JPH04211058A - 神経安定性３−ピペリジノ−４−ヒドロキシクロマン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、後記の式■で定義さ
れる神経安定性（抗虚血性で興奮神経アミノ酸受容体阻
害性）３−ピペリジノ−４−クロマノール誘導体とその
同族体とそれらの医薬的に許容可能な塩、並びにその合
成中間体に係るものであり、さらに卒中又はアルツハイ
マー病、ハンチントン病、パーキンソン病等のＣＮＳ変
性症の治療にこれら化合物を使用することにも関連する
。 ［０００２］

【従来の技術】

イフエンプロジルは、下式： ％式％］

【６】 ］ の相対立体配置を有する、 いわゆるｄｌエリ スロのラセミ体の形で、低血圧剤として市販されている
。この用途は、類縁の多くの同族体にも同様に見られる
（Ｃａｒｒｏｎら、米国特許３．５０９．１６４　；　
Ｃａｒｒｏｎら、Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　、　ｖ、　２Ｌ
　ｐｐ、　１９９２−１９９９　（１９７１））。最近
になって、イフエンプロジルが抗虚血性で興奮神経アミ
ノ酸受容体阻害性を有することが示された（Ｇｏｔｔｉ
　ら、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、　
ｖ、　２４７．　ｐｐ、　１２１１−２１　（１９８８
）　；　Ｃａｒｔｅｒら、同誌、　ｐｐ、　１２２−３
２　（１９８８））。さらに欧州公開公報３２２．３６
１や、フランス特許２５４６１６６も参照されたい。 ［０００５］構造的に類似する１−フェニル−３−（４
−アリール−４−アシロキシピペリジノ）−１−プロパ
ツール類のあるものは、鎮痛剤として有用であるとされ
ている（米国特許３．２９４．８０４　’）。また、１
−　［４−（アミノ−及びヒドロキシアルキル）フェニ
ル］−２−（４−ヒドロキシ−４−トリルピペラジノ）
−１−アルカノール類及びアルカノン類が鎮痛、抗高血
圧症、向精神性又は抗炎症活性を有する旨、報告されて
いる（特開昭５３−２４７４号及び特開昭５３−５９６
７５：号）。 ［０００６］

【発明が解決しようとする課題】これら従来技術におけ
る狙いは、好適な神経安定性を持ちながら、重大な血圧
低下が少ないか見られない薬剤を得るという点にあり、
それは後に本発明により達成された。 ［０００７］

【課題を解決するための手段】以下の本発明の開示で用
いる命名法は、一般にＲｉｇａｕｄｙらのＩＵＰＡＣＮ
ｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　１１９７９版、ＰｅｒｇａｍｍｏｎＰｒ
ｅｓｓ　ＮｅｗＹｏｒｋ刊に基づく。クロマンは、３，
４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピランの別名である
。 ［０００８］ 本発明は、式■： ［０００９］

【化７】

【００１０】　〔式中、Ａ及びＢは一緒になってエチレ
ン基であるか、ＡとＢは別々でそれぞれ水素であり；Ｘ
はＣＨ２又はＯであり；Ｘｌ　はＨ又はＯＨであり；Ｚ
はＨ，Ｆ、　ＣＩ　、　Ｂｒ又はＯＨであり；ＺｌはＨ
，Ｆ、　ＣＩ、Ｂｒ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；ｎ
は０又は１であり；そしてｍは０又は１〜６の整数であ
る〕の化合物又はその医薬的に許容可能な塩に係る。

【００１１】合成上の便宜と生理活性が優れていること
から、式■の化合物の中でもＡとＢは別々で従ってそれ
ぞれ水素であり；ＺはＨ，Ｆ、　Ｃ１又はＯＨであり；
ＺｌはＨであり；そしてｍは０．１又は２であるものが
好ましい。ＸがＯでｎが１のときには、次式■ａ：［０
０１２］

【化８】 ［００１３］のシス相対立体配置を有する化合物が好ま
しく、中でもＺがＯＨで、かつクロマン環系の７位に置
換しているものがよい。式Ｉａの化合物で最も好ましい
のは、ｍが０又は２であるものである。ＸがＣＨ２でｎ
が１のときには、次式■ｂ： ［００１４］

【化９】 ［００１５］のトランス相対立体配置を有する化合物の
うち、ＺがＯＨで、かつ１．２．３．４−テトラヒドロ
ナフタレン環系の６位に置換しているものがよい。式Ｉ
ｂの化合物で最も好ましいのは、ＸｌがＯＨで、ｍが０
であるものである。ｎが０のときには、ＸがＣＨ２で、
Ｚがインダン環系の５位に置換したＯＨであり、そして
ｍが０であるものが好ましい。 ［００１６］ 本発明はまた、式ＩＩ： ［００１７］

【化１０】 ［００１８］　　（式中、Ａ及びＢ、　Ｘ、　Ｘ’　、
Ｚ’　、ｍ及びｎは上記に定義したものであり；Ｇ及び
Ｊは一緒になって酸素で即ちカルボニル基を形成するか
、ＧとＪは別々でＧは水素でＪはヒドロキシであり；Ｚ
３はＨ，Ｆ、ＣＩ　、Ｂｒ又はＯＲであり；Ｒは水素又
は慣用のヒドロキシ保護基であるが、但しＧ及びＪが別
々のときには、Ｚ３　はＯＲＩ　で、Ｒ１は慣用のヒド
ロキシ保護基である〕の中間体化合物に係り、さらに式
ＩＩＩ　　：［００１９］

