CH622790A5 - Process for the preparation of dibenzopyranones - Google Patents

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CH622790A5
CH622790A5 CH852079A CH852079A CH622790A5 CH 622790 A5 CH622790 A5 CH 622790A5 CH 852079 A CH852079 A CH 852079A CH 852079 A CH852079 A CH 852079A CH 622790 A5 CH622790 A5 CH 622790A5
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Abstract

The dibenzopyranones of formula III are prepared by condensation of a 4-(hydroxymethylene)chromanone of formula IV with methyl vinyl ketone. The substances of formula IV can be obtained by introduction of the hydroxymethylene substituent at position 3 by reaction of the corresponding compound not carrying this substituent with ethyl formate in the presence of sodium hydride. The compounds of formula III are particularly useful as intermediates in the synthesis of medicaments. <IMAGE>

Description

       

  
 

**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.

 



   REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule
EMI1.1     
 dans laquelle R1 est de I'hydrogéne, un radical alcanoyle en C1 à   C5    ou un radical de   formule CO(CH2)pNR2R3    où p est zéro ou un nombre entier de 1 à 4; chacun de R2 et R3 est de l'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4 OU bien R2 et R3 forment avec l'azote auquel ils sont fixés, un groupement   pipéridino,    pyrrolo, pyrrolidino, morpholino ou N-alkylpipérazino en C1 à C4 dans le groupe alkyle R4 et   R5    désignent de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,
Z représente (a) une chaîne alkylène en C1 à   Cg;

  ;    ou (b) une chaîne de formule-(alk1)m-X-(alk2)n- où X = O, S,   SO    ou SO2,   alkl    et alk2 sont des groupes   aikyléne    en C1 à   C9    chacun, la somme des atomes de C dans   alkl    et   aLk2    ne dépassant pas 9, et m et n sont 0 ou 1, et   West    un radical méthyle, phényle, p-chlorophényle,   p-fluorophényle,    pyridyle, pipéridyle, cycloalkyle en C3 à C7 OU cycloalkyle monosubstitué par phényle, p-chlorophényle ou   p-fluorophényle,    à condition que Z =   -(allî1)-X-(alk2)0- quand    W =   -CH3,    caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:

  :
EMI1.2     
 où R1,   RI,      R5,    Z et W ont la signification indiquée ci-dessus avec de la méthylvinylcétone.



   2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ (IV) dans lequel:
 R4 et   R5    sont les deux du méthyle, ou run est de l'hydrogène et l'autre est du méthyle,
 Z = alkylène en C1 à C6 ou (alk en C1 à   C9),,,-O-(alk    en C1 à C9)n9 et
 W = phényle ou pyridyle.



   3. Application du procédé selon la revendication 1 à un composé de formule IV dans laquelle R1, R4,   R5,    Z et W ont la signification indiquée, obtenu par la réaction d'un composé de
EMI1.3     
 avec du formiate d'éthyle en présence d'hydrure de   sodium   
 La présente invention concerne la préparation de 6a,7   dihydro-l-hydroxy-64-dibenzopyrannes    ayant en position 3 un groupe aryle ou cycloalkyle (W) lié à la position précipitée par un groupe alkylène;

   ou un groupe méthyle, aryle ou cycloalkyle lié à la position précipitée par l'intermédiaire (a) de groupes O,
S, SO ou   SO2;    ou (b) d'un groupe alkylène interrompu par un groupe O, S, SO ou   SO2;    ou (C) un groupe alkylène fixé dans la position 3 précitée ou auxdits groupes méthyle, aryle ou cycloalkyle par O, S,   SO    ou   SO2;    elle- concerne également la préparation des composés de départ pour ces composés et des dérivés de ces composés. Ces dibenzopyrannes et leurs dérivés sont utiles pour la préparation d'agents-analgésiques, hypotenseurs, antisécrétoires et antianxiété et d'agents immuno-dépresseurs et tranquillisants pour les mammifères, y compris l'homme.



   En dépit du fait qu'on dispose actuellement d'un certain nombre d'agents analgésiques, la recherche d'agents nouveaux et perfectionnés continue, ce qui indique le manque d'agents utiles pour lutter contre des degrés élevés de douleurs et qui ne comportent qu'un minimum d'effets secondaires. L'agent le plus couramment utilisé, c'est-à-dire   l'aspirine,    n'a aucune valeur pratique pour lutter contre des douleurs graves et est connu comme présentant divers effets secondaires indésirables.



  D'autres agents analgésiques plus puissants tels que le d-propoxyphéne, la codéine et la morphine sont susceptibles de provoquer une accoutumance. Le besoin d'agents analgésiques perfectionnés et puissants est de ce fait évident.



   Les propriétés analgésiques de   9-nor-9-P-hydroxyhexa-    hydrocannabinol et d'autres composés à structure cannabinoide, tels que le   A8-tétrahydrocannabinol    (A8-THC) et son métabolite primaire, le   11-hydroxy-A8-THC    ont été décrites par
Wilson et May, Absts, Papers, Am., Chem. Soc., 168 Meet.,
MEDI   11 (1974) et  J.    Med. Chem. , 17, 475-476 (1974).



   Les brevets des Etats-Unis d'Amérique   N s    3507885 et 3636058 délivrés respectivement le 21 avril 1970 et le 18 janvier 1972, décrivent divers   l-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo-   
   [b,d]-pyrannes    ayant des substituants en position 9, tels que les groupes oxo, hydrocarbyle et hydroxy ou chloro, hydrocarbylidène, et des intermédiaires pour ces composés.



   Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N  3649650 délivré le 14 mars 1972 décrit une série de dérivés de tétrahydro-6,6,9trialkyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne comportant en position 1 un groupe   a3-dialkylaminoalcoxy,    comme agents psychothérapeutiques.



   Le brevet allemand N  2451934 publié le 7 mai 1975 décrit les   1,9-dihydroxyhexahydrodibenzo-[b,d]-pyrannes    et certains de leurs dérivés 1-acylés ayant en position 3 un groupe alkyle ou alcényle, comme agents hypotenseurs, psychotropes, sédatifs et analgésiques. Les   hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]-pyranne-    9-ones précurseurs utilisés pour leur préparation et dont on indique qu'ils ont la même utilité que les composés 9-hydroxy correspondants, sont décrits dans le brevet allemand N  2451932 publié le 7 mai 1975.



   Le brevet allemand N  2415697 publié le 17 octobre 1974 décrit des dérivés de 1-hydroxy-6,6,9-triméthylhexahydrodibenzo-[b,d]-pyranne et leurs intermédiaires, ayant en position 3 un groupe aralkyle, aralkyle substitué ou pyridyl   aikyle.    Ils sont utiles comme agents analgésiques et comme tranquillisants doux.



   Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N  3856821 délivré le 24 décembre 1974 décrit une série de 3-alcoxydibenzo-[b,d]pyrannes ayant une activité antiarthritique, anti-inflammatoire ainsi qu'une activité sur le système nerveux central.



   Une synthèse stéréospécifique de (-)-trans-6a,7,8,10a- tétrahydro-3-pentyl-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]pyranne-1-ol, connu plus couramment comme   (-A14étrahydro-    cannabinol, a été décrite par Razdan et coll.  J. Am. Chem. Soc. , 96, 5860-5, 1974). Le procédé, c'est-à-dire une synthèse en un stade, comprend la réaction de cis/trans-(+)-p-mentha-2,8  



  diène-l-ol avec de l'olivétol en présence d'éthérate de trifluorure de bore et de sulfate de magnésium anhydre dans du chlorure de méthylène à   OC.    Le composé tétrahydro ainsi produit est transformé en composé 9-cétohexahydro correspondant au moyen du procédé de Wildes et coll.,  J. Org. Chem. , 36, 721-3 (1971). Ce procédé comprend   laméthylation    du composé l-hydroxytétrahydro avec obtention de son éther méthylique et à partir de celui-ci de son produit d'addition d'acide chlorhydrique par réaction avec du chlorure de zinc et   HC1    à OC dans du chloroforme.

  Le produit d'addition est ensuite déshalogénohydraté par réaction avec du tricyclopentylcarbinolate de potassium de manière à obtenir l'éther méthylique de   6a,7,8,9,10,10a-hexa-    hydro-3-pentyl-6,6-diméthyl-9-méthylène-6H-dibenzo   [b,d]-pyranne- 1-ol    correspondant. L'oxydation du groupe 9-méthylène par du permanganate-periodate de potassium donne la 9-cétone. La déméthylation de l'éther méthylique au moyen de chlorure de pyridinium ou d'un autre réactif acide donne l'alcool.



   Bergel et Coll.,  J. Chem. Soc. , 286-7 (1943) ont fait des recherches sur le remplacement du groupe pentyle en position 3, du   7,8,9,10-tétrahydro-3-pentyl-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-      [b,d]-pyranne-l-ol    par un groupe alcoxy (butoxy, pentoxy, hexoxy et octoxy) et ils ont trouvé qu'il conduisait à une activité biologique. Le dérivé hexoxy a été décrit comme présentant une faible activité de hachisch à une dose de 10 à 20 mg/kg.



  Les éthers restants n'ont présenté aucune activité à des doses jusqu'à 20 mg/kg.



   Dans une étude plus récente, Loev et Coll.,  J. Med. Chem. , 16, 1200-6 (1973) décrivent une comparaison de 7,8,9,10-tétra   hydro-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-1-ols    substitués en 3 dont le substituant en 3 est un groupe
   -OCH(CH3)C5H15,      -CH2CH(CH3)C5H55    ou   CH(CH3)C5H1 .    Le composé contenant une chaîne latérale à fonction éther présentait une activité sur le système nerveux central inférieure de 50% à celle du composé correspondant dans lequel la chaîne latérale alkylique est directement fixée sur le cycle aromatique, au lieu d'être fixée sur un atome d'oxygène intermédiaire; et était 5 fois plus actif que le composé dans lequel l'oxygène est remplacé par du méthylène.



   On a maintenant trouvé une classe de composés efficaces comme agents analgésiques, hypotenseurs, antisécrétoires et antianxiété ainsi que comme agents immuno-dépresseurs et tranquillisants; c'est-à-dire les   1,9-dihydroxydibenzo-[b,d]-    pyrannes (formule I) qui ne sont pas des narcotiques et qui ne sont pas susceptibles de produire une accoutumance. En outre, on a également trouvé des produits de départ utiles (formule III) pour la préparation des composés précités.



   Les composés répondent aux formules:
EMI2.1     
 où R est de l'hydrogène ou un alcanoyle en C1 à C5;
 R1 est de l'hydrogène, un groupe alcanoyle en C1 à C5 ou un groupe de   formule - CO - (CH2)p - NR2R3    où p est égal à   0    ou à un nombre entier de 1 à 4;
 chacun de R2 et R3 est de l'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4, ou bien R2 et R3 forment avec l'azote auquel ils sont fixés, un groupe pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino ou N-alkylpipérazino en C1 à C4 dans le groupe   aikyle;   
 chacun de R4 et R5 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle;
 Z représente:
 a) une chaîne alkylène en C1 à Cg;

   ou
 b) une   chaîne -(alkî)rn-X-(alk2)0- où    chacun des groupes   (alkî)    et   (alk2)    comporte de 1 à 9 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone dans   (alkî)    et   (alk2)    ne soit pas supérieure à 9;
 chacun des symboles m et n est égal à   0    ou 1;
 X est O, S, SO ou SOt; et
 W est un radical méthyle, pyridyle, pipéridyle,
EMI2.2     
 où W1 est l'hydrogène, le fluor ou le chlore; ou
EMI2.3     
 où W2 est l'hydrogène ou
EMI2.4     

 a est un nombre entier de 1 à 5 et b est égal à   0    ou à un nombre entier de 1 à 5, à condition que la somme de a et b ne soit pas supérieure à 5;
 à condition que lorsque W est un groupe méthyle, Z soit un   groupe -(alkl),-X-(alkz),-.   



   Les composés ayant les formules ci-dessous contiennent des
 centres asymétriques dans les positions 6a   et/oul0a.   



  Il peut y avoir des centres asymétriques supplémentaires dans
 le substituant (-Z-W) en position 3, dans la position 6 et
 dans la position 9. On préfère en général les   diastéréo-isoméres   
 avec la configuration 9   ss    par rapport aux isomères 9   as    du fait de leur activité biologique quantitativement supérieure. D'une manière similaire, on préfère les diastéréo-isomères (6a, 10a) trans par rapport aux diastéréo-isomères (6a, 10a) cis.



   Dans les formules ci-dessus, les lignes ondulées sont destinées à indiquer les   diastéréo-isomères    dans les positions 9 et 6a, 10a.

 

   En général, les énantiomorphes optiquement actifs comportant la même configuration absolue à la fois dans les positions 6a et 10a que les cannabinols naturels sont préférés en raison de
 leur activité biologique quantitativement supérieure. Les modifications racémiques de ces composés peuvent être utilisées telles quelles du fait qu'elles contiennent 50% de l'énantiomorphe
 plus actif. L'utilité des mélanges racémiques, des mélanges
 diastéréo-isoméres de même que des énantiomorphes et des
   diastéréo-isoméres    purs est déterminée par les évaluations
 biologiques décrites ci-dessous.



   Les composés de formule I dans lesquels les diverses
 variables ont les significations indiquées dans le tableau A,
 sont d'un intérêt spécial:  
 Tableau A
OR OR1 Z m n W    13 - OH OH alkylène ayant de 1 à - - - phényle,   
 6 atomes de carbone pyridyle    13-OH OH -(alk1)m-X-(alk2)n- I 1 1 phényle   
 pyridyle
   13-OH    OH   -(alkî)m-X-    1 - phényle,
 pyridyle
   13-OH    OH   -X-(alk2)-      - 1    phényle,
 pyridyle
 On préfère en particulier les composés de formule I du tableau A dans lesquels Z-W, le substituant en C-3, a les significations indiquées dans le tableau B, en raison de leur puissance:
 Tableau B:

   a) -(CH2)q-C6H5 b)   -CH(CH3) - (CH2)t- C6H5    c) -[(CH2)q]m-O-[(CH2)t]n-C6H5 d) -[CH(CH3)-(CH2)q]m-O-[CH(CH3)-(CH2)t]n-C6H5
 e) -[(CH2)q]m-O-[(CH2)t]n-CH3
 f) -   [CH(CH3) - (CH2) O -      [CH(CH3) -(CH2)J CH3   
 Dans le tableau A, chacune des lettres q et t est un nombre entier de 1 à 4; et chacune des lettres m et n est égal à   0    ou 1, à condition que l'une seulement des lettres m et n soit égale à 0.



   En outre, les substances de départ pour les composés mention
 nés (tableaux A et B) et en particulier les 6a,7-dihydro-6H-
 dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-ones de formule III constituent les   - classes    préférées d'intermédiaires du fait qu'ils forment des
 précurseurs par rapport aux composés des tableaux A et B.



   Les composés de formule III sont aisément préparés par
 annellation des cycles de la 5-OR1-3-hydroxyméthyléne
   2-R4Rs-7-(Z-W)4chromanone    appropriée avec la
 méthylvinylcétone en présence d'une base; par exemple d'un
 hydroxyde de métal alcalin ou d'un alcoxyde de métal alcalin ou
 d'une base organique tertiaire telle que la triéthylamine, pour
 effectuer l'addition de Michael, puis on traite par une base,
 par exemple par un hydroxyde ou un alcoxyde de métal alcalin
 (hydroxyde, éthanolate ou   méthanolate    de sodium ou de
 potassium) pour compléter la cyclisation aldolique.



   La 6a,7-dihydro-1-OR1-6,6-R4,R5-3-(Z-W)-6H
   dibenzo-[b,d]-pyramme-9(8H)sone    résultante peut alors être transformée au moyen   d'une    réduction de Birch en composé   6a-ss,7,10,10a-&alpha;-tétrahydro    corréspondant. La réduction est commodément effectuée en utilisant du lithium comme métal.



   On peut aussi utiliser du sodium ou du potassium La réaction
 peut être effectuée à une température comprise entre environ - 35   et 800    C. La réduction de Birch est préféré du fait qu'elle offre une stéréosélectivité conduisant à la formation de la cétone trans désirée.



   Le traitement des composés de formule III par l'alkylène
 glycol approprié ayant de 2 à 4 atomes de carbone en présence d'un agent de déshydratation tel que Pacide p-toluènesulfonique ou   d'un autre    acide utilisé dans une cétalisation (acide oxalique, adipique) donne les cétals correspondants.



