**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule
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dans laquelle R1 est de I'hydrogéne, un radical alcanoyle en C1 à C5 ou un radical de formule CO(CH2)pNR2R3 où p est zéro ou un nombre entier de 1 à 4; chacun de R2 et R3 est de l'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4 OU bien R2 et R3 forment avec l'azote auquel ils sont fixés, un groupement pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino ou N-alkylpipérazino en C1 à C4 dans le groupe alkyle R4 et R5 désignent de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle,
Z représente (a) une chaîne alkylène en C1 à Cg;
; ou (b) une chaîne de formule-(alk1)m-X-(alk2)n- où X = O, S, SO ou SO2, alkl et alk2 sont des groupes aikyléne en C1 à C9 chacun, la somme des atomes de C dans alkl et aLk2 ne dépassant pas 9, et m et n sont 0 ou 1, et West un radical méthyle, phényle, p-chlorophényle, p-fluorophényle, pyridyle, pipéridyle, cycloalkyle en C3 à C7 OU cycloalkyle monosubstitué par phényle, p-chlorophényle ou p-fluorophényle, à condition que Z = -(allî1)-X-(alk2)0- quand W = -CH3, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
:
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où R1, RI, R5, Z et W ont la signification indiquée ci-dessus avec de la méthylvinylcétone.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un composé de départ (IV) dans lequel:
R4 et R5 sont les deux du méthyle, ou run est de l'hydrogène et l'autre est du méthyle,
Z = alkylène en C1 à C6 ou (alk en C1 à C9),,,-O-(alk en C1 à C9)n9 et
W = phényle ou pyridyle.
3. Application du procédé selon la revendication 1 à un composé de formule IV dans laquelle R1, R4, R5, Z et W ont la signification indiquée, obtenu par la réaction d'un composé de
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avec du formiate d'éthyle en présence d'hydrure de sodium
La présente invention concerne la préparation de 6a,7 dihydro-l-hydroxy-64-dibenzopyrannes ayant en position 3 un groupe aryle ou cycloalkyle (W) lié à la position précipitée par un groupe alkylène;
ou un groupe méthyle, aryle ou cycloalkyle lié à la position précipitée par l'intermédiaire (a) de groupes O,
S, SO ou SO2; ou (b) d'un groupe alkylène interrompu par un groupe O, S, SO ou SO2; ou (C) un groupe alkylène fixé dans la position 3 précitée ou auxdits groupes méthyle, aryle ou cycloalkyle par O, S, SO ou SO2; elle- concerne également la préparation des composés de départ pour ces composés et des dérivés de ces composés. Ces dibenzopyrannes et leurs dérivés sont utiles pour la préparation d'agents-analgésiques, hypotenseurs, antisécrétoires et antianxiété et d'agents immuno-dépresseurs et tranquillisants pour les mammifères, y compris l'homme.
En dépit du fait qu'on dispose actuellement d'un certain nombre d'agents analgésiques, la recherche d'agents nouveaux et perfectionnés continue, ce qui indique le manque d'agents utiles pour lutter contre des degrés élevés de douleurs et qui ne comportent qu'un minimum d'effets secondaires. L'agent le plus couramment utilisé, c'est-à-dire l'aspirine, n'a aucune valeur pratique pour lutter contre des douleurs graves et est connu comme présentant divers effets secondaires indésirables.
D'autres agents analgésiques plus puissants tels que le d-propoxyphéne, la codéine et la morphine sont susceptibles de provoquer une accoutumance. Le besoin d'agents analgésiques perfectionnés et puissants est de ce fait évident.
Les propriétés analgésiques de 9-nor-9-P-hydroxyhexa- hydrocannabinol et d'autres composés à structure cannabinoide, tels que le A8-tétrahydrocannabinol (A8-THC) et son métabolite primaire, le 11-hydroxy-A8-THC ont été décrites par
Wilson et May, Absts, Papers, Am., Chem. Soc., 168 Meet.,
MEDI 11 (1974) et J. Med. Chem. , 17, 475-476 (1974).
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N s 3507885 et 3636058 délivrés respectivement le 21 avril 1970 et le 18 janvier 1972, décrivent divers l-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo-
[b,d]-pyrannes ayant des substituants en position 9, tels que les groupes oxo, hydrocarbyle et hydroxy ou chloro, hydrocarbylidène, et des intermédiaires pour ces composés.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3649650 délivré le 14 mars 1972 décrit une série de dérivés de tétrahydro-6,6,9trialkyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne comportant en position 1 un groupe a3-dialkylaminoalcoxy, comme agents psychothérapeutiques.
Le brevet allemand N 2451934 publié le 7 mai 1975 décrit les 1,9-dihydroxyhexahydrodibenzo-[b,d]-pyrannes et certains de leurs dérivés 1-acylés ayant en position 3 un groupe alkyle ou alcényle, comme agents hypotenseurs, psychotropes, sédatifs et analgésiques. Les hexahydro-9H-dibenzo-[b,d]-pyranne- 9-ones précurseurs utilisés pour leur préparation et dont on indique qu'ils ont la même utilité que les composés 9-hydroxy correspondants, sont décrits dans le brevet allemand N 2451932 publié le 7 mai 1975.
Le brevet allemand N 2415697 publié le 17 octobre 1974 décrit des dérivés de 1-hydroxy-6,6,9-triméthylhexahydrodibenzo-[b,d]-pyranne et leurs intermédiaires, ayant en position 3 un groupe aralkyle, aralkyle substitué ou pyridyl aikyle. Ils sont utiles comme agents analgésiques et comme tranquillisants doux.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3856821 délivré le 24 décembre 1974 décrit une série de 3-alcoxydibenzo-[b,d]pyrannes ayant une activité antiarthritique, anti-inflammatoire ainsi qu'une activité sur le système nerveux central.
Une synthèse stéréospécifique de (-)-trans-6a,7,8,10a- tétrahydro-3-pentyl-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]pyranne-1-ol, connu plus couramment comme (-A14étrahydro- cannabinol, a été décrite par Razdan et coll. J. Am. Chem. Soc. , 96, 5860-5, 1974). Le procédé, c'est-à-dire une synthèse en un stade, comprend la réaction de cis/trans-(+)-p-mentha-2,8
diène-l-ol avec de l'olivétol en présence d'éthérate de trifluorure de bore et de sulfate de magnésium anhydre dans du chlorure de méthylène à OC. Le composé tétrahydro ainsi produit est transformé en composé 9-cétohexahydro correspondant au moyen du procédé de Wildes et coll., J. Org. Chem. , 36, 721-3 (1971). Ce procédé comprend laméthylation du composé l-hydroxytétrahydro avec obtention de son éther méthylique et à partir de celui-ci de son produit d'addition d'acide chlorhydrique par réaction avec du chlorure de zinc et HC1 à OC dans du chloroforme.
Le produit d'addition est ensuite déshalogénohydraté par réaction avec du tricyclopentylcarbinolate de potassium de manière à obtenir l'éther méthylique de 6a,7,8,9,10,10a-hexa- hydro-3-pentyl-6,6-diméthyl-9-méthylène-6H-dibenzo [b,d]-pyranne- 1-ol correspondant. L'oxydation du groupe 9-méthylène par du permanganate-periodate de potassium donne la 9-cétone. La déméthylation de l'éther méthylique au moyen de chlorure de pyridinium ou d'un autre réactif acide donne l'alcool.