【化１１】 ［００２０１［：式中、各基は上記に定義したものであ
る〕の中間体化合物にも係る。 ［００２１１本発明はまた、式■の化合物から成る医薬
組成物にも係るものであり、卒中又はＣＮＳ変性症の治
療にこれら化合物を使用することにも関連する。 ［００２２］上記で使用した「医薬的に許容可能な塩」
なる用語は、すべて慣用的な酸付加塩を意味する。つま
り、式■の化合物は塩基性のアミン基を持ち、この種の
塩を作ることができる。限定はされないが、この種の塩
としては塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、メチル
硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、グルコン酸、酒
石酸、マレイン酸及び琥珀酸の塩がある。これらは一般
に常法、即ち式■の化合物を少なくとも１モル等量の酸
と適宜の溶媒中で結合させて得られる。式■の化合物で
フェノール性の水酸基を含むものにあっては、カチオン
性の塩（即ち、Ｎａやに等）を作ることができ、「医薬
的に許容可能な塩」なる用語にはこれらも包含されるも
のとする。この場合の塩も常法、即ち式■のフェノール
性化合物を１モル等量のＮａＯＨ又はＫＯＨと適宜の溶
媒中で結合させて得られる。 ［００２３］本発明による上記の式■を有する薬理活性
化合物は、容易に合成できる。式■の化合物でＺがＯＨ
の場合には、直前の前駆体としては一般に前記式ＩＩ　
Ｃ式中、ＧとＪは別々でＧは水素でＪはヒドロキシであ
り；そしてＺ３　はＯＲで、Ｒは慣用のヒドロキシ保護
基である〕のものとする。この保護基は最終段階で常法
により除去される。保護は好ましくは慣用のシリルエー
テルの形式であり、従ってＲはトリイソプロピルシリル
又はｔブチルジメチルシリルである。この種シリル基の
好適除去法は、１〜１．１モル等量の弗化テトラブチル
アンモニウムを用い、テトラヒドロフラン等の反応不活
性溶媒中で行なう。反応は約０〜５０℃にて実施するの
が便利だが、最も好適には周囲温度として、反応混合物
の加熱冷却のコストを避けるとよい。 ［００２４］上記を含め本明細書中で用いる「反応不活
性溶媒」なる用語は、出発物質、反応試薬、中間体又は
目的物質と相互に反応して、所望製品の収率に悪影響を
及ぼすことのないようなものを指す。 ［００２５］式■の化合物でＺがＯＨ以外のもの並びに
式ＩＩで７３が保護された水酸基であるものを合成する
には、一般に慣用のαアミノケトン、即ち、［００２６
］

【化１２】 五へは ［００２７］の水素化物還元によるが、これらは一般に
下式に示すようにシス異性体とトランス異性体の混合物
として得られる。勿論、個々の場合にあっては、これら
シス体とトランス体の一方又は他方が優位を保つことが
珍しくない。 ［００２８］

【化１３】 ［００２９］　これらの水素化物還元は、常用の水素化
物還元剤、即ち、ＮａＢＨ４又はＬｉＡｌＨ４を用いて
実施する。後者の水素化剤は、通常過剰（例えば等モル
）をテトラヒドロフラン等の反応不活性溶媒中で低温（
例えば１５℃〜１５℃）にて用いる。一方、ケトン中間
体、特にエステル基を有するものにあっては、ＮａＢＨ
４のようなより温和な水素化物還元剤により還元するが
、この場合も通常過剰に用い、メタノール又はエタノー
ル等のプロトン性溶媒中でやや高めの温度、即ち１５〜
４５℃にて実施する。ケトン還元の後にも残る保護基は
、前記した方法により引き続き除去する。

【００３０】前記したＡの型の中間体は、一般に対応の
モノ臭素化化合物と適する置換アミンとの反応により合
成する： ［００３１１

【化１４］ ［００３２］　このα−臭素基を他の求核性の除去可能
な基（例えば、塩素又は０８０２　ＣＨ３）で置き換え
得ることは、当業者には自明であろう。この反応は、求
核置換の典型的条件で一般に実施される。両反応剤が同
程度に入手容易な場合には、実質的にモル等電に近い比
率でよいが、一方がより得易いときにはそれを過剰とし
て、この二分子反応をより短期間に完結せしめるように
するのがよい。反応は一般に少なくとも１モル等量の塩
基、得られればこのもののピペリジン誘導体それ自身を
、しかし一般には求核性ピペリジンに少なくとも匹敵す
る塩基強度の第三級アミンを用いて、エタノール等の反
応不活性溶媒中で進める。要すれば、１モル等量まで又
はそれ以上の沃化物（即ち、ＮａＩ又はＫＩ）を加え、
反応の触媒としてもよい。温度は臨界的でないが、短時
間で反応を終え、しかも望ましからぬ分解が起こらぬ程
度に多少加温する。一般には５０〜１２０℃の範囲とす
るのがよく、反応混合物の還流温度とするのが便利であ
る。 ［００３３］前記したＢの型の中間体は、一般に対応の
α、α−ジブロモ化合物と適する置換アミンとの反応に
より合成する： ［００３４］ 【化１５】 ［００３５］並行して起こる脱ハロゲン化水素反応で生
ずるＨＢｒを中和するために、塩基を少なくとも１モル
等量余分に用いることを除いては、各条件はＡの型の化
合物の求核置換の場合について述べたものと同様である
。 ［００３６１式■の化合物には２個の不斉炭素原子が含
まれ、これらは２種のラセミ体及び４個の光学活性体に
相当する。これらラセミ体の一方は上記したシス異性体
であり、他方はトランス異性体である。それぞれは、光
学活性の酸とのジアステレオマー酸付加塩を経て、一対
のエナンチオマーに分割できる。別法として、アルコー
ルであるラセミ体を、光学活性の酸又はイソシアネート
と変換して、対応のジアステレオマーのエステル又はウ
レタンとする。このような共有結合した誘導体は、クロ
マトグラフィー等の各種分離操作に付すことができる。 このようなアルコールと光学活性酸からのジアステレオ
マーエステルの製造は、標準的手法により、一般に酸の
活性化（例えば酸無水物として、クロロ蟻酸アルキルと
の混合無水物として又はジシクロへキシルカルボジイミ
ド等の脱水結合剤とともに）操作を経る。クロマト法等
により一旦生じたジアステレオマーエステルが分離され
れば、これを常法、例えば酸水溶液又は塩基水溶液で加
水分解して、式■のエナンチオマーの光学活性アルコー
ル化合物を得ることができる。特許出願人は、下記に例
示するラセミ体のシス及びトランス化合物にこの発明を
限定するものではない。 ［００３７］本発明の化合物を合成するに要する出発物
質並びに試薬は、市販されているか、文献記載の方法で
、ないしは下記の製造例に例示した手法で容易に得られ
る。 ［００３８］上記した式■の本発明化合物は、その抗虚
血性及び興奮神経アミノ酸受容体阻害性に基づき、好適
な神経安定性を持ちながら、重大な血圧低下が少ないか
見られない。本発明化合物の抗虚血活性は、前掲のＧＯ
ｌｔｉら及びＣａｒｔｅｒらにより詳記された方法ない
しはその類似法の−又はそれ以上により、これを定める
ことができる。本発明化合物の興奮神経アミノ酸受容体
阻害活性は、下に詳述するような新生児ラット小脳での
Ｎ−メチルローアスパラギン酸（ＮＭＤＡ）由来のｃ　
ＧＭＰ上昇を阻害する性能によって示すことができる。 日令８〜１４のウィスターラットからの小脳を素早く切
除し、４℃のＫｒｅｂｓ　／重炭酸塩緩衝液（ｐＨ７，
４）に移す。次いでこれをＭｃＩｌｖａｉｎ筋肉切断機
（Ｔｈｅ　Ｎ１ｃｋｌｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｅｎ
ｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　Ｃｏ、。 Ｇｏｍｓｈａｌｌ、５ｕｒｒｅｙ、　Ｅｎｇｌａｎｄ）
にて０．５ｍｍ角に切る。得られた小脳片を１００　ｍ
ｌの３７℃Ｋｒｅｂｓ／重炭酸塩緩衝液に移し、絶えず
９５：５の酸素／炭酸ガスと平衡にする。小脳片は途中
３回緩衝液を交換しながら、９０分にわたりインキュベ
ートする。次いで緩衝液を傾瀉し筋肉分を遠心沈澱（１
分、３２００　　ｒｐｍ）Ｌ、、再び２０ｍ１のＫｒｅ
ｂｓ　／重炭酸塩緩衝液に懸濁する。次いで２５０μｍ
の両分（約２　ｍｇ）を取り、１．５ｍｌの遠沈管に入
れる。この管に１０μｌの被験化合物のストック溶液を
加え、１０分間インキュベートしてから、２．５ｍＭの
ＮＭＤＡ溶液１０μｍを添加して反応を開始する。最終
的なＮＭＤＡ濃度は、１００μＭとなる。 対照には、ＮＭＤＡを加えない。これらの管を３７℃の
振盪水浴で１分間インキュベートし、次いで７５０μｍ
の５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−Ｃ１及び５ｍＭのＥＤＴＡ溶液
を加えて反応を止める。直ちに管を沸騰水浴に５分間置
き、内容物を強度水準３にしたプローブ音波処理機によ
り１５秒間超音波処理する。１０μｌを取り、Ｌｏｗｒ
ｙのＡｎａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、１００：　２０１−２
２０（１９７９）の方法で蛋白を定量する。次いで管を
遠心処理（５分、１０．０ＯＯＸ　Ｇ）　Ｌ、１００μ
ｍの上澄液を取ってその環状ＧＭＰ　（ｃＧＭＰ）濃度
をＮｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ社（Ｂｏｓ
ｔｏｎ、　Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔ　ｔｓ在）のｃＧＭ
Ｐ　ＲＩＡアッセイ（メーカー推奨法による）で検定す
る。データは、蛋白ｍｇ当たり生成したｃＧＭＰピコモ
ルとして整理する。望ましからぬ血圧低下効果も常法、
例えば前掲のＣａｒｒｏｎらの方法により定めることが
できる。 ［００３９］

