DE9101346U1 - Neuroprotektive 3-Piperidino-4-hydroxychroman-Derivate - Google Patents

Neuroprotektive 3-Piperidino-4-hydroxychroman-Derivate

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Description

PFIZER INC.
235 East 42nd Street
New York, N.Y. 10017
USA
6. Februar 1991 PC 7723/RKB
Neuroprotektive S-Piperidino^-hydroxychroman-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft neuroprotektive (antiischämische Wirkung und Hemmung von exzitatorischen Aminosäure-Rezeptoren) 3-Piperidino-l-chromanol-Derivate und Analoge, die durch die Formel (I) unten definiert werden; pharmazeutisch annehmbare Salze davon, ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung eines Schlaganfalls oder degenerativer Erkrankungen des ZNS wie Alzheimer Krankheit, Huntington-Krankheit und Parkinson-Krankheit und bestimmte Zwischenprodukte dafür.
Ifenprodil ist eine razemische, sogenannte dl-Erythro-Verbindung mit der relativen stereochemischen Formel
die als Antihypertensivum auf den Markt gebracht wird, eine Eigenschaft, die von einer Anzahl naher Analoger geteilt wird; Carron et al., US-Patent 3,509,164; Carron et al., Drug Res., &ngr;. 21, Seiten 1992 bis 1999 (1971). In letzter Zeit wurde gezeigt, daß Ifenprodil antiischämische Aktivität und eine inhibitorische Aktivität für Aminosäure-Rezeptoren besitzt; Gotti et al., J. Pharm. Exp. Therap. v. 247, Seiten 1211 bis 1221 (1988); Carter et al., loc. cit., Seiten 1222 bis 1232 (1988). Siehe auch die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 322,361 und das französische Patent 2546166. Ein Ziel, das die vorliegende Erfindung im wesentlichen erreicht, war es, Verbindungen zu
finden, die eine derartige neuroprotektive Wirkung in hohem Maße haben, wobei sie gleichzeitig eine erniedrigte oder keine wesentliche hypotonische Wirkung aufweisen.
Es wurde berichtet, daß bestimmte strukturell verwandte 1-Phenyl-3-(4-aryl-4-acyloxypiperidino)-l-propanole auch
nützlich als Analgetika sind, US-Patent 3,294,804 und es wurde berichtet, daß l-[4-(Amino- und Hydroxy-alkyl)-phenyl]-2-(4-hydroxy-4-tolylpiperazino)-1-alkanole und
alkanone analgetische, antihypertensorische, psychotrope oder antiinflammatorische Aktivität aufweisen, Japanische Anmeldung 53-02,474 (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) und 53-59675 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671A).
Die hier verwendete Nomenklatur ist im allgemeinen die von Rigaudy et al., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, Ausgabe 1979, Pergammon Press, New York. Chromane werden alternativ als 3,4-Dihydro-l(2H)-benzopyrane bezeichnet.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
iCH2>B
&mdash; (D
A und B zusammengenommen sind und -CH2CH2- bilden oder A und B getrennt sind und jeweils H sind;
X CH2 oder 0 ist;
XI H oder OH ist;
Z H, F, Cl, Br oder OH ist;
Z1 H, F, Cl, Br oder ein (C1-C3)-Alkylrest ist;
&eegr; O oder 1 ist und
m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Wegen der leichteren Herstellung und der wertvollen biologischen Aktivität sind bevorzugte Verbindungen der Formel (I) die, bei denen A und B getrennt sind (und daher jeweils Wasserstoff sind), Z H, F, Cl oder OH ist; Z1 H ist und m 0, 1 oder 2 ist. Wenn X 0 ist und &eegr; 1 ist, haben die bevorzugteren Verbindungen die relative stereochemische Formel in der cis-Form:
insbesondere solche Verbindungen, worin Z OH ist und an der 7-Position des Chroman-Ringsystems substituiert ist. Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel (Ia) sind solche, worin m 0 oder 2 ist. Wenn X CH2 und &eegr; 1 ist, sind die bevorzugteren Verbindungen die mit der relativen stereochemischen Formel in trans-Form:
OH
(CH2>m
-(Ib)
wobei solche Verbindungen, worin Z OH ist und an der Position 6 des 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-Ringsystems substituiert ist, von besonderem Wert sind. Die am meisten bevor-
zugten Verbindungen der Formel (Ib) sind solche, worin X1 OH ist und m O ist. Wenn &eegr; O ist, sind die bevorzugteren Verbindungen solche, bei denen X CH2 ist, X1 OH ist, Z OH ist und an der Position 5 des Indan-Ringsystems substituiert ist und m O ist.
Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf Zwischenprodukte der Formel
&mdash; (II)
A und B, X, X1, Z1 m und &eegr; wie oben definiert sind; G und J zusammengenommen sind und Sauerstoff sind (unter Bildung einer Carbonylgruppe) oder G und J getrennt sind und G H ist und J eine Hydroxygruppe ist; Z3 H, F, Cl, Br oder OR ist;
R H oder eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe ist; mit dem Vorbehalt, daß man wenn G und J getrennt sind, Z3 OR1 ist und R1 eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe ist und Zwischenprodukte der Formel
iCH2>»
---(III)
worin die variablen Gruppen wie oben definiert sind.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin gerichtet auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Behandlung eines Schlaganfalls oder einer degenerativen Erkrankung des ZNS mit einer Verbindung der Formel (I).
Die obige Bezugnahme auf "pharmazeutisch annehmbare Salze1· bezieht sich in allen Fällen auf übliche Säure-Additionssalze. So enthalten die Verbindungen der Formel (I) eine Amingruppe, die basisch ist und solche Salze bilden kann. Diese Salze schließen solche mit HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, CH3SO3H, P-CH3C6H4SO3H, CH3CO2H, Gluconsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Sie werden im allgemeinen durch übliche Methoden hergestellt, z.B. durch Vereinigen einer Verbindung der Formel (I) mit mindestens einem Moläquivalent der Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Solche Verbindungen der Formel (I), die eine phenolische Hydroxygruppe enthalten, können auch kationische Salze bilden (z.B. Na, K und dergleichen) und der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" soll auch diese Salze beinhalten. Diese Salze werden auch durch übliche Methoden hergestellt, z.B. indem eine phenolische Verbindung der Formel (I) mit einem Moläquivalent NaOH oder KOH in einem geeigneten Lösungsmittel vereinigt wird.
