に許容し得る酸付加塩を生成する。 本発明の化合物の遊離アミンのいくつかは典型的に室温で油状物であるので、取
扱いおよび投与を容易にするために、それら遊離アミンをそれらの医薬的に許容
し得る酸付加塩に変換することが好ましい。その理由は、後者は通常、室温で固
体であるからである。それらの塩を生成するのに通常使用する酸とは、無機酸（
例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）および有機酸（
例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフ
ェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など）を挙げら
れる。それら医薬的に許容し得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩
、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二
酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息
香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ−安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル
プロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩
、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナ
フタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩な
どを挙げられる。好ましい医薬的に許容し得る塩は、塩酸およびフマル酸と形成
する塩を挙げられる。

【００１２】 当業者は、本発明のある化合物の「Ａ」分子上の置換基により、シスおよびト
ランス異性体を生じることを認めるであろう。この異性体関係の例は、以下のベ
ンゾフリルピペリジンによって例示される。

【化１３】

【００１３】 本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体の混合物としてであるか、また
はそれらの個々の異性体として存在し得る。該化合物は個々の異性体として存在
することが好ましい。シスの立体配置である化合物は特に好ましい。

【００１４】 当業者は、本発明の化合物が少なくとも１つのキラル炭素を有しており、従っ
てラセミ体として、個々のエナンチマーまたはジアステレオマーとして、および
個々のエナンチマーもしくはジアステレオマーの混合物として存在することをも
認めるであろう。本発明の化合物の個々のエナンチマーは、構造式：

【化１４】 （ここで、Ｒ^６またはＲ^７は水素以外である） によって例示される。

【００１５】 個々のジアステレオマーは構造式：

【化１５】 によって例示される。

【００１６】 上記に例示するエナンチマーおよびジアステレオマーは、本発明の化合物上の
ある水素でない置換基の他の組合せによって創出される他のエナンチマーおよび
ジアステレオマーの代表例であるが、これらは本発明の範囲を限定することを意
図するものではない。その上、当業者は本発明の化合物のベンゾフリル環上のあ
る置換基は、該分子に更なる不斉中心を導入して、上記の通り、更に光学異性体
を創出することを認めるであろう。

【００１７】 本発明の化合物が単一のエナンチマーまたはジアステレオマーとして存在し、
製剤化され、使用されることは本発明の好ましい実施態様であるが、本発明はま
たラセミ形態で存在したり、および個々のエナンチマーもしくはジアステレオマ
ーの混合物として存在する本発明の化合物を包含する。本発明の方法および製剤
化はまた、ラセミ体並びに個々のエナンチマーおよびジアステレオマーの混合物
としての本発明の化合物の使用および製剤化を包含する。

【００１８】 該個々のエナンチマーおよびジアステレオマーは、ラセミ体またはエナンチオ
的にもしくはジアステレオ的に優位な遊離のアミンについてのキラルクロマトグ
ラフィーによって、或いはラセミまたはエナンチオ的にもしくはジアステレオ的
に優位な遊離のアミンとキラルな酸とから製造される塩についての分別再結晶に
よって製造される。別法として、遊離のアミンをキラル補助剤と反応させて、エ
ナンチオマーまたはジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離し、続
いて該キラル補助剤を除去することによって該遊離アミンを再生することができ
る。その上、エナンチマーまたはジアステレオマーの分離は、本発明の化合物の
製造のいずれかの便利な時に行なうことができる。本発明の化合物はまた、キラ
ル合成を使用することによっても製造することができる。エナンチマーまたはジ
アステレオマーの分離についての特に有用な方法は、ＥＰ０８３８４４８ Ａ１
号に記載されている「Dutch Resolution」（これは、T. Vriesらによる、Angew. Chem. Int. Ed., 37，2349−2354（1998）およびB. BroxtermanらによるChim. Oggi. ，16，34-37（1998）を参照のこと）を挙げられる。分割のための特に有用
な塩としては、３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、マンデル酸、ジベンゾ
イル酒石酸、ジ−（ｐ−メチルベンゾイル）酒石酸およびジ−（ｐ−メトキシベ
ンゾイル）酒石酸を含む。

【００１９】 式Ｉの化合物の全ては有用な５−ＨＴ_２ｃ作動薬であるが、特定の種類の化合
物が好ましい。以下の段落は、それら好ましい種類を記載する。 ａａ）Ａはベンゾフラン環の７位で結合している； ａｂ）ｎは０または１である； ａｃ）ｎは１である； ａｄ）Ｑは水素である。 ａｅ）ＱおよびＲ^５’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、二重
結合を形成する； ａｆ）ＱおよびＲ^６’はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、二重
結合を形成する； ａｇ）Ｒは水素である； ａｈ）Ｒはハロである； ａｉ）ＲはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである； ａｊ）Ｒ^１は水素である； ａｋ）Ｒ^１はハロである； ａｌ）Ｒ^１はトリフルオロメチルである； ａｍ）Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである； ａｎ）Ｒ^２は水素である； ａｏ）Ｒ^２はハロである； ａｐ）Ｒ^２はフルオロである； ａｑ）Ｒ^２はトリフルオロメチルである； ａｒ）Ｒ^３は水素である； ａｓ）Ｒ^３はハロである； ａｔ）Ｒ^３はフルオロである； ａｕ）Ｒ^３はトリフルオロメチルである； ａｖ）Ｒ^４は水素である； ａｗ）Ｒ^４はハロである； ａｘ）Ｒ^４はフルオロである； ａｙ）Ｒ^４はトリフルオロメチルである； ａｚ）Ｒ^５は水素である； ｂａ）Ｒ^５はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである； ｂｂ）Ｒ^５はメチルである； ｂｃ）Ｒ^５’は水素である； ｂｄ）Ｒ^５’はメチルである； ｂｅ）Ｒ^６は水素である； ｂｆ）Ｒ^６はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである； ｂｇ）Ｒ^６はメチルである； ｂｈ）Ｒ^６’は水素である； ｂｉ）Ｒ^６’はメチルである； ｂｊ）Ｒ^７は水素である； ｂｋ）Ｒ^７はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである； ｂｌ）Ｒ^７はメチルである； ｂｍ）Ｒ^７’は水素である； ｂｎ）Ｒ^７’はメチルである； ｂｏ）該化合物は遊離塩基である； ｂｐ）該化合物は塩である； ｂｑ）該化合物は塩酸塩である； ｂｒ）該化合物はフマル酸塩である； ｂｓ）該化合物はラセミ体である； ｂｔ）該化合物は１つのエナンチマーである； ｂｕ）該化合物は１つのジアステレオマーである。 ｂｖ）Ａはベンゾフリル分子の７位で結合しており、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４の
いずれか１つは水素である； ｂｗ）Ａはベンゾフリル分子の７位で結合しており、Ｒ^２、Ｒ^３またはＲ^４の
いずれか２つは水素である； ｂｘ）Ａはベンゾフリル分子の７位で結合しており、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４の
全ては水素以外である； ｂｙ）Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７のうちの１つは水素以外である； ｂｚ）Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７およびＲ^７’のうちの２つは水素以
外である； ｃａ）ｎは１であり、Ａは３位でのモノ置換である； ｃｂ）ｎは１であり、Ａは２位および３位の両方で置換されている。 上記の種類は組み合わさって、更なる好ましい種類を生成すると理解される。

【００２０】 本発明は、哺乳動物の５−ＨＴ_２ｃ受容体の活性化を増大させる方法をも提供
するものであって、該方法は該活性化が必要な哺乳動物に有効な量の式Ｉの化合
物を投与することを含む。好ましい哺乳動物はヒトである。

【００２１】 本発明の化合物は、適当に置換したベンゾフランおよび以下のスキームにおい
て例示する適当なケトンを出発として製造することができる。該スキームにおい
て、Ｘはブロモまたはヨードである。Ｐｇは窒素保護基である。ｎ、Ｒ、Ｒ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７およびＲ^７’の変数につ
いては上で定義する通りである。

【化１６】 適当な溶媒（典型的に、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテル）中の適
当に置換したブロモまたはヨードベンゾフラン（ａ）を、金属マグネシウムを用
いて処理して、対応するグリニャール試薬（ｂ）を製造する。別法として、ブロ
モ−またはヨードベンゾフランの適当な溶媒（典型的に、ジエチルエーテルまた
はテトラヒドロフラン）の溶液を、アルキルリチウム（典型的に、ｔｅｒｔ−ブ
チルリチウム）を用いて処理して、対応する有機リチウム試薬（ｂ）を製造する
。次いで、これらの試薬のいずれかを適当に置換した窒素保護のピロリジノン（
ｎは０である）、ピペリジノン（ｎは１である）またはホモピペリジノン（ｎは
２である）（ｃ）と反応させて、ベンジルアルコール（ｄ）を製造する。この反
応に有用な窒素保護基については、当該分野の当業者にとってよく知られている
。これらの基の概要については、GreeneのProtective Groupsin Organic Synthe sis 、２版、Wiley Interscienceにおいて知ることができる。特に有用な保護基
はベンジルおよびｔ−ブトキシカルボニルを含む。

【００２２】 ベンジルアルコール（ｄ）を酸（典型的に、ｐ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、塩酸または臭化水素酸）を用いて処理することによって脱水して、
アルケンの混合物を得る。Ｐｇは酸による脱水条件に対して安定な分子（例えば
、Ｐｇがベンジルである化合物）である場合には、式（ｅ）および（ｆ）のアル
ケンを製造する。Ｐｇが酸性条件に対して不安定（例えば、Ｐｇがｔ−ブトキシ
カルボニル）である場合には、式（ｇ）および式（ｈ）の化合物を直接的に製造
する。これらアルケンの混合物のいずれかは、クロマトグラフィーまたは分別結
晶によって個々の異性体に分離することができる。次いで、必要ならば該化合物
を窒素保護して本発明の化合物を得ることができる。

【００２３】 ベンジルアルコール（ｄ）の酸による脱水の別法はスズが媒介する脱酸素化で
ある。この脱酸素化は、先ず標準的なアシル化の条件下でクロロシュウ酸メチル
を用いて処理することによって、該ベンジルアルコールを対応するシュウ酸エス
テルに変換することによって達成される。得られた誘導体を２，２’−アゾビス
イソブチルニトリルの存在下でトリ（ｎ−ブチル）スズヒドリドを用いて処理し
て式（ｊ）の化合物を得る。次いで、この化合物を窒素を脱保護して本発明の化
合物を得る。

【００２４】 上記のアニオンベースのカップリング反応の別法は、以下のスキーム（ここで
、変数は上記の通りである）において記載するパラジウム触媒のカップリング反
応である。

【化１７】

【００２５】 適当な溶媒（典型的に、ジメチルホルムアミド）中の適当に置換されたブロモ
ベンゾフランおよび必須のＮ−保護したジヒドロピロール（ｎは０である）、テ
トラヒドロピリジン（ｎは１である）またはデヒドロブロモピペリジン（ｎは２
である）を、パラジウムの供給源（例えば、酢酸パラジウム）、適当なホスフィ
ン（例えば、トリ（フラ−２−イル）ホスフィン）、適当なアミン（例えば、ジ
イソプロピルエチルアミン）および塩化リチウムと一緒に加熱する。次いで、こ
のカップリング反応の生成物について窒素の脱保護を行なって、本発明の化合物
を得る。

【００２６】 別法として、パラジウムで媒介されるカップリング反応を、適当に置換したベ
ンゾフリルボロン酸誘導体および対応するピロリジノン、ピペリジノンまたはホ
モピペリジノンの適当なエノールトリフレート上で行なうことができる。これら
のカップリングの相手（partner）は、当該分野でよく知られている方法によっ
て、それぞれ対応するブロモベンゾフランおよびケトンから製造することができ
る。この種類のパラジウムカップリング反応については当該分野でよく知られて
いる（N. MiyauraらによるJournal of Organic Chemistry，51，5467−5471（19
86）；Y．HoshinoらによるBull. Chim. Soc. Jap.，61，3008−3010（1988）；N
．MiyauraらによるJournal of the American Chemical Society，１１１，314-3
21（1989）；W．J．ThomsonらによるJournal of Organic Chemistry，53，2052
−2055（1988）；およびT．I．WallowおよびB．M．NovackによるJournal of Org anic Chemistry ，59，5034-5037（1994）を参照）。

【００２７】 当業者は、上記のいずれかの窒素の脱保護工程についての条件は窒素保護基の
性質に依存することを認めるであろう。例えば、ベンジル基をクロロギ酸１−ク
ロロエチルを用いて処理するか、または接触水素化によって除去することができ
る。ｔ−ブトキシカルボニル基を、酸（例えば、トリフルオロ酢酸または塩化水
素）を用いて処理することによって除去することができる。

【００２８】 必須のベンゾフラン中間体は商業的に入手することができたり、または以下の
スキーム（ここで、変数Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は上で定義する通りである）にお
いてよく知られている方法によって、適当に置換したフェノールから製造するこ
とができる。

【化１８】

【００２９】 適当に置換したフェノールの適当な溶媒（典型的に、ジメチルホルムアミド）
溶液を塩基を用いて処理して、対応するフェノキシドを得る。この反応に有用な
塩基としては、例えばヒドリド供給源（例えば、ナトリウムまたはカリウムのヒ
ドリド）または炭酸塩（例えば、ナトリウムおよびカリウムの炭酸塩）を含む。
次いで、該フェノキシド溶液を、クロロ−またはブロモアセトアルデヒド（これ
は、環状アセタールまたはシアルキルアセタールとして保護される）と反応させ
る。ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールはこの反応に特に有用である。
この方法によって製造したフェノキシアセトアルデヒドアセタールを適当な溶媒
中で酸素供給源と反応させて、目的のベンゾフランを得る。適当な溶媒としては
、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびハロベンゼン（例えば、クロロベンゼン
）を含む。適当な酸としては、濃硫酸、ポリリン酸および酸性樹脂（例えば、ア
ンバーリスト（登録商標）を含む。

【００３０】 別法として、該フェノキシド溶液を臭化アリルまたは塩化アリルを用いて処理
して、標準的な単離および精製方法後に、対応するアリルエーテルを得る。この
精製したエーテルをオルトクライゼン転位反応を有効にするのに十分な温度で加
熱して、対応するｏ−アリルフェノールを得る。この転位反応に使用するアリル
エーテルは、残留のジメチルホルムアミドが実質的にないことが重要である。当
業者は、Ｒ^２およびＲ^３の位置および性質に応じて、該転位反応が２つの異性体
生成物の混合物を与えることを認めるであろう。便宜または所望に応じて、これ
らの異性体を、この段階でまたは合成操作の後に分離することができる。該分離
は、クロマトグラフィー精製、蒸留または結晶化によって有効とすることができ
る。次いで、ｏ−アリルフェノールを適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンおよ
びメタノールがこの工程に有効な溶媒である）中、過剰量のオゾンを用いて処理
する。次いで、該反応混合物をオゾンをパージして、オゾニドを減圧下で処理（
典型的には、トリフェニルホスフィンまたはジメチルスルフィドを用いて処理す
る）して、対応するフェニルアセトアルデヒドを得る。当業者は、フェノール性
ヒドロキシ基についてのアルデヒドの配向により、環状のヘミアセタールを与え
て、該ヘミアセタールは、遊離のヒドロキシアルデヒドと一緒の平衡混合物とし
て存在することを認めるであろう。適当な溶媒（例えば、トルエン）中のこの平
衡混合物の溶液を、触媒量の適当な酸（例えば、硫酸）を用いて処理して、目的
のベンゾフランを得る。

【００３１】 当業者は、２−および３−位で置換されたベンゾフランを、合成スキームＩＩ
Ｉに記載された化学の改良によって製造することができることを認めるであろう
。例えば、該フェノールを適当なハロケトンを用いてアルキル化して、次いで環
化して置換されたベンゾフランを得ることができる。別法として、該ベンゾフラ
ン分子を本発明の化合物の合成の適当な時点で、当業者にとって知られている方
法を用いて２−または３−位で置換することができる。

【００３２】 必須のベンゾフランをまた、以下の反応スキーム（ここで、変数Ｒ^２、Ｒ^３お
よびＲ^４は上で定義する通りである）に例示されている通り、適当に置換された
フェノールから製造することができる。製造スキーム

【化１９】

【００３３】 適当なフェノールおよびヘキサメチレンテトラミンの混合物を、適当な酸（例
えば、トリフルオロ酢酸）を用いて処理して、水性のワークアップ後に、対応す
るｏ−ホルミルフェノールを得る。次いで、このｏ−ホルミルフェノールを（ブ
ロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミドを用いて処理して、続いて適当
な塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム）を用いて処理することによって
目的のベンゾフランを得る。

【００３４】 必須のピロリジノン（ｎは０である）およびピペリジノン（ｎは１である）を
商業的に入手することができたり、または当該分野でよく知られている方法によ
って製造することができる。該必須のホモピペリジノン（ｎは２である）を、適
当に置換したピペリジノンから製造することができる。それらの方法の１つとし
ては、RoglansらによるSynthetic Communications, 22(9), 1249-1258 (1992)に
よって記載の合成の改良法が挙げられる。ピロリジノンおよびホモピペリジノン
の製造に関する方法については、以下のスキーム（ここで、変数は上記の通りで
ある）に記載する。

【化２０】

【００３５】 該必須のピロリジノン（ｎは０である）を、アミノ酸のエステル（例えば、エ
チルエステル）をクロロギ酸メチルと反応させることによって製造することがで
きる。得られたカルバメートを、塩基を用いて処理し、次いで適当に置換したア
クリル酸エステルを用いて処理する。得られたケトエステルを塩基および適当な
アルキル化剤（例えば、アルキルハライド）を用いて処理し、続いて酸の水溶液
中で脱カルボニル化および脱保護を行なうことに目的の化合物を得る。

【００３６】 必須のホモピペリジノンを、ジアゾ酢酸エチルおよび適当なルイス酸（例えば
、三フッ化ホウ素）を使用する標準的な環拡張プロトコールによって、対応する
ピペリジンから製造することができる。得られたケトエステルを、塩基および適
当なアルキル化剤（例えば、アルキルハライド）を用いて処理して、続いて酸の
水溶液の存在下で、脱カルボニル化および脱保護を行なう。当業者は、必要であ
ったりまたは所望するならば、続いて変換反応を行なうことが可能であって、よ
り多く置換された化合物を得ることができることを認めるであろう。

【００３７】 当業者は、全ての置換基が本発明の化合物を製造するのに使用する反応条件と
適合しうるわけではないことを認めるであろう。これらの条件に不適合な置換基
は、合成のより適当な時点で導入したり、または当該分野の当業者にとってよく
知られた官能基変換反応によって製造することができる。その上、本発明の多数
の化合物（これらは、有用な本来５−ＨＴ_２Ｃ作動薬である）は本発明の他の化
合物を製造するのに有用な中間体である。エステル官能基を有するこれら本発明
の化合物は、例えば標準的な反応条件下で加水分解して、対応するカルボン酸を
得ることができる。次いで、これらの酸を標準的なペプチドカップリング条件下
でアミンと反応させて、対応するアミドを得る。別法として、該エステルを還元
して対応するアルコールを得ることができる。その上、アルコキシ基を切断して
対応するフェノールを得て、１級アミンをジアゾ化して置換することによって、
対応するハロゲン化化合物を得ることができる。

【００３８】 以下の製造例および実施例は、本発明の化合物の製造に有用な方法を例示する
ものである。

【００３９】 製造例Ｉ ５−フロオロ−７−ブロモベンゾフラン２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）アセトアルデヒドジエチルアセタ ール ２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のジメチル
ホルムアミド（２１１ｍＬ）溶液に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセター
ル（１５．８ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水炭酸カリウム（１４．
５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を窒素雰囲気下で約１
８時間加熱還流した。次いで、該反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を
酢酸エチル（２００ｍＬ）および１Ｎ水酸ナトリウム（２００ｍＬ）で分配した
。相分離し、酢酸エチル相を水洗（２００ｍＬ）して乳濁液を得た。更に酢酸エ
チル（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を該乳濁液に加えた。分離した酢酸エ
チル相および乳濁液を取りだし、保存した。該酢酸エチル相を再び水洗（２００
ｍＬ）した。この新しい乳濁液をもとの乳濁液および水相と一緒にした。その混
合物を酢酸エチル（７００ｍＬ）および水（７８０ｍＬ）で分配した。その乳濁
液および水相（１６００ｍＬ）を除去した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下で濃縮して琥珀色油状物の目的物質（２６．４ｇ、８２％）を得た。該
保存した乳濁液および水相をトルエン（１Ｌ）を用いて洗浄した。相分離し、有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して琥珀色油状物の目的物（４
．６７ｇ）を得た。目的物の総計の回収量は３１．１ｇ（９６．７％）であった
。

【００４０】環化 アンバーリスト−１５（１０９．４ｇ）のクロロベンゼン（７０７ｍＬ）混合
物を共沸蒸留することによって加熱還流して、水を除去した。ポットに残ってい
る容量が約５００ｍＬとなった後、蒸留を止めた。次いで、この混合物に、２−
（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）アセトアルデヒド（１０９．４ｇ、３
５６ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（４０６０ｍＬ）溶液を２時間かけて滴下した
。該混合物を一定量の水を除去しながら、還流下で撹拌した。水が共沸蒸留にお
いて全く観察されなくなると、該反応混合物を室温まで冷却した。該ろ過ケーキ
をジクロロメタン（４００ｍＬ）を用いて洗浄し、そのろ液を合わせて減圧下で
濃縮して無色油状物（１０２ｇ）を得た。この油状物をヘキサン（５００ｍＬ）
を用いて希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンを用いて溶出）を行
なった。目的物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して標題化合物（３９
．６ｇ、５２％）を得た。

【数１】

【００４１】 製造例ＩＩ ４−メトキシ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−５−メトキシフェノールおよび４−ブロモ−５−メトキシフェノ ール ３−メトキシフェノール（４０．０ｇ、３２２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリ
ル（１Ｌ）溶液を窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。この冷却した溶液に、Ｎ−
ブロモスクシンイミド（５７．３５ｇ、３２２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
（５００ｍＬ）溶液を、反応混合物の温度が０℃を保つような速度で滴下した（
約２時間）。添加が完結後、該反応混合物を０℃で約１時間撹拌し、次いで減圧
下で濃縮した。残渣を四塩化炭素を用いて処理し、生成した固体をろ過すること
によって除去した。該ろ液を減圧下で濃縮して赤色油状物のブロモ化異性体の混
合物を得た。

【００４２】 この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％の酢酸エチルを含有
するヘキサン勾配系を用いて溶出）を行なった。最も速く溶出する化合物を含有
する画分を合わせて減圧下で濃縮して、透明液体の２−ブロモ−５−メトキシフ
ェノール（１８．１ｇ、２８％）を得た。

【数２】

【００４３】 遅く溶出する成分を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮した。この残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー精製（ジクロロメタンを用いて溶出）を行なった
。実質的に純粋な４−ブロモ−５−メトキシフェノールを含有する画分を合わせ
て、減圧下で濃縮して、白色結晶性の固体（２４．１ｇ、３７％）（ｍ．ｐ．は
６８〜６９℃）を得た。

【数３】

【００４４】２−（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）アセトアルデヒドジエチルアセタ ール ２−ブロモ−５−メトキシフェノール（１６．０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）、炭
酸カリウム（１０．９ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジ
エチルアセタール（１５．５ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（
３００ｍＬ）混合物を１４２℃で１６時間加熱した。次いで、該反応混合物を室
温まで冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、続いて酢酸エチル（５０
０ｍＬ）を用いて希釈した。この混合物を２回水洗（１Ｌ）した。該水性の洗液
を合わせて、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて２回抽出した。全ての有機相を
合わせて水洗（１Ｌ）し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）を用いて洗浄し、
硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して暗琥珀色油状物の目的化合
物を得た。

【００４５】環化 ポリリン酸（１７ｇ）のクロロベンゼン（５００ｍＬ）混合物を撹拌しながら
、８０℃まで加熱した。この混合物に、２−（２−ブロモ−５−メトキシフェノ
キシ）アセトアルデヒドジエチルアセタール（１６ｇ、５０．１３ｍｍｏｌ）の
クロロベンゼン（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。得られた混合物
を８０℃で５時間、１２０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を室温まで冷却し
、該クロロベンゼン溶液を該ポリリン酸相からデカントした。残りの残渣をジエ
チルエーテル（２００ｍＬ×５）を用いて洗浄した。有機相の全てを合わせて、
減圧下で濃縮して暗琥珀色油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラ
フィー精製（０〜５％の酢酸エチルを含有するヘキサン勾配を用いて溶出）を行
なった。生成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮して、白色結晶性固体の
標題化合物（１１．３ｇ、９９％）（ｍ．ｐ．＝６０〜６２℃）を得た。 元素分析（Ｃ_９Ｈ_７ＢｒＯ_２として計算）理論値：Ｃ ４７．６１、Ｈ ３．
１１。実測値：Ｃ ４７．４０、Ｈ ３．３７。