【作用】前記したような神経安定性抗虚血活性及び興奮
神経アミノ酸受容体阻害活性のあることは、本発明化合
物が卒中又はアルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン病等の中枢神経系変性失調症の治療に有効で、
しかもその使用の際に重大な血圧低下が見られないとい
う点で、極めて有用である。神経安定量の式■の化合物
により上記疾患の全身性治療をなす際には、その典型的
用量はいずれの投与経路によるときも、日量体重眩当た
り約０．０２〜１０■（５０ｋｇのヒト標準体重にあっ
ては、日量１〜５００■）を−回ないし分割投与する。 特定の化合物や各患者の症状によっては、この範囲の外
の用量が主治医により処方されることがあるのは勿論で
ある。一般には経口投与が望ましいが、嘆下が困難な患
者に対しでや、経口吸収に問題がある場合には、非経口
（筋注や静脈内）や局所投与が好ましくなる。

【００４０】本発明の化合物は、一般に少なくとも１種
の式■の化合物と医薬的に許容可能な賦形剤又は稀釈剤
とから成る組成物の形で投与される。当該組成物は所望
投与形態に応じて、固体又は液状の賦形剤又は稀釈剤を
用い、常法により製剤する。即ち、経口投与には錠剤、
硬又は軟ゼラチンカプセル、懸濁液、粒剤、粉剤等であ
り、非経口投与用には注射溶液、懸濁液等であり、局所
用には溶液、ローション、軟膏、ロウ膏等である。 ［００４１］