   La réduction des groupes 9-oxo des composés de formule III au moyen d'une réduction par un hydrure métallique donne des composés de formule I (R=H).



   Les composés   9-a-hydroxy    et   9-ss-hydroxy    isomères sont
 produits dans ce stade. La séquence réactionnelle décrite ci-dessus
 est résumée ci-dessous.
EMI3.1     
  



   Les   5-ORl-3-hydroxyméthylène-2-R4R5-7-(Z-W)-4-    chromanones (IV) requises peuvent être préparées à partir de
I'acide 3,5-dihydroxybenzoique au moyen de la séquence réactionnelle abrégée suivante:
EMI4.1     

 En pratique, on procède généralement comme suit:
 La première matière de départ, c'est-à-dire l'acide 3,5-dihydroxy   benzoique    (V), est transformée en un composé de formule (VI)
 où Y2 représente un groupe alcoxy, avantageusement un groupe méthoxy ou éthoxy pour la facilité de préparation, ou un groupe amino, et Y1 est un groupe de protection de l'hydroxy, au moyen de procédés décrits dans la littérature.



   Lorsque Z est un alkylène, Y1 est avantageusement un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle. Le rôle du groupe Y1 est de protéger les groupes hydroxy pendant les réactions subséquentes. C'est son aptitude à réaliser un rôle spécifique, c'est-à-dire la protection des groupes hydroxy et non sa structure, qui est importante. La sélection et l'identification des groupes protecteurs appropriés peuvent être effectuées facilement et aisément par un homme de métier. Le caractère approprié et l'efficacité d'un groupe comme groupe de protection d'un hydroxy sont déterminés en utilisant un tel groupe dans la séquence réactionnelle
 représentée ci-dessus. Il doit s'agir de ce fait d'un groupe qui
 est aisément éliminé pour permettre la libération des groupes
 hydroxy.

  On préfère un groupe méthyle comme groupe alkyle
 de protection étant donné qu'il est aisément éliminé par traitement avec du chlorhydrate de pyridine. Le groupe benzyle, s'il est
 utilisé comme groupe protecteur, est éliminé par hydrogénolyse
 catalytique ou par hydrolyse acide.



   Lorsque Z   représente -(alk1)-X-(alk2)0-,    Y1 est de préférence un groupe benzyle ou benzyle substitué étant donné qu'il peut être éliminé subséquemment sans altération du groupe Z.



   Le dérivé d'acide benzoique (VI) diprotégé est alors transformé en un composé de formule (VIII) au moyen d'une technique connue. Dans   l'un    des procédés VI est hydrolysé avec obtention de l'acide correspondant (Y2 = OH) ou du sel de lithium, et on le fait réagir avec l'alkyllithium approprié de manière à produire une dialkylphénylcétone (Y2 = alkyle). Lorsqu'on utilise du méthyllithium, le dérivé résultant d'acétophénone est traité avec un réactif de Grignard   (W - Z' - MgBr).    Le produit d'addition intermédiaire est hydrolysé en alcool correspondant qui est alors hydrogénolysé pour remplacer le groupe hydroxy par de l'hydrogène. Ce procédé est particulièrement utile pour les composés dans lesquels Z est un alkylène.

 

   Les groupes éther sont débloqués par des moyens appropriés: traitement par du chlorhydrate de pyridine (Y1 = méthyle) ou par hydrogénolyse catalytique (Y1 =benzyle), ou par traitement avec un acide tel que l'acide   trifluoroacétique,    l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique, ou le chlorhydrate de pyridine. Une débenzylation par un acide est naturellement utilisée lorsque le groupe   Z - W    contient du soufre.



   Un autre procédé pour transformer les composés de formule VI en ceux de formule VIII comprend la réaction d'une cétone de formule VI   (Y2 = alkyle)    avec le dérivé approprié de bromure de triphénylphosphonium     [(C6Hs)3P-Z-W]Br    en présence d'une base (par exemple de l'hydrure de sodium). La réaction a lieu en   passant par    un alcène qui est subséquemment soumis à une hydrogénation catalytique avec obtention de l'alcalne (Z-W) correspondant et débloqué avec obtention du composé dihydroxy (VIII).



  Naturellement, lorsque -Z- est   (alkî)-X-(alk2)    et   Y2    est un groupe benzyle, l'hydrogénation catalytique conduit également au scindement des éthers benzyliques.



   En variante, la transformation des composés de formule VI en ceux de formule VIII peut être effectuée au moyen de la séquence VI   #    VII   #    VIII. Dans cette séquence, le benzamide (VI,   Y2    = NH2)   diprotégé    est transformé en cétone (VII, Z'=Z moins un groupe CH2) par réaction avec le réactif de Grignard approprié   (BrMg - Z' - W)    suivie d'une réaction avec l'halogénure de méthylmagnésium ou d'éthylmagnésium de manière à former le carbinol correspondant. La déshydratation du carbinol, par exemple avec l'acide p-toluènesulfonique, donne l'alcène correspondant qui est alors hydrogéné catalytiquement (Pd/C) en alcane (VIII). Les groupes éther sont débloqués (transformés en hydroxy) comme décrit ci-dessus.



   La transformation de VIII en 4-chromanone (IX) est effectuée par la réaction de VIII avec de l'acide crotonique ou un acide de formule   R4R5 - C = CH - COOH    en présence d'éthérate de   trîfluorure    de bore à une température comprise entre environ 20 et environ 125 C. En dehors de l'obtention de produits de formule IX, on obtient également un second produit qui est isomère de IX (7-hydroxy-2,2-R4R5-5-Z-W-4-chromanone).



   Les   4-chromanones    de formule IX sont également   trans-    formées en dérivés hydroxyméthylène de formule IV par réaction avec du formiate d'éthyle et de l'hydrure de sodium.



   On obtient les composés de formule VIII   où - Z- W    est   -alkylène-W      ou -(alkî)-X'-(alk2),    W où   (alki),    (alk2),
W et n ont la signification indiquée ci-dessus et X' représente
O ou S, au moyen de la séquence réactionnelle suivante:
EMI5.1     
  
 Préparation A:
 dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(1 -méthyl-4-phénylbutyl)
 4-chromanone (VIII   #    IX)
 On chauffe un mélange de 2-(3,5-dihydroxyphényl)-5phénylpentane (9,6 g) et d'acide 3-méthylcrotonique (4,5 g) à 125 C sous azote et on ajoute de l'éthérate de trifluorure de bore (8,7 ml).

  Après chauffage au reflux pendant 1 h, on refroidit le milieu réactionnel et on ajoute de l'eau (10 ml), puis de l'hydroxyde de sodium 6N (40   ml).    On chauffe le mélange réactionnel pendant 5 mn sur bain-marie bouillant, on refroidit et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait la couche aqueuse à l'éther (3 x 100   ml)    et on lave les extraits éthérés combinés avec du bicarbonate de sodium à 10% (1 x 25ml) et de   l'eau    (1 x 25   ml).    On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide de manière à obtenir 12,7 g d'une huile brute qui est purifiée par une chromatographie sur un gel de silice avec obtention de 5,0 g de dl-5-hydroxy-2,2diméthyl-7-(1-méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone sous forme d'une huile incolore.



   IR:   (CHCl3) C=O    1635   cm-l.   



   RMN:   8TCMCSls      1-1,7 (M,7,&alpha;-méthyle,    éthylène), 1,5 (S,6, gem-diméthyle), 2,3-2,9 (M,3, méthylènebenzylique, méthinyle), 2,65   (S,2,&alpha;-méthylène),    6,1-6,35 (M,2, aromatique), 6,9-7,4 (M,5, aromatique), 11,53, 11,63 (d,l, hydroxy).



   3H - TdR = thymidine désoxyribose tritié.



   De manière similaire, on transforme du   273,5-    dihydroxyphényl)-6-phénylhexane en dl-5-hydroxy-2,2diméthyl-7-(1-méthyl-5-phénylpentyl)-4-chromanone (huile):
   RMN:#CDCl3TMS      1,2(d,3,&alpha;-méthyle,    J = 7 cps), 1,4 (S,6, gem-diméthyle), 1,0-1,9   [M,6'$-CH2 -(CH2)3 -      C(CH3) - Ar],    2,3-2,8 (M,3, méthylènebenzylique, méthinyle), 2,7   (S,2,&alpha;-méthylène)   6,2-6,4 (M,2, aromatique), 7,1-7,3 (M,5, aromatique), 11,6 (S,1, hydroxy).



   On transforme le 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-phényléthane en   5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(2-phényléthyl)-4-chromanone    (huile):
 IR:   (CHCl3) C=O    1645   cm-l.   



     RMN:#CDCl3TMS    1,45 (S,6, gem-diméthyle), 2,65   (S,2,a-    méthylène), 2,85 (S,4, éthylène), 6,25, 6,3 (2d, 2, aromatique), 7,2 (S,5,   aromatique),    11,6 (S,1, hydroxy-couverture de D2O).



   SM: (ion moléculaire) 296.



   On transforme le   2-(3,5-dihydroxyphényl)-4-phényl-    butane en dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-( 1 -méthyl-3-phénylpropyl)4-chromanone (huile):
   RMN:#CDCl3TMS    1,3 (d,3, méthyle), 1,45 (S,6, gem-diméthyle), 6,15 (d,2, aromatique), 7,1 (S,5, aromatique), 11,6 (S,1, hydroxycouverture de D2O).



   SM: (ion moléculaire) 324.



   On transforme du 2-(3,5-dihydroxyphényl)-5-phénylpentane (5,27 g) par réaction avec de l'éthérate de trifluorure de bore (4,81   ml)    et de l'acide crotonique (2,08 g de produit fraîchement distillé) à la place d'acide 3-méthylcrotonique en    dl-5-hydroxy-2-méthyl-741-méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone:   
   RMN:#CDCl3TMS    1,1   (D,3,a-méthyle,    J=7Hz), 1,4 (D,3,2méthyle, J=7 Hz), 1,3-1,8   (M,4-éthylène),    2,2-2,9   (M,5,a-    méthylène, méthylène benzylique, méthinyle), 4,5   (M,1,    méthinyléther), 6,1, 6,2 (2D, 2, aromatique,   J =1 Hz),    6,9-7,4 (M,5, aromatique), 11,7 (S,1, OH phénolique).



   On transforme le   4-(3,5-dihydroxyphényl)- 1 -phénoxy-    pentane en dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(1-méthyl-4phénoxybutyl)-4-chromanone qui est sous forme d'une huile jaune clair:
 SM: (ion moléculaire) 354.



   Rf=0,61 (gel de silice, 18-benzène: 1-acétate d'éthyle).



   Analyse pour C22H2604:
 Calculé: C 74,55 H 7,39%
 Trouvé: C 74,56 H 7,36%
 On transforme le 4-(3,5-dihydroxyphényl)-1-(4-pyridyl)- pentane en dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(1-méthyl-4-(4   pyridyl)butyl]-4-chromanone,    sous forme d'une huile:
 Rf=0,39 (gel de silice, 1-benzène: 1-acétate d'éthyle).



   RMN:   #TMS   
 CDCl3 1-1,90(M,13-H, méthylène, doublet méthyle à 1,20,   J=7    Hz, et singlet gem-diméthyle à 1,5); 2,43-2,86 (M,5-H, méthylène, méthinyle, comprenant singlet (deux H sur C-3 à 2,71); 6,26 (s large, 1-H, aromatique); 6,33 (s large, 1-H, aromatique); 7,00-7,20 (D large, 2-H aromatiques de la pyridine); 7,25 (s large,   1-H,    hydroxy); 8,41-8,61 (D large, 2-H, pyridine, aromatique de la pyridine).



   On prépare la   dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-( 1 -méthyl-    3-phénoxypropyl)-4-chromanone à partir de 3-(3,5-dihydroxy   phényl)- 1-phénoxybutane    sous forme d'une huile.



   Rf=0,7 (gel de silice, 18-benzène: 1-acétate d'éthyle).



     SM;    (ion moléculaire) 340.



   Analyse pour C21H2404:
 Calculé: C 74,09 H 7,11%
 Trouvé: C 74,04 H 7,19%
 On transforme le   dl-2(3,5-dihydroxyphényl)- 1 -(2-    phényléthoxy)propane en   dl-2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-[1-méthyl-      2-(2-phényléthoxy)éthyl]-4-chromanone    (sous forme d'une huile).



     RMN: TCMCl3    1,21 (d,   J=7    Hz, méthyle), 1,48 (s, gem-diméthyle), 2,73 (s, méthylène C-3), 2,86 (+,   J = 7Hz,   
CH2Ph), 2,9 (m, méthine), 3,50 (d,   J = 7Hz, - CH2O -),    3,65 (t,   J=7Hz,      -OCH2),    6,31 (d,   J=lHz,    ArH), 6,38 (d,   J=lHz,   
ArH), 7,26 (s, Ph)'et 13,33 (s, phénol).



  Exemple 1:
 dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(1 
 méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone (IX   #   IV)
 A de l'hydrure de sodium obtenu en lavant une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (6,67 g) avec du pentane, on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'une période de 30 mn, une solution de dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl7-(1-méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone (4,7 g) et du formiate d'éthyle (23,1 g). On refroidit alors le mélange réactionnel à température ambiante et on ajoute de l'éther (350 ml). 

  On chauffe au reflux le mélange résultant pendant 18 h, on refroidit à température ambiante et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique   IN.    On sépare la couche d'éther et on extrait la couche aqueuse avec de l'éther (3 x 100   ml).    On sèche les extraits éthérés combinés sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention de 5,7 g de dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2diméthyl-7-(1-méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone sous forme d'une huile.



   RMN:   #CDCl3TMS    1,05-1,8(M,13, gem-diméthyle,   &alpha;-méthyle,    éthylène), 2,45 (M,3, méthylènebenzilique, méthinyle), 6,2-6,5 (M,2, aromatique), 7,0-7,6 (M,6, aromatique, méthinyléther), 11,3,11,36 (s large, 1, hydroxyphénolique), 13,3, 13,5 (2s larges, 1, hydroxy).  



   IR:(CHCl3)C=O 1625 cm-1.



   D'une manière analogue, on transforme les produits obtenus suivant la préparation A, en dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène4-chromanone correspondante:   
 RMN:#TMS
 CDCl3 1,2 (D,3,a-méthyle, J=7 cps), 1,6    (S,6, gem-diméthyle), 1,0-2,0 [M,6,   $CH2-(CH2)3-   
CH(CH3)Ar], 2,3-2,8 (M,3, méthylènebenzylique, méthinyle), 6,2-6,4 (M,8, aromatique), 7,1-7,4 (M,6, aromatique, vinylique), 11,4 (s large 1, hydroxyphénolique);
 5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(2phényléthyl)-4-chromanone (sous forme d'une huile).



   IR:   (CHCl3) C=O    1625   cm-l.   



   RMN:   #TMS/CDCl3    1,5 (S,6, gem-diméthyle), 2,85 (S,4-éthylène) 6,2, 6,3 (d,2, aromatique), 7,0-7,5 (M,6, aromatique, méthinyle), 11,35 (S,1, hydroxy-couverture D2O), 13,4, 13,6 (d,l, hydroxycouverture D2O).



   SM: (ion moléculaire) 324.



     dl-5-hydroxy-3 -hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(1       méthyl-3-phénylpropyl)-4-chromanone    (sous forme d'huile).



      RMN: #TMS/CDCl3 1,15 (d,3, méthyle), 1,5 (S,6, gem-diméthyle),    6,15, 6,3 (2d, 2, aromatique), 7,1 (M,6, aromatique, protonoléfinique), 11,3 (S,1, hydroxy-couverture de D2O), 13,3, 13,8 (d,1,hydroxy- couverture de   D2O).   



   SM: (iqn moléculaire) 352.



   dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-( 1 -méthyl4-phénylbutyl)-4-chromanone.



     
 RMN: 1,1
 CDCl3 1,1 (D,3,z-méffiyle, J=7Hz), 1,5    (D,3,2-méthyle,   J = 7Hz),    1,3-1,8   (M,4-éthyléne),    2,3-2,9 (M,3, benzylique), 4,9 (M,1, méthinyléther, J = 5Hz), 6,2, 6,3 (2D, 2, aromatique,   J= 1Hz),    6,9-7,4 (M,6, aromatique, vinylique), 11,2 (s large, 1, phénolique OH).