Bergel et Coll., J. Chem. Soc. , 286-7 (1943) ont fait des recherches sur le remplacement du groupe pentyle en position 3, du 7,8,9,10-tétrahydro-3-pentyl-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo- [b,d]-pyranne-l-ol par un groupe alcoxy (butoxy, pentoxy, hexoxy et octoxy) et ils ont trouvé qu'il conduisait à une activité biologique. Le dérivé hexoxy a été décrit comme présentant une faible activité de hachisch à une dose de 10 à 20 mg/kg.
Les éthers restants n'ont présenté aucune activité à des doses jusqu'à 20 mg/kg.
Dans une étude plus récente, Loev et Coll., J. Med. Chem. , 16, 1200-6 (1973) décrivent une comparaison de 7,8,9,10-tétra hydro-6,6,9-triméthyl-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-1-ols substitués en 3 dont le substituant en 3 est un groupe
-OCH(CH3)C5H15, -CH2CH(CH3)C5H55 ou CH(CH3)C5H1 . Le composé contenant une chaîne latérale à fonction éther présentait une activité sur le système nerveux central inférieure de 50% à celle du composé correspondant dans lequel la chaîne latérale alkylique est directement fixée sur le cycle aromatique, au lieu d'être fixée sur un atome d'oxygène intermédiaire; et était 5 fois plus actif que le composé dans lequel l'oxygène est remplacé par du méthylène.
On a maintenant trouvé une classe de composés efficaces comme agents analgésiques, hypotenseurs, antisécrétoires et antianxiété ainsi que comme agents immuno-dépresseurs et tranquillisants; c'est-à-dire les 1,9-dihydroxydibenzo-[b,d]- pyrannes (formule I) qui ne sont pas des narcotiques et qui ne sont pas susceptibles de produire une accoutumance. En outre, on a également trouvé des produits de départ utiles (formule III) pour la préparation des composés précités.
Les composés répondent aux formules:
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où R est de l'hydrogène ou un alcanoyle en C1 à C5;
R1 est de l'hydrogène, un groupe alcanoyle en C1 à C5 ou un groupe de formule - CO - (CH2)p - NR2R3 où p est égal à 0 ou à un nombre entier de 1 à 4;
chacun de R2 et R3 est de l'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C4, ou bien R2 et R3 forment avec l'azote auquel ils sont fixés, un groupe pipéridino, pyrrolo, pyrrolidino, morpholino ou N-alkylpipérazino en C1 à C4 dans le groupe aikyle;
chacun de R4 et R5 est de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle;
Z représente:
a) une chaîne alkylène en C1 à Cg;
ou
b) une chaîne -(alkî)rn-X-(alk2)0- où chacun des groupes (alkî) et (alk2) comporte de 1 à 9 atomes de carbone, à condition que la somme des atomes de carbone dans (alkî) et (alk2) ne soit pas supérieure à 9;
chacun des symboles m et n est égal à 0 ou 1;
X est O, S, SO ou SOt; et
W est un radical méthyle, pyridyle, pipéridyle,
EMI2.2
où W1 est l'hydrogène, le fluor ou le chlore; ou
EMI2.3
où W2 est l'hydrogène ou
EMI2.4
a est un nombre entier de 1 à 5 et b est égal à 0 ou à un nombre entier de 1 à 5, à condition que la somme de a et b ne soit pas supérieure à 5;
à condition que lorsque W est un groupe méthyle, Z soit un groupe -(alkl),-X-(alkz),-.
Les composés ayant les formules ci-dessous contiennent des
centres asymétriques dans les positions 6a et/oul0a.
Il peut y avoir des centres asymétriques supplémentaires dans
le substituant (-Z-W) en position 3, dans la position 6 et
dans la position 9. On préfère en général les diastéréo-isoméres
avec la configuration 9 ss par rapport aux isomères 9 as du fait de leur activité biologique quantitativement supérieure. D'une manière similaire, on préfère les diastéréo-isomères (6a, 10a) trans par rapport aux diastéréo-isomères (6a, 10a) cis.
Dans les formules ci-dessus, les lignes ondulées sont destinées à indiquer les diastéréo-isomères dans les positions 9 et 6a, 10a.
En général, les énantiomorphes optiquement actifs comportant la même configuration absolue à la fois dans les positions 6a et 10a que les cannabinols naturels sont préférés en raison de
leur activité biologique quantitativement supérieure. Les modifications racémiques de ces composés peuvent être utilisées telles quelles du fait qu'elles contiennent 50% de l'énantiomorphe
plus actif. L'utilité des mélanges racémiques, des mélanges
diastéréo-isoméres de même que des énantiomorphes et des
diastéréo-isoméres purs est déterminée par les évaluations
biologiques décrites ci-dessous.
Les composés de formule I dans lesquels les diverses
variables ont les significations indiquées dans le tableau A,
sont d'un intérêt spécial:
Tableau A
OR OR1 Z m n W 13 - OH OH alkylène ayant de 1 à - - - phényle,
6 atomes de carbone pyridyle 13-OH OH -(alk1)m-X-(alk2)n- I 1 1 phényle
pyridyle
13-OH OH -(alkî)m-X- 1 - phényle,
pyridyle
13-OH OH -X-(alk2)- - 1 phényle,
pyridyle
On préfère en particulier les composés de formule I du tableau A dans lesquels Z-W, le substituant en C-3, a les significations indiquées dans le tableau B, en raison de leur puissance:
Tableau B:
a) -(CH2)q-C6H5 b) -CH(CH3) - (CH2)t- C6H5 c) -[(CH2)q]m-O-[(CH2)t]n-C6H5 d) -[CH(CH3)-(CH2)q]m-O-[CH(CH3)-(CH2)t]n-C6H5
e) -[(CH2)q]m-O-[(CH2)t]n-CH3
f) - [CH(CH3) - (CH2) O - [CH(CH3) -(CH2)J CH3
Dans le tableau A, chacune des lettres q et t est un nombre entier de 1 à 4; et chacune des lettres m et n est égal à 0 ou 1, à condition que l'une seulement des lettres m et n soit égale à 0.
En outre, les substances de départ pour les composés mention
nés (tableaux A et B) et en particulier les 6a,7-dihydro-6H-
dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-ones de formule III constituent les - classes préférées d'intermédiaires du fait qu'ils forment des
précurseurs par rapport aux composés des tableaux A et B.
Les composés de formule III sont aisément préparés par
annellation des cycles de la 5-OR1-3-hydroxyméthyléne
2-R4Rs-7-(Z-W)4chromanone appropriée avec la
méthylvinylcétone en présence d'une base; par exemple d'un
hydroxyde de métal alcalin ou d'un alcoxyde de métal alcalin ou
d'une base organique tertiaire telle que la triéthylamine, pour
effectuer l'addition de Michael, puis on traite par une base,
par exemple par un hydroxyde ou un alcoxyde de métal alcalin
(hydroxyde, éthanolate ou méthanolate de sodium ou de
potassium) pour compléter la cyclisation aldolique.
La 6a,7-dihydro-1-OR1-6,6-R4,R5-3-(Z-W)-6H
dibenzo-[b,d]-pyramme-9(8H)sone résultante peut alors être transformée au moyen d'une réduction de Birch en composé 6a-ss,7,10,10a-α-tétrahydro corréspondant. La réduction est commodément effectuée en utilisant du lithium comme métal.
On peut aussi utiliser du sodium ou du potassium La réaction
peut être effectuée à une température comprise entre environ - 35 et 800 C. La réduction de Birch est préféré du fait qu'elle offre une stéréosélectivité conduisant à la formation de la cétone trans désirée.