【実施例】以下の実施例で本発明を具体的に説明するが
、本発明はこれらの詳細態様に限定されるものではない
。 ［００４２］非水系反応は、すべて便宜上窒素下で行な
い、一般にこれにより収率は最大になる。溶剤／稀釈剤
はすべて、標準的公知手法により脱水するか、予め脱水
したものを購入する。反応に際しては、すべて磁気的又
は機械的に撹拌を行なう。ＮＭＲスペクトルは、３００
　ＭＨ２で記録し、ｐｐｍ単位で記述する。ＮＭＲ溶媒
は特記しない限りＣＤＣｌ３である。ＩＲスペクトルは
、ｃｍ−’単位で記述するが、強いシグナルのみを一般
に示す。以下の略号を使用する：ＤＭＦはジメチルホル
ムアミド、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＨＲＭＳは高
分解能質量スペクトル。 実施例１ ３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−７
−（トリイソプロピルシリルオキシ）クロメン−４−オ
ン３，３−ジブロモ−７−（トリイソプロピルシリルオ
キシ）−４−クロマノン（５，０ｇ、　１０．５ｍｍｏ
　ｌ）をＣＨａＣＮ　（１５０ｍｌ）に溶かし、４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジン（２，２ｇ、　１２
．５ｍｍｏ　ｌ）及びトリエチルアミン（２，９ｍｌ　
、　２０．８ｍｍｏ　ｌ）を添加した。混合物を周囲温
にて一晩撹拌し、次いで濃縮し、残渣を酢酸エチルと水
との間で分配した。有機層を水（２×５０ｍ１）及び塩
水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＣａＳＯ４で脱水し、濃縮
し、次いで残渣を酢酸エチル／ヘキサンを用いた勾配溶
離法を使用するシリカゲルのクロマトグラフにかけると
、白い固体の表題生成物が得られた（２．３ｇ、　５４
％）。一部をエタノール／エーテルより再結晶した。融
点１６３−１６３．５℃。■Ｒ（ＫＢｒ）　３４３７．
２９５０．２８７０．１６３５．１６１５．１６００，
１４４７．１２８５．１２４７、１２００．１１８５．
７０３．６９０゜Ｃ２９Ｈ３９ＮＯ４Ｓ　ｉの元素分析
　計算値：Ｃ，７０，５５；Ｈ，７，９６；Ｎ、　２．
８生 実測値：Ｃ，７０，４４；Ｈ，７，７６；Ｎ、２．８４
゜クロマトグラフィーからの後期画分から、反応中に脱
シリル化によって形成した生成物、即ち７−ヒトロキシ
ー３（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）クロ
メン−４−オン０．６１ｇが得られた。この物質も同様
の方法を使用する以下に記載される生成物の調製に於け
る中間体として有用である。 ［００４３］ 実施例２ シス−及びトランス−３−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジハーフ−（トリイソプロピルシリルオキシ
）−４−クロマノール実施例１の表題生成物（２，０ｇ
、　４．１ｍｍｏ　ｌ）をエタノール（７５ｍｌ）に溶
かし、ＮａＢＨ４（１，５ｇ、　３９．７ｍｍｏ　ｌ）
を−度に全部添加した。この混合物を周囲温にて一晩撹
拌した。さらにＮａＢＨ４（０，７５ｇ、１９．９ｍｍ
ｏｌ）を添加し、更に５時間撹拌後、反応を過剰の水で
停止し、濃縮し、次いで残渣を酢酸エチルと水の間で分
配した。有機層を水及び塩水で洗浄し、ＣａＳＯ４で脱
水し、濃縮すると淡黄色固体１．７ｇが得られた。これ
をエーテル／ヘキサンから再結晶すると、表題生成物の
シス−異性体が白い固体１．０ｇ　（５０％）で得られ
た。融点１４５．５−１４６．５℃。 ［００４４］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　３３８０．２９４０．２８６０．１
６１５．１２８０．１１７３．１０４０゜Ｃ２９Ｈ４ｓ
　ＮＯ４Ｓ　ｉの元素分析　計算値：Ｃ，６９，９８；
Ｈ，８，７１；Ｎ、　２．８■。 実測値：Ｃ，７０，０２；Ｈ，８，５８；Ｎ、　２．８
１゜酢酸エチル／ヘキサンを用いた勾配溶離法を使用し
て再結晶濾液のシリカゲルのクロマトグラフィーにより
表題生成物のシス−異性体がさらに７０■得られ、次い
でＮＭＲより表題生成物のトランス−異性体対シス−異
性体の比が８５：１５の混合物であると知見された黄色
い固体０．２７ｇ　（１４％）が得られた。この混合物
をトランス−異性体生成物の合成に直接使用した。 ［００４５］　１３ＣＮＭＲ（トランス−異性体）　１
５６．７．１５４．５゜１４８、２．１２８．８．１２
８．４．１２７．２．１２４．５．１１７．２．１１３
．４．１０７．２．７１、４．６４．８．６４．１．６
３．４．４８．４．４３．０．３９．０．１７．９．１
２．７゜ＨＲＭＳ　　ＭＨ計算値：４９８．３０４１　
；実測値：４９８．３０１１゜実施例３ シス−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジカ
ー４，７−クロマンジオール実施例２の表題生成物のシ
ス−異性体（０，９４ｇ、　１．８９ｍｍｏｌ）をＴＨ
Ｆに溶かしたものに、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルア
ンモニウム１Ｍ溶液（１，９５ｍ１　、１．９５ｍｍ。 ｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温にて１．５時間
撹拌し、次いで濃縮して酢酸エチル／ヘキサンを用いた
勾配溶離法を使用するシリカゲルのクロマトグラフにか
けた。表題生成物（０，７２ｇ）が得られ、これをエタ
ノール／エーテルより再結晶すると白い固体０．５４ｇ
　（８４％）が得られた。融点１７１．５−１７２．５
℃。 ［００４６］ Ｃ２ｏ　Ｈ２ｓ　ＮＯ４・０．２５Ｈ２０の元素分析計
算値：Ｃ，６９，４５；Ｈ，６，８４；Ｎ、　４．０５
゜ 実測値：Ｃ，６９，２６；Ｈ，６，７９；Ｎ、　３．９
６゜実施例４ トランス−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）−４，７−クロマンジオール実施例３の方法によ
って、実施例２の表題生成物のトランス−異性体（０，
２７ｇ、　０．５４ｍｍｏｌ　；シス−異性体を１５％
含む）を油状の白い固体の粗生成物（０゜１７ｇ）に転
換させ、エタノールより再結晶すると白い固体の表題生
成物５７■（３０％）が得られた。融点１９２．５−１
９３℃。 ［００４７］ Ｃ２ｏ　Ｈ２３ＮＯ４の元素分析計算値：Ｃ，７０，３
６；Ｈ，６，７９；Ｎ、　４．１０゜実測値：Ｃ，７０
，０６；Ｈ，６，８８，Ｎ、　４．０４゜実施例５ ３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−７
−（トリイソプロピルシリルオキシ）−４−クロマノン
７−（トリイソプロピルシリルオキシ）−４−クロマノ
ン（２，０ｇ、　６．２ｍｍ。 ｌ）をＣＣｌ４　（４５ｍｌ）に溶かした。ＣＣｌ４　
（５ｍｌ）中の臭素（０，３ｍｌ、　６．４ｍｍｏ　ｌ
）を周囲温にて１０分かけて滴下添加した。反応は当初
暗赤色であったが１０分間撹拌後には淡黄色に変化した
。この黄色い溶液を希薄ＮａＨ３Ｏ３液、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３液及び塩水で洗浄し、相分離用紙を通して濾過する
ことによって乾燥させ、濃縮すると茶色のオイル（２，
３ｇ、９３％）が生成した。ＮＭＲより、これは３−ブ
ロモ−７−（トリイソプロピルシリルオキシ）−４−ク
ロマノン、３，３−ジブロモ−７−（トリイソプロピル
シリルオキシ）−４−クロマノン及び出発物質の２．５
：１：１の比の混合物であることが知見された。この粗
混合物（２，３ｇ、　５．６ｍｍｏ　ｌ）を４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジン（１，０ｇ、　５．８ｍ
ｍｏ　ｌ）、トリエチルアミン（０，９ｍｌ、　６．５
ｍｍｏ　ｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）と混合した。 反応を３時間還流し、次いで冷却し濃縮した。残渣を酢
酸エチルと水との間で分配した。有機層を水及び塩水で
洗浄し、ＣａＳＯ４で脱水し、濃縮し、次いで残渣を酢
酸エチル／ヘキサンを用いた勾配溶離法を使用してシリ
カゲルのクロマトグラフにかけると黄色い固体の表題生
成物８０■（３％）が得られた。融点１３２−１３２゜
