CZ286218B6 - 3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty s ochranným účinkem na nervový systém - Google Patents

3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty s ochranným účinkem na nervový systém Download PDF

Info

Publication number
CZ286218B6
CZ286218B6 CS1991250A CS25091A CZ286218B6 CZ 286218 B6 CZ286218 B6 CZ 286218B6 CS 1991250 A CS1991250 A CS 1991250A CS 25091 A CS25091 A CS 25091A CZ 286218 B6 CZ286218 B6 CZ 286218B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrogen
atom
group
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
CS1991250A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd William Butler
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CS25091A3 publication Critical patent/CS25091A3/cs
Publication of CZ286218B6 publication Critical patent/CZ286218B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty obecného vzorce I, ve kterém A a B společně tvoří skupinu -CH.sub. 2.n.CH.sub. 2.n.- nebo A a B jsou oddělené a každý jednotlivě představují atom vodíku; X představuje skupinu CH.sub. 2 .n.nebo atom kyslíku; X.sup. 1.n. znamená atom vodíku nebo skupinu OH; Z znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo skupinu OH; Z.sup. 1 .n.znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; n je 0 nebo 1, a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6; a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin a stereoizomerní formy těchto sloučenin. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení poruch centrálního nervového systému a infarktu. Do rozsahu rovněž náleží postup výroby těchto sloučenin a meziprodukty tohoto postupu.ŕ

Description

3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty, způsob jejich přípravy a meziprodukty tohoto postupu
Oblast techniky
Vynález se týká 3-piperidino-4-hydroxychromanových derivátů s ochranným účinkem na nervový systém (s antiischemickým a excitačním blokujícím účinkem na aminokyselinové receptory), způsobu jejich přípravy a meziproduktů, používaných při tomto postupu. Tyto látky podle vynálezu je možno použít při léčení mrtvičného záchvatu nebo degenerativních chorob centrálního nervového systému, jako je Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba.
Dosavadní stav techniky
Ifenprodil je racemická sloučenina, tak zvaná dl-erythro-sloučenina, která má relativní stereochemický vzorec A
a je dodávána na trh jako hypotenzní prostředek. Stejné použití má řada velmi blízkých analogů této sloučeniny (viz Carron a kol., patent Spojených států amerických č. 3 509 164, Carron a kol., Drug Res., 21, 1992-1999 (1971)). V nedávné době bylo zjištěno, že ifenprodil má antiischemický a excitační blokující účinek na aminokyselinové receptory (viz Gotti a kol., J. Pharm. Exp. Therap., 247, 1211-1221 (1988), Carter a kol., J. Pharm. Exp. Therap., 247, 1222-1232 (1988)). O této problematice také pojednává zveřejněná evropská patentová přihláška č. EP-322 361 a francouzský patent č. 2 546 166. Cílem, který v podstatě splňuje tento vynález, bylo najít sloučeniny, které mají v dobrém rozsahu ochranný účinek na nervový systém a současně mají snížený nebo bezvýznamný hypotenzní účinek.
V patentu Spojených států amerických č. 3 294 804 je uvedeno, že určité strukturně blízké 1fenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypiperidino)-l-propanolyjsou vhodné jako analgetika. l-[4-(Aminoa hydroxyalkyl)fenyl]-2-(4-hydroxy-4-tolylpiperazino)-l-alkanoly a alkanony jsou uvedeny jako látky, které mají analgetický, antihypertenzní, psychotropní a protizánětlivý účinek (viz japonský spis Kokai 53-02 474 [Chem. Abstracts 89:43498y; Derwent Abs. 14858A] a japonský spis Kokai 53-59 675 [Chem. Abstracts 89:146938w; Derwent Abs. 48671 A].
Zde používané názvosloví obecně odpovídá nomenklatuře, uvedené v publikaci: Rigaudy a kol., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergammon Press. New York, USA, resp. příslušnému překladu této publikace (Nomenklatura organické chemie, Pravidla IUPAC, Academia, Praha). Chromany jsou jinak označovány jako 3,4-dihydro-l[2H]benzopyrany.
-1 CZ 286218 B6
Podstata vynálezu
Podstatu předmětného vynálezu představují 3-piperidino-4-hydroxychromanové deriváty obecného vzorce I (I) ve kterém
A a B společně tvoří skupinu -CH2CH2-, nebo
A a B jsou oddělené a každý jednotlivě představují atom vodíku,
X představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku,
XI znamená atom vodíku nebo skupinu OH,
Z znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo skupinu OH,
Z1 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, n je 0 nebo 1, a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
Výhodné jsou podle předmětného vynálezu výše uvedené 3-piperidino-4-hydroxychromanové deriváty obecného vzorce I, ve kterém
A a B každý zvlášť představují atom vodíku,
Z znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo skupinu OH,
Z1 znamená atom vodíku, m znamená 0, 1 nebo 2,
X znamená atom kyslíku,
XI znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a n je 1, které mají cis relativní stereochemický vzorec la (la)
-2CZ 286218 Β6
Rovněž jsou podle vynálezu výhodné výše uvedené 3-piperidino-4-hydroxychromanové deriváty obecného vzorce Ia, ve kterém substituent Z je substituován v poloze 7 chromanového kruhového systému, přičemž tento substituent představuje skupinu OH.
Další skupinu výhodných 3-piperidino-4-hydroxychromanových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I podle vynálezu tvoří sloučeniny, ve kterých
A a B každý zvlášť představují atom vodíku,
Z znamená skupinu OH,
Z1 znamená atom vodíku, m znamená 0,1 nebo 2,
X znamená skupinu CH2,
XI znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a n je 1, a které mají trans relativní stereochemický vzorec Ib
Z této skupiny 3-piperidino-4-hydroxychromanových derivátů obecného vzorce Ib jsou výhodné sloučeniny, ve kterých substituent Z je substituován v poloze 6 tetrahydronaftalenového kruhu, přičemž tento substituent představuje skupinu OH.
Další skupinu výhodných 3-piperidino-4-hydroxychromanových derivátů obecného vzorce I podle předmětného vynálezu představují sloučeniny, ve kterých
A a B každý zvlášť představují atom vodíku,
Z znamená skupinu OH,
Z1 znamená atom vodíku, m znamená 0, 1 nebo 2,
X znamená skupinu CH2,
XI znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a njeO.
Z této skupiny sloučenin jsou podle vynálezu výhodné 3-piperidino—4-hydroxychromanové deriváty obecného vzorce I, ve kterém substituentem X1 je skupina OH a m znamená 0.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží 3-piperidinové sloučeniny obecného vzorce Π
-3CZ 286218 B6 (II)
X ve kterém
A a B společně tvoří skupinu -CH2CH2-, nebo
A a B jsou oddělené a každý jednotlivě představují atom vodíku,
G a J společně představují atom kyslíku, nebo
G a J jsou navzájem oddělené a G představuje atom vodíku a J znamená hydroxyskupinu,
X představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku,
XI znamená atom vodíku nebo skupinu OH,
Z1 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Z3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo skupinu OR, kde
R znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny, n je 0 nebo 1, a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6, s tou podmínkou, že v případě, kdy jsou
G a J oddělené, potom substituent Z3 znamená skupinu OR1, kde R1 představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, které představují meziprodukt postupu přípravy výše uvedených 3-piperidino—4-hydroxychromanových derivátů obecného vzorce I.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží 3-piperidinové sloučeniny obecného vzorce III ve kterém
A a B společně tvoří skupinu -CH2CHr-, nebo
A a B jsou oddělené a každý jednotlivě představují atom vodíku,
X1 znamená atom vodíku nebo skupinu OH,
Z1 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
Z3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo skupinu OR, kde
R znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny, a
-4CZ 286218 B6 m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6, které představují meziprodukty postupu přípravy výše uvedených 3-piperidino-4-hydroxychromanových derivátů obecného vzorce I.
Podstata postupu přípravy těchto 3-piperidino-4-hydroxychromanových derivátů obecného vzorce I podle předmětného vynálezu spočívá v tom, že se (a) redukuje sloučenina obecného vzorce IV
(IV) ve kterém
A, Β, X, X1, Z1, n a m mají stejný význam jako bylo uvedeno výše,
Z3 představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo skupinu OR, kde R znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny, a v případě, že Z3 představuje skupinu OR, ve které R představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, potom následuje odstranění této chránící skupiny, (b) přičemž v případě, že substituent X znamená atom kyslíku a n je 1, potom se redukuje sloučenina obecného vzorce V
ve kterém mají A, Β, X1, Z1, Z3 a m stejný význam jako bylo uvedeno shora, a v případě, že Z3 představuje skupinu OR, ve které R znamená chránící skupinu, potom následuje odstranění této chránící skupiny.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se ve stupni (b) použije výchozí sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém
A a B každý zvlášť představují atom vodíku,
Z3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo skupinu OH,
Z1 znamená atom vodíku, m znamená 0,1 nebo 2,
-5CZ 286218 B6
X znamená atom kyslíku,
XI znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a nje 1, za vzniku sloučeniny, která má cis relativní stereochemický vzorec la
kde X1 má význam uvedený shora a Z má význam stejný jako Z3.