【００４６】 製造例ＩＩＩ ５−ブロモ−６−メトキシベンゾフラン ４−ブロモ−５−メトキシフェノール（２３ｇ、１１３．３ｍｍｏｌ）を出発
として、本質的に製造例ＩＩの方法によって白色結晶性固体の標題化合物（１６
．２ｇ）を製造した。

【００４７】 製造例ＩＶ ４−ブロモベンゾフランおよび６−ブロモベンゾフラン ２−（３−ブロモフェノキシ）アセトアルデヒドジエチルアセタール ３−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド
（２５ｍＬ）溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散、２．８ｇ、７０
ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）混合物に滴下した。添加が完結
後、該反応混合物を１時間撹拌した。次いで、該反応混合物にブロモアセトアル
デヒドジエチルアセタール（９．７ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた
混合物を１５３℃で２時間撹拌した。次いで、該反応混合物を室温まで冷却し、
ジエルエーテル（３００ｍＬ）を用いて希釈した。次いで、この混合物を水（１
５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸
マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して目的化合物（１７ｇ）を得た。

【数４】

【００４８】環化 ２−（３−ブロモフェノキシ）アセトアルデヒドジエチルアセタール（１７ｇ
、５７．８ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１７．５ｇ）のクロロベンゼン（４０
０ｍＬ）混合物を８０℃で２時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、ク
ロロベンゼンを該ポリリン酸からデカントした。ポリリン酸をジエチルエーテル
（１５０ｍＬ×２）を用いて洗浄した。全ての相または有機相を合わせて減圧下
で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに再び溶解し、有機相を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。該残留油状物をシリカゲルクロマト
グラフィー精製（ヘキサンを用いて溶出）を行なった。

【００４９】 より速く溶出する異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して４−ブ
ロモベンゾフラン（１．７ｇ、１５％）を得た。 元素分析（Ｃ_８Ｈ_５ＢｒＯとして計算）理論値：Ｃ ４８．７７、Ｈ ２．５
６；実測値：Ｃ ４８．８９、Ｈ ２．７２。

【００５０】 より遅く溶出する異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して６−ブ
ロモベンゾフラン（２．５ｇ、２２％）を得た。 元素分析（Ｃ_８Ｈ_５ＢｒＯとして計算）理論値：Ｃ ４８．７７、Ｈ ２．５
６；実測値：Ｃ ４８．８９、Ｈ ２．６７。

【００５１】 製造例Ｖ ５−ブロモベンゾフラン ４−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に
製造例ＩＶに記載の方法によって、標題化合物（４．２ｇ、３８％）を製造した
。 元素分析（Ｃ_８Ｈ_５ＢｒＯとして計算）理論値：Ｃ ４８．７７、Ｈ ２．５
６；実測値：Ｃ ４８．５１、Ｈ ２．４６。

【００５２】 製造例ＶＩ ７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に
製造例ＩＶに記載の方法によって、標題化合物（５ｇ、４５％）を製造した。 元素分析（Ｃ_８Ｈ_５ＢｒＯとして計算）理論値：Ｃ ４８．７７、Ｈ ２．５
６；実測値：Ｃ ４９．０２、Ｈ ２．８２。

【００５３】 製造例ＶＩＩ ５−メトキシ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−４−メトキシフェノール 臭素（２．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の二硫化炭素（１０ｍＬ）溶液を、４−
メトキシフェノール（１２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）の二硫化炭素（２０ｍＬ）
溶液に、３０分間かけて滴下した。３０分後、更に臭素（１ｍＬ）の二硫化炭素
（１０ｍＬ）を滴下した。次いで、該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエ
チルエーテルに溶解した。この溶液を水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（１００ｍＬ）を用いて連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾
燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜２０
％の酢酸エチルを含有するヘキサン勾配を用いて溶出）を行なった。生成物を含
有する画分を合わせて減圧下で濃縮して、結晶性固体の目的化合物（１１．６ｇ
、５７％）を得た。

【数５】

【００５４】 ２−ブロモ−４−メトキシフェノール（１１．５ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を出
発として、本質的に製造例ＩＶに記載の方法によって、標題化合物（４．５ｇ、
３５％）を製造した。 元素分析（Ｃ_９Ｈ_７ＢｒＯ_２として計算）理論値：Ｃ ４７．６１、Ｈ ３．
１１；実測値：Ｃ ４７．７９、Ｈ ３．１３。

【００５５】 製造例ＶＩＩＩ ６−メトキシ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−３−メトキシフェノール ３−メトキシフェノール（２２ｇ、１７７．４ｍｍｏｌ）のジヒドロピラン（
３０ｍＬ）溶液を、氷／水浴下で冷却しながら、ｐ−トルエンスルホン酸モノ水
和物（１００ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）のジヒドロピラン（１０ｍＬ）溶液に
滴下した。１時間撹拌後、該反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）を用
いて希釈し、次いで０．１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）および飽和塩化ナ
トリウム水溶液（１００ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。残りの有機相を硫酸
マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残りの油状物を蒸留した。１
１０℃〜１３０℃で蒸留している画分を集め、次いで５Ｎ 水酸化ナトリウムお
よびジエチルエーテルで分配した。該有機相を分離し、水および飽和塩化ナトリ
ウム水溶液を用いて連続的に洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で
濃縮して、テトラヒドロピラン−２−イル ３−メトキシフェニルエーテル（２
７．１ｍｇ、７３％）を得た。

【数６】

【００５６】 テトラヒドロピラン−２−イル ３−メトキシフェニルエーテル（１０ｇ、４
８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチ
ウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液、３３ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を１５分間かけ
て滴下した。室温で２．５時間撹拌後、該反応混合物を０℃まで冷却し、次いで
１，２−ジブロモエタン（４．６ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで
、該反応混合物を室温で約１４時間撹拌した。次いで、該反応混合物を１Ｎ 塩
酸（５０ｍＬ）を用いて希釈し、１時間撹拌した。水相をジエチルエーテル（１
００ｍＬ×３）を用いて抽出した。該有機相を合わせて、５Ｎ 水酸化ナトリウ
ムを用いて十分に抽出した。これらの塩基性の水性抽出物を合わせて、氷／水浴
中で冷却した。この水溶液のｐＨを５Ｎエン酸を用いて約１にまで調節し、次い
でジエチルエーテル（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。これらエーテル抽出
物を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー精製（０〜１０％の酢酸エチルを含有するヘキサン勾配を用いて溶出）を行な
った。目的化合物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して残渣を得て、こ
のものは放置すると結晶化した。 元素分析（Ｃ_７Ｈ_７ＢｒＯ_２として計算）理論値：Ｃ ４１．４１、Ｈ ３．
４８；実測値：Ｃ ４１．８１、Ｈ ３．４６。

【００５７】 ２−ブロモ−３−メトキシフェノール（６．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を出発とし
て、本質的に製造例ＩＶに記載の方法によって、白色のふわふわした固体の標題
化合物（３．２ｇ、４１％）を得た。 高分解能ＭＳ：（Ｃ_９Ｈ_７ＢｒＯ_２として計算）理論値：２２５．９６２９。
実測値：２２５．９６２６。

【００５８】 製造例ＩＸ ４−フロオロ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−５−フルオロフェノール（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびブロモア
セトアルデヒドエチレングリコールアセタール（６．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を出
発として、本質的に製造例ＩＶに記載の方法によって、標題化合物（３．３ｇ、
５９％）を得た。 元素分析（Ｃ_８Ｈ_４ＢｒＦＯとして計算）理論値：Ｃ ４４．６９、Ｈ １．
８８；実測値：Ｃ ４４．４４、Ｈ １．９１。

【００５９】 製造例Ｘ ５−ブロモ−７−フルオロベンゾフラン ２−フルオロ−４−ブロモフェノール（２０．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を出発
として、実質的に製造例Ｉに記載の方法によって、標題化合物（３．０ｇ、１３
％）を得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．５０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ_Ｈ＝１．５Ｈｚ、Ｊ _Ｆ ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）。

【００６０】 製造例ＸＩ ６−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−３−フルオロフェノール（７．５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を出発
として、実質的に製造例ＩＶに記載の通り、２−（２−ブロモ−３−フルオロフ
ェノキシ）アセトアルデヒドジエチルアセタール（１０．８３ｇ、９０％）を製
造した。

【００６１】 ２−（２−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）アセトアルデヒドジエチルアセ
タール（５．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を出発として、実質的に製造例ＩＶに記
載の通り、標題化合物（２．２ｇ、６３％）を得た。

【００６２】 製造例ＸＩＩ ５−クロロ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−４−クロロフェノール（２５ｇ、１２０．５ｍｍｏｌ）を出発と
して、実質的に製造例ＩＶに記載の通り、租２−（２−ブロモ−４−クロロフェ
ノキシ）アセトアルデヒドジエチルアセタール（４１．１６ｇ）を製造した。こ
の粗物質の試料をシリカゲルクロマトグラフィー精製を行って、分析用の試料を
得た。 元素分析（Ｃ_１２Ｈ_１６ＢｒＣｌＯ_３として計算）理論値：Ｃ ４４．５４、
Ｈ ４．９８；実測値：Ｃ ４４．７５、Ｈ ４．９７。

【００６３】 ２−（２−ブロモ−４−クロロフェノキシ）アセトアルデヒドジエチルアセタ
ル（２０ｇ、６１．８ｍｍｏｌ）を出発として、実質的に製造例Ｉに記載の通り
、結晶性固体の標題化合物（４．４８ｇ、３１％）を得た。 元素分析（Ｃ_８Ｈ_４ＢｒＣｌＯとして計算）理論値：Ｃ ４１．５１、Ｈ １
．７４；実測値：Ｃ ４１．６７、Ｈ １．７８。

【００６４】 製造例ＸＩＩＩ ４，５−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン ２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を出
発として、実質的に製造例ＩＶに記載の通り、２−（２−ブロモ−４，５−ジフ
ルオロフェノキシ）アセトアルデヒドジエチルアセタール（７．０５ｇ、９１％
）を製造した。 元素分析（Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＦ_２Ｏ_３として計算）理論値：Ｃ ４４．３３、
Ｈ ４．６５；実測値：Ｃ ４４．３４、Ｈ ４．４１。

【００６５】 ２−（２−ブロロ−４，５−ジフルオロフェノキシ）アセトアルデヒドジエチル
アセタール（６．６０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に製造例Ｉ
に記載の通り、結晶性固体の標題化合物（０．４２ｇ、９％）を製造した。 元素分析（Ｃ_８Ｈ_３ＢｒＦ_２Ｏとして計算）理論値：Ｃ ４１．２４、Ｈ １
．３０；実測値：Ｃ ４１．２０、Ｈ １．５１。

【００６６】 製造例ＸＩＶ ３−メチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン １−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−プロパノン ２−ブロモ−４−フルオロフェノール（１．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、クロロア
セトン（０．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１ｇ）および炭酸
カリウム（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）混合
物を４時間加熱還流した。該混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンお
よび１Ｎ水酸化ナトリウムで分配した。相分離し、水相をジクロロメタンを用い
て十分に抽出した。該有機相を合わせて、１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて洗浄し
、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー精製（２０％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶出）を行
なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して白色固体の目的化
合物（２．７ｇ、１００％）を得た。

【００６７】環化 １−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−２−プロパノン（２．７ｇ、
１０ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１５ｇ）を出発として、本質的に製造例ＩＩ
に記載の通り、黄色結晶性固体の標題化合物（２．０３ｇ、８１％）を得た。

【００６８】 製造例ＸＶ ２−メチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン ２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸エチル ２−ブロモ−４−フルオロフェノール（１５ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）、２−ブ
ロモプロピオン酸エチル（１１．２ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウ
ム（１３ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流した。この後、ヨウ
化カリウム（０．１ｇ）を加え、更に２時間還流を続けた。該反応混合物を水お
よび酢酸エチルで分配した。相分離し、水相を酢酸エチルを用いて十分に抽出し
た。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
精製（５％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶出）を行なった。生成物を
含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して透明油状物の目的物（１９．８ｇ、
８７％）を得た。

【００６９】２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）プロピオンアルデヒド ２−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）プロピオン酸エチル（１９．４
ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、
その後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１Ｍ トルエン溶液）（１００ｍ
Ｌ、１００ｍｍｏｌ）を３５分間かけて滴下した。添加の完結後、該反応混合物
を−７８℃で更に２０分間撹拌し、次いで反応液をメタノールを添加することに
よってクエンチした。該反応混合物を室温まで昇温させ、次いで飽和炭酸カリウ
ムナトリウム水溶液を用いて処理した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで酢酸
エチルを用いて抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減
圧下で濃縮して粗目的物（１６．９ｇ）を得た。

【００７０】環化 粗アルデヒド（１６．５ｇ）を出発として、本質的に製造例ＩＩに記載の通り
、標題化合物（５．２ｇ、還元反応および環化反応について３４％）を製造した
。

【００７１】 製造例ＸＶＩ ５−ニトロ−７−ブロモベンゾフラン ５−ニトロ−７−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸カリウム ２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−ニトロベンズアルデヒド（１１．０ｇ、４
４．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５６ｇ、４０．２４ｍｍｏｌ）およびブ
ロモマロン酸ジエチル（８．０ｍＬ、４６．９５ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５
５ｍＬ）混合物を５時間加熱還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、減圧下
で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で
分配し、該水相を希硫酸を加えることによって、ｐＨを約１にまで調節した。相
分離し、水相をジエチルエーテル（１５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。該有機
相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥して減圧下で濃縮した。残留固体を水蒸気浴上で１時間
加温した。次いで、該懸濁液を室温まで冷却した。約１８時間後、該混合物をろ
過し、減圧下で乾燥して橙色固体の目的化合物（１４．１ｇ、９８％）を得た。

【数７】

【００７２】５−ニトロ−７−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸 ５−ニトロ−７−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸カリウム（１１．５ｇ
、３５．５ｍｍｏｌ）およびＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−２００樹脂（３６ｇ）の
メタノール（１．６Ｌ）混合物を、室温で１時間撹拌した。該混合物をろ過し、
該ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（約８０ｍＬ）を用いて希釈し、
撹拌しながら、水蒸気浴上で加熱した。該混合物を室温まで冷却し、ろ過した。
残留固体を真空乾燥して、金色固体の目的化合物（６．７ｇ、６６％）を得た。 ｍ．ｐ．＝２５７℃（分解）。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２８５，２８７（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ_９Ｈ_４ＮＯ_５Ｂｒとして計算）理論値：Ｃ ３７．７９、Ｈ １
．４１、Ｎ ４．９０；実測値：Ｃ ３７．８１、Ｈ １．５５、Ｎ ４．７７
。

【００７３】脱カルボニル化 ５−ニトロ−７−ブロモベンゾフラン−２−カルボン酸（０．４２ｇ、１．４
７ｍｍｏｌ）および銅粉（０．０８５ｇ）の新たに蒸留したキノリン（１０ｍＬ
）の音波処理した混合物を、窒素下、１８５℃で７分間加熱した。該反応混合物
を室温まで冷却し、ろ過した。回収した該固体をジクロロメタン（２０ｍＬ×２
）を用いて洗浄し、これらの洗液をろ液と合わせた。次いで、該ろ液をジクロロ
メタン（７０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ×２）、飽和塩化ナ
トリウム：５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４：１、５０ｍＬ）を用いて連続的に
洗浄した。残留有機物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（１０％酢酸エチルを含有するヘキサン
を用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮し
た。残留固体をヘキサンから結晶化して細かい明橙色針状晶の標題化合物（０．
１５ｇ、４２％）を得た。 ｍ．ｐ．＝９０〜９２℃。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４１、２４３（Ｍ^＋）。 元素分析（Ｃ_８Ｈ_４ＮＯ_３Ｂｒとして計算）理論値：Ｃ ３９．７０、Ｈ １
．６７、Ｎ ５．７９；実測値：Ｃ ４０．０５、Ｈ ２．０３、Ｎ ５．６７
。

【００７４】 製造例ＸＶＩＩ ３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン １−トリフルオロメチル−プロパ−１−エン−３−オール（２．１０ｇ、１６
．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロフェノール（３．１９ｇ、１６．７
ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．８１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いでアゾジカルボン酸ジ
エチル（２．９４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で１
時間撹拌し、次いで該反応混合物について、直接的にフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィー精製を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃
縮して粗１−（１−トリフルオロメチルプロパ−１−エン−３−イルオキシ）−
２−ブロモ−４−フルオロベンゼン（６ｇ）を得た。

【００７５】 １−（１−トリフルオロメチルプロパ−１−エン−３−イルオキシ）−２−ブ
ロモ−４−フルオロベンゼン（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を２５０℃で３時
間加熱した。最初の２−（３−トリフルオロメチルプロパ−１−エン−３−イル
）−４−フルオロ−６−ブロモフェノールを含有する反応混合物をジクロロメタ
ンを用いて希釈し、該溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、この溶液を過剰量
のオゾンを用いて処理し、２−（３−トリフルオロメチルプロパ−１−エン−３
−イル）−４−フルオロ−６−ブロモフェノールが薄層クロマトグラフィーによ
って測定される通り消費されるまで、−７８℃で撹拌した。この後、該オゾンを
酸素を用いて該反応液からパージし、次いでトリフェニルホスフィン（０．８８
ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を−２０℃で６４時間保存した。次
いで、該反応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣をフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィー精製（１０％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶出）を行なっ
た。目的の化合物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して２−ヒドロキシ
−３−トリフルオロメチル−５−フルオロ−７−ブロモ−２，３−ジヒドロベン
ゾフランを得た。このジヒドロベンゾフランのトルエン（１０ｍＬ）溶液を硫酸
（４滴）を用いて処理し、還流下で１０分間撹拌した。該反応混合物を室温まで
冷却し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて洗浄した。有機層を分離
し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製（
ヘキサンを用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下
で濃縮して標題化合物を得た。

【００７６】 製造例ＸＶＩＩＩ ５−メトキシカルボニル−７−ブロモベンゾフラン ３−ブロモ−４−アリルオキシ安息香酸メチルを出発として、本質的に製造例
ＸＶＩＩに記載の通り、標題化合物を製造した。

【００７７】 製造例ＸＩＸ ３−エチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン 硫酸の代わりに、還流しているトルエン中のアンバーリスト１５（登録商標）
樹脂を使用し、水をディーン−スタークトラップを用いて共沸蒸留させることに
よって除去することを除いて、ペンタ−２−エン−１−イル ２−ブロモ−４−
フルオロフェニルエーテルを出発として、本質的に製造例ＸＶＩＩに記載の通り
、標題化合物を製造した。

【００７８】 製造例ＸＸ ３−イソプロピル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン ４−メチルペンタ−２−エン−１−イル ２−ブロモ−４−フルオロフェニル
エーテルを出発として、本質的に製造例ＸＩＸに記載の通り、標題化合物を製造
した。

【００７９】 製造例ＸＸＩ ３，４−ジメチル−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン ブタ−２−エン−１−イル ２−ブロモ−４−フルオロ−５−メチルフェニル
エーテルを出発として、本質的に製造例ＸＶＩＩに記載の通り、標題化合物を製
造した。

【００８０】 製造例ＸＸＩＩ ４−クロロ−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン ３−クロロ−４−フルオロフェノール（５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）および臭素
（１．７６ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）の二硫化炭素（２０ｍＬ）混合物を室温で
１８時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶
解し、水洗し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して２−ブロモ−
４−フルオロ−５−クロロフェノールおよび２−ブロモ−３−クロロ−４−フル
オロフェノールの混合物を得た。

【００８１】エーテルの生成 このブロモ化異性体の混合物を、ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中で臭化
アリル（１２ｇ）および炭酸カリウム（１３．６ｇ）と混合した。室温で２．５
時間撹拌後、該混合物をジクロロメタンおよび水で分配した。有機相を合わせて
、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮してアリルエーテル異性体の混
合物（９．７ｇ）を得た。

【００８２】転位／オゾン分解／脱水反応 該アリルエーテル混合物を製造例ＸＶＩＩに記載の通り反応して、白色結晶性
固体の標題化合物（０．４９ｇ）を得た。 ｍ．ｐ．＝８４〜８５℃。

【数８】

【００８３】 製造例ＸＸＩＩＩ ４−トリフルオロメチル−７−ブロモ−ベンゾフランおよび６−トリフルオロ
メチル−７−ブロモベンゾフラン ４−トリフルオロメチルフェノールを本質的に製造例ＸＸＩＩに記載の通りブ
ロモ化して、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェノール：２−ブロモ−３
−トリフルオロメチルフェノール：４−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェノ
ール（５８：１２：３０）混合物を得た。該４−ブロモ−３−トリフルオロメチ
ルフェノールをシリカゲルクロマトグラフィーによって他の２つの異性体と分離
した。次いで、残りの異性体混合物をアルキル化して、２−ブロモ−５−トリフ
ルオロフェニルアリルエーテルおよび２−ブロモ−３−トリフルオロメチルフェ
ニルアリルエーテルの混合物を得て、次いでこのものをクロマトグラフィーによ
って分離した。

【００８４】 本質的に製造例ＸＸＩＩに記載の通り、２−ブロモ−５−トリフルオロメチル
フェニルアリルエーテルを４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフランに
変換した。

【数９】

【００８５】 本質的に製造例ＸＸＩＩに記載の通り、２−ブロモ−３−トリフルオロメチル
フェニルアリルエーテルを、６−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン
に変換した。

【数１０】

【００８６】 製造例ＸＸＩＶ ５−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン ５−トリフルオロメチルフェノールを出発として、本質的に製造例ＸＸＩＩに
記載の通り、標題化合物を製造した。

【００８７】 製造例ＸＸＶ ４，５，６−トリフルオロ−７−ブロモベンゾフラン ３，４，５−トリフルオロフェノールを出発として、本質的に製造例ＸＸＩＩ
に記載の通り、標題化合物を製造した。

【００８８】 製造例ＸＸＶＩ ４，６−ジメチル−５−クロロ−７−ブロモベンゾフラン ３，５−ジメチル−４−クロロフェノールを出発として、本質的に製造例ＸＸ
ＩＩに記載の通り、標題化合物を製造した。

【００８９】 製造例ＸＸＶＩＩ ４，５−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフランの別合成 ２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニルアリルエーテル ２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（７９．４ｇ、０．３８ｍｏｌ）
および炭酸カリウム（７９ｇ、０．５７ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０
０ｍＬ）混合物を室温で３０分間撹拌した。この後、臭化アリル（３３ｍＬ、０
．３８ｍｍｏｌ）を加え、残りの混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、該
反応混合物をジエチルエーテルを用いて希釈し、水、続いて飽和塩化ナトリウム
水溶液を用いて洗浄した。残留有機物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧
下で濃縮して目的の化合物（９０ｇ、９６％）を得た。

【００９０】２−アリル−３，４−ジフルオロ−６−ブロモフェノール ２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェニルアリルエーテル（１５ｇ、６０．５
ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、２００℃で２時間加熱した。該反応混合物を室温ま
で冷却し、セライトのパッドを通してろ過した。該セライトのパッドをヘキサン
（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、該ろ液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー精製（ヘキサンを用いて溶出）を行なった。生
成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して目的の化合物（９．７ｇ、６
５％）を得た。

【００９１】 （２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５，６−ジフルオロフェニル）アセトアルデ ヒド ２−アリル−３，４−ジフルオロ−６−ブロモフェノール（７．８ｇ、３１．
４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（２０ｍＬ）
溶液を−７８℃まで冷却し、次いでオゾンで飽和とした。２０分後、該反応混合
物を窒素を用いて１０分間パージし、次いでジメチルスルフィド（５ｍＬ）を用
いて処理した。該反応混合物を室温まで徐々に昇温させた。１５時間後、該反応
混合物を減圧下で濃縮して標題化合物を得た。

【００９２】環化 アンバーリスト１５（登録商標）樹脂（７．５ｇ）およびクロロベンゼン（１
５０ｍＬ）混合物を１６０℃で加熱し、溶媒を蒸留して水を除去した。該反応混
合物を１２０℃まで冷却し、次いで（２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５，６−ジ
フルオロフェニル）アセトアルデヒド（３１．４５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン
溶液を滴下した。温度を再び１６０℃まで上昇させ、溶媒を蒸留した。１．５時
間後、該反応混合物をろ過し、該ろ液を減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー精製（ヘキサンを用いて溶出）を行なった。生成物を含有す
る画分を合わせて、減圧下で濃縮して白色固体の標題化合物（３．９ｇ、５３％
）を得た。 ｍ．ｐ．＝４６．５〜４８℃。