   On transforme la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(1-méthyl- 4-phénoxybutyl)-4-chromanone en dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(1 -méthyl-4-phénoxybutyl)-4chromanone.



   Rf=0,44 [gel de silice, 18-benzène: 1-acétate   d'éthyle].   



   SM: (ion moléculaire) 382.



   On transforme la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-[1-méthyl-4- (4-pyridyl)butyl]-4-chloromanone en dl-5-hydroxy-3hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-[1-méthyl-4-(4-pyridyl)   butyl]4-chromanone    sous forme d'une huile visqueuse.



   Rf = 0,15 (gel de silice, I-benzène: 1-acétate d'éthyle).



   On transforme la dl-2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-[1-méthyl2-(2-phényléthoxy)éthyl]-4-chromanone en dl-2,2-diméthyl-3hydroxyméthylène-5-hydroxy-7-   [1      -méthyl-2-(2-phényl-    éthoxy)éthyl]-4-chromanone (sous forme d'une huile).



   Rf=0,35 (gel de silice, 1:1   pentanqéther).   



  Exemple 2:
 dl-6a,7-dihydro-1   -hydroxy-6,6-diméthy1-3-(1    -méthyl-4
 phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9(8H)-one
 (IV   o    III)
 A une solution de 5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2diméthyl-7-(1-méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone   (0,916    g) dans du méthanol (4   ml)    et de la méthylvinylcétone (0,037   ml),    on ajoute de la triéthylamine (0,09   ml).    On agite le mélange réactionnel pendant 16 h à température ambiante et on le dilue alors à l'éther (50   ml).    On extrait la solution éthérée resultante avec une solution à 10% de carbonate de sodium (4 x 5   ml),    on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention de 1,09 g d'une huile.

  On chauffe au reflux le résidu avec de   l'éthanol   
 (7,3   ml)    et de l'hydroxyde de potassium 2N (7,3   ml)    pendant 16 h.



   Ensuite, on refroidit   solution    réactionnelle, on acidifie à l'acide
 chlorhydrique 6N et on extrait au dichlorométhane   (3 x 20      ml).   



   On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on
 évapore de manière à obtenir 0,99 g d'une huile qui cristallise
 dans un mélange d'éther/hexane (1:1) avec obtention de
 0,49 g de   dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(1-méthyl-   
 4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one,
 P.F. 145-148 C, après cristallisation dans l'éther isopropylique.



   RMN:   #CDCl3TMS    1-2,35   (M,10,&alpha;-méthylène,   éthylène,
 protons restants), 1,55 (S,6, gem-diméthyle), 2,35-3,0   (M,5,a-   
 méthylène, méthylènebenzylique, méthinyle), 6,1-6,7 (M,2,
 aromatique), 7-7,35 (M,5, aromatique), 7,9-8,2 (large S,l, protons
 oléfiniques), 10,8   (S,1    OH phénolique).



   IR:   (CHCl3) C=O    1600   cm-1.   



   Analyse pour C26H3003:
 Calculé:   C79,97      H 7,74%   
 Trouvé: C 79,91   H 7,78%   
 SM: (ion moléculaire) 390.



   De manière similaire, on prépare la dl-6a, 7-dihydro
 1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(1-méthyl-5-phénylpentyl)-6H
 dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one à partir de 5-hydroxy-3    hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-( 1 -méthyl-5-phényl-   
 pentyl)-4-chromanone, P.F.:   204-208 C.   



     RMN: #CDCl3TMS    1,1, 1,5(2S, 6, gem-diméthyle),
 1,0-3,0   [M,-    17,a-méthyle,   CH2(CH2)3 - CH(CH3) -Ar,   
 benzylique, protons restants], 6,2, 6,5 (2D, 2, protons aromatiques,
   5=2    cps), 7,0-7,4 (M,5, aromatique), 8,05 (D,1, vinylique, J=2 cps),
 10,8 (S,1, hydroxyphénolique).



   IR:(KBr) C = O 1613cm-1.



   Analyse pour C27H3203:
 Calculé: C 80,16 H 7,97%
 Trouvé: C 80,00 H 8,29%
 On prépare la dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-
 (2-phényléthyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one à partir de 5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(2phényléthyl)-4-chromanone, P.F.233 -235 C.



     RMN:#TMS    1,0-1,4   (M,3,6a-méthinyle,    7-méthylène),
 1,5 (S,6, gem-diméthyle), 2,35-2,85   (M,2,8-&alpha;-méthylène),   2,9
 (S,4, éthylène), 6,3, 6,55 (2d, 2, aromatique), 7,3 (S,5, aromatique),
 7,95 (d,l, 10-proton oléfinique), 10,5 (S, 1, hydroxy-couverture    D2O).   



   SM: (ion- moléculaire) 348.



   Et la dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(1
 méthyl-3-phénylpropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one
 à partir de 5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(1-
 méthyl-3-phénylpropyl)-4-chromanone,P.F.: 181 C.

 

     RMN:#CDCl3TMS      1,2, 1,3    (d,2, méthyle), 1,55 (S,6, gem
   diméthyle),    1,6-3,1 (M,8, protons restants), 6,3, 6,55 (2d,2,
 aromatique), 7,2, 7,25 (2S, 6, aromatique, hydroxy-couverture
 de D2O), 8,05 (d,1, proton oléfinique).



   SM: (ion moléculaire) 376.



   On prépare la   dl-6a&alpha;-7-dihydro-1-hydroxy-6&alpha;-méthyl   
 3-(1-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9(8H)-one à partir de   dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(1-    méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone; P.F. 195-197 C.



     RMN:#CDCl3TMS      1,2 (D,3,&alpha;-méthyle,   J = 7Hz), 1,4 (D,3,6-méthyle, J=7Hz), 1,3-1,8   (M,6,7-méthylène,    allylique),  3,8   (M,1,    méthinyléther,   Jvicinai= 11Hz),    7,0-7,4 (M,5, aromatique), 7,9 (D,l, vinylique,   J= 1Hz),    9,6 (S,1, OH phénolique).



   IR:(KBr) C = O 1639 cm
 Analyse pour   C2sH28o3:   
 Calculé: C 79,75 H 7,50%
 Trouvé: C 79,76 H 8,33%    U.V.:#C2H5OH=226(#=14.400),324(#=26.600)   
 max
 SM: (ion moléculaire) 376.



   On prépare la dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-    3-(1 -méthyl-4-phénoxybutylp6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9(8Hk    one à partir du dérivé 3-hydroxyméthylène correspondant; P.F.



     165-175 C.   



   SM: (ion moléculaire) 406.



     Rf =0,31    (gel de silice, benzène: acétate d'éthyle: 18:3).



   Analyse pour C26H3004:
 Calculé: C 76,82 H 7,44%
 Trouvé: C 76,80 H 7,57%
 On prépare la dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl- 3-[1-méthyl-4-(4-pyridyl)-butyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne9-(8H > one à partir du dérivé 3-hydroxyméthylène correspondant sous forme d'un solide vitreux.



   SM: (ion moléculaire) 391.



   Analyse pour C25H29NO3H2O:
 Calculé: C 73,32 H 7,62 N 3,42%
 Trouvé: C 73,22 H 7,47 N 3,25%
 On prépare la dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3 [1-méthyl-2-(2-phényléthoxy)éthyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9 (8H > one à partir de   dl-2,2-diméthyl-3-hydroxyméthylène-5-      hydroxy-7-[1-méthyl-242-phényléthoxy)éthyl]-4-chromanone,   
P.F.   185-187 C.   



   IR:   (CHCl3) C=O    1613   cm-l.   



   RMN:   #CDCl3TMS    1,15(s, un méthyle du gem-diméthyle), 1,20 (d, J = 7Hz, méthyle), 1,48 (s, un méthyle du gem.-diméthyle), 2,0-3,1   (m),*2,85    (t, J = 7Hz, CH2Ph), 3,4-3,8   (m, - CH2OCH2 -),    6,35 (s large, ArH), 6,63 (s large, ArH), 7,30 (s, Ph), 8,10 (d, J = 2Hz,
H,   C-10)    et 12,3 (s, phénol).



   SM: m/e 406   (M#),    391, 376, 363, 315,   302 (100%),    287, 285 et 272.



  Préparation B:    dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(2-heptyloxy)-4-   
 chromanone (IX)
 A une solution de 5,7-dihydroxy-2,2-diméthyl-4chromanone (18,5 g, 87,1 mM) et d'hydroxyde de potassium (2,44 g, 43,5 mM) dans du N,N-diméthylformamide (58 ml) on ajoute en agitant du 2-bromoheptane (15,77 g, 88,0 mM). On chauffe le mélange pendant quatre jours à 100 C, on refroidit à température ambiante et on ajoute alors un mélange d'hydroxyde de sodium aqueux 1N (110   ml),    d'eau (45   ml)    et de chloroforme (150 ml). On agite le mélange et on sépare la couche chloroformique.

  On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme supplémentaire (150   ml).    On lave les couches chloroformiques combinées avec de l'hydroxyde de sodium 1N(2x 100 ml), on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre avec obtention d'une huile. On élimine par distillation le 2-bromoheptane non transformé et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec obtention de 5,90 g   (22,1%)    du produit indiqué dans le titre, sous forme d'une huile.



   RMN (CDCl3)   6 - 12,4    (un singlet de proton, hydroxy), 5,7 et 6,0 (deux doublets de un proton, J=   3Hz,    protons aromatiques), 4,14,7 (un multiplet de protons, éther de méthine),
 2,7 (singlet de 2 protons, méthylène C-3), 0,7-2,0 (multiplet de
 22 protons pour les protons restants, gem-diméthyle apparaissant
 comme un singlet à 1,5).



   D'une manière analogue, on prépare la dl-5-hydroxy
 2,2-diméthyl-7-[2-(5-phényl)pentyloxy]-4-chromanone en
 remplaçant le 2-bromoheptane par du 2-bromo-5-phénylpentane; P.F.:   83-84" C.   



   IR (KBr) C = O 1639 cm-1.



      RMN: #CDCl3TMS 1,3 (D,3,&alpha;-méthyle, J = 7Hz), 1,3-2,0    (M,4, éthylène), 1,5 (S,6, gem-diméthyle), 2,7   (S,2,&alpha;-méthylène),    2,5-2,9 (M,2, méthylènebenzylique),   4,14,7      (M,1,      méthlne),    5,9-6,1 (M,2, aromatique), 7,1-7,5 (M,5, aromatique), 12,2 (S,1, phénolique).



   SM: (ion moléculaire) 354.



   Analyse pour C22H2604:
 Calculé: C 74,55 H 7,39%
 Trouvé: C 74,68 H 7,46%
 On prépare la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(1-méthyl- 3-phénylpropoxy)-4-chromanone à partir de 2-bromo-4-phénylbutane, sous forme d'une huile.



   RMN: TMS
 CDCl3 1,15,1,35(d,3,méthyle),1,4(S,6, gem-diméthyle), 1,6-2,4 (M,2, méthylène), 2,6 (S,2, méthylènebenzylique), 2,85 (S,2,3a-méthylène), 4,05-4,7 (M,1, méthinyle), 5,9 (6d,2, aromatique), 7,25 (S,5, aromatique).



   On prépare la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-cyclohexyloxy-4chromanone à partir de bromocyclohexane:
 P.F.: 72-75 C.



     IR(KBr)C=O    1626   cm- 1;    OH   3390 cm-   
 SM: (ion moléculaire) 290.



   RMN: TMS    #CDCl3 1-2,1(M,10,C5H10-cyclohexyle),1,4    (S,6, gem-diméthyle), 2,65   (S,2,&alpha;-méthylène),   4,0-4,45 (M,1, cyclohexyleméthinyle), 5,85-6,05 (M,2, aromatique), 11,9 (S, hydroxy, couverture de D2O.



  Exemple 3:
 dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthyléne-2,2-diméthyl-7
 (2-heptyloxy)-4-chromanone (IX   o    IV)
 A l'hydrure de sodium obtenu par lavage de 9,23 g (192 mM) d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale avec du pentane, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 mn, une solution de dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl7-(2-heptyloxy)-4-chromanone (5,90 g, 19,2 mM) et de formiate d'éthyle (34,9 ml, 432 mM). Après que l'addition est complète, on ajoute de l'éther (475   ml)    et on chauffe au reflux le mélange résultant. Après 18 h, on refroidit le mélange réactionnel à température ambiante et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 1N.

 

  On sépare la couche organique et on extrait encore la couche aqueuse à l'éther (3 x 125   ml).    On sèche les extraits éthérés combinés sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention de 6,41 g( > 100%) de dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2diméthyl-7-(2-heptyloxy)-4-chromanone sous forme d'une huile.



     RMN:#CDCl3TMS    13,4(un proton à singlet large, hydroxy), 11,8 (un singlet large à 1 proton, hydroxyphénolique), 7,4 (un singlet large à 1 proton, vinyle), 6,1, 6,0 (2 doublets de un proton,
J = 3Hz, aromatique), 4,8-4,2 (un multiplet à 1 proton, méthine), 2,1-0,7 (multiplet de 20 protons pour les protons restants).



   D'une manière identique, on transforme les réactifs appropriés de la préparation B en dl-5-hydroxy-3-méthylène-2,2diméthyl-7-[2-(5-phényl)pentyloxy]-4-chromanone, sous forme d'une huile.  



      RMN:#TMS/CDCl3 1,3(D,3,&alpha;-méthyle, J = 7Hz), 1,3-2,0    (M,4, éthylène),   1,4 (S,6,    gem-diméthyle), 2,3-2,8   (bd.,    T, méthylène   2.benzylique),    4,1-4,7 (M,1, méthine), 5,8-6,0 (M,2, aromatique), 7,0-7,4 (M,6, aromatique et vinylique), 10,0(S,1, phénolique), 13,3 (d. 1,S,1, hydroxylique);
 dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7 [2-(4-phényl)-butyloxy]-4-chromanone, sous forme d'une huile;
 dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthyléne-2,2-diméthyl-7   cyclohexyloxy4-chromanone.   



   IR: (KBr) C=O 1620 cm-1; OH 3420   cm0.   



   SM: (ion moléculaire) 318.



      RMN:#TMS/CDCl3 1,1-2,3(M,10,C5H10-cyclohexyle), 1,55    (S,6, gem-diméthyle), 4,1-4,5 (M,1-cyclohexylméthinyle), 5,9-6,1 (M,2, aromatique), 7,1-7,5 (d,1, méthinyle), 11,6 (S,1, hydroxy, couverture de D2O).



      dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-    (1-méthyl-3-phénoxypropyl)-4-chromanone, sous forme d'une huile (à partir du réactif de la préparation A).



   Rf=0,42 (gel de silice, 18-benzène: 1-acétate d'éthyle).



   SM: (ion moléculaire) 368.



  Exemple 4:
 dl-6a, 7-dihydro-1 -hydroxy-6,6-diméthyl-3-(2-heptyloxy)
   6H.dibenzo.[b,d]-pyranne.9-(8H).one    (IV   .    III)
 A une solution de dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthyléne-2,2   diméthyl-7-(2-heptyloxy)4-chromanone    (5,17 g, 15,4 mM) et de méthylvinylcétone (2,27   ml,    27,9 mM) dans du méthanol (23   ml)    on ajoute de la triéthylamine (0,54   ml).    On agite le mélange réactionnel pendant 16 h à température ambiante et on le
 dilue alors à l'éther (250   ml).    On extrait la solution éthérée résultante avec du carbonate de sodium à 10% (6 x 30   mll    on sèche
 sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec
 obtention de 6,11 g d'une huile.

  On chauffe au reflux le résidu
 avec de l'éthanol (45 ml) et de l'hydroxyde de potassium 2N
 (45 ml) pendant 16 h. Ensuite, on refroidit la solution réaction
 nelle, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N et on
 extrait avec du dichlorométhane (3 x 100   ml).    On sèche la phase
 organique sur du sulfate de sodium et on évapore avec obtention
 de 6,3 g d'un solide foncé. On triture le solide dans de l'éther
 chaud avec obtention de 1,00 g du composé indiqué dans
 le titre, P.F. 185-189 C; on obtient 1,26 g de matière
 supplémentaire au moyen d'une chromatographie sur gel de silice
 de la liqueur mère. Le rendement total est de   42,3%.   