Jako výchozí sloučenina se výhodně použije sloučenina obecného vzorce V, ve které Z3 znamená hydroxyskupinu, která je vázána v poloze 7 chromanového kruhového systému, za vzniku odpovídajícího produktu.
Rovněž je výhodný postup podle předmětného vynálezu, při kterém se ve stupni (a) použije výchozí sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém
A a B každý zvlášť představují atom vodíku,
Z3 znamená hydroxyskupinu,
Z* znamená atom vodíku, m znamená 0, 1 nebo 2,
X znamená skupinu CH2,
XI znamená atom vodíku nebo hydroxy lovou skupinu, a nje 1, za vzniku sloučeniny, která má trans relativní stereochemický vzorec lb
kde X1 má význam uvedený shora a Z má význam stejný jako Z3.
Podle tohoto provedení je výhodné, jestliže se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Z3 znamená hydroxyskupinu, která je vázána v poloze 6 tetrahydronaftalenového kruhu, za vzniku odpovídajícího produktu.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se ve stupni (a) použije výchozí sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém
A a B každý zvlášť představují atom vodíku,
-6CZ 286218 B6
Z3 znamená hydroxyskupinu,
Z1 znamená atom vodíku, m znamená 0, 1 nebo 2,
X znamená skupinu CH2,
X* znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a njeO.
Výhodně se při tomto postupu použije výchozí sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X1 představuje hydroxyskupinu a m znamená 0, za vzniku odpovídajícího produktu.
Pro svoji snadnou výrobu a hodnotný biologický účinek jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A a B jsou navzájem oddělené (takže znamenají vždy atom vodíku), Z znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru nebo hydroxyskupinu, Z1 představuje atom vodíku, m znamená nulu, 1 nebo 2.
V souvislosti s výše uvedeným výrazem „farmaceuticky přijatelné soli“ se ve všech příslušných případech tento výraz týká obvyklých adičních solí s kyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I obsahují aminovou skupinu, která je bazická, takže z tohoto důvodu jsou schopny tyto sloučeniny tvořit uvedené soli. Mezi tyto soli je možno zahrnout soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou glukonovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou a kyselinou jantarovou, které však tímto výčtem nejsou omezeny. Tyto soli se vyrábějí běžnými způsoby, například sloučením sloučeniny obecného vzorce I s alespoň jedním molámím ekvivalentem kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují fenolickou hydroxyskupinu, jsou schopné tvořit kationtové soli (například se sodíkem, draslíkem a podobně), přičemž termín „farmaceuticky přijatelné soli“ je v tomto popisu míněn tak, že zahrnuje i takovéto soli. Tyto soli se rovněž vyrábějí obvyklými metodami, například sloučením fenolické sloučeniny obecného vzorce I s jedním molámím ekvivalentem hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědle.
Farmaceuticky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu, které mají obecný vzorec I, jak již bylo uvedeno, je možno vyrobit snadným způsobem.
Pokud Z ve sloučenině obecného vzorce I znamená hydroxyskupinu, výchozí látkou kjejí výrobě (meziproduktovým prekurzorem) bude odpovídající sloučenina svrchu uvedeného obecného vzorce II, ve kterém G a J jsou navzájem oddělené a G představuje atom vodíku, J znamená hydroxyskupinu, Z3 znamená skupinu vzorce OR, kde R představuje obvyklou chránící skupinu hydroxyskupiny. V konečném stupni se chránící skupina odstraňuje obvyklými způsoby. Skupiny jsou s výhodou chráněny ve formě běžných silyletherů, například R znamená triizopropylsilylovou nebo terc.butyldimethylsilylovou skupinu. Výhodný způsob odstranění takových silylových skupin spočívá v použití 1 až 1,1 molámího ekvivalentu tetrabutylamoniumfluoridu v rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek. Reakce se běžně provádí za teploty zhruba 0 až 50 °C, nejběžněji za teploty místnosti, takže se vyhne nákladům za zahřívání nebo chlazení reakční směsi.
V předcházejícím odstavci byl použit výraz „rozpouštědlo inertní za reakčních podmínek“. Kdykoli jev popisu předmětného vynálezu tento termín uveden, týká se rozpouštědla libovolně vybraného, které vzájemně nereaguje s výchozími látkami, reakčními činidly nebo produkty způsobem, který by nepříznivě ovlivnil výtěžek požadované konečné sloučeniny.
-7CZ 286218 B6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Z má jiný význam než je hydroxyskupina, stejně jako výchozí sloučeniny obecného vzorce Π, ve kterém Z3 představuje chráněnou hydroxyskupinu, se obvykle vyrábějí běžnou redukcí α-aminoketonu hydridem, například
čímž se obyčejně vyrobí směs cis- a trans-izomerů, jako například
nebo
Samozřejmě v jednotlivých případech často bude převládat jeden nebo druhý z těchto cisa trans-izomerů.
Redukce hydridem se provádějí za použití obvyklých hydridů, které se používají jako redukční činidla, například natriumborhydridu nebo lithiumaluminiumhydridu. Přitom lithiumaluminiumhydrid se obvykle používá v přebytku (například mol na mol) a reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, za sníženého teploty (například od -15 do 15 °C). Podle jiného provedení se keton, zvláště pokud obsahuje ester-skupiny, redukuje hydridem, kteiý působí jako mírné redukční činidlo, jako je natriumborhydrid, použitém v přebytku, v protíckém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, obvykle za mírně zvýšené teploty, například mezi 15 a 45 °C. Pokud jsou po redukci ketonu stále ještě přítomny nějaké chránící skupiny, odstraní se způsoby, které jsou popsány výše.
Meziprodukty typu A znázorněného výše, se obvykle vyrábějí reakcí odpovídající monobromsloučeniny s vhodně substituovaným aminem:
8CZ 286218 B6
Odborníkům v oboru je zřejmé, že α-brom-skupina může být nahrazena jinou nukleofílně nahraditelnou skupinou (například atomem chloru nebo skupinou vzorce OSO2CH3). Tato reakce se provádí za podmínek obvyklých pro obecně nukleofilní vytěsňovací reakce. Pokud jsou obě reakční složky zhruba stejně dostupné, mohou se použít v takřka molámě ekvivalentních množstvích. Když je jedna reakční složka snáze dostupná, je obvykle výhodné použít ji v přebytku, aby se způsobilo, že tato bimolekulámí reakce proběhne kvantitativně za kratší časové období. Reakce se běžně provádí v přítomnosti alespoň 1 molámího ekvivalentu báze, samotného piperidinového derivátu, pokud je snadno dostupný, ale běžněji terciárního aminu, který je nejméně porovnatelný v síle báze s nukleofilním piperidinem, a v rozpouštědle, inertním k reakčním složkám, jako je ethanol. Jestliže je zapotřebí, reakce se katalyzuje přídavkem až jednoho molámího ekvivalentu nebo i více jodidové soli (například jodidu sodného nebo jodidu draselného). Teplota není rozhodující, ale obvykle bude mírně zvýšená, aby se způsobilo, že reakce proběhne kvantitativně za kratší časové období. Teplota však nesmí být tak vysoká, že by vedla k nežádoucímu rozkladu. Teplota v rozmezí od 50 do 120 °C obvykle vyhovuje. Běžně se používá teplota, která odpovídá teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Meziprodukty typu B znázorněného výše, se obvykle vyrábějí reakcí odpovídající α,α-dibromsloučeniny s vhodně substituovaným aminem, například
S výjimkou použití alespoň jednoho molámího ekvivalentu přidané báze (k neutralizaci vznikající kyseliny bromovodíkové v průběhu dehydrohalogenace) jsou podmínky analogické podmínkám popsaným svrchu pro výrobu sloučenin typu A nukleofilní vytěsňovací reakcí.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují dva asymetrické atomy uhlíku, což odpovídá existenci dvou racemátů a čtyř opticky aktivních sloučenin. Jeden z těchto racemátů je výše označen jako cis-izomer a druhý jako trans-izomer. Každý z těchto racemátů je možné rozštěpit na dvojici enantiomerů přes adiční soli diastereomemí kyseliny za použití opticky aktivní kyseliny. Podle jiného provedení se racemický alkohol převede na odpovídající diastereomemí estery nebo uretany, které vznikají s opticky aktivní kyselinou nebo izokyanátem. Takové kovalentně vázané deriváty je možné podrobit různým separačním způsobům, například chromatografii. Diastereomemí estery vznikají z alkoholu a opticky aktivní kyseliny standardními technickými postupy, mezi které se obvykle zahrnuje aktivace kyseliny, například jako chloridu kyseliny nebo smíšeného anhydridu s alkylchlorformiátem nebo s dehydratačním interakčním prostředkem, jako je dicyklohexylkarbodiimid. Výsledné diastereomemí estery se oddělí, například chromatografíckými způsoby a hydrolyzují běžnými metodami, například působením vodné kyseliny nebo vodného roztoku báze, aby se získaly enantiomemí, opticky aktivní alkoholy obecného vzorce I. Majitel tohoto vynálezu má v úmyslu neomezovat racemické cis- a trans-sloučeniny na zvláštní příklady uvedené dále.