【００９３】 製造例ＸＸＶＩＩＩ ５−ヒドロキシメチル−７−ブロモベンゾフラン ５−メトキシカルボニル−７−ブロモベンゾフラン（０．６３ｇ、２．４６ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。物質が沈降した
後、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて溶解を有効（effect）とした。次いで、
この溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）
をゆっくりと加えて、該反応混合物を室温まで徐々に昇温させた。１０分後、該
反応液をメタノール、続けてフッ化ナトリウム（１．５ｇ）および水（５０ｍＬ
）、次いでロッシェル塩溶液を加えることによってクエンチした。該混合物を更
にジクロロメタンを用いて希釈し、約１時間激しく撹拌した。相分離し、該水相
を酢酸エチルを用いて十分に抽出した。該有機相を合わせて減圧下で濃縮した。
残渣をヘキサンおよびジクロロメタンから結晶化させて、白色結晶性固体の標題
化合物（０．４６ｇ、８２％）を得た。

【００９４】 製造例ＸＸＩＸ ５−メトキシメチル−７−ブロモベンゾフラン ５−ヒドロキシメチル−７−ブロモベンゾフラン（０．３７２ｇ、０．４０ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を、水素化ナトリウム（鉱油中に６０％の懸
濁液、１．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合物に加えた。室
温で１時間撹拌後、ヨードメタン（２０４μＬ）を加え、２．５時間撹拌を続け
た。該反応混合物を水を加えることによってクエンチし、得られた混合物を酢酸
エチルを用いて十分に抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、標題化合物（ほと
んど定量的に）を得た。

【００９５】 製造例ＸＸＸ ５−カルボキシ−７−ブロモベンゾフラン ５−メトキシカルボニル−７−ブロモベンゾフラン（０．５２ｇ、２．０３ｍ
ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．４１ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）のエタノ
ール（４ｍＬ）溶液を、出発物質の全てが消費されるまで室温で撹拌した。該反
応混合物を減圧下で濃縮し、該残渣を水に溶解した。次いで、この溶液を１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を加えることによって塩基性とし、酢酸エチルを用いて抽
出した。残留水相を硫酸水素カリウムを用いて処理することによって酸性（ｐＨ
は約２である）とし、残りの固体をろ過することによって除去した。該水相を酢
酸エチルを用いて十分に抽出し、該有機物を合わせて、減圧下で濃縮してオフホ
ワイト色固体の５−カルボキシ−７−ブロモベンゾフラン（０．４０ｇ、８２％
）を得た。 ＭＳ（ＦＤ）；ｍ／ｅ＝２４０（Ｍ−１）。

【００９６】 製造例ＸＸＸＩ ４−ブロモ−５−フルオロ−、および５−フルオロ−６−ブロモベンゾフラン
Ｏ−アセチル ３−ブロモ−４−フルオロフェノール ３−ブロモ−４−フルオロアセトフェノン（１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）および
ｍ−クロロ過安息香酸（３．４５ｇ、２０ｍｍｏｌ、７０％）のジクロロメタン
（１５ｍＬ）溶液を１８時間加熱還流した。更に、ｍ−クロロ過安息香酸（３．
４５ｇ）を加え、約１２時間還流を続けた。この後、更にｍ−クロロ過安息香酸
（１．４ｇ）を加え、還流を１８時間続けた。該反応混合物を室温まで冷却し、
次いでジエチルエーテル（５０ｍＬ）を用いて希釈した。得られた混合物を０℃
まで冷却し、次いで２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を用いて処理
した。得られたスラリーを約１時間撹拌し、次いで相分離した。有機相を２０％
チオ硫酸ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液
（３×２０ｍＬ）を用いて連続して洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製
（ヘキサン：ジエチルエーテル（１０：１）を用いて溶出）を行なった。生成物
を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して目的の化合物（６８％）を得た。

【００９７】 ３−ブロモ−４−フルオロフェノール Ｏ−アセチル ３−ブロモ−４−フルオロフェノール（０．８０ｇ、３．４３
ｍｍｏｌ）の６％ジイソプロピルエチルアミンのメタノール（１０ｍＬ）溶液を
、室温で８時間撹拌した。該反応混合物を減圧下、０℃で濃縮して目的の化合物
を得た。

【００９８】 ３−ブロモ−４−フルオロフェニルアリルエーテル ３−ブロモ−４−フルオロフェノール（０．６５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、臭
化アリル（０．６０ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７１ｇ
、５．１５ｍｍｏｌ）のアセトン（６ｍＬ）混合物を還流下で１３時間撹拌した
。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（
ヘキサンを用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下
で濃縮して目的の化合物（６１％）を得た。

【００９９】クライゼン転位 ３−ブロモ−４−フルオロフェニルアリルエーテルを封管に入れ、該液体に窒
素をバブルすることによって脱酸素化した。該管を封し、次いで２３０℃で３時
間加熱した。室温まで冷却後、該混合物をシリカゲルクロマトグラフィ精製（ヘ
キサン：ジエチルエーテル（８：１）を用いて溶出）を行なった。より速く溶出
する生成物の異性体は、２−アリル−４−フルオロ−５−ブロモフェノールであ
った。より遅く溶出する生成物の異性体は、２−アリル−３−ブロモ−４−フル
オロフェノールであった。該異性体はそれぞれ３：２の比率で単離した。

【０１００】 ４−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン 環化／脱水工程をトルエン中で硫酸を用いて行なうことを除いて、２−アリル
−３−ブロモ−４−フルオロフェノール（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を出発として、
本質的に製造例ＸＸＶＩＩに記載の方法によって、標題化合物を収率９８％で製
造した。

【０１０１】 ５−フルオロ−６−ブロモベンゾフラン 環化／脱水工程をトルエン中で硫酸を用いて行なうことを除いて、２−アリル
−４−フルオロ−５−ブロモフェノール（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を出発とし
て、本質的に製造例ＸＸＸＩに記載の方法によって、標題化合物を収率９０％で
製造した。

【０１０２】 製造例ＸＸＸＩＩ ４−クロロ−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランの別合成 ２−ブロモ−４−フルオロ−５−クロロフェノール（９０．４ｇ、０．４０ｍ
ｏｌ）（これは、１０％の２−ブロモ−３−クロロ−４−フルオロフェノールを
含有する）およびヘキサメチレンテトラミン（６４ｇ、０．４５ｍｏｌ）の混合
物を氷浴中で冷却した。この冷却した混合物に、トリフルオロ酢酸（３０６ｍＬ
）を加えた。約０℃で１５分間撹拌後、該反応混合物を１．５時間加熱還流した
。次いで、該反応混合物を氷浴中で冷却し、水（４３９ｍＬ）、続いて５０％硫
酸（２２０ｍＬ）を用いて処理した。該反応混合物を冷却せずに、２時間撹拌し
た。次いで、該反応混合物を水（５００ｍＬ）を用いて希釈し、得られた固体を
ろ過することによって集めた。該固体を洗液が中性（ｐＨが約７である）となる
まで洗浄した。該固体を減圧下で乾燥して、次いでシリカゲルクロマトグラフィ
ー精製（０〜２％の酢酸エチルを含有するヘキサン勾配を用いて溶出）を行なっ
た。目的の化合物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して２−ヒドロキシ
−３−ブロモ−５−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒド（５７ｇ、６２％）
を得た。

【０１０３】 ２−ヒドロキシ−３−ブロモ−５−フルオロ−６−クロロベンズアルデヒド（
４９．２ｇ、０．１９ｍｏｌ）および（ブロモメチル）トリフェニルホスホニウ
ムブロミド（１２７ｇ、０．２９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）
懸濁液を窒素雰囲気下、０℃まで冷却した。このものに、ｔ−ブトキシカリウム
（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、３３０ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を３時間かけて
滴下した。次いで、更にｔ−ブトキシカリウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、
９０ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）を加えて、残りの出発物質を反応させた。該反応混
合物をヘキサン（７００ｍＬ）を用いて希釈し、得られた沈降物をろ過すること
によって除去した。該回収した固体をヘキサン（３００ｍＬ）にスラリーとし、
ろ過した（４×）。該ろ液を合わせて水（２×５００ｍＬ）、続いて飽和塩化ナ
トリウム水溶液（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。残留有機物を硫酸ナトリウム
を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して残留固体を得た。この固体をスラリーとし、
ジエチルエーテル（４×３００ｍＬ）を用いて洗浄してトリフェニルホスフィン
オキシドを除去した。該ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精
製（ヘキサンを用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減
圧下で濃縮して白色固体の標題化合物（４０ｇ、８３％）を得た。

【０１０４】 製造例ＸＸＸＩＩＩ １−ベンジル−３−エチル−４−オキソピペリジン １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸 メチル ４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチル・塩酸塩（２０ｇ、１０３．３
ｍｍｏｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）のジクロロメタン
（１５０ｍＬ）混合物を室温で激しく撹拌した。次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−
ブチル（２４．８ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶
液を３時間かけて滴下した。室温で約１６時間撹拌後、更にニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル（３．０ｇ）を加え、更に２時間撹拌を続けた。次いで、該反応混合物
を水を用いて希釈し、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）を用いて希釈した。有
機相を合わせて硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物
の目的化合物（２６．２ｇ、９９％）を得た。

【０１０５】１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−エチル−３−ピペリジン カルボン酸メチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸
メチル（２６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブトキシカリウム（１１．９ｇ、
１０６ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（３００ｍＬ）溶液を、窒素下、７０℃まで
加熱した。次いで、この溶液に、ヨードエタン（２３．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）
を２０分間かけて加え、該反応混合物を約１６時間加熱還流した。次いで、該反
応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを用いて希釈した。該有機物を水
洗し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して黄色油状物の目的の
化合物（２８．７ｇ、９９％）を得た。

【０１０６】３−エチル−４−オキソピペリジン・塩酸塩 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オキソ−３−エチル−３−ピペリジ
ンカルボン酸メチル（２８．２ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）および６Ｎ塩酸の混合物
を約１６時間加熱還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール
に溶解した。この溶液を減圧下で濃縮して、共沸的に水を除去した。この操作を
２回繰り返して目的の化合物（７．０ｇ、５５％）を得た。

【０１０７】ベンジル化 ３−エチル−４−オキソピペリジン（７．０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）および炭
酸カリウム（２２．７ｇ、１６４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００
ｍＬ）混合物を激しく撹拌しながら、０℃まで冷却した。臭化ベンジル（９．２
ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を２０分間かけ
て滴下した。次いで、該反応混合物を室温まで徐々に昇温させた。約１６時間後
、該反応混合物を水を用いて希釈し、ジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）を用い
て抽出した。該有機相を合わせて、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で
濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（５〜１５％の酢酸エチ
ルを含有するヘキサン勾配を用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を
合わせて、減圧下で濃縮して明黄色油状物の標題化合物（９．４ｇ、７９％）を
得た。

【０１０８】 製造例ＸＸＸＩＶ １−ベンジル−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン Ｎ−[ベンジル]−３−アミノプロピオン酸メチル ベンジルアミン（５５ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶
液を氷浴中で冷却した。アクリル酸メチル（５４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）のメ
タノール（５０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。次いで、該反応混合物を
室温まで徐々に昇温させた。約９６時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮して、
該残渣を真空蒸留して２つの画分の目的の化合物（７４．６ｇ、７７％）を得た
。

【０１０９】Ｎ−[ベンジル]−Ｎ−[メチルマロノイル]−３−アミノプロピオン酸メチル マロン酸ジメチル（１４４ｍＬ、１．２５ｍｏｌ）を１６５〜１７５℃で加熱
した。この加熱した基質に、Ｎ−[ベンジル]−３−アミノプロピオン酸メチル（
４８．６ｇ、０．２５ｍｏｌ）を滴下した。反応が進行するにつれて、メタノー
ルを留去した。メタノール（８．０ｍＬ）を回収した後、反応混合物の温度を１
８０〜１８５℃にまで昇温させた。この温度で１時間後、メタノール（１．５ｍ
Ｌ）を更に回収した。次いで、該反応混合物を室温まで冷却し、過剰量のマロン
酸ジメチルを真空蒸留によって除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
精製（０〜５０％酢酸エチルを含有するヘキサン勾配を用いて溶出）を行なった
。目的物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して物質（５５．７ｇ、７６
％）を得た。

【０１１０】１−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチル 炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ｍｏｌ）および１８−クラウン−６（５
ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）混合物を加熱還流した。Ｎ−
[ベンジル]−Ｎ−[メチルマロノイル]−３−アミノプロピオン酸メチル（５５ｇ
、１８８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を３０分間かけて加えた。６
時間後、該反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（１Ｌ）を用いて希釈した。
該トルエン相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、相分離した。該有機
相を水（２×２５０ｍＬ）を用いて抽出した。該水相を合わせて氷浴中で冷却し
、ｐＨが１より小さくなるまで６Ｎ塩酸を加えた。次いで、該水相をジクロロメ
タン（３×３００ｍＬ）を用いて抽出した。該ジクロロメタン抽出物を合わせて
硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して目的の化合物（２３．４ｇ
、４８％）を得た。該トルエン／酢酸エチル抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウ
ム水溶液を用いて洗浄し、次いで減圧下で濃縮して未反応のＮ−[ベンジル]−Ｎ
［メチルマロノイル]−３−アミノプロピオン酸エチル（２６．１ｇ、４７％）
を得た。

【０１１１】１−ベンジル−２，４−ジオキソピペリジン １−ベンジル−２，４−ジオキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチル（２３．
４ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）の１０％シュウ酸（２００ｍＬ）混合物を１５時間加
熱還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、該溶液をジクロロメタン（３×２
００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて、硫酸マグネシウムを用いて
乾燥し、減圧下で濃縮して目的の化合物（４．９９ｇ、２７％）を得た。

【０１１２】１−ベンジル−２，４−ジオキソ−３，３−ジメチルピペリジン １−ベンジル−２，４−ジオキソピペリジン（１．４４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）
、炭酸カリウム（４．０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．５ｍ
Ｌ、２４．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）混合物を２４時間
撹拌した。該反応混合物を酢酸メチルおよび水を用いて希釈した。相分離し、該
有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて連続して洗浄し、硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー精製（３５％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶出）を行なった。生
成物を含有する画分を合わせて減圧下で濃縮して目的の化合物（０．６１ｇ、３
７％）を得た。

【０１１３】１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ヒドロキシピペリジン １−ベンジル−２．４−ジオキソ−３，３−ジメチルピペリジン（０．３０ｇ
、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウ
ムリチウム（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下しなが
ら、室温で撹拌した。次いで、該反応混合物を３時間加熱還流した。次いで、該
反応混合物を室温まで冷却した。室温で約１６時間撹拌した後、該反応混合物を
氷浴中で冷却し、激しく撹拌しながら、水（０．５ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウ
ム（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を用いて連続して処理した。得られた
スラリーをジクロロメタンを用いて希釈し、無水硫酸ナトリウムを加えた。該ス
ラリーをろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンを用いて洗浄した。該ろ液を合わ
せて減圧下で濃縮して、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜１０
％メタノールおよび０．１％水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタンを用
いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して目
的の化合物（０．２５ｇ、８８％）を得た。

【０１１４】酸化反応 ジメチルスルホキシド（０．４０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０
．３５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた反応液を３０分間撹拌した
。１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ヒドキシピペリジン（０．２５ｇ、１
．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下し、該反応混合物を１
時間撹拌した。次いで、この溶液にトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍ
ｏｌ）を加え、該反応混合物を０℃まで昇温させた。２時間撹拌後、該反応混合
物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出物を合わせて、硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー精製（０〜２０％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶出）を行なった
。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して標題化合物（０．２０ｇ
、７９％）を得た。

【０１１５】 製造例ＸＸＸＶ １−ベンジル−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジンの別合成 ベンジルアミン（２１４ｇ、２ｍｏｌ）を、時々冷却しながら、ホルムアルデ
ヒド（３７％水溶液、３７５ｇ、４．５ｍｏｌ）をエタノール（１Ｌ）と混合し
た。この２相混合物を、２−メチル−３−ブタノン（１８２ｇ、２．１１ｍｏｌ
）の無水エタノール（１Ｌ）および塩酸（３７％溶液、２０９ｇ、２．１ｍｏｌ
）の還流溶液に９０分間かけて加えた。該褐色がかった溶液を更に１８時間加熱
還流した。次いで、トリエチルアミン（３１０ｍＬ、２２３．８ｇ、２．２１ｍ
ｏｌ）およびホルムアルデヒド（５０ｇ、３６％、０．６ｍｏｌ）を連続して加
え、該反応混合物を２４時間加熱還流した。次いで、該反応混合物を５℃まで冷
却し、水酸化カリウム（水（２００ｍＬ）に溶解したもの、１１７．６ｇ、２．
１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。次いで、該反応混合物をヘプタン（２×５００
ｍＬ）およびｔ−ブチルメチルエーテル（２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。
次いで、該有機抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過し、
真空下で濃縮して標題化合物（３３９．３６ｇ、これは濃縮する前に、上記の合
わせた有機抽出物の１８％容量を除去後のもの）を得た。この物質をシリカゲル
クロマトグラフィー精製（ジクロロメタン／エタノール（１００：１））を行な
って、精製した標題化合物を得た。

【数１１】

【０１１６】 製造例ＸＸＸＶＩ １−ベンジル−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジンの別合成 メカニカルスターラー、滴下ろうとおよび塩化カルシウム乾燥管を備えた１Ｌ
の３つ口フラスコ中で、無水エタノール（５００ｍＬ）に溶解した３７重量％の
ホルムアルデヒド（１６８．５ｍＬ、２．２５ｍｏｌ）溶液を加えた。得られた
溶液を氷水浴中で１０℃まで冷却し、ベンジルアミン（１０９ｍＬ、１ｍｏｌ）
を１時間かけて滴下した。メカニカルスターラー、滴下ろうとおよび２つの冷却
管を備えた別の３Ｌの３つ口フラスコ中に、無水エタノール（５００ｍＬ）およ
び濃塩酸（９２ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）に溶解した３−メチル−２−ブタノン（
１１３ｍＬ、１．０６ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流させて、該ホルム
アルデヒド／ベンジルアミン溶液を２時間かけて滴下した。この溶液を終夜還流
し、次いで周囲温度まで冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１４２．２ｇ
、１．１ｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２２．４６ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を
加え、得られた溶液を６時間加熱還流し、次いで周囲温度まで冷却した。該溶液
を水酸化カリウム（６１．６ｇ、１．１ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液を用い
てクエンチして、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ×３）を用いて抽出した。該有
機物を真空下で濃縮して赤色油状物（２２５ｇ）を得た。この粗油状物をジクロ
ロメタン（１Ｌ）に溶解した。この溶液を半融ガラスフィルター上のシリカゲル
（１ｋｇ）に注意深く注いだ。該シリカゲルをジクロロメタン（４Ｌ）を用いて
洗浄した。該ジクロロメタンを真空下で濃縮して黄色油状物（１４２ｇ）を得て
、このものは冷蔵庫中で終夜結晶化した。収率は６５．４％である。

【０１１７】 製造例ＸＸＸＶＩＩ シス−１−ベンジル−３，５−ジメチル−４−オキソピペリジン リチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、４５ｍＬ
、９０．４ｍｍｏｌ）を−５℃まで冷却した。１−ベンジル−３−メチル−４−
オキソピペリジンＮ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン（これは、１−ベンジル−３−メ
チル−４−オキソピペリジンおよびＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンから製造、１８
．５ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を４０分
間かけて滴下した。次いで、該反応混合物を−７８℃まで冷却し、ヨードメタン
（５．１６ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を約１６時間撹拌し
、徐々に室温まで昇温させた。該得られた均一な黄色溶液をジクロロメタン（３
００ｍＬ）を用いて希釈し、先ず水（１００ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム
水溶液を用いて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いで減
圧下で濃縮した。

【０１１８】 この化合物（８．５ｇ）を２．０Ｍのメタノール性の塩酸（２００ｍＬ）に溶
解し、得られた混合物を約１６時間加熱還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮
し、残渣を５Ｎ水酸化ナトリウム（８０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）
で分配した。該水相を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機
相を合わせて、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。該残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜２０％酢酸エチルを含有するヘキサン
勾配を用いて溶出）を行なった。目的の化合物を含有する画分を合わせて、減圧
下で濃縮して標題化合物（５．２ｇ）を得た。 イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８（Ｍ＋１）。

【０１１９】 製造例ＸＸＸＶＩＩＩ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，３−ジメチル−４−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １−ベンジル−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン（１０．１４ｇ、４
６．６６ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／炭素（１．０３ｇ）およびニ炭酸ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル（１１．０９ｇ、５０．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（２１０
ｍＬ）混合物を窒素（３×）および水素（３×）を用いてパージした。該混合物
を水素（５０ｐｓｉｇ）下に置き、室温で１６時間振り混ぜた。該反応混合物を
セライトのベッドおよびグラスミクロファイバーを通してろ過した。該ろ液を減
圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（２０％酢酸エチル
を含有するヘキサンを用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせ
て、減圧下で濃縮して１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチ
ル−４−オキソピペリジン（９．３８ｇ、８８．５％）を得た。

【０１２０】 リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍテトラヒドロフラン／ヘプタン溶液、１
３．２５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃まで冷却した。１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン（５．２
４ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を４０分間
かけて滴下した。その間、反応温度は−７１℃以下を保った。添加が完結後、該
反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、次いでＮ−フェニルトリフルオロメタ
ンスルホンアミド（８．７０ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（
４０ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。該反応液を０℃まで昇温させ、９０分
間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を中性アルミナクロマトグラ
フィー精製（ヘキサン：酢酸エチル（５：１）を用いて溶出）を行なった。該溶
媒を減圧下で除去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢
酸エチル（４：１）を用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせ
て、減圧下で濃縮して透明無色油状物の標題化合物（１．７２ｇ、７５．２％）
を得た。

【０１２１】 別法として、ジイソプロピルアミン（０．８６μＬ、６．１４ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（１０ｍＬ）をｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、
２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）と反応させることによって、リチウムジイソプロ
ピルアミドをインシチューで生成させた。この溶液を−７８℃まで冷却後、１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン
（１．０７６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液を
滴下した。その間、反応温度を−７０以下に保った。添加が完結後、該反応混合
物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで２−[Ｎ，Ｎ−ビス(トリフルオロメチルス
ルホニル）アミノ]−５−クロロピリジン（１．９６３ｇ、５．００ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。該反応液を０℃ま
で昇温させて、９０分間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を中
性アルミナクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル（５：１）を用いて
溶出）を行なった。溶媒を減圧下で除去して、わずかに黄色油状物の標題化合物
（１．５６６ｇ、９２．１％）を得た。

【０１２２】 製造例ＸＸＸＩＸ １−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−４−
オキソピペリジン １−ベンジル−３−メトキシカルボニル−４−オキソピペリジン・塩酸塩（２
０．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（６０ｍＬ）混合物を、塩
酸（２４ｇ）を加えながら、氷浴中で冷却した。該スラリーを７０℃で２時間加
熱し、次いでこのものを氷水（２００ｍＬ）に注いだ。５Ｎ水酸化ナトリウムを
加えることによってｐＨを約８に調節し、得られた混合物をジエチルエーテルを
用いて十分に抽出した。該有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、減圧下で濃縮して、８−ベンジル−８−アザスピロ[４，５]デカン−６−カル
ボン酸メチルエステル（２１ｇ）を得た。

【０１２３】 ８−ベンジル−８−アザスピロ[４，５]デカン−６−カルボン酸メチルエステ
ル（１１．４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液
を、リチウムアルミニウムヒドリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、５８ｍ
Ｌ、５８ｍｍｏｌ）を用いて滴下処理した。該反応混合物を４時間加熱還流し、
次いで氷浴中で冷却した。次いで、該混合物を酢酸エチルを用いて希釈し、１Ｎ
塩酸（１００ｍＬ）を用いて滴下処理した。次いで、該溶液を５Ｎ水酸化ナトリ
ウムを用いてｐＨを約８に調節し、該混合物をジクロロメタンを用いて十分に抽
出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し
て６−ヒドロキシメチル−８−ベンジル−８−アザスピロ[４，５]デカンを得た
。

【０１２４】 ６−ヒドロキシメチル−８−ベンジル−８−アザスピロ[４，５]デカン（３．
０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷
却し、次いで臭化ジメチルホウ素（２．２ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を用いて処
理した。−７８℃で４時間撹拌後、該反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４５
ｍＬ）を用いて処理して、室温まで昇温させた。相分離し、水相をジクロロメタ
ンを用いて十分に抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウムを用いて乾燥
し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜５％の
メタノールを含有するジクロロメタンを用いて溶出）を行なった。生成物を含有
する画分を合わせて、減圧下で濃縮して１−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−
４−オキソピペリジン（１．１ｇ、４４％）を得た。 ＩＳＭＳ；ｍ／ｅ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）。 元素分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２として計算）理論値：Ｃ ７１．２１、Ｈ ７
．８１、Ｎ ６．３９；実測値：Ｃ ７０．８７、Ｈ ７．７０、Ｎ ６．４１
。

