JPH0768214B2 - 神経安定性３−ピペリジノ−４−ヒドロキシクロマン誘導体 - Google Patents
神経安定性３−ピペリジノ−４−ヒドロキシクロマン誘導体Info
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- JPH0768214B2 JPH0768214B2 JP3014569A JP1456991A JPH0768214B2 JP H0768214 B2 JPH0768214 B2 JP H0768214B2 JP 3014569 A JP3014569 A JP 3014569A JP 1456991 A JP1456991 A JP 1456991A JP H0768214 B2 JPH0768214 B2 JP H0768214B2
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-
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、後記の式Ｉで定義さ
れる神経安定性（抗虚血性で興奮神経アミノ酸受容体阻
害性）３−ピペリジノ−４−クロマノール誘導体とその
同族体とそれらの医薬的に許容可能な塩、並びにその合
成中間体に係るものであり、さらに卒中又はアルツハイ
マー病、ハンチントン病、パーキンソン病等のＣＮＳ変
性症の治療にこれら化合物を使用することにも関連す
る。
れる神経安定性（抗虚血性で興奮神経アミノ酸受容体阻
害性）３−ピペリジノ−４−クロマノール誘導体とその
同族体とそれらの医薬的に許容可能な塩、並びにその合
成中間体に係るものであり、さらに卒中又はアルツハイ
マー病、ハンチントン病、パーキンソン病等のＣＮＳ変
性症の治療にこれら化合物を使用することにも関連す
る。
【０００２】
イフエンプロジルは、下式：
【０００３】
【化６】
【０００４】の相対立体配置を有する、いわゆるdlエリ
スロのラセミ体の形で、低血圧剤として市販されてい
る。この用途は、類縁の多くの同族体にも同様に見られ
る（Carronら、米国特許3,509,164 ；Carronら、Drug R
es.,v.21,pp.1992-1999(1971)）。最近になって、イフ
エンプロジルが抗虚血性で興奮神経アミノ酸受容体阻害
性を有することが示された（Gotti ら、J.Pharm.Exp.Th
erap.v.247,pp.1211-21 (1988)；Carterら、同誌,pp.12
2-32 (1988)）。さらに欧州公開公報322,361 や、フラ
ンス特許2546166も参照されたい。
スロのラセミ体の形で、低血圧剤として市販されてい
る。この用途は、類縁の多くの同族体にも同様に見られ
る（Carronら、米国特許3,509,164 ；Carronら、Drug R
es.,v.21,pp.1992-1999(1971)）。最近になって、イフ
エンプロジルが抗虚血性で興奮神経アミノ酸受容体阻害
性を有することが示された（Gotti ら、J.Pharm.Exp.Th
erap.v.247,pp.1211-21 (1988)；Carterら、同誌,pp.12
2-32 (1988)）。さらに欧州公開公報322,361 や、フラ
ンス特許2546166も参照されたい。
【０００５】構造的に類似する1-フェニル-3-(4-アリー
ル-4- アシロキシピペリジノ)-1-プロパノール類のある
ものは、鎮痛剤として有用であるとされている（米国特
許3,294,804 ）。また、1-[4-(アミノ- 及びヒドロキシ
アルキル）フェニル]-2-(4-ヒドロキシ-4- トリルピペ
ラジノ)-1-アルカノール類及びアルカノン類が鎮痛、抗
高血圧症、向精神性又は抗炎症活性を有する旨、報告さ
れている（特開昭53−2474号及び特開昭53−59675
号）。
ル-4- アシロキシピペリジノ)-1-プロパノール類のある
ものは、鎮痛剤として有用であるとされている（米国特
許3,294,804 ）。また、1-[4-(アミノ- 及びヒドロキシ
アルキル）フェニル]-2-(4-ヒドロキシ-4- トリルピペ
ラジノ)-1-アルカノール類及びアルカノン類が鎮痛、抗
高血圧症、向精神性又は抗炎症活性を有する旨、報告さ
れている（特開昭53−2474号及び特開昭53−59675
号）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】これら従来技術におけ
る狙いは、好適な神経安定性を持ちながら、重大な血圧
低下が少ないか見られない薬剤を得るという点にあり、
それは後に本発明により達成された。
る狙いは、好適な神経安定性を持ちながら、重大な血圧
低下が少ないか見られない薬剤を得るという点にあり、
それは後に本発明により達成された。
【０００７】
【課題を解決するための手段】以下の本発明の開示で用
いる命名法は、一般にRigaudy らのIUPAC Nomenclature
of Organic Chemistry 、1979版、PergammonPress New
York刊に基づく。クロマンは、3,4-ジヒドロ-1(2H)-
ベンゾピランの別名である。
いる命名法は、一般にRigaudy らのIUPAC Nomenclature
of Organic Chemistry 、1979版、PergammonPress New
York刊に基づく。クロマンは、3,4-ジヒドロ-1(2H)-
ベンゾピランの別名である。
【０００８】 本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化７】
【００１０】〔式中、Ａ及びＢは一緒になってエチレン
基であるか、ＡとＢは別々でそれぞれ水素であり；Ｘは
ＣＨ2 又はＯであり；Ｘ1 はＨ又はＯＨであり；Ｚは
Ｈ、Ｆ、Ｃl 、Ｂr 又はＯＨであり；Ｚ1 はＨ、Ｆ、Ｃ
l 、Ｂr 又はＣ1 〜Ｃ3 アルキルであり；ｎは０又は１
であり；そしてｍは０又は１〜６の整数である〕の化合
物又はその医薬的に許容可能な塩に係る。
基であるか、ＡとＢは別々でそれぞれ水素であり；Ｘは
ＣＨ2 又はＯであり；Ｘ1 はＨ又はＯＨであり；Ｚは
Ｈ、Ｆ、Ｃl 、Ｂr 又はＯＨであり；Ｚ1 はＨ、Ｆ、Ｃ
l 、Ｂr 又はＣ1 〜Ｃ3 アルキルであり；ｎは０又は１
であり；そしてｍは０又は１〜６の整数である〕の化合
物又はその医薬的に許容可能な塩に係る。
【００１１】合成上の便宜と生理活性が優れていること
から、式Ｉの化合物の中でもＡとＢは別々で従ってそれ
ぞれ水素であり；ＺはＨ、Ｆ、Ｃl 又はＯＨであり；Ｚ
1 はＨであり；そしてｍは０、１又は２であるものが好
ましい。ＸがＯでｎが１のときには、次式Ｉａ：
から、式Ｉの化合物の中でもＡとＢは別々で従ってそれ
ぞれ水素であり；ＺはＨ、Ｆ、Ｃl 又はＯＨであり；Ｚ
1 はＨであり；そしてｍは０、１又は２であるものが好
ましい。ＸがＯでｎが１のときには、次式Ｉａ：
【００１２】
【化８】
【００１３】のシス相対立体配置を有する化合物が好ま
しく、中でもＺがＯＨで、かつクロマン環系の７位に置
換しているものがよい。式Ｉａの化合物で最も好ましい
のは、ｍが０又は２であるものである。ＸがＣＨ2 でｎ
が１のときには、次式Ｉｂ：
しく、中でもＺがＯＨで、かつクロマン環系の７位に置
換しているものがよい。式Ｉａの化合物で最も好ましい
のは、ｍが０又は２であるものである。ＸがＣＨ2 でｎ
が１のときには、次式Ｉｂ：
【００１４】
【化９】
【００１５】のトランス相対立体配置を有する化合物の
うち、ＺがＯＨで、かつ1,2,3,4-テトラヒドロナフタレ
ン環系の６位に置換しているものがよい。式Ｉｂの化合
物で最も好ましいのは、Ｘ1 がＯＨで、ｍが０であるも
のである。ｎが０のときには、ＸがＣＨ2 で、Ｚがイン
ダン環系の５位に置換したＯＨであり、そしてｍが０で
あるものが好ましい。
うち、ＺがＯＨで、かつ1,2,3,4-テトラヒドロナフタレ
ン環系の６位に置換しているものがよい。式Ｉｂの化合
物で最も好ましいのは、Ｘ1 がＯＨで、ｍが０であるも
のである。ｎが０のときには、ＸがＣＨ2 で、Ｚがイン
ダン環系の５位に置換したＯＨであり、そしてｍが０で
あるものが好ましい。
【００１６】 本発明はまた、式II：
【００１７】
【化１０】
【００１８】〔式中、Ａ及びＢ、Ｘ、Ｘ1 、Ｚ1 、ｍ及
びｎは上記に定義したものであり；Ｇ及びＪは一緒にな
って酸素で即ちカルボニル基を形成するか、ＧとＪは別
々でＧは水素でＪはヒドロキシであり；Ｚ3 はＨ、Ｆ、
Ｃl 、Ｂr 又はＯＲであり；Ｒは水素又は慣用のヒドロ
キシ保護基であるが、但しＧ及びＪが別々のときには、
Ｚ3 はＯＲ1 で、Ｒ1 は慣用のヒドロキシ保護基であ
る〕の中間体化合物に係り、さらに式III ：
びｎは上記に定義したものであり；Ｇ及びＪは一緒にな
って酸素で即ちカルボニル基を形成するか、ＧとＪは別
々でＧは水素でＪはヒドロキシであり；Ｚ3 はＨ、Ｆ、
Ｃl 、Ｂr 又はＯＲであり；Ｒは水素又は慣用のヒドロ
キシ保護基であるが、但しＧ及びＪが別々のときには、
Ｚ3 はＯＲ1 で、Ｒ1 は慣用のヒドロキシ保護基であ
る〕の中間体化合物に係り、さらに式III ：
【００１９】
【化１１】
【００２０】〔式中、各基は上記に定義したものであ
る〕の中間体化合物にも係る。
る〕の中間体化合物にも係る。
【００２１】本発明はまた、式Ｉの化合物から成る医薬
組成物にも係るものであり、卒中又はＣＮＳ変性症の治
療にこれら化合物を使用することにも関連する。
組成物にも係るものであり、卒中又はＣＮＳ変性症の治
療にこれら化合物を使用することにも関連する。
【００２２】上記で使用した『医薬的に許容可能な塩』
なる用語は、すべて慣用的な酸付加塩を意味する。つま
り、式Ｉの化合物は塩基性のアミン基を持ち、この種の
塩を作ることができる。限定はされないが、この種の塩
としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、メチル
硫酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、グルコン酸、酒石
酸、マレイン酸及び琥珀酸の塩がある。これらは一般に