Die pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (I), wie oben angegeben, können leicht hergestellt werden.
Wenn Z OH ist in einer Verbindung der Formel (I), wird der direkte Vorläufer im allgemeinen eine entsprechende Verbindung der obigen Formel (II) sein, worin G und J getrennt sind, G Wasserstoff ist, J ein Hydroxyrest ist, Z3 OR ist und R eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe ist. Die Schutz-
gruppe wird im letzten Schritt durch übliche Methoden entfernt. Die Gruppen werden vorzugsweise geschützt in Form üblicher Silylether, z.B. kann R ein Triisopropylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylrest sein. Das bevorzugte Verfahren zur Entfernung von solchen Silylgruppen besteht in der Anwendung von 1 bis 1,1 Moläquivalenten Tetrabutylammoniumfluorid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, wobei diese Reaktion üblicherweise bei 0 bis 50°C durchgeführt wird, am geeignetsten bei Umgebungstemperatur, um die Kosten für das Erwärmen oder Kühlen der Reaktionsmischung zu vermeiden.
Der Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel" wie er im vorhergehenden Absatz verwendet wurde und weiterhin verwendet wird, bezieht sich auf jedes Lösungsmittel, das nicht mit den Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten in einer Art reagiert, die die Ausbeute des gewünschten Produkts negativ beeinflußt.
Verbindungen der Formel (I), worin Z etwas anderes als OH bedeutet, ebenso wie Zwischenprodukte der Formel (II), worin Z3 eine geschützte Hydroxygruppe ist, werden im allgemeinen durch übliche Hydrid-Reduktion eines alpha-Aminoketons hergestellt, z.B.
I
&Ngr;&mdash;
^^&khgr;&idiagr;£&EEgr;2*&eegr; oder
die im allgemeinen eine Mischung von eis- und trans-Isomeren liefert, z.B.
bZW.
oder
bzw.
Natürlich kann in einzelnen Fällen das eine oder andere dieser eis- oder trans-Isomeren vorherrschen.
Diese Hydrid-Reduktionen werden ausgeführt unter Verwendung üblicher Hydrid-Reduktionsmittel, z.B. NaBH4 oder LiAlH4. Letzteres Hydridreagenz wird üblicherweise im Überschuß verwendet (z.B. Mol pro Mol) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei verminderter Temperatur (z.B. -15°C bis 15°C). Alternativ werden Keton-Zwischenprodukte, insbesondere solche, die Estergruppen enthalten, mit einem schonenderen Hydrid-Reduktionsmittel wie NaBH4 reduziert, wiederum üblicherweise im Überschuß, hier jedoch in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, im allgemeinen bei etwas höherer Temperatur, z.B. 15 bis 45°C. Jede Schutzgruppe, die nach der Ketonreduktion noch an ihrem Platz ist, wird dann gemäß dem oben beschriebenen Verfahren entfernt.
Zwischenprodukte des Typs (A), wie oben dargestellt, werden im allgemeinen hergestellt durch Reaktion einer entsprechenden Monobrom-Verbindung mit einem geeignet substituierten Amin:
Es ist für den Fachmann auf diesem Gebiet selbstverständlich, daß die alpha-Bromgruppe durch eine andere nukleophil verdrängbare Gruppe (z.B. Cl oder OSO2CH3) ersetzt werden kann. Diese Reaktion wird unter Bedingungen durchgeführt, die im allgemeinen typisch für eine nukleophile Verdrängung sind. Wenn beide Reaktanden etwa äquivalent in der Zugänglichkeit sind, können im wesentlichen molare Äquivalente verwendet werden, obwohl es, wenn eine leichter zugänglich ist, im allgemeinen bevorzugt ist, diese eine im Überschuß zu verwenden, um die bimolekulare Reaktion in einem kürzeren Zeitraum zur Vervollständigung zu bringen. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent einer Base, dem Piperidin-Derivat selbst, wenn es leicht erhältlich ist, aber üblicher einem tertiären Amin, das mindestens in der Basenstärke dem nukleophilen Piperidin vergleichbar ist, und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Ethanol durchgeführt. Falls erwünscht, wird die Reaktion durch Zugabe von bis zu einem Mol Äquivalent oder mehr eines Jodidsalzes (z.B. NaI, KI) katalysiert. Die Temperatur ist nicht kritisch, wird aber im allgemeinen etwas erhöht sein, um die Reaktion innerhalb eines kürzeren Zeitraumes zur Vervollständigung zu bringen, wird aber nicht so hoch sein, daß sie zu übermäßiger Zersetzung führt. Eine Temperatur im Bereich von 50 bis 120°C ist im allgemeinen zufriedenstellend. Geeigneterweise ist die Temperatur die Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
Zwischenprodukte des Typs (B) wie oben dargestellt, werden im allgemeinen hergestellt durch Reaktion der entsprechenden alpha, alpha-Dibromverbindung mit einem geeignet substituierten Amin, z.B.