   RMN (CDCl3)   # - 11,2(un   singlet large de proton, OH
 phénolique), 7,9 (un singlet large de proton, vinyle), 6,2, 5,9 (deux doublets d'un proton J = 3Hz, protons aromatiques), 4,6-4,0 (un multiplet de proton, éther de méthine), 3,0-0,6 (multiplet de 25 protons, protons restants).



   IR:(KBr) C = O 1600 cm-1.



   Analyse pour C22H3004:
 Calculé: C 73,71 H 8,44%
 Trouvé: C 73,41 H 8,37%
 UV   #      CH3CH2OH      =342      mu(8=26.800).   



   max
 On prépare de manière similaire les composés suivants à partir de réactifs appropriés de l'exemple 3:
 dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(1-méthyl4-phénylbutoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one;
P.F. 140 -168 C.



   NMR:   bcDMcl      1,3 (D,2,&alpha;-méthyle,      J= 7Hz),    1,1-2,3 (M,15, protons restants), 2,3-3,0 (d.1, T,2, méthylénebenzylique), 4,1-4,7   (M,1,    méthine), 5,95 (D,1, aromatique, J=2Hz), 6,3 (D,1, aromatique, J = 2Hz), 7,2-7,4 (M,5, aromatique), 8,0 (D,1, vinylique, J = 2Hz).



   IR: (KBr) C=O 1563   cm-l.   



   Analyse pour C26H3004:
 Calculé: C 76,82 H 7,44%
 Trouvé: C 76,74 H 7,48%
 SM: (ion moléculaire) 406.



      dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-341-méthyl-    3-phénylbutoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one    P.F. 163 C.   



   RMN: 8TMS 1,2,1,3 (d,3, méthyle), 1,45 (S,6, gem-diméthyle),    CDCl3    1,65-2,2 (M,2, méthylène), 2,3-2,95 (M,4, méthylène, méthylènebenzylique),   4,1 4,6    (M,1, méthynyle), 5,9, 6,15 (2d, 2, aromatique), 7,15 (S,6, aromatique, hydroxy, couverture de D2O), 7,95 (6S, 1, proton oléfinique).



   SM: (ion moléculaire) 392.



   dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-cyclohexyloxy6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one.



   P.F.: 259-254 C.



   IR (KBr) C = O 1590 cm-1; OH 3390 cm-1.



   RMN:   #DMSO    1,05-3,0 (M,15,C5H10-cyclohexyle, 6a-méthinyle, 7-méthylène,   8- -méthylène),    1,45 (S,6, gem-diméthyle), 4,0-4,4 (M,1, méthinyle), 5,8-6,1 (2d, 2. aromatique), 7,1-7,25 (d,1, proton oléfinique), 7,3 (S,1, hydroxy-couverture de D2O.



   dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(1-méthyl3-phénoxypropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, solide jaune clair:
 P.F.   203-2063C.   



   SM: (ion moléculaire) 392.



   Analyse pour C25H2804:
 Calculé: C 76,50   H 7,19%   
 Trouvé: C 76,33   H 7,12%   
Préparation C:
 dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(1-méthyl-4-phénylbutoxy)
 4-chromanone
 On refroidit un mélange de 5-phényl-2-pentanol (16,4   g,    100 mM), de triéthylamine (28 ml, 200 mM) et de tétrahydrofuranne sec (80   ml)    sous une atmosphère d'azote dans un bain de glace/eau. On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (8,5 ml, 110 mM) dans du tétrahydrofuranne sec (20   ml)    à une vitesse telle que la température reste sensiblement constante.

  On laisse le mélange se chauffer à température ambiante et on le filtre alors pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine.   Onlave    le gâteau de filtration avec du tétrahydrofuranne sec et on évapore la liqueur de lavage et le filtrat combinés sous pression réduite avec obtention du produit sous forme d'une huile. On dissout l'huile dans du chloroforme (100   ml)    et on lave la solution à l'eau (2 x 100   ml)    et ensuite avec de la saumure saturée (1 x 20   ml).    Par évaporation du solvant, on obtient 21,7 g (89,7%) de mésylate de 5-phényl-2-pentanol qui est utilisé dans le stade suivant sans autre purification.

 

   On chauffe un mélange de 2,2-diméthyl-5,7-dihydroxy-4chromanone (2,08 g, 10 mM), de carbonate de potassium (2,76 g, 20 mM), de N,N-diméthylformamide (10   ml)    et de mésylate de 5-phényl-2-pentanol (2,64 g, 11 mM) sous une atmosphère d'azote à 81-82 C dans un bain d'huile pendant   13/4    h.

  On refroidit le mélange à température ambiante et on le verse alors dans de la glace/eau (100   ml)    on extrait la solution aqueuse à l'acétate d'éthyle (2 x 25   ml)    et on lave les extraits combinés successivement à l'eau (3 x 25 ml) et avec de la saumure saturée (1 x25   ml).    On sèche alors l'extrait (MgSO4), on décolore avec du charbon actif et on évapore de manière à obtenir le produit sous  forme d'une huile qui cristallise par ensemencement avec du produit pur; P.F. 83-84 C. Rendement: quantitatif.



   D'une manière analogue, on prépare les composés suivants à partir de 2,2-R4R5-5,7-dihydroxy-4-chromanone appropriés et d'alcanols appropriés. Les alcanols nécessaires qui ne sont pas décrits antérieurement dans la littérature sont préparés à partir d'aldéhydes ou de cétones appropriés au moyen de la réaction de Wittig.
EMI10.1     




  R4 R5 alk2 W alk2 W R4 R5
CH3 CH3 CH2C(CH3)2(CH2)4 CH3 (CH2)3 3-pyridyl CH3 CH3
CH3 CH3 CH2CH(CH3XCH2)2CH(CH3)CH2 CH3 (CH2)3 4-pyridyl CH3 H
CH3 H CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH(CH3) CH3 (CH2)4 2-pyridyl CH3 C2H5
CH3 H (CH2)2CH(CH3)CH2CH(CH3) CH3 (CH2)3 2-pipéridyl H H
H H CH(CH3XCH2)2C(CH3)2 CH3 (CH2)3 4-pipéridyl CH3 H
C2H5 C2H5 CH2CH(C2H5) C6H5 (CH2)3 4-FC6H4 CH3 CH3
CH3 C2H5 CH2CH2CH(CH3) C6H5 (CH2)3 4-ClC6H4 H H
CH3 CH3 (CH2)4 C6H5 (CH2)4 C6H5 C2H5 H
H H (CH2)4CH(C2H5) C6H5 (CH2)4 4-FC6H4 C2H5 H
H CH3 (CH2)7 C6H5 CH(CH3)(CH2)2 2-pyriyl H H
H H CH(CH3XCH2)s C6H5 CH(CH3XCH2)2 3-pyridyl C2H5 C2H5
C2H5 H (CH2)9 C6H5 CH(CH3)(CH2)3 4-pyridyl CH3 CH3
CH3 CH3 (CH2)9 CH3 CH(CH3)(CH2)2 4-pipéridyl CH3 CH3
H CH3 CH(CH3)CH2 2-pyridyl CH(C2H5)(CH2)2 2-pyridyl H CH3
H C2H5 CH2C(CH3)2 2-pyridyl CH(C2H5)(CH2)2 4-pyridyl CH3 CH3
H CH3 (CH2)3 2-pyridyl CH(C2HsXCH2)2 4-pipéridyl C2H5 CH3
C2H5 CH3 (CH2)2 

   2-pyridyl CH(CH3XCH2)2 4-FC6H4 H C2H5
H H (CH2)2 4-pyridyl CH(CH3)(CH2)2 4-ClC6H4 CH3 H
R4 R5 alk2 W R4 R5 alk2 W
CH3 CH3 CH2 C6H5 CH3 CH3 - 4-pyridyl
H H CH2 C6H5 CH3 CH3 - 4-pipéridyl
CH3 CH3 CH2 4-FC6H4 CH3 H - 2-(C6H5)C6H10
CH3 CH3 - C6H5 H H - 4-(C6H5)C6H10
CH3 CH3 - 4-FC6H4 CH3 CH3 - 3-(C6H5)C7H12
C2H5 H - 4-ClC6H4 CH3 CH3 -CH2- CH3
C2H5 C2H5 - C6H5 CH3 CH3 -(CH2)3- CH3
H H - 4-FC6H4 CH3 CH3 -(CH2)6- CH3
CH3 CH3 - C3H5 CH3 CH3 -(CH2)9- CH3
H H - C3H5 CH3 H -(CH2)6- CH3
CH3 CH3- C4H7 C2H5 C2H5 -(CH2)3- CH3
CH3 H - C4H7 CH3 CH3 -C(CH3)2(CH2)5- CH3
C2H5 C2H5 - C5H9 CH3 H -C(CH3)2(CH2)5- CH3
CH3 CH3 - C5H9 CH3 CH3 -CH(CH3)CH(CH3)- CH3
CH3 H - C6H11 (CH2)4
CH3 H - C7H13
CH3 CH3 - 2-(C6H5)C3H4
CH3 CH3 - 1-(C6H5)C4H6
CH3 CH3   -    2-(C6H5)C5H8
CH3 H ¯ 2-(C6Hs)CsHs
CH3 CH3   -    4-(C6H5)C6H10
C2H5 C2H5 - 3-(C6H5)C6H10
 Préparation D:

  :
 dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(2-heptylmercapto)-4
 chromanone
 A une solution de 5-hydroxy-7-mercapto-2,2-diméthyl4-chromanone (19,7 g, 87,1 mM) et d'hydroxyde de potassium (2,44 g, 43,5 mM) dans du N,N-diméthylformamide (58 ml), on ajoute en agitant du 2-bromheptane (15,77 g, 88,0 mM). On chauffe le mélange pendant 4 j à t 100  C, on refroidit tà température ambiante et ensuite on ajoute à un mélange d'hydroxyde de sodium aqueux 1N (110 ml), d'eau (45 ml) et de chloroforme   (150 ml). On agite le mélange, on sépare les phases et on extrait la couche aqueuse avec du chloroforme encore (150 ml). On lave les couches chloroformiques combinées avec de l'hydroxyde de sodium 1N (2x 100 ml), on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre avec obtention d'une huile.

  On élimine le 2-bromoheptane non transformé par distillation et on purifie le résidu par une chromatographie sur gel de silice, de manière à obtenir le produit indiqué dans le titre.



   On prépare de manière similaire les composés suivants à partir de réactifs appropriés de formule Br-(alk2)n-W et à partir de 5-hydroxy-7-mercapto-2,2-R4R5-4-chromanone:
EMI11.1     

R4 R5 n alk2 W
H CH3 1 -CH(CH3)(CH2)4- CH3
C2H5 C2H5 1 -CH(CH3)(CH2)4- CH3
CH3 CH3 1   - CH(CH3XCH2)3 -    C6H5
H CH3 1 -CH(CH3XCH2)3- C6H5
CH3 CH3 1 -CH(CH3)(CH2)2- C6H5
CH3 CH3 1 -CH(CH3)(CH2)3- 4-pyridyl
H H 1 -CH(CH3)(CH2)3- 4-pyridyl
CH3 CH3 1 -CH2- C6H5
CH3 CH3 1 -(CH2)4- C6H5
CH3 C2H5 1 -(CH2)7- C6H5
CH3 CH3 1 -C(CH3)2(CH2)5- CH3
CH3 H 1 -C(CH3)2(CH2)5- CH3
CH3 CH3 1   -CH(CH3)CH(CH3XCH2)4-    CH3
H CH3 1 -CH(CH3)CH(CH3)(CH2)4- CH3
CH3 CH3 1   - (CH2)3 -    3-pyridyl
CH3 H 1 -(CH2)3- 4-pyridyl
H CH3 1 -CH(CH3)CH2- 2-pyridyl
H H 1   - (CH2)2 -    4-pyridyl
C2H5 CH3 1   - CH(CH3XCH2)2 -     

   4-pipéridyl
CH3 CH3 0 - C6H5
CH3 CH3 0 - C6H11
H CH3 0 - 4-FC6H4
C2H5 H 0 - 4-ClC6H4
C2H5 C2H5 0 - C6H5
CH3 CH3 0 - C3H5
H H 0 - C3H5
CH3 H 0 - C4H7
CH3 CH3 0 - C5H9
CH3 H 0 - C7H13
CH3 CH3 0 - 2-(C6H5)C3H4
CH3 CH3 0 - 2-(C6H5)C5H8
CH3 CH3 0 - 4-(C6H5)C6H1 



  
 

** ATTENTION ** start of the DESC field may contain end of CLMS **. 

 



   CLAIMS 1.  Process for the preparation of a compound of formula
EMI1. 1
 wherein R1 is hydrogen, a C1 to C5 alkanoyl radical or a radical of formula CO (CH2) pNR2R3 where p is zero or an integer from 1 to 4; each of R2 and R3 is hydrogen or a C1 to C4 alkyl radical OR else R2 and R3 form, with the nitrogen to which they are attached, a piperidino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino or N-alkylpiperazino group in C1 to C4 in the alkyl group R4 and R5 denote hydrogen or a methyl or ethyl group,
Z represents (a) a C1 to C8 alkylene chain;

  ; or (b) a chain of formula- (alk1) mX- (alk2) n- where X = O, S, SO or SO2, alkl and alk2 are C1 to C9 aikylene groups each, the sum of the atoms of C in alkl and aLk2 not exceeding 9, and m and n are 0 or 1, and West a methyl, phenyl, p-chlorophenyl, p-fluorophenyl, pyridyl, piperidyl, C3 to C7 cycloalkyl OR monosubstituted cycloalkyl radical by phenyl, p- chlorophenyl or p-fluorophenyl, provided that Z = - (allî1) -X- (alk2) 0- when W = -CH3, characterized in that a compound of formula is reacted:

  :
EMI1. 2
 where R1, RI, R5, Z and W have the meanings indicated above with methylvinyl ketone. 



   2.  Process according to claim 1, characterized in that a starting compound (IV) is used in which:
 R4 and R5 are both methyl, or run is hydrogen and the other is methyl,
 Z = C1 to C6 alkylene or (C1 to C9 alk) ,,, - O- (C1 to C9 alk) n9 and
 W = phenyl or pyridyl. 



   3.  Application of the method according to claim 1 to a compound of formula IV in which R1, R4, R5, Z and W have the meaning indicated, obtained by the reaction of a compound of
EMI1. 3
 with ethyl formate in the presence of sodium hydride
 The present invention relates to the preparation of 6a, 7 dihydro-1-hydroxy-64-dibenzopyrans having in position 3 an aryl or cycloalkyl group (W) linked to the position precipitated by an alkylene group;

   or a methyl, aryl or cycloalkyl group linked to the precipitated position via (a) of groups O,
S, SO or SO2; or (b) an alkylene group interrupted by an O, S, SO or SO2 group; or (C) an alkylene group attached in the above-mentioned position 3 or to said methyl, aryl or cycloalkyl groups by O, S, SO or SO2; it also relates to the preparation of the starting compounds for these compounds and derivatives of these compounds.  These dibenzopyrans and their derivatives are useful for the preparation of analgesic, hypotensive, antisecretory and anti-anxiety agents and immuno-depressant and tranquillizing agents for mammals, including humans. 



   Despite the fact that a number of analgesic agents are currently available, the search for new and improved agents continues, which indicates the lack of agents useful in combating high degrees of pain and which do not involve minimal side effects.  The most commonly used agent, aspirin, has no practical value in fighting severe pain and is known to have various unwanted side effects. 



  Other more potent analgesic agents such as d-propoxyphene, codeine and morphine can cause addiction.  The need for sophisticated and potent analgesic agents is therefore evident. 



   The analgesic properties of 9-nor-9-P-hydroxyhexa-hydrocannabinol and other cannabinoid-like compounds, such as A8-tetrahydrocannabinol (A8-THC) and its primary metabolite, 11-hydroxy-A8-THC have been described by
Wilson and May, Absts, Papers, Am. , Chem.  Soc. , 168 Meet. ,
MEDI 11 (1974) and J.     Med.  Chem.  , 17, 475-476 (1974). 



   U.S. Patent Nos. 3,507,885 and 3,636,058, issued April 21, 1970 and January 18, 1972, respectively, describe various 1-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo-
   [b, d] -pyrans having substituents in position 9, such as oxo, hydrocarbyl and hydroxy or chloro, hydrocarbylidene groups, and intermediates for these compounds. 