常法、即ち式Ｉの化合物を少なくとも１モル等量の酸と
適宜の溶媒中で結合させて得られる。式Ｉの化合物でフ
ェノール性の水酸基を含むものにあっては、カチオン性
の塩（即ち、NaやＫ等）を作ることができ、『医薬的に
許容可能な塩』なる用語にはこれらも包含されるものと
する。この場合の塩も常法、即ち式Ｉのフェノール性化
合物を１モル等量のNaＯＨ又はＫＯＨと適宜の溶媒中で
結合させて得られる。
なる用語は、すべて慣用的な酸付加塩を意味する。つま
り、式Ｉの化合物は塩基性のアミン基を持ち、この種の
塩を作ることができる。限定はされないが、この種の塩
としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、メチル
硫酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、グルコン酸、酒石
酸、マレイン酸及び琥珀酸の塩がある。これらは一般に
常法、即ち式Ｉの化合物を少なくとも１モル等量の酸と
適宜の溶媒中で結合させて得られる。式Ｉの化合物でフ
ェノール性の水酸基を含むものにあっては、カチオン性
の塩（即ち、NaやＫ等）を作ることができ、『医薬的に
許容可能な塩』なる用語にはこれらも包含されるものと
する。この場合の塩も常法、即ち式Ｉのフェノール性化
合物を１モル等量のNaＯＨ又はＫＯＨと適宜の溶媒中で
結合させて得られる。
【００２３】本発明による上記の式Ｉを有する薬理活性
化合物は、容易に合成できる。式Ｉの化合物でＺがＯＨ
の場合には、直前の前駆体としては一般に前記式II〔式
中、ＧとＪは別々でＧは水素でＪはヒドロキシであり；
そしてＺ3 はＯＲで、Ｒは慣用のヒドロキシ保護基であ
る〕のものとする。この保護基は最終段階で常法により
除去される。保護は好ましくは慣用のシリルエーテルの
形式であり、従ってＲはトリイソプロピルシリル又はt-
ブチルジメチルシリルである。この種シリル基の好適除
去法は、１〜1.1 モル等量の弗化テトラブチルアンモニ
ウムを用い、テトラヒドロフラン等の反応不活性溶媒中
で行なう。反応は約０〜50℃にて実施するのが便利だ
が、最も好適には周囲温度として、反応混合物の加熱冷
却のコストを避けるとよい。
化合物は、容易に合成できる。式Ｉの化合物でＺがＯＨ
の場合には、直前の前駆体としては一般に前記式II〔式
中、ＧとＪは別々でＧは水素でＪはヒドロキシであり；
そしてＺ3 はＯＲで、Ｒは慣用のヒドロキシ保護基であ
る〕のものとする。この保護基は最終段階で常法により
除去される。保護は好ましくは慣用のシリルエーテルの
形式であり、従ってＲはトリイソプロピルシリル又はt-
ブチルジメチルシリルである。この種シリル基の好適除
去法は、１〜1.1 モル等量の弗化テトラブチルアンモニ
ウムを用い、テトラヒドロフラン等の反応不活性溶媒中
で行なう。反応は約０〜50℃にて実施するのが便利だ
が、最も好適には周囲温度として、反応混合物の加熱冷
却のコストを避けるとよい。
【００２４】上記を含め本明細書中で用いる『反応不活
性溶媒』なる用語は、出発物質、反応試薬、中間体又は
目的物質と相互に反応して、所望製品の収率に悪影響を
及ぼすことのないようなものを指す。
性溶媒』なる用語は、出発物質、反応試薬、中間体又は
目的物質と相互に反応して、所望製品の収率に悪影響を
及ぼすことのないようなものを指す。
【００２５】式Ｉの化合物でＺがＯＨ以外のもの並びに
式IIでＺ3が保護された水酸基であるものを合成するに
は、一般に慣用のαアミノケトン、即ち、
式IIでＺ3が保護された水酸基であるものを合成するに
は、一般に慣用のαアミノケトン、即ち、
【００２６】
【化１２】
【００２７】の水素化物還元によるが、これらは一般に
下式に示すようにシス異性体とトランス異性体の混合物
として得られる。勿論、個々の場合にあっては、これら
シス体とトランス体の一方又は他方が優位を保つことが
珍しくない。
下式に示すようにシス異性体とトランス異性体の混合物
として得られる。勿論、個々の場合にあっては、これら
シス体とトランス体の一方又は他方が優位を保つことが
珍しくない。
【００２８】
【化１３】
【００２９】これらの水素化物還元は、常用の水素化物
還元剤、即ち、NaＢＨ4 又はLiAlＨ4 を用いて実施す
る。後者の水素化剤は、通常過剰（例えば等モル）をテ
トラヒドロフラン等の反応不活性溶媒中で低温（例えば
-15 ℃〜15℃）にて用いる。一方、ケトン中間体、特に
エステル基を有するものにあっては、NaＢＨ4 のような
より温和な水素化物還元剤により還元するが、この場合
も通常過剰に用い、メタノール又はエタノール等のプロ
トン性溶媒中でやや高めの温度、即ち15〜45℃にて実施
する。ケトン還元の後にも残る保護基は、前記した方法
により引き続き除去する。
還元剤、即ち、NaＢＨ4 又はLiAlＨ4 を用いて実施す
る。後者の水素化剤は、通常過剰（例えば等モル）をテ
トラヒドロフラン等の反応不活性溶媒中で低温（例えば
-15 ℃〜15℃）にて用いる。一方、ケトン中間体、特に
エステル基を有するものにあっては、NaＢＨ4 のような
より温和な水素化物還元剤により還元するが、この場合
も通常過剰に用い、メタノール又はエタノール等のプロ
トン性溶媒中でやや高めの温度、即ち15〜45℃にて実施
する。ケトン還元の後にも残る保護基は、前記した方法
により引き続き除去する。
【００３０】前記したＡの型の中間体は、一般に対応の
モノ臭素化化合物と適する置換アミンとの反応により合
成する：
モノ臭素化化合物と適する置換アミンとの反応により合
成する：
【００３１】
【化１４】
【００３２】このα−臭素基を他の求核性の除去可能な
基（例えば、塩素又はＯＳＯ2 ＣＨ3 ）で置き換え得る
ことは、当業者には自明であろう。この反応は、求核置
換の典型的条件で一般に実施される。両反応剤が同程度
に入手容易な場合には、実質的にモル等量に近い比率で
よいが、一方がより得易いときにはそれを過剰として、
この二分子反応をより短期間に完結せしめるようにする
のがよい。反応は一般に少なくとも１モル等量の塩基、
得られればこのもののピペリジン誘導体それ自身を、し
かし一般には求核性ピペリジンに少なくとも匹敵する塩
基強度の第三級アミンを用いて、エタノール等の反応不
活性溶媒中で進める。要すれば、１モル等量まで又はそ
れ以上の沃化物（即ち、NaＩ又はＫＩ）を加え、反応の
触媒としてもよい。温度は臨界的でないが、短時間で反
応を終え、しかも望ましからぬ分解が起こらぬ程度に多
少加温する。一般には50〜120 ℃の範囲とするのがよ
く、反応混合物の還流温度とするのが便利である。
基（例えば、塩素又はＯＳＯ2 ＣＨ3 ）で置き換え得る
ことは、当業者には自明であろう。この反応は、求核置
換の典型的条件で一般に実施される。両反応剤が同程度
に入手容易な場合には、実質的にモル等量に近い比率で
よいが、一方がより得易いときにはそれを過剰として、
この二分子反応をより短期間に完結せしめるようにする
のがよい。反応は一般に少なくとも１モル等量の塩基、
得られればこのもののピペリジン誘導体それ自身を、し
かし一般には求核性ピペリジンに少なくとも匹敵する塩
基強度の第三級アミンを用いて、エタノール等の反応不
活性溶媒中で進める。要すれば、１モル等量まで又はそ
れ以上の沃化物（即ち、NaＩ又はＫＩ）を加え、反応の
触媒としてもよい。温度は臨界的でないが、短時間で反
応を終え、しかも望ましからぬ分解が起こらぬ程度に多
少加温する。一般には50〜120 ℃の範囲とするのがよ
く、反応混合物の還流温度とするのが便利である。
【００３３】前記したＢの型の中間体は、一般に対応の
α，α−ジブロモ化合物と適する置換アミンとの反応に
より合成する：
α，α−ジブロモ化合物と適する置換アミンとの反応に
より合成する：
【００３４】
【化１５】
【００３５】並行して起こる脱ハロゲン化水素反応で生
ずるＨBrを中和するために、塩基を少なくとも１モル等
量余分に用いることを除いては、各条件はＡの型の化合
物の求核置換の場合について述べたものと同様である。
ずるＨBrを中和するために、塩基を少なくとも１モル等
量余分に用いることを除いては、各条件はＡの型の化合
物の求核置換の場合について述べたものと同様である。
【００３６】式Ｉの化合物には２個の不斉炭素原子が含
まれ、これらは２種のラセミ体及び４個の光学活性体に
相当する。これらラセミ体の一方は上記したシス異性体
であり、他方はトランス異性体である。それぞれは、光
学活性の酸とのジアステレオマー酸付加塩を経て、一対
のエナンチオマーに分割できる。別法として、アルコー
ルであるラセミ体を、光学活性の酸又はイソシアネート
と変換して、対応のジアステレオマーのエステル又はウ
レタンとする。このような共有結合した誘導体は、クロ
マトグラフィー等の各種分離操作に付すことができる。
このようなアルコールと光学活性酸からのジアステレオ
マーエステルの製造は、標準的手法により、一般に酸の
活性化（例えば酸無水物として、クロロ蟻酸アルキルと
の混合無水物として又はジシクロヘキシルカルボジイミ
ド等の脱水結合剤とともに）操作を経る。クロマト法等
により一旦生じたジアステレオマーエステルが分離され
れば、これを常法、例えば酸水溶液又は塩基水溶液で加
水分解して、式Ｉのエナンチオマーの光学活性アルコー
ル化合物を得ることができる。特許出願人は、下記に例
示するラセミ体のシス及びトランス化合物にこの発明を
限定するものではない。
まれ、これらは２種のラセミ体及び４個の光学活性体に
相当する。これらラセミ体の一方は上記したシス異性体
であり、他方はトランス異性体である。それぞれは、光
学活性の酸とのジアステレオマー酸付加塩を経て、一対
のエナンチオマーに分割できる。別法として、アルコー
ルであるラセミ体を、光学活性の酸又はイソシアネート
と変換して、対応のジアステレオマーのエステル又はウ
レタンとする。このような共有結合した誘導体は、クロ
マトグラフィー等の各種分離操作に付すことができる。
このようなアルコールと光学活性酸からのジアステレオ
マーエステルの製造は、標準的手法により、一般に酸の
活性化（例えば酸無水物として、クロロ蟻酸アルキルと
の混合無水物として又はジシクロヘキシルカルボジイミ