HN
Mit Ausnahme der Verwendung von mindestens einem zusätzlichen Moläquivalent Base (um das in der gleichzeitig ablaufenden Halogenwasserstoffabspaltung gebildete HBr zu neutralisieren) sind die Bedingungen analog denen, die oben für die Herstellung von Verbindungen des Typs (A) durch nukleophile Verdrängung beschrieben wurden.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome - was zwei Razematen und vier optisch aktiven Verbindungen entspricht. Eines dieser Razemate ist das oben angegebene cis-Isomer und das andere das Transisomer. Jedes dieser Razemate kann in ein Paar von Enantiomeren über diastereomere Säure-Additionssalze mit einer optisch aktiven Säure getrennt werden. Alternativ kann der razemische Alkohol zu entsprechenden diastereomeren Estern oder Urethanen, die mit einer optisch aktiven Säure oder einem optisch aktiven Isocyanat gebildet werden, umgewandelt werden. Solche kovalent gebundenen Derivate können einer Vielzahl von Trennmethoden (z.B. Chromatographie) unterworfen werden. Solche diastereomeren Ester werden aus dem Alkohol und der optisch aktiven Säure mit Standardmethoden gebildet, im allgemeinen über eine Aktivierung der Säure, z.B. als Säurechlorid, als gemischtes Anhydrid mit einem Alkylchlorformiat oder mit einem dehydratisierenden Kupplungsmittel wie Dicyclohexyl-Carbodiimid. Wenn einmal
die entstehenden diastereomeren Ester getrennt sind, z.B. mit chromatographischen Methoden, können sie mit üblichen Methoden hydrolysiert werden, z.B. mit wäßriger Säure oder wäßriger Base, um die enantiomeren, optisch aktiven Alkoholverbindungen der Formel (I) zu erhalten. Die Anmeldung soll nicht auf die razemischen eis- oder trans-Verbindungen, die unten genau angegeben werden, beschränkt sein.
Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die für die Synthese der Verbindungen der vorliegenden Erfindung erforderlich sind, sind leicht erhältlich, entweder im Handel oder gemäß in der Literatur beschriebenen Verfahren oder durch Verfahren, die in den Herstellungsbeispielen unten aufgeführt sind.
Die vorliegenden Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen eine selektive neuroprotektive Aktivität, die auf ihrer antiischämischen Aktivität und der Fähigkeit, exzitatorische Aminosäure-Rezeptoren zu hemmen, basiert, wobei sie gleichzeitig eine erniedrigte oder keine wesentliche hypotonische Aktivität haben. Die antiischämische Aktivität der vorliegenden Verbindungen wird bestimmt gemäß einer oder mehreren Methoden, die bereits detailliert von Gotti et al. und Carter et al., die oben zitiert wurden, beschrieben wurden oder durch ähnliche Methoden. Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, exzitatorische Aminosäure-Rezeptoren zu hemmen, wird durch ihre Fähigkeit, N-Methyl-D-asparaginsäure-(NMDA)-induzierte Erhöhungen von cGMP in den Kleinhirnen von neugeborenen Ratten zu blockieren gezeigt gemäß dem folgenden Verfahren. Kleinhirne von 10 8 bis 14 Tage alten Wistar-Ratten werden schnell herausgeschnitten und in Krebs/Bicarbonatpuffer mit 4°C , pH 7,4, gebracht und dann in 0,5 mm &khgr; 0,5 mm große Teile geschnitten unter Verwendung eines Mcllvain-Gewebeschneiders (The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, England). Die entstehenden Stücke des
Kleinhirns werden in 100 ml Krebs/Bicarbonatpuffer bei 37°C gebracht, der kontinuierlich mit 95:5 O2/CO2 äquilibriert wird. Die Kleinhirnstücke werden in dieser Art 90 Minuten inkubiert bei dreimaligem Wechseln des Puffers. Der Puffer wird dann dekantiert, das Gewebe wird zentrifugiert (eine Minute, 3200 UpM) und das Gewebe wird in 20 ml Krebs/Bicarbonatpuffer resuspendiert. Dann werden 250 &mgr;&idiagr; Aliquots (ungefähr 2 mg) entfernt und in 1,5 ml Mikroröhrchen gebracht. Zu diesen Röhrchen werden 10 &mgr;&idiagr; der zu untersuchenden Verbindung aus einer Stammlösung zugegeben und anschließend nach lOminütiger Inkubation 10 &mgr;&idiagr; einer 2,5mM Lösung von NMDA, um die Reaktion zu starten. Die End-NMDA-Konzentration ist 100 &mgr;&Mgr;. Bei den Kontrollen wird kein NMDA zugegeben. Die Röhrchen werden eine Minute bei 37°C in einem Schüttelwasserbad inkubiert und dann werden 750 &mgr;&idiagr; mM Tris-Cl, 5mM EDTA-Lösung zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Die Röhrchen werden sofort für 5 Minuten in ein siedendes Wasserbad gebracht. Der Inhalt jedes Röhrchens wird dann 15 Sekunden beschallt unter Verwendung eines Schall-Gebers, der eingestellt ist auf Leistungsstärke 10 &mgr;&idiagr; werden entfernt und das Protein wird bestimmt nach der Methode von Lowry, Anal. Biochem. 100:201-220 (1979). Die Röhrchen werden dann zentrifugiert (5 Minuten, 10 OOOxg), 100 &mgr;&idiagr; des Überstands werden entfernt und der Gehalt an cyclischem GMP (cGMP) wird bestimmt unter Verwendung eines New England Nuclear (Boston, Massachusetts) cGMP-RIA-Assays nach der Methode der Lieferfirma. Die Daten werden angegeben als pMol cGMP erzeugt pro mg Protein. Eine unerwünschte hypotonische Aktivität wird auch bestimmt durch bekannte Methoden, z.B. gemäß dem Verfahren von Carron et al., der oben zitiert wurde.
Diese selektive neuroprotektive antiischämische und exzitatorische Aminosäure blockierende Aktivität spiegelt den Wert der vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung degenerativer Erkrankungen des ZNS (zentralen Nerven-
systems) wie eines Schlaganfalls und der Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Huntington-Krankheit wieder, ohne ein wesentliches Potential für eine gleichzeitig ablaufende übermäßige Erniedrigung des Blutdrucks zu bilden. Bei der systemischen Behandlung solcher Erkrankungen mit einer neuroprotektiven Menge der Verbindungen der Formel (I) liegt die Dosierung typischerweise bei etwa 0,02 bis 10 mg/kg/Tag (1 bis 500 mg pro Tag für einen typischen Patienten, der 50 kg wiegt) in einer einzelnen oder in verteilten Dosen, unabhängig von dem Verabreichungsweg. Natürlich können, abhängig von der jeweiligen Verbindung und der genauen Art der einzelnen Erkrankung Dosierungen außerhalb dieses Bereichs von dem zugezogenen Arzt verschrieben werden. Der orale Weg der Verabreichung ist im allgemeinen bevorzugt. Jedoch ist, wenn der Patient unfähig ist zu schlucken, oder die orale Absorption auf andere Weise gefährdet ist, der bevorzugte Weg der Verabreichung parenteral (i.m., i.v.) oder topisch.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen verabreicht in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen, die mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger- oder Verdünnungsmittel enthalten. Solche Zusammensetzungen werden im allgemeinen formuliert in üblicher Weise unter Verwendung fester oder flüssiger Trägermittel oder Verdünnungsmittel, je nach der Art der gewünschten Verabreichung: für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Hartoder Weichgelatine-Kapseln, Suspensionen, Körnchen, Pulvern und dergleichen, für die parenterale Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen und dergleichen und für die topische Verabreichung in Form von Lösungen, Lotionen, Salben und dergleichen.