Výchozí látky a reakční činidla, požadovaná pro syntézu sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou snadno dostupné buď na trhu nebo podle metod popsaných v literatuře, popřípadě podle metod, jejichž příklady jsou uvedeny dále jako přípravy.
-9CZ 286218 B6
Využitelnost
Sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I mají selektivní ochranný účinek na nervový systém, který je založen na antiischemickém účinku a schopnosti excitačně blokovat aminokyselinové receptory, přičemž současně mají snížený nebo bezvýznamný hypotenzní účinek.
Antiischemický účinek sloučenin podle tohoto vynálezu se stanovuje podle jedné nebo několika metod, které dříve detailně popsal Gotti a kol. a Carter a kol. v publikacích popsaných výše, nebo podobnými způsoby. Schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu excitačně blokovat aminokyselinové receptory je doložena na jejich schopnosti blokovat zvýšení cGMP indukované kyselinou N-methyl-D-aspartovou (NMDA) v malém mozku neonatálních krys podle postupu, který je popsán dále. Malý mozek deseti krys, starých 8 až 14 dní, kmene Wistar, se rychle vyjme a umístí do Krebsova hydrogenuhličitanového pufru o hodnotě pH 7,4 při teplotě 4 °C a potom nařeže na proužky 0,5 x 0,5 mm za použití zařízení pro úpravu tkáně Mcllvain tissue chopper (The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, Velká Británie). Výsledné proužky se přenesou do 100 ml Krebsova hydrogenuhličitanového pufru za teploty 37 °C, který se nepřetržitě ekvilibruje směsí kyslíku a oxidu uhličitého v poměru 95:5. Proužky malého mozku se takto inkubují během 90 minut, přičemž se třikrát vymění pufr. Pufr se poté dekantuje, tkáň se odstřeďuje po dobu jedné minuty při frekvenci otáček 3200 za minutu a tkáň se opětovně suspenduje ve 20 ml Krebsova hydrogenuhličitanového pufru. Potom se odebere po 250 μΐ alikvotu (přibližně 2 mg) a umístí do mikroodstředivkových zkumavek. Do těchto zkumavek se přidá 10 μΐ studované sloučeniny ze skladovaného roztoku a po inkubaci, trvající 10 minut, se přidá 10 μΐ 2,5 mM roztoku NMDA k zahájení reakce. Konečná koncentrace NMDA činí 100 μΜ. Zkumavky se inkubují po dobu jedné minuty za teploty 37 °C v protřepávané vodní lázni a potom se přidá 750 μΐ 50 mM Tris-Cl, 5 mM EDTA roztoku, k zastavení reakce. Hned poté se zkumavky umístí do vroucí vodní lázně na dobu 5 minut. Obsah každé zkumavky se potom vystaví působení ultrazvuku za dobu 15 sekund za použití zkušebního sonikačního zařízení při úrovni síly tři. Ze zkumavky se odebere 10 mikrolitrů vzorku a protein se stanoví způsobem, který popsal Lowry vAnal. Biochem. 100, 201-220 /1975/. Zkumavky se potom odstřeďují při přetížení 10 000 g po dobu 5 minut. Poté se z nich odebere 100 μΐ supematantu a obsah cyklické GMP (cGMP) se stanoví zkouškou New England Nuclear (Boston, Massachusetts) cGMP RIA, podle metody popsané dodavatelem. Hodnoty se uvádějí jako pmol cGMP vzniklé na mg proteinu. Při kontrolním stanovení se nepřidá NMDA.
Nežádoucí hypotenzní účinek se také stanovuje známými metodami, například jak popsal Carron a kol. v publikaci citované výše.
Takové selektivní antiischemické účinky a excitační blokující účinky na aminokyselinové receptory ukazují hodnotné použití sloučenin podle tohoto vynálezu při ošetřování degenerativních chorob centrálního nervového systému, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a Huntingtonova choroba, a mrtvičného záchvatu, bez významné možnosti současného poklesu krevního tlaku. Při systemickém ošetřování takových chorob za použití sloučenin obecného vzorce I s ochranným účinkem na nervový systém je obvyklá dávka od zhruba 0,02 do 10 mg/kg za den (1 až 500 mg za den pro typického člověka o tělesné hmotnosti 50 mg) v jediné dávce nebo v dávkách rozdělených, bez ohledu na cestu podání. Přitom samozřejmě závisí na přesné sloučenině a přesném charakteru jednotlivé choroby, a dávky mimo toto rozmezí může předepsat ošetřující lékař. Obvykle se dává přednost podávání perorální cestou. Avšak pokud pacient není schopen polykat nebo perorální absorpce je narušena z jiných důvodů, výhodná cesta podání bude parenterální (i.m., i.v.) nebo lokální.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I dohromady s farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou nebo ředidlem. Prostředky se obvykle připravují běžnými postupy za
-10CZ 286218 B6 použití pevných nebo kapalných pomocných látek nebo ředidel, které jsou vhodné k druhu požadovaného podání. Pro perorální podání se zpracovávají na formu tablet, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, čípků, granulí, prášků a podobně. Pro parenterální podání se zpracovávají na formu injekčních roztoků nebo suspenzí a podobně a pro lokální podání jsou ve formě roztoků, lotionů, krémů, mastí a podobně.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je ilustrován dále uvedenými příklady, avšak není omezen na detaily v nich popsané.
Veškeré nevodné reakce probíhají pod dusíkovou atmosférou pro snadnější provedení a obecně dosažení maximálního výtěžku. Všechna rozpouštědla a ředidla se suší podle publikovaných standardních postupů nebo se kupují v předsušené formě. Všechny reakční směsi se míchají buď magneticky nebo mechanicky. NMR spektra se zaznamenávají při kmitočtu 300 MHz a jsou udávána vppm. Infračervená spektra (IČ) se uvádějí v cm“1, a obecně se blíže uvádějí pouze silné signály. V textu se někdy používá těchto zkratek: DMF = dimethylformamid, THF = tetrahydrofuran, HRMS = hmotnostní spektrum s vysokým rozlišením. Jako rozpouštědlo se při stanovení NMR spektra používá trichlormethan, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Způsob výroby 3-(4-hydroxy—4-fenylpiperidino)-7-{triizopropylsilyloxy)chromen-4-onu
5,0 g (10,5 mmol) 3,3-dibrom-7-(triizopropylsilyloxy)-4-chromanonu se rozpustí ve 150 ml acetonitrilu a přidá se 2,2 g (12,5 mmol) 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 2,9 ml (20,8 mmol) triethylaminu. Směs se míchá přes noc za teploty místnosti, potom se odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou vždy o objemu 50 ml a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým, odpaří a odparek chromatografuje na silikagelu při gradientovém eluování směsí ethylacetátu s hexanem. Získá se 2,3 g sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bílá pevná látka. (Výtěžek je 54 % teorie). Část produktu se rekrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Sloučenina má teplotu tání 163 až 163,5 °C.
IČ spektrum (KBr technika): 3437, 2950, 2870, 1635, 1615, 1600, 1447, 1285, 1247, 1200, 1185, 703, 690 cm1.
Analýza pro C29H39NO4SÍ:
vypočteno: 70,55 %C, 7,96 % H, 2,84 %N, nalezeno: 70,44 %C, 7,76 %H, 2,84 %N.
Poslední frakce z chromatografie poskytnou dalších 0,61 g látky, kterou tvoří 7-hydroxy-3-(4hydroxy—4-fenylpiperidino)chromen-4—on, vzniklý desilylací během reakce. Tento produkt je také vhodný jako výchozí látka pro výrobu produktů, které jsou popsány dále, za použití podobných způsobů.
-11 CZ 286218 B6
Příklad 2
Způsob výroby cis- a trans-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino>-7-(triizopropylsilyloxy)-4chromanolu
2,0 g (4,1 mmol) sloučeniny, pojmenované v nadpise předcházejícího příkladu, se rozpustí v 75 ml ethanolu a najednou se vnese 1,5 g (39,7 mmol) natriumborhydridu. Vzniklá směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Potom se přidá 0,75 g (19,9 mmol) dalšího natriumborhydridu a po dodatečném pětihodinovém míchání se reakční směs rychle ochladí přebytkem vody, odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a odpaří. Dostane se 1,7 g světle žluté pevné látky, která se rekrystaluje ze směsi etheru a hexanů. Získá se 1,0 g cis-izomeru sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří bílá pevná látka o teplotě tání 145,5 až 146,5 °C. Výtěžek činí 50 %.