ド等の脱水結合剤とともに）操作を経る。クロマト法等
により一旦生じたジアステレオマーエステルが分離され
れば、これを常法、例えば酸水溶液又は塩基水溶液で加
水分解して、式Ｉのエナンチオマーの光学活性アルコー
ル化合物を得ることができる。特許出願人は、下記に例
示するラセミ体のシス及びトランス化合物にこの発明を
限定するものではない。
【００３７】本発明の化合物を合成するに要する出発物
質並びに試薬は、市販されているか、文献記載の方法
で、ないしは下記の製造例に例示した手法で容易に得ら
れる。
質並びに試薬は、市販されているか、文献記載の方法
で、ないしは下記の製造例に例示した手法で容易に得ら
れる。
【００３８】上記した式Ｉの本発明化合物は、その抗虚
血性及び興奮神経アミノ酸受容体阻害性に基づき、好適
な神経安定性を持ちながら、重大な血圧低下が少ないか
見られない。本発明化合物の抗虚血活性は、前掲のGott
i ら及びCarterらにより詳記された方法ないしはその類
似法の一又はそれ以上により、これを定めることができ
る。本発明化合物の興奮神経アミノ酸受容体阻害活性
は、下に詳述するような新生児ラット小脳でのN-メチル
-D-アスパラギン酸（NMDA）由来のcGMP上昇を阻害する
性能によって示すことができる。日令８〜14のウイスタ
ーラットからの小脳を素早く切除し、４℃のKrebs ／重
炭酸塩緩衝液（pH 7.4）に移す。次いでこれをMcIlvain
筋肉切断機（The Nickle Laboratory Engineering Co.,
Gomshall,Surrey, England) にて0.5mm 角に切る。得
られた小脳片を100 mlの37℃Krebs／重炭酸塩緩衝液に
移し、絶えず95:5の酸素／炭酸ガスと平衡にする。小脳
片は途中３回緩衝液を交換しながら、90分にわたりイン
キュベートする。次いで緩衝液を傾瀉し筋肉分を遠心沈
澱（１分、３２００ ｒｐｍ）し、再び20mlのKrebs ／
重炭酸塩緩衝液に懸濁する。次いで250 μｌの画分（約
２mg）を取り、1.5 mlの遠沈管に入れる。この管に10μ
ｌの被験化合物のストック溶液を加え、10分間インキュ
ベートしてから、2.5 mMのNMDA溶液10μｌを添加して反
応を開始する。最終的なNMDA濃度は、100 μＭとなる。
対照には、NMDAを加えない。これらの管を37℃の振盪水
浴で１分間インキュベートし、次いで750 μｌの50mM T
ris-Cl及び5 mMのEDTA溶液を加えて反応を止める。直ち
に管を沸騰水浴に５分間置き、内容物を強度水準３にし
たプローブ音波処理機により15秒間超音波処理する。10
μｌを取り、Lowry のAnal.Biochem.100: 201-220(197
9) の方法で蛋白を定量する。次いで管を遠心処理（５
分、10,000×Ｇ）し、100 μｌの上澄液を取ってその環
状ＧＭＰ（cGMP）濃度をNew England Nuclear 社（Bost
on,Massachusetts在）のcGMP RIAアッセイ（メーカー推
奨法による）で検定する。データは、蛋白mg当たり生成
したcGMPピコモルとして整理する。望ましからぬ血圧低
下効果も常法、例えば前掲のCarronらの方法により定め
ることができる。
血性及び興奮神経アミノ酸受容体阻害性に基づき、好適
な神経安定性を持ちながら、重大な血圧低下が少ないか
見られない。本発明化合物の抗虚血活性は、前掲のGott
i ら及びCarterらにより詳記された方法ないしはその類
似法の一又はそれ以上により、これを定めることができ
る。本発明化合物の興奮神経アミノ酸受容体阻害活性
は、下に詳述するような新生児ラット小脳でのN-メチル
-D-アスパラギン酸（NMDA）由来のcGMP上昇を阻害する
性能によって示すことができる。日令８〜14のウイスタ
ーラットからの小脳を素早く切除し、４℃のKrebs ／重
炭酸塩緩衝液（pH 7.4）に移す。次いでこれをMcIlvain
筋肉切断機（The Nickle Laboratory Engineering Co.,
Gomshall,Surrey, England) にて0.5mm 角に切る。得
られた小脳片を100 mlの37℃Krebs／重炭酸塩緩衝液に
移し、絶えず95:5の酸素／炭酸ガスと平衡にする。小脳
片は途中３回緩衝液を交換しながら、90分にわたりイン
キュベートする。次いで緩衝液を傾瀉し筋肉分を遠心沈
澱（１分、３２００ ｒｐｍ）し、再び20mlのKrebs ／
重炭酸塩緩衝液に懸濁する。次いで250 μｌの画分（約
２mg）を取り、1.5 mlの遠沈管に入れる。この管に10μ
ｌの被験化合物のストック溶液を加え、10分間インキュ
ベートしてから、2.5 mMのNMDA溶液10μｌを添加して反
応を開始する。最終的なNMDA濃度は、100 μＭとなる。
対照には、NMDAを加えない。これらの管を37℃の振盪水
浴で１分間インキュベートし、次いで750 μｌの50mM T
ris-Cl及び5 mMのEDTA溶液を加えて反応を止める。直ち
に管を沸騰水浴に５分間置き、内容物を強度水準３にし
たプローブ音波処理機により15秒間超音波処理する。10
μｌを取り、Lowry のAnal.Biochem.100: 201-220(197
9) の方法で蛋白を定量する。次いで管を遠心処理（５
分、10,000×Ｇ）し、100 μｌの上澄液を取ってその環
状ＧＭＰ（cGMP）濃度をNew England Nuclear 社（Bost
on,Massachusetts在）のcGMP RIAアッセイ（メーカー推
奨法による）で検定する。データは、蛋白mg当たり生成
したcGMPピコモルとして整理する。望ましからぬ血圧低
下効果も常法、例えば前掲のCarronらの方法により定め
ることができる。
【００３９】
【作用】前記したような神経安定性抗虚血活性及び興奮
神経アミノ酸受容体阻害活性のあることは、本発明化合
物が卒中又はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン病等の中枢神経系変性失調症の治療に有効で、
しかもその使用の際に重大な血圧低下が見られないとい
う点で、極めて有用である。神経安定量の式Ｉの化合物
により上記疾患の全身性治療をなす際には、その典型的
用量はいずれの投与経路によるときも、日量体重kg当た
り約0.02〜10mg（50kgのヒト標準体重にあっては、日量
１〜500 mg）を一回ないし分割投与する。特定の化合物
や各患者の症状によっては、この範囲の外の用量が主治
医により処方されることがあるのは勿論である。一般に
は経口投与が望ましいが、嚥下が困難な患者に対して
や、経口吸収に問題がある場合には、非経口（筋注や静
脈内）や局所投与が好ましくなる。
神経アミノ酸受容体阻害活性のあることは、本発明化合
物が卒中又はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン病等の中枢神経系変性失調症の治療に有効で、
しかもその使用の際に重大な血圧低下が見られないとい
う点で、極めて有用である。神経安定量の式Ｉの化合物
により上記疾患の全身性治療をなす際には、その典型的
用量はいずれの投与経路によるときも、日量体重kg当た
り約0.02〜10mg（50kgのヒト標準体重にあっては、日量
１〜500 mg）を一回ないし分割投与する。特定の化合物
や各患者の症状によっては、この範囲の外の用量が主治
医により処方されることがあるのは勿論である。一般に
は経口投与が望ましいが、嚥下が困難な患者に対して
や、経口吸収に問題がある場合には、非経口（筋注や静
脈内）や局所投与が好ましくなる。
【００４０】本発明の化合物は、一般に少なくとも１種
の式Ｉの化合物と医薬的に許容可能な賦形剤又は稀釈剤
とから成る組成物の形で投与される。当該組成物は所望
投与形態に応じて、固体又は液状の賦形剤又は稀釈剤を
用い、常法により製剤する。即ち、経口投与には錠剤、
硬又は軟ゼラチンカプセル、懸濁液、粒剤、粉剤等であ
り、非経口投与用には注射溶液、懸濁液等であり、局所
用には溶液、ローション、軟膏、ロウ膏等である。
の式Ｉの化合物と医薬的に許容可能な賦形剤又は稀釈剤
とから成る組成物の形で投与される。当該組成物は所望
投与形態に応じて、固体又は液状の賦形剤又は稀釈剤を
用い、常法により製剤する。即ち、経口投与には錠剤、
硬又は軟ゼラチンカプセル、懸濁液、粒剤、粉剤等であ
り、非経口投与用には注射溶液、懸濁液等であり、局所
用には溶液、ローション、軟膏、ロウ膏等である。
【００４１】
【実施例】以下の実施例で本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれらの詳細態様に限定されるものではな
い。
が、本発明はこれらの詳細態様に限定されるものではな
い。
【００４２】非水系反応は、すべて便宜上窒素下で行な
い、一般にこれにより収率は最大になる。溶剤／稀釈剤
はすべて、標準的公知手法により脱水するか、予め脱水
したものを購入する。反応に際しては、すべて磁気的又
は機械的に撹拌を行なう。ＮＭＲスペクトルは、300 MH
z で記録し、ppm 単位で記述する。ＮＭＲ溶媒は特記し
ない限りＣＤCl3 である。ＩＲスペクトルは、cm-1単位
で記述するが、強いシグナルのみを一般に示す。以下の
略号を使用する：ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＴＨ
Ｆはテトラヒドロフラン、ＨＲＭＳは高分解能質量スペ
クトル。実施例１ 3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-7-（トリイ
ソプロピルシリルオキシ）クロメン-4-オン3,3-ジブロ
モ-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-クロマノン
（5.0g,10.5mmol）をCH3CN（150ml）に溶かし、4-ヒド
ロキシ-4-フェニルピペリジン（2.2g,12.5mmol）及びト
リエチルアミン（2.9ml,20.8mmol）を添加した。混合物
を周囲温にて一晩撹拌し、次いで濃縮し、残渣を酢酸エ