５℃。 ［００４８］ 実施例６ シスー３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジバ
ー４，７−クロマンジオール実施例５の表題生成物（８
０ｍｇ、　０．１６ｍｍ。 ｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、ＮａＢＨ４（
７ｍｇ、　０．２ｍｍ。 ｌ）を添加した。混合物を周囲温にて６時間撹拌し、次
いで水で停止し濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で
分配し、次いで有機層を水及び塩水で洗浄し、ＣａＳＯ
４で脱水し、次いで濃縮すると実施例２の黄色いオイル
状の粗シスー異性体の生成物（５０ｍｇ、　６３％）が
得られた。この物質を実施例３の方法によって脱シリル
化すると、実施例３の生成物と同一の本表題生成物（１
５ｍｇ、　４４％）が得られた。 ［００４９］ 実施例７−１３ 実施例１の方法によって、以下の化合物を適切に置換し
た３、３−ジブロモ−４−クロマノン及び適切に置換し
たピペリジン誘導体から調製し、収率及び特性を付記し
た。 ［００５０１ 実施例７ ３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）−７
−（トリイソプロピルシリルオキシ）クロメン−４−オ
ン；３４％；融点１１５−１１６℃（エーテル／ヘキサ
ンより）。 ［００５１１ 実施例８ ３−（４−フェニルピペリジカー７−（トリイソプロピ
ルシリルオキシ）クロメン−４−オン；４６％；融点９
９−１００℃（エーテル／ヘキサンより）。 ［００５２］ 実施例９ ３−（４−ペンジルピペリジハ−７−（トリイソプロピ
ルシリルオキシ）クロメン−４−オン；３８％；オイル
；１３ＣＮＭＲ１６０、７，１５７，２，１４３，６，
１４０，５，１３７，０，１２９，２，１２８，２，１
２７，６，１２５゜８、１１８．４．１０６．７．５０
．７．４３．３．３７．８．３２．１．１７．８．１２
．３゜実施例１０ ３−［４−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）ピ
ペリジノ］−７−（トリイソプロピルシリルオキシ）ク
ロメン−４−オン；２％；オイル；１３ＣＮＭＲ１７４
，７，１６０，９，１５７，４，１４４，３，１４２、
３，１３６，８，１２８，５，１２８，３，１２７，６
，１２５，９，１１８，７，１０６，８，６９゜５、４
６．３．４５．０．３６．８．２９．３．１７．９．１
２．７゜実施例１１ ６−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ
リジノ）クロメン−４−オン；４０％；融点１９１．５
−１９２℃（ＣＨＣ１３／エーテルより）。 ［００５３］ 実施例１２ ６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピ
ペリジノ）クロメン−４−オン；４０％；融点１８３．
５−１８４℃（ＣＨＣ１３／エーテルより）。 ［００５４］ 実施例１３ ３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）クロ
メン−４−オン；８５％；融点１６８−１６８．５℃（
エタノール／エーテルより）。 ［００５５］ 実施例１４−２０ 実施例２の方法によって、以下の化合物を実施例７−１
３の生成物より調製し、収率及び特性を付記した。 ［００５６］ 実施例１４ シス−３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ
）−７−（トリイソプロピルシリルオキシ）−４−クロ
マノール；２９％；融点１７２．０−１７２．５℃（エ
タノール／エーテルより）；及び３−（４−ベンジル−
４−ヒドロキシピペリジカー７−（トリイソプロピルシ
リルオキシ）−４−クロマノールのシスー異性体対トラ
ンスー異性体の比が２＝１である混合物；４０％。さら
にカラムクロマトグラフィーによってシス−異性体及び
トランス−異性体の分離に好適であった。 ［００５７］ 実施例１５ シス−３−（４−フェニルピペリジカー７−（トリイソ
プロピルシリルオキシ）−４−クロマノール；６９％；
融点１４８−１４８．５℃（エタノール／エーテルより
）。 ［００５８］ 実施例１６ シスー３−（４−ベンジルピペリジノ）−７−（）リイ
ソプロビルシリルオキシ）−４−クロマノール；５５％
；オイル：Ｉ３ＣＮＭＲ１５７、２，１５４，８，１４
０，４，１３１，７，１２９，１，１２８，２，１２５
，９，１１５，３，１１３、４，１０７，１，６２，３
，６１，７，６０，８，５１，５，４９，３，４３，１
，３７，８，３２゜３、３２．２．１７．９．１２．７
゜ 実施例１７ シスー３−［４−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジノ］−７−（トリイソプロピルシリルオキ
シ）−４−クロマノール；２５％；白い固体。 ［００５９］ 実施例１８ シス−６−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジカー４−クロマノール；１６％；融点１８５
−１８５．５℃（エタノール／エーテルより）；及びシ
スー異性体対トランスー異性体の比が３：２の混合物；
３７％。さらにクロマトグラフィーによる分離に好適で
あった。 ［００６０１ 実施例１９ シス−６−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−４−フェ
ニルピペリジバー４−クロマノール；２６％；融点１８
９−１８９．５℃（エタノール／エーテルより）；及び
シスー異性体対トランスー異性体の比が２：１である混
合物；２８％。これより８０％純粋なトランス−異性体
がエタノール／エーテルから分別結晶によって得られた
。融点１６４−１６８℃。全体で４％の収率であった。 ［００６１１ 実施例２０ シス−３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ
）−４−クロマノール；５８％；融点１８７．５−１８
８℃（エタノール／エーテルより）；及び再結晶母液よ
りシスー異性体ニドランス−異性体の比が１：３である
混合物が得られた；３％；融点１７０−１７４℃。 ［００６２］ 実施例２１−２４ 実施例３の方法によって以下の化合物を実施例７−１０
の生成物より調製し、収率及び特性を付記した。 ［００６３］ 実施例２１ シス−３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジカ
ー４，７−クロマンジオール；８５％；融点１８１−１
８２℃（エタノール／エーテルより）。 ［００６４］ 実施例２２ シス−３−（４−フェニルピペリジカー４，７−クロマ
ンジオール；６７％；融点１９５．０−１９５．５℃（
ｄｅｃ、）　　（エタノール／エーテルより）。 ［００６５］ 実施例２３ シス−３−（４−ベンジルピペリジノ）−４，７−クロ
マンジオール；３１％；融点１６４．５−１６５．０℃
（エタノール／エーテルより）。 ［００６６］ 実施倒斜 シス−３−［４−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチ
ル）ピペリジノ］−４，７−クロマングオール；閘％；
融点９７−１００℃。 ［００６７］ 実施例２５ ２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−６
−メドキシー１−テトラロン実施例１の方法に従って、
アセトニトリル（７５ｍｌ）中、２−ブロモ−６−メド
キシテトラロン（２，８ｇ。 １１．５ｍｍｏｌ）　、４−ヒドロキシ−４−フェニル
ピペリジン（２，５ｇ、　１４．１ｍｍｏｌ）及びトリ
エチルアミン（４，０ｍｌ、　２８．７ｍｍｏｌ）を−
晩撹拌することによって表題生成物を得た。濃縮した生
成物を酢酸エチル／ヘキサンを用いた勾配溶離法を使用
してシリカゲルのクロマトグラフにかけると、本表題生
成物１．３３ｇ　（３３％）が得られた。融点１４９．
５−１５０．５℃（エタノール／エーテルより）。 ［００６８］ 実施例２６ シス−及びトランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−６
−メドキシー１−ナフトール実施例２の方法により、実
施例２５の表題生成物（１゜０ｇ、　２．８５ｍｍｏｌ
