PL164866B1

PL164866B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-piperydyno-4-hydroksychromanu PL PL PL

Info

Publication number: PL164866B1
Application number: PL91288949A
Authority: PL
Inventors: Todd W Butler
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-02-06
Filing date: 1991-02-04
Publication date: 1994-10-31
Also published as: KR910015568A; EP0441506A3; IE63836B1; EP0441506B1; EP0441506A2; DE69102893T2; NO178399C; IE910372A1; EG19643A; MY105293A; DK0441506T3; NO178399B; CA2035653C; DE69102893T4; US5356905A; BR9100490A; NZ237025A; CS25091A3; KR930011041B1; FI94957C

Abstract

1 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3- piperydyno-4-hydroksychromanu o wzorze 1 i ich dopu- szczalnych w farmacji soli, w którym to wzorze 1 A i B lacznie oznaczaja grupe -CH 2CH 2-albo A i B oznaczaja atomy wodoru, X oznacza grupe CH 2 lub atom tlenu, X oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, Z ozna- cza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupe hydroksylowa, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, albo grupe (C1-C 3)alkilowa, n jest liczba 0 lub 1, a m jest 0 lub liczba calkowita od 1 do 6, znamienny tym, ze redukuje sie zwiazek o wzorze 2a, w którym A, B, X, X 1, Z1, n i m maja wyzej podane znaczenie, Z oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupe o wzorze OR, w którym R oznacza atom wodoru lub kon- wencjonalna grupe chroniaca hydroksylowa, i odbloko- wuje sie, jezeli Z3 oznacza grupe o wzorze OR, w którym R oznacza grupe ochronna, albo jezeli X oznacza atom tlenu a n jest liczba 1, redukuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym A, B, X1, Z1 , Z3 i m maja wyzej podane znaczenie, i odblokowuje sie jezeli Z3 oznacza grupe o wzorze OR, w którym R oznacza grupe ochronna. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-piperydyno-4hydroksychromanu chroniących system nerwowy (zapobiegających niedokrwieniu i blokujących receptory aminokwasów pobudzających), przydatnych w leczeniu udarów oraz degeneracyjnych chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, i choroba Parkinsona.

Ifenprodil jest racemicznym, tak zwanym d,1-erytro-związkiem o względnej strukturze stereochemicznej przedstawionej wzorem 10. Związek ten jest stosowany w lecznictwie jako środek obniżający ciśnienie krwi. Takie samo zastosowanie ma szeregjego bliskich analogów ujawnionych przez Carron'a i wsp. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 059 164 i opisanych przez tego samego autora w Drug Res., tom 21, str. 1992 - 1999 (1971). Ostatnie badania opublikowane przez Gottiego i wsp. w J. Pharm. Exp. Therap., tom 247, str. 1211 - 1221 (1988), Cartera i wsp. w tym samym czasopiśmie, str. 1222 - 1232 (1988), jak również ujawnione w

164 866 publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 322 361 i francuskiego opisu patentowego nr 2 546 166 wykazały, że ifenprodil wykazuje aktywność zapobiegania niedokrwieniu i blokowania receptorów aminokwasów pobudzających.

Celem wynalazku było uzyskanie związków wykazujących znaczące działanie chroniące układ nerwowy przy jednoczesnym obniżonym lub tylko nieznacznym działaniu obniżającym ciśnienie.

Niektóre pokrewne strukturalnie 1-fenylo-3-(4-arylo-4-acyloksypiperydyno)-i-propanole wykazują działanie przeciwbólowe, co ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 294 804, a 1-[4-(amino- i hydroksy-alkilo)-fenylo]-2-(4-hydroksy-4--olliopiperazyno)-1alkanole i alkanony mają aktywność przeciwbólową, obniżającą ciśnienie, psychotropową i przeciwzapalną. Związki te są opisane w japońskich opisach patentowych nr nr 5 302474 i 5 359675.

Przyjęta w opisie nomenklatura zalecana jest przez IUPAC (Rigaudy i wsp., IUPAC Numenclature of Organie Chemistry, wydanie 1979, Pergammon Press, Nowy Jork). Dla chromanów przyjęto alternatywną nazwę 3,4-dihydro-1(2H)-benzopirany.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym A i B łącznie oznaczają grupę -CH 2CH 2- albo A i B rozpatrywane osobno oznaczają atomy wodoru, X oznacza grupę CH 2 albo atom tlenu, X¹ oznacza atom wodoru albo grupę hydroksylową, Z oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę hydroksylową, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, albo grupę (C1-C3)alkilową, n oznacza 0 albo 1, m oznacza 0 albo liczbę całkowitą od 1 do 6 i ich dopuszczalnych w farmacji soli.

Korzystnymi ze względu na łatwość wytwarzania oraz cenne właściwości biologiczne są związki o wzorze 1, w którym A i B oddzielnie oznaczają atomy wodoru, Z oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru albo grupę hydroksylową, Z¹ oznacza atom wodoru a m oznacza 0,1 albo 2. W grupie związków, w których X we wzorze oznacza atom tlenu a n oznacza 1, bardziej korzystne są te związki, które występują we względnej konfiguracji przestrzennej cis, przedstawionej wzorem 1a, a zwłaszcza takie związki, w których Z oznacza grupę hydroksylową i są podstawione w pozycji 7 układu pierścieniowego chromanu. Najbardziej korzystnymi związkami o wzorze 1a są związki, w których m oznacza 0 albo 2. W grupie związków, w których X oznacza grupę CH 2 a n oznacza 1, bardziej korzystne są związki o budowie stereochemicznej trans, przedstawionej wzorem 1b, przy czym te związki, w których Z oznacza grupę hydroksylową w pozycji 6 układu pierścieniowego

1,2,3,4-tetrahydronaf'talenu, mają szczególną wartość. Najbardziej korzystnymi związkami o wzorze 1b są związki, w których X¹ oznacza grupę hydroksylową, a m oznacza 0. Jeśli n oznacza 0, wówczas w bardziej korzystnych związkach X oznacza grupę CH 2, X¹ oznacza grupę hydroksylową, Z oznacza grupę hydroksylową w pozycji 5 pierścienia indanu, a m oznacza 0.

Półprodukty stosowane w procesie prowadzonym sposobem według wynalazku określone są wzorem 2, w którym A, B, X, X’, Z¹, m i n mają znaczenie podane wyżej, G i J łącznie oznaczają atom tlenu (tworząc grupę karbonylową) albo G oznacza atom wodoru, a J oznacza grupę hydroksylową, Z³ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę o wzorze OR, w którym R oznacza atom wodoru albo konwencjonalną grupę chroniącą grupę hydroksylową z tym, że jeśli G i J rozpatruje się osobno, wówczas Z³ oznacza grupę o wzorze OR¹, w którym R¹ oznacza konwencjonalną grupę chroniącą grupę hydroksylową oraz wzorem 3, w którym symbole podstawników mają znaczenie podane powyżej.

Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek o wzorze 1. Sposób leczenia udarów oraz degeneracyjnych chorób odśrodkowego układu nerwowego polega na podawaniu związku o wzorze 1.