IČ spektrum (KBr technika): 3380, 2940,2860, 1615, 1280, 1173, 1040 cm-1.
Analýza pro C29H43NO4SÍ:
vypočteno:
nalezeno:
69,98 % C, 8,71 % H, 2,81 % N, 70,02 %C, 8,58 % H, 2,81 %N.
Chromatografií na silikagelu, které se podrobí produkt z rekiystalizace filtrátu, za použití gradientového eluování směsí ethylacetátu a hexanů se dostane dalších 70 mg cis-izomeru sloučeniny pojmenované v nadpise a potom 0,27 g žluté pevné látky (výtěžek 14 % teorie), která podle NMR spektra je tvořena směsí trans- a cis-izomerů sloučeniny, uvedené v nadpise, v poměru 85:15. Tato směs se použije přímo pro další syntézu trans-izomeru požadované sloučeniny.
HRMS:
vypočteno pro MH': nalezeno:
498,3041,
498,3011.
Příklad 3
Způsob výroby cis-3-(4-hydroxy—4-fenylpiperidino)-4,7-chromandiolu
0,94 g (1,89 mmol) cis-izomeru sloučeniny, pojmenované v nadpise předcházejícího příkladu, se rozpustí v tetrahydrofuranu a přidá se 1 M tetrabutylamoniumfluoridu v 1,95 ml (1,95 mmol) tetrahydrofuranu. Výsledný roztok se míchá za teploty místnosti po dobu 1,5 hodiny, potom se odpaří a chromatografuje na silikagelu za použití gradientového eluování směsí ethylacetátu a hexanů. Dostane se 0,72 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která se rekrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Jako bílá pevná látka se získá 0,54 g sloučeniny, která má teplotu tání 171,5 až
172,5 °C. Výtěžek činí 84 % teorie.
Analýza pro C2oH23N04.0,25H20:
vypočteno:
nalezeno:
69,45 %C, 6,84 %H, 4,05 %N, 69,26 %C, 6,79 %H, 3,96 %N.
-12CZ 286218 B6
Příklad 4
Způsob výroby trans-3-{4-hydroxy-4—fenylpiperidino)-4,7-chromandiolu
Způsobem popsaným v předcházejícím příkladě se převede 0,27 g (0,54 mmol) trans-izomeru sloučeniny, pojmenované v nadpise příkladu 2, který obsahuje 15 % cis-izomeru, na 0,17 g surového produktu, tvořeného bílou pevnou látkou olejovitého charakteru. Tato látka se rekrystaluje z ethanolu a získá se 57 mg sloučeniny, pojmenované v nadpise tohoto příkladu, jako bílá pevná látka o teplotě tání 192,5 až 193 °C. Výtěžek produktu činí 30 % teorie.
Analýza pro C20H23NO4:
vypočteno: 70,36 % C, 6,79 %H, 4,10 %N, nalezeno: 70,06 % C, 6,88 % H, 4,04 %N.
Příklad 5
Způsob výroby 3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-7-{triizopropylsilyloxy)-4-chromanonu
2,0 g (6,2 mmol) 7-{triizopropylsilyloxy)-4—chromanonu se rozpustí ve 45 ml chloridu uhličitého a poté se přikape 0,3 ml (6,4 mmol) bromu v 5 ml chloridu uhličitého za teploty místnosti během 10 minut. Reakční směs se zpočátku zabarví tmavo červeně, ale po desetiminutovém míchání se barva změní na světle žlutou. Tento žlutý roztok se promyje zředěným roztokem NaHSO3, nasyceným roztokem NaHCO3 a roztokem chloridu sodného, vysuší filtrací přes papír k separaci fází a odpaří. Získá se 2,3 g hnědého oleje, který podle NMR spektra je tvořen směsí 3-brom-7-(triizopropylsilyloxy)-4-chromanonu, 3,3-dibrom-7-(triizopropylsilyloxy)-4—chromanonu a výchozí sloučeniny v poměru 2,5:1:1. Výtěžek činí 93 % teorie. 2,3 g (5,6 mmol) této surové směsi se uvede do styku s 1,0 g (5,8 mmol) 4—hydroxy-A-fenylpiperidinu, 0,9 ml (6,5 mmol) triethylaminu a 50 ml ethanolu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin, potom se ochladí a odpaří. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientového eluování směsí ethylacetátu a hexanů. Ve formě žluté pevné látky se získá 80 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 132 až 132,5 °C. Výtěžek činí 3 %.
Příklad 6
Způsob výroby cis-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-4,7-chromandiolu mg (0,16 mmol) sloučeniny, pojmenované v nadpise předcházejícího příkladu, se rozpustí v 10 ml ethanolu a přidá se 7 mg (0,2 mmol) natriumborhydridu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 6 hodin, potom se ochladí vodou a odpaří. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a odpaří. Dostane se 50 ml surového cis-izomeru sloučeniny z příkladu 2 ve formě žlutého oleje. Výtěžek činí 63 %. Tato sloučenina se desilyluje způsobem, popsaným v příkladě 3. Získá se 15 mg sloučeniny, pojmenované v nadpise tohoto příkladu, která je identická se sloučeninou z příkladu 3. Výtěžek činí 44 % teorie.
-13CZ 286218 B6
Příklady 7 až 13
Způsobem, popsaným v příkladě 1, se vyrobí další sloučeniny; přitom se vychází z příslušně substituovaných piperidinových derivátů a příslušně substituovaných 3,3-dibrom—4—chromanů. Jsou uvedeny výtěžky a vlastnosti získaných sloučenin.
7. 3-(4-benzyl—4-hydroxypiperidino)-7-(triizopropylsilyloxy)chromen-4-on, výtěžek 34 % teorie, teplota tání 115 až 116 °C (ze směsi etheru a hexanů),
8. 3-(4-fenylpiperidino)-7-(triizopropylsilyloxy)chromen—4-on, výtěžek 46 % teorie, teplota tání 99 až 100 °C (ze směsi etheru a hexanů),
9. 3-(4-benzylpiperidino)-7-(triizopropylsilyloxy)chromen-4-on, výtěžek 38 % teorie, olej, ,3C NMR spektrum: 160,7, 157,2, 143,6, 140,5, 137,0, 129,2, 128,2, 127,6, 125,8, 118,4, 106,7,
50,7, 43,3, 37,8, 32,1, 17,8, 12,3,
10. 3-[4-hydroxy-4-(2-fenylethyl)piperidino]-7-(triizopropylsilyloxy)chromen-4-on, výtěžek 2% teorie, olej, 13CNMR spektrum: 174,7, 160,9, 157,4, 144,3, 142,3, 136,8, 128,5, 128,3, 127,6, 125,9, 118,7, 106,8, 69,5, 46,3, 45,0, 36,8, 29,3, 17,9,12,7,
11. 6-chlor-3-(4-hydroxy-4—fenylpiperidino)chromen-4-on, výtěžek 40 % teorie, teplota tání
191.5 až 192 °C (ze směsi trichlormethanu a etheru),
12. 6-fluor-3-{4-hydroxy-4-fenylpiperidino)chromen-4-on, výtěžek 40% teorie, teplota tání
183.5 až 184 °C (ze směsi trichlormethanu a etheru),
13. 3-(4—hydroxy-^4—fenylpiperidino)chromen—4-on, výtěžek 85 %, teplota tání 168 až 168,5 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklady 14 až 20
Způsobem, popsaným v příkladě 2, se vyrobí ze sloučenin, uvedených v příkladech 7 až 13, další sloučeniny. Výtěžky a vlastnosti těchto sloučenin jsou uvedené.