【０１２５】 １−ベンジル−３−ヒドロキシメチル−４−オキソピペリジン（０．８５ｇ、
３．８７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．０２６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．７０１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）
のジメチルホルムアミド混合物を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を酢酸
エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈し、脱イオン水（２００ｍＬ×３）および飽
和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。該有機相を
硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー精製（０〜２５％の酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶出）
を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して標題化合物（
０．８０５ｇ、６２％）を得た。 ＩＳＭＳ；ｍ／ｅ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）。

【０１２６】 製造例ＸＬ （４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）ボロン酸 ４，５−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ
）およびマグネシウム（０．２０２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（１０ｍＬ）混合物を５０分間加熱還流した。次いで、得られた混合物を−５
℃まで冷却し、トリメチルボレート（１．０１ｍＬ、８．９３ｍｍｏｌ）を用い
て２０分間滴下処理した。該反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで減圧
下で濃縮した。残渣を脱イオン水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で
分配した。該混合物を酢酸（０．３ｍＬ）を用いて処理して、ｐＨを中性に調節
した。相分離し、該水相を酢酸エチルを用いて十分に抽出した。有機相を合わせ
て、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物（２．１ｇ
）を得た。

【０１２７】 別法として、４，５−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン（０．４８４ｇ、
２．０８ｍｍｏｌ）およびマグネシウム（０．０６５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）混合物を加熱還流した。１，２−ジブロモメタン
（２滴）を加え、該混合物を４５分間加熱還流した。この混合物に、トリメチル
ボレート（２６０μＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、加熱を更に４５分間続けた
。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（２．３ｍＬ）を加え、該混合物を４５分間撹拌し
た。次いで、該混合物をジエチルエーテルを用いて十分に抽出した。該有機抽出
液を合わせて硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサ
ン（４ｍＬ）中にスラリーとし、溶媒をデカントすることによって除去し、残留
の固体を減圧下で濃縮して標題化合物（０．４０２ｇ、９７．８％）を得た。

【０１２８】 製造例ＸＬＩ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−トリフルオロメタ
ンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン ４−メトキシピリジン（５ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０
０ｍＬ）溶液を−４０℃まで冷却し、次いでクロロギ酸フェニル（６．９ｍＬ、
５５ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌後、メチルマグネシウムクロリド（３
Ｍテトラヒドロフラン溶液、２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応混合物
を室温まで昇温させた。３０分間撹拌後、該反応混合物を−４０℃まで冷却し、
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３４０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該反応混合
物を室温まで昇温させた。１時間撹拌後、該反応混合物を−４０℃まで冷却し、
飽和シュウ酸水溶液（２００ｍＬ）を用いて処理した。該反応液を２０℃まで昇
温し、１時間撹拌した。該混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）を用い
て抽出した。該有機相を合わせて、０．５Ｎ水酸化ナトリウム（４×１００ｍＬ
）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）、脱イオン水（３×１０
０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を用いて連続して洗浄
した。残留有機物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー精製（４０％酢酸エチルを含有するヘキサンを
用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−オキソピペリジン（
４．９ｇ、４７％）を得た。 元素分析（Ｃ_１１Ｈ_１７ＮＯ_３として計算）理論値：Ｃ ６２．５４、Ｈ ８
．１１、Ｎ ６．６３；実測値：Ｃ ６２．７８、Ｈ ８．０８、Ｎ ６．７６
。

【０１２９】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−オキソピペリジン
（１．６５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−
４０℃まで冷却し、次いで水素化ホウ素リチウムトリ（ｓｅｃ−ブチル）（１Ｍ
テトラヒドロフラン溶液、８．５９ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を用いて処理した
。２時間撹拌後、該溶液を２−[Ｎ、Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル
）アミノ]−５−クロロピリジン（３．３７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）を用いて処
理し、該溶液を室温まで昇温させた。１時間撹拌後、該反応液をジエチルエーテ
ル（２５０ｍＬ）を用いて希釈し、セライトを通してろ過した。該セライトのパ
ッドをジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を用いてすすぎ、該ろ液を合わせて減圧
下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜９％酢酸エチル
を含有するヘキサンを用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせ
て、減圧下で濃縮して標題化合物（２．０２ｇ、７５％）を得た。 ＩＳＭＳ：ｍ／ｅ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）。

【０１３０】 製造例ＸＬＩＩ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−オキソピペリジン
ニ炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１６０．０ｇ、７３３ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（３００ｍＬ）溶液を、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４，５]
デカン（１００．０ｇ、６９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）
溶液に１時間かけて滴下した。添加が完結後、該反応混合物を３０分間撹拌し、
次いで減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（６００ｍＬ）に溶解し、脱
イオン水（２×２５０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２５０ｍＬ
）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄した。
有機相を炭酸カリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して８−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４，５]デカン（１７３
．３ｇ）を得た。

【０１３１】 ８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
[４，５]デカン（７６．０ｇ、３１２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７６０ｍ
Ｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、新たに蒸留したエーテルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチレンジアミン（４９．５ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。
ｓｅｃ−ブチルリチウム溶液（１当量）を１．５時間かけて滴下し、その間、反
応混合物の温度を−７０℃以下に保った。−７８℃で４時間撹拌後、ヨードメタ
ン（３８．９ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。該反応混合物を
１０分間撹拌し、次いで室温まで徐々に昇温させた。該反応混合物を脱イオン水
（３００ｍＬ）を用いて処理し、相分離した。該水相をジエチルエーテル（３０
０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて、脱イオン水（４×２５０ｍＬ
）を用いて洗浄し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー精製（７〜２０％酢酸エチルを含有するヘキサン勾
配を用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮
して透明油状物の７−メチル−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４
−ジオキソ−８−アザスピロ[４，５]デカン（５７．１ｇ、７１％）を得た。こ
の物質を０〜５℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（２７９．２ｍＬ）を加えた。
１０分間撹拌後、脱イオン水（５．２ｍＬ）を加え、該反応混合物を２．５時間
加熱還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣を酢
酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、撹拌しながら、ジエチルエーテル（１２０ｍＬ
）を３０分間かけて加えた。該懸濁液を冷蔵庫中に２時間置き、ろ過し、該固体
を冷ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を用いて洗浄して白色固体の２−メチル−４
−オキソピペリジン（２３．５ｇ、７１．３％）を得た。

【０１３２】 ２−メチル-４−オキソピペリジン（１２．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）、炭酸水素
ナトリウム（６．８９ｇ、８２ｍｍｏｌ）およびニ炭酸ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ
）（１３．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）およびクロロホルム（１００
ｍＬ）混合物を室温で１６時間撹拌した。該混合物を脱イオン水（２５ｍＬ）を
用いて希釈し、相分離した。該水相をクロロホルム（４×２５ｍＬ）を用いて抽
出した。該有機相を合わせて、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（１％トリエチルアミンを含有す
る、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を用いて溶出）を行なった。生成物を含有
する画分を合わせて、減圧下で濃縮してわずかに黄色油状物の標題化合物（１２
．０ｇ）を得た。

【０１３３】 製造例ＸＬＩＩＩ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−エチル−４−オキソピペリジン
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[４，５]デカンおよびヨードエタンを出発
として、本質的に製造例ＸＬＩＩに記載の通り、標題化合物を製造した。 ＩＳＭＳ；ｍ／ｅ＝２２８（Ｍ＋１）。

【０１３４】 製造例ＸＬＩＶ ７−ブロモ−４−クロロベンゾフラン ３−クロロフェノール（５．０３ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
２０ｍＬ）溶液を、臭素（６．２５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を滴下しながら、氷
浴中で冷却した。該反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。該反応
混合物を水を用いて希釈し、相分離して、該有機相を硫酸マグネシウムを用いて
乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ジクロロメタン：ヘキサ
ン（３：２）を用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減
圧下で濃縮して２−ブロモ−５−クロロフェノール（２．０４ｇ、２５％）を得
た。 ＨＲＭＳ：（Ｃ_４Ｈ_５ＯＣｌＢｒとして計算）理論値 ２０５．９１３４。実
測値 ２０５．９１２５。 元素分析（Ｃ_４Ｈ_５ＯＣｌＢｒとして計算）理論値：Ｃ ３４．７４、Ｈ １
．９４；実測値：Ｃ ３４．７４、Ｈ １．７６。

【０１３５】 ２−ブロモ−５−クロロフェノール（１．８６ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を出発
として、本質的に製造例ＩＩに記載の通り、白色固体の標題化合物（１．０７ｇ
、５３％）を回収した。 ＨＲＭＳ：（Ｃ_６Ｈ_４ＯＣｌＢｒとして計算）理論値 ２２９．９１３４。実
測値 ２２９．９１２８。 元素分析（Ｃ_６Ｈ_４ＯＣｌＢｒとして計算）理論値：Ｃ ４１．５１、Ｈ １
．７４；実測値：Ｃ ４１．１３、Ｈ １．６７。

【０１３６】 製造例ＸＬＶ （４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ボロン酸 ４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン（０．９４７４ｇ、３．５
７５ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に製造例ＸＬに記載の通り、標題化合物（
０．４３４９ｇ、５３％）を得た。 ＨＲＭＳ：（Ｃ_９Ｈ_６ＢＯ_３Ｆ_３として計算）理論値 ２２９．０３９８。実
測値 ２２９．０３８３。

【０１３７】 製造例ＸＬＶＩ ４，６−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン ３，５−ジフルオロフェノール（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）のニ硫化炭素（２
０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いで臭素（１．０２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の
ニ硫化炭素（１０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。更に３０分間撹拌後、
該反応混合物を室温まで昇温させ、１．５時間撹拌した。該反応混合物をジエチ
ルエーテル（２００ｍＬ）を用いて希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて連続的に洗浄した。次いで、該有機相を硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を真空蒸留して、２−ブ
ロモ−３，５−ジフルオロフェノール（２．５ｇ、６０％）（ｂ．ｐ．＝６５℃
（５ｍｍＨｇ）を得た。

【０１３８】 ２−ブロモ−３，５−ジフルオロフェノールを出発として、本質的に製造例Ｘ
ＸＩＩに記載の通り、標題化合物を製造した。 ＨＲＭＳ：（Ｃ_８Ｈ_３ＯＢｒＦ_２として計算）理論値 ２３１．９３５５。実
測値 ２３１．９３４２。

【０１３９】 製造例ＸＬＶＩＩ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−４−オン １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ジン−４−オン（４．０ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）および臭化銅（ＩＩ）−ジメ
チルスルフィド錯体（４．２１ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（１６０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、メチルマグネシウム
クロリド（３．０Ｍノテトラヒドロフラン溶液、７．４３ｍＬ、２２．３１ｍｍ
ｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、更に当量のメチルマグネシウムクロ
リドを加え、更に３０分間撹拌を続けた。次いで、該反応混合物をヘキサメチル
ホスホラミド（１０ｍＬ）、続いて２−[Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルス
ルホニル）アミノ]−５−クロロピリジン（１５．９３ｇ、４０．５６ｍｍｏｌ
）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下することによって処理した。該
反応混合物を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。次いで、該反応混合物を
ジエチルエーテル（１．５Ｌ）を用いて希釈し、飽和シュウ酸水溶液（２×５０
０ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ
）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を用いて連続して洗浄した。
残留有機物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキ
サン中で懸濁し、次いでろ過した。該ろ液を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー精製（０〜５０％の酢酸エチルを含有するヘキサン勾配を
用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して
油状物の標題化合物（１．９２ｇ）を得た。このものは、徐々に結晶性の塊とな
った。

【０１４０】 製造例ＸＬＶＩＩＩ １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリ
ジン−４−オン ４−メトキシピリジン（１．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
（１５ｍＬ）溶液を−４１℃まで冷却した。この溶液に、水素化ホウ素トリ（イ
ソプロポキシ）カリウム（１．４５Ｍテトラヒドロフラン溶液、１２．６ｍＬ、
１８．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いでク
ロロギ酸フェニル（１．５８ｍＬ、１０．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合
物を−４１℃で撹拌した。２時間後、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（７．１９ｇ
、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。−４１℃で３０分間撹拌後、該反応混合物を室温
まで昇温させた。室温で２時間後、次いで該反応混合物を再び−４１℃まで冷却
し、次いで飽和シュウ酸水溶液を用いて処理した。得られた混合物をジエチルエ
ーテルを用いて十分に抽出した。該有機抽出液を合わせて、飽和シュウ酸水溶液
、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて
連続して洗浄した。残留有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃
縮した。残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（１０〜４０％酢酸エ
チルを含有するヘキサン勾配を用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分
を合わせて、減圧下で濃縮して白色固体の標題化合物（１．０７ｇ）を得た。 ＭＳ（ＥＳ^＋）；ｍ／ｅ＝１９８．２。

【０１４１】 実施例１ ２−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン・フマル酸塩および ２−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン・フマル酸塩 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５ −フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン（０．５５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）お
よびマグネシウム（０．１２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍ
Ｌ）混合物を４０℃まで加温した。この混合物に、１，２−ジブロモエタン（０
．２３ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を４５分間撹拌した。該混
合物を室温まで冷却し、次いで１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル
−４−オキソピペリジン（０．５０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル
（１０ｍＬ）溶液を滴下した。該反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで酢
酸エチル（１００ｍＬ）および０．１Ｎ塩酸（２０ｍＬ）で分配した。相分離し
、該有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶および飽和塩化ナトリウム水溶液を用
いて連続して洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して残
渣（０．６８ｇ）を得た。この残渣をジクロロメタン：メタノール（１：１、５
０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、水素化ホウ
素ナトリウム（０．６８ｇ）を加え、該反応混合物を室温まで徐々に昇温させた
。５時間後、該反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣を水およびジクロロメタ
ンを用いて分配した。相分離し、該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、
減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜５０％酢
酸を含有するヘキサン勾配を用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を
合わせて、減圧下で濃縮して目的の化合物（０．５０ｇ、６２％）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０（Ｍ＋１）。

【０１４２】 脱水／塩形成反応 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５
−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．３５ｇ、１ｍｍｏｌ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．７０ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）混合物
を３時間加熱還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をイオン交換ク
ロマトグラフィー精製（ヴァリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＳＣＸ、１０ｇ）を使用、
まずメタノールを用いて溶出し、次いで１Ｎアンモニア／メタノールを用いて溶
出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して２−メチ
ル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テトラヒド
ロピリジンおよび２−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１
，２，５，６−テトラヒドロピリジンの混合物（０．１７ｇ、７５％）を得た。
この混合物をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、該溶液を加熱還流した。この溶液
に、フマル酸（０．０８７ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。約５分間撹拌後
、該反応混合物をジエチルエーテルを用いて希釈した。得られた懸濁液をろ過し
、該ろ過ケーキを真空下、６０℃で１６時間乾燥して標題化合物（０．２１ｇ、
８３％）を得た。 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１４ＮＯＦ−Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として計算）理論値：Ｃ ６２
．２４、Ｈ ５．２２、Ｎ ４．０３；実測値：Ｃ ６２．０９、Ｈ ５．２２
、 Ｎ ４．００。

【０１４３】 実施例２ ２−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・フマル
酸塩 ２−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピペリジン・フマル酸塩および２−メチル−４−（５−フルオロベ
ンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピペリジン（０．０４５
ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およひ１０％パラジウム／炭素（０．０１０ｇ）のエタ
ノール（５ｍＬ）混合物を室温で５時間水素添加（１気圧）を行なった。該反応
混合物をセライトのパッドを通してろ過した。該パッドをエタノールを用いてす
すぎ、該ろ液を減圧下で濃縮した。該残渣をイオン交換クロマトグラフィー精製
（ＳＣＸカラムを使用、まずメタノール、続いて０．５Ｎアンモニア／メタノー
ルを用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮
して２−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．
０２４ｇ、７９％）を得た。このものをエタノール（５ｍＬ）に溶解し、該溶液
を加熱還流した。この溶液に、フマル酸（０．００７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を
加えた。約５分間撹拌後、該反応混合物をジエチルエーテルを用いて希釈した。
該混合物を減圧下で濃縮して、該残渣を真空下、６０℃で約１５時間乾燥して、
標題化合物（０．０１３ｇ）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ＋１）。 高分解能ＭＳ：理論値：２３４．１２９４、実測値：２３４．１２９５。

【０１４４】 実施例３ ３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジンおよび３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−
イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５−フルオロベンゾフラ −７−イル）ピペリジン ７−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン（６．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およ
びマグネシウム（０．７０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７５ｍ
Ｌ）混合物を３０分間加熱還流した。次いで、この混合物に、１−ベンジル−３
−メチル−４−オキソピペリジン（６．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン（３０ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下した。得られた混合物を約２４時間
加熱還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。得
られた乳濁液をジクロロメタン（５００ｍＬ）を用いて希釈し、次いでセライト
のベッドを通してろ過した。該ろ過ケーキをジクロロメタン（２×２００ｍＬ）
を用いて洗浄した。該ろ液の水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）を用いて
洗浄した。全ての有機相を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー精製（０〜５０％酢酸エチルを含有するヘキサン勾配を用いて溶
出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して目的の化
合物（７．３ｇ、７７％）を得た。

【０１４５】 １−ベンジル−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１ ，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび １−ベンジル−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１ ，２，５，６−テトラヒドロピリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５−フルオロベンゾフラ
−７−イル）ピペリジン（５．７８ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスル
ホン酸モノ水和物（１０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）混合
物を２４時間加熱還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０
０ｍＬ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および１Ｎ水酸
化アンモニウム（１００ｍＬ）を用いて希釈した。相分離し、該水相を酢酸エチ
ル（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせて飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減
圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチ
ルを含有するヘキサン勾配を用いて溶出）を行なった。回収した出発物質（４．
３８ｇ）を再び、トルエン（２００ｍＬ）中、脱水条件で反応させた。両方の脱
水操作からの生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して１−ベンジル
−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン（４．３ｇ、７９％）および１−ベンジル−３−メチル−
４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン（０．４５ｇ、８％）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２（Ｍ＋１）。

【０１４６】 ３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン・フマル酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を出発
として、本質的に以下の異性体についての記載の通り、標題化合物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３２（Ｍ＋１）。

【０１４７】 ３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６− テトラヒドロピリジン・フマル酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１
，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．４５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の１，
２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。次いで、この溶液に
クロロギ酸１−クロロエチル（０．４０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。該
反応液を４時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解
し、次いでＳＣＸカラム上に置き、メタノール、続いて０．５Ｎアンモニアのメ
タノール溶液を用いて溶出した。目的の遊離アミンを含有する画分を合わせて、
減圧下で濃縮した。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜６％メ
タノールを含有するジクロメタン勾配、次いでジクロロメタン：メタノール：水
酸化アンモニア（９：１：０．１）を用いて溶出）を行なった。生成物を含有す
る画分を合わせて、減圧下で濃縮して３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフ
ラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．２６ｇ、８１％
）を得た。この遊離アミン（０．２１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液
を加熱還流し、次いでフマル酸（０．１１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。該
混合物を約５分間還流下で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。該残渣をジエチル
エーテル（１０ｍＬ）を用いて処理し、得られたスラリーを室温で３０分間撹拌
した。該混合物をろ過し、該固体を真空下、６０℃で１５時間乾燥して標題化合
物（０．２８ｇ、８８％）を得た。 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１４ＮＯＦ−Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として計算）理論値：Ｃ ６２
．２４、Ｈ ５．２２、Ｎ ４．０３；実測値：Ｃ ６１．９０、Ｈ ５．１９
、 Ｎ ３．９０。

【０１４８】 実施例４ シス-３−メチル-４−（５−フルオロベンゾフラ-７−イル）ピペリジン・塩
酸塩 １０％パラジウム／炭素（０．８０ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）スラリー
を、水素雰囲気下で撹拌した。１−ベンジル−３−メチル−４−（５−フルオロ
ベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（４．２３ｇ
、１３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を加え、該混合物を水素
雰囲気下で約１６時間撹拌した。該反応混合物をセライトのパッドを通してろ過
し、該ろ過ケーキをエタノールを用いて洗浄した。該ろ液を合わせて減圧下で濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜６％エタノー
ルを含有するジクロロメタン勾配、次いでジクロロエタン：メタノール：水酸化
アンモニウム（９：１：０．１）を用いて溶出）を行なった。生成物を含有する
画分を合わせて、減圧下で濃縮してシス−３−メチル−４−（５−フルオロベン
ゾフラ−７−イル）ピペリジン（１．０ｇ、３３％）および１−ベンジル−３−
メチル−４−（５−ベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（１．７５ｇ、４０％）
を得た。

【０１４９】 シス−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（
０．４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液を１Ｎ塩化水素のジ
エチルエーテル（５．０ｍＬ）を用いて処理した。得られたスラリーを０℃で１
．５時間撹拌し、次いで減圧下でろ過した。該固体をジエチルエーテルを用いて
洗浄し、減圧下で乾燥して標題化合物（０．５０ｇ、８９％）を得た。 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯＦ−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ６２．３４
、Ｈ ６．３５、Ｎ ５．１９；実測値：Ｃ ６２．６０、Ｈ ６．３０、 Ｎ
５．２９。

【０１５０】 実施例５ ３，３−ジメチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・
フマル酸塩 １−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−４−（５−フルオロベン ゾフラ−７−イル）ピペリジン ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン（０．２８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を
および１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン（０．１９ｇ、
０．０８８ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、目的の化
合物（０．１７ｇ、５３％）を得た。

【０１５１】 脱水反応 １−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−４−（５−フルオロベン
ゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．１７ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸モノ水和物（０．３６ｇ）を出発として、本質的に製造例３に
記載の通り、１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−（５−フルオロベンゾフラ
−７−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン（０．１１ｇ、７０％
）を製造した。

【０１５２】 脱保護反応 １−ベンジル−３，３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）お
よびクロロギ酸１−クロロエチル（０．２０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を出発とし
て、本質的に実施例３に記載の通り、３，３−ジメチル−４−（５−フルオロベ
ンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０５３ｇ
、７２％）を製造した。

【０１５３】 塩生成反応 ３，３−ジメチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピペリジン（０．０５３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびフマ
ル酸（０．０２５ｇ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、標題化合
物（０．０７０ｇ、９１％）を得た。 高分解能ＭＳ（Ｃ_１５Ｈ_１６ＮＯＦとして計算）理論値：２４６．１２９４、
実測値：２４６．１３１２。

【０１５４】 実施例６ ３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（６−フルオロベンゾフラ −７−イル）ピペリジン ６−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン（５．２２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）お
よび１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（５．１９ｇ、２５．５
ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、シス−およびトラン
ス−異性体混合物の目的の化合物（４．８９ｇ、５９％）を得た。

【０１５５】 脱水反応 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（６−フルオロベンゾフラ
−７−イル）ピペリジン（４．８９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエン
スルホン酸モノ水和物（１１ｇ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り
、１−ベンジル−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．８４ｇ、４０％）を得た。

【０１５６】 脱保護反応 １−ベンジル−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびクロ
ロギ酸１−クロロエチル（１．４８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に
実施例３に記載の通り、３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．３４３ｇ）を製造した。

【０１５７】 塩の生成反応 ３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン（０．１２ｇ）を出発として、本質的に実施例４に記載の
通り、標題化合物を製造した。 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１４ＮＯＦ−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ６２．８１
、Ｈ ５．６５、Ｎ ５．２３；実測値：Ｃ ６２．６２、Ｈ ５．４９、 Ｎ
５．０２。

【０１５８】 実施例７ シス−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・
塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．７８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を出発
として、本質的に実施例４に記載の通り、標題化合物を製造した。 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯＦ−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ６２．３４
、Ｈ ６．３５、Ｎ ５．１９；実測値：Ｃ ６２．０２、Ｈ ６．２３、 Ｎ
５．１７。

【０１５９】 実施例８ ３−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジンおよび ３−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テ
トラヒドロピリジン １−ベンジル−３−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）ピペリ ジン ５−クロロ−７−ブロモベンゾフラン（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および
１−ベンイル−３−メチル−４−オキソピペリジン（３．８６ｇ、１９．０ｍｍ
ｏｌ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、目的の化合物（５．６ｇ
、９２％）を回収した。

【０１６０】 １−ベンジル−３−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび１−ベンジル−３−メチル−４−（５ −クロロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５−クロロベンゾフラ−
７−イル）ピペリジン（２．１９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルンスルホ
ン酸モノ水和物（４．７ｇ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、１
−ベンジル−３−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン（０．７９ｇ、３８％）および１−ベンジル−３
−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン（０．１８ｇ、９％）を製造した。

【０１６１】 ３−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン・フマル酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．３８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を出発と
して、本質的に実施例３における対応する異性体に関する記載の通り、標題化合
物を製造した。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４９（Ｍ＋１）。

【０１６２】３−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テト ラヒドロピリジン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．０７４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を出発
として、本質的に実施例３における対応する異性体に関する記載の通り、標題化
合物を製造した。 高分解能ＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１４ＮＯＦとして計算）：計算値 ２４８．０８４２
、実測値 ２４８．０８２６。