Stosowany w opisie termin „sole dopuszczalne w farmacji odnosi się do konwencjonalnych soli addycyjnych z kwasami. Związki o wzorze 1 zawierają grupę aminową o charakterze zasady, są zatem zdolne do tworzenia takich soli. Do takich soli należą przykładowo sole z HCl, HBr, HNO 3, H 3PO4, H2SO 4, CH3SO3H, p-CH 3C6H4SO3H, CH3CO2H, z kwasem glukonowym, winowym, maleinowym i bursztynowym. Na ogół, sporządza się je w znany sposób, na przykład przez połączenie związku o wzorze 1 z co najmniej jednym równoważnikiem molowym kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Związki o wzorze 1 zawierające fenolową grupę hydroksylową mają również zdolność tworzenia soli kationowych (na przykład sodowych, potasowych i podobnych).

164 866

Wyrażenie „sole dopuszczalne w farmacji obejmuje również tego rodzaju sole. Sole te przygotowuje się również w znany sposób, to jest przez połączenie związku o wzorze 1 zawierającego grupę fenolową z jednym równoważnikiem molowym NaOH lub KOH w odpowiednim rozpuszczalniku.

Farmakologicznie aktywne związki wytwarzane sposobem według wynalazku o wzorze 1 zdefiniowanym powyżej wytwarza się w łatwy sposób.

Dla związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę hydroksylową bezpośrednim prekursorem jest zazwyczaj odpowiedni związek o wzorze 2, w któiym G oznacza atom wodoru, a J oznacza grupę hydroksylową, Z³ oznacza grupę o wzorze OR, w którym R oznacza konwencjonalną grupę chroniącą grupę hydroksylową. Tę grupę ochronną usuwa się w końcowym etapie znanymi sposobami. Korzystnie, grupy hydroksylowe blokuje się wytwarzając etery sililowe, a więc, R oznacza wówczas trójizopropylosilil albo IlIrz.-butylodimetylosilil. Korzystny sposób usuwania takich grup sililowych polega na reakcji z 1 do 1,1 równoważnikiem molowym fluorku tetrabutyloamoniowego w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze 0 - 50°C, a najkorzystniej w temperaturze otoczenia, dla uniknięcia kosztów ogrzewania lub chłodzenia mieszaniny reakcyjnej.

Stosowane w opisie wyrażenie „rozpuszczalnik obojętny w środowisku reakcji odnosi się do rozpuszczalnika, który nie wchodzi w reakcję z substratami, odczynnikami, półproduktami albo produktami, w sposób który niekorzystnie wpływa na wydajność produktu.

Związki o wzorze 1, w którym Z ma inne znaczenie niż grupa OH, oraz półprodukty o wzorze 2, w którym Z3 oznacza zablokowaną grupę hydroksylową, na ogół wytwarza się przez redukcję wodorkiem odpowiedniego alfa-amino-ketonu, to znaczy ugrupowania o wzorze 4 lub o wzorze 5, w których to wzorach X ma wyżej podane znaczenie. W reakcji powstaje zazwyczaj mieszanina izomerów cis- i trans, to znaczy odpowiednio ugrupowanie o wzorze 6 i o wzorze 7 albo ugrupowanie o wzorze 8 lub o wzorze 9. Jest oczywiste, że w indywidualnych przypadkach jeden z izomerów cis i trans często występuje w przewadze.

Powyższą reakcję uwodornienia wodorkiem prowadzi się stosując znane odczynniki, jak NaBH 4, albo LiAłH4. Ten drugi odczynnik na ogół stosuje się w nadmiarze (na przykład molowym), w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak tetrahydrofuran, w obniżonej temperaturze (na przykład -15°C do 15°C). Alternatywnie, półprodukty ketonowe, zwłaszcza te, które zawierają grupy estrowe, poddaje się redukcji łagodniejszym środkiem redukującym, takim jak NaBH4, również na ogół w nadmiarze, ale w rozpuszczalniku protycznym, takim jak metanol albo etanol, zwykle w nieco podwyższonej temperaturze, w zakresie 15 - 45°C. Grupy ochronne, które zachowały się po reakcji redukcji ketonu, usuwa się w znany sposób.

Przedstawione powyżej półprodukty typu zawierającego ugrupowanie o wzorze 4 wytwarza się na ogół w reakcji odpowiedniego mono-bromo związku z odpowiednio podstawioną aminą, zilustrowanej schematem 1 na rysunku.

Dla chemików jest oczywiste, że grupę alfa-bromo można zastąpić inną grupą wchodzącą w reakcje wymiany nukleofilowej (na przykład Cl, OSO2CH 3). Reakcję taką prowadzi się w zasadzie w warunkach typowych dla wymiany nukleofilowej. Jeśli te dwa reagenty są jednakowo dostępne, to do reakcji stosuje się ich ilości bliskie równomolowych. Jeśli jednak jeden z tych reagentów jest łatwiej dostępny, korzystne jest jego zastosowanie w nadmiarze, w celu wymuszenia przebiegu tej dwucząsteczkowej reakcji do końca w krótszym okresie czasu. Reakcję tę prowadzi się na ogół wobec co najmniej jednego molowego równoważnika zasady, samej pochodnej piperydyny, o ile jest ona łatwo dostępna, lecz częściej, wobec trzeciorzędowej aminy o sile zasadowości co najmniej porównywalnej z nukleofilową piperydyną, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak etanol. O ile to wskazane, reakcję katalizuje się przez dodanie do jednego równoważnika molowego a czasem więcej, jodku (na przykład NaJ, KJ). Temperatura nie jest parametrem krytycznym, na ogół nieco się ją podwyższa dla wymuszenie przebiegu reakcji do końca w krótszym czasie, ale nie może być ona zbyt wysoka, gdyż prowadzi to do zwiększonego rozkładu. Na ogół reakcję prowadzi się w zakresie temperatur 50 - 120°C. Dogodnie, jako temperaturę reakcji stosuje się temperaturę wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Przedstawione powyżej półprodukty typu zawierającego ugrupowanie o wzorze 5 wytwarza się zazwyczaj w reakcji odpowiedniego a, α-dibromo-związku z odpowiednio podstawioną aminą,

164 866 według reakcji zilustrowanej schematem 2 na rysunku. Poza tym, że w reakcji stosuje się co najmniej jeden dodatkowy równoważnik molowy zasady (dla zobojętnienia HBr tworzącego się w równoczesnej reakcji dehydrohalogenacji), warunki prowadzenia tej reakcji są analogiczne do opisanej powyżej dla wytwarzania związków typu określonego wzorem 4 na drodze wymiany nukleofilowej.

Związki o wzorze 1 zawierają dwa węgle asymetryczne, co odpowiada dwu racematom i czterem związkom optycznie czynnym. Jeden z tych racematów jest wyżej wspomnianym izomerem cis, a drugi jest izomerem trans. Każdy z tych racematów można rozdzielić na pary enancjonerów poprzez diastereomeryczne sole addycyjne z kwasem optycznie czynnym. Alternatywnie, racemiczny alkohol przeprowadza się w odpowiednie diastereomeryczne estry lub uretany w reakcji z optycznie czynnym kwasem lub izocyjanianem. Takie kowalencyjnie związane pochodne rozdziela się różnymi metodami rozdziału (na przykład chromatograficznie). Takie estry diastereomeryczne wytwarza się z alkoholu i kwasu czynnego optycznie w znany sposób, na ogół poprzez aktywację kwasu, polegającą na wytworzeniu chlorku kwasowego, mieszanego bezwodnika z chloromrówczanem alkilowym albo na działaniu środkiem odwadniająco-sprzęgającym, takim jak dicykloheksylokarbodiimid. Po rozdzieleniu estrów diastereomerycznych, na przykład chromatograficznie, hydrolizuje się je znanymi sposobami, to znaczy w kwaśnym lub zasadowym środowisku wodnym, uzyskując enancjomeryczne, optycznie czynne alkohole o wzorze 1. Taki sposób, nie ogranicza się oczywiście do szczegółowo opisanych w przykładach racemicznych związków cis i trans.