   U.S. Patent No. 3,649,650 issued March 14, 1972 describes a series of tetrahydro-6,6,9trialkyl-6H-dibenzo- [b, d] -pyranne comprising in position 1 an a3-dialkylaminoalkoxy group , as psychotherapeutic agents. 



   German patent N 2451934 published May 7, 1975 describes 1,9-dihydroxyhexahydrodibenzo- [b, d] -pyrans and some of their 1-acylated derivatives having in position 3 an alkyl or alkenyl group, as hypotensive, psychotropic, sedative agents and pain relievers.  The hexahydro-9H-dibenzo- [b, d] -pyranne- 9-ones precursors used for their preparation and which one indicates that they have the same utility as the corresponding 9-hydroxy compounds, are described in the German patent N 2451932 published May 7, 1975. 



   German patent N 2415697 published October 17, 1974 describes derivatives of 1-hydroxy-6,6,9-trimethylhexahydrodibenzo- [b, d] -pyranne and their intermediates, having in position 3 an aralkyl, substituted aralkyl or pyridyl aikyle group .     They are useful as analgesic agents and as mild tranquilizers. 



   U.S. Patent No. 3,856,821 issued December 24, 1974 describes a series of 3-alkoxydibenzo- [b, d] pyrans having antiarthritic, anti-inflammatory activity as well as activity on the central nervous system. 



   A more commonly known stereospecific synthesis of (-) - trans-6a, 7,8,10a- tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo- [b, d] pyranne-1-ol as (-A14etrahydro-cannabinol, has been described by Razdan et al.   J.  Am.  Chem.  Soc.  , 96, 5860-5, 1974).  The process, i.e. one-step synthesis, includes the cis / trans reaction - (+) - p-mentha-2,8



  diene-1-ol with olivetol in the presence of boron trifluoride etherate and anhydrous magnesium sulfate in methylene chloride at OC.     The tetrahydro compound thus produced is transformed into the corresponding 9-ketohexahydro compound by means of the method of Wildes et al. , J.  Org.  Chem.  , 36, 721-3 (1971).  This process comprises the methylation of the 1-hydroxytetrahydro compound with the obtaining of its methyl ether and from this of its hydrochloric acid adduct by reaction with zinc chloride and HCl to OC in chloroform. 

  The adduct is then dehalohydrated by reaction with potassium tricyclopentylcarbinolate so as to obtain the methyl ether of 6a, 7,8,9,10,10a-hexa- hydro-3-pentyl-6,6-dimethyl- Corresponding 9-methylene-6H-dibenzo [b, d] -pyranne- 1-ol.  Oxidation of the 9-methylene group with potassium permanganate-periodate gives 9-ketone.  Demethylation of methyl ether with pyridinium chloride or another acid reagent gives alcohol. 



   Bergel et al. , J.  Chem.  Soc.  , 286-7 (1943) investigated the replacement of the pentyl group in position 3, of 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo- [b , d] -pyranne-l-ol by an alkoxy group (butoxy, pentoxy, hexoxy and octoxy) and they found that it led to biological activity.  The hexoxy derivative has been described as having a low hash activity at a dose of 10 to 20 mg / kg. 



  The remaining ethers showed no activity at doses up to 20 mg / kg. 



   In a more recent study, Loev et al. , J.  Med.  Chem.  , 16, 1200-6 (1973) describe a comparison of 7,8,9,10-tetra hydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo- [b, d] -pyranne-1-ols substituted in 3 whose substituent in 3 is a group
   -OCH (CH3) C5H15, -CH2CH (CH3) C5H55 or CH (CH3) C5H1.     The compound containing an ether functional side chain had an activity on the central nervous system 50% lower than that of the corresponding compound in which the alkyl side chain is directly attached to the aromatic ring, instead of being attached to a d atom. 'intermediate oxygen; and was 5 times more active than the compound in which oxygen is replaced by methylene. 



   We have now found a class of compounds effective as analgesic, hypotensive, anti-secretory and anti-anxiety agents as well as immuno-depressants and tranquilizers; that is to say the 1,9-dihydroxydibenzo- [b, d] - pyrannes (formula I) which are not narcotics and which are not likely to produce addiction.  In addition, useful starting materials (formula III) have also been found for the preparation of the above-mentioned compounds. 



   The compounds correspond to the formulas:
EMI2. 1
 where R is hydrogen or C1 to C5 alkanoyl;
 R1 is hydrogen, a C1 to C5 alkanoyl group or a group of formula - CO - (CH2) p - NR2R3 where p is 0 or an integer from 1 to 4;
 each of R2 and R3 is hydrogen or a C1 to C4 alkyl radical, or else R2 and R3 form with the nitrogen to which they are attached, a piperidino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino or N-alkylpiperazino group C4 in the aikyle group;
 each of R4 and R5 is hydrogen or a methyl or ethyl group;
 Z represents:
 a) a C1 to C8 alkylene chain;

   or
 b) a chain - (alkî) rn-X- (alk2) 0- where each of the groups (alkî) and (alk2) contains from 1 to 9 carbon atoms, provided that the sum of the carbon atoms in (alkî) and (alk2) is not more than 9;
 each of the symbols m and n is 0 or 1;
 X is O, S, SO or SOt; and
 W is a methyl, pyridyl, piperidyl radical,
EMI2. 2
 where W1 is hydrogen, fluorine or chlorine; or
EMI2. 3
 where W2 is hydrogen or
EMI2. 4

 a is an integer from 1 to 5 and b is 0 or an integer from 1 to 5, provided that the sum of a and b is not more than 5;
 provided that when W is a methyl group, Z is a group - (alkl), - X- (alkz), -.    



   The compounds having the formulas below contain
 asymmetric centers in positions 6a and / or 10a.    



  There may be additional asymmetric centers in
 the substituent (-Z-W) in position 3, in position 6 and
 in position 9.  Diastereoisomers are generally preferred
 with the 9 ss configuration compared to the 9 as isomers due to their quantitatively higher biological activity.  Similarly, diastereomers (6a, 10a) trans are preferred over diastereomers (6a, 10a) cis. 



   In the formulas above, the wavy lines are intended to indicate the diastereoisomers in positions 9 and 6a, 10a. 

 

   In general, optically active enantiomorphs having the same absolute configuration in both positions 6a and 10a as natural cannabinols are preferred due to
 their quantitatively higher biological activity.  The racemic modifications of these compounds can be used as such since they contain 50% of the enantiomorph.
 more active.  The usefulness of racemic mixtures, mixtures
 diastereoisomers as well as enantiomorphs and
   pure diastereoisomers is determined by assessments
 biologicals described below. 



   The compounds of formula I in which the various
 variables have the meanings indicated in Table A,
 are of special interest:
 Table A
OR OR1 Z m n W 13 - OH OH alkylene having from 1 to - - - phenyl,
 6 carbon atoms pyridyle 13-OH OH - (alk1) m-X- (alk2) n- I 1 1 phenyl
 pyridyle
   13-OH OH - (alkî) m-X- 1 - phenyl,
 pyridyle
   13-OH OH -X- (alk2) - - 1 phenyl,
 pyridyle
 Particularly preferred are the compounds of formula I in Table A in which Z-W, the C-3 substituent, has the meanings indicated in Table B, because of their power:
 Table B:

   a) - (CH2) q-C6H5 b) -CH (CH3) - (CH2) t- C6H5 c) - [(CH2) q] mO - [(CH2) t] n-C6H5 d) - [CH (CH3 ) - (CH2) q] mO- [CH (CH3) - (CH2) t] n-C6H5
 e) - [(CH2) q] m-O - [(CH2) t] n-CH3
 f) - [CH (CH3) - (CH2) O - [CH (CH3) - (CH2) J CH3
 In Table A, each of the letters q and t is an integer from 1 to 4; and each of the letters m and n is equal to 0 or 1, provided that only one of the letters m and n is equal to 0. 



   In addition, the starting materials for the compounds mentioned
 born (Tables A and B) and in particular 6a, 7-dihydro-6H-
 dibenzo- [b, d] -pyranne-9- (8H) -ones of formula III constitute the - preferred classes of intermediates because they form
 precursors compared to the compounds of Tables A and B. 



   The compounds of formula III are easily prepared by
 labeling of 5-OR1-3-hydroxymethylene cycles
   2-R4Rs-7- (Z-W) 4chromanone suitable with
 methylvinylketone in the presence of a base; for example from a
 alkali metal hydroxide or an alkali metal alkoxide or
 a tertiary organic base such as triethylamine, for
 add Michael, then treat with a base,
 for example with an alkali metal hydroxide or alkoxide
 (sodium hydroxide, ethanolate or methanolate or
 potassium) to complete the aldolic cyclization. 



   La 6a, 7-dihydro-1-OR1-6,6-R4, R5-3- (Z-W) -6H
   The resulting dibenzo- [b, d] -pyram-9 (8H) can then be transformed by means of a Birch reduction into the corresponding compound 6a-ss, 7,10,10a- &alpha; -tetrahydro.  The reduction is conveniently carried out using lithium as the metal. 



   You can also use sodium or potassium The reaction
 can be performed at a temperature between about - 35 and 800 C.  Birch reduction is preferred because it provides stereoselectivity leading to the formation of the desired trans ketone. 



   Treatment of compounds of formula III with alkylene
 suitable glycol having 2 to 4 carbon atoms in the presence of a dehydrating agent such as p-toluenesulfonic acid or another acid used in ketalization (oxalic acid, adipic) gives the corresponding ketals. 



   The reduction of the 9-oxo groups of the compounds of formula III by means of a reduction with a metal hydride gives compounds of formula I (R = H). 



   The 9-a-hydroxy and 9-ss-hydroxy isomeric compounds are
 products in this stage.  The reaction sequence described above
 is summarized below. 
EMI3. 1
  



   The required 5-OR1-3-hydroxymethylene-2-R4R5-7- (Z-W) -4- chromanones (IV) can be prepared from
3,5-dihydroxybenzoic acid by means of the following abbreviated reaction sequence:
EMI4. 1

 In practice, one generally proceeds as follows:
 The first starting material, i.e. 3,5-dihydroxy benzoic acid (V), is transformed into a compound of formula (VI)
 where Y2 represents an alkoxy group, advantageously a methoxy or ethoxy group for ease of preparation, or an amino group, and Y1 is a hydroxy protecting group, by means of methods described in the literature. 



   When Z is an alkylene, Y1 is advantageously an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or a benzyl group.  The role of the Y1 group is to protect the hydroxy groups during subsequent reactions.  It is its ability to perform a specific role, that is to say protection of hydroxy groups and not its structure, which is important.  Selection and identification of suitable protecting groups can be carried out easily and easily by a person skilled in the art.  The suitability and efficacy of a group as a hydroxy protecting group is determined using such a group in the reaction sequence
 shown above.  This must therefore be a group which
 is easily removed to allow group release
 hydroxy. 

  A methyl group is preferred as the alkyl group.
 protective since it is easily removed by treatment with pyridine hydrochloride.  The benzyl group, if it is
 used as a protective group, is eliminated by hydrogenolysis
 catalytic or by acid hydrolysis. 



   When Z represents - (alk1) -X- (alk2) 0-, Y1 is preferably a benzyl or substituted benzyl group since it can be removed subsequently without alteration of the group Z. 



   The diprotected benzoic acid derivative (VI) is then transformed into a compound of formula (VIII) using a known technique.  In one of the methods VI is hydrolyzed to obtain the corresponding acid (Y2 = OH) or the lithium salt, and it is reacted with the appropriate alkyllithium so as to produce a dialkylphenylketone (Y2 = alkyl).  When methyllithium is used, the resulting acetophenone derivative is treated with a Grignard reagent (W - Z '- MgBr).     The intermediate adduct is hydrolyzed to the corresponding alcohol which is then hydrogenolysed to replace the hydroxy group with hydrogen.  This process is particularly useful for compounds in which Z is an alkylene. 

 

   The ether groups are released by appropriate means: treatment with pyridine hydrochloride (Y1 = methyl) or by catalytic hydrogenolysis (Y1 = benzyl), or by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric or hydrobromic acid or sulfuric, or pyridine hydrochloride.  Debenzylation by an acid is naturally used when the group Z - W contains sulfur. 



   Another process for converting the compounds of formula VI into those of formula VIII comprises reacting a ketone of formula VI (Y2 = alkyl) with the appropriate derivative of triphenylphosphonium bromide [(C6Hs) 3P-ZW] Br in the presence of 'a base (for example sodium hydride).  The reaction takes place by passing through an alkene which is subsequently subjected to a catalytic hydrogenation with obtaining the corresponding alkali (Z-W) and unblocked with obtaining the dihydroxy compound (VIII). 



  Naturally, when -Z- is (alkî) -X- (alk2) and Y2 is a benzyl group, the catalytic hydrogenation also leads to the splitting of the benzyl ethers. 



   Alternatively, the transformation of the compounds of formula VI into those of formula VIII can be carried out using the sequence VI # VII # VIII.  In this sequence, the diprotected benzamide (VI, Y2 = NH2) is converted into a ketone (VII, Z '= Z minus a CH2 group) by reaction with the appropriate Grignard reagent (BrMg - Z' - W) followed by reaction with the methylmagnesium or ethylmagnesium halide so as to form the corresponding carbinol.  Dehydration of carbinol, for example with p-toluenesulfonic acid, gives the corresponding alkene which is then catalytically hydrogenated (Pd / C) to alkane (VIII).  The ether groups are unblocked (transformed into hydroxy) as described above. 



   The transformation of VIII into 4-chromanone (IX) is carried out by the reaction of VIII with crotonic acid or an acid of formula R4R5 - C = CH - COOH in the presence of boron trifluoride etherate at a temperature between about 20 and about 125 C.  Apart from obtaining products of formula IX, a second product is also obtained which is isomer of IX (7-hydroxy-2,2-R4R5-5-Z-W-4-chromanone). 



   The 4-chromanones of formula IX are also transformed into hydroxymethylene derivatives of formula IV by reaction with ethyl formate and sodium hydride. 



   The compounds of formula VIII are obtained where - Z- W is -alkylene-W or - (alkî) -X '- (alk2), W where (alki), (alk2),
W and n have the meaning indicated above and X 'represents
O or S, using the following reaction sequence:
EMI5. 1
  
 Preparation A:
 dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (1 -methyl-4-phenylbutyl)
 4-chromanone (VIII # IX)
 A mixture of 2- (3,5-dihydroxyphenyl) -5phenylpentane (9.6 g) and 3-methylcrotonic acid (4.5 g) is heated to 125 ° C. under nitrogen and trifluoride etherate is added. boron (8.7 ml). 

  After heating at reflux for 1 h, the reaction medium is cooled and water (10 ml) is added, then 6N sodium hydroxide (40 ml).     The reaction mixture is heated for 5 min on a boiling water bath, cooled and acidified with 6N hydrochloric acid.  The aqueous layer is extracted with ether (3 x 100 ml) and the combined ether extracts are washed with 10% sodium bicarbonate (1 x 25 ml) and water (1 x 25 ml).     The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo so as to obtain 12.7 g of a crude oil which is purified by chromatography on silica gel to obtain 5.0 g of dl-5 -hydroxy-2,2dimethyl-7- (1-methyl-4-phenylbutyl) -4-chromanone in the form of a colorless oil. 



   IR: (CHCl3) C = O 1635 cm-l.    



   NMR: 8TCMCSls 1-1.7 (M, 7, alpha-methyl, ethylene), 1.5 (S, 6, gem-dimethyl), 2.3-2.9 (M, 3, methylenebenzyl, methinyl) , 2.65 (S, 2, &alpha; -methylene), 6.1-6.35 (M, 2, aromatic), 6.9-7.4 (M, 5, aromatic), 11.53, 11 , 63 (d, l, hydroxy). 



   3H - TdR = thymidine deoxyribose tritiated. 



   Similarly, 273.5-dihydroxyphenyl) -6-phenylhexane is transformed into dl-5-hydroxy-2,2dimethyl-7- (1-methyl-5-phenylpentyl) -4-chromanone (oil):
   NMR: # CDCl3TMS 1,2 (d, 3, &alpha; -methyl, J = 7 cps), 1.4 (S, 6, gem-dimethyl), 1,0-1,9 [M, 6 '$ - CH2 - (CH2) 3 - C (CH3) - Ar], 2.3-2.8 (M, 3, methylenebenzyl, methinyl), 2.7 (S, 2, &alpha; -methylene) 6.2-6 , 4 (M, 2, aromatic), 7.1-7.3 (M, 5, aromatic), 11.6 (S, 1, hydroxy). 