【０１６３】 実施例９ ３−メチル−４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イル）ピペ リジン ５−メトキシ−７−ブロモベンゾフラン（４．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およ
び１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（３．９４ｇ、１９．４ｍ
ｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、目的の化合物（３．３
３ｇ、５４％）を回収した。 元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２５ＮＯ_３として計算）理論値：Ｃ ７５．１９、Ｈ ７
．１７、Ｎ ３．９９；実測値：Ｃ ７４．８８、Ｈ ７．０３、 Ｎ ４．１
７。

【０１６４】 １−ベンジル−３−メチル−４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イル）−１ ，２，３，６−テトラヒドロピリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５−メトキシベンゾフラ
−７−イル）ピペリジン（３．１３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンス
ルホン酸モノ水和物（６．８ｇ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り
、１−ベンジル−３−メチル−４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イル）−１
，２，３，６−テトラヒドロピリジンを製造した。 高分解能ＭＳ（Ｃ_２２Ｈ_２３ＮＯ_２として計算）；理論値 ３３４．１８０７
、実測値 ３３４．１７９９。

【０１６５】 ３−メチル−４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン １−ベンジル−３−メチル−４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イル）−１
２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．２２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を出発と
して、本質的に実施例３における対応する異性体に関する記載の通り、標題化合
物を製造した。 高分解能ＭＳ（Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯ_２として計算）；理論値 ２４４．１３３８
、実測値 ２４４．１３２４。

【０１６６】 実施例１０ シス−およびトランス−３−メチル−４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イ
ル）ピペリジン ３−メチル−４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン（０．３０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を出発として、本質的
に実施例４に記載の通り、シス−およびトランス−３−メチル−４−（５−メト
キシベンゾフラ−７−イル）ピペリジンの混合物（０．２７ｇ）を製造した。

【０１６７】 この異性体混合物のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を、ニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ
−ブチル（０．２６ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン
（０．２９ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。室温で約１６時間撹拌後
、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製
（５％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶出）を行なった。

【０１６８】 最初に溶出する異性体を含有する画分を減圧下で濃縮して、トランス−１−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−（５−メトキシベンゾフラ
−７−イル）ピペリジン（０．０３４ｇ）を得た。遅く溶出する異性体を含有す
る画分を減圧下で濃縮して、シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３
−メチル−４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．３０ｇ
）を得た。

【０１６９】シス−３−メチル−４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・塩 酸塩 シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−（５−メト
キシベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．３０ｇ）の４Ｎ塩化水素のジオキ
サン（１０ｍＬ）混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮
して、白色固体の残渣を減圧下、６０℃で約１６時間乾燥して標題化合物（０．
１６ｇ、９６％）を得た。

【０１７０】 トランス−３−メチル−４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イル）ピペリジ ン・塩酸塩 トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−（５−
メトキシベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．０４５ｇ）を出発として、本
質的にシス−異性体について記載の通り、標題化合物（０．０３４ｇ、９３％）
を製造した。 高分解能ＭＳ；理論値 ２４８．１４５０、実測値 ２４８．１４４３。

【０１７１】 実施例１１ ３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン・フマル酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル ベンゾフラ−７−イル）ピペリジン ４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン（１．５ｇ、５．７ｍｍｏ
ｌ）および１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（１．２６ｇ、６
．２ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、目的の化合物（
０．８５ｇ、３９％）を回収した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３９０（Ｍ＋１）。

【０１７２】 １−ベンジル−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７− イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル
ベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．８４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびｐ−
トルエンスルホン酸モノ水和物（１．６ｇ）を出発として、本質的に実施例３に
記載の通り、目的の化合物（０．１８ｇ）を製造した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３９０（Ｍ＋１）。

【０１７３】 ３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−１，２ ，３，６−テトラヒヒドロピリジン・フマル酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−
イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏ
ｌ）を出発として、本質的に実施例３において対応する異性体に関する記載の通
り、標題化合物を製造した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２８２（Ｍ＋１）。

【０１７４】 実施例１２ シス−３−メチル−４−（５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピ
ペリジン・塩酸塩 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５ −トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジン ５−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン（４．３６ｇ、１６．５ｍ
ｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−オキソピ
ペリジン（３．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１に
記載の通り、ろう状固体の目的の化合物（３．００ｇ）を回収した。 ｍ．ｐ．＝１３３〜１３６℃。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２４ＮＯ_４Ｆ_３として計算）理論値：Ｃ ６０．１４、Ｈ
６．０６、Ｎ ３．５１；実測値：Ｃ ６０．１１、Ｈ ６．１１、 Ｎ ３
．５１。

【０１７５】 脱水反応 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５
−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．７５ｇ、１．９
ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（１．４０ｇ）を出発とし
て、本質的に実施例１に記載の通り、３−メチル−４−（５−トリフルオロメチ
ルベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンおよび３−
メチル−４−（５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジンの混合物（０．４７ｇ）を製造した。

【０１７６】 還元反応 ３−メチル−４−（５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジンおよび３−メチル−４−（５−トリフルオロメ
チルベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジンの混合物
（０．４７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１０に記載の
通り、標題化合物（０．１５ｇ）を回収した。 高分解能ＭＳ；理論値 ２８１．１２６２。実測値 ２８４．１２６９。 元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１６ＮＯＦ_３−ＨＣｌ−０．２Ｈ_２Ｏとして計算）理論値
：Ｃ ５５．７２、Ｈ ５．３０、Ｎ ４．３３；実測値：Ｃ ５５．７８、Ｈ
５．１８、 Ｎ ４．６３。

【０１７７】 実施例１３ ３−メチル−４−（５−トリフルオロメチリベンゾフラ−７−イル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５−トリフルオロメチル ベンゾフラ−７−イル）ピペリジン ５−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン（１．１ｇ、４．１５ｍｍ
ｏｌ）および１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（０．９３ｇ、
４．５７ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、黄色固体の
目的の化合物（０．７０ｇ、４３％）を回収した。

【０１７８】 １−ベンジル−３−メチル−４−（５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７− イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５−トリフルオロメチル
ベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．６７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびｐ
−トルエンスルホン酸モノ水和物（１．３ｇ）を出発として、本質的に実施例３
に記載の通り、目的の化合物（０．２９ｇ、４６％）を製造した。 ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝３９０（Ｍ＋１）。

【０１７９】 ３−メチル−４−（５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−１，２ ，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−（５−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−
イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏ
ｌ）を出発として、本質的に実施例３における対応する異性体に関する記載の通
り、標題化合物を製造した。 元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１４ＮＯＦ_３−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ５６．７
０、Ｈ ４．７６、Ｎ ４．４１；実測値：Ｃ ５６．５９、Ｈ ４．６６、
Ｎ ４．３２。

【０１８０】 実施例１４ ３−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４，５−ジフルオロベン ゾフラ−７−イル）ピペリジン ４，５−ジヒドロ−７−ブロモベンゾフラン（４．０ｇ、１７．ｌ７ｍｍｏｌ
）および１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（３．８ｇ、１８．
８８ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、黄色油状物の目
的の化合物（２．６ｇ、４３％）を回収した。 元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２１ＮＯ_２Ｆ_２として計算）理論値：Ｃ ７０．５７、Ｈ
５．９２、Ｎ ３．９２；実測値：Ｃ ７０．４１、Ｈ ５．６２、 Ｎ ３
．９２。

【０１８１】 １−ベンジル−３−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４，５−ジフルオロベン
ゾフラ−７−イル）ピペリジン（２．３０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸モノ水和物（４．９０ｇ）を出発として、本質的に実施例３に
記載の通り、目的の化合物を製造した。 高分解能ＭＳ（Ｃ_２１Ｈ_１９ＮＯＦ_２として計算）；理論値 ３４０．１５１
３。実測値 ３４０．１５０３。 元素分析（Ｃ_２１Ｈ_１９ＮＯＦ_２として計算）理論値：Ｃ ７４．３２、Ｈ
５．６４、Ｎ ４．１３；実測値：Ｃ ７４．５７、Ｈ ５．８５、 Ｎ ４．
０５。

【０１８２】 ３−メチル−４−（４，５−ジフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．１２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）
を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、３−メチル−４−（４，５−ジ
フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０
．７０ｇ、８３．５％）を製造した。

【０１８３】 本質的に実施例３における対応する異性体に関する記載の通り、この物質の一
部から、標題化合物を製造した。 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１３ＮＯＦ_２−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ５８．８
５、Ｈ ４．９４、Ｎ ４．９０；実測値：Ｃ ５８．９５、Ｈ ４．９１、
Ｎ ４．８６。

【０１８４】 実施例１５ シス−およびトランス−３−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−
７−イル）ピペリジン ３−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン（１．１２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を出発として、
本質的に実施例４に記載の通り、褐色発泡体のシス−およびトランス−３−メチ
ル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジンの混合物を製
造した。

【０１８５】 この異性体混合物の溶液をニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いて処理し、異性
体を本質的に実施例１０に記載の通り、分離した。最初に溶出する異性体を含有
する画分を減圧下で濃縮して、トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−３−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン
ジン（０．１５ｇ）を得た。遅く溶出する異性体を含有する画分を減圧下で濃縮
してシス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−（４，５
−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．５４ｇ）を得た。

【０１８６】 シス−３−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリ ジン・塩酸塩 本質的に実施例１０に記載の通り、シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジ
ンを４Ｎ塩化水素のジオキサンを用いて処理することによって、標題化合物を製
造した。 高分解能ＭＳ；理論値 ２５２．１２００。実測値 ２５２．１１８１。

【０１８７】 トランス−３−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）ピ ペリジン・塩酸塩 本質的にシス−異性体に関する記載の通り、トランス−１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−３−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イ
ル）ピペリジンを４Ｎ塩化水素のジオキサンを用いて処理することによって、標
題化合物を製造した。 高分解能ＭＳ；理論値 ２５２．１２００。実測値 ２５２．１１８８。

【０１８８】 実施例１６ シス−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピ
ペリジン・塩酸塩 シス−１−メチル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメ チルベンゾフラ−７−イル）ピペリジン ４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン（４．３６ｇ、１６．４６
ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（３．３０
ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、橙色
油状物のシス−およびトランス−１−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−
４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（７．５ｇ）
を製造した。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜５％の２Ｎ
アンモニアのメタノール溶液を含有するジクロロメタン勾配を用いて溶出）を行
なった。目的の化合物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して黄色発泡体
（１．０４ｇ、１６．３％）を得た。

【０１８９】 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（メチルオキソアセトキシ）−４−（ ４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジン シス−１−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロ
メチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（１．０２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）お
よび４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．９８ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（１２ｍＬ）溶液を氷水浴中で冷却した。この混合物に、クロロオキ
ソ酢酸メチル（０．７１ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室
温で約１８時間撹拌した。該反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）を用いて
希釈し、次いでこのものを水（２５ｍＬ）に注いだ。相分離し、有機相を水洗し
た。次いで、該有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を用いて洗
浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して黄色−橙色発泡体の
目的の化合物（１．０５ｇ、８４％）を得た。 イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１）。

【０１９０】 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ −７−イル）ピペリジン シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（メチルオキソアセトキシ）−４−（
４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（１．０４ｇ、２．
１９ｍｍｏｌ）、トリ（ｎ−ブチル）スズヒドリド（３．７７ｍＬ、１４ｍｍｏ
ｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニニトリル（０．１９ｇ、１．１６ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を約１８時間還流下で撹拌した。該反応混
合物を減圧下で濃縮し、残渣をイオン交換（バリアンＳＣＸ）クロマトグラフィ
ー精製（ジクロロメタン：メタノール（１：１、４０ｍＬ）、メタノール（５０
ｍＬ）、次いで２Ｍアンモニアのメタノール溶液（５０ｍＬ）を用いて連続して
溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して黄色油
状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー精製（先ず、０．５％
の２Ｍアンモニアのメタノール溶液を含有するジクロロメタン、次いで１％の２
Ｍアンモニアのメタノール溶液を含有するジクロロメタンを用いて溶出）を行な
った。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して２つの画分の無色油
状物の目的化合物（０．６６ｇ、８１％）を得た。

【０１９１】 脱保護反応／塩生成反応 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ
−７−イル）ピペリジン（０．４１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を出発として、本質
的に実施例３に記載の通り、無色固体の標題化合物を回収した。 高分解能ＭＳ；理論値 ２８４．１２６２。実測値 ２８４．１２７２。 元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯＦ_３−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ５６．３
５、Ｈ ５．３６；実測値：Ｃ ５６．０７、Ｈ ５．３４。

【０１９２】 実施例１７ シス−３−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・塩
酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５−クロロベンゾフラ− ７−イル）ピペリジン ５−クロロ−７−ブロモベンゾフラン（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を出
発として、本質的に実施例３に記載の通り、シス−およびトランス−１−ベンジ
ル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）ピ
ペリジン（１２．３ｇ、７４％）を製造した。

【０１９３】 １−ベンジル−３−メチル−４−（メチルオキソアセトキシ）−４−（５−ク ロロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４−クロロベンゾフラ−
７−イル）ピペリジン（３．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に
実施例１６に記載の通り、目的の化合物（３．２８ｇ、８４％）を回収した。

【０１９４】 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル） ピペリジン １−ベンジル−３−メチル−４−（メチルオキソアセトキシ）−４−（５−ク
ロロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（３．２８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を出発
として、本質的に実施例１６に記載の通り、目的の化合物（１．５８ｇ、６２％
）を得た。

【０１９５】脱保護反応／塩生成反応 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）
ピペリジン（０．１１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例３
に記載の通り、無色固体の標題化合物（０．０４４ｇ、４８％）を回収した。

【０１９６】 実施例１８ シス−３−メチル−４−（４−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル）
ピペリジン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４−クロロ−５−フルオ ロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン ４−クロロ−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン（１．２ｇ、４．８１ｍ
ｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、シス−およびトランス
−１−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４−クロロ−５−フルオ
ロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．４７ｇ、２６％）を製造した。

【０１９７】 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（４−クロロ−５−フルオロベンゾフ ラ−７−イル）ピペリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４−クロロ−５−フルオ
ロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．５６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を出発
として、本質的に実施例１６に記載の通り、１−ベンジル−３−メチル−４−（
メチルオキソアセトキシ）−４−（４−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−
イル）ピペリジンを回収した。この物質を本質的に実施例１６に記載の通り、ト
リ（ｎ−ブチル）スズヒドリドを用いて処理して、目的の化合物を得た。

【０１９８】 脱保護反応／塩生成反応 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（４−クロロ−５−フルオロベンゾフ
ラ−７−イル）ピペリジン（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を出発として、本
質的に実施例３に記載の通り、無色固体の標題化合物を回収した。 高分解能ＭＳ（Ｃ_２１Ｈ_１９ＮＯＦ_２として計算）；理論値 ２６８．０９０
４。実測値 ２６８．０８９９。 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯＣｌＦ−ＨＣｌ−０．３５Ｈ_２Ｏとして計算）理
論値：Ｃ ５４．１６、Ｈ ５．４２；実測値：Ｃ ５３．８７、Ｈ ５．４２
。

【０１９９】 実施例１９ シス−３−エチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・
塩酸塩 シス−およびトランス−１−ベンジル−３−エチル−４−ヒドロキシ−４−（ ６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン ６−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン（３．７４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブ
チルリチウム（１．７Ｍのペンタン溶液、２０．５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を
、反応混合物の温度が−６０℃より低く保つような速度で滴下した。添加が完結
後、該反応混合物を１５分間撹拌し、次いで１−ベンジル−３−エチル−４−オ
キソピペリジン（３．７８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０
ｍＬ）溶液を該反応混合物の温度が−７０℃より低く保つような速度で滴下した
。該冷浴を除き、該反応混合物を約１８時間撹拌して、徐々に室温まで昇温させ
た。次いで、該反応混合物を水を用いて希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）
を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し
、減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（２５％酢酸
エチルを含有するヘキサンを用いて溶出）を行なった。生成物を含有する画分を
合わせて、減圧下で濃縮して、明黄色油状物の目的化合物（５．６ｇ、９１％）
を得た。

【０２００】 シス−１−ベンジル−３−エチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル ）ピペリジン １−ベンジル−３−エチル−４−ヒドロキシ−４−（６−フルオロベンゾフラ
−７−イル）ピペリジン（５．４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を出発として、本質的
に実施例１６に記載の通り、橙色油状物の１−ベンジル−３−エチル−４−（メ
チルオキソアセトキシ）−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジ
ン（５．９１ｇ、８８％）を回収した。この物質を本質的に実施例１６に記載の
通りトリ（ｎ−ブチル）スズヒドリドを用いて処理して、目的の化合物（４．９
１ｇ）を得た。

【０２０１】脱保護反応／塩生成反応 シス−１−ベンジル−３−エチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル
）ピペリジン（４．５ｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例
３に記載の通り、オフホワイト色の標題化合物（０．４３ｇ）を回収した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）。

【０２０２】 実施例２０ シス−３−メチル−４−（６−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピ
ペリジン・塩酸塩 シス−およびトランス−１−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（ ６−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジン ６−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン（０．５３ｇ、２．００ｍ
ｍｏｌ）および１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（０．４１ｇ
、２．００ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１９に記載の通り、目的の
化合物を製造した。

【０２０３】 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（６−トリフルオロメチルベンゾフラ −７−イル）ピペリジン 上記の反応由来のシス−およびトランス−１−ベンジル−３−メチル−４−ヒ
ドロキシ−４−（６−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジンの
混合物を含有する反応混合物を、本質的に実施例１６に記載の通り、クロロシュ
ウ酸メチル（０．２０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて処理して、油状物の１−
ベンジル−３−メチル−４−（メチルオキソアセトキシ）−４−（６−トリフル
オロメチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．７７ｇ）を得た。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝４７６（Ｍ＋１）。

【０２０４】 この物質を、本質的に実施例１６に記載の通り、トリ（ｎ−ブチル）スズヒド
リドを用いて処理して、目的の化合物（０．４３ｇ）を得た。 イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｅ＝３７４（Ｍ＋１）。

【０２０５】 脱保護反応／塩生成反応 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（６−トリフルオロメチルベンゾフラ
−７−イル）ピペリジン（０．４３ｇ）を出発として、本質的に実施例３に記載
の通り、標題化合物（０．０５２ｇ）を回収した。 高分解能ＭＳ（Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯＦ_３として計算）；理論値 ２８４．１２６
２。実測値 ２８４．１２６６。 元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１６ＮＯＦ_３−ＨＣｌ−１．５Ｈ_２Ｏとして計算）理論値
：Ｃ ５１．９６、Ｈ ５．５２、Ｎ ４．０４；実測値：Ｃ ５１．９８、Ｈ
５．２２、 Ｎ ４．１７。

【０２０６】 実施例２１ シス−３−メチル−４−（６−クロロ−７−フルオロベンゾフラ−７−イル）
ピペリジン・塩酸塩 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（６−クロロ−７− フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン ６−クロロ−７−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン（４．００ｇ、１６．０
３ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（３．２
６ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１９に記載の通り、
橙色油状物の目的の化合物（１．５０ｇ）を製造した。

【０２０７】 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（５−クロロ−６−フルオロベンゾフ ラ−７−イル）ピペリジン シス−１−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５−クロロ−６−
フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（１．３２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）
を出発として、本質的に実施例１６に記載の通り、１−ベンジル−３−メチル−
４−（メチルオキソアセトキシ）−４−（５−クロロ−６−フルオロベンゾフラ
−７−イル）ピペリジン（１．５５ｇ）を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝４６０（Ｍ^＋）。

【０２０８】 １−ベンジル−３−メチル−４−（メチルオキソアセトキシ）−４−（５−ク
ロロ−６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（１．０７ｇ、２．３３
ｍｍｏｌ）を出発として、この物質を本質的に実施例１６に記載の通り、トリ（
ｎ−ブチル）スズヒドリドを用いて処理して、目的の化合物（０．３９ｇ）を得
た。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ^＋）。

【０２０９】 脱保護反応／塩生成反応 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（５−クロロ−６−フルオロベンゾフ
ラ−７−イル）ピペリジン（０．２０ｇ）を出発として、本質的に実施例３に記
載の通り、オフホワイト色固体の標題化合物（０．０４９ｇ）を回収した。 ｍ．ｐ．＝２４２〜２４５℃（分解）。 高分解能ＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯＣｌＦとして計算）；理論値 ２６８．０９
０４。実測値 ２６８．０９０６。 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯＣｌＦ−ＨＣｌ−０．１Ｈ_２Ｏとして計算）理論
値：Ｃ ５４．９５、Ｈ ５．０１、Ｎ ４．５７；実測値：Ｃ ５４．８７、
Ｈ ５．２１、 Ｎ ４．７８。

【０２１０】 実施例２２ シス−３−メチル−４−（２−メチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・塩
酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（２−メチルベンゾフラ− ７−イル）ピペリジン ２−メチル−７−ブロモベンゾフラン（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）および
１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（１．０１ｇ、４．９８ｍｍ
ｏｌ）を出発として、本質的に実施例１９に記載の通り、橙色油状物の目的の化
合物（１．０６ｇ）を製造した。

【０２１１】 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（２−メチルベンゾフラ−７−イル） ピペリジン シス−１−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（２−メチルベンゾ
フラ−７−イル）ピペリジン（１．０６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を出発として、
本質的に実施例１６に記載の通り、１−ベンジル−３−メチル−４−（メチルオ
キソアセトキシ）−４−（２−ベンゾフラ−７−イル）ピペリジンを製造した。
この物質を、本質的に実施例１６に記載の通り、トリ（ｎ−ブチル）スズヒドリ
ドを用いて処理して、目的の化合物を得た。

【０２１２】 脱保護反応／塩生成反応 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（２−メチルベンゾフラ−７−イル）
ピペリジン（３．１６ｇ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、オフ
ホワイト色固体の標題化合物（０．４１ｇ）を回収した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）。 元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１９ＮＯ−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ６７．７８、
Ｈ ７．５８、Ｎ ５．２６；実測値：Ｃ ６７．３５、Ｈ ７．６１、 Ｎ
４．９６。

【０２１３】 実施例２３ トランス−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジ
ン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（６−フルオロベンゾフラ −７−イル）ピペリジン ６−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン（１２．７ｇ、５９ｍｍｏｌ）および
１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（１３．２ｇ、６５ｍｍｏｌ
）を出発として、本質的に実施例１９に記載の通り、橙色油状物の目的の化合物
（１８ｇ）を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝３４０（Ｍ＋１）。

【０２１４】 トランス−１−ベンジル−３−メチル−４−（２−メチルベンゾフラ−７−イ ルピペリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（６−フルオロベンゾフラ
−７−イル）ピペリジン（１７．５ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を出発として、本質
的に実施例１６に記載の通り、１−ベンジル−３−メチル−４−（メチルオキソ
アセトキシ）−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（１９．
３ｇ）を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝４２６（Ｍ＋１）。

【０２１５】 １−ベンジル−３−メチル−４−（メチルオキソアセトキシ）−４−（６−フ
ルオロベンゾフラ−７−イル（３８ｇ、８９ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に
実施例１６に記載の通り、トリ（ｎ−ブチル）スズヒドリドを用いて処理するこ
とによって、目的の化合物（１．４ｇ）を製造した。

【０２１６】 脱保護反応／塩生成反応 トランス−１−ベンジル−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−
イル）ピペリジン（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例
３に記載の通り、標題化合物を回収した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ＋１）。

【０２１７】 実施例２４ シス−３−メチル−４−（ベンゾフラ−４−イル）ピペリジン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（ベンゾフラ−４−イル） ピペリジン ４−ブロモベンゾフラン（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および１−ベンジル
−３−メチル−４−オキソピペリジン（２．０６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を出発
として、本質的に実施例１９に記載の通り、目的の化合物（２．２４ｇ、６９％
）を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝３４０（Ｍ＋１）。

【０２１８】 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（ベンゾフラ−４−イル）ピペリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（ベンゾフラ−４−イル）
ピペリジン（２．１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１６
に記載の通り、１−ベンジル−３−メチル−４−（メチルオキソアセトキシ）−
４−（ベンゾフラ−４−イル）ピペリジン（２．２３ｇ）を製造した。

【０２１９】 １−ベンジル−３−メチル−４−（メチルオキソアセトキシ）−４−（ベンゾ
フラ−４−イル）ピペリジン（２．２３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を出発として、
本質的に実施例１６に記載の通り、トリ（ｎ−ブチル）スズヒドリドを用いて処
理することによって、目的の化合物（０．６７ｇ）を製造した。