Surowce i odczynniki potrzebne do syntezy związków będących przedmiotem wynalazku są łatwo dostępne w handlu, albo można je wytwarzać sposobami opisanymi w piśmiennictwie lub też w sposób podany w zamieszczonych poniżej przykładach preparaty wnych. ^J

Związki o wzorze' 1 wykazują selektywne działanie chroniące układ nerwowy wyrażające się aktywnością zapobiegania niedokrwieniu i blokowaniem receptorów aminokwasów pobudzających, przy jednoczesnym obniżonym lub nieznacznym działaniu obniżającym ciśnienie.

Aktywność zapobiegania niedokrwieniu związków wytwarzanych sposobem według wynalazku oznaczano jedną lub kilkoma metodami opisanymi przez Gottie'ego i wsp. oraz Cartera i wsp. (cytowanymi powyżej)' albo podobnymi metodami.

Działanie blokujące receptory aminokwasów pobudzających określano poprzez oznaczenie zdolności blokowania indukowanych przez kwas N-metylo-D-Asparaginowy (NMDA) podwyższonych poziomów cyklicznego GMP (cGMP) w móżdżkach noworodków szczurzych w następujący sposób. Z dziesięciu 8-14 dniowych szczurów rasy Wistar szybko preparuje się móżdżki i umieszcza się je w temperaturze 4°C w buforze Krebsa-dwuwęglanowym (pH = 7,4), po czym przygotowuje się wycinki o wymiarach 0,5 mm X 0,5 mm automatycznym nożem do sporządzania wycinków z tkankami McIlavin'a (The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, Wielka Brytania). Uzykane wycinki móżdżków przenosi się do 100 ml buforu Krebsa-dwuwęglanowego o temperaturze 37°C, równoważonego w sposób ciągły mieszanką O 2/CO 2 (95:5). Wycinki inkubuje się w taki sposób przez 90 minut, zmieniając trzy razy bufor. Następnie bufor dekantuje się, tkankę odwirowuje się (minuta, 3200 obrotów na minutę) i zawiesza w 20 ml buforu Krebsadwuwęglanowego. Z tej zawiesiny pobiera się próbki po 250μ\ (około 2 mg) i umieszcza w 1,5 ml probówkach do mikrowirowania. Do probówek dodaje się poza tym 10 μΐ roztworu badanego związku pobranego z roztworu podstawowego i po 10 minutowym okresie inkubacji dodaje się 10 μl 2,5 mM roztworu NMDA dla rozpoczęcia reakcji. Końcowe stężenie NMDA wynosi 100 μΜ. Do probówek kontrolnych nie dodaje się NMDA. Probówki inkubuje się przez minutę w temperaturze 37°C we wstrząsanej łaźni wodnej, po czym dla zatrzymania reakcji dodaje się 750 μl roztworu 50 mM Tris-Cl i 5 mM EDTA. Probówki natychmiast umieszcza się we wrzącej łaźni wodnej na 5 minut. Zawartość każdej probówki poddaje się działaniu ultradźwięków przez 15 sekund, stosując generator ultradźwięków działający na zasadzie sondy, nastawiony na poziom mocy „trzy“. Z probówek pobiera się próbki po 10μ1 i oznacza się białko metodą Lowry'ego (Anal. Biochem. 100, 201 - 220, 1979). Zawartość probówek wiruje się (5 minut, 10.000 X g), pobiera się 100μl supernatantu i oznacza się poziom cyklicznego GMP (cGMP) w zestawie „New England Nuclear (Boston,

164 866

Massachusetts) cGMP RIA“, postępując według instrukcji podanej przez dostawcę. Wyniki wyraża się w pmolach cGMP wytwarzanego na mg białka.

Niepożądane działanie obniżające ciśnienie oznacza się również znanymi metodami, na przykład metodami opisanymi przez Carron'a i wsp., cytowanego powyżej.

Takie selektywne działanie chroniące układ nerwowy dzięki aktywności anty-niedokrwiennej i blokującej aminokwasy pobudzające jest cenną właściwością, stwarzającą możliwość stosowania tych związków w degeneracyjnych chorobach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak udar mózgu, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona, nie obniżając przy tym niepotrzebnie,w znaczący sposób, ciśnienia krwi. Do systemicznego leczenia tych chorób związkami o wzorze 1, jako ilość chroniącą układ nerwowy przewiduje się dawkowanie na ogół od około 0,02 do 10 mg/kg/dzieó/ dla typowego pacjenta o wadze 50 kg dawka ta wynosi 1 - 500 mg/dzień/, podając lek raz dziennie lub w dawkach podzielonych, niezależnie od drogi podania. W zależności od konkretnego związku i rodzaju schorzenia u danego pacjenta lekarz może zapisać dawkę spoza wyżej podanego zakresu. W zasadzie, korzystne jest podawanie drogą doustną. Jeśli jednak pacjent nie może połykać lub istnieją inne przyczyny upośledzenia absorpcji doustnej, korzystną drogą podania będzie podanie parenteralne lub miejscowe, przy czym podanie parenteralne będzie podaniem domięśniowym lub dożylnym.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku przeznaczone są do stosowania zazwyczaj w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden związek o wzorze 1 łącznie z dopuszczalnym w technologii farmaceutycznej nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Takie kompozycje wytwarza się w znany sposób, z odpowiednim zastosowaniem stałych lub ciekłych nośników lub rozcieńczalników, stosownie do sposobu zamierzonego podawania. Do podawania doustnego sporządza się formy tabletek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, zawiesin, granulatów, proszków i podobnych form, do podawania parenteralnego sporządza się roztwory albo zawiesiny iniekcyjne. Do podawania miejscowego sporządza się roztwory, płyny, maści, balsamy i podobne formy.

Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, wśród których przykłady XXXVI -XLVIII dotyczą wytwarzania związków wyjściowych. Wszystkie reakcje przebiegające w środowisku bezwodnym prowadzi się w atmosferze azotu, dla wygody i zwiększenia do maksimum wydajności. Wszystkie rozpuszczalniki i rozcieńczalniki suszy się standardowymi, opublikowanymi sposobami albo uzyskuje się w formie wstępnie wysuszonej. Wszystkie reakcje miesza się mieszadłem magnetycznym albo mechanicznym. Widma NMR rejestruje się przy 300 MHz i podaje w jednostkach ppm. Do analizy NMR jako rozpuszczalnik stosuje się CDCI3, o ile nie jest zaznaczone inaczej. Widma IR podaje się w cm”¹, w zasadzie podając tylko silne sygnały. Stosuje się następujące skróty: DMF - dwumetyloformamid; THF - tetrahydrofuran; HRMS - widmo masowe o wysokiej rozdzielczości.

Przykład I. 3-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/-7-/trójizopropylosililoksy/chromen4-on.