   The 1- (3,5-dihydroxyphenyl) -2-phenylethane is transformed into 5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (2-phenylethyl) -4-chromanone (oil):
 IR: (CHCl3) C = O 1645 cm-l.    



     NMR: # CDCl3TMS 1.45 (S, 6, gem-dimethyl), 2.65 (S, 2, α-methylene), 2.85 (S, 4, ethylene), 6.25, 6.3 (2d , 2, aromatic), 7.2 (S, 5, aromatic), 11.6 (S, 1, hydroxy-cover of D2O). 



   MS: (molecular ion) 296. 



   The 2- (3,5-dihydroxyphenyl) -4-phenyl-butane is transformed into dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (1-methyl-3-phenylpropyl) 4-chromanone (oil):
   NMR: # CDCl3TMS 1.3 (d, 3, methyl), 1.45 (S, 6, gem-dimethyl), 6.15 (d, 2, aromatic), 7.1 (S, 5, aromatic), 11.6 (S, 1, D2O hydroxycover). 



   MS: (molecular ion) 324. 



   2- (3,5-dihydroxyphenyl) -5-phenylpentane (5.27 g) is transformed by reaction with boron trifluoride etherate (4.81 ml) and crotonic acid (2.08 g freshly distilled product) in place of 3-methylcrotonic acid to dl-5-hydroxy-2-methyl-741-methyl-4-phenylbutyl) -4-chromanone:
   NMR: # CDCl3TMS 1.1 (D, 3, a-methyl, J = 7Hz), 1.4 (D, 3.2methyl, J = 7 Hz), 1.3-1.8 (M, 4-ethylene ), 2.2-2.9 (M, 5, α-methylene, methylene benzyl, methinyl), 4.5 (M, 1, methinyl ether), 6.1, 6.2 (2D, 2, aromatic, J = 1 Hz), 6.9-7.4 (M, 5, aromatic), 11.7 (S, 1, phenolic OH). 



   The 4- (3,5-dihydroxyphenyl) - 1-phenoxy-pentane is converted into dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (1-methyl-4phenoxybutyl) -4-chromanone which is in the form of a light yellow oil:
 MS: (molecular ion) 354. 



   Rf = 0.61 (silica gel, 18-benzene: 1-ethyl acetate). 



   Analysis for C22H2604:
 Calculated: C 74.55 H 7.39%
 Found: C 74.56 H 7.36%
 We transform 4- (3,5-dihydroxyphenyl) -1- (4-pyridyl) - pentane into dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (1-methyl-4- (4 pyridyl) butyl] -4-chromanone, in the form of an oil:
 Rf = 0.39 (silica gel, 1-benzene: 1-ethyl acetate). 



   NMR: #TMS
 CDCl3 1-1.90 (M, 13-H, methylene, methyl doublet at 1.20, J = 7 Hz, and gem-dimethyl singlet at 1.5); 2.43-2.86 (M, 5-H, methylene, methinyl, including singlet (two H on C-3 at 2.71); 6.26 (broad s, 1-H, aromatic); 6.33 (broad s, 1-H, aromatic); 7.00-7.20 (broad D, 2-H aromatic pyridine); 7.25 (broad s, 1-H, hydroxy); 8.41-8 , 61 (D large, 2-H, pyridine, pyridine aromatic). 



   Dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (1-methyl-3-phenoxypropyl) -4-chromanone is prepared from 3- (3,5-dihydroxy phenyl) - 1-phenoxybutane in the form of 'an oil. 



   Rf = 0.7 (silica gel, 18-benzene: 1-ethyl acetate). 



     SM; (molecular ion) 340. 



   Analysis for C21H2404:
 Calculated: C 74.09 H 7.11%
 Found: C 74.04 H 7.19%
 The dl-2 (3,5-dihydroxyphenyl) - 1 - (2-phenylethoxy) propane is transformed into dl-2,2-dimethyl-5-hydroxy-7- [1-methyl- 2- (2-phenylethoxy) ethyl ] -4-chromanone (as an oil). 



     NMR: TCMCl3 1.21 (d, J = 7 Hz, methyl), 1.48 (s, gem-dimethyl), 2.73 (s, methylene C-3), 2.86 (+, J = 7Hz,
CH2Ph), 2.9 (m, methine), 3.50 (d, J = 7Hz, - CH2O -), 3.65 (t, J = 7Hz, -OCH2), 6.31 (d, J = lHz , ArH), 6.38 (d, J = 1Hz,
ArH), 7.26 (s, Ph) 'and 13.33 (s, phenol). 



  Example 1:
 dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2-dimethyl-7- (1
 methyl-4-phenylbutyl) -4-chromanone (IX # IV)
 To sodium hydride obtained by washing a 50% dispersion of sodium hydride in mineral oil (6.67 g) with pentane, is added dropwise over a period of time. 30 min, a solution of dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl7- (1-methyl-4-phenylbutyl) -4-chromanone (4.7 g) and ethyl formate (23.1 g) .  The reaction mixture is then cooled to room temperature and ether (350 ml) is added.  

  The resulting mixture is heated to reflux for 18 h, cooled to room temperature and acidified with 1N hydrochloric acid.     The ether layer is separated and the aqueous layer is extracted with ether (3 x 100 ml).     The combined ether extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to obtain 5.7 g of dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2dimethyl-7- (1-methyl-4-phenylbutyl) - 4-chromanone in the form of an oil. 



   NMR: # CDCl3TMS 1.05-1.8 (M, 13, gem-dimethyl, alpha-methyl, ethylene), 2.45 (M, 3, methylenebenzilic, methinyl), 6.2-6.5 (M , 2, aromatic), 7.0-7.6 (M, 6, aromatic, methinylether), 11.3,11.36 (broad s, 1, hydroxyphenolic), 13.3, 13.5 (broad 2s, 1, hydroxy).   



   IR: (CHCl3) C = O 1625 cm-1. 



   In an analogous manner, the products obtained according to preparation A are transformed into the corresponding dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene4-chromanone:
 NMR: #TMS
 CDCl3 1.2 (D, 3, a-methyl, J = 7 cps), 1.6 (S, 6, gem-dimethyl), 1.0-2.0 [M, 6, $ CH2- (CH2) 3-
CH (CH3) Ar], 2.3-2.8 (M, 3, methylenebenzyl, methinyl), 6.2-6.4 (M, 8, aromatic), 7.1-7.4 (M, 6 , aromatic, vinyl), 11.4 (broad s 1, hydroxyphenolic);
 5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2-dimethyl-7- (2phenylethyl) -4-chromanone (in the form of an oil). 



   IR: (CHCl3) C = O 1625 cm-l.    



   NMR: # TMS / CDCl3 1.5 (S, 6, gem-dimethyl), 2.85 (S, 4-ethylene) 6.2, 6.3 (d, 2, aromatic), 7.0-7, 5 (M, 6, aromatic, methinyl), 11.35 (S, 1, hydroxy cover D2O), 13.4, 13.6 (d, l, hydroxy cover D2O). 



   MS: (molecular ion) 324. 



     dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2-dimethyl-7- (1 methyl-3-phenylpropyl) -4-chromanone (in the form of an oil). 



      NMR: # TMS / CDCl3 1.15 (d, 3, methyl), 1.5 (S, 6, gem-dimethyl), 6.15, 6.3 (2d, 2, aromatic), 7.1 (M , 6, aromatic, protonolefinic), 11.3 (S, 1, hydroxy-cover of D2O), 13.3, 13.8 (d, 1, hydroxy-cover of D2O).    



   MS: (molecular iqn) 352. 



   dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2-methyl-7- (1 -methyl4-phenylbutyl) -4-chromanone. 



     
 NMR: 1.1
 CDCl3 1.1 (D, 3, z-meffiyl, J = 7Hz), 1.5 (D, 3.2-methyl, J = 7Hz), 1.3-1.8 (M, 4-ethylene), 2.3-2.9 (M, 3, benzyl), 4.9 (M, 1, methinyl ether, J = 5Hz), 6.2, 6.3 (2D, 2, aromatic, J = 1Hz), 6 , 9-7.4 (M, 6, aromatic, vinyl), 11.2 (broad s, 1, phenolic OH). 



   The dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (1-methyl-4-phenoxybutyl) -4-chromanone is transformed into dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2-dimethyl-7- ( 1-methyl-4-phenoxybutyl) -4chromanone. 



   Rf = 0.44 [silica gel, 18-benzene: 1-ethyl acetate].    



   MS: (molecular ion) 382. 



   Dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- [1-methyl-4- (4-pyridyl) butyl] -4-chloromanone is converted to dl-5-hydroxy-3hydroxymethylene-2,2-dimethyl- 7- [1-methyl-4- (4-pyridyl) butyl] 4-chromanone in the form of a viscous oil. 



   Rf = 0.15 (silica gel, I-benzene: 1-ethyl acetate). 



   Dl-2,2-dimethyl-5-hydroxy-7- [1-methyl2- (2-phenylethoxy) ethyl] -4-chromanone is converted to dl-2,2-dimethyl-3hydroxymethylene-5-hydroxy-7- [1 -methyl-2- (2-phenylethethoxy) ethyl] -4-chromanone (as an oil). 



   Rf = 0.35 (silica gel, 1: 1 pentanqether).    



  Example 2:
 dl-6a, 7-dihydro-1 -hydroxy-6,6-dimethyl1-3- (1-methyl-4
 phenylbutyl) -6H-dibenzo- [b, d] -pyranne-9 (8H) -one
 (IV o III)
 To a solution of 5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2dimethyl-7- (1-methyl-4-phenylbutyl) -4-chromanone (0.916 g) in methanol (4 ml) and methylvinyl ketone (0.037 ml) , triethylamine (0.09 ml) is added.     The reaction mixture is stirred for 16 h at room temperature and then diluted with ether (50 ml).     The resulting ethereal solution is extracted with a 10% solution of sodium carbonate (4 x 5 ml), dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to obtain 1.09 g of an oil. 

  The residue is heated to reflux with ethanol
 (7.3 ml) and 2N potassium hydroxide (7.3 ml) for 16 h. 



   Then cool reaction solution, acidify with acid
 hydrochloric 6N and extracted with dichloromethane (3 x 20 ml).    



   The organic phase is dried over sodium sulfate and
 evaporates to obtain 0.99 g of an oil which crystallizes
 in an ether / hexane mixture (1: 1), obtaining
 0.49 g dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (1-methyl-
 4-phenylbutyl) -6H-dibenzo- [b, d] -pyranne-9- (8H) -one,
 P. F.  145-148 C, after crystallization from isopropyl ether. 



   NMR: # CDCl3TMS 1-2.35 (M, 10, &alpha; -methylene, ethylene,
 remaining protons), 1.55 (S, 6, gem-dimethyl), 2.35-3.0 (M, 5, a-
 methylene, methylenebenzyl, methinyl), 6.1-6.7 (M, 2,
 aromatic), 7-7.35 (M, 5, aromatic), 7.9-8.2 (large S, l, protons
 olefins), 10.8 (S, 1 OH phenolic). 



   IR: (CHCl3) C = O 1600 cm-1.    



   Analysis for C26H3003:
 Calculated: C79.97 H 7.74%
 Found: C 79.91 H 7.78%
 MS: (molecular ion) 390. 



   Similarly, dl-6a, 7-dihydro is prepared
 1-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (1-methyl-5-phenylpentyl) -6H
 dibenzo- [b, d] -pyranne-9- (8H) -one from 5-hydroxy-3 hydroxymethylene-2,2-dimethyl-7- (1 -methyl-5-phenyl-
 pentyl) -4-chromanone, P. F. : 204-208 C.    



     NMR: # CDCl3TMS 1.1, 1.5 (2S, 6, gem-dimethyl),
 1.0-3.0 [M, - 17, a-methyl, CH2 (CH2) 3 - CH (CH3) -Ar,
 benzyl, remaining protons], 6.2, 6.5 (2D, 2, aromatic protons,
   5 = 2 cps), 7.0-7.4 (M, 5, aromatic), 8.05 (D, 1, vinyl, J = 2 cps),
 10.8 (S, 1, hydroxyphenolic). 



   IR: (KBr) C = O 1613cm-1. 



   Analysis for C27H3203:
 Calculated: C 80.16 H 7.97%
 Found: C 80.00 H 8.29%
 Dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3- is prepared
 (2-phenylethyl) -6H-dibenzo- [b, d] -pyranne-9- (8H) -one from 5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2-dimethyl-7- (2phenylethyl) -4- chromanone, P. F. 233-235 C. 



     NMR: #TMS 1.0-1.4 (M, 3,6a-methinyl, 7-methylene),
 1.5 (S, 6, gem-dimethyl), 2.35-2.85 (M, 2.8- &alpha; -methylene), 2.9
 (S, 4, ethylene), 6.3, 6.55 (2d, 2, aromatic), 7.3 (S, 5, aromatic),
 7.95 (d, 1.10 olefin proton), 10.5 (S, 1, hydroxy-cover D2O).    



   MS: (ion-molecular) 348. 



   And dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (1
 methyl-3-phenylpropyl) -6H-dibenzo- [b, d] -pyranne-9- (8H) -one
 from 5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2-dimethyl-7- (1-
 methyl-3-phenylpropyl) -4-chromanone, P. F. : 181 C. 

 

     NMR: # CDCl3TMS 1,2, 1,3 (d, 2, methyl), 1,55 (S, 6, gem
   dimethyl), 1.6-3.1 (M, 8, remaining protons), 6.3, 6.55 (2d, 2,
 aromatic), 7.2, 7.25 (2S, 6, aromatic, hydroxycover
 of D2O), 8.05 (d, 1, olefinic proton). 



   MS: (molecular ion) 376. 



   Dl-6a &alpha; -7-dihydro-1-hydroxy-6 &alpha; -methyl are prepared
 3- (1-methyl-4-phenylbutyl) -6H-dibenzo- [b, d] -pyranne-9 (8H) -one from dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2-methyl-7- ( 1- methyl-4-phenylbutyl) -4-chromanone; P. F.  195-197 C. 



     NMR: # CDCl3TMS 1,2 (D, 3, &alpha; -methyl, J = 7Hz), 1.4 (D, 3.6-methyl, J = 7Hz), 1.3-1.8 (M, 6 , 7-methylene, allyl), 3.8 (M, 1, methinyl ether, Jvicinai = 11Hz), 7.0-7.4 (M, 5, aromatic), 7.9 (D, l, vinyl, J = 1Hz), 9.6 (S, 1, phenolic OH). 



   IR: (KBr) C = O 1639 cm
 Analysis for C2sH28o3:
 Calculated: C 79.75 H 7.50%
 Found: C 79.76 H 8.33% U. V. : # C2H5OH = 226 (# = 14. 400), 324 (# = 26. 600)
 max
 MS: (molecular ion) 376. 



   Dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl- 3- (1-methyl-4-phenoxybutylp6H-dibenzo- [b, d] -pyranne-9 (8Hk one) is prepared from the derivative Corresponding 3-hydroxymethylene; P. F. 



     165-175 C.    



   MS: (molecular ion) 406. 



     Rf = 0.31 (silica gel, benzene: ethyl acetate: 18: 3). 



   Analysis for C26H3004:
 Calculated: C 76.82 H 7.44%
 Found: C 76.80 H 7.57%
 Dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl- 3- [1-methyl-4- (4-pyridyl) -butyl] -6H-dibenzo- [b, d] -pyranne9 are prepared - (8H> one from the corresponding 3-hydroxymethylene derivative in the form of a glassy solid. 



   MS: (molecular ion) 391. 



   Analysis for C25H29NO3H2O:
 Calculated: C 73.32 H 7.62 N 3.42%
 Found: C 73.22 H 7.47 N 3.25%
 Dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3 [1-methyl-2- (2-phenylethoxy) ethyl] -6H-dibenzo- [b, d] -pyranne is prepared (8H> one from dl-2,2-dimethyl-3-hydroxymethylene-5-hydroxy-7- [1-methyl-242-phenylethoxy) ethyl] -4-chromanone,
P. F.    185-187 C.    



   IR: (CHCl3) C = O 1613 cm-l.    