Die vorliegende Erfindung wird dargestellt durch die folgenden Beispiele, ist aber nicht beschränkt auf deren Einzelheiten. Alle nicht wäßrigen Reaktionen werden geeigneterweise unter Stickstoff durchgeführt, um allgemein die Ausbeuten zu maximieren. Alle Lösungsmittel/Verdünnungsmittel wurden nach veröffentlichten Standard-Verfahren getrocknet oder in vorgetrockneter Form erworben. Alle Ansätze wurden entweder magnetisch oder mechanisch gerührt. NMR-Spektren wurden aufgenommen bei 300 MHz und in ppm angegeben. Das NMR-Lösungmittel war CDCl3, wenn nicht anders angegeben. IR-Spektren sind in cm"1 angegeben, wobei nur starke Signale aufgezeichnet wurden. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: DMF für Dimethylformamid, THF für Tetrahydrofuran, HRMS für Hochauflösungs-Massenspektrum.
// Beispiel 1
3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-7-(triisopropylsilyloxy)-chromen-4-on
3,3-Dibrom-7-(triisopropylsilyloxy)-4-chromanon (5,0 g, 10,5 mmol) wurde in CH3CN (150 ml) gelöst und 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (2,2 g, 12,5 mmol) und Triethylamin (2,9 ml, 20,8 mmol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, dann eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2x50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über CaSO4 getrocknet, konzentriert und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert unter Verwendung einer Gradienten-Elution mit Ethylacetat/Hexan, was das Titelprodukt als weißen Feststoff (2,3 g, 54 %) lieferte. Ein Teil wurde aus Ethanol/Ether umkristallisiert; Schmelzpunkt 163 bis 163,51C; IR (KBr) 3437, 2950, 2870, 1635, 1615, 1600, 1447, 1285, 1247, 1200, 1185, 703, 690.
Analyse für 029H39NO4Si:
Berechnet: C 70,55; H 7,96; N 2,84. Gefunden: C 70,44; H 7,76; N 2,84.
Die späteren Fraktionen der Chromatographie lieferten zusätzliche 0,61 g des Produkts, d.h. 7-Hydroxy-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-chromen-4-on, das sich bei der Desilylierung während der Reaktion gebildet hatte. Dieses Material ist auch als Zwischenprodukt zur Herstellung der unten beschriebenen Produkte unter Verwendung der ähnlicher Verfahren nützlich.
Beispiel 2
eis- und trans-3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-7-(triisopropylsilyloxy)-4-chromanol
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (2,0 g, 4,1 mmol) wurde in Ethanol (75 ml) gelöst und NaBH4 (1,5 g, 39,7 mmol) wurde auf einmal zugegeben. Diese Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Zusätzliches NaBH4 (0,75 g, 19,9 mmol) wurde zugegeben und weitere 5 Stunden gerührt, anschließend der Ansatz mit überschüssigem Wasser abgeschreckt, konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über CaSO4 getrocknet und konzentriert, was 1,7 g eines hellgelben Feststoffs ergab, der aus Ether/Hexan umkristallisiert wurde, was 1,0 g (50 %) des cis-Titelproduktes als weißen Feststoff lieferte; Schmelzpunkt 145,5 bis 146,5°C. IR(KBr) 3380, 29,40, 2860, 1615, 1280, 1173, 1040. Analyse für C29H43NO4Si:
Berechnet: C 69,98; H 8,71; N 2,81.
Gefunden: C 70,02; H 8,58; N 2,81.
Die Silikagel-Chromatographie des Umkristallisations-Filtrats unter Verwendung einer Gradienten-Elution mit Ethylacetat/Hexan ergab 70 mg zusätzliches cis-Titelprodukt und anschließend 0,27 g (14 %) eines gelben Feststoffs, von dem mit NMR gezeigt wurde, daß er eine 85:15 Mischung von
trans- und cis-Titelprodukt war. Diese Mischung wurde
direkt in der weiteren Synthese des trans-Produktes verwendet.
13C NMR (trans) 156,7, 154,5, 148,2, 128,8, 128,4, 127,2,
124,5, 117,2, 113,4, 107,2, 71,4, 64,8, 64,1, 63,4, 48,4,
43,0, 39,0, 17,9, 12,7.
HRMS berechnet für MH+ 498,2041; gefunden 498,3011.
Beispiel 3
cis-3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-4,7-chromandiol
Zu dem cis-Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (0,94 g, 1,89 mmol), das in THF gelöst war, wurde 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (1,95 ml, 1,95 mmol) zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann eingeengt und auf Silikagel chromatographiert unter Verwendung einer Gradienten-Elution mit Ethylacetat/Hexan, was das obengenannte Titelprodukt (0,72 g)
ergab, das aus Ethanol/Ether umkristallisiert wurde, was
0,54 g (84%) eines weißen Feststoffs ergab; Schmelzpunkt
171,5 bis 172,5°C.
Analyse für C2oH23N04*0'25 H20:
Berechnet: C 69,45; H 6,84; N 4,05.
Gefunden: C 69,26; H 6,79; N 3,96.
Beispiel 4
trans-3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-4,7-chromandiol
Mit dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels wurde das trans-Titelprodukt von Beispiel 2 (0,27 g, 0,54 iiunol; enthaltend 15 % cis-Isomer) in das Rohprodukt (0,17 g) als öliger weißer Feststoff umgewandelt, der aus Ethanol umkristallisiert wurde, was 57 mg (30 %) des obengenannten Titelproduktes als weißen Feststoff lieferte; Schmelzpunkt 192,5 bis 193°C. Analyse für C2oH23N04: Berechnet: C 70,36; H 6,79; N 4,10.