Ilość 5,0 g /10,5 milimola/ 3,3-dibromo-7-/trójizopropylosililoksy/-4-chromanonu rozpuszcza się w 150 ml CH3CN i dodaje się 2,2 g /12,5 milimola/ 4-hydroksy-4-fenylopiperydyny oraz 2,9 ml /20,8 milimoli/ trójetyloaminy. Mieszaninę miesza się przez dobę w temperaturze otoczenia, następnie zatęża się i pozostałość rozdziela się między warstwy octanu etylowego i wody. Warstwę organiczną przemywa się wodą /2 X 50 ml/ i solanką, suszy się nad CaSO4, zatęża i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym prowadząc eluowanie w gradiencie octanu etylowego i heksanu. Uzyskuje się tytułowy produkt (2,3 g, 54% wydajności) w postaci osadu o barwie białej. Część tego osadu krystalizuje się z etanolu i eteru. Temperatura topnienia: 163 -163,5°C.

IR(KBr): 3437, 2950, 2870, 1635, 1615, 1600, 1447, 1285, 1247, 1200, 1185, 703, 690.

Analiza: Dla wzoru C2eH39NO4Si:

wyliczono: C 77,55 Η 1,99> N 2,84 otrzymano: C 77,44 Η 7,76 N 2,84%

164 866

Z następnych frakcji chromatograficznych uzyskuje się dodatkowo 0,61 g produktu, 7hydroksy-3-/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/chromen-4-onu powstałego przez desililację podczas reakcji. Związek ten jest również użyteczny jako półprodukt, do wytwarzania podobnymi sposobami związków podanych poniżej.

Przykład II. cis- i trans-3-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/-7-/trójizopropylosililoksy/4-chromanol.

Ilość 2,0 g (4,1 milimoli) tytułowego związku z poprzedniego przykładu rozpuszcza się w 75 ml etanolu i dodaje się 1,5 g (39,7 milimoli) NaBH 4 w jednej porcji. Mieszaninę miesza się przez dobę w temperaturze otoczenia. Dodaje się dodatkową ilość 0,75 g (19,9 milimoli) NaBH4, miesza się jeszcze 5 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną „hartuje się“ nadmiarem wody. Po zatężeniu pozostałość rozdziela się między warstwy octanu etylowego i wody. Warstwę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy nad CaSO4 i zatęża, uzyskując 1,7g osadu o barwie jasno-żółtej. Po krystalizacji z eteru i heksanu pozostaje 1,0 g (50%) tytułowego związku cis w postaci osadu o barwie· białej. Temperatura topnienia: 145,5 - 146,5°C.

IR(KBr): 3380, 2940, 2860, 1615, 1280, 1173, 1040.

Analiza: Dla wzoru C29H43NO4Si wyliczono: C 69,98 H 8,7 1 N 2,81 otrzymano: C 70,02 H 8,88 N 2,81%

Chromatografia na żelu krzemionkowym filtratu po krystalizacji, z zastosowaniem do eluowania gradientu octanu etylowego i heksanu daje 70 mg tytułowego związku cis, następnie 0,27 g (14%) osadu o barwie żółtej, który oznaczono metodą NMR jako mieszaninę tytułowych produktów cis i trans (85:15). Mieszaninę tę stosuje się bezpośrednio do dalszej syntezy produktu trans.

¹³CNMR (produkt trans): 156,7,154,5,148,2,128,8,128,4, 127,2, 124,5,117,2, 113,4,107,2,

71,4, 64,8, 64,1, 63,4, 48,4, 43,0; 39,0, 17,9, 12,7.

HRMS: dla MH+ wyliczono: 498, 3041; otrzymano: 498,3011.

Przykład III. cis-3-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/-4,7-chromanodiol.

Do 0,94 g (1,89 milimola) tytułowego produktu cis z poprzedniego przykładu rozpuszczonego w THF dodaje się 1,95 ml 1M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF (1,95 milimola). Powstały roztwór miesza się w temperaturze otoczenia w czasie 1,5 godziny, zatęża i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania gradient octanu etylowego i heksanu. Otrzymany tytułowy związek, w ilości 0,72 g, rekrystalizuje się z etanolu i eteru, uzyskując 0,54g (84%) osadu o barwie białej. Temperatura topnienia: 171,5 - 172,5°C.

Analiza: Dla wzoru C20H23NO4 · 0,25 H2O wyliczono: C 69,45 H 6,84 N 4,05 otrzymano: C 69,26 H 6,79 N 3,96%

Przykład IV. TransB-^hydroksy^fenylopiperydyno/^^-chromanodiol.

Postępując w sposób podany w poprzednim przykładzie, przeprowadza się tytułowy produkt trans z przykładu II (0,27 g, 0,54 milimola) zawierający 15% izomeru cis w surowy produkt (0,17 g) w postaci osadu o barwie białej i oleistej konsystencji. Produkt ten po rekrystalizacji z etanolu daje 57 mg (30% wydajności) tytułowego związku w postaci osadu o barwie białej. Temperatura topnienia: 192,5 - 193°C

Analiza: Dla wzoru C20H23NO4 wyliczono: C 70,36 H 6,79 N 4,10 otrzymano: C 70,06 H 6,88 N 4,04%

Przykład V. 3-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/-7-/trójizopropylosililoksy/-4chromanon.

Ilość 2,0 g (6,2 milimole) 7-/trójizopropylosililoksy/-4-chromanonu rozpuszcza się w 45 ml CCl4, po czym dodaje się kroplami, w czasie 10 minut, w temperaturze otoczenia 0,3 ml (6,4 milimole) bromu w 5 ml CCU. Początkowo mieszanina przybiera barwę ciemno-czerwoną ale po 10 minutowym mieszaniu barwa zmienia się na jasnożółtą. Ten roztwór o barwie żółtej przemywa się

164 866 rozcieńczonym roztworem NaHSO3, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, suszy filtrując przez bibułę do rozdziału faz i zatęża się, uzyskując 2,3 g (93%) oleju o barwie brunatnej. Analiza NMR wykazała, że jest to mieszanina (2,5:1:1) 3-bromo-7-/trójizopropylosililoksy/-4-chromanonu, 3,3-dibromo-7-/trójizopropylosililoksy/-4-bromanonu i substancji wyjściowej. Tę surową mieszaninę (2,3 g, 5,6 milimoli) łączy się z 4-hydroksy-4-fenylo-piperydyną (1,0 g, 5,8 milimoli), trójetyloaminą (0,9 ml, 6,5 milimoli) i etanolem (50 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia przez 3 godziny, następnie oziębia się i zatęża. Pozostałość rozdziela się między warstwy octanu etylowego i wody. Warstwę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy nad CaSO 4, zatęża i pozostałość poddaje chromatografu na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie w gradiencie octanu etylowego i heksanu. Uzyskuje się 80 mg (3%) tytułowego związku w postaci osadu o barwie żółtej. Temperatura topnienia: 132 - 132,5°C.

Przykład VI. cis-3-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/-4,7-chromanodiol.

Ilość 80 mg (0,16 milimola) tytułowego związku z poprzedniego przykładu rozpuszcza się w 10 ml etanolu i dodaje się 7 mg (0,2 milimola) NaBH4. Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 6 godzin, następnie dodaje się wody i zatęża. Pozostałość rozdziela się między warstwy octanu etylowego i wody i warstwę organiczną przemywa się wodą i solanką, suszy nad CaSO 4 i zatęża. Pozostaje surowy produkt cis z przykładu II w postaci oleju o barwie żółtej (50 mg, 63%), Produkt ten poddaje się desililacji sposobem podanym w przykładzie III, uzyskując 15 mg (44%) tytułowego związku, identycznego z produktem z przykładu III.