【０２２０】 脱保護反応／塩生成反応 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（ベンゾフラ−４−イル）ピペリジン
（０．６７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り
、標題化合物（０．３２ｇ）を回収した。 高分解能ＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１８ＮＯとして計算）；理論値 ２１６．１３８８。
実測値 ２１６．１３８９。

【０２２１】 実施例２５ シス−３−メチル−４−（４，６−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリ
ジン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４，６−ジフルオロベン ゾフラ−７−イル）ピペリジン ４，６−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン（１．２７ｇ、５．４５ｍｍｏ
ｌ）および１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（１．１６ｇ、５
．７２ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１９に記載の通り、目的の化合
物（１．５１ｇ、７８％）を製造した。

【０２２２】 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（４，６−ジフルオロベンゾフラ−７ −イル）ピペリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４，６−ジフルオロベン
ゾフラ−７−イル）ピペリジン（１．２４ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を出発として
、本質的に実施例１６に記載の通り、１−ベンジル−３−メチル−４−（メチル
オキソアセトキシ）−４−（４，６−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリ
ジンを製造した。この物質を、本質的に実施例１６に記載の通り、トリ（ｎ−ブ
チル）スズヒドリドを用いて処理して、目的の化合物（０．９１ｇ、７８％）を
製造した。

【０２２３】 脱保護反応／塩生成反応 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（４，６−ジフルオロベンゾフラ−７
−イル）ピペリジン（０．６０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に
実施例３に記載の通り、標題化合物を回収した。 高分解能ＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯＦ_２として計算）；理論値 ２５２．１２０
０。実測値 ２５２．１２１０。

【０２２４】 実施例２６ シス−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−４−イル）ピペリジン・
塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５−フルオロベンゾフラ −４−イル）ピペリジン ４−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン（１．１３ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）お
よび１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（１．１８ｇ、６．２ｍ
ｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１９に記載の通り、目的の化合物（１．
２１ｇ、６８％）を製造した。

【０２２５】 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−４−イル ）ピペリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５−フルオロベンゾフラ
−４−イル）ピペリジン（０．５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を出発として、本質
的に実施例１６に記載の通り、１−ベンジル−３−メチル−４−（メチルオキソ
アセトキシ）−４−（５−フルオロベンゾフラ−４−イル）ピペリジンを製造し
た。この物質を本質的に実施例１６に記載の通り、トリ（ｎ−ブチル）スズヒド
リドを用いて処理して、目的の化合物（０．４３ｇ、８０％）を得た。

【０２２６】 脱保護反応／塩生成反応 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−４−イル
）ピペリジン（０．４２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例
３に記載の通り、標題化合物を回収した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ＋１）。

【０２２７】 実施例２７ ３，３−ジメチル−４−（４，６−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリ
ジン・塩酸塩 １−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−４−（４，６−ジフルオ ロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン ４．６−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン（１．１７ｇ、５．０１ｍｍｏ
ｌ）および１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン（１．１４
ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１９に記載の通り、目的
の化合物（０．９７ｇ、５２％）を得た。

【０２２８】 １−ベンジル−３，３−ジメチル−４−（４，６−ジフルオロベンゾフラ−７ −イル）ピペリジン １−ベンジル−３，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−４−（４，６−ジフルオ
ロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．８４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を出発
として、本質的に実施例１６に記載の通り、１−ベンジル−３，３−ジメチル−
４−（メチルオキソアセトキシ）−４−（４．６−ジフルオロベンゾフラ−７−
イル）ピペリジン（０．８４ｇ、８１％）を製造した。この物質（０．５７ｇ、
１．２５ｍｍｏｌ）を本質的に実施例１６に記載の通り、トリ（ｎ−ブチル）ス
ズヒドリドを用いて処理することによって、目的の化合物（０．３５ｇ、７９％
）を得た。

【０２２９】 脱保護反応／塩生成反応 １−ベンジル−３，３−ジメチル−４−（４，６−ジフルオロベンゾフラ−７
−イル）ピペリジン（０．４８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に
実施例３に記載の通り、標題化合物を回収した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２６６（Ｍ＋１）。

【０２３０】 実施例２８ シス−３−メチル−４−（５，６−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリ
ジン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５，６−ジフルオロベン ゾフラ−７−イル）ピペリジン ５，６−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン（０．２２ｇ、０．９４ｍｍｏ
ｌ）および１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（０．２１ｇ、１
．０４ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１９に記載の通り、目的の化合
物（０．１３ｇ、３８％）を製造した。

【０２３１】 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（５，６−ジフルオロベンゾフラ−７ −イル）ピペリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５，６−ジフルオロベン
ゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．７５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を出発として
、本質的に実施例１６に記載の通り、１−ベンジル−３−メチル−４−（メチル
オキソアセトキシ）−４−（５，６−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリ
ジンを製造した。この物質を本質的に実施例１６に記載の通り、トリ（ｎ−ブチ
ル）スズヒドリドを用いて処理して、目的の化合物（０．２３ｇ、３２％）を製
造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝３４２（Ｍ＋１）。

【０２３２】 脱保護反応／塩生成反応 １−ベンジル−３−メチル−４−（５，６−ジフルオロベンゾフラ−７−イル
）ピペリジンを出発として、本質的に実施例３に記載の通り、標題化合物を回収
した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２５２（Ｍ＋１）。 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯＦ_２−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ５８．４
４、Ｈ ５．６０、Ｎ ４．８７；実測値：Ｃ ５８．５１、Ｈ ５．３５、
Ｎ ４．８３。

【０２３３】 実施例２９ ３−メチル−４−（４，５，６−トリフルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリ
ジン・塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４，５，６−トリフルオ ロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン ４，５，６−トリフルオロ−７−ブロモベンゾフラン（１．０２ｇ、４．０６
ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−３−メチル−４−オキソピペリジン（０．９１
ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１９に記載の通り、目的
の化合物（１．５ｇ、１００％）を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝３７６（Ｍ＋１）。

【０２３４】 １−ベンジル−３−メチル−４−（４，５，６−トリフルオロベンゾフラ−７ −イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（４，５，６−トリフルオ
ロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（１．３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびｐ
−トルエンスルホン酸モノ水和物（６．６ｇ）を出発として、本質的に実施例３
に記載の通り、目的の化合物を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝３５８（Ｍ＋１）。

【０２３５】 ３−メチル−４−（４，５，６−トリフルオロベンゾフラ−７−イル）−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジン １−ベンジル−３−メチル−４−（４，５，６−トリフルオロベンゾフラ−７
−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．４８ｇ、１．３５ｍｍ
ｏｌ）を出発として、本質的に実施例３に記載の通り、目的の化合物（０．３１
ｇ、８９％）を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２６８（Ｍ＋１）。

【０２３６】 還元反応 ３−メチル−４−（４，５，６−トリフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．３０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を出発と
して、本質的に製造例１５に記載の通り、標題化合物（０．１６ｇ）を製造した
。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２７１（Ｍ＋１）。

【０２３７】 実施例３０ シス−３−メチル−４−（３，５−ジクロロ−６−フルオロベンゾフラ−７−
イル）ピペリジン・塩酸塩および シス−３−メチル−４−（３−クロロ−６−フルオロベンゾフラ−７−イル）
ピペリジン・塩酸塩 シス−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・
塩酸塩（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液に
、塩素を１分間バブルした。該反応容器を封し、該混合物を室温で２時間撹拌し
、次いで該反応混合物を減圧下で濃縮した。

【０２３８】 得られた残渣を０．５Ｎエタノール性の水酸化カリウム（５０ｍＬ）に溶解し
た。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで５Ｎ塩酸を加えることによって
酸性とした。この溶液をイオン交換カラム（バリアンＳＣＸ、１０ｇを使用、メ
タノールを用いて溶出）を通した。目的の化合物を含有する画分を合わせて、減
圧下で濃縮した。

【０２３９】 この残渣をジクロロメタンに溶解し、次いでニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０
．２２ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ）を用いて処理し
た。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、
該残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液を用いて連続して洗浄して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、
減圧下で濃縮した。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（０〜５％酢酸
エチルを含有するヘキサン勾配を用いて溶出）を行なった。

【０２４０】 シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−（３，５−
ジクロロ−６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジンを含有する画分を合
わせて、減圧下で濃縮して物質（０．１０７ｇ）（イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ
＝４０３（Ｍ＋１））を得た。この物質の４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液（３．
５ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタ
ノールに溶解した。この溶液をイオン交換クロマトグラフィー精製（バリアンＳ
ＣＸカラムを使用、メタノール、続いて２Ｎアンモニアのメタノール溶液を用い
て連続して溶出）を行なった。シス−３−メチル−４−（３，５−ジクロロ−６
−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジンを含有する画分を合わせて、減圧
下で濃縮した。この残渣をジエチルエーテルに溶解し、塩化水素のジエチルエー
テルを用いて処理した。該懸濁液を減圧下で濃縮して、残渣をジエチルエーテル
に懸濁した。この懸濁液をろ過して、白色固体のシス−３−メチル−４−（３，
５−ジクロロ−６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・塩酸塩（０．
０６６ｇ）を得た。 高分解能ＭＳ；理論値 ３０２．０５１４。実測値 ３０２．０５０３。

【０２４１】 シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−（３−クロ
ロ−６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジンを含有する画分を合わせて
、減圧下で濃縮して物質（０．０７０５ｇ）を得た。この物質を上記の段落に記
載の通り処理して、白色固体のシス−３−メチル−４−（３−クロロ−６−フル
オロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．０３４ｇ）を得た。 高分解能ＭＳ；理論値 ２６８．０９０４。実測値 ２６８．０９０１。

【０２４２】 実施例３１ シス−３−メチル−４−（３−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル）
ピペリジン・塩酸塩 シス−３−メチル−３−（２，３−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−フルオ ロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・塩酸塩 シス−３−メチル−３−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・
塩酸塩（１．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のニ硫化炭素（１２５ｍＬ）溶液を０
℃まで冷却した。一塩化ヨウ素（０．９１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）のニ硫化炭素
（１０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。次いで、該反応混
合物を減圧下で濃縮し、該残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して、得
られた溶液を減圧下で濃縮した。この希釈／濃縮の順序を３回繰り返して、橙色
発泡体の目的化合物を得た。

【０２４３】 脱ハロゲン化水素 上記の工程から回収した物質を０．５Ｎ水酸化ナトリウムのエタノール溶液（
２００ｍＬ）に０℃で溶解した。該混合物を室温まで徐々に昇温させた。該反応
混合物を１Ｎ塩酸を加えることによってｐＨを約１にまで調節した。該反応混合
物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー精製（Ｖｙｄａｃカラム
を使用、１％塩酸／アセトニトリル（９：１〜１：１）勾配を用いて溶出）を行
なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮した。この残渣をイオ
ン交換クロマトグラフィー精製（バリアンＳＣＸを使用、先ずメタノール、続い
て１Ｎアンモニアのメタノール溶液を用いて溶出）を行なった。生成物を含有す
る画分を合わせて、減圧下で濃縮してろう状白色固体のシス−３−メチル−４−
（３−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．２９ｇ、
４９％）を得た。この固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を
１Ｎエタノール塩酸（３．３ｍＬ）を用いて処理した。該懸濁液をジエチルエー
テル（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、室温で約１６時間撹拌した。該固体をろ過
し、真空下、６０℃で乾燥して白色固体の標題化合物（０．３２ｇ、９６％）を
得た。 高分解能ＭＳ；理論値 ２６８．０９０４。実測値 ２６８．０９１１。

【０２４４】 実施例３２ シス−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・
塩酸塩の分離 ラセミ体のシス−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピ
ペリジン（１当量）およびＳ−（−）−３−ブロモカンファー−８−スルホン酸
（１当量）を還流下でエタノールに溶解した。該混合物を室温まで冷却した。生
成した塩をエタノール／酢酸エチルから再結晶して、エナンチオ過剰率（ｅ．ｅ
．）が９０〜９５％の物質を得た。この物質の一部を酢酸エチルから結晶化して
、Ｘ−線結晶構造解析に適当な結晶を得た。該Ｘ−線結晶構造解析実験は以下の
通り行なった。

【０２４５】結晶データおよび構造の細分（refinement） 実験式 Ｃ２４Ｈ３０ＢｒＦＮＯ５Ｓ 式量 ５４３．４６ 温度 ２９３（２）Ｋ 波長 ０．６４３００Å 晶系 単晶系 空間群 Ｐ２（１）／ｎ 単位格子 ａ＝７．０９９（２）Å α＝９０ｄｅｇ ｂ＝１３．４０５（４）Å β＝９０ｄｅｇ ｃ＝２６．７６３（７）Å γ＝９０ｄｅｇ Ｖ＝２５４６．７（１３）Å^３ Ｚ＝４ 密度（計算値） １．４１７Ｍｇ／ｍ^３ 吸収係数 １．７３７ｍｍ^−１ 結晶サイズ ０．０１０×０．０１５×０．２ｍｍ データ収集のθ範囲 １．３８〜２５．３３ｄｅｇ 面指数範囲 −9＜＝ｈ＝5、−14＜＝ｋ＜＝−9、−22＜＝ｌ＜＝32 収集方法 ／ｗスキャン 収集した反射数 ５９６２［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０１１５２］

【０２４６】 収集したＸ−線データは、この塩のジアステレオマーであるシス−３−メチル
−４−（６−フルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジンが３（Ｒ）、４
（Ｒ）絶対配置であることを示した。

【０２４７】 この塩（０．８０ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリウム（４０ｍＬ）を用いて処理し、
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて十分に抽出した。有機相を合わせて水
（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を用いて連続して洗
浄して、硫酸マゲネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エ
チル（５ｍＬ）に溶解し、この溶液を１Ｎ塩化水素のジエチルエーテル溶液（２
ｍＬ）を用いて処理した。得られたスラリーをジエチルエーテルを用いて希釈し
、ろ過し、その固体６０℃で乾燥して（＋）−シス−３−（Ｒ）−メチル−４（
Ｒ）−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・塩酸塩（０．３３ｇ
）を得た。 ［α］^Ｄ _２０（メタノール、ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ）＝６１．８５°。 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯＦ−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ６２．３４
、Ｈ ６．３５、Ｎ ５．１９；実測値：Ｃ ６１．９７、Ｈ ６．２４、 Ｎ
５．１８。

【０２４８】 最初の塩の結晶化からの母液を水酸化ナトリウム水溶液を用いて希釈し、メチ
ルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて十分に抽出した。該残渣をＲ−（＋）−３
−ブロモカンファー−８−スルホン酸のエタノール／酢酸エチル（１：１）溶液
を用いて処理した。回収した該塩をエタノール：酢酸エチル（１：１）から再結
晶して、約９８％より大きいｅ．ｅ．の物質を得た。この塩（０．７６ｇ）を上
記の通り、対応する塩酸塩に変換して、（−）−シス−３（Ｓ）−メチル−４（
Ｓ）−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・塩酸塩（０．１９ｇ
）を得た。 ［α］^Ｄ _２０（メタノール、ｃ＝６．４９ｍｇ／ｍＬ）＝−６４．７１°。

【０２４９】 エナンチオ過剰率をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＡＤ カラムを使用、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン（９９：１：０
．１）を用いて溶出、１ｍＬ／分、室温、２８０ｎｍで検出）によって決定した
。

【０２５０】 実施例３３ （−）−シス−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペ
リジン・塩酸塩 ラセミ体のシス−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピ
ペリジン（１８ｇ、７１ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（２００ｍＬ）溶液を、（Ｓ
）−ｐ−メチルマンデル酸および（Ｒ）−ｐ−ブロモマンデル酸の混合物（１４
ｇ、７１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該回収した塩をろ過することによって集
めた。該塩および母液を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を２−ブタノン（７
５０ｍＬ）に還流下で溶解し、次いで室温で３時間放置した。該回収した塩を２
−ブタノン（３２５ｍＬ）から再結晶して、９９％ｅ．ｅ．の物質（８ｇ）を得
た。この塩を本質的に実施例３１に記載の通り、対応する塩酸塩に変換して、（
−）−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・塩
酸塩を得た。 ［α］^Ｄ _２０（メタノール、ｃ＝１０．８２ｍｇ／ｍＬ）＝−１０３．５°。
元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯＦ−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ６２．３４
、Ｈ ６．３５、Ｎ ５．１９；実測値：Ｃ ６２．２５、Ｈ ６．２０、 Ｎ
５．２０。

【０２５１】 逆のジアステレオマーを、最初の結晶化由来の母液の遊離塩基を製造し、この
遊離塩基を（Ｒ）−ｐ−メチルマンデル酸および（Ｒ）−ｐ−ブロモマンデル酸
の混合物を用いて処理することによって、分離した。回収した該塩を上記の通り
処理して、（＋）−シス−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イ
ル）ピペリジン・塩酸塩を得た。

【０２５２】 実施例３４ ３，３−ジメチル−４−（ベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジン・塩酸塩 ７−ブロモベンゾフランおよび１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−オキソ
ピペリジンを出発として、本質的に実施例５に記載の通り、黄色固体の標題化合
物（０．３４ｇ）を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２２８（Ｍ＋１）。

【０２５３】 実施例３５ ３，３−ジメチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ６−フルオロ−７−ブロモベンゾフランおよび１−ベンジル−３，３−ジメチ
ル−４−オキソピペリジンを出発として、本質的に実施例５に記載の通り、黄褐
色固体の標題化合物（０．１５ｇ）を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２４６（Ｍ＋１）。

【０２５４】 実施例３６ ３，３−ジメチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，
６−テトラヒフドロピペリジン・塩酸塩 ５−クロロ−７−ブロモベンゾフランおよび１−ベンジル−３，３−ジメチル
−４−オキソピペリジンを出発として、本質的に実施例５に記載の通り、標題化
合物（０．２９ｇ）を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２６２（Ｍ＋１）。

【０２５５】 実施例３７ ３，３−ジメチル−４−（５−クロロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・塩
酸塩 ５−クロロ−７−ブロモベンゾフランおよび１−ベンジル−３，３−ジメチル
−４−オキソピペリジンを出発として、本質的に実施例２７に記載の通り、オフ
ホワイト色の標題化合物（０．２３ｇ）を製造した。 元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１８ＮＯＣｌ−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ６０．０
１、Ｈ ６．３８、Ｎ ４．６２；実測値：Ｃ ５９．８５、Ｈ ６．４３、
Ｎ ４．６５。

【０２５６】 実施例３８ ３，３−ジメチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・
塩酸塩 ３，３−ジメチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を出発として、
本質的に実施例４に記載の通り、標題化合物（０．０６３ｇ）を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２４８（Ｍ＋１）。

【０２５７】 実施例３９ シス−３−エチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・
塩酸塩 ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランおよび１−ベンジル−３−エチル−４
−オキソピペリジンを出発として、本質的に製造例１６に記載の通り、明黄褐色
固体の標題化合物を製造した。 高分解能ＭＳ；理論値 ２４８．１４５０。実測離 ２４８．１４４３。

【０２５８】 実施例４０ （−）−シス−３−メチル−４−（５，６−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）
ピペリジン・塩酸塩 ラセミ体の（−）−シス−３−メチル−４−（５，６−ジフルオロベンゾフラ
−７−イル）ピペリジン（５．３ｇ）の０．１８Ｍ Ｌ−酒石酸のエタノール混
合物（１１７ｍＬ）溶液を加熱還流した（該Ｌ−酒石酸混合物は、ジ−ｐ−アニ
ソイル−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸およびジ−ｐ−トルオイル−Ｌ
−酒石酸（各々、１５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解させること
によって製造する）。この溶液を室温まで冷却し、該固体をろ過することによっ
て集めた。この固体をエタノール：水（４：１、３７０ｍＬ）から再結晶し、該
回収した固体をエタノール：水（１：１、２５０ｍＬ）から再結晶することによ
って、約９６％ｅ．ｅ．の塩（２ｇ）を得た。この塩を１０％水酸化ナトリウム
およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで分配した。有機相を減圧下で濃縮して
、残渣を塩酸塩に変換して標題化合物を得た。 ［α］^Ｄ _２０（メタノール、ｃ＝１０．５ｍｇ／ｍＬ）＝−５８．８８°。 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１６ＮＯＦ_２−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ５８．４
４、Ｈ ５．６０、Ｎ ４．８６；実測値：Ｃ ５８．４０、Ｈ ５．６０、
Ｎ ４．８８。

【０２５９】 実施例４１ ３，３−ジメチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４，５−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフランおよび１−ベンジル−３，３−
ジメチル−４−オキソピペリジンを出発として、本質的に実施例５に記載の通り
、標題化合物を製造した。

【０２６０】 実施例４２ トランス−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジ
ン・塩酸塩 シス−およびトランス−１−ベンジル−３−メチル−４−（５−フルオロベン
ゾフラ−７−イル）ピペリジンの混合物を、本質的に実施例１６に記載の通り、
製造した。この混合物をヘキサンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー精製
（１００％ヘキサン／０％酢酸エチル〜０％ヘキサン／１００％酢酸エチルまで
の勾配を用いて溶出）を行なった。トランス−１−ベンジル−３−メチル−４−
（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジンを含有する画分を合わせて、
減圧下で濃縮して目的の化合物（０．８４ｇ）を得た。該ベンジル基を切断して
、本質的に実施例３に記載の通り、塩を生成させて、オフホワイト色固体の標題
化合物（０．６０ｇ、８６％）を得た。 高分解能ＭＳ；理論値 ２３４．１２９４。実測値 ２３４．１２８０。

【０２６１】 実施例４３ シス−３−メチル−４−（ベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・塩酸塩 ７−ブロモベンゾフラン（７ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）および１−ベンジル−３
−メチル−４−オキソピペリジン（７．９ｇ、３９ｍｍｏｌ）を出発として、本
質的に実施例１９に記載の通り、白色粉末状の標題化合物（１．９２ｇ、２１％
）を製造した。 元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１７ＮＯ−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ６６．７９、
Ｈ ７．２１、Ｎ ５．５６；実測値：Ｃ ６６．４１、Ｈ ７．０２、 Ｎ
５．７０。

【０２６２】 実施例４４ シス−３−メチル−４−（３−クロロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・塩
酸塩 シス−３−メチル−４−（ベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・塩酸塩（０．
５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例３１に記載の通り、オ
フホワイト色固体の標題化合物（０．６２ｇ、３１％）を製造した。 高分解能ＭＳ；理論値 ２５０．０９９８。実測値 ２５０．１０１６。

【０２６３】 実施例４５ シス−３−メチル−４−（４，５，６−トリフルオロベンゾフラ−７−イル）
ピペリジンの分割 シス−３−メチル−４−（４，５，６−トリフルオロベンゾフラ−７−イル）
ピペリジン（１．６５ｇ）を出発として、本質的に実施例３３に記載の通り（そ
れぞれの３−ブロモカンファー−８−スルホン酸塩の一連の結晶化をイソプロパ
ノール中で行なう点を除いて）、個々のジアステレオマーを製造した。

【０２６４】 実施例４６ ３，５−ジメチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・
塩酸塩 ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランおよび１−ベンジル−３，５−ジメチ
ル−４−オキソピペリジンを出発として、本質的に実施例１８に記載の通り、黄
色がかった固体の標題化合物を製造した。

【０２６５】 実施例４７ シス−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン・
塩酸塩 １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（６−フルオロベンゾフラ −４−イル）ピペリジンおよび１−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４ −（４−フルオロベンゾフラ−６−イル）ピペリジン ４−ブロモ−６−フルオロベンゾフランおよび４−フルオロ−６−ブロモベン
ゾフランの混合物（１．４５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、並びに１−ベンジル−３
−メチル−４−オキソピペリジン（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を出発として
、本質的に実施例１８に記載の通り、目的の混合物（０．７７ｇ）を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝３４０（Ｍ＋１）。

【０２６６】 シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−４−イル ）ピペリジン、およびシス−３−ベンジル−４−（４−フルオロベンゾフラ−６ −イル）ピペリジン １−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４−（６−フルオロベンゾフラ
−４−イル）ピペリジンおよび１−ベンジル−３−メチル−４−ヒドロキシ−４
−（４−フルオロベンゾフラ−６−イル）ピペリジンの混合物（０．７７ｇ、２
．３ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例１８に記載の通り、目的の混合物
（０．４２ｇ）を製造した。 イオンスプレーＭＳ：ｍ／ｅ＝３２４（Ｍ＋１）。

【０２６７】 シス−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−４−イル）ピペリジンお よびシス−３−メチル−４−（４−フルオロベンゾフラ−６−イル）ピペリジン シス−１−ベンジル−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−４−イル
）ピペリジンおよびシス−１−ベンジル−３−メチル−４−（４−フルオロベン
ゾフラ−６−イル）ピペリジンの混合物（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を出発
として、本質的に実施例３に記載の通り、目的の混合物（０．１２ｇ）を製造し
た。