14. cis-3-(4—benzyl—4-hydroxypiperidino)-7-(triizopropylsilyloxy)-4—chromanol, výtěžek %, teplota tání 172,0 až 172,5 °C (ze směsi ethanolu a etheru), a směs cis- a trans-izomeru 3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-7-(triizopropyloxy)-4-chromanolu v poměru 2:1, výtěžek 40 %; směs je vhodná k dělení na další cis-izomer a trans-izomer pomocí dále zařazené sloupcové chromatografie,
15. cis-3-(4-fenylpiperidino)-7-(triizopropylsilyloxy)-4-chromanol, výtěžek 69 %, teplota tání 148 až 148,5 °C (ze směsi ethanolu a etheru),
16. cis-3-(4-benzylpiperidino)-7-(triizopropylsilyloxy)-4-chromanol, výtěžek 55 %, olej, 13CNMR spektrum: 157,2, 154,8, 140,4, 131,7, 129,1, 128,2, 125,9, 115,3, 113,4, 107,1, 62,3,
61,7, 60,8, 51,5, 49,3, 43,1, 37,8, 32,3, 32,2, 17,9, 12,7,
17. cis-3-[4-hydroxy-4-(2-fenylethyl)piperidino]-7-(triizopropylsilyloxy)-4-chromanol, výtěžek 25 %, bílá pevná látka,
18. cis-6-chlor-3-(4—hydroxy-4—fenylpiperidino)-4-chromanol, výtěžek 16 %, teplota tání 185 až 185,5 °C (ze směsi ethanolu a etheru), a
-14CZ 286218 B6 směs cis- a trans-izomeru 6-chlor-3-(4-hydroxy-4—fenylpiperidino)-4-chromanolu v poměru 3:2, výtěžek 37 %; směs je vhodná pro další chromatografícké dělení,
19. cis-6-fluor-3-(4-hydroxy-4-fenyIpiperidino)-4-chromanoI, výtěžek 26 %, teplota tání 189 až 189,5 °C (ze směsi ethanolu a etheru), a směs cis-izomeru a trans-izomeru 6-fIuor-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-4-chromanolu v poměru 2:1, výtěžek 28%; z této směsi se dostane trans-izomer o čistotě 80% frakční krystalizací ze směsi ethanolu a etheru, teplota tání 164 až 168 °C, 4 % nad celkový výtěžek,
20. cis-3-(4-hydroxy—4-fenylpiperidino)-4-chromanol, výtěžek 58%, teplota tání 187,5 až 188 °C (ze směsi ethanolu a etheru), a z krystalizace matečných louhů se dostane směs cisizomeru a trans-izomeru v poměru 1:3, výtěžek 3 %, teplota tání 170 až 174 °C.
Příklady 21 až 24
Způsobem, popsaným v příkladě 3, se vyrobí ze sloučenin, uvedených v příkladech 7 až 10, další sloučeniny. Výtěžky a vlastnosti těchto sloučenin jsou uvedené.
21. cis-3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidino)-4,7-chromandiol, výtěžek 85 %, teplota tání 181 až 182 °C (ze směsi ethanolu a etheru),
22. cis-3-(4-fenylpiperidino)-4,7-chromandiol, výtěžek 67 %, teplota tání 195,0 až 195,5 °C (za rozkladu) (ze směsi ethanolu a etheru),
23. cis-3-(4-benzylpiperidino)-4,7-chromandiol, výtěžek 31 %, teplota tání 164,5 až 165,0 °C (ze směsi ethanolu a etheru),
24. cis-3-[4-hydroxy-4-(2-fenylethyl)piperidino]-4,7-chromandioI, výtěžek 54 %, teplota tání 97 až 100 °C.
Příklad 25
Způsob výroby 2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-6-methoxy-l-tetralonu
Sloučenina, pojmenovaná v nadpise, se získá způsobem, popsaným v příkladě 1, z 2,8 g (11,5 mmol) 2-brom-6-methoxytetralonu, 2,5 g (14,1 mmol) 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 4,0 ml (28,7 mmol) triethylaminu v 75 ml acetonitrilu, které se míchají přes noc. Reakční směs se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientového eluování směsí ethylacetátu a hexanů. Získá se 1,33 g sloučeniny, uvedené v nadpise, která má teplotu tání 149,5 až 150,5 °C (ze směsi ethanolu a etheru). Výtěžek činí 33 %.
Příklad 26
Způsob výroby cis-izomeru a trans-izomeru 1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-hydroxy-4—fenylpiperidino)-6-methoxy-l-naftolu
1,0 g (2,85 mmol) sloučeniny, pojmenované v nadpise předcházejícího příkladu, se způsobem, popsaným v příkladě 2, převede na sloučeniny, jejichž názvy jsou v nadpise tohoto příkladu. Poté
-15CZ 286218 B6 se provede chromatografické dělení na silikagelu za použití gradientového eluování směsí ethylacetátu a hexanů a produkty se rekrystalují ze směsi ethanolu a etheru. trans-Izomer, výtěžek 0,13 g (13 % teorie), polárnější, teplota tání 155 až 155,5 °C. cis-Izomer, výtěžek 0,033 g (3 % teorie), méně polární, teplota tání 159 až 160 °C.
Příklady 27 až 28
Způsobem, popsaným v příkladě 25, se příslušně substituované 2-brom-l-tetralony převedou na dále jmenované sloučeniny.
27. 2-{4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-tetralon, výtěžek 21 %, teplota tání 148 až 151 °C (za rozkladu) (ze směsi ethanolu a etheru),
28. 2-{4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-6-(triizopropylsilyloxy)-l-tetralon, výtěžek 36 %, teplota tání 151 až 153 °C (ze směsi ethanolu a etheru).
Příklad 29
Způsob výroby trans-izomeru 1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-hydroxy—4-fenylpiperidino)-l-naftolu
Způsobem, popsaným v příkladě 26, se převede sloučenina, pojmenovaná v příkladě 27, na sloučeninu, uvedenou v nadpise tohoto příkladu ve výtěžku 5 %. Připravená sloučenina má teplotu tání 184 až 184,5 °C.
Příklad 30
Způsob výroby trans-izomeru l,2,3,4-tetrahydro-2-(4-hydroxy-4—fenylpiperidino)-6-(triizopropylsilyloxy)-l-naftolu
Sloučenina, pojmenovaná v příkladě 28, o hmotnosti 0,75 g (1,61 mmol) v 25 ml tetrahydrofuranu se přikape během 10 minut k míchané suspenzi 0,065 g (1,71 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 75 ml tetrahydrofuranu. Výsledná Šedo zelená směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a potom se uvede do styku s přebytkem dekahydrátu síranu sodného. Po patnáctiminutovém míchání se ochlazená směs vysuší síranem sodným a odpaří na odparek o hmotnosti 0,65 g, který se chromatografuje na silikagelu za použití gradientového eluování směsí ethylacetátu a hexanů. Získá se 0,45 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 171,0 až 171,5 °C (ze směsi ethanolu a etheru). Výtěžek činí 60 %.
Příklad 31
Způsob výroby trans-izomeru l,2,3,4-tetrahydro-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l,6-naftalendiolu
0,35 g (0,75 mmol) sloučeniny, vyrobené v příkladu 30, se způsobem, popsaným v příkladě 3, převede na 0,12 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 181 až 183 °C (ze směsi ethanolu a etheru). Výtěžek činí 46 %.
-16CZ 286218 B6
IČ spektrum (KBr technika): 3380, 3230, 2950, 2850, 1610, 1495, 1240, 1110, 1045, 770, 705 cm-1.
Příklad 32
Způsob výroby 5-(triizopropylsilyloxy)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-indanonu
Způsobem, popsaným v příkladě 1, se převede 2-brom-5-(triizopropylsilyloxy)-l-indanon na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, kterou tvoří pěna pevné látky. Výtěžek činí 41 %.
13C NMR spektrum: 203,3, 163,2, 154,9, 148,1, 129,8, 128,5, 128,4, 127,0, 125,9, 124,5, 120,5,
116,7, 71,0, 69,4, 46,2, 44,5, 42,0, 38,2, 37,3, 27,3, 18,0, 12,7.
Příklad 33
Způsob výroby cis- a trans-izomeru 5-(triizopropylsilyloxy)-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l-indanolu
Sloučenina, pojmenovaná v nadpise předcházejícího příkladu, se způsobem, popsaným v příkladě 2, převede na sloučeniny, uvedené v nadpise tohoto příkladu. Tyto sloučeniny se dělí chromatograficky na silikagelu za použití gradientového eluování směsí ethylacetátu a hexanů.
cis-Izomer, výtěžek 27 %, teplota tání 169,5 až 170 °C (ze směsi etheru a hexanů), IČ spektrum (KBr technika): 3467, 2959, 2894, 2867, 1610, 1490, 1294, 1138, 964, 883, 698 cm’1.
trans-Izomer, výtěžek 43 %, teplota tání 143 až 144 °C, IČ spektrum (KBr technika): 3321, 2945, 2867, 1613, 1490, 1465, 1291, 1265, 1135, 966, 702, 681 cm’1.
Příklady 34 až 35
Sloučenina, pojmenovaná v nadpise předcházejícího příkladu, se převede způsobem, uvedeným v příkladě 3, na tyto sloučeniny.
34. cis-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l,5-indandiol, výtěžek 54%, teplota tání 212,5 až
213,5 °C, l3CNMR spektrum: 157,7, 150,2, 143,3, 134,8, 127,9, 126,2, 126,1, 124,8, 113,5, 111,2, 71,5, 69,7,69,6,47,8,47,1,38,0, 37,9,34,2,
35. trans-2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-l,5-indandiol, výtěžek 71 %, teplota tání 196,0 až 197,0 °C, 13CNMR spektrum: 157,1, 150,3, 140,8, 135,6, 127,8, 126,1, 124,9, 124,8, 113,8,
110,7, 76,7, 75,2, 69,7, 47,3, 38,1, 33,9.