Przykłady VII - XIII. Postępując według przepisu podanego w przykładzie I, wychodząc z odpowiednio podstawionego 3,3-dibromo-4-chromanonu i odpowiednio podsta wionej pochodnej piperydyny wytwarza się natępujące dodatkowe związki (podana jest wydajność i własność związku):

Przykład VII. 3-/4-Benzylo-4-hydroksypiperydyno/-7-/trójizopropylosililoksy/chromen4-on. Wydajność: 34%. Temperatura topnienia: 115 - 116°C (z eteru i heksanu).

Przykład VIII. 3-/4-Fenylopiperydyno/-7-/trójizopropylosililoksy/-chromen-4-on. Wydajność: 46%. Temperatura topnienia: 99 - 100°C (z eteru i heksanu).

Przykład IX. 3-/4-Benzylopiperydyno/-7-trójizopropylosililoksy/-chromen-4-on. Wydajność: 38%, olej.

¹³CNMR: 160,7, 143,6,14),5, U7,0,129,2,128,2, 127,6, 118,4, 106,7, 50,7,43,3,

37,8, 32,1, 17,8, 12,3.

Przykład X. 3-[4-Hydroksy-4-/2-fenyloctylo/piperydyno]-7-/trójizopropylosililoksy/chromen-4-on. Wydajność: 2%, olej.

¹³C NMR: 174,7,160,9,157,4, 144,3,142,3, 128,5,128,3,127,6,125,9,118,7,106,8,69,5,

46,3, 45,0, 36,8, 29,3, 17,9, 12,7.

Przykład XI. 6-Chloro-3-/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/-chromen-4-on. Wydajność: 40%. Temperatura topnienia: 191,5 - 192°C (z chloroformu i eteru).

Przykład XII. 6-Fluoro-3-/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/-chromen-4-on. Wydajność: 40%. Temperatura topnienia: 183,5 - 184°C (z chloroformu i eteru).

Przykład XIII. 3-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/chromen-4-on. Wydajność: 85%. Temperatura topnienia: 168 - 168,5°C (z etanolu i eteru).

Postępując według przepisu podanego w przykładzie II, wychodząc z produktów z przykładów VII - XIII, wytwarza się następujące dodatkowe związki (podana jest wydajność i własności związków).

Przykład XIV. cis-3-/4-benzylo-4-hydroksypiperydyno/-7-trójizopropylosililoksy/-4chromanol. Wydajność: 29%. Temperatura topnienia: 172,0 - 172,5°C (z etanolu i eteru) oraz mieszanina (2:1) cis i trans- 3-/4-benzylo-4-hydroksypiperydyno/-7-/trójizopropyloksy/-4chromanolu. Wydajność: 40%. Mieszaninę rozdziela się na dodatkowe: izomer cis i izomer trans metodą chromatografii kolumnowej.

Przykład XV. cis-3-/4-fenylopipetrldyno./-7-/trójizopropylosililoksy/ -4-chromanol. Wydajność: 69%. Temperatura topnienia: 148 - 148,5°C (z etanolu i eteru).

164 866

Przykład XVI. cis-3-/4tBenzylopiperydyno/-7-/tΓÓjlzopΓopylosililoksy/-4tchromanol. Wydajność: 55%, olej.

¹³CNMR: 15*7,^, 154,8,140,4, 131,7, 129,1, 11^,^, 113,4,107,1,62,3,61,7,60,8,

51,5, 49,3, 43,1, 37,8, 32,2, 32,3, 17,9, 12,7.

Przykład XVII. cis-3-[4-Hydroksy-4-/2-fenyloetylo/tpiperydyno]t7-/tΓÓjizopropylot sililoksy/M-chromanol. Wydajność: 25%, osad o barwie białej.

Przykład XVIII. cis-6-ChloΓo-3-/4-hydroksyt4-fenylopiperydyno/-4-chromanol. Wydajność 16%. Temperatura topnienia: 185- 185,5°C (z etanolu i eteru) oraz mieszanina związków cis i trans (3:2), wydajność: 37%; mieszanina ta jest rozdzielana w dalszym procesie chromatograficznym.

Przykład XIX. cist6-Fluoro-3t/4-hydΓoksyt4tfenylopiperydyno/-4-chΓomanol. Wydajność: 26%, temperatura topnienia: 189 - 189,5°C (z etanolu i eteru); oraz mieszanina związków cis i trans (2:1), wydajność: 28%. Z tej mieszaniny wyodrębnia się izomer trans o czystości 80%, prowadząc frakcjonowaną krystalizację z etanolu i eteru. Całkowita wydajność: 4%. Temperatura topnienia: 164 - 168°C.

Przykład XX. cis-3-/4-Hydroksyt4-fenylopiperydyno/t4-chΓomanol. Wydajność: 58%. Temperatura topnienia: 187,5 - 188°C (z etanolu i eteru). Z przesączu po krystalizacji wyodrębnia się dalsze 3% mieszaniny izomerów cis i trans (1:3). Temperatura topnienia: 170 - 174°C.

Postępując według przepisu podanego w przykładzie III, wychodząc z produktów z przykładu VIII - X wytwarza się następujące dodatkowe związki (podana jest wydajność i własności związku):

Przykład XXI. cis-3-/4tBenzylot4-hydΓoksypipeΓydyno/-4,7-chromanodiol, wydajność: 85%. Temperatura topnienia: 181 - 182°C (z etanolu i eteru).

Przykład XXII. cis-3-/4-Fenylopiperydyno/t4,7tchromanodiol, wydajność: 67%. Temperatura topnienia: 195,0 - 195,5°C (z rozkładem, po krystalizacji z etanolu i eteru).

Przykład XXIII. cis-3-/4-Benzylopiperydyno/-4,7-chromanodiol, wydajność: 31%. Temperatura topnienia: 164,5 - 165,0°C (z etanolu i eteru).

Przykład XXIV. cis-3-[4-Hydroksy-4-/2tfenyloetylo/piperydyno]-4,7tchromanodiol. Wydajność: 54%. Temperatura topnienia: 97 - 100°C.

Przykład XXV. 2-/4tHydroksy-4-fenylopiperydyno/-6tmetoksy-1ttetralon.

Postępując według przepisu podanego w przykładzie I, stosując do reakcji 2,8 g (11,5 milimoli) 2tbromot6-metoksytetralonu, 2,5 g (14,1 milimoli) 4-hydroksy-4-fenylopiperydyny i 4,0 ml (28,7 milimole) trójetyloaminy w 75 ml acetonitrylu i mieszając mieszaninę reakcyjną przez dobę uzyskuje się tytułowy produkt. Ten zatężony produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie w gradiencie octanu etylowego i heksanu. Wydajność po chromatografii wynosi 1,33 g (33%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 149,5 - 150,5°C (z etanolu i eteru)

Przy kład XXVI. cis- i trans-1,2,3,4-TetΓahydΓO-2-/4-hydroksyt4-fenylopiperydyno/t6t metoksy-1tnaftol.

Tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (1,0 g, 2,85 milimole) przeprowadza się sposobem podanym w przykładzie II w tytułowe związki. Związki te rozdziela się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie w gradiencie octanu etylowego i heksanu oraz przez krystalizację z etanolu i eteru. Wytwarza się 0,13g (13%) bardziej polarnego izomeru trans o temperaturze topnienia 155 - 155,5°C i 0,033 g (3%) mniej polarnego izomeru cis o temperaturze topnienia 159 - 160°C.