【０２６８】 異性体の分離 シス−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−４−イル）ピペリジンお
よびシス−３−メチル−４−（４−フルオロベンゾフラ−６−イル）ピペリジン
の混合物（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、並びに炭酸カリウム（０．０７７
ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）懸
濁液を０℃まで冷却した。この懸濁液に、ニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１
２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加えた。該反
応混合物を室温まで昇温させた。２時間後、該反応混合物を酢酸エチルおよび水
で分配した。該有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、
シス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−４−（６−フルオロベ
ンゾフラ−４−イル）ピペリジンおよびシス−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−３−メチル−４−（４−フルオロベンゾフラ−６−イル）ピペリジンの混合
物（０．１５ｇ）を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（１０
％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶出）を行なった。２番目に溶出する
異性体を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮してシス−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−３−メチル−４−（６−フルオロベンゾフラ−４−イル）ピペ
リジン（０．０４２ｇ）を得た。この残渣のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液
を１Ｍ塩化水素のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液を用いて処理した。該混合物
をジエチルエーテルを用いて希釈して、冷蔵庫中に保存した。約７２時間後、該
混合物をろ過して、白色固体の標題化合物（０．００６ｇ）を製造した。 イオンスプレーＭＳ；ｍ／ｅ＝２３４（Ｍ＋１）。

【０２６９】 実施例４８ ２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩および２−メチル−４−（４−トリフ
ルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン
・塩酸塩 ４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン（０．６０ｇ、２．２８ｍ
ｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−オキ
ソピペリジンを出発として、本質的に実施例１に記載の通り、標題化合物の混合
物（０．０７０ｇ）を製造した。 ＭＳ（ＥＳ＋）；ｍ／ｅ＝２８２（Ｍ＋１）。

【数１２】

【０２７０】 実施例４９ ２−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩および２−メチル−４−（４，５−ジフル
オロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピペリジン・塩酸
塩 ４，５−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフランおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−２−メチル−４−オキソピペリジンを出発として、本質的に実
施例１に記載の通り、標題化合物の混合物（０．０７８ｇ）を製造した。 ＭＳ（ＩＳ）；ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ＋１）。

【０２７１】 実施例５０ ２−メチル−４−（４−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩および２−メチル−４−（４−クロ
ロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン・塩酸塩 ４−クロロ−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランおよび１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−オキソピペリジンを出発として、本質
的に実施例１に記載の通り、標題化合物の混合物（０．０３５ｇ）を製造した。 ＭＳ（ＩＳ）；ｍ／ｅ＝２６６（Ｍ＋１）。

【０２７２】 実施例５１ ２−エチル−４−（５，６−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩、および２−メチル−４−（５，６−ジフ
ルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン・塩酸
塩 ５，６−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン（２．２８ｇ、９．８ｍｍｏｌ
）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、次いでｔｅｒ
ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍテトラヒドロフラン溶液、９．８ｍＬ、１９．６
ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−メチル−４−オキソピペリジン（１．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン（２０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下した。該反応混合物を室温ま
で約１６時間かけて昇温させ、次いで減圧下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル（
２００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩
化ナトリウム水溶液を用いて連続して抽出した。残りの有機相を硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−２−メチル−４−ヒドロキシ−４−（５，６−ジフルオロベンゾフラ−７−イ
ル）ピペリジンを得た。このアルコールを本質的に実施例１に記載の通り、標題
化合物の混合物に変換した。 ＭＳ（ＩＳ）；ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ＋１）。

【０２７３】 実施例５２ ２−エチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン・塩酸塩、および２−エチル−４−（５−フルオロベンゾ
フラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン・フマル酸塩 ５−フルオロ−７−ブロモベンゾフランおよび１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−２−エチル−４−オキソピペリジンを出発として、本質的に実施例１
に記載の通り、標題化合物の混合物を製造した。 ＩＳＭＳ；ｍ／ｅ＝２４６。

【０２７４】 実施例５３ ２−エチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩、および２−エチル−４−（４−トリ
フルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン ４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフランおよび１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−２−エチル−４−オキソピペリジンを出発として、本質的
に実施例１に記載の通り、標題化合物の混合物を製造した。 ＩＳＭＳ；ｍ／ｅ＝２９６。

【０２７５】 実施例５４ シス−およびトランス−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフ
ラ−７−イル）ピペリジン・塩酸塩 ４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン（１．５ｇ、７．１１ｍｍ
ｏｌ）および１−ベンジル−２−メチル−４−オキソピペリジンを出発として、
本質的に実施例１６に記載の通り、シス−およびトランス−２−メチル−４−（
４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジンの混合物を含有する
混合物（０．１７１ｇ）を製造した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー
精製を行なって、個々の異性体混合物を得た。シス−２−メチル−４−（４−ト
リフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ピペリジンを、塩化水素のジエチルエ
ーテルを用いて処理して、対応する塩酸塩（０．０５２ｇ、２６％）を得た。

【数１３】

【０２７６】 トランス−２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル
）ピペリジンを、同様に塩化水素のジエチルエーテルを用いて処理して、対応す
る塩酸塩（０．０１５ｇ、８％）を得た。

【数１４】

【０２７７】 実施例５５ ３，３−ジメチル−４−（４−クロロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ７−ブロモ−４−クロロベンゾフランを出発として、本質的に実施例５に記載
の通り、標題化合物を製造した。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯＣｌとして計算）理論値 ２６２．０９９９。実
測値 ２６２．１０１５。 元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯＣｌ−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ６０．６
１、Ｈ ５．７４、Ｎ ４．６９；実測値：Ｃ ６０．０８、Ｈ ５．５３、
Ｎ ４．４０。

【０２７８】 実施例５６ ３，３−ジメチル-４−（５−メトキシベンゾフラ−７−イル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ７−ブロモ−５−メトキシベンゾフランを出発として、本質的に実施例５に記
載の通り、標題化合物を製造した。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１６Ｈ_２０ＮＯ_２として計算）理論値 ２５８．１４９４。実測
値 ２５８．１５０５。

【０２７９】 実施例５７ ３，３−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ７−ブロモ−４−フルオロベンゾフランを出発として、本質的に実施例５に記
載の通り、標題化合物を製造した。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯＦとして計算）理論値 ２４６．１２９４。実測
値 ２４６．１２９０。

【０２８０】 実施例５８ ３，３−ジメチル−４−（５，６−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ７−ブロモ−５，６−ジフルオロベンゾフラン（３．３８ｇ、１４．５ｍｍｏ
ｌ）および１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン（３．０ｇ
、１３．８ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例５１に記載の通り、１−ベ
ンジル−３，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−４−（５，６−ジフルオロベンゾ
フラ−７−イル）ピペリジン（３．７ｇ、６８％）を製造した。 ＩＳＭＳ；ｍ／ｅ＝３７２（Ｍ＋１）。

【０２８１】 この３級アルコールを、本質的に実施例５に記載の通り、標題化合物（０．１
２ｇ）に変換した。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１５Ｈ_１６ＮＯＦ_２として計算）理論値 ２６４．１２００。実
測値 ２６４．１１８８。

【０２８２】 実施例５９ シス−３−ヒドロキシメチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピ
ペリジン・塩酸塩 ７−ブロモ−５−フルオロベンゾフランおよび１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−４−オキソピペリジンを出発として、
本質的に実施例１６に記載の通り、標題化合物を製造した。 ＩＳＭＳ；ｍ／ｅ＝２５０（Ｍ＋１）。

【０２８３】 実施例６０ ３，３−ジメチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩の製造 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−４−トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．４８
３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の予め脱酸素化したトルエン：ｎ−プロパノール（９
：１）溶液（５ｍＬ）を真空下に置き、窒素を用いて３回加圧して酸素を除去し
た。この溶液に、酢酸パラジウム（０．００８ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および
トリフェニルホスフィン（０．０２４ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、得られ
た混合物を１５分間撹拌した。次いで、４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イ
ルボロン酸（０．２８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．０８５ｇ、
２．０ｍｍｏｌ）および予め脱酸素化した２．０Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液（
０．７４ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。該混合物を、真空
／窒素のサイクルを３回行なうことによって脱酸素化し、４時間加熱還流し、室
温で１６時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水およびジエチルエーテルを用
いて分配した。該水相をジエチルエーテルを用いて十分に抽出し、その有機相の
全てを合わせて、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー精製（２０％酢酸エチルのヘキサンを用いて溶出
）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、結晶性白
色固体の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−４−（４
，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ
ジン（０．３７４ｇ、７６．６％）を得た。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−３，３−ジメチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．２４６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の
２Ｍ塩化水素の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。該反応混合
物を減圧下で濃縮して、オフホワイト色固体の標題化合物（０．２０２ｇ）を得
た。

【０２８４】 実施例６１ ３，３−ジメチル−４−（４−トリフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン・フマル酸塩 （４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）ボロン酸を出発として、本
質的に実施例６０に記載の通り、標題化合物を製造した。 ｍ．ｐ．＝１７９．６〜１８０．９℃。 元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１６ＮＯＦ_３−Ｃ_４Ｈ_４Ｏ_４として計算）理論値：Ｃ ５
８．３９、Ｈ ４．９０、Ｎ ３．４０；実測値：Ｃ ５８．０９、Ｈ ４．７
８、 Ｎ ３．４３。

【０２８５】 実施例６２ ２−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩の別合成 ４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イルボロン酸（０．５ｇ、２．５３ｍｍ
ｏｌ）、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−４−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．８７２
ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８０６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０．１４６ｇ、０．１２
７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）混合物を真空下に置き、窒素を
用いて３回加圧して酸素を除去した。該反応混合物を３時間加熱還流して、次い
でジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に注ぎ、セライトのパッドを通してろ過した
。該ろ過パッドをジエチルエーテル（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、該ろ液を合
わせて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘキサ
ン、続いて９％酢酸エチルのヘキサンを用いて溶出）を行なった。目的物を含有
する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−２−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン（０．６２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水
素のジオキサン（１０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を減圧
下で濃縮して、該残渣をジエチルエーテルにスラリーとし、標題化合物（０．４
４ｇ、８６％）を得た。

【０２８６】 実施例６３ ２−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジン・塩酸塩の別合成 ７−ブロモ−５−フルオロベンゾフランおよび１−ベンジル−２−メチル−４
−オキソピペリジンを出発として、本質的に実施例３に記載の通り、標題化合物
を製造した。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯＦとして計算）理論値 ２３２．１１３４。実測
値 ２３２．１１３８。

【０２８７】 実施例６４ ラセミ体のシス−３−メチル−４−（ベンゾフラ−７−イル）ピペリジンの分
割 ラセミ体のシス−３−メチル−４−（ベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０
．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および（＋）−オルト−、メタ−およびパラ−クロロ
ベンゾイル酒石酸（１．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を２−ブタノン（５ｍ
Ｌ）に還流下で溶解した。該混合物を２０℃まで冷却し、該沈降物をろ過するこ
とによって集めた。この固体を２−ブタノン（１４０ｍＬ）に溶解し、室温で３
日間撹拌した。この間、溶媒（４０ｍＬ）を蒸発させた。生成した沈降物をろ過
することによって集めて、塩（ｅ．ｅ．＝９２％）を得た。この塩を２−ブタノ
ン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で２日間撹拌した。この間、溶媒（５ｍＬ）を蒸
発させた。生成した沈降物をろ過することによって集めて、塩（ｅ．ｅ＝９７．
７％）を得た。

【０２８８】 エナンチオ的な純度は、ＨＰＬＣ（キラルセルＯＤカラムを使用、ヘキサン：
エタノール：ジメチルアミン（９９：１：０．１を用いて溶出））によって決定
した。流速は１．０ｍＬ／分である。２つのエナンチマーの保持時間は１３．２
分および１５．８分であった。

【０２８９】 実施例６５ （−）−シス−３−メチル−４−（２−メチル−５−フルオロベンゾフラ−７
−イル）ピペリジン・塩酸塩 （−）−シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−（ ５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン （−）−シス−３−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペ
リジン（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液を氷浴
中で冷却し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を用いて処理し
、続いてニ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。該反応混合物を１１時間撹拌し、相分
離した。該水相をジクロロメタンを用いて十分に抽出した。該有機相の全てを合
わせて、硫酸マグネシウムを用いて乾燥して、減圧下で濃縮した。該残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー精製（０〜２５％酢酸エチルを含有するヘキサンを用
いて溶出）を行なった。目的物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、
（−）−シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−（５
−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（１．１５ｇ）を得た。

【０２９０】 アルキル化 （−）−シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−（
５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．１００ｇ、０．３ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に
、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．３８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ
）を滴下した。５分間撹拌後、ヨードメタン（０．０２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ
）を加え、該反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。該溶液を更にｎ−ブチル
リチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．０６ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて処
理し、続いてヨードメタン（０．０２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて処理し
た。−７８℃で１時間撹拌後、更にｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液
、０．０６ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．０２ｍＬ、０．
３３ｍｍｏｌ）を該反応混合物に加えた。次いで、この混合物を室温で１４時間
撹拌し、次いで脱イオン水（５ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）を用いて分
配した。該有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩
化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を用いて連続して洗浄した。次いで、該有機相
を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、（−）−シス−１−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−（２−メチル−５−フルオ
ロベンゾフラ−７−イル）ピペリジンを得た。

【０２９１】脱保護／塩生成反応 （−）−シス−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−（
２−メチル−５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピペリジン（０．１０４ｇ、
０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を塩化水素（４Ｎジオキサン
溶液、２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を用いて処理した。該混合物を室温で２時間撹
拌し、次いで減圧下で濃縮した。該残渣をクロマトグラフィー精製（プレパラテ
ィブＶｙｄａｃＣ−１８カラムを使用、０．１％塩酸：１０％アセトニトリルを
含有する９０％脱イオン水から０．１％塩酸：５０％アセトニトリルを含有する
５０％脱イオン水の勾配を用いて１００分間溶出し、次いで最終的な溶媒の濃度
を用いて更に３０分間溶出）を行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減
圧下で濃縮した。該残渣を凍結乾燥して、標題化合物（０．０２３ｇ、２７％）
を得た。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１５Ｈ_１９ＮＯＦとして計算）理論値 ２４８．１４５０。実測
値 ２４８．１４５６。

【０２９２】 実施例６６ ３−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピロリジン・塩酸塩 ７−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン（０．６７５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）
、１−ベンジル−３−ピロリン（５．０ｇ、３１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（２．１９ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（
０．３９９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、トリ−２−フリルホスフィン（０．１５４
ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．０７０ｇ、０．３１４ｍｍ
ｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物を窒素下、１００℃
で４８時間加熱した。該混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）を用いて希釈し
、セライトを通してろ過した。該ろ液を減圧下で濃縮して、該油状物の残渣をク
ーゲル蒸留を行なって、副生成物であるほとんどのピロールおよびピロリジンを
除去した。残渣についてフラッシュクロマトグラフィー精製（Ｅｔ_３Ｎ／Ｅｔ_２ Ｏ／ヘキサン（１：３９：６０）を用いて溶出）を行なって、無色油状物の１−
ベンジル−３−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）ピロリジン（１７３ｇ、
１９％）を得た。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１９Ｈ_１９ＦＮＯとして計算）理論値 ２９６．１４５０。実測
値 ２９６．１４３７。

【０２９３】 本質的に実施例３に記載の通り、１−ベンジル−３−（５−フルオロベンゾフ
ラ−７−イル）ピロリジンをクロロギ酸１−クロロエチルを用いて脱ベンジル化
して、遊離アミンに変換した。該塩酸塩を実施例４に記載の通り、製造した。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１２Ｈ_１３ＦＮＯとして計算）理論値 ２０６．０９８１。実測
値 ２０６．０９８５。

【０２９４】 実施例６７ ２−メチル−４−（５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジン・塩酸塩 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−（５−フルオロベ ンゾフイラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン 酸素をパージした窒素雰囲気下のフラスコを、５−フルオロ−７−ブロモベン
ゾフラン（０．１０４ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロ
ン（０．１８４ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（０．００
４３ｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン（０．０１６ｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１４２
ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）を用いて満たした。該混合物
を９０℃で５時間加熱し、次いでジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に注いで、セ
ライトのベッドを通してろ過した。該ろ液を減圧下で濃縮して暗色残渣を得た。
この物質をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を酸素をパー
ジし、窒素雰囲気下に置いた。この溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ノ）パラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウ
ム（０．１５３ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−２−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン（０．１５ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた混合物を３．５時間還流下で撹拌し、次いで、更に１−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−２−メチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１
，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．５当量）を用いて満たした。該混合
物を更に１．５時間還流下で撹拌し、次いでジエチルエーテル（１５０ｍＬ）に
注いだ。該混合物をセライトのベッドを通してろ過し、該ろ液を減圧下で濃縮し
た。該残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、該溶液をシリカゲルクロマト
グラフィー精製（０〜５％酢酸エチルを含有するヘキサン勾配を用いて溶出）を
行なった。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮して、目的の化合物
（０．１０ｇ、６２％）を得た。 Ｍ．Ｓ．（ＥＳ＋）；ｍ／ｅ＝３３１．９（Ｍ＋１）。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮＯ_３として計算）理論値 ３３２．１６６２。実
測値 ３３２．１６５７。

【０２９５】脱保護／塩生成反応 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−（５−フルオロベ
ンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．０９ｇ、
０．２７２ｍｍｏｌ）の４Ｎ塩化水素のジオキサン（１０ｍＬ）混合物を室温で
２時間撹拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジエチルエーテルに
懸濁した。該懸濁液をろ過し、該固体を減圧下で乾燥して白色固体の標題化合物
（０．０５１ｇ、７０％）を得た。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１３ＦＮＯとして計算）理論値 ２３２．１１３８。実測
値 ２３２．１１５２。

【０２９６】 実施例６８ ２−メチル−４−（４−クロロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−クロロ−７−ブロモベンゾフラン（０．１１２ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）
および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．１５０
ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施６７に記載の通り、１−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−（４−クロロベンゾフラ
−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０．０９３ｇ、５６％
）を製造した。 Ｍ．Ｓ．（ＥＳ＋）；ｍ／ｅ＝３４７．９。

【０２９７】 この物質を本質的に実施例６７に記載の通り処理して、標題化合物（０．０７
２ｇ、９８％）を得た。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１３ＣｌＮＯとして計算）理論値 ２４８．０８４２。実
測値 ２４８．０８７５。

【０２９８】 実施例６９ ２−メチル−４−（４−クロロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−クロロ−７−ブロモベンゾフラン（０．１１２ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）
および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１５０
ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例６７に記載の通り、１
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−（４−クロロベンゾフ
ラ−７−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１１７ｇ、７０
％）を製造した。 Ｍ．Ｓ．（ＥＳ^＋）；ｍ／ｅ＝３４７．９。

【０２９９】 この物質を実施例６７に記載の通り処理して、標題化合物（０．０８９ｇ）を
得た。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１３ＣｌＮＯとして計算）理論値 ２４８．０８４２。実
測値 ２４８．０８３７。

【０３００】 実施例７０ ２−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４，５−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン（０．１１２ｇ、０．４８２ｍ
ｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０
．１５０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例６７に記載の
通り、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−（４，５−ジ
フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０
．１０６ｇ、６８％）を得た。 Ｍ．Ｓ．（ＥＳ＋）；ｍ／ｅ＝３４９．９。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１９Ｈ_２１Ｆ_２ＮＯ_３として計算）理論値 ３５０．１５６８。
実測値 ３５０．１５６０。

【０３０１】 この物質を本質的に実施例６７に記載の通り処理して、標題化合物（０．０５
４ｇ）を得た。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１２Ｆ_２ＮＯとして計算）理論値 ２５０．１０４３。実
測値 ２５０．１０６３。

【０３０２】 実施例７１ ２−メチル−４−（４，５−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３
，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４，５−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン（０．１１２ｇ、０．４８２ｍ
ｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０
．１５０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例６７に記載の
通り、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−（４，５−ジ
フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０
．０８９ｇ）を製造した。 Ｍ．Ｓ．（ＥＳ^＋）；ｍ／ｅ＝３４９．９。

【０３０３】 この物質を本質的に実施例６７に記載の通り処理して、標題化合物を製造した
。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１２Ｆ_２ＮＯとして計算）理論値 ２５０．１０４３。実
測値 ２５０．１０４１。

【０３０４】 実施例７２ ２−メチル−４−（５，６−ジフルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５
，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ５，６−ジフルオロ−７−ブロモベンゾフラン（０．１１２ｇ、０．４８２ｍ
ｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０
．１５０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例６７に記載の
通り、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−（５，６−ジ
フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（０
．０８６ｇ、５１％）を製造した。 Ｍ．Ｓ．（ＥＳ^＋）；ｍ／ｅ＝３４９．９。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１９Ｈ_２１Ｆ_２ＮＯ_３として計算）理論値 ３５０．１５６８。
実測値 ３５０．１５７０。

【０３０５】 この物質を本質的に実施例６７に記載の通り処理して、標題化合物（０．０６
３ｇ、９３％）を得た。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１２Ｆ_２ＮＯとして計算）理論値 ２５０．１０４３。実
測値 ２５０．１０５１。

【０３０６】 実施例７３ ２−メチル−４−（４−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−クロロ−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン（０．１２０ｇ、０．４
８２ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ン（０．１５０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例６７に
記載の通り、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−（４−
クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ
ピリジン（０．０９６ｇ、５５％）を製造した。 Ｍ．Ｓ．（ＥＳ^＋）；ｍ／ｅ＝３６５．９。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１９Ｈ_２１ＣｌＦＮＯ_３として計算）理論値 ３６６．１２７２
。実測値 ３６６．１２６３。

【０３０７】 この物質を本質的に実施例６７に記載の通り処理して、標題化合物（０．０６
３ｇ）を製造した。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１２ＣｌＦＮＯとして計算）理論値 ２６６．０７４８。
実測値 ２６６．０７４２。

【０３０８】 実施例７４ ２−メチル−４−（４−クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン・塩酸塩 ４−クロロ−５−フルオロ−７−ブロモベンゾフラン（０．１２０ｇ、０．４
８２ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４
−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ン（０．１５０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例６７に
記載の通り、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−（４−
クロロ−５−フルオロベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン（０．０８２ｇ、５５％）を製造した。 Ｍ．Ｓ．（ＥＳ^＋）；ｍ／ｅ＝３６６．９。

【０３０９】 この物質を本質的に実施例６７に記載の通り処理して、標題化合物（０．０５
１ｇ）を得た。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１４Ｈ_１２ＣｌＦＮＯとして計算）理論値 ２６６．０７４８。
実測値 ２６６．０７４４。

【０３１０】 実施例７５ ２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン ４−トリフルオロメチル−７−ブロモベンゾフラン（２．０ｇ、７．５４ｍｍ
ｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．
３７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を出発として、本質的に実施例６７に記載の通り、
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−４−（４−トリフルオロ
メチルベンゾフラ−７−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．
８５ｇ、７０％）を製造した。 Ｍ．Ｓ．（ＥＳ^＋）；ｍ／ｅ＝３８１．９。

【０３１１】 この物質を本質的に実施例６７に記載の通り処理して、黄褐色粉末の標題化合
物を製造した。 元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_３ＮＯ−ＨＣｌとして計算）理論値：Ｃ ５６．７
０、Ｈ ４．７６、Ｎ ４．４１；実測値：Ｃ ５６．５１、Ｈ ４．５８、
Ｎ ４．５２。 ＨＲＭＳ（Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_３ＮＯとして計算）理論値 ２８２．１１０６。実
測値 ２８２．１１０５。

【０３１２】 実施例７６ ２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジン ラセミ体の２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルベンゾフラ−７−イル
）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２ｇ）および（−）−酒石酸混合
物（Ｏ−ベンゾイル：Ｏ−トルイル：Ｏ−アニソイル酒石酸（１：１：１））の
混合物を、イソプロパノール（５０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。該混
合物に７９％ｅ．ｅ．物質をシードして急速に結晶化させた。該懸濁液を終夜室
温で撹拌し、次いでろ過した。該回収した固体をイソプロパノール（３０ｍＬ）
を用いて洗浄し、乾燥して、全ての３つの（−）酒石酸のほぼ当量を含有する１
００％ｅ．ｅ．塩（１．１３ｇ）を得た。この固体を１Ｎ水酸化ナトリウム（５
ｍＬ）に溶解し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）を用
いて抽出した。該有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄し
て、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。該残留油状物をテトラヒド
ロフラン（２ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に
、１Ｍ塩化水素のジエチルエーテル（１．８ｍＬ）を撹拌しながら加えた。２０
分後、該懸濁液をろ過した。該固体をジエチルエーテルを用いて洗浄し、真空下
、６０℃で乾燥して塩酸塩（０．６３ｇ）を得た。 Ｍ．Ｓ．（ＥＳ＋）；ｍ／ｅ＝２８２。