Le traitement des composés de formule III par l'alkylène
glycol approprié ayant de 2 à 4 atomes de carbone en présence d'un agent de déshydratation tel que Pacide p-toluènesulfonique ou d'un autre acide utilisé dans une cétalisation (acide oxalique, adipique) donne les cétals correspondants.
La réduction des groupes 9-oxo des composés de formule III au moyen d'une réduction par un hydrure métallique donne des composés de formule I (R=H).
Les composés 9-a-hydroxy et 9-ss-hydroxy isomères sont
produits dans ce stade. La séquence réactionnelle décrite ci-dessus
est résumée ci-dessous.
EMI3.1
Les 5-ORl-3-hydroxyméthylène-2-R4R5-7-(Z-W)-4- chromanones (IV) requises peuvent être préparées à partir de
I'acide 3,5-dihydroxybenzoique au moyen de la séquence réactionnelle abrégée suivante:
EMI4.1
En pratique, on procède généralement comme suit:
La première matière de départ, c'est-à-dire l'acide 3,5-dihydroxy benzoique (V), est transformée en un composé de formule (VI)
où Y2 représente un groupe alcoxy, avantageusement un groupe méthoxy ou éthoxy pour la facilité de préparation, ou un groupe amino, et Y1 est un groupe de protection de l'hydroxy, au moyen de procédés décrits dans la littérature.
Lorsque Z est un alkylène, Y1 est avantageusement un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle. Le rôle du groupe Y1 est de protéger les groupes hydroxy pendant les réactions subséquentes. C'est son aptitude à réaliser un rôle spécifique, c'est-à-dire la protection des groupes hydroxy et non sa structure, qui est importante. La sélection et l'identification des groupes protecteurs appropriés peuvent être effectuées facilement et aisément par un homme de métier. Le caractère approprié et l'efficacité d'un groupe comme groupe de protection d'un hydroxy sont déterminés en utilisant un tel groupe dans la séquence réactionnelle
représentée ci-dessus. Il doit s'agir de ce fait d'un groupe qui
est aisément éliminé pour permettre la libération des groupes
hydroxy.
On préfère un groupe méthyle comme groupe alkyle
de protection étant donné qu'il est aisément éliminé par traitement avec du chlorhydrate de pyridine. Le groupe benzyle, s'il est
utilisé comme groupe protecteur, est éliminé par hydrogénolyse
catalytique ou par hydrolyse acide.
Lorsque Z représente -(alk1)-X-(alk2)0-, Y1 est de préférence un groupe benzyle ou benzyle substitué étant donné qu'il peut être éliminé subséquemment sans altération du groupe Z.
Le dérivé d'acide benzoique (VI) diprotégé est alors transformé en un composé de formule (VIII) au moyen d'une technique connue. Dans l'un des procédés VI est hydrolysé avec obtention de l'acide correspondant (Y2 = OH) ou du sel de lithium, et on le fait réagir avec l'alkyllithium approprié de manière à produire une dialkylphénylcétone (Y2 = alkyle). Lorsqu'on utilise du méthyllithium, le dérivé résultant d'acétophénone est traité avec un réactif de Grignard (W - Z' - MgBr). Le produit d'addition intermédiaire est hydrolysé en alcool correspondant qui est alors hydrogénolysé pour remplacer le groupe hydroxy par de l'hydrogène. Ce procédé est particulièrement utile pour les composés dans lesquels Z est un alkylène.
Les groupes éther sont débloqués par des moyens appropriés: traitement par du chlorhydrate de pyridine (Y1 = méthyle) ou par hydrogénolyse catalytique (Y1 =benzyle), ou par traitement avec un acide tel que l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique, bromhydrique ou sulfurique, ou le chlorhydrate de pyridine. Une débenzylation par un acide est naturellement utilisée lorsque le groupe Z - W contient du soufre.
Un autre procédé pour transformer les composés de formule VI en ceux de formule VIII comprend la réaction d'une cétone de formule VI (Y2 = alkyle) avec le dérivé approprié de bromure de triphénylphosphonium [(C6Hs)3P-Z-W]Br en présence d'une base (par exemple de l'hydrure de sodium). La réaction a lieu en passant par un alcène qui est subséquemment soumis à une hydrogénation catalytique avec obtention de l'alcalne (Z-W) correspondant et débloqué avec obtention du composé dihydroxy (VIII).
Naturellement, lorsque -Z- est (alkî)-X-(alk2) et Y2 est un groupe benzyle, l'hydrogénation catalytique conduit également au scindement des éthers benzyliques.
En variante, la transformation des composés de formule VI en ceux de formule VIII peut être effectuée au moyen de la séquence VI # VII # VIII. Dans cette séquence, le benzamide (VI, Y2 = NH2) diprotégé est transformé en cétone (VII, Z'=Z moins un groupe CH2) par réaction avec le réactif de Grignard approprié (BrMg - Z' - W) suivie d'une réaction avec l'halogénure de méthylmagnésium ou d'éthylmagnésium de manière à former le carbinol correspondant. La déshydratation du carbinol, par exemple avec l'acide p-toluènesulfonique, donne l'alcène correspondant qui est alors hydrogéné catalytiquement (Pd/C) en alcane (VIII). Les groupes éther sont débloqués (transformés en hydroxy) comme décrit ci-dessus.
La transformation de VIII en 4-chromanone (IX) est effectuée par la réaction de VIII avec de l'acide crotonique ou un acide de formule R4R5 - C = CH - COOH en présence d'éthérate de trîfluorure de bore à une température comprise entre environ 20 et environ 125 C. En dehors de l'obtention de produits de formule IX, on obtient également un second produit qui est isomère de IX (7-hydroxy-2,2-R4R5-5-Z-W-4-chromanone).
Les 4-chromanones de formule IX sont également trans- formées en dérivés hydroxyméthylène de formule IV par réaction avec du formiate d'éthyle et de l'hydrure de sodium.
On obtient les composés de formule VIII où - Z- W est -alkylène-W ou -(alkî)-X'-(alk2), W où (alki), (alk2),
W et n ont la signification indiquée ci-dessus et X' représente
O ou S, au moyen de la séquence réactionnelle suivante:
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Préparation A:
dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(1 -méthyl-4-phénylbutyl)
4-chromanone (VIII # IX)
On chauffe un mélange de 2-(3,5-dihydroxyphényl)-5phénylpentane (9,6 g) et d'acide 3-méthylcrotonique (4,5 g) à 125 C sous azote et on ajoute de l'éthérate de trifluorure de bore (8,7 ml).
Après chauffage au reflux pendant 1 h, on refroidit le milieu réactionnel et on ajoute de l'eau (10 ml), puis de l'hydroxyde de sodium 6N (40 ml). On chauffe le mélange réactionnel pendant 5 mn sur bain-marie bouillant, on refroidit et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N. On extrait la couche aqueuse à l'éther (3 x 100 ml) et on lave les extraits éthérés combinés avec du bicarbonate de sodium à 10% (1 x 25ml) et de l'eau (1 x 25 ml). On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide de manière à obtenir 12,7 g d'une huile brute qui est purifiée par une chromatographie sur un gel de silice avec obtention de 5,0 g de dl-5-hydroxy-2,2diméthyl-7-(1-méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone sous forme d'une huile incolore.
IR: (CHCl3) C=O 1635 cm-l.