Postępując według przepisu podanego w przykładzie XXV i wychodząc z odpowiednio podstawionych 2-bromo-l·-tetralonów wytwarza się następujące dodatkowe związki przedstawione w przykładach XXVII i XXVIII.

Przykład XXVII. 2-/4-Hydroksyt4tfenylopiperydyno/-1-tetralon, wydajność; 21%, temperatura topnienia: 148 - 151°C (z rozkładem) po krystalizacji z etanolu i eteru.

Przykład XXVIII. 2-/4tHydroksyt4tfenylopipeΓydyno/t6-tΓÓjizopropylosiliioksy/-1tetralon, wydajność: 36%, temperatura topnienia: 151 - 153°C (z etanolu i eteru).

Przykład XXIX. trans-1,2,3,‘4-Tetrahydro-2-/4-hydΓoksy-4-fenylopiperydyno/-1tnaftol.

164 866

Postępując według przykładu XXVI przeprowadza się produkt z przykładu XXVII w tytułowy produkt z wydajnością 5%. Temperatura topnienia: 184 - 184,5°C.

Przykład XXX. trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/-6-/trójizopropylosililoksy/-1 -naftol.

Do mieszanej zawiesiny 0,065 g (1,71 milimola) LiAlH 4 w 75 ml tetrahydrofuranu dodaje się kroplami, w czasie 10 minut 0,75 g (1,61 milimola) produktu z przykładu XXVIII w 25 ml tetrahydrofuranu. Powstałą mieszaninę o barwie szaro-zielonej miesza się w temperaturze otoczenia w czasie 30 minut, następnie „gasi się“ nadmiarem Na2SO4* IOH2O. Po 15 minutowym mieszaniu wytworzoną mieszaninę suszy się nad Na2SO 4, zatęża tak, aby pozostało 0,65g pozostałości i. poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie w gradiencie octanu etylowego i heksanu. Uzyskuje się 0,45 g (60%) tytułowego produktu o temperaturze topnienia 171,0 - 171,5°C (z etanolu i eteru).

Przykład XXXI. trans-1,2,3,4-Tetrahydro-2-/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/-1,6-naftalenodiol.

Sposobem podanym w przykładzie III prowadzi się konwersję 0,35 g (0,75 milimola) produktu z przykładu XXX do 0,12 g (46% wydajności) tytułowego związku o temperaturze topnienia 181 -183°C (z etanu i eteru).

IR (KBr): 3380, 3230, 2950, 2850, 1610, 1495, 1240, 1110, 1045, 770, 705.

Przykład XXXII.5-/Trójizopropylosililoksy/-2-/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/-1indanon.

Sposobem podanym w przykładzie I prowadzi się konwersję 2-bromo-5-/trójizopropylosililoksy/-1-indanonu do tytułowego produktu z wydajnością 41%. Produkt ma postać osadu w formie piany.

13CNMR: 203,3,163,2,154,9,148,1, 128,5,128,4,127,0,125,9,124,5, 120,5,116,7,71,0,

69,4, 46,2, 44,5, 42,0, 28,2, 37,3, 18,0, 12,7.

Przykład XXXIII. cis- i trans-5-/Trójizopropylosililoksy/-2-/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/-1-indanol.

Sposobem podanym w przykładzie II, wychodząc ze związku z poprzedniego przykładu wytwarza się tytułowe produkty, które rozdziela się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, prowadząc eluowanie w gradiencie octanu etylowego i heksanu.

izomer cis: wydajność 27%, temperatura topnienia: 169,5 - 170°C (z eteru i heksanu), IR/KBr/: 3467, 2959, 2894, 2867, 1610, 1490, 1294, 1138, 964, 883, 698.

izomer trans: wydajność: 43%, temperatura topnienia: 143 - 144°C. IR/KBr/: 3321, 2945, 2867, 1613, 1490, 1465, 1291, 1265, 1135, 966, 702, 681.

Przykłady XXXIV i XXXV. Sposobem podanym w przykładzie III, wychodząc z tytułowego produktu z poprzedniego przykładu wytwarza się następujące związki:

Przykład XXXIV. cis-2-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydyno/-1,5-indanodiol, wydajność: 54%, temperatura topnienia: 212,5 - 213,5°C.

„CNMR: 157,7, 143,3,134,8,127,9, 126,2, 126,1,124,8,113,5, 111,2,71,5,69,7,69,6,

47,8,47,1,38,0, 37,9, 34,2.

Przykład XXXV. trans-2-/4-Hydroksy-4-fenylopiperydy no/-1,5-indanodiol, wydajność: 71%, temperatura topnienia: 196,0 - 197,0°C.

13CNMR: 157,11150,3, 140,8,135,6, 127,8, 124,9, 124,8, 11 110,7, 76,7, 75,2, 69,7,

47,3, 38,1, 33,9,.

Przykład XXXVI. 7-/Trójizopropylosiiiloksy/-4-chromanon.

Ilość 1,2g (7,3 milimola) 7-hydroksy-4-chromanonu wytworzonego według Dann'a i wsp. (Ann. 587,16,1954) i 1,0 g (14,7 milimole) imidazolu rozpuszcza się w 10 ml DMF,po czym dodaje się kroplami w temperaturze otoczenia, w czasie 10 minut 1,8 ml (8,2 milimole) chlorku trójizopropylosililowego w 2 ml DMF. Po 3 godzinnym mieszaniu mieszaninę wylewa się do 100 ml wody z lodem i prowadzi się ekstrakcję eterem (2X 100 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemywa się 1M LiCl i następnie solanką, suszy nad CaSO4 i zatęża. Pozostaje olej o barwie brunatnej. Olej ten oczyszcza się przez destylację, stosując chłodnicę kulkową (66,65 Pa, 70 - 90°C). Podczas destylacji

164 866 11 usuwa się bezbarwne zanieczyszczenie o konsystencji lepkiego oleju a w naczyniu destylacyjnym pozostaje olejowy produkt o barwie brunatnej (2,0 g, 85% wydajności).

IR/KBr/: 2945, 2867, 1685, 1605, 1268, 1163.

HRMS: dla MH+ wyliczono: 320, 1807; otrzymano: 320, 1842.

Przykład XXXVII. 3,3-Dibromo-7-/trójizopropylosililoksy/-4-chromanon.

Tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (7,1 g, 22,1 milimole) rozpuszcza się w 170 ml czterochlorku węgla, po czym dodaje się kroplami, w temperaturze otoczenia, w czasie 20 minut,

2,5 ml (48,5 milimole) bromu w 30 ml CCU. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 minut. Powstały roztwór o barwie ciemno-czerwonej przemywa się kolejno rozcieńczonym roztworem NaHSO3 (100 ml), nasyconym roztworem NaHCO3 (2 X 75 ml) i solanką (100 ml), suszy się filtrując roztwór przez bibułę do rozdziału faz i zatęża. Pozostaje 9,9 g (94% wydajności) oleju o barwie ciemno-pomarańczowej.

13C NMR: 179,0, 164,3, 161,9, 131,3, 116,6, 109,9, 107,5, 78,0, 60,9, 17,8, 12,7.

HRMS: dla MH+ wyliczono: 4790076; otrzymano: 4790066.

Przykłady XXXVIII - XL. Sposobem podanym w poprzednim przykładzie, wychodząc z odpowiednio podstawionego 4-chromanonu wytwarza się następujące dodatkowe związki:

Przykład XXXVIII. 3,3-Dibromo-6-chloro-4-chromanon, wydajność 64%, temperatura topnienia: 128 - 129°C (z etanolu i eteru).