チルと水との間で分配した。有機層を水（2×50ml）及
び塩水（brine）で洗浄し、CaSO4で脱水し、濃縮し、次
いで残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いた勾配溶離法を
使用するシリカゲルのクロマトグラフにかけると、白い
固体の表題生成物が得られた（2.3g,54%）。一部をエタ
ノール/エーテルより再結晶した。融点 163-163.5℃。I
R（KBr）3437,2950,2870,1635,1615,1600,1447,1285,12
47,1200,1185,703,690. C29H39NO4Siの元素分析 計算値:C,70.55;H,7.96;N,2.8
4. 実測値:C,70.44;H,7.76;N,2.84. クロマトグラフィーからの後期画分から、反応中に脱シ
リル化によって形成した生成物、即ち7-ヒドロキシ-3-
（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）クロメン-4-オ
ン0.61gが得られた。この物質も同様の方法を使用する
以下に記載される生成物の調製に於ける中間体として有
用である。
い、一般にこれにより収率は最大になる。溶剤／稀釈剤
はすべて、標準的公知手法により脱水するか、予め脱水
したものを購入する。反応に際しては、すべて磁気的又
は機械的に撹拌を行なう。ＮＭＲスペクトルは、300 MH
z で記録し、ppm 単位で記述する。ＮＭＲ溶媒は特記し
ない限りＣＤCl3 である。ＩＲスペクトルは、cm-1単位
で記述するが、強いシグナルのみを一般に示す。以下の
略号を使用する：ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＴＨ
Ｆはテトラヒドロフラン、ＨＲＭＳは高分解能質量スペ
クトル。実施例１ 3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-7-（トリイ
ソプロピルシリルオキシ）クロメン-4-オン3,3-ジブロ
モ-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-クロマノン
（5.0g,10.5mmol）をCH3CN（150ml）に溶かし、4-ヒド
ロキシ-4-フェニルピペリジン（2.2g,12.5mmol）及びト
リエチルアミン（2.9ml,20.8mmol）を添加した。混合物
を周囲温にて一晩撹拌し、次いで濃縮し、残渣を酢酸エ
チルと水との間で分配した。有機層を水（2×50ml）及
び塩水（brine）で洗浄し、CaSO4で脱水し、濃縮し、次
いで残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いた勾配溶離法を
使用するシリカゲルのクロマトグラフにかけると、白い
固体の表題生成物が得られた（2.3g,54%）。一部をエタ
ノール/エーテルより再結晶した。融点 163-163.5℃。I
R（KBr）3437,2950,2870,1635,1615,1600,1447,1285,12
47,1200,1185,703,690. C29H39NO4Siの元素分析 計算値:C,70.55;H,7.96;N,2.8
4. 実測値:C,70.44;H,7.76;N,2.84. クロマトグラフィーからの後期画分から、反応中に脱シ
リル化によって形成した生成物、即ち7-ヒドロキシ-3-
（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）クロメン-4-オ
ン0.61gが得られた。この物質も同様の方法を使用する
以下に記載される生成物の調製に於ける中間体として有
用である。
【００４３】実施例２ シス-及びトランス-3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペ
リジノ）-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-クロ
マノール実施例１の表題生成物（2.0g,4.1mmol）をエタ
ノール（75ml）に溶かし、NaBH4（1.5g,39.7mmol）を一
度に全部添加した。この混合物を周囲温にて一晩撹拌し
た。さらにNaBH4（0.75g,19.9mmol）を添加し、更に5時
間撹拌後、反応を過剰の水で停止し、濃縮し、次いで残
渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水及び塩
水で洗浄し、CaSO4で脱水し、濃縮すると淡黄色固体1.7
gが得られた。これをエーテル/ヘキサンから再結晶する
と、表題生成物のシス-異性体が白い固体1.0g（50%）で
得られた。融点 145.5-146.5℃。
リジノ）-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-クロ
マノール実施例１の表題生成物（2.0g,4.1mmol）をエタ
ノール（75ml）に溶かし、NaBH4（1.5g,39.7mmol）を一
度に全部添加した。この混合物を周囲温にて一晩撹拌し
た。さらにNaBH4（0.75g,19.9mmol）を添加し、更に5時
間撹拌後、反応を過剰の水で停止し、濃縮し、次いで残
渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を水及び塩
水で洗浄し、CaSO4で脱水し、濃縮すると淡黄色固体1.7
gが得られた。これをエーテル/ヘキサンから再結晶する
と、表題生成物のシス-異性体が白い固体1.0g（50%）で
得られた。融点 145.5-146.5℃。
【００４４】 IR（KBr） 3380,2940,2860,1615,1280,1173,1040. C29H43NO4Siの元素分析 計算値:C,69.98;H,8.71;N,2.8
1. 実測値:C,70.02;H,8.58;N,2.81. 酢酸エチル/ヘキサンを用いた勾配溶離法を使用して再
結晶濾液のシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題
生成物のシス-異性体がさらに70mg得られ、次いでNMRよ
り表題生成物のトランス-異性体対シス-異性体の比が8
5:15の混合物であると知見された黄色い固体0.27g（14
%）が得られた。この混合物をトランス-異性体生成物の
合成に直接使用した。
1. 実測値:C,70.02;H,8.58;N,2.81. 酢酸エチル/ヘキサンを用いた勾配溶離法を使用して再
結晶濾液のシリカゲルのクロマトグラフィーにより表題
生成物のシス-異性体がさらに70mg得られ、次いでNMRよ
り表題生成物のトランス-異性体対シス-異性体の比が8
5:15の混合物であると知見された黄色い固体0.27g（14
%）が得られた。この混合物をトランス-異性体生成物の
合成に直接使用した。
【００４５】13C NMR（トランス-異性体）156.7,154.5,
148.2,128.8,128.4,127.2,124.5,117.2,113.4,107.2,7
1.4,64.8,64.1,63.4,48.4,43.0,39.0,17.9,12.7. HRMS MH+ 計算値:498.3041；実測値:498.3011．実施例３ シス-3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-4,7-
クロマンジオール実施例２の表題生成物のシス-異性体
（0.94g,1.89mmol）をTHFに溶かしたものに、THF中のフ
ッ化テトラブチルアンモニウム1M溶液（1.95ml,1.95mmo
l）を添加した。得られた溶液を周囲温にて1.5時間撹拌
し、次いで濃縮して酢酸エチル/ヘキサンを用いた勾配
溶離法を使用するシリカゲルのクロマトグラフにかけ
た。表題生成物（0.72g）が得られ、これをエタノール/
エーテルより再結晶すると白い固体0.54g（84%）が得ら
れた。融点 171.5-172.5℃。
148.2,128.8,128.4,127.2,124.5,117.2,113.4,107.2,7
1.4,64.8,64.1,63.4,48.4,43.0,39.0,17.9,12.7. HRMS MH+ 計算値:498.3041；実測値:498.3011．実施例３ シス-3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-4,7-
クロマンジオール実施例２の表題生成物のシス-異性体
（0.94g,1.89mmol）をTHFに溶かしたものに、THF中のフ
ッ化テトラブチルアンモニウム1M溶液（1.95ml,1.95mmo
l）を添加した。得られた溶液を周囲温にて1.5時間撹拌
し、次いで濃縮して酢酸エチル/ヘキサンを用いた勾配
溶離法を使用するシリカゲルのクロマトグラフにかけ
た。表題生成物（0.72g）が得られ、これをエタノール/
エーテルより再結晶すると白い固体0.54g（84%）が得ら
れた。融点 171.5-172.5℃。
【００４６】 C20H23NO4・0.25H2Oの元素分析 計算値:C,69.45;H,6.8
4;N,4.05. 実測値:C,69.26;H,6.79;N,3.96.実施例４ トランス-3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-
4,7-クロマンジオール実施例３の方法によって、実施例
２の表題生成物のトランス-異性体（0.27g,0.54mmol;シ
ス-異性体を15%含む）を油状の白い固体の粗生成物（0.
17g）に転換させ、エタノールより再結晶すると白い固
体の表題生成物57mg（30%）が得られた。融点 192.5-19
3℃。
4;N,4.05. 実測値:C,69.26;H,6.79;N,3.96.実施例４ トランス-3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-
4,7-クロマンジオール実施例３の方法によって、実施例
２の表題生成物のトランス-異性体（0.27g,0.54mmol;シ
ス-異性体を15%含む）を油状の白い固体の粗生成物（0.