RMN: 8TCMCSls 1-1,7 (M,7,α-méthyle, éthylène), 1,5 (S,6, gem-diméthyle), 2,3-2,9 (M,3, méthylènebenzylique, méthinyle), 2,65 (S,2,α-méthylène), 6,1-6,35 (M,2, aromatique), 6,9-7,4 (M,5, aromatique), 11,53, 11,63 (d,l, hydroxy).
3H - TdR = thymidine désoxyribose tritié.
De manière similaire, on transforme du 273,5- dihydroxyphényl)-6-phénylhexane en dl-5-hydroxy-2,2diméthyl-7-(1-méthyl-5-phénylpentyl)-4-chromanone (huile):
RMN:#CDCl3TMS 1,2(d,3,α-méthyle, J = 7 cps), 1,4 (S,6, gem-diméthyle), 1,0-1,9 [M,6'$-CH2 -(CH2)3 - C(CH3) - Ar], 2,3-2,8 (M,3, méthylènebenzylique, méthinyle), 2,7 (S,2,α-méthylène) 6,2-6,4 (M,2, aromatique), 7,1-7,3 (M,5, aromatique), 11,6 (S,1, hydroxy).
On transforme le 1-(3,5-dihydroxyphényl)-2-phényléthane en 5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(2-phényléthyl)-4-chromanone (huile):
IR: (CHCl3) C=O 1645 cm-l.
RMN:#CDCl3TMS 1,45 (S,6, gem-diméthyle), 2,65 (S,2,a- méthylène), 2,85 (S,4, éthylène), 6,25, 6,3 (2d, 2, aromatique), 7,2 (S,5, aromatique), 11,6 (S,1, hydroxy-couverture de D2O).
SM: (ion moléculaire) 296.
On transforme le 2-(3,5-dihydroxyphényl)-4-phényl- butane en dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-( 1 -méthyl-3-phénylpropyl)4-chromanone (huile):
RMN:#CDCl3TMS 1,3 (d,3, méthyle), 1,45 (S,6, gem-diméthyle), 6,15 (d,2, aromatique), 7,1 (S,5, aromatique), 11,6 (S,1, hydroxycouverture de D2O).
SM: (ion moléculaire) 324.
On transforme du 2-(3,5-dihydroxyphényl)-5-phénylpentane (5,27 g) par réaction avec de l'éthérate de trifluorure de bore (4,81 ml) et de l'acide crotonique (2,08 g de produit fraîchement distillé) à la place d'acide 3-méthylcrotonique en dl-5-hydroxy-2-méthyl-741-méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone:
RMN:#CDCl3TMS 1,1 (D,3,a-méthyle, J=7Hz), 1,4 (D,3,2méthyle, J=7 Hz), 1,3-1,8 (M,4-éthylène), 2,2-2,9 (M,5,a- méthylène, méthylène benzylique, méthinyle), 4,5 (M,1, méthinyléther), 6,1, 6,2 (2D, 2, aromatique, J =1 Hz), 6,9-7,4 (M,5, aromatique), 11,7 (S,1, OH phénolique).
On transforme le 4-(3,5-dihydroxyphényl)- 1 -phénoxy- pentane en dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(1-méthyl-4phénoxybutyl)-4-chromanone qui est sous forme d'une huile jaune clair:
SM: (ion moléculaire) 354.
Rf=0,61 (gel de silice, 18-benzène: 1-acétate d'éthyle).
Analyse pour C22H2604:
Calculé: C 74,55 H 7,39%
Trouvé: C 74,56 H 7,36%
On transforme le 4-(3,5-dihydroxyphényl)-1-(4-pyridyl)- pentane en dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(1-méthyl-4-(4 pyridyl)butyl]-4-chromanone, sous forme d'une huile:
Rf=0,39 (gel de silice, 1-benzène: 1-acétate d'éthyle).
RMN: #TMS
CDCl3 1-1,90(M,13-H, méthylène, doublet méthyle à 1,20, J=7 Hz, et singlet gem-diméthyle à 1,5); 2,43-2,86 (M,5-H, méthylène, méthinyle, comprenant singlet (deux H sur C-3 à 2,71); 6,26 (s large, 1-H, aromatique); 6,33 (s large, 1-H, aromatique); 7,00-7,20 (D large, 2-H aromatiques de la pyridine); 7,25 (s large, 1-H, hydroxy); 8,41-8,61 (D large, 2-H, pyridine, aromatique de la pyridine).
On prépare la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-( 1 -méthyl- 3-phénoxypropyl)-4-chromanone à partir de 3-(3,5-dihydroxy phényl)- 1-phénoxybutane sous forme d'une huile.
Rf=0,7 (gel de silice, 18-benzène: 1-acétate d'éthyle).
SM; (ion moléculaire) 340.
Analyse pour C21H2404:
Calculé: C 74,09 H 7,11%
Trouvé: C 74,04 H 7,19%
On transforme le dl-2(3,5-dihydroxyphényl)- 1 -(2- phényléthoxy)propane en dl-2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-[1-méthyl- 2-(2-phényléthoxy)éthyl]-4-chromanone (sous forme d'une huile).
RMN: TCMCl3 1,21 (d, J=7 Hz, méthyle), 1,48 (s, gem-diméthyle), 2,73 (s, méthylène C-3), 2,86 (+, J = 7Hz,
CH2Ph), 2,9 (m, méthine), 3,50 (d, J = 7Hz, - CH2O -), 3,65 (t, J=7Hz, -OCH2), 6,31 (d, J=lHz, ArH), 6,38 (d, J=lHz,
ArH), 7,26 (s, Ph)'et 13,33 (s, phénol).
Exemple 1:
dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(1
méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone (IX # IV)
A de l'hydrure de sodium obtenu en lavant une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (6,67 g) avec du pentane, on ajoute goutte à goutte, en l'espace d'une période de 30 mn, une solution de dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl7-(1-méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone (4,7 g) et du formiate d'éthyle (23,1 g). On refroidit alors le mélange réactionnel à température ambiante et on ajoute de l'éther (350 ml).
On chauffe au reflux le mélange résultant pendant 18 h, on refroidit à température ambiante et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche d'éther et on extrait la couche aqueuse avec de l'éther (3 x 100 ml). On sèche les extraits éthérés combinés sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention de 5,7 g de dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2diméthyl-7-(1-méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone sous forme d'une huile.
RMN: #CDCl3TMS 1,05-1,8(M,13, gem-diméthyle, α-méthyle, éthylène), 2,45 (M,3, méthylènebenzilique, méthinyle), 6,2-6,5 (M,2, aromatique), 7,0-7,6 (M,6, aromatique, méthinyléther), 11,3,11,36 (s large, 1, hydroxyphénolique), 13,3, 13,5 (2s larges, 1, hydroxy).
IR:(CHCl3)C=O 1625 cm-1.
D'une manière analogue, on transforme les produits obtenus suivant la préparation A, en dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène4-chromanone correspondante:
RMN:#TMS
CDCl3 1,2 (D,3,a-méthyle, J=7 cps), 1,6 (S,6, gem-diméthyle), 1,0-2,0 [M,6, $CH2-(CH2)3-
CH(CH3)Ar], 2,3-2,8 (M,3, méthylènebenzylique, méthinyle), 6,2-6,4 (M,8, aromatique), 7,1-7,4 (M,6, aromatique, vinylique), 11,4 (s large 1, hydroxyphénolique);
5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(2phényléthyl)-4-chromanone (sous forme d'une huile).
IR: (CHCl3) C=O 1625 cm-l.