）を本表題生成物に転換し、シリカゲルのクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶離法を使用）に
よって分離し、次いでエタノール／エーテルより再結晶
した。 ［００６９］ トランス−異性体、０．１３ｇ　（１３％）、より極性
大。融点１５５−１５５．５℃。 シス−異性体、０．０３３ｇ　（３％）、より極性小。 融点１５９−１６０℃。 実施例２７−２８ 実施例２５の方法によって、適切に置換した２−ブロモ
−１−テトラロンを以下の化合物に転換した。 ［００７０］ 実施例２７ ２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１
−テトラロン；２１％；融点１４８−１５１℃（ｄｅｃ
、）　　（エタノール／エーテルより）。 ［００７１］ 実施例２８ ２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−６
−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１−テトラロン
；３６％；融点１５１−１５３℃（エタノール／エーテ
ルより）。 ［００７２］ 実施例２９ トランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−ナフトー
ル実施例２６の方法によって、実施例２７の生成物を本
表題生成物に転換した。 収率５％。融点１８４−１８４．５℃。 ［００７３］ 実施例３０ トランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジバー６−（トリイソ
プロピルシリルオキシ）−１−ナフトールテトラヒドロ
フラン（２５ｍｌ）中の実施例２８の生成物（０，７５
ｇ、　１．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７５
ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（０，０６５ｇ、　１．７１ｍ
ｍｏｌ）の撹拌したスラリーに１０分間かけて滴下添加
した。得られた灰緑色の混合物を周囲源にて３０分間撹
拌し、次いで過剰のＮａ２　ＳＯ４・１０Ｈ２０で停止
した。１５分間撹拌後、停止した反応混合物をＮａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、濃縮すると０．６５ｇの残渣が得られ、
これを酢酸エチル／ヘキサンを用いた勾配溶離法を使用
してシリカゲルのクロマトグラフにかけると、本表題生
成物０．４５ｇ　（６０％）が得られた。融点１７１．
０−１７１．５℃（エタノール／エーテルより）。 ［００７４］ 実施例３１ トランス−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジバー１，６−ナフタ
レンジオール実施例３の方法によって、実施例３０の生
成物（０，３５ｇ、　０．７５ｍｍ。 ｌ）を本表題生成物０．１２ｇ　（４６％）に転換した
。融点１８１−１８３℃（エタノール／エーテルより）
。 ［００７５］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　３３８０．３２３０．２９５０．２
８５０．１６１０．１４９５．１２４０．１１１０゜１
０４５、７７０．７０５゜ 実施例３２ ５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−２−（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジカー１−インダノン実
施例１の方法によって、２−ブロモ−５−（トリイソプ
ロピルシリルオキシ）−１−インダノンを泡の多い固体
状の本表題生成物に４１％の収率で転換した。 ［００７６］　１３ＣＮＭＲ２０３，３，１６３，２，
１５４，９，１４８，１，１２９，８゜１２８、５．１
２８．４．１２７．０．１２５．９．１２４．５．１２
０．５．１１６．７．７１．０．６９゜４、４６．２．
４４．５．４２．０．３８．２．３７．３．２７．３．
１８．０．１２．７゜実施例３３ シス−及びトランス−５−（トリイソプロピルシリルオ
キシ）　−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）−１−インダノール実施例２の方法によって、実
施例３２の表題生成物を本表題生成物に転換し、酢酸エ
チル／ヘキサンを用いた勾配溶離法を使用してシリカゲ
ルのクロマトグラフィーによって分離した。 ［００７７］シス−異性体は２７％の収率であった。融
点１６９、５−１７０℃（エーテル／ヘキサンより）　
。ＩＲ（ＫＢｒ）　　３４６７、２９５９．２８９４．
２８６７、１６１０．１４９０．１２９４．１１３８．
９６４．８８３．６９８゜トランス−異性体は４３％の
収率であった。融点１４３−１４４℃、ＩＲ（ＫＢｒ）
　　３３２１，２９４５，２８６７．１６１３，１４９
０，１４６５，１２９１，１２６５、１１３５．９６６
、７０２．６８１゜実施例３４−３５ 実施例３の方法によって実施例３３の表題生成物を以下
の生成物に転換した。 ［００７８］ 実施倒斜 シス−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ
）−１，５−インダンジオール；５４％；融点２１２．
５−２１３．５℃；’　”　Ｃ−ＮＭＲ１５７、７，１
５０，２，１４３，３，１３４，８，１２７，９，１２
６，２，１２６，１，１２４，８，１１３゜５、１１１
．２．７１．５．６９．７．６９．６．４７．８．４７
．１．３８．０．３７．９．３４．２゜実施例３５ トランス−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリ
ジノ）１．５−インダンジオール；７１％；融点１９６
．０−１９７．０℃；”’Ｃ−ＮＭＲ１５７，１，１５
０，３，１４０，８，１３５，６，１２７，８，１２６
，１，１２４，９，１２４，８゜１１３、８．１１０．
７．７６、７．７５．２．６９．７．４７．３．３８．
１．３３．９゜調製例１ ７−（トリイソプロピルシリルオキシ）−４−クロマノ
ン７ヒドロキシー４−クロマノン（１，２ｇ、　７．３
ｍｍｏ　ｌ　ＨＤａｎｎら、Ａｎｎ。 ５８７、１６．１９５４）及びイミダゾール（１，０ｇ
、　１４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ　（１０ｍｌ）に溶か
した。ＤＭＦ　（２ｍｌ）中のトリイソプロピルシリル
クロリド（１，８ｍｌ、　８．２ｍｍｏｌ）を周囲温に
て１０分間かけて滴下添加した。３時間撹拌後、混合物
を１００ｍ１の氷水に注ぎ、エーテルで抽出した（２ｘ
１００ｍｌ）。エーテル抽出物を集め、これをＩＭのＬ
ｉＣ１及び塩水で洗浄し、ＣａＳＯ４で脱水し、次いで
濃縮すると茶色のオイルが得られ、これをＫｕｇｅｌｒ
ｏｈｒ蒸留によって精製した（０．５トール、　７０−
９０℃）。この操作で無色の粘性のオイル状不純物を除
去し、蒸留ポット中には茶色のオイル状の生成物（２，
０ｇ、　８５％）が残った。 ［００７９］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　２９４５．２８６７、１６８５．１
６０５．１２６８．１１６３゜■覆Ｓ　ＭＨの計算値；
３２ｏ、　１８０７；実測値；３２０．１８４２゜調製
例２ ３．３−ジブロモ−７−（トリイソプロピルシリルオキ
シ）−４一クロマノン調製例１での表題生成物（７，１
ｇ、　２２．１ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１７０ｍｌ）
に溶かした。ＣＣ１ＣＣ１４（３０中の臭素（２，５ｍ
ｌ、４８．５ｍｍｏｌ）を周囲温にて２０分間かけて滴
下添加した。反応を０．５時間撹拌すると、暗赤溶液が
得られ、これを次いで希薄ＮａＨ３Ｏ３液（１００ｍｌ
）　、飽和ＮａＨＣＯ３液（２ｘ７５ｍｌ）及び塩水（
１００ｍｌ）の順で洗浄し、相分離用紙で濾過すること
によって脱水し、濃縮すると暗橙色のオイル（９，９ｇ
、　９４％）が残った。 ［００８０］ ＋　３　Ｃ−ＮＭＲ１７９，０，１６４，３，１６１，
９，１３１，３，１１６，６，１０９，９，１０７，５
゜７８、０．６０．９．１７．８．１２．７．　Ｈ１…
Ｓ　ＭＨの計算値４７９．００７６　；実測値４７９．
００６６゜ 調製例３−５ 調製例２の方法によって、以下の化合物を適切に置換し
た４−クロマノンから調製した。