17g）に転換させ、エタノールより再結晶すると白い固
体の表題生成物57mg（30%）が得られた。融点 192.5-19
3℃。
【００４７】 C20H23NO4の元素分析 計算値:C,70.36;H,6.79;N,4.10. 実測値:C,70.06;H,6.88;N,4.04.実施例５ 3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-7-（トリイ
ソプロピルシリルオキシ）-4-クロマノン7-（トリイソ
プロピルシリルオキシ）-4-クロマノン（2.0g,6.2mmo
l）をCCl4（45ml）に溶かした。CCl4（5ml）中の臭素
（0.3ml,6.4mmol）を周囲温にて10分かけて滴下添加し
た。反応は当初暗赤色であったが10分間撹拌後には淡黄
色に変化した。この黄色い溶液を希薄NaHSO3液、飽和Na
HCO3液及び塩水で洗浄し、相分離用紙を通して濾過する
ことによって乾燥させ、濃縮すると茶色のオイル（2.3
g,93%）が生成した。NMRより、これは3-ブロモ-7-（ト
リイソプロピルシリルオキシ）-4-クロマノン、3,3-ジ
ブロモ-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-クロマ
ノン及び出発物質の2.5:1:1の比の混合物であることが
知見された。この粗混合物（2.3g,5.6mmol）を4-ヒドロ
キシ-4-フェニルピペリジン（1.0g,5.8mmol）、トリエ
チルアミン（0.9ml,6.5mmol）及びエタノール（50ml）
と混合した。反 応を3時間還流し、次いで冷却し濃縮し
た。残渣を酢酸エチルと水との間で分配 した。有機層
を水及び塩水で洗浄し、CaSO4で脱水し、濃縮し、次い
で残渣を酢 酸エチル/ヘキサンを用いた勾配溶離法を使
用してシリカゲルのクロマトグラフ にかけると黄色い
固体の表題生成物80mg（3%）が得られた。融点132-132.
5℃。
ソプロピルシリルオキシ）-4-クロマノン7-（トリイソ
プロピルシリルオキシ）-4-クロマノン（2.0g,6.2mmo
l）をCCl4（45ml）に溶かした。CCl4（5ml）中の臭素
（0.3ml,6.4mmol）を周囲温にて10分かけて滴下添加し
た。反応は当初暗赤色であったが10分間撹拌後には淡黄
色に変化した。この黄色い溶液を希薄NaHSO3液、飽和Na
HCO3液及び塩水で洗浄し、相分離用紙を通して濾過する
ことによって乾燥させ、濃縮すると茶色のオイル（2.3
g,93%）が生成した。NMRより、これは3-ブロモ-7-（ト
リイソプロピルシリルオキシ）-4-クロマノン、3,3-ジ
ブロモ-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-クロマ
ノン及び出発物質の2.5:1:1の比の混合物であることが
知見された。この粗混合物（2.3g,5.6mmol）を4-ヒドロ
キシ-4-フェニルピペリジン（1.0g,5.8mmol）、トリエ
チルアミン（0.9ml,6.5mmol）及びエタノール（50ml）
と混合した。反 応を3時間還流し、次いで冷却し濃縮し
た。残渣を酢酸エチルと水との間で分配 した。有機層
を水及び塩水で洗浄し、CaSO4で脱水し、濃縮し、次い
で残渣を酢 酸エチル/ヘキサンを用いた勾配溶離法を使
用してシリカゲルのクロマトグラフ にかけると黄色い
固体の表題生成物80mg（3%）が得られた。融点132-132.
5℃。
【００４８】実施例６ シス-3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-4,7-
クロマンジオール実施例５の表題生成物（80mg,0.16mmo
l）をエタノール（10ml）に溶かし、NaBH4（7mg,0.2mmo
l）を添加した。混合物を周囲温にて6時間撹拌し、次い
で水で停止し濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分
配し、次いで有機層を水及び塩水で洗浄し、CaSO4で脱
水し、次いで濃縮すると実施例２の黄色いオイル状の粗
シス-異性体の生成物（50mg,63%）が得られた。この物
質を実施例３の方法によって脱シリル化すると、実施例
３の生成物と同一の本表題生成物（15mg,44%）が得られ
た。
クロマンジオール実施例５の表題生成物（80mg,0.16mmo
l）をエタノール（10ml）に溶かし、NaBH4（7mg,0.2mmo
l）を添加した。混合物を周囲温にて6時間撹拌し、次い
で水で停止し濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分
配し、次いで有機層を水及び塩水で洗浄し、CaSO4で脱
水し、次いで濃縮すると実施例２の黄色いオイル状の粗
シス-異性体の生成物（50mg,63%）が得られた。この物
質を実施例３の方法によって脱シリル化すると、実施例
３の生成物と同一の本表題生成物（15mg,44%）が得られ
た。
【００４９】実施例７-13 実施例１の方法によって、以下の化合物を適切に置換し
た3,3-ジブロモ-4-クロマノン及び適切に置換したピペ
リジン誘導体から調製し、収率及び特性を付記した。
た3,3-ジブロモ-4-クロマノン及び適切に置換したピペ
リジン誘導体から調製し、収率及び特性を付記した。
【００５０】実施例７ 3-（4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジノ）-7-（トリイ
ソプロピルシリルオキシ）クロメン-4-オン;34%;融点 1
15-116℃(エーテル/ヘキサンより）。
ソプロピルシリルオキシ）クロメン-4-オン;34%;融点 1
15-116℃(エーテル/ヘキサンより）。
【００５１】実施例８ 3-（4-フェニルピペリジノ）-7-（トリイソプロピルシ
リルオキシ）クロメン-4-オン;46%;融点 99-100℃（エ-
テル/ヘキサンより）。
リルオキシ）クロメン-4-オン;46%;融点 99-100℃（エ-
テル/ヘキサンより）。
【００５２】実施例９ 3-（4-ベンジルピペリジノ）-7-（トリイソプロピルシ
リルオキシ）クロメン-4-オン;38%;オイル;13C NMR 16
0.7,157.2,143.6,140.5,137.0,129.2,128.2,127.6,125.
8,118.4,106.7,50.7,43.3,37.8,32.1,17.8,12.3.実施例10 3-［4-ヒドロキシ-4-（2-フェニルエチル）ピペリジ
ノ］-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）クロメン-4-
オン;2%;オイル;13C NMR 174.7,160.9,157.4,144.3,14
2.3,136.8,128.5,128.3,127.6,125.9,118.7,106.8,69.
5,46.3,45.0,36.8,29.3,17.9,12.7.実施例11 6-クロロ-3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）ク
ロメン-4-オン;40%;融点 191.5-192℃（CHCl3/エーテル
より）。
リルオキシ）クロメン-4-オン;38%;オイル;13C NMR 16
0.7,157.2,143.6,140.5,137.0,129.2,128.2,127.6,125.
8,118.4,106.7,50.7,43.3,37.8,32.1,17.8,12.3.実施例10 3-［4-ヒドロキシ-4-（2-フェニルエチル）ピペリジ
ノ］-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）クロメン-4-
オン;2%;オイル;13C NMR 174.7,160.9,157.4,144.3,14
2.3,136.8,128.5,128.3,127.6,125.9,118.7,106.8,69.
5,46.3,45.0,36.8,29.3,17.9,12.7.実施例11 6-クロロ-3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）ク
ロメン-4-オン;40%;融点 191.5-192℃（CHCl3/エーテル
より）。
【００５３】実施例12 6-フルオロ-3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）
クロメン-4-オン;40%;融点 183.5-184℃（CHCl3/エーテ
ルより）。
クロメン-4-オン;40%;融点 183.5-184℃（CHCl3/エーテ
ルより）。
【００５４】実施例13 3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）クロメン-4-
オン;85%;融点 168-168.5℃（エタノール/エーテルよ
り）。
オン;85%;融点 168-168.5℃（エタノール/エーテルよ
り）。
【００５５】実施例14-20 実施例２の方法によって、以下の化合物を実施例７-13
の生成物より調製し、収率及び特性を付記した。
の生成物より調製し、収率及び特性を付記した。
【００５６】実施例14 シス-3-（4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジノ）-7-
（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-クロマノール;29
%;融点 172.0-172.5℃（エタノール/エーテルより）;及
び3-（4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジノ）-7-（トリ
イソプロピルシリルオキシ）-4-クロマノールのシス-異
性体対トランス-異性体の比が2:1である混合物;40%。さ
らにカラムクロマトグラフィーによってシス-異性体及
びトランス-異性体の分離に好適であった。
（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-クロマノール;29
%;融点 172.0-172.5℃（エタノール/エーテルより）;及
び3-（4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジノ）-7-（トリ
イソプロピルシリルオキシ）-4-クロマノールのシス-異
性体対トランス-異性体の比が2:1である混合物;40%。さ
らにカラムクロマトグラフィーによってシス-異性体及
びトランス-異性体の分離に好適であった。
【００５７】実施例15 シス-3-（4-フェニルピペリジノ）-7-（トリイソプロピ
ルシリルオキシ）-4-クロマノール;69%;融点 148-148.5
℃（エタノール/エーテルより）。
ルシリルオキシ）-4-クロマノール;69%;融点 148-148.5
℃（エタノール/エーテルより）。
【００５８】実施例16 シス-3-（4-ベンジルピペリジノ）-7-（トリイソプロピ
ルシリルオキシ）-4-クロマノール;55%;オイル:13C NMR
157.2,154.8,140.4,131.7,129.1,128.2,125.9,115.3,1
13.4,107.1,62.3,61.7,60.8,51.5,49.3,43.1,37.8,32.
3,32.2,17.9,12.7.実施例17 シス-3-［4-ヒドロキシ-4-（2-フェニルエチル）ピペリ
ジノ］-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-クロマ
ノール;25%;白い固体。
ルシリルオキシ）-4-クロマノール;55%;オイル:13C NMR
157.2,154.8,140.4,131.7,129.1,128.2,125.9,115.3,1
13.4,107.1,62.3,61.7,60.8,51.5,49.3,43.1,37.8,32.