RMN: #TMS/CDCl3 1,5 (S,6, gem-diméthyle), 2,85 (S,4-éthylène) 6,2, 6,3 (d,2, aromatique), 7,0-7,5 (M,6, aromatique, méthinyle), 11,35 (S,1, hydroxy-couverture D2O), 13,4, 13,6 (d,l, hydroxycouverture D2O).
SM: (ion moléculaire) 324.
dl-5-hydroxy-3 -hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(1 méthyl-3-phénylpropyl)-4-chromanone (sous forme d'huile).
RMN: #TMS/CDCl3 1,15 (d,3, méthyle), 1,5 (S,6, gem-diméthyle), 6,15, 6,3 (2d, 2, aromatique), 7,1 (M,6, aromatique, protonoléfinique), 11,3 (S,1, hydroxy-couverture de D2O), 13,3, 13,8 (d,1,hydroxy- couverture de D2O).
SM: (iqn moléculaire) 352.
dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-( 1 -méthyl4-phénylbutyl)-4-chromanone.
RMN: 1,1
CDCl3 1,1 (D,3,z-méffiyle, J=7Hz), 1,5 (D,3,2-méthyle, J = 7Hz), 1,3-1,8 (M,4-éthyléne), 2,3-2,9 (M,3, benzylique), 4,9 (M,1, méthinyléther, J = 5Hz), 6,2, 6,3 (2D, 2, aromatique, J= 1Hz), 6,9-7,4 (M,6, aromatique, vinylique), 11,2 (s large, 1, phénolique OH).
On transforme la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(1-méthyl- 4-phénoxybutyl)-4-chromanone en dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(1 -méthyl-4-phénoxybutyl)-4chromanone.
Rf=0,44 [gel de silice, 18-benzène: 1-acétate d'éthyle].
SM: (ion moléculaire) 382.
On transforme la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-[1-méthyl-4- (4-pyridyl)butyl]-4-chloromanone en dl-5-hydroxy-3hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-[1-méthyl-4-(4-pyridyl) butyl]4-chromanone sous forme d'une huile visqueuse.
Rf = 0,15 (gel de silice, I-benzène: 1-acétate d'éthyle).
On transforme la dl-2,2-diméthyl-5-hydroxy-7-[1-méthyl2-(2-phényléthoxy)éthyl]-4-chromanone en dl-2,2-diméthyl-3hydroxyméthylène-5-hydroxy-7- [1 -méthyl-2-(2-phényl- éthoxy)éthyl]-4-chromanone (sous forme d'une huile).
Rf=0,35 (gel de silice, 1:1 pentanqéther).
Exemple 2:
dl-6a,7-dihydro-1 -hydroxy-6,6-diméthy1-3-(1 -méthyl-4
phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9(8H)-one
(IV o III)
A une solution de 5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2diméthyl-7-(1-méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone (0,916 g) dans du méthanol (4 ml) et de la méthylvinylcétone (0,037 ml), on ajoute de la triéthylamine (0,09 ml). On agite le mélange réactionnel pendant 16 h à température ambiante et on le dilue alors à l'éther (50 ml). On extrait la solution éthérée resultante avec une solution à 10% de carbonate de sodium (4 x 5 ml), on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention de 1,09 g d'une huile.
On chauffe au reflux le résidu avec de l'éthanol
(7,3 ml) et de l'hydroxyde de potassium 2N (7,3 ml) pendant 16 h.
Ensuite, on refroidit solution réactionnelle, on acidifie à l'acide
chlorhydrique 6N et on extrait au dichlorométhane (3 x 20 ml).
On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on
évapore de manière à obtenir 0,99 g d'une huile qui cristallise
dans un mélange d'éther/hexane (1:1) avec obtention de
0,49 g de dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(1-méthyl-
4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one,
P.F. 145-148 C, après cristallisation dans l'éther isopropylique.
RMN: #CDCl3TMS 1-2,35 (M,10,α-méthylène, éthylène,
protons restants), 1,55 (S,6, gem-diméthyle), 2,35-3,0 (M,5,a-
méthylène, méthylènebenzylique, méthinyle), 6,1-6,7 (M,2,
aromatique), 7-7,35 (M,5, aromatique), 7,9-8,2 (large S,l, protons
oléfiniques), 10,8 (S,1 OH phénolique).
IR: (CHCl3) C=O 1600 cm-1.
Analyse pour C26H3003:
Calculé: C79,97 H 7,74%
Trouvé: C 79,91 H 7,78%
SM: (ion moléculaire) 390.
De manière similaire, on prépare la dl-6a, 7-dihydro
1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(1-méthyl-5-phénylpentyl)-6H
dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one à partir de 5-hydroxy-3 hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-( 1 -méthyl-5-phényl-
pentyl)-4-chromanone, P.F.: 204-208 C.
RMN: #CDCl3TMS 1,1, 1,5(2S, 6, gem-diméthyle),
1,0-3,0 [M,- 17,a-méthyle, CH2(CH2)3 - CH(CH3) -Ar,
benzylique, protons restants], 6,2, 6,5 (2D, 2, protons aromatiques,
5=2 cps), 7,0-7,4 (M,5, aromatique), 8,05 (D,1, vinylique, J=2 cps),
10,8 (S,1, hydroxyphénolique).
IR:(KBr) C = O 1613cm-1.
Analyse pour C27H3203:
Calculé: C 80,16 H 7,97%
Trouvé: C 80,00 H 8,29%
On prépare la dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-
(2-phényléthyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one à partir de 5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(2phényléthyl)-4-chromanone, P.F.233 -235 C.
RMN:#TMS 1,0-1,4 (M,3,6a-méthinyle, 7-méthylène),
1,5 (S,6, gem-diméthyle), 2,35-2,85 (M,2,8-α-méthylène), 2,9
(S,4, éthylène), 6,3, 6,55 (2d, 2, aromatique), 7,3 (S,5, aromatique),
7,95 (d,l, 10-proton oléfinique), 10,5 (S, 1, hydroxy-couverture D2O).
SM: (ion- moléculaire) 348.
Et la dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(1
méthyl-3-phénylpropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one
à partir de 5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7-(1-
méthyl-3-phénylpropyl)-4-chromanone,P.F.: 181 C.
RMN:#CDCl3TMS 1,2, 1,3 (d,2, méthyle), 1,55 (S,6, gem
diméthyle), 1,6-3,1 (M,8, protons restants), 6,3, 6,55 (2d,2,
aromatique), 7,2, 7,25 (2S, 6, aromatique, hydroxy-couverture
de D2O), 8,05 (d,1, proton oléfinique).
SM: (ion moléculaire) 376.
On prépare la dl-6aα-7-dihydro-1-hydroxy-6α-méthyl
3-(1-méthyl-4-phénylbutyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9(8H)-one à partir de dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2-méthyl-7-(1- méthyl-4-phénylbutyl)-4-chromanone; P.F. 195-197 C.
RMN:#CDCl3TMS 1,2 (D,3,α-méthyle, J = 7Hz), 1,4 (D,3,6-méthyle, J=7Hz), 1,3-1,8 (M,6,7-méthylène, allylique), 3,8 (M,1, méthinyléther, Jvicinai= 11Hz), 7,0-7,4 (M,5, aromatique), 7,9 (D,l, vinylique, J= 1Hz), 9,6 (S,1, OH phénolique).
IR:(KBr) C = O 1639 cm
Analyse pour C2sH28o3:
Calculé: C 79,75 H 7,50%
Trouvé: C 79,76 H 8,33% U.V.:#C2H5OH=226(#=14.400),324(#=26.600)
max
SM: (ion moléculaire) 376.