【０３１３】 （−）−酒石酸塩の単離由来のろ液を減圧下で濃縮して、該残渣を希水酸化ナ
トリウムおよび酢酸エチルを用いて分配した。該水相を酢酸エチルを用いて十分
に抽出した。該有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧下
で濃縮して残渣（１．５ｇ）を得た。この残渣を、イソプロパノール（４０ｍＬ
）および水（１ｍＬ）中で、（＋）−酒石酸混合物（２．０６ｇ）と混合した。
該混合物を終夜撹拌し、得られた固体をろ過することによって単離して、９６．
５％ｅ．ｅ．の塩（０．９２ｇ）を得た。この塩を本質的に上記の段落において
記載した通り、対応する塩酸塩（０．５０ｇ）に変換した。 ＭＳ（ＥＳ＋）；ｍ／ｅ＝２８２。

【０３１４】 ５−ＨＴ_２Ｃ受容体サブタイプと結合する本発明の化合物の能力は、本質的に
Wainscott（Wainscott, et al., Journal of Pharmacology and Experimental T
herapeutics, 276, 720−727 (1996)）に記載されている通り、測定した。

【０３１５】 膜調製 ヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体を安定にトランスフェクトしたＡＶ１２細胞を懸濁液
中で培養し、遠心分離によって回収し、５０mM トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）で
再懸濁し、−７０℃で凍結させた。アッセイの日にアリコートのセルを解凍し、
５０mM トリス-ＨＣｌ（ｐＨ７.４、４０ｍＬ）を再懸濁し、４℃、３９,８００
×ｇで１０分間遠心分離した。得られたペレットを再懸濁し、３７℃で１０分間
インキュベートし、内在性のセロトニンを除去した後、２回以上遠心分離した。

【０３１６】５−ＨＴ_２Ｃ受容体親和力決定用の[^１２５Ｉ]−ＤＯＩ結合 簡潔に言えば、５０mM トリス-ＨＣｌ（ｐＨ７.４）、９.７５mM ＭｇＣｌ_２
、０.５mM ＥＤＴＡ、１０μM パルギリン、０.１％ アスコルビン酸ナトリウム
および０.１nM [^１２５I]−ＤＯＩを含有する最終溶液中の化合物の希釈液に、
調製した細胞膜を非特異的結合を定義する１０μM ミアンセリンと一緒に添加し
た。全て(８００μL)を３７℃で３０分間インキュベートした後、０.５％ ポリ
エチレンイミンで予め湿らせたＧＦ/Ｃフィルターで回収し、氷冷した５０mM ト
リス−ＨＣｌ（ｐＨ７.４、１mL）で４回洗浄し、ガンマカウンターで計数した
。非線型回帰分析をDeLean（DeLean, et al., Molecular Pharmacology, 21, 5-
16 (1982)）に記載の４パラメーターロジスティック方程式を用いた濃度応答曲
線で行なった。ＩＣ_５０数値をCheng-Prusoff方程式（Cheng, et al., Biochem.
Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973)）で用いるＫ_ｉ数値に変換した。

【０３１７】 本発明の代表的な化合物は、本質的に上に記載の操作によって測定される５−
ＨＴ_２Ｃ受容体に対する親和力を有することがわかった。

【０３１８】 ５−ＨＴ_２Ｃ受容体はＧタンパク質と機能的に共役する。Ｇタンパク質と共役
した受容体の作動薬活性により、Ｇタンパク質の・−サブユニット（Ｇαｑまた
はＧαｉ）サブユニットからＧＤＰを放出し、続いてＧＴＰと結合する。安定な
[^３５Ｓ]−ＧＴＰγＳアナログの結合は、この受容体活性の指標となる。

【０３１９】[^３５Ｓ]−ＧＴＰγＳ結合 [^３５Ｓ]−ＧＴＰγＳをＧαｑまたはＧαｉと結合させたミクロタイタープレ
ート上での免疫吸着シンチレーション近接アッセイ（ＩＳＰＡ）は、公開された
条件（DeLappらによる、JPET 289 (1999) 946-955）を改良した。試験化合物を
ＤＭＳＯに溶解し、アッセイ緩衝液（これは、トリス−HCl（pH ７．４）、１０
mM ＭｇＣｌ_２、１００mM ＮａＣｌおよび０.２mM ＥＧＴＡからなる）に希釈し
た。１２試験濃度（容積は２００μＬ）についてインキュベーションを行なった
。該インキュベートしたものは、０．１μＭ ＧＤＰおよび０．２５ｎＭ [^３５
Ｓ]−ＧＴＰγＳをも含有する。ヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体を安定にトランスフェ
クトしたＡＶ１２細胞由来の膜ホモジネートを添加し、そのミクロタイタープレ
ートを室温で３０分間インキュベートした。インキュベートしたものを、Ｎｏｎ
ｉｄｅｔ Ｐ−４０（これは、最終濃度が０．２７％である）を添加し、続いて
ラビットのポリクローナル抗−Ｇαｑ／１１抗体（各ウェル当たり、０．２μｇ
）および抗−ラビットシンチレーション近接アッセイベッド（Amersham；各ウェ
ル当たり、１．２５ｍｇ；最終的な容量は２９０μＬである）を添加することに
よって反応を停止させた。該混合物を室温で３時間インキュベートして、Ｇαｑ
／１１ヘの［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの免疫吸着を完全とした。ミクロタイタープ
レートを簡単に遠心分離して、ペレットベッドを得た。［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ
結合を、ミクロタイタープレートシンチレーション分光機（Ｗａｌｌａｃ）によ
って定量化した。５−ＨＴコントロール濃度−応答曲線を使用して、パソコン上
でGraphPad Prisn Softwareを用いた非線形回帰分析によって、データ解析を行
なって、［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の最大刺激を定義した。

【０３２０】 本発明の代表的な化合物について、[^３５Ｓ]−ＧＴＰγＳアッセイで試験を行
なって、５−ＨＴ_２Ｃ受容体の作動薬であることがわかった。

【０３２１】 一般的な５−ＨＴ_２Ｃ受容体の作動薬の能力および特に本発明化合物の肥満症
処置能力は、摂食アッセイにおける試験により示される。

【０３２２】絶食後摂食アッセイ(Fasted Feeding Assay) 雄性ラットを、試験を行なう前に１８時間絶食させた。まず、ラットを処置群
またはコントロール群(Ｎ＝８)のどちらかに分けた後、重量を測定し、経口的に
薬物またはビヒクルを投与し、それぞれのケージに戻した。３０分後、動物が食
物を摂食できるようにした。食前、試験動物が食物を摂食できるようにした１時
間後、２時間後および４時間後にその食物とその食物を食するものの重量を測定
した。Dunnett's post-hoc試験を用いてone-way ANOVAを使用して、処置動物が
食した食物の重さに食べこぼし分を合わせたものと、コントロール動物が食した
食物の重さに食べこぼし分を合わせたものを比較した。

【０３２３】 本発明の代表的な化合物を摂食アッセイで試験することで、絶食ラットの食物
の消費が減少していることが分かった。

【０３２４】 本発明の方法において使用する化合物をいずれの製剤化もなく直接に投与する
ことは可能であるが、該化合物は、通常、医薬的に許容され得る賦形剤、および
少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物の形態で投与する。これらの組成物
は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含めた様々な経
路により投与することができる。本発明の方法において使用する化合物の多くは
、注射用組成物および経口組成物の両方として有効である。そのような組成物は
医薬品業界においてよく知られている方法で製造され、少なくとも１つの活性化
合物を含む。例えば、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(第16版、1980)
を参照。

【０３２５】 本発明において使用する組成物を製造する際には、活性成分を、通常、賦形剤
と混合するか、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サッシェ、紙もしくは他
の容器の形態となり得る担体内に取り込む。賦形剤が希釈剤として働く場合、そ
れは、固体、半固体、または液体の物質であり得て、これは活性成分についてビ
ヒクル、担体または媒体としての機能する。従って、その組成物は、錠剤、丸剤
、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液
剤、シロップ剤、エアロゾル剤（これは、固体としての、または液体媒体中の)
、軟膏剤（これは、例えば、活性化合物を１０重量％まで含む）、軟カプセル剤
および硬カプセル剤、坐剤、減菌注射用液剤、並びに減菌パッケージ散剤の形態
となり得る。

【０３２６】 製剤を製造する際には、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して
、適当な粒子サイズを得ることが必要であり得る。その活性化合物が実質的には
不溶性であるならば、通常、粒子サイズを２００メッシュより小さくなるまで粉
砕する。その活性化合物が実質的には水溶性であるならば、その粒子サイズは、
通常、実質的には、製剤中で均一な分布（例えば、約４０メッシュ）を得るよう
に粉砕することによって調節する。

【０３２７】 適当な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース
、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースを
含む。加えて、その製剤には、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例えば、ヒドロキ
シ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；並びに芳香剤
を含むことができる。当該分野において知られている方法を使用することにより
、本発明の組成物を、患者に投与した後、活性成分を速く、持続的にまたは遅く
放出するように製剤化することができる。

【０３２８】 その組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量は活性成
分を約０.０５〜約１００mg、より通常には約１.０〜約３０mg含む。用語「単位
用量形態」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物のための単位用量として適当な
物理的に別個の単位をいい、各々の単位は、適当な医薬賦形剤と一緒に、所望の
治療学的効果をもたらすよう計算された、予め決定した量の活性物質を含む。

【０３２９】 活性化合物は、一般に広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日あた
りの用量は、通常、約０.０１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲内に入る。成人の処置ノ
場合には、１回投与または分割投与で、約０.１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲
が特に好ましい。しかしながら、実際に投与する化合物の量は、処置すべき病状
、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および反
応、並びに患者の症状の激しさを含めた関連した状況に照らして、医師により決
定され、従って、上記の用量範囲は本発明の範囲を何ら限定することを意図する
ものではないことが理解されるであろう。前述の用量範囲の下限値よりも少ない
用量レベルがより適量である場合もあり得、一方でより多い用量を有害な副作用
を引き起こすことなく投与することもできる。但し、そのような多量の用量を投
与する場合は、１日を通じて投与するために、まずいくつかの少量の用量に分け
る。

【０３３０】製剤例１ 次の成分を含む硬カプセル剤を製造する。

【表１】

【０３３１】 上記の成分を混合して、３４０ｍｇ量の硬カプセルに充填する。

【０３３２】製剤例２ 以下の成分を使用して、錠剤を製造する。

【表２】

【０３３３】 成分を混合し、圧縮して、各々の重量が２４０ｍｇである錠剤を得る。

【０３３４】製剤例３ 以下の成分を含む乾燥粉末吸入剤を製造する。

【表３】

【０３３５】 活性混合物をラクトースと混合して、それら混合物を乾燥粉末吸入装置に加え
る。

【０３３６】製剤例４ 活性成分３０mgを含む各錠剤を以下のように製造する。

【表４】

【０３３７】 活性成分、デンプンおよびセルロースを２０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通
してふるいにかけ、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉
末と混合し、次いで１６番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通してふるいにかける。
このように得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、１６番メッシュのＵ．Ｓ．ふ
るいに通してふるいにかける。次いで、予め３０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに
通してふるいにかけたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクを該顆粒に加え、このものを混合後、打錠機で圧縮して、
各１２０ｍｇ重量の錠剤を得る。

【０３３８】製剤例５ 薬物４０ｍｇを含む各カプセル剤を以下通り、製造する。

【表５】

【０３３９】 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、
２０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通してふるいにかけ、各１５０ｍｇ量の硬カ
プセルに充填する。

【０３４０】製剤例６ 活性成分を各々２５ｍｇ含む坐剤を以下の通り、製造する。

【表６】

【０３４１】 活性成分を６０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通してふるいにかけ、必要最小
限の熱を使用して予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、そ
の混合物を名目上２.０ｇ容量の坐剤型に注いで、冷却する。

【０３４２】製剤例７ 用量５.０ｍＬ当たり薬物５０ｍｇを含む各懸濁剤を以下の通り、製造する。

【表７】

【０３４３】 薬物、スクロースおよびキサントゴムを混和し、１０番メッシュのＵ．Ｓ．ふ
るいに通してふるいにかけ、次いで予め調製しておいた微結晶性セルロースおよ
びカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリ
ウム、芳香剤および着色剤を水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十分な
水を加えて必要容量を得る。

【０３４４】製剤例８ 薬物１５ｍｇを含む各カプセル剤を以下の通り、製造する。

【表８】

【０３４５】 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混和し、
２０番メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通してふるいにかけ、各４２５ｍｇ量の硬カ
プセルに充填する。

【０３４６】製剤例９ 静脈内製剤を以下の通り、製造することができる。

【表９】

【０３４７】製剤例１０ 局所製剤を以下の通り、製造することができる。

【表１０】

【０３４８】 白色ワセリンを溶融するまで加熱する。液状パラフィンおよび乳化ワックスを
含ませ、溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、分散するまで攪拌を続ける。
次いで、その混合物を固化するまで冷却する。

【０３４９】製剤例１１ 各々活性成分１０ｍｇを含む舌下剤またはバッカル剤を以下のように製造する
ことができる。

【表１１】

【０３５０】 絶えず攪拌し、温度を約９０℃で維持しながら、グリセロール、水、クエン酸
ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを混合する。そ
れらのポリマーが溶液になったら、該溶液を約５０〜５５℃にまで冷却し、薬物
をゆっくり混合させる。その均一な混合物を不活性物質製の型に注いで、厚さ約
２〜４ｍｍの薬物含有の分散マトリックスを得る。次いで、この分散マトリック
スをカットして、適当なサイズの個々の錠剤を得る。

【０３５１】 本発明の方法において使用する別の好ましい製剤は、経皮運搬装置（「パッチ
」）を使用する。そのような経皮パッチを使用して、本発明の化合物の連続的な
注入または不連続的な注入を制御された量で与えることができる。医薬品の運搬
のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野においてよく知られている。
例えば、1991年6月11日に発行された米国特許第5, 023, 252号（このものは、本
発明の一部を構成する）を参照。そのようなパッチは、医薬品の連続的な運搬、
拍動的な（pulsatile）運搬、または需要あり次第の運搬のために構築すること
ができる。

【０３５２】 医薬組成物を脳へ直接的にまたは間接的に導入することが望ましかったり、ま
たは必要となることが多いであろう。直接的な技術は、通常、薬物運搬カテーテ
ルを宿主の脳室システムに配置して、血液脳関門をバイパスすることを含む。身
体の特異的な解剖領域への生物学的因子の輸送に使用される、そのようなインプ
ラント用運搬システムの１つは、米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年
４月３０日に発行、これは本発明の一部を構成する）に記載されている。

【０３５３】 一般的に好ましい間接的な技術は、通常、親水性薬物の脂溶性薬物またはプロ
ドラッグへの転換によって薬物潜伏化（latentiation）を与える組成物を製剤化
することを含む。潜伏化は、一般に、薬物に存在するヒドロキシ基、カルボニル
基、スルフェート基および第一級アミン基をブロックして、その薬物をより脂溶
性にして、血液脳関門を通過して輸送しやすくすることによって達成される。或
いはまた、親水性薬物の運搬は、血液脳関門を一時的に開くことができる高張溶
液の動脈内注入によって増大することができる。

【０３５４】 本発明の方法において使用する化合物の投与に使用する製剤のタイプは、使用
する個々の化合物、投与経路および化合物から望まれる薬物動態プロフィールの
タイプ、並びに患者の状態により指図され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 405/04 Ｃ０７Ｄ 405/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョゼフ・ポール・バークハート アメリカ合衆国46168インディアナ州プレ インフィールド、アンドリューズ・ブール バード701番 (72)発明者 ティモシー・ポール・バークホルダー アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、スプリングミル・ポンズ・サークル 13904番 (72)発明者 ブライアン・ユージーン・カニンガム アメリカ合衆国46151インディアナ州マー ティンズビル、レッド・デイ・ロード6990 番 (72)発明者 マシュー・ジョゼフ・フィッシャー アメリカ合衆国46158インディアナ州ムー アズビル、クエイル・リッジ・コート 10650番 (72)発明者 ウィリアム・ハーラン・グリットン アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、ドーチェスター・ドライブ 6739番 (72)発明者 シンシア・ダーシニ・ジェスダソン アメリカ合衆国46228インディアナ州イン ディアナポリス、フリートウッド・ドライ ブ1090番 (72)発明者 ショーン・クリストファー・ミラー アメリカ合衆国46060インディアナ州ノー ブルズビル、ハーディン・オーク・ドライ ブ7359番 (72)発明者 ジェフリー・トーマス・マラニー アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、ウェルカー・ドライブ 6153番 (72)発明者 マシュー・ロバート・ラインハード アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、スカースデイル・コート 8301番 (72)発明者 ロジャー・ライアン・ロスハール アメリカ合衆国46171インディアナ州リー ルズビル、ウエスト・カウンティ・ロー ド・775・サウス5282番 (72)発明者 フレディ・クレイグ・スティーブンズ アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、ダーリア・ランド139番 (72)発明者 レナード・ラリー・ウィネロスキー・ジュ ニア アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、サラブレッド・レイン587番 (72)発明者 シュ・ヤンピン アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、バーネット・プレイス13832 番 (72)発明者 シャオ−チャン・シュ アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、ティンバー・スプリングズ・ ドライブ・イースト10815番 Ｆターム(参考） 4C037 QA20 4C063 AA01 BB01 CC76 DD10 DD11 EE01 4C086 AA02 AA03 BC07 BC16 BC21 GA02 GA16 MA02 MA05 NA14 ZA12 ZA70 ZC02 ZC61

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩。 ［式中、 Ｒは水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。 Ｒ^１は水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル
   である。 Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ
   、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル、置換基（これは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選
   ばれる）で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^９である。 Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであって、該アルキル鎖は場合により、フェニルお
   よびピリジルからなる群から選ばれる置換基で置換されている。 Ａは、ベンゾフラン骨格の４−または７−位のいずれかで結合しており、式： 【化２】 のアミンである。 ここで、ｎは０、１または２である。 Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。 Ｑは水素である。 Ｒ^５’は水素またはメチル（但し、Ｒ^５が水素以外である場合には、Ｒ^５’は
   メチルのみである）であるか、またはＲ^５’およびＱはそれらが結合している炭
   素原子と一緒になって二重結合を形成する。 Ｒ^６’は水素またはメチル（但し、Ｒ^６が水素以外である場合には、Ｒ^６’は
   メチルのみである）であるか、またはＲ^６’およびＱはそれらが結合している炭
   素原子と一緒になって二重結合を形成する。 Ｒ^７’は水素またはメチル（但し、Ｒ^７が水素以外である場合には、Ｒ７^’は
   メチルのみである）である。 但し、ａ）ｎが１または２である場合には、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくと
   も１つは水素以外でなければいけない。そして、 ｂ）Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７およびＲ^７’のうちの２つだけが水素
   以外であり得る］
2. 【請求項２】 医薬的に許容し得る担体、希釈物もしくは賦形剤と一緒に、
   式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩を含む医薬製剤。 【化３】 ［式中、 Ｒは水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。 Ｒ^１は水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル
   である。 Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ
   、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル、置換基（これは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選
   ばれる）で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^９であ
   る。 Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであって、該アルキル鎖は場合により、フェニルお
   よびピリジルからなる群から選ばれる置換基で置換されている。 Ａは、ベンゾフラン骨格の４−または７−位のいずれかで結合しており、式： 【化４】 のアミンである。 ここで、ｎは０、１または２である。 Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。 Ｑは水素である。 Ｒ^５’は水素またはメチル（但し、Ｒ^５が水素以外である場合には、Ｒ^５’は
   メチルのみである）であるか、またはＲ^５’およびＱはそれらが結合している炭
   素原子と一緒になって二重結合を形成する。 Ｒ^６’は水素またはメチル（但し、Ｒ^６が水素以外である場合には、Ｒ^６’は
   メチルのみである）であるか、またはＲ^６’およびＱはそれらが結合している炭
   素原子と一緒になって二重結合を形成する。 Ｒ^７’は水素またはメチル（但し、Ｒ^７が水素以外である場合には、Ｒ７^’は
   メチルのみである）である。 但し、ａ）ｎが１または２である場合には、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくと
   も１つは水素以外でなければいけない。そして、 ｂ）Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７およびＲ^７’のうちの２つだけが水素
   以外であり得る］
3. 【請求項３】 哺乳動物の５−ＨＴ_２Ｃ受容体の活性を増大させる方法であ
   って、該活性化の必要な哺乳動物に医薬的に有効な量の式Ｉの化合物を投与する
   ことを含む方法。 【化５】 ［式中、 Ｒは水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。 Ｒ^１は水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル
   である。 Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ
   、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル、置換基（これは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選
   ばれる）で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^９であ
   る。 Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであって、該アルキル鎖は場合により、フェニルお
   よびピリジルからなる群から選ばれる置換基で置換されている。 Ａは、ベンゾフラン骨格の４−または７−位のいずれかで結合しており、式： 【化６】 のアミンである。 ここで、ｎは０、１または２である。 Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。 Ｑは水素である。 Ｒ^５’は水素またはメチル（但し、Ｒ^５が水素以外である場合には、Ｒ^５’は
   メチルのみである）であるか、またはＲ^５’およびＱはそれらが結合している炭
   素原子と一緒になって二重結合を形成する。 Ｒ^６’は水素またはメチル（但し、Ｒ^６が水素以外である場合には、Ｒ^６’は
   メチルのみである）であるか、またはＲ^６’およびＱはそれらが結合している炭
   素原子と一緒になって二重結合を形成する。 Ｒ^７’は水素またはメチル（但し、Ｒ^７が水素以外である場合には、Ｒ７^’は
   メチルのみである）である。 但し、ａ）ｎが１または２である場合には、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくと
   も１つは水素以外でなければいけない。そして、 ｂ）Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７およびＲ^７’のうちの２つだけが水素
   以外であり得る］
4. 【請求項４】 哺乳動物の肥満の処置方法であって、該処置の必要な哺乳動
   物に医薬的に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩を
   投与することを含む方法。 【化７】 ［式中、 Ｒは水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。 Ｒ^１は水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル
   である。 Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ
   、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル、置換基（これは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選
   ばれる）で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^９であ
   る。 Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであって、該アルキル鎖は場合により、フェニルお
   よびピリジルからなる群から選ばれる置換基で置換されている。 Ａは、ベンゾフラン骨格の４−または７−位のいずれかで結合しており、式： 【化８】 のアミンである。 ここで、ｎは０、１または２である。 Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。 Ｑは水素である。 Ｒ^５’は水素またはメチル（但し、Ｒ^５が水素以外である場合には、Ｒ^５’は
   メチルのみである）であるか、またはＲ^５’およびＱはそれらが結合している炭
   素原子と一緒になって二重結合を形成する。 Ｒ^６’は水素またはメチル（但し、Ｒ^６が水素以外である場合には、Ｒ^６’は
   メチルのみである）であるか、またはＲ^６’およびＱはそれらが結合している炭
   素原子と一緒になって二重結合を形成する。 Ｒ^７’は水素またはメチル（但し、Ｒ^７が水素以外である場合には、Ｒ７^’は
   メチルのみである）である。 但し、ａ）ｎが１または２である場合には、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくと
   も１つは水素以外でなければいけない。そして、 ｂ）Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７およびＲ^７’のうちの２つだけが水素
   以外であり得る］
5. 【請求項５】 哺乳動物の鬱病の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動
   物に医薬的に有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る塩を投与す
   ることを含む方法。 【化９】 ［式中、 Ｒは水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。 Ｒ^１は水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキル
   である。 Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ
   、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキ
   ル、置換基（これは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選
   ばれる）で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^９であ
   る。 Ｒ^９はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであって、該アルキル鎖は場合により、フェニルお
   よびピリジルからなる群から選ばれる置換基で置換されている。 Ａは、ベンゾフラン骨格の４−または７−位のいずれかで結合しており、式： 【化１０】 のアミンである。 ここで、ｎは０、１または２である。 Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は独立して、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。 Ｑは水素である。 Ｒ^５’は水素またはメチル（但し、Ｒ^５が水素以外である場合には、Ｒ^５’は
   メチルのみである）であるか、またはＲ^５’およびＱはそれらが結合している炭
   素原子と一緒になって二重結合を形成する。 Ｒ^６’は水素またはメチル（但し、Ｒ^６が水素以外である場合には、Ｒ^６’は
   メチルのみである）であるか、またはＲ^６’およびＱはそれらが結合している炭
   素原子と一緒になって二重結合を形成する。 Ｒ^７’は水素またはメチル（但し、Ｒ^７が水素以外である場合には、Ｒ７^’は
   メチルのみである）である。 但し、ａ）ｎが１または２である場合には、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の少なくと
   も１つは水素以外でなければいけない。そして、 ｂ）Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^６’、Ｒ^７およびＲ^７’のうちの２つだけが水素
   以外であり得る］
6. 【請求項６】 哺乳動物はヒトである、請求項３、４および５のいずれかに
   記載の方法。