3,32.2,17.9,12.7.実施例17 シス-3-［4-ヒドロキシ-4-（2-フェニルエチル）ピペリ
ジノ］-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-クロマ
ノール;25%;白い固体。
【００５９】実施例18 シス-6-クロロ-3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジ
ノ）-4-クロマノール;16%;融点 185-185.5℃（エタノー
ル/エーテルより）;及びシス-異性体対トランス-異性体
の比が3:2の混合物;37%。さらにクロマトグラフィーに
よる分離に好適であった。
ノ）-4-クロマノール;16%;融点 185-185.5℃（エタノー
ル/エーテルより）;及びシス-異性体対トランス-異性体
の比が3:2の混合物;37%。さらにクロマトグラフィーに
よる分離に好適であった。
【００６０】実施例19シス -6-フルオロ-3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジ
ノ）-4-クロマノール;26%;融点 189-189.5℃（エタノー
ル/エーテルより）;及びシス-異性体対トランス-異性体
の比が2:1である混合物;28%。これより80%純粋なトラン
ス-異性体がエタノール/エーテルから分別結晶によって
得られた。融点 164-168℃。全体で4%の収率であった。
ノ）-4-クロマノール;26%;融点 189-189.5℃（エタノー
ル/エーテルより）;及びシス-異性体対トランス-異性体
の比が2:1である混合物;28%。これより80%純粋なトラン
ス-異性体がエタノール/エーテルから分別結晶によって
得られた。融点 164-168℃。全体で4%の収率であった。
【００６１】実施例20 シス-3-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-4-ク
ロマノール;58%;融点 187.5-188℃（エタノール/エーテ
ルより）;及び再結晶母液よりシス-異性体:トランス-異
性体の比が1:3である混合物が得られた;3%;融点 170-17
4℃。
ロマノール;58%;融点 187.5-188℃（エタノール/エーテ
ルより）;及び再結晶母液よりシス-異性体:トランス-異
性体の比が1:3である混合物が得られた;3%;融点 170-17
4℃。
【００６２】実施例21-24 実施例３の方法によって以下の化合物を実施例７-10の
生成物より調製し、収率及び特性を付記した。
生成物より調製し、収率及び特性を付記した。
【００６３】実施例21 シス-3-（4-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジノ）-4,7-
クロマンジオール;85%;融点 181-182℃（エタノール/エ
ーテルより）。
クロマンジオール;85%;融点 181-182℃（エタノール/エ
ーテルより）。
【００６４】実施例22 シス-3-（4-フェニルピペリジノ）-4,7-クロマンジオー
ル;67%;融点 195.0-195.5℃（dec.）（エタノール/エー
テルより）。
ル;67%;融点 195.0-195.5℃（dec.）（エタノール/エー
テルより）。
【００６５】実施例23 シス-3-（4-ベンジルピペリジノ）-4,7-クロマンジオー
ル;31%;融点 164.5-165.0℃（エタノール/エーテルよ
り）。
ル;31%;融点 164.5-165.0℃（エタノール/エーテルよ
り）。
【００６６】実施例24 シス-3-［4-ヒドロキシ-4-（2-フェニルエチル）ピペリ
ジノ］-4,7-クロマンシ゛オ-ル;54%;融点 97-100℃。
ジノ］-4,7-クロマンシ゛オ-ル;54%;融点 97-100℃。
【００６７】実施例25 2-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-6-メトキシ
-1-テトラロン実施例１の方法に従って、アセトニトリ
ル（75ml）中、2-ブロモ-6-メトキシテトラロン（2.8g,
11.5mmol）、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン（2.5
g,14.1mmol）及びトリエチルアミン（4.0ml,28.7mmol）
を一晩撹拌することによって表題生成物を得た。濃縮し
た生成物を酢酸エチル/ヘキサンを用いた勾配溶離法を
使用してシリカゲルのクロマトグラフにかけると、本表
題生成物1.33g（33%）が得られた。融点 149.5-150.5℃
（エタノール/エーテルより）。
-1-テトラロン実施例１の方法に従って、アセトニトリ
ル（75ml）中、2-ブロモ-6-メトキシテトラロン（2.8g,
11.5mmol）、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン（2.5
g,14.1mmol）及びトリエチルアミン（4.0ml,28.7mmol）
を一晩撹拌することによって表題生成物を得た。濃縮し
た生成物を酢酸エチル/ヘキサンを用いた勾配溶離法を
使用してシリカゲルのクロマトグラフにかけると、本表
題生成物1.33g（33%）が得られた。融点 149.5-150.5℃
（エタノール/エーテルより）。
【００６８】実施例26 シス-及びトランス-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-（4-ヒド
ロキシ-4-フェニルピペリジノ）-6-メトキシ-1-ナフト
ール実施例２の方法により、実施例25の表題生成物（1.
0g,2.85mmol）を本表題生成物に転換し、シリカゲルの
クロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶離
法を使用）によって分離し、次いでエタノール/エーテ
ルより再結晶した。
ロキシ-4-フェニルピペリジノ）-6-メトキシ-1-ナフト
ール実施例２の方法により、実施例25の表題生成物（1.
0g,2.85mmol）を本表題生成物に転換し、シリカゲルの
クロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサンの勾配溶離
法を使用）によって分離し、次いでエタノール/エーテ
ルより再結晶した。
【００６９】 トランス-異性体、0.13g（13%）、より極性大。融点 15
5-155.5℃. シス-異性体、0.033g（3%）、より極性小。融点 159-16
0℃.実施例27-28 実施例25の方法によって、適切に置換した2-ブロモ-1-
テトラロンを以下の化合物に転換した。
5-155.5℃. シス-異性体、0.033g（3%）、より極性小。融点 159-16
0℃.実施例27-28 実施例25の方法によって、適切に置換した2-ブロモ-1-
テトラロンを以下の化合物に転換した。
【００７０】実施例27 2-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-1-テトラロ
ン;21%;融点 148-151℃（dec.）（エタノール/エーテル
より）。
ン;21%;融点 148-151℃（dec.）（エタノール/エーテル
より）。
【００７１】実施例28 2-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-6-（トリイ
ソプロピルシリルオキシ）-1-テトラロン;36%;融点 151
-153℃（エタノール/エーテルより）。
ソプロピルシリルオキシ）-1-テトラロン;36%;融点 151
-153℃（エタノール/エーテルより）。
【００７２】実施例29 トランス-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-（4-ヒドロキシ-4-
フェニルピペリジノ）-1-ナフトール実施例26の方法に
よって、実施例27の生成物を本表題生成物に転換した。
収率5%。融点 184-184.5℃。
フェニルピペリジノ）-1-ナフトール実施例26の方法に
よって、実施例27の生成物を本表題生成物に転換した。
収率5%。融点 184-184.5℃。
【００７３】実施例30 トランス-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-（4-ヒドロキシ-4-
フェニルピペリジノ）-6-（トリイソプロピルシリルオ
キシ）-1-ナフトールテトラヒドロフラン（25ml）中の
実施例28の生成物（0.75g,1.61mmol）をテトラヒドロフ
ラン（75ml）中のLiAlH4（0.065g,1.71mmol）の撹拌し
たスラリーに10分間かけて滴下添加した。得られた灰緑
色の混合物を周囲温にて30分間撹拌し、次いで過剰のNa
2SO4・10H2Oで停止した。15分間撹拌後、停止した反応混
合物をNa2SO4で脱水し、濃縮すると0.65gの残渣が得ら
れ、これを酢酸エチル/ヘキサンを用いた勾配溶離法を
使用してシリカゲルのクロマトグラフにかけると、本表
題生成物0.45g（60%）が得られた。融点 171.0-171.5℃
（エタノール/エーテルより）。
フェニルピペリジノ）-6-（トリイソプロピルシリルオ
キシ）-1-ナフトールテトラヒドロフラン（25ml）中の
実施例28の生成物（0.75g,1.61mmol）をテトラヒドロフ
ラン（75ml）中のLiAlH4（0.065g,1.71mmol）の撹拌し
たスラリーに10分間かけて滴下添加した。得られた灰緑
色の混合物を周囲温にて30分間撹拌し、次いで過剰のNa
2SO4・10H2Oで停止した。15分間撹拌後、停止した反応混
合物をNa2SO4で脱水し、濃縮すると0.65gの残渣が得ら
れ、これを酢酸エチル/ヘキサンを用いた勾配溶離法を
使用してシリカゲルのクロマトグラフにかけると、本表
題生成物0.45g（60%）が得られた。融点 171.0-171.5℃
（エタノール/エーテルより）。
【００７４】実施例31 トランス-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-（4-ヒドロキシ-4-
フェニルピペリジノ）-1,6-ナフタレンジオール実施例
３の方法によって、実施例30の生成物（0.35g,0.75mmo
l）を本表題生成物0.12g（46%）に転換した。融点 181-
183℃（エタノール/エーテルより）。
フェニルピペリジノ）-1,6-ナフタレンジオール実施例
３の方法によって、実施例30の生成物（0.35g,0.75mmo
l）を本表題生成物0.12g（46%）に転換した。融点 181-
183℃（エタノール/エーテルより）。
【００７５】 IR（KBr） 3380,3230,2950,2850,1610,1495,1240,1110,
1045,770,705.実施例32 5-（トリイソプロピルシリルオキシ）-2-（4-ヒドロキ
シ-4-フェニルピペリジノ）-1-インダノン実施例１の方
法によって、2-ブロモ-5-（トリイソプロピルシリルオ
キシ）-1-インダノンを泡の多い固体状の本表題生成物
に41%の収率で転換した。
1045,770,705.実施例32 5-（トリイソプロピルシリルオキシ）-2-（4-ヒドロキ
シ-4-フェニルピペリジノ）-1-インダノン実施例１の方
法によって、2-ブロモ-5-（トリイソプロピルシリルオ
キシ）-1-インダノンを泡の多い固体状の本表題生成物
に41%の収率で転換した。
【００７６】13C NMR 203.3,163.2,154.9,148.1,129.8,
128.5,128.4,127.0,125.9,124.5,120.5,116.7,71.0,69.
4,46.2,44.5,42.0,38.2,37.3,27.3,18.0,12.7.実施例33 シス-及びトランス-5-（トリイソプロピルシリルオキ
シ）-2-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-1-イ
ンダノール実施例２の方法によって、実施例32の表題生
成物を本表題生成物に転換し、酢酸エチル/ヘキサンを
用いた勾配溶離法を使用してシリカゲルのクロマトグラ
フィーによって分離した。
128.5,128.4,127.0,125.9,124.5,120.5,116.7,71.0,69.