On prépare la dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl- 3-(1 -méthyl-4-phénoxybutylp6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9(8Hk one à partir du dérivé 3-hydroxyméthylène correspondant; P.F.
165-175 C.
SM: (ion moléculaire) 406.
Rf =0,31 (gel de silice, benzène: acétate d'éthyle: 18:3).
Analyse pour C26H3004:
Calculé: C 76,82 H 7,44%
Trouvé: C 76,80 H 7,57%
On prépare la dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl- 3-[1-méthyl-4-(4-pyridyl)-butyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne9-(8H > one à partir du dérivé 3-hydroxyméthylène correspondant sous forme d'un solide vitreux.
SM: (ion moléculaire) 391.
Analyse pour C25H29NO3H2O:
Calculé: C 73,32 H 7,62 N 3,42%
Trouvé: C 73,22 H 7,47 N 3,25%
On prépare la dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3 [1-méthyl-2-(2-phényléthoxy)éthyl]-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9 (8H > one à partir de dl-2,2-diméthyl-3-hydroxyméthylène-5- hydroxy-7-[1-méthyl-242-phényléthoxy)éthyl]-4-chromanone,
P.F. 185-187 C.
IR: (CHCl3) C=O 1613 cm-l.
RMN: #CDCl3TMS 1,15(s, un méthyle du gem-diméthyle), 1,20 (d, J = 7Hz, méthyle), 1,48 (s, un méthyle du gem.-diméthyle), 2,0-3,1 (m),*2,85 (t, J = 7Hz, CH2Ph), 3,4-3,8 (m, - CH2OCH2 -), 6,35 (s large, ArH), 6,63 (s large, ArH), 7,30 (s, Ph), 8,10 (d, J = 2Hz,
H, C-10) et 12,3 (s, phénol).
SM: m/e 406 (M#), 391, 376, 363, 315, 302 (100%), 287, 285 et 272.
Préparation B: dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(2-heptyloxy)-4-
chromanone (IX)
A une solution de 5,7-dihydroxy-2,2-diméthyl-4chromanone (18,5 g, 87,1 mM) et d'hydroxyde de potassium (2,44 g, 43,5 mM) dans du N,N-diméthylformamide (58 ml) on ajoute en agitant du 2-bromoheptane (15,77 g, 88,0 mM). On chauffe le mélange pendant quatre jours à 100 C, on refroidit à température ambiante et on ajoute alors un mélange d'hydroxyde de sodium aqueux 1N (110 ml), d'eau (45 ml) et de chloroforme (150 ml). On agite le mélange et on sépare la couche chloroformique.
On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme supplémentaire (150 ml). On lave les couches chloroformiques combinées avec de l'hydroxyde de sodium 1N(2x 100 ml), on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre avec obtention d'une huile. On élimine par distillation le 2-bromoheptane non transformé et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec obtention de 5,90 g (22,1%) du produit indiqué dans le titre, sous forme d'une huile.
RMN (CDCl3) 6 - 12,4 (un singlet de proton, hydroxy), 5,7 et 6,0 (deux doublets de un proton, J= 3Hz, protons aromatiques), 4,14,7 (un multiplet de protons, éther de méthine),
2,7 (singlet de 2 protons, méthylène C-3), 0,7-2,0 (multiplet de
22 protons pour les protons restants, gem-diméthyle apparaissant
comme un singlet à 1,5).
D'une manière analogue, on prépare la dl-5-hydroxy
2,2-diméthyl-7-[2-(5-phényl)pentyloxy]-4-chromanone en
remplaçant le 2-bromoheptane par du 2-bromo-5-phénylpentane; P.F.: 83-84" C.
IR (KBr) C = O 1639 cm-1.
RMN: #CDCl3TMS 1,3 (D,3,α-méthyle, J = 7Hz), 1,3-2,0 (M,4, éthylène), 1,5 (S,6, gem-diméthyle), 2,7 (S,2,α-méthylène), 2,5-2,9 (M,2, méthylènebenzylique), 4,14,7 (M,1, méthlne), 5,9-6,1 (M,2, aromatique), 7,1-7,5 (M,5, aromatique), 12,2 (S,1, phénolique).
SM: (ion moléculaire) 354.
Analyse pour C22H2604:
Calculé: C 74,55 H 7,39%
Trouvé: C 74,68 H 7,46%
On prépare la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(1-méthyl- 3-phénylpropoxy)-4-chromanone à partir de 2-bromo-4-phénylbutane, sous forme d'une huile.
RMN: TMS
CDCl3 1,15,1,35(d,3,méthyle),1,4(S,6, gem-diméthyle), 1,6-2,4 (M,2, méthylène), 2,6 (S,2, méthylènebenzylique), 2,85 (S,2,3a-méthylène), 4,05-4,7 (M,1, méthinyle), 5,9 (6d,2, aromatique), 7,25 (S,5, aromatique).
On prépare la dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-cyclohexyloxy-4chromanone à partir de bromocyclohexane:
P.F.: 72-75 C.
IR(KBr)C=O 1626 cm- 1; OH 3390 cm-
SM: (ion moléculaire) 290.
RMN: TMS #CDCl3 1-2,1(M,10,C5H10-cyclohexyle),1,4 (S,6, gem-diméthyle), 2,65 (S,2,α-méthylène), 4,0-4,45 (M,1, cyclohexyleméthinyle), 5,85-6,05 (M,2, aromatique), 11,9 (S, hydroxy, couverture de D2O.
Exemple 3:
dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthyléne-2,2-diméthyl-7
(2-heptyloxy)-4-chromanone (IX o IV)
A l'hydrure de sodium obtenu par lavage de 9,23 g (192 mM) d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale avec du pentane, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 mn, une solution de dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl7-(2-heptyloxy)-4-chromanone (5,90 g, 19,2 mM) et de formiate d'éthyle (34,9 ml, 432 mM). Après que l'addition est complète, on ajoute de l'éther (475 ml) et on chauffe au reflux le mélange résultant. Après 18 h, on refroidit le mélange réactionnel à température ambiante et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 1N.
On sépare la couche organique et on extrait encore la couche aqueuse à l'éther (3 x 125 ml). On sèche les extraits éthérés combinés sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec obtention de 6,41 g( > 100%) de dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2diméthyl-7-(2-heptyloxy)-4-chromanone sous forme d'une huile.
RMN:#CDCl3TMS 13,4(un proton à singlet large, hydroxy), 11,8 (un singlet large à 1 proton, hydroxyphénolique), 7,4 (un singlet large à 1 proton, vinyle), 6,1, 6,0 (2 doublets de un proton,
J = 3Hz, aromatique), 4,8-4,2 (un multiplet à 1 proton, méthine), 2,1-0,7 (multiplet de 20 protons pour les protons restants).
D'une manière identique, on transforme les réactifs appropriés de la préparation B en dl-5-hydroxy-3-méthylène-2,2diméthyl-7-[2-(5-phényl)pentyloxy]-4-chromanone, sous forme d'une huile.
RMN:#TMS/CDCl3 1,3(D,3,α-méthyle, J = 7Hz), 1,3-2,0 (M,4, éthylène), 1,4 (S,6, gem-diméthyle), 2,3-2,8 (bd., T, méthylène 2.benzylique), 4,1-4,7 (M,1, méthine), 5,8-6,0 (M,2, aromatique), 7,0-7,4 (M,6, aromatique et vinylique), 10,0(S,1, phénolique), 13,3 (d. 1,S,1, hydroxylique);
dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7 [2-(4-phényl)-butyloxy]-4-chromanone, sous forme d'une huile;
dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthyléne-2,2-diméthyl-7 cyclohexyloxy4-chromanone.