Příklad 36
Způsob optického štěpení cis-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-7-(triizopropylsilyloxy)-4chromanolu
0,190 g (1,004 mmol) N-terc.-butoxykarbonyl-d-alaninu a 0,165 g (1,018 mmol) karbonyldiimidazolu se rozpustí v 8 ml methylenchloridu a míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. Poté se k roztoku přidá 0,250 g (0,503 mmol) cis-izomeru sloučeniny, pojmenované v názvu příkladu 2, a výsledná směs se míchá přes noc. Potom se reakční směs odpaří a odparek se
-17CZ 286218 B6 rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a poté vysuší síranem hořečnatým. Takto upravená organická fáze se odpaří a podrobí velmi rychlé chromatografíi na sloupci silikagelu o rozměru 2,54 x 20,32 cm za použití gradientově eluce směsí ethyletheru a methylenchloridu. Nejprve se dostane diastereomer o hmotnosti 0,115 g, který je tvořen pěnovitou bílou pevnou látkou. Tato látka se rekrystaluje ze směsi ethyletheru s petroletherem. Získá se 88 mg práškové bílé pevné látky, která má teplotu tání
152.5 až 153 °C. Výtěžek činí 26 % teorie.
*H NMR spektrum (deuterovaný chloroform): δ 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,15 (široký dublet, J = 8,2 Hz, 1H), 6,42 (dd, Ji = 2,6 Hz, J2 = 2,6 Hz, 1H),
6,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,18 (široký singlet, 1H), 5,12 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,30 - 4,42 (m, 2H), 4,18 (t, J= 10,9 Hz, 1H), 2,88-2,94 (m, 2H), 2,61-2,83 (m, 3H), 2,02 (dq, J, = 12,1 Hz, J2 = 4,2 Hz, 2H), 1,71 - 1,79 (m, 2H), 1,53 (s, 1H), 1,35 - 1,42 (m, 12H), 1,10- 1,31 (m, 3H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 18H) ppm.
Analýza pro C37H56N2O7SÍ:
vypočteno: 66,43 % C, 8,44 % H, 4,19 %N, nalezeno: 66,14 %C, 8,66 %H, 4,18 %N.
[a]D = -112,3° (c = 1,020 v chloroformu).
Pomalejší frakce z chromatografického zpracování poskytnou druhý diastereomer o hmotnosti 0,133 g, který je tvořen bílou pevnou látkou charakteru pěny. Tato látka se rekrystaluje ze směsi ethyletheru a petroletheru. Získá se 73 mg práškové bílé pevné látky, která má teplotu tání 146 až
147.5 °C. Výtěžek činí 22 % teorie.
’H NMR spektrum (deuterovaný chloroform): δ 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (dd, J, = 8,1 Hz, J2 = 2,2 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,03 (d, J = 7,8Hz, 1H), 4,36-4,39 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 2,82-2,88 (m, 4H), 1,98-2,17 (m, 3H), 1,69- 1,77 (m, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,15 1,33 (m, 6H), 1,06 (d, J = 7,3 Hz, 18H) ppm.
[a]D = +115,7° (c = 1,065 v chloroformu).
Příklad 37
Způsob výroby opticky aktivního (-)-cis-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-4,7-chromandiolu
0,080 g (0,12 mmol) (-)-diastereomemího esteru, vyrobeného v předcházejícím příkladě, se rozpustí v 10 ml 0,32-normálního roztoku methoxidu sodného, získaného z 0,15 g sodíku, který byl rozpuštěn v 20 ml methanolu. Směs se míchá po dobu 30 minut a potom se přidá 0,155 g (1,020 mmol) fluoridu česného. Výsledná směs se míchá přes noc za teploty místnosti a poté se odpaří. K odparku se přidají 2 ml 1-normální kyseliny chlorovodíkové a poté 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Dostane se 39 mg oleje, připomínajícího mléko. Olej se rekrystaluje ze směsi absolutního ethanolu a ethyletheru a skýtá sloučeninu, pojmenovanou v nadpise, kterou tvoří krémově zabarvená pevná látka o hmotnosti 17,9 mg a teplotě tání 166 až 168 °C (za rozkladu). Výtěžek činí 44 % teorie.
[a]D = -87,6° (c = 0,25 v methanolu).
-18CZ 286218 B6
Bylo stanoveno, že přebytek enantiomeru činí 98 % nebo více, za použití 'H NMR spektra, při použití chirálního posunového činidla R-(-)-2,2,2-trifluor-l-(9-antryl)ethanolu.
Příklad 38
Způsob výroby opticky aktivního (+)-cis-3-(4-hydroxy-4-fenylpiperidino)-4,7-chromandiolu Způsobem, popsaným v předcházejícím příkladě, se převede 0,065 g (0,097 mmol) (+)diastereomemího esteru z příkladu 36 na sloučeninu, která je pojmenována v názvu tohoto příkladu. Z počátku je tvořena bílou pevnou látkou olejovitého charakteru o hmotnosti 0,039 g. Tato látka se rekrystaluje ze směsi ethanolu a etheru a dostane se 16,7 mg přečištěné sloučeniny, pojmenované v nadpise tohoto příkladu, která má hmotnost 16,7 mg. Látku tvoří krémově zbarvená pevná hmota, která má teplotu tání 163,5 až 166 °C.
[a]D - +76,7° (c = 0,270 v methanolu).
Bylo stanoveno, že přebytek enantiomeru činí 93 %, podle *H NMR spektra, získaného jako v předcházejícím příkladě.
Příprava 1
Způsob výroby 7-(triizopropylsilyloxy)-4-chromanonu
1,2 g (7,3 mmol) 7-hydroxy-4-chromanonu (Dann a kol., Ann. 587, 16 /1954/) a 1,0 g (14,7 mmol) imidazolu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu. K vzniklé směsi se přikape během 10 minut za teploty místnosti 1,8 ml (8,2 mmol) triizopropylsilylchloridu ve 2 ml dimethylformamidu. Po tříhodinovém míchání se směs vylije na 100 ml ledu a vody a dvakrát extrahuje vždy 100 ml etheru. Spojené etherové extrakty se promyjí 1-molámím roztokem chloridu lithného a potom roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a odpaří na hnědý olej, který se čistí destilací z límcové baňky za teploty 70 až 90 °C při tlaku 66,5 Pa. Takto se odstraní bezbarvé viskózní olejovité nečistoty a zůstane hnědý olejový produkt v destilační baňce. Produkt má hmotnost 2,0 g, což odpovídá výtěžku 85 % teorie.
IČ spektrum (KBr technika): 2945,2867, 1685, 1605, 1268, 1163.
HRMS:
vypočteno pro MlT: nalezeno:
320,1807,
320,1842.
Příprava 2
Způsob výroby 3,3-dibrom-7-(triizopropylsilyloxy)-4-chromanonu
7,1 g (22,1 mmol) sloučeniny, pojmenované v názvu předcházející přípravy, se rozpustí ve
170 ml chloridu uhličitého. K vzniklému roztoku se za teploty místnosti během 20 minut přikape
2,5 ml (48,5 mmol) bromu ve 30 ml chloridu uhličitého. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut a poskytne tmavě červený roztok, který se potom postupně promyje 100 ml zředěného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, dvakrát vždy 75 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se filtrací přes papír k separaci fází a odpaří. Získá se 9,9 g tmavě oranžového oleje. Výtěžek činí 94 %.
-19CZ 286218 B6
HRMS:
vypočteno pro MH+: 479,0076, nalezeno: 479,0066.
Přípravy 3 až 5
Způsobem, popsaným v předcházející přípravě, se vyrobí z vhodně substituovaného 4chromanonu sloučeniny, které jsou uvedeny dále.
3. 3,3-dibrom-6-chlor-4-chromanon, výtěžek 64 %, teplota tání 128 až 129 °C (ze směsi ethanolu a etheru), IČ spektrum (KBr technika): 3060, 9231, 1710, 1475, 1137, 838 cm-1.
4. 3,3-dibrom-6-fluor-4-chromanon, výtěžek 70 %, teplota tání 90 až 91 °C (ze směsi etheru a hexanů), IČ spektrum (KBr technika): 3380, 3080, 1720, 1705, 1690, 1485, 1275, 1235, 1170, 1127, 850, 727 cm-1.
5. 3,3-dibrom—4-chromanon, výtěžek 90 %, teplota tání 67 až 68 °C (ze směsi etheru a hexanů), IČ spektrum (KBr technika): 3380, 1705, 1610, 1480, 1463, 1300, 818 cm’1.
Příprava 6
Způsob výroby 2-brom-6-methoxytetralonu
2,0 g (11,4 mmol) 6-methoxytetralonu a 0,6 ml (11,7 mmol) bromu se vaří pod zpětným chladičem v 50 ml etheru po dobu 30 minut. Poté se reakční směs ochladí, odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný roztok hydrogensiřičitanu sodného. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší síranem vápenatým a odpaří na olej o hmotnosti 2,83 g. Výtěžek činí 100 %.