4,46.2,44.5,42.0,38.2,37.3,27.3,18.0,12.7.実施例33 シス-及びトランス-5-（トリイソプロピルシリルオキ
シ）-2-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-1-イ
ンダノール実施例２の方法によって、実施例32の表題生
成物を本表題生成物に転換し、酢酸エチル/ヘキサンを
用いた勾配溶離法を使用してシリカゲルのクロマトグラ
フィーによって分離した。
【００７７】シス-異性体は27%の収率であった。融点 1
69.5-170℃（エーテル/ヘキサンより）。IR（KBr） 346
7,2959,2894,2867,1610,1490,1294,1138,964,883,698.
トランス-異性体は43%の収率であった。融点 143-144
℃.IR（KBr） 3321,2945,2867,1613,1490,1465,1291,12
65,1135,966,702,681.実施例34-35 実施例３の方法によって実施例33の表題生成物を以下の
生成物に転換した。
69.5-170℃（エーテル/ヘキサンより）。IR（KBr） 346
7,2959,2894,2867,1610,1490,1294,1138,964,883,698.
トランス-異性体は43%の収率であった。融点 143-144
℃.IR（KBr） 3321,2945,2867,1613,1490,1465,1291,12
65,1135,966,702,681.実施例34-35 実施例３の方法によって実施例33の表題生成物を以下の
生成物に転換した。
【００７８】実施例34 シス-2-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-1,5-
インダンジオール;54%;融点 212.5-213.5℃;13C-NMR 15
7.7,150.2,143.3,134.8,127.9,126.2,126.1,124.8,113.
5,111.2,71.5,69.7,69.6,47.8,47.1,38.0,37.9,34.2.実施例35 トランス-2-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-
1,5-インダンジオール;71%;融点 196.0-197.0℃;13C-NM
R 157.1,150.3,140.8,135.6,127.8,126.1,124.9,124.8,
113.8,110.7,76.7,75.2,69.7,47.3,38.1,33.9.調製例１ 7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-クロマノン7-
ヒドロキシ-4-クロマノン（1.2g,7.3mmol;Dannら、Ann.
587,16,1954）及びイミダゾール（1.0g,14.7mmol）をDM
F（10ml）に溶かした。DMF（2ml）中のトリイソプロピ
ルシリルクロリド（1.8ml,8.2mmol）を周囲温にて10分
間かけて滴下添加した。3時間撹拌後、混合物を100mlの
氷水に注ぎ、エーテルで抽出した（2×100ml）。エーテ
ル抽出物を集め、これを1MのLiCl及び塩水で洗浄し、Ca
SO4で脱水し、次いで濃縮すると茶色のオイルが得ら
れ、これをKugelrohr蒸留によって精製した（0.5トー
ル,70-90℃）。この操作で無色の粘性のオイル状不純物
を除去し、蒸留ポット中には茶色のオイル状の生成物
（2.0g,85%）が残った。
インダンジオール;54%;融点 212.5-213.5℃;13C-NMR 15
7.7,150.2,143.3,134.8,127.9,126.2,126.1,124.8,113.
5,111.2,71.5,69.7,69.6,47.8,47.1,38.0,37.9,34.2.実施例35 トランス-2-（4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジノ）-
1,5-インダンジオール;71%;融点 196.0-197.0℃;13C-NM
R 157.1,150.3,140.8,135.6,127.8,126.1,124.9,124.8,
113.8,110.7,76.7,75.2,69.7,47.3,38.1,33.9.調製例１ 7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-クロマノン7-
ヒドロキシ-4-クロマノン（1.2g,7.3mmol;Dannら、Ann.
587,16,1954）及びイミダゾール（1.0g,14.7mmol）をDM
F（10ml）に溶かした。DMF（2ml）中のトリイソプロピ
ルシリルクロリド（1.8ml,8.2mmol）を周囲温にて10分
間かけて滴下添加した。3時間撹拌後、混合物を100mlの
氷水に注ぎ、エーテルで抽出した（2×100ml）。エーテ
ル抽出物を集め、これを1MのLiCl及び塩水で洗浄し、Ca
SO4で脱水し、次いで濃縮すると茶色のオイルが得ら
れ、これをKugelrohr蒸留によって精製した（0.5トー
ル,70-90℃）。この操作で無色の粘性のオイル状不純物
を除去し、蒸留ポット中には茶色のオイル状の生成物
（2.0g,85%）が残った。
【００７９】 IR（KBr） 2945,2867,1685,1605,1268,1163. HRMS MH+の計算値;320.1807;実測値;320.1842.調製例２ 3,3-ジブロモ-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-4-
クロマノン調製例１での表題生成物（7.1g,22.1mmol）
を四塩化炭素（170ml）に溶かした。CCl4（30ml）中の
臭素（2.5ml,48.5mmol）を周囲温にて20分間かけて滴下
添加した。反応を0.5時間撹拌すると、暗赤溶液が得ら
れ、これを次いで希薄NaHSO3液（100ml）、飽和NaHCO3
液（2×75ml）及び塩水（100ml）の順で洗浄し、相分離
用紙で濾過することによって脱水し、濃縮すると暗橙色
のオイル（9.9g,94%）が残った。
クロマノン調製例１での表題生成物（7.1g,22.1mmol）
を四塩化炭素（170ml）に溶かした。CCl4（30ml）中の
臭素（2.5ml,48.5mmol）を周囲温にて20分間かけて滴下
添加した。反応を0.5時間撹拌すると、暗赤溶液が得ら
れ、これを次いで希薄NaHSO3液（100ml）、飽和NaHCO3
液（2×75ml）及び塩水（100ml）の順で洗浄し、相分離
用紙で濾過することによって脱水し、濃縮すると暗橙色
のオイル（9.9g,94%）が残った。
【００８０】13 C-NMR 179.0,164.3,161.9,131.3,116.6,109.9,107.5,
78.0,60.9,17.8,12.7.HRMS MH+の計算値 479.0076;実測
値479.0066.調製例３-５ 調製例２の方法によって、以下の化合物を適切に置換し
た4-クロマノンから調製した。
78.0,60.9,17.8,12.7.HRMS MH+の計算値 479.0076;実測
値479.0066.調製例３-５ 調製例２の方法によって、以下の化合物を適切に置換し
た4-クロマノンから調製した。
【００８１】調製例３ 3,3-ジブロモ-6-クロロ-4-クロマノン;64%;融点 128-12
9℃（エタノール/エーテルより）。
9℃（エタノール/エーテルより）。
【００８２】 IR（KBr） 3060,2930,1710,1475,1137,838.調製例４ 3,3-ジブロモ-6-フルオロ-4-クロマノン;70%;融点 90-9
1℃（エーテル/ヘキサンより）。
1℃（エーテル/ヘキサンより）。
【００８３】 IR（KBr） 3380,3080,1720,1705,1690,1485,1275,1235,
1170,1127,850,727.調製例５ 3,3-ジブロモ-4-クロマノン;90%;融点 67-68℃（エーテ
ル/ヘキサンより）。
1170,1127,850,727.調製例５ 3,3-ジブロモ-4-クロマノン;90%;融点 67-68℃（エーテ
ル/ヘキサンより）。
【００８４】 IR（KBr） 3380,1705,1610,1480,1463,1300,818.調製例６ 2-ブロモ-6-メトキシテトラロン6-メトキシテトラロン
（2.0g,11.4mmol）及び臭素（0.6ml,11.7mmol）をエー
テル（50ml）中で30分間還流した。反応混合物を冷却
し、濃縮し、残渣を酢酸エチルと希薄NaHSO3液との間で
分配した。有機層を飽和NaHCO3液、次いで水で洗浄し、
CaSO4で脱水し、濃縮するとオイルになった（2.83g,100
%）。
（2.0g,11.4mmol）及び臭素（0.6ml,11.7mmol）をエー
テル（50ml）中で30分間還流した。反応混合物を冷却
し、濃縮し、残渣を酢酸エチルと希薄NaHSO3液との間で
分配した。有機層を飽和NaHCO3液、次いで水で洗浄し、
CaSO4で脱水し、濃縮するとオイルになった（2.83g,100
%）。
【００８５】1H-NMR 8.03（d,J=9.0Hz,1H）,6.84（dd,J
1=9.0Hz,J2=2.7Hz,1H）,6.69（d,J=2.3Hz,1H）,4.66
（t,J=4.1Hz,1H）,3.84（s,3H）,3.20-3.30（m,1H）,2.
82-2.90（m,1H）,2.34-2.50（m,2H）.調製例７ 2-ブロモテトラロン 調製例６の方法によって、テトラロン（2.0g,13.7mmo
l）をオイル状の本表題生成物（2.7g,87%）に転換し
た。
1=9.0Hz,J2=2.7Hz,1H）,6.69（d,J=2.3Hz,1H）,4.66
（t,J=4.1Hz,1H）,3.84（s,3H）,3.20-3.30（m,1H）,2.
82-2.90（m,1H）,2.34-2.50（m,2H）.調製例７ 2-ブロモテトラロン 調製例６の方法によって、テトラロン（2.0g,13.7mmo
l）をオイル状の本表題生成物（2.7g,87%）に転換し
た。
【００８６】1H-NMR 8.08（d,J=7.9Hz,1H）,7.51（t,J=
7.5Hz,1H）,7.23-7.36（m,2H）,4.72(t,J=4.2Hz,1H）,
3.25-3.36（m,1H）,2.92-2.97（m,1H）,2.40-2.58（m,2
H）.調製例８ 1-（ベンジルオキシカルボニル）-4-ヒドロキシ-4-（2-
フェニルエチル）ピペリジンマグネシウムの削り屑（1.
7g,70.0mmol）をエーテル（10ml）中でスラリーにし、
次いで（2-ブロモエチル）ベンゼン（11.8g,63.8mmol）
のエーテル（15ml）溶液を反応が開始するまで最初はゆ
っくりと、次いでより急速に滴下添加して発熱が持続す
るようにした。60℃で一晩加熱後反応を0℃に冷却し、
エーテル（200ml）で希釈し、次いでエーテル（100ml）
中のピペリドンベンジルカルバメート（14.9g,63.9mmo
l）を滴下添加した。白い沈澱が形成し、混合物を室温
にて8時間激しく撹拌し、次いで水で停止してさらに1時
間撹拌した。水層を分離して酢酸エチル（3×100ml）で
抽出した。有機層を併合し、塩水で洗浄し、CaSO4で脱
水して濃縮すると透明なオイルが得られた。シリカゲル
のクロマトグラフィー（25%酢酸エチル/ヘキサン）によ
って透明オイル状の精製された表題生成物（9.2g,43%）
が得られた。
7.5Hz,1H）,7.23-7.36（m,2H）,4.72(t,J=4.2Hz,1H）,
3.25-3.36（m,1H）,2.92-2.97（m,1H）,2.40-2.58（m,2
H）.調製例８ 1-（ベンジルオキシカルボニル）-4-ヒドロキシ-4-（2-
フェニルエチル）ピペリジンマグネシウムの削り屑（1.