IR: (KBr) C=O 1620 cm-1; OH 3420 cm0.
SM: (ion moléculaire) 318.
RMN:#TMS/CDCl3 1,1-2,3(M,10,C5H10-cyclohexyle), 1,55 (S,6, gem-diméthyle), 4,1-4,5 (M,1-cyclohexylméthinyle), 5,9-6,1 (M,2, aromatique), 7,1-7,5 (d,1, méthinyle), 11,6 (S,1, hydroxy, couverture de D2O).
dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthylène-2,2-diméthyl-7- (1-méthyl-3-phénoxypropyl)-4-chromanone, sous forme d'une huile (à partir du réactif de la préparation A).
Rf=0,42 (gel de silice, 18-benzène: 1-acétate d'éthyle).
SM: (ion moléculaire) 368.
Exemple 4:
dl-6a, 7-dihydro-1 -hydroxy-6,6-diméthyl-3-(2-heptyloxy)
6H.dibenzo.[b,d]-pyranne.9-(8H).one (IV . III)
A une solution de dl-5-hydroxy-3-hydroxyméthyléne-2,2 diméthyl-7-(2-heptyloxy)4-chromanone (5,17 g, 15,4 mM) et de méthylvinylcétone (2,27 ml, 27,9 mM) dans du méthanol (23 ml) on ajoute de la triéthylamine (0,54 ml). On agite le mélange réactionnel pendant 16 h à température ambiante et on le
dilue alors à l'éther (250 ml). On extrait la solution éthérée résultante avec du carbonate de sodium à 10% (6 x 30 mll on sèche
sur du sulfate de sodium et on concentre sous vide avec
obtention de 6,11 g d'une huile.
On chauffe au reflux le résidu
avec de l'éthanol (45 ml) et de l'hydroxyde de potassium 2N
(45 ml) pendant 16 h. Ensuite, on refroidit la solution réaction
nelle, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 6N et on
extrait avec du dichlorométhane (3 x 100 ml). On sèche la phase
organique sur du sulfate de sodium et on évapore avec obtention
de 6,3 g d'un solide foncé. On triture le solide dans de l'éther
chaud avec obtention de 1,00 g du composé indiqué dans
le titre, P.F. 185-189 C; on obtient 1,26 g de matière
supplémentaire au moyen d'une chromatographie sur gel de silice
de la liqueur mère. Le rendement total est de 42,3%.
RMN (CDCl3) # - 11,2(un singlet large de proton, OH
phénolique), 7,9 (un singlet large de proton, vinyle), 6,2, 5,9 (deux doublets d'un proton J = 3Hz, protons aromatiques), 4,6-4,0 (un multiplet de proton, éther de méthine), 3,0-0,6 (multiplet de 25 protons, protons restants).
IR:(KBr) C = O 1600 cm-1.
Analyse pour C22H3004:
Calculé: C 73,71 H 8,44%
Trouvé: C 73,41 H 8,37%
UV # CH3CH2OH =342 mu(8=26.800).
max
On prépare de manière similaire les composés suivants à partir de réactifs appropriés de l'exemple 3:
dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(1-méthyl4-phénylbutoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one;
P.F. 140 -168 C.
NMR: bcDMcl 1,3 (D,2,α-méthyle, J= 7Hz), 1,1-2,3 (M,15, protons restants), 2,3-3,0 (d.1, T,2, méthylénebenzylique), 4,1-4,7 (M,1, méthine), 5,95 (D,1, aromatique, J=2Hz), 6,3 (D,1, aromatique, J = 2Hz), 7,2-7,4 (M,5, aromatique), 8,0 (D,1, vinylique, J = 2Hz).
IR: (KBr) C=O 1563 cm-l.
Analyse pour C26H3004:
Calculé: C 76,82 H 7,44%
Trouvé: C 76,74 H 7,48%
SM: (ion moléculaire) 406.
dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-341-méthyl- 3-phénylbutoxy)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one P.F. 163 C.
RMN: 8TMS 1,2,1,3 (d,3, méthyle), 1,45 (S,6, gem-diméthyle), CDCl3 1,65-2,2 (M,2, méthylène), 2,3-2,95 (M,4, méthylène, méthylènebenzylique), 4,1 4,6 (M,1, méthynyle), 5,9, 6,15 (2d, 2, aromatique), 7,15 (S,6, aromatique, hydroxy, couverture de D2O), 7,95 (6S, 1, proton oléfinique).
SM: (ion moléculaire) 392.
dl-6a,7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-cyclohexyloxy6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one.
P.F.: 259-254 C.
IR (KBr) C = O 1590 cm-1; OH 3390 cm-1.
RMN: #DMSO 1,05-3,0 (M,15,C5H10-cyclohexyle, 6a-méthinyle, 7-méthylène, 8- -méthylène), 1,45 (S,6, gem-diméthyle), 4,0-4,4 (M,1, méthinyle), 5,8-6,1 (2d, 2. aromatique), 7,1-7,25 (d,1, proton oléfinique), 7,3 (S,1, hydroxy-couverture de D2O.
dl-6a, 7-dihydro-1-hydroxy-6,6-diméthyl-3-(1-méthyl3-phénoxypropyl)-6H-dibenzo-[b,d]-pyranne-9-(8H)-one, solide jaune clair:
P.F. 203-2063C.
SM: (ion moléculaire) 392.
Analyse pour C25H2804:
Calculé: C 76,50 H 7,19%
Trouvé: C 76,33 H 7,12%
Préparation C:
dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(1-méthyl-4-phénylbutoxy)
4-chromanone
On refroidit un mélange de 5-phényl-2-pentanol (16,4 g, 100 mM), de triéthylamine (28 ml, 200 mM) et de tétrahydrofuranne sec (80 ml) sous une atmosphère d'azote dans un bain de glace/eau. On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (8,5 ml, 110 mM) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) à une vitesse telle que la température reste sensiblement constante.
On laisse le mélange se chauffer à température ambiante et on le filtre alors pour éliminer le chlorhydrate de triéthylamine. Onlave le gâteau de filtration avec du tétrahydrofuranne sec et on évapore la liqueur de lavage et le filtrat combinés sous pression réduite avec obtention du produit sous forme d'une huile. On dissout l'huile dans du chloroforme (100 ml) et on lave la solution à l'eau (2 x 100 ml) et ensuite avec de la saumure saturée (1 x 20 ml). Par évaporation du solvant, on obtient 21,7 g (89,7%) de mésylate de 5-phényl-2-pentanol qui est utilisé dans le stade suivant sans autre purification.
On chauffe un mélange de 2,2-diméthyl-5,7-dihydroxy-4chromanone (2,08 g, 10 mM), de carbonate de potassium (2,76 g, 20 mM), de N,N-diméthylformamide (10 ml) et de mésylate de 5-phényl-2-pentanol (2,64 g, 11 mM) sous une atmosphère d'azote à 81-82 C dans un bain d'huile pendant 13/4 h.
On refroidit le mélange à température ambiante et on le verse alors dans de la glace/eau (100 ml) on extrait la solution aqueuse à l'acétate d'éthyle (2 x 25 ml) et on lave les extraits combinés successivement à l'eau (3 x 25 ml) et avec de la saumure saturée (1 x25 ml). On sèche alors l'extrait (MgSO4), on décolore avec du charbon actif et on évapore de manière à obtenir le produit sous forme d'une huile qui cristallise par ensemencement avec du produit pur; P.F. 83-84 C. Rendement: quantitatif.