   NMR: # CDCl3TMS 1.15 (s, a gem-dimethyl methyl), 1.20 (d, J = 7 Hz, methyl), 1.48 (s, a gem methyl. -dimethyl), 2.0-3.1 (m), * 2.85 (t, J = 7Hz, CH2Ph), 3.4-3.8 (m, - CH2OCH2 -), 6.35 (s wide , ArH), 6.63 (broad s, ArH), 7.30 (s, Ph), 8.10 (d, J = 2Hz,
H, C-10) and 12.3 (s, phenol). 



   SM: m / e 406 (M #), 391, 376, 363, 315, 302 (100%), 287, 285 and 272. 



  Preparation B: dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (2-heptyloxy) -4-
 chromanone (IX)
 To a solution of 5,7-dihydroxy-2,2-dimethyl-4chromanone (18.5 g, 87.1 mM) and potassium hydroxide (2.44 g, 43.5 mM) in N, N -dimethylformamide (58 ml) is added with stirring 2-bromoheptane (15.77 g, 88.0 mM).  The mixture is heated for four days at 100 ° C., cooled to room temperature and a mixture of 1N aqueous sodium hydroxide (110 ml), water (45 ml) and chloroform (150 ml) is then added.  The mixture is stirred and the chloroform layer is separated. 

  The aqueous layer is extracted with additional chloroform (150 ml).     The combined chloroform layers are washed with 1N sodium hydroxide (2x 100 ml), dried over sodium sulfate and concentrated to give an oil.  Unconverted 2-bromoheptane is distilled off and the residue is purified by chromatography on silica gel, obtaining 5.90 g (22.1%) of the product indicated in the title, in the form of an oil. 



   NMR (CDCl3) 6 - 12.4 (a proton singlet, hydroxy), 5.7 and 6.0 (two doublets of a proton, J = 3 Hz, aromatic protons), 4.14.7 (a proton multiplet , methine ether),
 2.7 (2 proton singlet, C-3 methylene), 0.7-2.0 (multiplet of
 22 protons for the remaining protons, gem-dimethyl appearing
 as a singlet at 1.5). 



   In an analogous manner, dl-5-hydroxy is prepared
 2,2-dimethyl-7- [2- (5-phenyl) pentyloxy] -4-chromanone in
 replacing 2-bromoheptane with 2-bromo-5-phenylpentane; P. F. : 83-84 "C.    



   IR (KBr) C = O 1639 cm-1. 



      NMR: # CDCl3TMS 1.3 (D, 3, alpha-methyl, J = 7 Hz), 1.3-2.0 (M, 4, ethylene), 1.5 (S, 6, gem-dimethyl), 2.7 (S, 2, alpha-methylene), 2.5-2.9 (M, 2, methylenebenzyl), 4.14.7 (M, 1, methlne), 5.9-6.1 ( M, 2, aromatic), 7.1-7.5 (M, 5, aromatic), 12.2 (S, 1, phenolic). 



   MS: (molecular ion) 354. 



   Analysis for C22H2604:
 Calculated: C 74.55 H 7.39%
 Found: C 74.68 H 7.46%
 Dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (1-methyl-3-phenylpropoxy) -4-chromanone is prepared from 2-bromo-4-phenylbutane, in the form of an oil. 



   NMR: TMS
 CDCl3 1.15.1.35 (d, 3, methyl), 1.4 (S, 6, gem-dimethyl), 1.6-2.4 (M, 2, methylene), 2.6 (S, 2, methylenebenzyl), 2.85 (S, 2.3a-methylene), 4.05-4.7 (M, 1, methinyl), 5.9 (6d, 2, aromatic), 7.25 (S, 5, aromatic). 



   The dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7-cyclohexyloxy-4chromanone is prepared from bromocyclohexane:
 P. F. : 72-75 C. 



     IR (KBr) C = O 1626 cm -1; OH 3390 cm-
 MS: (molecular ion) 290. 



   NMR: TMS # CDCl3 1-2.1 (M, 10, C5H10-cyclohexyl), 1.4 (S, 6, gem-dimethyl), 2.65 (S, 2, &alpha; -methylene), 4.0 -4.45 (M, 1, cyclohexylemethinyl), 5.85-6.05 (M, 2, aromatic), 11.9 (S, hydroxy, D2O coverage. 



  Example 3:
 dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2-dimethyl-7
 (2-heptyloxy) -4-chromanone (IX o IV)
 A sodium hydride obtained by washing 9.23 g (192 mM) of a 50% dispersion of sodium hydride in mineral oil with pentane is added dropwise over space. 30 min, a solution of dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl7- (2-heptyloxy) -4-chromanone (5.90 g, 19.2 mM) and ethyl formate (34.9 ml , 432 mM).  After the addition is complete, ether (475 ml) is added and the resulting mixture is heated to reflux.  After 18 h, the reaction mixture is cooled to room temperature and acidified with 1N hydrochloric acid. 

 

  The organic layer is separated and the aqueous layer is further extracted with ether (3 x 125 ml).     The combined ether extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 6.41 g (> 100%) of dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2dimethyl-7- (2-heptyloxy) -4-chromanone in the form of an oil. 



     NMR: # CDCl3TMS 13.4 (a proton with a large singlet, hydroxy), 11.8 (a large singlet with 1 proton, hydroxyphenolic), 7.4 (a large singlet with 1 proton, vinyl), 6.1, 6 , 0 (2 doublets of a proton,
J = 3Hz, aromatic), 4.8-4.2 (a 1-proton multiplet, methine), 2.1-0.7 (20-proton multiplet for the remaining protons). 



   In an identical manner, the appropriate reagents of preparation B are transformed into dl-5-hydroxy-3-methylene-2,2dimethyl-7- [2- (5-phenyl) pentyloxy] -4-chromanone, in the form of 'an oil.   



      NMR: # TMS / CDCl3 1.3 (D, 3, alpha-methyl, J = 7 Hz), 1.3-2.0 (M, 4, ethylene), 1.4 (S, 6, gem-dimethyl ), 2.3-2.8 (bd. , T, methylene 2. benzyl), 4.1-4.7 (M, 1, methine), 5.8-6.0 (M, 2, aromatic), 7.0-7.4 (M, 6, aromatic and vinyl), 10.0 (S, 1, phenolic), 13.3 (d.  1, S, 1, hydroxylic);
 dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2-dimethyl-7 [2- (4-phenyl) -butyloxy] -4-chromanone, in the form of an oil;
 dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2-dimethyl-7 cyclohexyloxy4-chromanone.    



   IR: (KBr) C = O 1620 cm-1; OH 3420 cm0.    



   MS: (molecular ion) 318. 



      NMR: # TMS / CDCl3 1.1-2.3 (M, 10, C5H10-cyclohexyl), 1.55 (S, 6, gem-dimethyl), 4.1-4.5 (M, 1-cyclohexylmethinyl) , 5.9-6.1 (M, 2, aromatic), 7.1-7.5 (d, 1, methinyl), 11.6 (S, 1, hydroxy, D2O coverage). 



      dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2-dimethyl-7- (1-methyl-3-phenoxypropyl) -4-chromanone, in the form of an oil (from the reagent of preparation A). 



   Rf = 0.42 (silica gel, 18-benzene: 1-ethyl acetate). 



   MS: (molecular ion) 368. 



  Example 4:
 dl-6a, 7-dihydro-1 -hydroxy-6,6-dimethyl-3- (2-heptyloxy)
   6H. dibenzo. [b, d] -pyranne. 9- (8H). one (IV.     III)
 To a solution of dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2,2 dimethyl-7- (2-heptyloxy) 4-chromanone (5.17 g, 15.4 mM) and methylvinyl ketone (2.27 ml, 27 , 9 mM) in methanol (23 ml), triethylamine (0.54 ml) is added.     The reaction mixture is stirred for 16 h at room temperature and is
 then diluted with ether (250 ml).     The resulting ethereal solution is extracted with 10% sodium carbonate (6 x 30 ml is dried
 over sodium sulfate and concentrated in vacuo with
 obtaining 6.11 g of an oil. 

  The residue is heated to reflux
 with ethanol (45 ml) and 2N potassium hydroxide
 (45 ml) for 16 h.  Then the reaction solution is cooled
 nelle, acidify with 6N hydrochloric acid and
 extracted with dichloromethane (3 x 100 ml).     We dry the phase
 organic on sodium sulfate and evaporated to obtain
 6.3 g of a dark solid.  The solid is triturated in ether
 hot, obtaining 1.00 g of the compound indicated in
 the title, P. F.  185-189 C; 1.26 g of material are obtained
 additional by means of silica gel chromatography
 of mother liquor.  The total yield is 42.3%.    



   NMR (CDCl3) # - 11.2 (a large proton singlet, OH
 phenolic), 7.9 (a large proton singlet, vinyl), 6.2, 5.9 (two doublets of a proton J = 3Hz, aromatic protons), 4.6-4.0 (a proton multiplet , methine ether), 3.0-0.6 (multiplet of 25 protons, remaining protons). 



   IR: (KBr) C = O 1600 cm-1. 



   Analysis for C22H3004:
 Calculated: C 73.71 H 8.44%
 Found: C 73.41 H 8.37%
 UV # CH3CH2OH = 342 mu (8 = 26. 800).    



   max
 The following compounds are prepared in a similar manner from suitable reagents of Example 3:
 dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (1-methyl4-phenylbutoxy) -6H-dibenzo- [b, d] -pyranne-9- (8H) -one;
P. F.  140 -168 C. 



   NMR: bcDMcl 1,3 (D, 2, &alpha; -methyl, J = 7Hz), 1,1-2,3 (M, 15, remaining protons), 2,3-3,0 (d. 1, T, 2, methylenebenzyl), 4.1-4.7 (M, 1, methine), 5.95 (D, 1, aromatic, J = 2Hz), 6.3 (D, 1, aromatic, J = 2Hz), 7.2-7.4 (M, 5, aromatic), 8.0 (D, 1, vinyl, J = 2Hz). 



   IR: (KBr) C = O 1563 cm-l.    



   Analysis for C26H3004:
 Calculated: C 76.82 H 7.44%
 Found: C 76.74 H 7.48%
 MS: (molecular ion) 406. 



      dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-341-methyl- 3-phenylbutoxy) -6H-dibenzo- [b, d] -pyranne-9- (8H) -one P. F.  163 C.    



   NMR: 8TMS 1,2,1,3 (d, 3, methyl), 1.45 (S, 6, gem-dimethyl), CDCl3 1.65-2.2 (M, 2, methylene), 2.3 -2.95 (M, 4, methylene, methylenebenzyl), 4.1 4.6 (M, 1, methynyl), 5.9, 6.15 (2d, 2, aromatic), 7.15 (S, 6 , aromatic, hydroxy, D2O coverage), 7.95 (6S, 1, olefinic proton). 



   MS: (molecular ion) 392. 



   dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-cyclohexyloxy6H-dibenzo- [b, d] -pyranne-9- (8H) -one. 



   P. F. : 259-254 C. 



   IR (KBr) C = O 1590 cm-1; OH 3390 cm-1. 



   NMR: #DMSO 1.05-3.0 (M, 15, C5H10-cyclohexyl, 6a-methinyl, 7-methylene, 8- -methylene), 1.45 (S, 6, gem-dimethyl), 4.0 -4.4 (M, 1, methinyl), 5.8-6.1 (2d, 2.  aromatic), 7.1-7.25 (d, 1, olefinic proton), 7.3 (S, 1, hydroxy-cover of D2O. 



   dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (1-methyl3-phenoxypropyl) -6H-dibenzo- [b, d] -pyranne-9- (8H) -one, yellow solid clear:
 P. F.    203-2063C.    



   MS: (molecular ion) 392. 



   Analysis for C25H2804:
 Calculated: C 76.50 H 7.19%
 Found: C 76.33 H 7.12%
Preparation C:
 dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (1-methyl-4-phenylbutoxy)
 4-chromanone
 A mixture of 5-phenyl-2-pentanol (16.4 g, 100 mM), triethylamine (28 ml, 200 mM) and dry tetrahydrofuran (80 ml) is cooled under a nitrogen atmosphere in an ice bath /water.  Methanesulfonyl chloride (8.5 ml, 110 mM) in dry tetrahydrofuran (20 ml) is added dropwise at a rate such that the temperature remains substantially constant. 

  The mixture is allowed to warm to room temperature and is then filtered to remove the triethylamine hydrochloride.    The filter cake is washed with dry tetrahydrofuran and the combined washing liquor and the filtrate are evaporated under reduced pressure, obtaining the product in the form of an oil.  The oil is dissolved in chloroform (100 ml) and the solution is washed with water (2 x 100 ml) and then with saturated brine (1 x 20 ml).     By evaporation of the solvent, 21.7 g (89.7%) of 5-phenyl-2-pentanol mesylate are obtained, which is used in the following stage without further purification. 

 

   A mixture of 2,2-dimethyl-5,7-dihydroxy-4chromanone (2.08 g, 10 mM), potassium carbonate (2.76 g, 20 mM), N, N-dimethylformamide (10 ml) and 5-phenyl-2-pentanol mesylate (2.64 g, 11 mM) under a nitrogen atmosphere at 81-82 C in an oil bath for 13/4 h. 

  The mixture is cooled to room temperature and then poured into ice / water (100 ml), the aqueous solution is extracted with ethyl acetate (2 x 25 ml) and the combined extracts are washed successively with water (3 x 25 ml) and with saturated brine (1 x 25 ml).     The extract is then dried (MgSO4), discolored with activated carbon and evaporated so as to obtain the product in the form of an oil which crystallizes on sowing with pure product; P. F.  83-84 C.  Yield: quantitative. 



   In an analogous manner, the following compounds are prepared from suitable 2,2-R4R5-5,7-dihydroxy-4-chromanone and suitable alkanols.  The necessary alkanols which are not described previously in the literature are prepared from suitable aldehydes or ketones by means of the Wittig reaction. 
EMI10. 1




  R4 R5 alk2 W alk2 W R4 R5
CH3 CH3 CH2C (CH3) 2 (CH2) 4 CH3 (CH2) 3 3-pyridyl CH3 CH3
CH3 CH3 CH2CH (CH3XCH2) 2CH (CH3) CH2 CH3 (CH2) 3 4-pyridyl CH3 H
CH3 H CH (CH3) CH2CH (CH3) CH2CH (CH3) CH3 (CH2) 4 2-pyridyl CH3 C2H5
CH3 H (CH2) 2CH (CH3) CH2CH (CH3) CH3 (CH2) 3 2-piperidyl H H
H H CH (CH3XCH2) 2C (CH3) 2 CH3 (CH2) 3 4-piperidyl CH3 H
C2H5 C2H5 CH2CH (C2H5) C6H5 (CH2) 3 4-FC6H4 CH3 CH3
CH3 C2H5 CH2CH2CH (CH3) C6H5 (CH2) 3 4-ClC6H4 H H
CH3 CH3 (CH2) 4 C6H5 (CH2) 4 C6H5 C2H5 H
H H (CH2) 4CH (C2H5) C6H5 (CH2) 4 4-FC6H4 C2H5 H
H CH3 (CH2) 7 C6H5 CH (CH3) (CH2) 2 2-pyriyl H H
H H CH (CH3XCH2) s C6H5 CH (CH3XCH2) 2 3-pyridyl C2H5 C2H5
C2H5 H (CH2) 9 C6H5 CH (CH3) (CH2) 3 4-pyridyl CH3 CH3
CH3 CH3 (CH2) 9 CH3 CH (CH3) (CH2) 2 4-piperidyl CH3 CH3
H CH3 CH (CH3) CH2 2-pyridyl CH (C2H5) (CH2) 2 2-pyridyl H CH3
H C2H5 CH2C (CH3) 2 2-pyridyl CH (C2H5) (CH2) 2 4-pyridyl CH3 CH3
H CH3 (CH2) 3 2-pyridyl CH (C2HsXCH2) 2 4-piperidyl C2H5 CH3
C2H5 CH3 (CH2) 2

   2-pyridyl CH (CH3XCH2) 2 4-FC6H4 H C2H5
H H (CH2) 2 4-pyridyl CH (CH3) (CH2) 2 4-ClC6H4 CH3 H
R4 R5 alk2 W R4 R5 alk2 W
CH3 CH3 CH2 C6H5 CH3 CH3 - 4-pyridyl
H H CH2 C6H5 CH3 CH3 - 4-piperidyl
CH3 CH3 CH2 4-FC6H4 CH3 H - 2- (C6H5) C6H10
CH3 CH3 - C6H5 H H - 4- (C6H5) C6H10
CH3 CH3 - 4-FC6H4 CH3 CH3 - 3- (C6H5) C7H12
C2H5 H - 4-ClC6H4 CH3 CH3 -CH2- CH3
C2H5 C2H5 - C6H5 CH3 CH3 - (CH2) 3- CH3
H H - 4-FC6H4 CH3 CH3 - (CH2) 6- CH3
CH3 CH3 - C3H5 CH3 CH3 - (CH2) 9- CH3
H H - C3H5 CH3 H - (CH2) 6- CH3
CH3 CH3- C4H7 C2H5 C2H5 - (CH2) 3- CH3
CH3 H - C4H7 CH3 CH3 -C (CH3) 2 (CH2) 5- CH3
C2H5 C2H5 - C5H9 CH3 H -C (CH3) 2 (CH2) 5- CH3
CH3 CH3 - C5H9 CH3 CH3 -CH (CH3) CH (CH3) - CH3
CH3 H - C6H11 (CH2) 4
CH3 H - C7H13
CH3 CH3 - 2- (C6H5) C3H4
CH3 CH3 - 1- (C6H5) C4H6
CH3 CH3 - 2- (C6H5) C5H8
CH3 H ¯ 2- (C6Hs) CsHs
CH3 CH3 - 4- (C6H5) C6H10
C2H5 C2H5 - 3- (C6H5) C6H10
 Preparation D:

  :
 dl-5-hydroxy-2,2-dimethyl-7- (2-heptylmercapto) -4
 chromanone
 To a solution of 5-hydroxy-7-mercapto-2,2-dimethyl4-chromanone (19.7 g, 87.1 mM) and potassium hydroxide (2.44 g, 43.5 mM) in N , N-dimethylformamide (58 ml), 2-bromheptane (15.77 g, 88.0 mM) is added with stirring.  The mixture is heated for 4 days at t 100 C, cooled to room temperature and then added to a mixture of 1N aqueous sodium hydroxide (110 ml), water (45 ml) and chloroform (150 ml) .  The mixture is stirred, the phases are separated and the aqueous layer is extracted with further chloroform (150 ml).  The combined chloroform layers are washed with 1N sodium hydroxide (2x 100 ml), dried over sodium sulfate and concentrated to give an oil. 