Gefunden: C 70,06; H 6,88; N 4,04.
Beispiel 5
3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-7-(triisopropylsilyloxy)-4-chromanon
7-(Triisopropylsilyloxy)-4-chromanon (2,0 g, 6,2 mmol) wurde in CCl4 (45 ml) gelöst. Brom (0,3 ml, 6,4 mmol) in CCl4 (5 ml) wurde tropfenweise bei Umgebungstemperatur 10 Minuten lang zugegeben. Der Ansatz wurde anfangs dunkelrot, aber nach lOminütigem Rühren änderte sich die Farbe in hellgelb. Diese gelbe Lösung wurde mit verdünntem NaHSO3, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, durch Filtrieren durch ein Phasen-Trennpapier getrocknet und konzentriert, was ein braunes Öl (2,3 g, 93 %) lieferte, von dem mit NMR gezeigt wurde, daß es eine 2,5:1:1-Mischung von 3-Brom-7-(triisopropylsilyloxy)-4-chromanon, 3,3-Dibrom-7-(triisopropylsilyloxy)-4-chromanon und dem Ausgangsmaterial war. Diese rohe Mischung (2,3 g, 5,6 mmol) wurde mit 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (1,0g, 5,8 mmol), Triethylamin (0,9 ml, 6,5 mmol) und Ethanol (50 ml) vereinigt. Der Ansatz wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht, dann gekühlt
und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über CaSO4 getrocknet, konzentriert und der Rückstand auf Silikagel chromatographiert unter Verwendung einer Gradienten-Elution mit Ethylacetat/Hexan, was 80 mg (3%) des obengenannten Titelprodukts als gelben Feststoff ergab, Schmelzpunkt 132 bis 132,5°C.
Beispiel 6
cis-3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-4,7-chromandiol
Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (80 mg, 0,16 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und NaBH4 (7 mg, 0,2 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 6 Stunden gerührt, dann mit Wasser abgeschreckt und konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die organische Phase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über CaSO4 getrocknet und konzentriert, was das rohe cis-Produkt von Beispiel 2 als gelbes Öl (50 mg, 63 %) ergab. Dieses Material wurde desilyliert mit dem Verfahren von Beispiel 3, was das vorliegende Titelprodukt (15 mg, 44 %), das identisch ist mit dem Produkt von Beispiel 3, lieferte.
Beispiele 7 bis 13
Mit dem Verfahren von Beispiel 1 wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen aus den in geeigneter Weise substituierten 3,3-Dibrom-4-chromanonen und den in geeigneter Weise substituierten Piperidin-Derivaten in der Ausbeute und mit den Eigenschaften, wie angegeben, hergestellt.
7. 3-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-7-(triisopropylsilyloxy )-chromen-4-on; 34 %, Schmelzpunkt 115 bis 116°C (aus Ether/Hexan).
8. 3-(4-Phenylpiperidino)-7-(triisopropylsilyloxy)-chromen-4-on; 46 %; Schmelzpunkt 99 bis 100°C (aus Ether/Hexan).
9. 3-(4-Benzylpiperidino)-7-(triisopropylsilyloxy)-chromen-4-on; 38 %; Öl; 13C NMR 160,7, 157,2, 143,6, 140,5, 137,0, 129,2, 128,2, 127,6, 125,8, 118,4, 106,7, 50,7, 43,3, 37,8, 32,1, 17,8, 12,3.
10. 3-[4-Hydroxy-4-(2-phenylethyl)piperidino]-7-(triisopropylsilyloxy)-chromen-4-on; 2 %; Öl; 13C NMR 174,7, 160,9, 157,4, 144,3, 142,3, 136,8, 128,5, 128,3, 127,6, 125,9, 118,7, 106,8, 69,5, 46,3, 45,0, 36,8, 29,3, 17,9, 12,7.
11. 6-Chlor-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-chromen-4-on; 40 %; Schmelzpunkt 191,5 bis 192°C (aus CHC13/Ether).
12. 6-Fluor-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-chromen-4-on; 40 %; Schmelzpunkt 183,5 bis 184°C (aus CHC13/Ether).
13. 3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-chromen-4-on; 85%; Schmelzpunkt 168 bis 168,5°C (aus Ethanol/Ether).
Beispiele 14 bis
Mit dem Verfahren von Beispiel 2 wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen aus den Produkten der Beispiele
bis 13 in der Ausbeute und mit den Eigenschaften, wie angegeben, hergestellt.
14. cis-3-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-7-
(triisopropylsilyloxy)-4-chromanol; 29 %; Schmelzpunkt 172,0 bis 172,5°C (aus Ethanol/Ether) und eine 2:1-cis:trans-Mischung von 3-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-7-triisopropyloxy)-4-chromanol; 40 %; geeignet zur Auftrennung in zusätzliches cis-Isomer und trans-Isomer durch weitere Säulenchromatographie.
15. cis-3-(4-Phenylpiperidino)-7-(triisopropylsilyloxy)-4-chromanol; 69 %; Schmelzpunkt 148 bis 148,5°C (aus Ethanol/Ether).
16. cis-3-(4-Benzylpiperidino)-7- (triisopropylsilyloxy)-4-chromanol; 55 %; Öl;
13C NMR 157,2, 154,8, 140,4, 131,7, 129,1, 128,2, 125,9, 115,3, 113,4, 107,1, 62,3, 61,7, 60,8, 51,5, 49,3, 43,1, 37,8, 32,3, 32,2, 17,9, 12,7.
17. cis-3-[4-Hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperidino]-7-(triisopropylsilyloxy)-4-chromanol; 25 %; weißer Feststoff.
18. cis-6-Chlor-3-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidino)-4-chromanol; 16 %; Schmelzpunkt 185 bis 185,5°C (aus Ethanol/Ether); und eine 3:2 cisrtrans-Mischung; 37%; geeignet zur Trennung durch weitere Chromatographie.