【００８１】 調製例３ ３．３−ジブロモ−６−クロロ−４−クロマノン；６４
％；融点１２８−１２９℃（エタノール／エーテルより
）。 ［００８２］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　３０６０．２９３０．１７１０．１
４７５．１１３７．８３８゜調製例４ ３．３−ジブロモ−６−フルオロ−４−クロマノン；７
０％；融点９０−９１℃（エーテル／ヘキサンより）。 ［００８３］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　３３８０．３０８０．１７２０．１
７０５．１６９０．１４８５．１２７５．１２３５゜１
１７０、１１２７．８５０．７２７゜調製例５ ３．３−ジブロモ−４−クロマノン；９０％；融点６７
−６８℃（エーテル／ヘキサンより）。 ［００８４］ ＩＲ（ＫＢｒ）　　３３８０．１７０５．１６１０．１
４８０．１４６３．１３００．８１８゜調製例６ ２−ブロモ−６−メトキシテトラロン６−メトキシテト
ラロン（２，０ｇ、　１１．４ｍｍｏ　ｌ）及び臭素（
０，６ｍｌ　、　１１．７ｍｍｏ　ｌ）をエーテル（５
０ｍｌ）中で３０分間還流した。反応混合物を冷却し、
濃縮し、残渣を酢酸エチルと希薄ＮａＨ３Ｏ３液との間
で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３液、次いで水で
洗浄し、ＣａＳＯ４で脱水し、濃縮するとオイルになっ
た（２．８３ｇ、　１００％）。 ［００８５］　’Ｈ−ＮＭＲ８，０３（ｄ、　Ｊ＝９゜
ＯＨｚ、ＬＨ）　、６．８４　（ｄｄ、Ｊ１＝９．０Ｈ
ｚ、　ｈ＝２．７Ｈｚ、　ＬＨ）　、　６．６９　（ｄ
、　Ｊ＝２．３Ｈｚ、　ＬＨ）　、４．６６（ｔ、Ｊ＝
４．ＩＨｚ、ＬＨ）　、３．８４　（ｓ、３Ｈ）　、３
．２０−３．３０　（ｍ、ＬＨ）　、２゜８２−２．９
０　（ｍ、　ＬＨ）　、　２．３４−２．５０　（ｍ、
　２Ｈ）　。 調製例７ ２−ブロモテトラロン 調製例６の方法によって、テトラロン（２，０ｇ、　１
３．７ｍｍ。 ｌ）をオイル状の本表題生成物（２，７ｇ、　８７％）
に転換した。 ［００８６］　’Ｈ−ＮＭＲ８，０８（ｄ、　Ｊ＝７．
９Ｈｚ、ＬＨ）　、７．５１　（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、
ＬＨ）　、７．２３−７．３６　（ｍ、２Ｈ）　、４．
７２（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、ＬＨ）　。 ３．２５−３．３６　（ｍ、ＩＨ）　、２．９２−２．
９７　（ｍ、ＬＨ）　、２．４０−２．５８　（ｍ、２
Ｈ）。 調製例８ １−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−
４−（２フエニルエチル）ピペリジンマグネシウムの削
り屑（１゜７ｇ、　７０．０ｍｍｏｌ）をエーテル（１
０ｍｌ）中でスラリーにし、次いで（２−ブロモエチル
）ベンゼン（１１，８ｇ、　６３．８ｍｍｏ　ｌ）のエ
ーテル（１５ｍｌ）溶液を反応が開始するまで最初はゆ
っくりと、次いでより急速に滴下添加して発熱が持続す
るようにした。６０℃で一晩加熱後反応を０℃に冷却し
、エーテル（２００ｍｌ）で希釈し、次いでエーテル（
１００ｍｌ）中のピペリドンベンジルカルバメート（１
４，９ｇ、　６３．９ｍｍ。 ｌ）を滴下添加した。白い沈澱が形成し、混合物を室温
にて８時間激しく撹拌し、次いで水で停止してさらに１
時間撹拌した。水層を分離して酢酸エチル（３ｘ１００
ｍｌ）で抽出した。有機層を併合し、塩水で洗浄し、Ｃ
ａＳＯ４で脱水して濃縮すると透明なオイルが得られた
。シリカゲルのクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル
／ヘキサン）によって透明オイル状の精製された表題生
成物（９，２ｇ、　４３％）が得られた。 ［００８７］　ＩＲ（ＣｕＣｌ２）　　３５８５，２９
３９，１６９２，１４７０，１４２９，１３６３、１３
１１．１２７５．１２６０．１１９０゜調製例９ ４−ヒドロキシ−４−（２−フェニルエチル）ピペリジ
ン窒素下で調製例８の表題生成物（８，７１ｇ、　２５
．６６ｍｍｏ　ｌ）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶か
し、１０％パラジウム−炭素（９３６ｍｇ）を添加し、
次いで混合物をＰａｒｒ装置中４５−５０ｐｓ　ｉｇで
１６時間水素添加した。触媒を珪藻土で濾過して回収し
、母液を濃縮すると黄色いオイル状の固体の本表題生成
物（４，９６ｇ、　９９％）が得られた。 ［００８８］　ＩＲ（ＣｕＣｌ２）　　３５３９，２９
３０，１７１５，１６２０，１６００，１４５２、１３
７２．１３５１．１３２２．１０４２゜調製例１０ ６−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１−テトラロ