'H NMR spektrum: δ 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J, = 9,0 Hz, J2 = 2,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 2,82 - 2,90 (m, 1H),
2,34 - 2,50 (m, 2H) ppm.
Příprava 7
Způsob výroby 2-bromtetralonu
Způsobem, popsaným v předcházející přípravě, se převede 2,0 g (13,7 mmol) tetralonu na 2,7 g sloučeniny, pojmenované v nadpise, kterou tvoří olej. Výtěžek činí 87 %.
’H NMR spektrum: δ 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,36 (m, 2H), 4,72 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,25 - 3,36 (m, 1H), 2,92 - 2,97 (m, 1H), 2,40 - 2,58 (m, 2H).
Příprava 8
Způsob výroby l-(benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-4-(2-fenylethyl)piperidinu
1,7 g (70,0 mmol) hořčíkových třísek se suspenduje v 10 ml etheru a přikape se roztok 11,8 g (63,8 mmol) (2-bromethyl)benzenu v 15 ml etheru. Přikapávání probíhá nejprve pomalu, dokud nedojde k iniciaci reakce, a potom rychle, aby se dosáhlo vývinu tepla. Po celonočním zahřívání na teplotu 60 °C se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C, zředí 200 ml etheru a poté přikape 14,9 g (63,9 mmol) piperidon-benzylkarbamátu ve 100 ml etheru. Vznikne bílá sraženina, která
-20CZ 286218 B6 se intenzivně míchá za teploty místnosti po dobu 8 hodin, potom se ochladí vodou a míchá ještě jednu hodinu. Vodná vrstva se oddělí a třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem vápenatým a odpaří na čirý olej. Přečištěná sloučenina, pojmenovaná v nadpise, se dostane chromatografií na silikagelu při eluování směsí 25 % ethylacetátu v hexanech. Získá se 9,2 g čirého oleje. Výtěžek činí 43 %.
IČ spektrum (trichlormethan): 3585, 2939, 1692, 1470, 1429, 1363, 1311, 1275, 1260, 1190 cm1.
Příprava 9
Způsob výroby 4-hydroxy—4-{2-fenylethyl)piperidinu
Pod dusíkovou atmosférou se rozpustí 8,71 g (25,66 mmol) sloučeniny, pojmenované v předcházející přípravě, v 250 ml ethanolu, přidá se 936 mg 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje v Parrově hydrogenačním přístroji po dobu 16 hodin za přetlaku 309,1 až 343,5 kPa. Katalyzátor se odfiltruje přes rozsivkovou zeminu a matečné louhy se odpaří, aby se dostala sloučenina, uvedená v nadpise, kterou tvoří žlutá pevná látka olejovitého charakteru. Výtěžek činí 4,96 g, to jest 99 % teorie.
IČ spektrum (trichlormethan): 3539, 2930, 1715, 1620, 1600, 1452, 1372, 1351, 1322, 1042 cm'1.
Příprava 10
Způsob výroby 6-(triizopropylsilyloxy)-l-tetralonu
5,0 g (30,83 mmol) 6-hydroxy-l-tetralonu (Durden, J. Agr. Food Chem. 19, 432 /1971/) se převede způsobem, popsaným v přípravě 1, na sloučeninu, pojmenovanou v názvu této přípravy. Produkt o hmotnosti 8,3 g je tvořen olejem, který se přečistí destilací z límcové baňky. Výtěžek činí 85 %.
IČ spektrum (trichlormethan): 2937, 2889, 2862, 1666, 1593, 1349, 1333, 1319, 1274, 1226, 1109, 969, 898 cm1.
Příprava 11
Způsob výroby 2-brom-7-(triizopropylsilyIoxy)-l-tetralonu
8,3 g (26,1 mmol) sloučeniny, pojmenované v nadpise předcházející přípravy, se převede způsobem, popsaným v přípravě 6, na 9,7 g sloučeniny, pojmenované v nadpise této přípravy. Podle 'HNMR spektra tato sloučenina obsahuje určité množství odpovídajícího 2,2-dibromderivátu. Získaný produkt se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni. Výtěžek je 94 %. Příprava 12
Způsob výroby 5-(triizopropylsilyloxy)-l-indanonu
Způsobem, popsaným v přípravě 1, se 5-hydroxy-l-indanon převede v kvantitativním výtěžku na sloučeninu, pojmenovanou v nadpise této přípravy. Sloučenina má teplotu tání 63,0 až
63,5 °C.
-21 CZ 286218 B6
Příprava 13
Způsob výroby 2-brom-5-(triizopropylsilyloxy)-l-indanonu
Způsobem, popsaným v přípravě 6, se sloučenina, pojmenovaná v nadpise předcházející přípravy, převede na sloučeninu, uvedenou v nadpise této přípravy. Výtěžek je kvantitativní, ale sloučenina je znečištěna odpovídajícím dibromderivátem.
'HNMR spektrum: δ 7,72 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,62 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H),
3,34 (dd, 1H), 1,22 - 1,34 (m, 3H), 1,10 (d, 18H) ppm.
Tato sloučenina se použije bez dalšího čištění přímo v následujícím stupni (viz příklad 32 uvedený výše).

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3-Piperidino—4—hydroxychromanové deriváty obecného vzorce I
    A a B společně tvoří skupinu -CH2CH2-, nebo
    A a B jsou oddělené a každý jednotlivě představují atom vodíku,
    X představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku,
    XI znamená atom vodíku nebo skupinu OH,
    Z znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo skupinu OH,
    Z1 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, n je 0 nebo 1, a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6, a farmaceuticky přijatelné soli, odvozené od těchto sloučenin.
  2. 2. 3-Piperidino-4_hydroxychromanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
    A a B každý zvlášť představují atom vodíku,
    Z znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo skupinu OH,
    -22CZ 286218 B6
    Z1 znamená atom vodíku, m znamená 0, 1 nebo 2,
    X znamená atom kyslíku,
    XI znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a nje 1, které mají cis relativní stereochemický vzorec la
  3. 3. 3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty obecného vzorce la podle nároku 2, ve kterém substituent Z je susbtituován v poloze 7 chromanového kruhového systému, přičemž tento substituent představuje skupinu OH.
  4. 4. 3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
    A a B každý zvlášť představují atom vodíku,
    Z znamená skupinu OH,
    Z1 znamená atom vodíku, m znamená 0, 1 nebo 2,
    X znamená skupinu CH2,
    XI znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a nje 1, které mají trans relativní stereochemický vzorec lb
  5. 5. 3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty obecného vzorce lb podle nároku 4, ve kterém substituent Z je substituován v poloze 6 tetrahydronaftalenového kruhu, přičemž tento substituent představuje skupinu OH.
    -23CZ 286218 B6
  6. 6. 3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
    A a B každý zvlášť představují atom vodíku,
    Z znamená skupinu OH,
    Z1 znamená atom vodíku, m znamená 0,1 nebo 2,
    X znamená skupinu CH2,
    XI znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a n je 0.
  7. 7. 3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterém substituentem X1 je skupina OH a m znamená 0.
  8. 8. 3-Piperidinová sloučenina obecného vzorce Π ve kterém
    A a B společně tvoří skupinu -CH2CH2-, nebo
    A a B jsou oddělené a každý jednotlivě představují atom vodíku,
    G a J společně představují atom kyslíku, nebo
    G a J jsou navzájem oddělené a G představuje atom vodíku a J znamená hydroxyskupinu,
    X představuje skupinu CH2 nebo atom kyslíku,
    XI znamená atom vodíku nebo skupinu OH,
    Z1 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Z3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo skupinu OR, kde
    R znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny, n je 0 nebo 1, a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6, s tou podmínkou, že v případě, kdy jsou
    G a J oddělené, potom substituent Z3 znamená skupinu OR1, kde R1 představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, jako meziprodukt postupu přípravy 3piperidino—4-hydroxychromanových derivátů obecného vzorce I.
    -24CZ 286218 B6 (III)
  9. 9. 3-Piperidinová sloučenina obecného vzorce III
    A a B společně tvoří skupinu -CH2CH2-, nebo
    A a B jsou oddělené a každý jednotlivě představují atom vodíku,
    X1 znamená atom vodíku nebo skupinu OH,
    Z’ znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,
    Z3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo skupinu OR, kde
    R znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny, a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6, jako meziprodukt postupu přípravy 3-piperidino-4-hydroxychromanových derivátů obecného vzorce I.