7g,70.0mmol）をエーテル（10ml）中でスラリーにし、
次いで（2-ブロモエチル）ベンゼン（11.8g,63.8mmol）
のエーテル（15ml）溶液を反応が開始するまで最初はゆ
っくりと、次いでより急速に滴下添加して発熱が持続す
るようにした。60℃で一晩加熱後反応を0℃に冷却し、
エーテル（200ml）で希釈し、次いでエーテル（100ml）
中のピペリドンベンジルカルバメート（14.9g,63.9mmo
l）を滴下添加した。白い沈澱が形成し、混合物を室温
にて8時間激しく撹拌し、次いで水で停止してさらに1時
間撹拌した。水層を分離して酢酸エチル（3×100ml）で
抽出した。有機層を併合し、塩水で洗浄し、CaSO4で脱
水して濃縮すると透明なオイルが得られた。シリカゲル
のクロマトグラフィー（25%酢酸エチル/ヘキサン）によ
って透明オイル状の精製された表題生成物（9.2g,43%）
が得られた。
【００８７】IR（CHCl3） 3585,2939,1692,1470,1429,1
363,1311,1275,1260,1190.調製例９ 4-ヒドロキシ-4-（2-フェニルエチル）ピペリジン窒素
下で調製例８の表題生成物（8.71g,25.66mmol）をエタ
ノール（250ml）に溶かし、10%パラジウム-炭素（936m
g）を添加し、次いで混合物をParr装置中45-50psigで16
時間水素添加した。触媒を珪藻土で濾過して回収し、母
液を濃縮すると黄色いオイル状の固体の本表題生成物
（4.96g,99%）が得られた。
363,1311,1275,1260,1190.調製例９ 4-ヒドロキシ-4-（2-フェニルエチル）ピペリジン窒素
下で調製例８の表題生成物（8.71g,25.66mmol）をエタ
ノール（250ml）に溶かし、10%パラジウム-炭素（936m
g）を添加し、次いで混合物をParr装置中45-50psigで16
時間水素添加した。触媒を珪藻土で濾過して回収し、母
液を濃縮すると黄色いオイル状の固体の本表題生成物
（4.96g,99%）が得られた。
【００８８】IR（CHCl3） 3539,2930,1715,1620,1600,1
452,1372,1351,1322,1042.調製例10 6-（トリイソプロピルシリルオキシ）-1-テトラロン調
製例１の方法によって、6-ヒドロキシ-1-テトラロン
（5.0g,30.83mmol;Durden,J.Agr.Food Chem.,v19,p.43
2,1971）をオイル状の本表題生成物に転換し、Kugelroh
r蒸留によって精製した（8.3g,85%）。
452,1372,1351,1322,1042.調製例10 6-（トリイソプロピルシリルオキシ）-1-テトラロン調
製例１の方法によって、6-ヒドロキシ-1-テトラロン
（5.0g,30.83mmol;Durden,J.Agr.Food Chem.,v19,p.43
2,1971）をオイル状の本表題生成物に転換し、Kugelroh
r蒸留によって精製した（8.3g,85%）。
【００８９】IR（CHCl3） 2937,2889,2862,1666,1593,1
349,1333,1319,1274,1226,1109,969,898.調製例11 2-ブロモ-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-1-テト
ラロン調製例６の方法によって、調製例10での表題生成
物（8.3g,26.1mmol）を本表題生成物に転換した（9.7g,
94%）。本生成物は1H-NMRより、相当する2,2-ジブロモ
誘導体をいくらか含有していることが認められた。この
生成物を精製することなく次の工程で使用した。
349,1333,1319,1274,1226,1109,969,898.調製例11 2-ブロモ-7-（トリイソプロピルシリルオキシ）-1-テト
ラロン調製例６の方法によって、調製例10での表題生成
物（8.3g,26.1mmol）を本表題生成物に転換した（9.7g,
94%）。本生成物は1H-NMRより、相当する2,2-ジブロモ
誘導体をいくらか含有していることが認められた。この
生成物を精製することなく次の工程で使用した。
【００９０】調製例12 5-（トリイソプロピルシリルオキシ）-1-インダノン調
製例１の方法によって、5-ヒドロキシ-1-インダノンを
本表題生成物に定量的に転換した。融点 63.0-63.5℃。
製例１の方法によって、5-ヒドロキシ-1-インダノンを
本表題生成物に定量的に転換した。融点 63.0-63.5℃。
【００９１】調製例13 2-ブロモ-5-（トリイソプロピルシリルオキシ）-1-イン
ダノン調製例６の方法によって、調製例12の表題生成物
を本表題生成物に転換すると、相当するジブロモ生成物
の混入した本表題生成物が定量的に得られた。
ダノン調製例６の方法によって、調製例12の表題生成物
を本表題生成物に転換すると、相当するジブロモ生成物
の混入した本表題生成物が定量的に得られた。
【００９２】1H-NMR 7.72（d,1H）,6.89（dd,1H）,6.8
3（m,1H）,4.62（dd,1H）,3.74（dd,1H）,3.34（dd,1
H）,1.22-1.34（m,3H）,1.10（d,18H）.精製することな
く、この生成物を直接次の工程で使用した（実施例3
2）。
3（m,1H）,4.62（dd,1H）,3.74（dd,1H）,3.34（dd,1
H）,1.22-1.34（m,3H）,1.10（d,18H）.精製することな
く、この生成物を直接次の工程で使用した（実施例3
2）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 451/02 // Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＢ ＡＡＭ Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ
Claims (9)
- 【請求項１】 式： 【化１】 〔式中、Ａ及びＢは一緒になってエチレン基であるか、
ＡとＢは別々でそれぞれ水素であり；ＸはＣＨ2 又はＯ
であり；Ｘ1 はＨ又はＯＨであり；ＺはＨ、Ｆ、Ｃl 、
Ｂr 又はＯＨであり；Ｚ1 はＨ、Ｆ、Ｃl 、Ｂr 又はＣ
1 〜Ｃ3 アルキルであり；ｎは０又は１であり；そして
ｍは０又は１〜６の整数である〕の化合物又はその医薬
的に許容可能な塩。 - 【請求項２】 ＡとＢは別々であり；ＺはＨ、Ｆ、Ｃl
又はＯＨであり；Ｚ1 はＨであり；ｍは０、１又は２で
あり；ＸはＯであり；そしてｎは１であり；かつ次式： 【化２】 のシス相対立体配置を有する請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｚがクロマン環系の７位に置換してお
り、かつＯＨである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 ＡとＢは別々であり；ＺはＯＨであり；
Ｚ1 はＨであり；ｍは０、１又は２であり；ＸはＣＨ2
であり；そしてｎは１であり；かつ次式： 【化３】 のトランス相対立体配置を有する請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項５】 Ｚがテトラヒドロナフタレン環系の６位
に置換しており、かつＯＨである請求項４に記載の化合
物。 - 【請求項６】 ＡとＢは別々であり；ＺはＯＨであり；
Ｚ1 はＨであり；ｍは０、１又は２であり；ＸはＣＨ2
であり；そしてｎは０である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｘ1 はＯＨであり；そしてｍは０である
請求項６に記載の化合物。 - 【請求項８】 式： 【化４】 〔式中、Ａ及びＢは一緒になってエチレン基であるか、
ＡとＢは別々でそれぞれ水素であり；Ｇ及びＪは一緒に
なって酸素であるか、ＧとＪは別々でＧは水素でＪはヒ
ドロキシであり；ＸはＣＨ2 又はＯであり；Ｘ1 はＨ又
はＯＨであり；Ｚ1 はＨ、Ｆ、Ｃl 、Ｂr 又はＣ1 〜Ｃ
3 アルキルであり；Ｚ3 はＨ、Ｆ、Ｃl 、Ｂr 又はＯＲ
であり；Ｒは水素又は慣用のヒドロキシ保護基であり；
ｎは０又は１であり；そしてｍは０又は１〜６の整数で
あるが、但しＧ及びＪが別々のときには、Ｚ3 はＯＲ1
で、Ｒ1 は慣用のヒドロキシ保護基である〕の化合物。 - 【請求項９】 式： 【化５】 〔式中、Ａ及びＢは一緒になってエチレン基であるか、
ＡとＢは別々でそれぞれ水素であり；Ｘ1 はＨ又はＯＨ
であり；Ｚ1 はＨ、Ｆ、Ｃl 、Ｂr 又はＣ1 〜Ｃ3 アル
キルであり；Ｚ3 はＨ、Ｆ、Ｃl 、Ｂr 又はＯＲであ
り；Ｒは水素又は慣用のヒドロキシ保護基であり；そし
てｍは０又は１〜６の整数である〕の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1990/000674 WO1991012005A1 (en) | 1990-02-06 | 1990-02-06 | Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs |
| US90/00674 | 1990-02-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04211058A JPH04211058A (ja) | 1992-08-03 |
| JPH0768214B2 true JPH0768214B2 (ja) | 1995-07-26 |
Family
ID=22220666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3014569A Expired - Fee Related JPH0768214B2 (ja) | 1990-02-06 | 1991-02-05 | 神経安定性３−ピペリジノ−４−ヒドロキシクロマン誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0441506B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0768214B2 (ja) |
| KR (1) | KR930011041B1 (ja) |
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| AT (1) | ATE108787T1 (ja) |
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| WO (1) | WO1991012005A1 (ja) |
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| US5594007A (en) * | 1991-04-18 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols |
| US5436255A (en) * | 1992-07-23 | 1995-07-25 | Pfizer Inc. | Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors |
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