19. cis-6-Chlor-3-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-4-chromanol; 26 %; Schmelzpunkt 189 bis 189,5°C (aus Ethanol/Ether); und eine 2:1 cis:trans-Mischung; 28%; aus der das 80% reine trans-Isomer durch fraktionierte Kristallisation aus Ethanol/Ether erhalten wurde; Schmelzpunkt 164 bis 168°C in einer Gesamtausbeute von 4 %.
20. cis-3-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-4-chromanol; 58%; Schmelzpunkt 187,5 bis 188°C (aus Ethanol/Ether); und aus der Kristallisations-Mutterlauge eine 1:3 eis:transMischung; 3 %; Schmelzpunkt 170 bis 174'C.
Beispiele 21 bis 24
Mit dem Verfahren von Beispiel 3 wurden die folgenden zusätzlichen Verbindungen aus den Produkten der Beispiele bis 10 in der Ausbeute und den Eigenschaften wie angegeben, hergestellt.
21. cis-3-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidino)-4,7-chromandiol; 85 %; Schmelzpunkt 181 bis 182°C (aus Ethanol/Ether).
22. cis-3-(4-Phenylpiperidino)-4,7-chromandiol; 67%; Schmelzpunkt 195,0 bis 195,5°C (Zers.) (aus Ethanol/Ether).
23. cis-3-(4-Benzylpiperidino)-4,7-chromandiol; 31%; Schmelzpunkt 164,5 bis 165,0°C (aus Ethanol/Ether).
24. cis-3-[4-Hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperidino]-4,7-chromandiol; 54 %; Schmelzpunkt 97 bis 100°C.
Beispiel 25
2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-6-methoxy-l-tetralon
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 wurde das Titelprodukt erhalten aus 2-Brom-6-methoxytetralon (2,8 g, 11,5 mmol), 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (2,5 g, 14,1 mmol) und Triethylamin (4,0 ml, 28,7 mmol) in Acetonitril (75 ml) mit
Rühren über Nacht. Das konzentrierte Produkt wurde auf Silikagel chromatographiert unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan zur Gradienten-Elution, was 1,33 g (33%) des vorliegenden Titelprodukts lieferte; Schmelzpunkt 149,5 bis 150,5°C (aus Ethanol/Ether).
Beispiel 26
eis- und trans-l,2,3,4-Tetrahydro-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-6-methoxy-l-naphthol
Mit dem Verfahren von Beispiel 2 wurde das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (1,0 g, 2,85 mmol) in die oben genannten Titelprodukte umgewandelt, die durch Chromatographie auf Silikagel (unter Verwendung einer Gradienten-Elution mit Ethylacetat/Hexan) und einer Umkristallisierung aus Ethanol/Ether aufgetrennt wurden: trans-Isomer 0,13 g (13%) polarer, Schmelzpunkt 155 bis 155,5°C.
cis-Isomer 0,033 g (3%), weniger polar, 159 bis 160°C.
Beispiele 27 bis 28
Mit dem Verfahren von Beispiel 25 wurden in geeigneter Weise substituierte 2-Brom-l-tetralone in die folgenden zusätzlichen Verbindungen umgewandelt:
27. 2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidin)-l-tetralon; 21%; Schmelzpunkt 148 bis 151°C (Zers.) (aus Ethanol/Ether).
28. 2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-6-(triisopropylsilyloxy)-l-tetralon; 36%; Schmelzpunkt 151 bis 153°C (aus Ethanol/Ether).
Beispiel 29
trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-naphthol
Mit dem Verfahren von Beispiel 26 wurde das Produkt von Beispiel 27 in das Titelprodukt in 5%iger Ausbeute umgewandelt, Schmelzpunkt 184 bis 184,5°C.
Beispiel 30
trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-6-(triisopropylsilyloxy)-1-naphthol
Das Produkt von Beispiel 28 (0,75 g, 1,61 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wurde 10 Minuten lang tropfenweise 2u einer gerührten Aufschlämmung von LiAlH4 (0,065 g, 1,71 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml) zugegeben. Die entstehende graugrüne Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten gerührt, dann mit überschüssigem Na2SO4-IOH2O abgeschreckt. Nach 15minütigem Rühren wurde die abgeschreckte Reaktionsmischung über Na2SO4 getrocknet, auf 0,65 g Rückstand eingeengt und auf Silikagel chromatographiert unter Verwendung einer Gradienten-Elution mit Ethylacetat/Hexan, was 0,45 g (60 %) des vorliegenden Titelprodukts lieferte; Schmelzpunkt 171,0 bis 171,5°C (aus Ethanol/Ether).
Beispiel 31
trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino) 1,6-naphthalindiol
Mit dem Verfahren von Beispiel 3 wurde das Produkt von Beispiel 30 (0,35 g, 0,75 mmol) in 0,12 g (46%) des vorliegenden Titelprodukts umgewandelt; Schmelzpunkt 181 bis 183°C (aus Ethanol/Ether);
IR (KBr) 3380, 3230, 2950, 2850, 1610, 1495, 1240, 1110, 1045, 770, 705.
Beispiel 32
5-(Triisopropylsilyloxy)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-indanon
Mit dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 2-Brom-5-(triisopropylsilyloxy)-l-indanon in das vorliegende Titelprodukt in Form eines schaumigen Feststoffs in 41 % Ausbeute umgewandelt;
13C NMR 203,3, 163,2, 154,9, 148,1, 129,8, 128,5, 128,4, 127,0, 125,9, 124,5, 120,5, 116,7, 71,0, 69,4, 46,2, 44,5, 42,0, 38,2, 37,3, 27,3, 18,0, 12,7.
Beispiel 33
eis- und trans-5-(Triisopropylsilyloxy)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-indanol
Mit dem Verfahren von Beispiel 2 wurde das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels in die vorliegenden Titelprodukte umgewandelt, die mit Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung einer Gradienten-Elution mit Ethylacetat/Hexan aufgetrennt wurden.
cis-Isomer: 27% Ausbeute; Schmelzpunkt 169,5 bis 170°C (aus Ether/Hexan):
IR (KBr) 3467, 2959, 2894, 2867, 1610, 1490, 1294, 1138, 964, 883, 698.
trans-Isomer: 43 % Ausbeute; Schmelzpunkt 143 bis 144°C; IR (KBr) 3321, 2945, 2867, 1613, 1490, 1465, 1291, 1265, 1135, 966, 702, 681.