  10. 10. Způsob přípravy 3-piperidino-4-hydroxychromanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (a) redukuje sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém
    A, Β, X, X1, Z1, n a m mají stejný význam jako bylo uvedeno výše,
    Z3 představuje atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo skupinu OR, kde R znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxyskupiny, a v případě, že Z3 představuje skupinu OR, ve které R představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, potom následuje odstranění této chránící skupiny,
    -25CZ 286218 B6 (b) v případě, že substituent X znamená atom kyslíku a nje 1, potom se redukuje sloučenina obecného vzorce V ve kterém mají*A, Β, X1, Z1, Z3 a m stejný význam jako bylo uvedeno shora, a v případě, že Z3 představuje skupinu OR, ve které R znamená chránící skupinu, potom následuje odstranění této chránící skupiny.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se ve stupni (b) použije výchozí sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém
    A a B každý zvlášť představují atom vodíku,
    Z3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo skupinu OH,
    Z1 znamená atom vodíku, m znamená 0,1 nebo 2,
    X znamená atom kyslíku,
    XI znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a nje 1, za vzniku sloučeniny, které má cis relativní stereochemický vzorec la kde X1 má význam uvedený shora a Z má význam stejný jako Z3.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučenina se použije sloučenina obecného vzorce V, ve kterém Z3 znamená hydroxyskupinu, která je vázána v poloze 7 chromanového kruhového systému, za vzniku odpovídajícího produktu.
  13. 13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se ve stupni (a) použije výchozí sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém
    A a B každý zvlášť představují atom vodíku,
    Z3 znamená hydroxyskupinu,
    -26CZ 286218 B6
    Z* znamená atom vodíku, m znamená 0,1 nebo 2,
    X znamená skupinu CH2,
    XI znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a n je 1, za vzniku sloučeniny, která má trans relativní stereochemický vzorec lb kde X1 má význam uvedený shora a Z má význam stejný jako Z3.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém Z3 znamená hydroxyskupinu, která je vázána v poloze 6 tetrahydronafitalenového kruhu, za vzniku odpovídajícího produktu.
  15. 15. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se ve stupni (a) použije výchozí sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém
    A a B každý zvlášť představují atom vodíku,
    Z3 znamená hydroxyskupinu,
    Z1 znamená atom vodíku, m znamená 0, 1 nebo 2,
    X znamená skupinu CH2,
    XI znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, a njeO.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X1 představuje hydroxyskupinu a m znamená 0, za vzniku odpovídajícího produktu.
CS1991250A 1990-02-06 1991-02-01 3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty s ochranným účinkem na nervový systém CZ286218B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000674 WO1991012005A1 (en) 1990-02-06 1990-02-06 Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS25091A3 CS25091A3 (en) 1991-09-15
CZ286218B6 true CZ286218B6 (cs) 2000-02-16

Family

ID=22220666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS1991250A CZ286218B6 (cs) 1990-02-06 1991-02-01 3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty s ochranným účinkem na nervový systém

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5356905A (cs)
EP (1) EP0441506B1 (cs)
JP (1) JPH0768214B2 (cs)
KR (1) KR930011041B1 (cs)
CN (1) CN1029960C (cs)
AT (1) ATE108787T1 (cs)
AU (1) AU626490B2 (cs)
BR (1) BR9100490A (cs)
CA (1) CA2035653C (cs)
CZ (1) CZ286218B6 (cs)
DE (2) DE69102893T4 (cs)
DK (1) DK0441506T3 (cs)
EG (1) EG19643A (cs)
ES (1) ES2056571T3 (cs)
FI (1) FI94957C (cs)
HU (1) HU222726B1 (cs)
IE (1) IE63836B1 (cs)
IL (1) IL97100A (cs)
MX (1) MX24433A (cs)
MY (1) MY105293A (cs)
NO (1) NO178399C (cs)
NZ (1) NZ237025A (cs)
PH (1) PH31061A (cs)
PL (1) PL164866B1 (cs)
PT (1) PT96664B (cs)
RU (1) RU2099339C1 (cs)
SK (1) SK281729B6 (cs)
WO (1) WO1991012005A1 (cs)
ZA (1) ZA91830B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992018502A1 (en) * 1991-04-18 1992-10-29 Pfizer Inc. Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
EP0741724B1 (en) * 1994-01-31 1999-08-11 Pfizer Inc. Neuroprotective chroman compounds
NZ284852A (en) * 1994-08-18 1998-06-26 Pfizer 3-(piperidin-1-yl)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidin-1-yl) alkanol derivatives; medicaments; used as a neuroprotective agent
EP0828513B1 (en) 1995-05-26 2004-01-21 Pfizer Inc. Combinations for the treatment of parkinsonism containing selective nmda antagonists
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
AU1153601A (en) 1999-10-29 2001-05-08 Merck Sharp & Dohme Limited Method to treat pain utilizing benzimidazole NMDA NR2B antagonists
US6495561B2 (en) 1999-10-29 2002-12-17 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists
US6380205B1 (en) 1999-10-29 2002-04-30 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl quinazoline NMDA/NR2B antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
EA005974B1 (ru) 2001-02-23 2005-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b
JP2005511478A (ja) 2001-04-03 2005-04-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
WO2005034878A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 President And Fellows Of Harvard College Pyrovalerone analogs and therapeutic uses thereof
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
FR5733M (cs) * 1966-09-27 1968-01-22
GB1495526A (en) * 1974-05-31 1977-12-21 Beecham Group Ltd Chroman derivatives
US4016281A (en) * 1975-02-22 1977-04-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Tetralone and indanone compounds
DE2507782A1 (de) * 1975-02-22 1976-09-02 Merck Patent Gmbh Tetralon- und indanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
GB2107706A (en) * 1981-09-25 1983-05-05 Beecham Group Plc Benzopyrans
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ237025A (en) 1992-11-25
IL97100A (en) 1996-06-18
JPH04211058A (ja) 1992-08-03
DE69102893D1 (de) 1994-08-25
CA2035653A1 (en) 1991-08-07
IE63836B1 (en) 1995-06-14
ZA91830B (en) 1992-09-30
MY105293A (en) 1994-09-30
RU2099339C1 (ru) 1997-12-20
FI923527A (fi) 1992-08-05
IE910372A1 (en) 1991-08-14
DE69102893T2 (de) 1994-11-03
NO178399B (no) 1995-12-11
EP0441506B1 (en) 1994-07-20
MX24433A (es) 1993-05-01
SK281729B6 (sk) 2001-07-10
NO923081L (no) 1992-08-05
EP0441506A3 (en) 1991-11-21
ES2056571T3 (es) 1994-10-01
KR930011041B1 (ko) 1993-11-20
WO1991012005A1 (en) 1991-08-22
FI94957B (fi) 1995-08-15
JPH0768214B2 (ja) 1995-07-26
PL288949A1 (en) 1991-07-29
BR9100490A (pt) 1991-10-29
AU7029391A (en) 1991-09-05
CS25091A3 (en) 1991-09-15
CA2035653C (en) 1999-12-21
IL97100A0 (en) 1992-03-29
NO178399C (no) 1996-03-20
DK0441506T3 (da) 1994-09-05
FI94957C (fi) 1995-11-27
CN1053923A (zh) 1991-08-21
EP0441506A2 (en) 1991-08-14
ATE108787T1 (de) 1994-08-15
PT96664B (pt) 1998-07-31
HU222726B1 (hu) 2003-09-29
EG19643A (en) 1995-09-30
KR910015568A (ko) 1991-09-30
PH31061A (en) 1998-02-05
US5356905A (en) 1994-10-18
DE9101346U1 (cs) 1991-06-06
PT96664A (pt) 1991-10-31
PL164866B1 (pl) 1994-10-31
NO923081D0 (no) 1992-08-05
CN1029960C (zh) 1995-10-11
AU626490B2 (en) 1992-07-30
DE69102893T4 (de) 1995-08-10
FI923527A0 (fi) 1992-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286218B6 (cs) 3-Piperidino-4-hydroxychromanové deriváty s ochranným účinkem na nervový systém
TW198720B (cs)
EP2204363A1 (en) New disubstituted phenylpiperidines/piperazines as modulators of dopamine neurotransmission
JPS62148468A (ja) 抗アレルギ−治療薬
US6046213A (en) Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives
EP0398578B1 (en) 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5436255A (en) Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
KR920004138B1 (ko) 허혈방지제로서의 2-피페리디노-1-알칸올 유도체
KR20000064387A (ko) 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘을제조하기위한방법및중간체
HU207510B (en) Process for producing cumarine derivatives and pharmaceutical compositions containing cerebral vasodilatators
AU669206B2 (en) Neuroprotective 3,4-dihydro-2(1H)-quinolone compounds
EP0175452B1 (en) 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
JP3687899B2 (ja) アミノアルキルフェノール誘導体および関連化合物
MXPA97008612A (en) Derivatives of alpha- (alkylphenyl replaced) -4- (hydroxydyphenyl methyl) -1-piperidinbutanol, its preparation and its use as antihistamines, antialergic agents, and broncodilated
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
KR940006635B1 (ko) 1-옥사-2-옥소-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
US4788201A (en) 3-methylenespiro (benzofuranpiperidines)

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070201