IR/KBr/: 3060, 2930, 1710, 1475, 1137, 838.

Przykład XXXIX. 3,3-Dibromo-6-fuoro-4-chromanon, wydajność: 70%, temperatura topnienia: 90 - 91°C (z eteru i heksanu).

IR/KBr/: 3380, 3080, 1720, 1705, 1690, 1485, 1275, 1235, 1170, 1127, 850, 727.

Przykład XL. 3,3-Dibromo-4-chromanon, wydajność: 90%, temperatura topnienia: 67 -68°C (z eteru i heksanu).

IR/KBr/: 3380, 1705, 1610, 1480, 1463, 1300, 818.

Przykład XLI. 2-Bromo-6-metoksytetralon.

Ilość 2,0 g (11,4 milimole) 6-metoksytetralonu i 0,6 ml (11,7 milimoli) bromu utrzymuje się w stanie wrzenia w 50 ml eteru w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, zatęża i pozostałość rozdziela między warstwy octanu etylowego i rozcieńczonego roztworu NaHCO4. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą, suszy nad CaSO 4 i zatęża do konsystencji oleju. Wydajność: 2,83 g (100%).

1H NMR: 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J, = 9,0 Hz, J₂ = 2,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 2,82 - 2,90 (m, 1H), 2,34 - 2,50 (m, 2H).

Przykład XLII. 2-Bromotetralon.

Postępując w sposób podany w poprzednim przykładzie przeprowadza się 2,0 g (13,7 milimoli) tetralonu w tytułowy produkt (2,7 g, 87% wydajności) w postaci oleju.

1HNMR: 8,08 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,5Hz, 1H), 7,23 - 7,36 (m, 2H), 4,72 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 3,25 - 3,36 (m, 1H), 2,92 - 2,97 (m, 1H), 2,40 - 2,58 (m, 2H).

Przykład XLIII. 1-/Benzyloksykarbonylo/-4-hydroksy-4-/2-fenyloetylo/piperydyna.

Sporządza się zawiesinę 1,7 g (70,0 milimoli) wiórków magnezowych w 10 ml eteru i kroplami dodaje się roztwór 11,8 g (63,8 milimole) (2-bromoetylo)-benzenu w 15 ml eteru, początkowo powoli do czasu zapoczątkowania reakcji a następnie szybciej, podtrzymując wydzielanie się ciepła. Po utrzymywaniu przez dobę w temperaturze 60°C mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C, rozcieńcza eterem (200 ml) i kroplami dodaje się roztwór 14,9 g (63,9 milimole) benzylokarbaminianu piperydonu w 100 ml eteru. Wytrąca się osad o barwie białej. Mieszaninę miesza się energicznie w temperaturze pokojowej przez 8 godzin, dodaje wody i miesza następną godzinę. Oddziela się warstwę wodną i poddaje się ją ekstrakcji octanem etylowym (3X 100 ml). Warstwy organiczne łączy się, przemywa solanką, suszy nad CaSO 4 i zatęża, uzyskując klarowny olej. Produkt ten oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym prowadząc eluowanie mieszaniną octanu etylowego i heksanu (25% octanu etylowego). Oczyszczony produkt, w ilości 9,2 g (43%) ma postać klarownego oleju.

IR/CHCU/: 3585, 2939, 1692, 1470, 1429, 1363, 1311, 1275, 1260, 1190.

Przykład XLIV. 4-Hydroksy-4-/2-fenyloetylo/piperydyna.

164 866

Utrzymywany w atmosferze azotu tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (8,71 g, 25,66 milimola) rozpuszcza się w 250 ml etanolu, dodaje się 936 mg 10% palladu na węglu i mieszaninę poddaje uwodornieniu w aparacie Parra pod ciśnieniem 0,31 - 0,34· 10⁵Pa w czasie 16 godzin. Następnie usuwa się katalizator filtrując mieszaninę przez ziemię okrzemkową i zatęża się roztwór macierzysty. Pozostaje tytułowy produkt w postaci oleistego osadu o barwie żółtej, wydajność: 4,96 g (99%).

IR/CHCle/: 3539, 2930, 1715, 1620, 1600, 1452, 1372, 1351, 1322, 1042.

Przykład XLV. 6-/Trójizopropylosililoksy/-1-tetralon.

Postępując w sposób podany w przykładzie XXXVI, prowadzi się konwersję 5,0 g (30,83 milimole) 6-hydroksy-1-tetralonu opisanego przez Durden'a (J. Agr. Food Chem., tom 19, str. 432, 1971) do tytułowego produktu, który powstaje w postaci oleju. Olej ten oczyszcza się metodą destylacji z chłodnicą kulkową uzyskując 8,3 g produktu (85% wydajności).

IR/CHCls/: 2937, 2889, 2862··, 1666, 1593, 1349, 1333, 1319, 1274, 1226, 1109, 969, 898.

Przykład XLVI. 2-Bromo-7-/trójizopropylosiliioksy/-1-tetralon.

Postępując w sposób podany w przykładzie XLI prowadzi się konwersję 8,3 g (26,1 milimole) tytułowego produktu z poprzedniego przykładu preparatywnego do produktu z niniejszego przykładu. Wydajność: 9,7 g (94%). Jak wykazała analiza Ή NMR, produkt ten zawiera pewną ilość odpowiedniej 2,2-dibromo-pochodnej. Produkt ten stosuje się do następnego etapu bez oczyszczania.

Przykład XLVII. 5-/Trójizopropylosiliioksy/-1-indanon.

Sposobem podanym w przykładzie XXXVI przeprowadza się 5-hydroksy-1-indanon w tytułowy związek z wydajnością ilościową. Temperatura topnienia: 63,0 - 63,5°C.

Przykład XLVIII. 2-Bromo-5-/trójizopropylosiliioksy/-1-indanon.

Sposobem podanym w przykładzie XLI, związek z poprzedniego przykładu przeprowadza się w tytułowy związek. Produkt ten jest zanieczyszczony odpowiednim dwubromozwiązkiem. Wydajność ilościowa.

1H NMR: 7,72 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,62 (dd, 1H), 3,74(dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 1,22 - 1,34 (m, 3H), 1,10 (d, 18H).

Produkt ten stosuje się bezpośrednio do następnego etapu bez oczyszczania (przykład XXXII).

Przykład XLIX. Rozdział optyczny cis-3-/4-hydroksy^4fenylopirydyno/-7-/trójizopropylosililoksy/-4-chromanolu.

N-IIIrz.-Butoksykarbonylo-d-alaninę (0,190g, 1,004 milimoli) i karbonylodwuimidazol (0,165 g, 1,018 milimoli) rozpuszcza się w chlorku metylenu (8 ml) i miesza się 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodaje się produkt tytułowy, produkt cis z przykładu II (0,250 g, 0,503 milimoli) i całość miesza się przez noc. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się i pozostałość dzieli pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemywa się wodą i solanką a następnie suszy się siarczanem magnezu. Zatęża się i poddaje chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (2,54 X 29,32 cm), gradient eluowania eter (chlorek metylenu), przy czym otrzymuje się pierwszy diastereoizomer jako pieniste, białe ciało stałe (0,115 g). Produkt rekrystalizuje się z eteru etylowego/eteru naftowego i otrzymuje się białe, proszkowe ciało stałe (88 mg, 26%). Temperatura topnienia 152,5 - 153°C.