Beispiele 34 bis 35
Mit dem Verfahren von Beispiel 3 wurden die Titelprodukte des vorhergehenden Beispiels umgewandelt in:
34. cis-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1,5-indandiol: 54%; Schmelzpunkt 212,5 bis 213,5°C; 13C NMR 157,7, 150,2, 143,3, 134,8, 127,9, 126,2, 126,1, 124,8, 113,5, 111,2, 71,5, 69,7, 69,6, 47,8, 47,1, 38,0, 37,9, 34,2.
35. trans-2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-1,5-indandiol: 71%; Schmelzpunkt 196,0 bis 197,00C; 13C NMR 157,1, 150,3, 140,8, 135,6, 127,8, 126,1, 124,9, 124,8, 113,8, 110,7, 76,7, 75,2, 69,7, 47,3, 38,1, 33,9.
Herstellungsbeispiel 1
7-(Triisopropylsilyloxy)-4-chromanon
7-Hydroxy-4-chromanon (1,2 g, 7,3 mmol; Dann et al., Ann. 587, 16, 1954) und Imidazol (1,0 g, 14,7 mmol) wurden in DMF (10 ml) gelöst. Triisopropylsilylchlorid (1,8 ml, 8,2 mmol) in DMF (2 ml) wurde 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur tropfenweise zugegeben. Nach 3 Stunden Rühren wurde die Mischung auf 100 ml Eis und Wasser gegossen und mit Ether (2x100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit 1 M LiCl und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über CaSO4 getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt, das mit Kugelrohr-Destillation (0,6 mbar, 70 bis 90eC)
gereinigt wurde. Mit dieser Methode wurde eine farblose, viskos-ölige Verunreinigung entfernt und das braune ölige Produkt blieb in dem Destillationsgefäß zurück (2,0 g, 85
IR (KBr) 2945, 2867, 1685, 1605, 1268, 1163.
HRMS berechnet für MH+, 320,1807; gefunden 320,1842.
Herstellungsbeispiel 2
3/3-Dibrom-7-(Triisopropylsilyloxy)-4-chromanon
Das Titelprodukt des vorhergehenden Herstellungsbeispiels (7,1 g, 22,1 mmol) wurde in Tetrachlorkohlenstoff (170 ml) gelöst. Brom (2,5 ml, 48,5 mmol) in CCl4 (30 ml) wurde 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur tropfenweise zugegeben. Der Ansatz wurde 0,5 Stunden gerührt, was eine dunkelrote Lösung ergab, die dann nacheinander mit verdünntem NaHSO3 (100 ml), gesättigtem NaHCO3 (2x75 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen wurde, durch Filtrieren durch ein Phasentrennpapier getrocknet wurde und konzentriert wurde, was ein dunkel-orangefarbenes öl zurückließ (9,9 g, 94 %).
13C NMR 179,0, 164,3, 161,9, 131,3, 116,6, 109,9, 107,5, 78,0, 60,9, 17,8, 12,7.
HRMS berechnet für MH+ 479,0076; gefunden 479,0066.
Herstellungsbeispiele 3 bis 5
Mit dem Verfahren des vorhergehenden Herstellungsbeispiels wurden die folgenden weiteren Verbindungen aus den in geeigneter Weise substituierten 4-Chromanonen hergestellt.
3. S^-Dibrom-ö-chlor^-chromanon: 64%; Schmelzpunkt 128 bis 129°C (aus Ethanol/Ether); IR (KBr) 3060, 2930, 1710, 1475, 1137, 838.
4. 3,3-Dibrom-6-fluor-4-chromanon: 70 %, Schmelzpunkt 90 bis 91°C (aus Ether/Hexan); IR (KBr) 3380, 3080, 1720, 1705, 1690, 1485, 1275, 1235, 1170, 1127, 850, 727
5. 3,3-Dibrom-4-chromanon: 90 %; Schmelzpunkt 67 bis 68°C (aus Ether/Hexan);
IR (KBr) 3380, 1705, 1610, 1480, 1463, 1300, 818.
Herstellungsbeispiel 6
2-Brom-6-methoxytetralon
6-Methoxytetralon (2,0 g, 11,4 mmol) und Brom (0,6 ml, 11,7 mmol) wurden 30 Minuten in Ether (50 ml) am Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, eingeengt, der Rückstand zwischen Ethylacetat und verdünnter NaHSO3 aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3 und Wasser gewaschen, über CaSO4 getrocknet und zu einem Öl eingeengt (2,83 g, 100%): 1HNMR: 8,03 (d, J=9,0Hz, IH), 6,84 (dd, J1=9,0Hz, J2=2,7Hz, IH), 6,69 (d, J=2,3Hz, IH), 4,66 (t, J=4,lHz, IH), 3,84 (s, 3H), 3,20 bis 3,30 (m, IH), 2,82 bis 2,90 (m, IH), 2,34 bis 2,50 (m, 2H).
Herstellungsbeispiel 7
2-Bromtetralon
Mit dem Verfahren des vorhergehenden Herstellungsbeispiels wurde Tetraion (2,0 g, 13,7 mmol) in das Titelprodukt (2,7 g, 87%) als Öl umgewandelt.
1HNMR 8,08 (d, J=7,9Hz, IH), 7,51 (t, J=7,5Hz, IH), 7,23 bis 7,36 (m, 2H), 4,72 (t, J=4,2Hz, IH), 3,25 bis 3,36 (m, IH), 2,92 bis 2,97 (m, IH), 2,40 bis 2,58 (m, 2H).