  Untransformed 2-bromoheptane is removed by distillation and the residue is purified by chromatography on silica gel, so as to obtain the product indicated in the title. 



   The following compounds are similarly prepared from suitable reagents of formula Br- (alk2) n-W and from 5-hydroxy-7-mercapto-2,2-R4R5-4-chromanone:
EMI11. 1

R4 R5 n alk2 W
H CH3 1 -CH (CH3) (CH2) 4- CH3
C2H5 C2H5 1 -CH (CH3) (CH2) 4- CH3
CH3 CH3 1 - CH (CH3XCH2) 3 - C6H5
H CH3 1 -CH (CH3XCH2) 3- C6H5
CH3 CH3 1 -CH (CH3) (CH2) 2- C6H5
CH3 CH3 1 -CH (CH3) (CH2) 3- 4-pyridyl
H H 1 -CH (CH3) (CH2) 3- 4-pyridyl
CH3 CH3 1 -CH2- C6H5
CH3 CH3 1 - (CH2) 4- C6H5
CH3 C2H5 1 - (CH2) 7- C6H5
CH3 CH3 1 -C (CH3) 2 (CH2) 5- CH3
CH3 H 1 -C (CH3) 2 (CH2) 5- CH3
CH3 CH3 1 -CH (CH3) CH (CH3XCH2) 4- CH3
H CH3 1 -CH (CH3) CH (CH3) (CH2) 4- CH3
CH3 CH3 1 - (CH2) 3 - 3-pyridyl
CH3 H 1 - (CH2) 3- 4-pyridyl
H CH3 1 -CH (CH3) CH2- 2-pyridyl
H H 1 - (CH2) 2 - 4-pyridyl
C2H5 CH3 1 - CH (CH3XCH2) 2 -

   4-piperidyl
CH3 CH3 0 - C6H5
CH3 CH3 0 - C6H11
H CH3 0 - 4-FC6H4
C2H5 H 0 - 4-ClC6H4
C2H5 C2H5 0 - C6H5
CH3 CH3 0 - C3H5
H H 0 - C3H5
CH3 H 0 - C4H7
CH3 CH3 0 - C5H9
CH3 H 0 - C7H13
CH3 CH3 0 - 2- (C6H5) C3H4
CH3 CH3 0 - 2- (C6H5) C5H8
CH3 CH3 0 - 4- (C6H5) C6H1

Claims (3)

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule EMI1.1 dans laquelle R1 est de I'hydrogéne, un radical alcanoyle en C1 à C5 ou un radical de formule CO(CH2)pNR2R3 où p est zéro ou un nombre entier de 1 à 4; chacun de R2 et R3 est de l'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4 OU bien R2 et R3 forment avec l'azote auquel ils sont fixés, un groupement pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino ou N-alkylpipérazino en C1 à C4 dans le groupe alkyle R4 et R5 désignent de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Z représente (a) une chaîne alkylène en C1 à Cg;  CLAIMS 1. Process for the preparation of a compound of formula EMI1.1  wherein R1 is hydrogen, a C1 to C5 alkanoyl radical or a radical of formula CO (CH2) pNR2R3 where p is zero or an integer from 1 to 4; each of R2 and R3 is hydrogen or a C1 to C4 alkyl radical OR else R2 and R3 form, with the nitrogen to which they are attached, a piperidino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino or N-alkylpiperazino group in C1 to C4 in the alkyl group R4 and R5 denote hydrogen or a methyl or ethyl group, Z represents (a) a C1 to C8 alkylene chain; ; ou (b) une chaîne de formule-(alk1)m-X-(alk2)n- où X = O, S, SO ou SO2, alkl et alk2 sont des groupes aikyléne en C1 à C9 chacun, la somme des atomes de C dans alkl et aLk2 ne dépassant pas 9, et m et n sont 0 ou 1, et West un radical méthyle, phényle, p-chlorophényle, p-fluorophényle, pyridyle, pipéridyle, cycloalkyle en C3 à C7 OU cycloalkyle monosubstitué par phényle, p-chlorophényle ou p-fluorophényle, à condition que Z = -(allî1)-X-(alk2)0- quand W = -CH3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: ; or (b) a chain of formula- (alk1) mX- (alk2) n- where X = O, S, SO or SO2, alkl and alk2 are C1 to C9 aikylene groups each, the sum of the atoms of C in alkl and aLk2 not exceeding 9, and m and n are 0 or 1, and West a methyl, phenyl, p-chlorophenyl, p-fluorophenyl, pyridyl, piperidyl, C3 to C7 cycloalkyl OR monosubstituted cycloalkyl radical by phenyl, p- chlorophenyl or p-fluorophenyl, provided that Z = - (allî1) -X- (alk2) 0- when W = -CH3, characterized in that a compound of formula is reacted: : EMI1.2 où R1, RI, R5, Z et W ont la signification indiquée ci-dessus avec de la méthylvinylcétone. : EMI1.2  where R1, RI, R5, Z and W have the meanings indicated above with methylvinyl ketone. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ (IV) dans lequel: R4 et R5 sont les deux du méthyle, ou run est de l'hydrogène et l'autre est du méthyle, Z = alkylène en C1 à C6 ou (alk en C1 à C9),,,-O-(alk en C1 à C9)n9 et W = phényle ou pyridyle.  2. Method according to claim 1, characterized in that a starting compound (IV) is used in which:  R4 and R5 are both methyl, or run is hydrogen and the other is methyl,  Z = C1 to C6 alkylene or (C1 to C9 alk) ,,, - O- (C1 to C9 alk) n9 and  W = phenyl or pyridyl. 3. Application du procédé selon la revendication 1 à un composé de formule IV dans laquelle R1, R4, R5, Z et W ont la signification indiquée, obtenu par la réaction d'un composé de EMI1.3 avec du formiate d'éthyle en présence d'hydrure de sodium La présente invention concerne la préparation de 6a,7 dihydro-l-hydroxy-64-dibenzopyrannes ayant en position 3 un groupe aryle ou cycloalkyle (W) lié à la position précipitée par un groupe alkylène;  3. Application of the method according to claim 1 to a compound of formula IV in which R1, R4, R5, Z and W have the meaning indicated, obtained by the reaction of a compound of EMI1.3  with ethyl formate in the presence of sodium hydride  The present invention relates to the preparation of 6a, 7 dihydro-1-hydroxy-64-dibenzopyrans having in position 3 an aryl or cycloalkyl group (W) linked to the position precipitated by an alkylene group; ou un groupe méthyle, aryle ou cycloalkyle lié à la position précipitée par l'intermédiaire (a) de groupes O, S, SO ou SO2; ou (b) d'un groupe alkylène interrompu par un groupe O, S, SO ou SO2; ou (C) un groupe alkylène fixé dans la position 3 précitée ou auxdits groupes méthyle, aryle ou cycloalkyle par O, S, SO ou SO2; elle- concerne également la préparation des composés de départ pour ces composés et des dérivés de ces composés. Ces dibenzopyrannes et leurs dérivés sont utiles pour la préparation d'agents-analgésiques, hypotenseurs, antisécrétoires et antianxiété et d'agents immuno-dépresseurs et tranquillisants pour les mammifères, y compris l'homme.  or a methyl, aryl or cycloalkyl group linked to the precipitated position via (a) of groups O, S, SO or SO2; or (b) an alkylene group interrupted by an O, S, SO or SO2 group; or (C) an alkylene group attached in the above-mentioned position 3 or to said methyl, aryl or cycloalkyl groups by O, S, SO or SO2; it also relates to the preparation of the starting compounds for these compounds and derivatives of these compounds. These dibenzopyrans and their derivatives are useful for the preparation of analgesic, hypotensive, antisecretory and anti-anxiety agents and immuno-depressant and tranquillizing agents for mammals, including humans. En dépit du fait qu'on dispose actuellement d'un certain nombre d'agents analgésiques, la recherche d'agents nouveaux et perfectionnés continue, ce qui indique le manque d'agents utiles pour lutter contre des degrés élevés de douleurs et qui ne comportent qu'un minimum d'effets secondaires. L'agent le plus couramment utilisé, c'est-à-dire l'aspirine, n'a aucune valeur pratique pour lutter contre des douleurs graves et est connu comme présentant divers effets secondaires indésirables.  Despite the fact that a number of analgesic agents are currently available, the search for new and improved agents continues, which indicates the lack of agents useful in combating high degrees of pain and which do not involve minimal side effects. The most commonly used agent, aspirin, has no practical value in fighting severe pain and is known to have various unwanted side effects. D'autres agents analgésiques plus puissants tels que le d-propoxyphéne, la codéine et la morphine sont susceptibles de provoquer une accoutumance. Le besoin d'agents analgésiques perfectionnés et puissants est de ce fait évident. Other more potent analgesic agents such as d-propoxyphene, codeine and morphine can cause addiction. The need for sophisticated and potent analgesic agents is therefore evident. Les propriétés analgésiques de 9-nor-9-P-hydroxyhexa- hydrocannabinol et d'autres composés à structure cannabinoide, tels que le A8-tétrahydrocannabinol (A8-THC) et son métabolite primaire, le 11-hydroxy-A8-THC ont été décrites par Wilson et May, Absts, Papers, Am., Chem. Soc., 168 Meet., MEDI 11 (1974) et J. Med. Chem. , 17, 475-476 (1974).  The analgesic properties of 9-nor-9-P-hydroxyhexa- hydrocannabinol and other cannabinoid-like compounds, such as A8-tetrahydrocannabinol (A8-THC) and its primary metabolite, 11-hydroxy-A8-THC have been described by Wilson and May, Absts, Papers, Am., Chem. Soc., 168 Meet., MEDI 11 (1974) and J. Med. Chem. , 17, 475-476 (1974). Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N s 3507885 et 3636058 délivrés respectivement le 21 avril 1970 et le 18 janvier 1972, décrivent divers l-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo- [b,d]-pyrannes ayant des substituants en position 9, tels que les groupes oxo, hydrocarbyle et hydroxy ou chloro, hydrocarbylidène, et des intermédiaires pour ces composés.  U.S. Patent Nos. 3,507,885 and 3,636,058, issued April 21, 1970 and January 18, 1972, respectively, describe various 1-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo-    [b, d] -pyrans having substituents in position 9, such as oxo, hydrocarbyl and hydroxy or chloro, hydrocarbylidene groups, and intermediates for these compounds. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3649650 délivré le 14 mars 1972 décrit une série de dérivés de tétrahydro-6,6,9trialkyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne comportant en position 1 un groupe a3-dialkylaminoalcoxy, comme agents psychothérapeutiques.  U.S. Patent No. 3,649,650 issued March 14, 1972 describes a series of tetrahydro-6,6,9trialkyl-6H-dibenzo- [b, d] -pyranne comprising in position 1 an a3-dialkylaminoalkoxy group , as psychotherapeutic agents. Le brevet allemand N 2451934 publié le 7 mai 1975 décrit les 1,9-dihydroxyhexahydrodibenzo-[b,d]-pyrannes et certains de leurs dérivés 1-acylés ayant en position 3 un groupe alkyle ou alcényle, comme agents hypotenseurs, psychotropes, sédatifs et analgésiques. Les hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]-pyranne- 9-ones précurseurs utilisés pour leur préparation et dont on indique qu'ils ont la même utilité que les composés 9-hydroxy correspondants, sont décrits dans le brevet allemand N 2451932 publié le 7 mai 1975.  German patent N 2451934 published May 7, 1975 describes 1,9-dihydroxyhexahydrodibenzo- [b, d] -pyrans and some of their 1-acylated derivatives having in position 3 an alkyl or alkenyl group, as hypotensive, psychotropic, sedative agents and pain relievers. The hexahydro-9H-dibenzo- [b, d] -pyranne- 9-ones precursors used for their preparation and which one indicates that they have the same utility as the corresponding 9-hydroxy compounds, are described in the German patent N 2451932 published May 7, 1975. Le brevet allemand N 2415697 publié le 17 octobre 1974 décrit des dérivés de 1-hydroxy-6,6,9-triméthylhexahydrodibenzo-[b,d]-pyranne et leurs intermédiaires, ayant en position 3 un groupe aralkyle, aralkyle substitué ou pyridyl aikyle. Ils sont utiles comme agents analgésiques et comme tranquillisants doux.  German patent N 2415697 published October 17, 1974 describes derivatives of 1-hydroxy-6,6,9-trimethylhexahydrodibenzo- [b, d] -pyranne and their intermediates, having in position 3 an aralkyl, substituted aralkyl or pyridyl aikyle group . They are useful as analgesic agents and as mild tranquilizers.   Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3856821 délivré le 24 décembre 1974 décrit une série de 3-alcoxydibenzo-[b,d]pyrannes ayant une activité antiarthritique, anti-inflammatoire ainsi qu'une activité sur le système nerveux central.  U.S. Patent No. 3,856,821 issued December 24, 1974 describes a series of 3-alkoxydibenzo- [b, d] pyrans having antiarthritic, anti-inflammatory activity as well as activity on the central nervous system. Une synthèse stéréospécifique de (-)-trans-6a,7,8,10a- tétrahydro-3-pentyl-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]pyranne-1-ol, connu plus couramment comme (-A14étrahydro- cannabinol, a été décrite par Razdan et coll. J. Am. Chem. Soc. , 96, 5860-5, 1974). Le procédé, c'est-à-dire une synthèse en un stade, comprend la réaction de cis/trans-(+)-p-mentha-2,8 **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.  A more commonly known stereospecific synthesis of (-) - trans-6a, 7,8,10a- tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo- [b, d] pyranne-1-ol as (-A14etrahydro-cannabinol, has been described by Razdan et al. J. Am. Chem. Soc., 96, 5860-5, 1974). The process, i.e. one-step synthesis, includes the cis / trans reaction - (+) - p-mentha-2,8 ** ATTENTION ** end of the CLMS field may contain start of DESC **.
CH852079A 1975-11-03 1979-09-21 Process for the preparation of dibenzopyranones CH622790A5 (en)

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US62821075A 1975-11-03 1975-11-03

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