ン調製例１の方法によって、６−ヒトロキシー１−テト
ラロン（５，０ｇ、　３０．８３ｍｍｏｌ　；Ｄｕｒｄ
ｅｎ、　Ｊ、　Ａｇｒ、　Ｆｏｏｄ　Ｃｈｅｍ、　、　
ｖ１９．　ｐ、　４３２、１９７１）をオイル状の本表
題生成物に転換し、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留によって精
製した（８．３ｇ、　８５％）。 ［００８９］　ＩＲ（ＣｕＣｌ２）　　２９３７，２８
８９，２８６２，１６６６．１５９３，１３４９、１３
３３．１３１９．１２７４．１２２６．１１０９．９６
９．８９８゜調製例１１ ２−ブロモ−７−（トリイソプロピルシリルオキシ）−
１−テトラロン調製例６の方法によって、調製例１０で
の表題生成物（８，３ｇ、　２６．１ｍｍｏ　ｌ）を本
表題生成物に転換した（９．７ｇ。 ９４％）。本生成物はＩ　Ｈ−ＮＭＲより、相当する２
、２−ジブロモ誘導体をいくらか含有していることが認
められた。この生成物を精製することなく次の工程で使
用した。 ［００９０１ 調製例１２ ５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−１−インダノ
ン調製例１の方法によって、５−ヒドロキシ−１−イン
ダノンを本表題生成物に定量的に転換した。融点６３．
０−６３．５℃。 ［００９１］ 調製例１３ ２−ブロモ−５−（トリイソプロピルシリルオキシ）−
１−インダノン調製例６の方法によって、調製例１２の
表題生成物を本表題生成物に転換すると、相当するジブ
ロモ生成物の混入した本表題生成物が定量的に得られた
。 ［００９２］　’Ｈ−ＮＭＲ７，７２（ｄ、ＩＨ）　、
６．８９　（ｄｄ、ＩＨ）　、６．８３　（ｍ、ＩＨ）
　、４．６２　（ｄｄ、ＬＨ）　、３．７４　（ｄｄ、
ＬＨ）　、３．３４　（ｄｄ、ＬＨ）　、１．２２−１
．３４　（ｍ、３Ｈ）　、１．１０　（ｄ、１８Ｈ）　
、精製することなく、この生成物を直接衣の工程で使用
した〈実施例３２）。 フロントページの続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　式： 【１】 〔式中、Ａ及びＢは一緒になってエチレン基であるか、
   ＡとＢは別々でそれぞれ水素であり；ＸはＣＨ２又はＯ
   であり；Ｘｌ　はＨ又はＯＨであり；ＺはＨ，Ｆ、　Ｃ
   Ｉ、Ｂｒ又はＯＨであり；Ｚｌ　はＨ，Ｆ、　ＣＩ　、
   Ｂｒ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；ｎはＯ又は１であ
   り；そしてｍは０又は１〜６の整数である〕の化合物又
   はその医薬的に許容可能な塩。 【請求項２］　　ＡとＢは別々であり；ＺはＨ，Ｆ、　
   ＣＩ又はＯＨであり；ＺｌはＨであり；ｍはＯ１■又は
   ２であり；ＸはＯであり；そしてｎは１であり；かつ次
   式：【２】 のシス相対立体配置を有する請求項１に記載の化合物。 【請求項３］　　　Ｚがクロマン環系の７位に置換して
   おり、かつＯＨである請求項２に記載の化合物。 【請求項４］　　ＡとＢは別々であり；ＺはＯＨであり
   ；Ｚｌ　はＨであり；ｍは０．１又は２であり；ＸはＣ
   Ｈ２であり；そしてｎは１であり；かつ次式：【３】 のトランス相対立体配置を有する請求項１に記載の化合
   物。 【請求項５］　　Ｚがテトラヒドロナフタレン環系の６
   位に置換しており、かつＯＨである請求項４に記載の化
   合物。 【請求項６］　　ＡとＢは別々であり；ＺはＯＨであり
   ；Ｚｌ　はＨであり；ｍは０．１又は２であり；ＸはＣ
   Ｈ２であり；そしてｎは０である請求項１に記載の化合
   物。 【請求項７】Ｘｌ　はＯＨであり；そしてｍは０である
   請求項６に記載の化合物。 【請求項８】　式： 【４】 〔式中、Ａ及びＢは一緒になってエチレン基であるか、
   ＡとＢは別々でそれぞれ水素であり；Ｇ及びＪは一緒に
   なって酸素であるか、ＧとＪは別々でＧは水素でＪはヒ
   ドロキシであり；ＸはＣＨ２又はＯであり；Ｘｌ　はＨ
   又はＯＨであり；ＺｌはＨ，Ｆ、　ＣＩ　、　Ｂｒ又は
   Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｚ３はＨ，Ｆ、　ＣＩ　、
   Ｂｒ又はＯＲであり；Ｒは水素又は慣用のヒドロキシ保
   護基であり；ｎは０又は１であり；そしてｍは０又は１
   〜６の整数であるが、但しＧ及びＪが別々のときには、
   Ｚ３はＯＲ＋で、Ｒ１は慣用のヒドロキシ保護基である
   〕の化合物。 【請求項９】　式： 【５】 〔式中、Ａ及びＢは一緒になってエチレン基であるか、
   ＡとＢは別々でそれぞれ水素であり；Ｘｌ　はＨ又はＯ
   Ｈであり；Ｚｌ　はＨ，Ｆ、　ＣＩ　、　Ｂｒ又はＣ１
   〜Ｃ３アルキルであり；Ｚ３　はＨ，Ｆ、　ＣＩ　、　
   Ｂｒ又はＯＲであり；Ｒは水素又は慣用のヒドロキシ保
   護基であり；そしてｍは０又は１〜６の整数である〕の
   化合物。