Herstellungsbeispiel 8
1-(Benzyloxycarbonyl)-4-hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperidin
Magnesiumspäne (1,7 g, 70,0 mmol) wurden in Ether (10 ml) aufgeschlämmt und eine Lösung von (2-Bromethyl)-benzol (11,8 g, 63,8 mmol) in Ether (15 ml) wurde tropfenweise zuerst langsam, bis die Reaktion begonnen hatte und dann schneller, um die Hitzeentwicklung aufrechtzuerhalten, zugegeben. Nach Erhitzen über Nacht auf 60°C wurde der Ansatz auf 0°C gekühlt, mit Ether (200 ml) verdünnt und Piperidon-Benzylcarbamat (14,9 g, 63,9 mmol) in Ether (100 ml) tropfenweise zugegeben. Es bildete sich ein weißer Niederschlag und die Mischung wurde heftig bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt, dann mit Wasser abgeschreckt und eine weitere Stunde gerührt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (3x100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über CaSO4 getrocknet und zu einem klaren Öl eingeengt. Das gereinigte Titelprodukt wurde durch Chromatographie auf Silikagel (25 % Ethylacetat/Hexan) als klares Öl (9,2 g, 43%) erhalten:
IR (CHCl3) 3585, 2939, 1692, 1470, 1429, 1363, 1311, 1275, 1260, 1190.
Herstellungsbeispiel 9
4-Hydroxy-4-(2-phenylethyl)-piperidin
Unter Stickstoff wurde das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (8,71 g, 25,66 mmol) in Ethanol (250 ml) gelöst, 10 % Palladium auf Kohlenstoff (936 mg) wurde zugegeben und die Mischung in einer Parr-Vorrichtung mit 3 bis 3,4 bar Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Diatomeenerde gewonnen und die Mutterlauge wurde eingeengt, was das vorliegende Titelprodukt als gelben öligen Feststoff lieferte; 4,96 g (99%);
IR (CHCl3) 3539, 2930, 1715, 1620, 1600, 1452, 1372, 1351, 1322, 1042.
Herstellungsbeispiel 10
6-(Triisopropylsilyloxy)-l-tetralon
Mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 wurde 6-Hydroxy-1-tetralon (5,0 g, 30,83 mmol; Durden, J. Agr. Food Chem., v. 19, S. 432, 1971) in das Titelprodukt als Öl umgewandelt und durch Kugelrohr-Destillation gereinigt, 8,3 g (85 %);
IR (CHCl3) 2937, 2889, 2862, 1666, 1593, 1349, 1333, 1319, 1274, 1226, 1109, 969, 898.
Herstellungsbeispiel 11
2-Brom-7-(triisopropylsilyloxy)-l-tetralon
Mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 6 wurde das Titelprodukt des vorhergehenden Herstellungsbeispiels (8,3 g, 26,1 mmol) in das vorliegende Titelprodukt umgewandelt,
9,7 g (94%), das auch etwas von dem entsprechenden 2,2-Dibromderivat enthielt, was durch 1HNMR gezeigt wurde. Dieses Produkt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
Herstellungsbeispiel 12
5-(Triisopropylsilyloxy)-1-indanon
Mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 1 wurde 5-Hydroxy-1-indanon in das Titelprodukt in quantitativer Ausbeute umgewandelt; Schmelzpunkt 63,0 bis 63,5°C.
Herstellungsbeispiel 13
2-Brom-5-(tri isopropylsilyloxy)-1-indanon
Mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 6 wurde das Titelprodukt des vorhergehenden Herstellungsbeispiels in das vorliegende Titelprodukt, das mit dem entsprechenden Dibromprodukt verunreinigt war, in quantitativer Ausbeute umgewandelt;
1HNMR 7,72 (d, IH), 6,89 (dd, IH), 6,83 (m, IH), 4,62 (dd, IH), 3,74 (dd, IH), 3,34 (dd, IH), 1,22 bis 1,34 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).
Ohne Reinigung wurde dieses Produkt direkt im nächsten Schritt verwendet (Beispiel 32 oben).

Claims (1)

  1. SCHUTZANSPRÜCHE
    Verbindung der Formel
    A und B zusammen genommen sind und -CH2CH2- bedeuten oder A und B getrennt sind und jeweils H sind;
    X CH2 oder O ist;
    XI H oder OH ist;
    ZH, F, Cl, Br oder OH ist;
    Z1 H, F, Cl, Br oder ein (C1-C3)-Alkylrest ist; &eegr; 0 oder 1 ist und
    m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A und B getrennt sind; ZH, F, Cl oder OH ist; Z1 H ist, m 0, 1 oder 2 ist, X 0 ist und &eegr; 1 ist mit der relativen stereochemischen Formel in cis-Form:
    (CH2>m
    3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Z an der Position 7 des Chromanringsystems
    substituiert ist und OH ist.
    4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A und B getrennt sind, Z OH ist, Z1 H ist, m 0, oder 2 ist, X CH2 ist und &eegr; 1 ist mit der relativen stereochemischen Formel in trans-Form:
    (CH2>m
    5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Z sich an Position 6 des Tetrahydronaphthalin-Ringsystems befindet und OH ist.
    6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A und B getrennt sind, Z OH ist, Z1 H ist, m 0, oder 2 ist, X CH2 ist und &eegr; 0 ist.
    7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X1 OH und m 0 ist.
    8. Verbindung der Formel
    worin
    A und B zusammengenommen sind und -CH2CH2- bedeuten oder A und B getrennt sind und jeweils H sind; G und J zusammen sind und Sauerstoff sind oder G und J getrennt sind und G Wasserstoff und J eine Hydroxygruppe ist;
    X CH2 oder 0 ist;
    XI H oder OH ist;
    Z1 H, F, Cl, Br oder ein (C1-C3)-Alkylrest ist; Z3 H, F, Cl, Br oder OR ist;
    R H oder eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe ist; &eegr; 0 oder 1 ist und
    m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; mit dem Vorbehalt, daß dann wenn G und H getrennt sind, Z3 OR1 ist und R1 eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe ist.
    9. Verbindung der Formel
    worin A und B zusammengenommen sind und -CH2CH2-bilden oder A und B getrennt sind und jeweils H sind; X1 H oder OH ist;
    Z1 H, F, Cl, Br oder ein (C1-C3)-Alkylrest ist; Z3 H, F, Cl, Br oder OR ist;
    R H oder eine übliche Hydroxy-Schutzgruppe ist und m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.
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