1H NMR (CDCI3) 7,46 (d, J = 7,3Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,4Hz, 2H), 7,22 - 7,27 (m, 1H), 7,15 (br d, J = 8,2Hz, 1H), 6,42 (dd, J1 = 8,1Hz, J₂ = 2,6Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,2Hz, 1H), 6,18 (brs, 1H), 5,12 (d, J = 6,5Hz, 1H), 4,30 - 4,42 (m, 2H), 4,18 (t, J= 10,9Hz, 1H) , 2,88 -2,94 (m, 2H), 2,6 1 - 2,33 (m, 3H), 2,02 (dq, J = 12,1Hz, J₂ = 4,2Hz, 2H), 1,71 - 1,79 (m, 2H), 1,53 (s, 1H), 1,35 - 1,42 (m, 12H), 1,10- 1,31 (m, 3H), 1,07 (d, J = 6,9Hz, 18H).

Analiza: Dla wzoru C37H 56N ₂O 7Si znaleziono: C 66,43 H 8,44 N4,19 obliczono: C 66,14 H 8,66 N 4,18 [a]D = -112,3°, C = 1,020 w chloroformie.

164 866

Dalsze frakcje z chromatografii dają drugi diastereoizomer jako pieniste, białe ciało stałe (0,113 g). Produkt rekrystalizuje się z eteru etylowego/eteru naftowego i otrzymuje się białe, proszkowe ciało stałe (73 mg, 22%). Temperatura topnienia 146 - 147.5°C.

¹H NMR (CDCla) 7,51 (d, J = 7,9Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,5Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,41 (dd, J i = 8,1Hz, J₂ = 2,2Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,3Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,03 (d, J = 7,8Hz, 1H), 4,36 -4,39 (m, 1H), 4,23 - 4,30 (m, 2H), 2,95 - 3,07 (m, 1H), 2,82 - 2,88 (m, 4H), 1,98 - 2,17 (m, 3H), 1,69 -1,77 (m, 2H), 1,59 (s, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,15 - 1,33 (m, 6H), 1,06 (d, J = 7,3Hz, 18H).

[α]ϋ— + 115,7°, C= 1,065 w chloroformie.

Przykład L. Optycznie czynny /-/-cis-3-/4-hydroksy-4-fenylopiperydyno/-4,7-chromanodiol.

/-/-Diastereoizomeryczny produkt estrowy z poprzedniego przykładu (0,080 g, 0,12 milimoli) rozpuszcza się w 10 ml 0,32N roztworu metanolanu sodu (0,15gNa rozpuszczonego w 20ml metanolu). Całość miesza się 30 minut a następnie dodaje się fluorek cezu (0,155 g, 1,020 milimoli). Całość miesza się przez noc w temperaturze otoczenia, a następnie zatęża. Do pozostałości dodaje się 1N HCl (2 ml) a następnie nasycony NaHCO 3 roztwór wodny (5 ml). Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu (3 X 20 ml). Połączone wyciągi przemywa się solanką, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża otrzymując mleczny olej (39 mg). Olej ten rekrystalizuje się z absolutnego etanolu/eteru etylowego i otrzymuje się tytułowy produkt jako kremowo zabarwione ciało stałe (17,9 mg, 44%). Temperatura topnienia = 166 - 168°C (rozkład).

[a]D = -87,6°, C = 0,25 w metanolu.

Nadmiar enancjomeryczny został określony jako 988% w nalake!! ¹H NMR przy zastosowaniu chiralnego reagenta przesuwającego, R-/-/-2,2,2-trójfluoro-1-/9-antrylo/etanolu.

Przykład LI. Optycznie czynny / + /-cis-3-/4-hydsokry4^-fenylopipeIydyno/44,7-chromanodiol.

W sposób opisany w poprzednim przykładzie / + (0,065 g, 0,09 milimoli) przekształca się w tytułowy produkt, otrzymując początkowo oleiste, białe ciało stałe (0,039 g), które rekrystalizuje się z etanolu/eteru i otrzymuje się oczyszczony produkt tytułowy (16,7 mg) jako kremowo zabarwione ciało stałe. Temperatura topnienia = 163,5 - 166°C (rozkład).

[a]D= +76,7°, C = 0,270 w metanolu.

Nadmiar man^me^^ny został określony jako równy 93% w analizie ¹HNNR metodą z poprzedniego przykładu.

16-4866

Wzór 2

Wzór 2a

X¹

Wzór 3 n

Wzór 4

QH ,

A_xXCH₂)n

Wzór 7

N*

Wzór 5

OH ,

JjWzór 8

OH . -S(XCH^

Wzór 6

OH ,

Ύ^Ύ^νA_XJ

Wzór 9

16^4866

-.A. Br I νΛ/Ν

XX₂)_n ^{4 x}

Wzór 4

Schemat 1

Wzór 5

Schemat 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patento we

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-piperydyno-4-hydroksychromanu o wzorze 1 i ich dopuszczalnych w farmacji soli, w którym to wzorze 1 A i B łącznie oznaczają grupę -CH 2CH 2albo A i B oznaczają atomy wodoru, X oznacza grupę CH 2 lub atom tlenu, X¹ oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, Z oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę hydroksylową, Z1 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, albo grupę (C1-C 3)alkilową, n jest liczbą 0 lub 1, a m jest 0 lub liczbą całkowitą od 1 do 6, znamienny tym, że redukuje się związek o wzorze 2a, w którym A, B, X, X\ Z\ n i m mają wyżej podane znaczenie, Z3 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu albo grupę o wzorze OR, w którym R oznacza atom wodoru lub konwencjonalną grupę chroniącą hydroksylową, i odblokowuje się, jeżeli Z3 oznacza grupę o wzorze OR, w którym R oznacza grupę ochronną, albo jeżeli X oznacza atom tlenu a n jest liczbą 1, redukuje się związek o wzorze 3, w którym A, B, X¹, Z¹, Z3 i m mają wyżej podane znaczenie, i odblokowuje się jeżeli Z³ oznacza grupę o wzorze OR, w którym R oznacza grupę ochronną.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1a, stosuje się reagenty o wzorze 2a lub o wzorze 3, w których to wzorach A i B oznaczają atomy wodoru, Z3 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru albo chronioną grupę hydroksylową, Z1 oznacza atom wodoru, m jest liczbą zero, 1 lub 2, X oznacza atom tlenu, njest 1,aX1 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związki, w których Z3 jest podstawione w pozycji 7 układu pierścieniowego chromanu i oznacza chronioną grupę hydroksylową.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1b stosuje się reagenty o wzorze 2a lub o wzorze 3, w których to wzorach A i B oznaczają atomy wodoru, Z3 oznacza chronioną grupę hydroksylową, Z1 oznacza atom wodoru, m jest 0, lub 2, X oznacza grupę CH 2, n jest 1, a X1 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach 2a lub 3, w których to wzorach Z3 jest podstawione w pozycji 6 pierścienia tetrahydronaftalenowego.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się reagenty o wzorze 2a lub o wzorze 3, w których to wzorach A i B oznaczają atomy wodoru, Z3 oznacza chronioną grupę hydroksylową, Z1 oznacza atom wodoru, m jest 0,1 lub 2, X oznacza grupę CH2, njest 0, a X1 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związki, w których X1 oznacza grupę hydroksylową, a m jest 0.