D'une manière analogue, on prépare les composés suivants à partir de 2,2-R4R5-5,7-dihydroxy-4-chromanone appropriés et d'alcanols appropriés. Les alcanols nécessaires qui ne sont pas décrits antérieurement dans la littérature sont préparés à partir d'aldéhydes ou de cétones appropriés au moyen de la réaction de Wittig.
EMI10.1
R4 R5 alk2 W alk2 W R4 R5
CH3 CH3 CH2C(CH3)2(CH2)4 CH3 (CH2)3 3-pyridyl CH3 CH3
CH3 CH3 CH2CH(CH3XCH2)2CH(CH3)CH2 CH3 (CH2)3 4-pyridyl CH3 H
CH3 H CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2CH(CH3) CH3 (CH2)4 2-pyridyl CH3 C2H5
CH3 H (CH2)2CH(CH3)CH2CH(CH3) CH3 (CH2)3 2-pipéridyl H H
H H CH(CH3XCH2)2C(CH3)2 CH3 (CH2)3 4-pipéridyl CH3 H
C2H5 C2H5 CH2CH(C2H5) C6H5 (CH2)3 4-FC6H4 CH3 CH3
CH3 C2H5 CH2CH2CH(CH3) C6H5 (CH2)3 4-ClC6H4 H H
CH3 CH3 (CH2)4 C6H5 (CH2)4 C6H5 C2H5 H
H H (CH2)4CH(C2H5) C6H5 (CH2)4 4-FC6H4 C2H5 H
H CH3 (CH2)7 C6H5 CH(CH3)(CH2)2 2-pyriyl H H
H H CH(CH3XCH2)s C6H5 CH(CH3XCH2)2 3-pyridyl C2H5 C2H5
C2H5 H (CH2)9 C6H5 CH(CH3)(CH2)3 4-pyridyl CH3 CH3
CH3 CH3 (CH2)9 CH3 CH(CH3)(CH2)2 4-pipéridyl CH3 CH3
H CH3 CH(CH3)CH2 2-pyridyl CH(C2H5)(CH2)2 2-pyridyl H CH3
H C2H5 CH2C(CH3)2 2-pyridyl CH(C2H5)(CH2)2 4-pyridyl CH3 CH3
H CH3 (CH2)3 2-pyridyl CH(C2HsXCH2)2 4-pipéridyl C2H5 CH3
C2H5 CH3 (CH2)2
2-pyridyl CH(CH3XCH2)2 4-FC6H4 H C2H5
H H (CH2)2 4-pyridyl CH(CH3)(CH2)2 4-ClC6H4 CH3 H
R4 R5 alk2 W R4 R5 alk2 W
CH3 CH3 CH2 C6H5 CH3 CH3 - 4-pyridyl
H H CH2 C6H5 CH3 CH3 - 4-pipéridyl
CH3 CH3 CH2 4-FC6H4 CH3 H - 2-(C6H5)C6H10
CH3 CH3 - C6H5 H H - 4-(C6H5)C6H10
CH3 CH3 - 4-FC6H4 CH3 CH3 - 3-(C6H5)C7H12
C2H5 H - 4-ClC6H4 CH3 CH3 -CH2- CH3
C2H5 C2H5 - C6H5 CH3 CH3 -(CH2)3- CH3
H H - 4-FC6H4 CH3 CH3 -(CH2)6- CH3
CH3 CH3 - C3H5 CH3 CH3 -(CH2)9- CH3
H H - C3H5 CH3 H -(CH2)6- CH3
CH3 CH3- C4H7 C2H5 C2H5 -(CH2)3- CH3
CH3 H - C4H7 CH3 CH3 -C(CH3)2(CH2)5- CH3
C2H5 C2H5 - C5H9 CH3 H -C(CH3)2(CH2)5- CH3
CH3 CH3 - C5H9 CH3 CH3 -CH(CH3)CH(CH3)- CH3
CH3 H - C6H11 (CH2)4
CH3 H - C7H13
CH3 CH3 - 2-(C6H5)C3H4
CH3 CH3 - 1-(C6H5)C4H6
CH3 CH3 - 2-(C6H5)C5H8
CH3 H ¯ 2-(C6Hs)CsHs
CH3 CH3 - 4-(C6H5)C6H10
C2H5 C2H5 - 3-(C6H5)C6H10
Préparation D:
:
dl-5-hydroxy-2,2-diméthyl-7-(2-heptylmercapto)-4
chromanone
A une solution de 5-hydroxy-7-mercapto-2,2-diméthyl4-chromanone (19,7 g, 87,1 mM) et d'hydroxyde de potassium (2,44 g, 43,5 mM) dans du N,N-diméthylformamide (58 ml), on ajoute en agitant du 2-bromheptane (15,77 g, 88,0 mM). On chauffe le mélange pendant 4 j à t 100 C, on refroidit tà température ambiante et ensuite on ajoute à un mélange d'hydroxyde de sodium aqueux 1N (110 ml), d'eau (45 ml) et de chloroforme (150 ml). On agite le mélange, on sépare les phases et on extrait la couche aqueuse avec du chloroforme encore (150 ml). On lave les couches chloroformiques combinées avec de l'hydroxyde de sodium 1N (2x 100 ml), on sèche sur du sulfate de sodium et on concentre avec obtention d'une huile.
On élimine le 2-bromoheptane non transformé par distillation et on purifie le résidu par une chromatographie sur gel de silice, de manière à obtenir le produit indiqué dans le titre.
On prépare de manière similaire les composés suivants à partir de réactifs appropriés de formule Br-(alk2)n-W et à partir de 5-hydroxy-7-mercapto-2,2-R4R5-4-chromanone:
EMI11.1
R4 R5 n alk2 W
H CH3 1 -CH(CH3)(CH2)4- CH3
C2H5 C2H5 1 -CH(CH3)(CH2)4- CH3
CH3 CH3 1 - CH(CH3XCH2)3 - C6H5
H CH3 1 -CH(CH3XCH2)3- C6H5
CH3 CH3 1 -CH(CH3)(CH2)2- C6H5
CH3 CH3 1 -CH(CH3)(CH2)3- 4-pyridyl
H H 1 -CH(CH3)(CH2)3- 4-pyridyl
CH3 CH3 1 -CH2- C6H5
CH3 CH3 1 -(CH2)4- C6H5
CH3 C2H5 1 -(CH2)7- C6H5
CH3 CH3 1 -C(CH3)2(CH2)5- CH3
CH3 H 1 -C(CH3)2(CH2)5- CH3
CH3 CH3 1 -CH(CH3)CH(CH3XCH2)4- CH3
H CH3 1 -CH(CH3)CH(CH3)(CH2)4- CH3
CH3 CH3 1 - (CH2)3 - 3-pyridyl
CH3 H 1 -(CH2)3- 4-pyridyl
H CH3 1 -CH(CH3)CH2- 2-pyridyl
H H 1 - (CH2)2 - 4-pyridyl
C2H5 CH3 1 - CH(CH3XCH2)2 -
4-pipéridyl
CH3 CH3 0 - C6H5
CH3 CH3 0 - C6H11
H CH3 0 - 4-FC6H4
C2H5 H 0 - 4-ClC6H4
C2H5 C2H5 0 - C6H5
CH3 CH3 0 - C3H5
H H 0 - C3H5
CH3 H 0 - C4H7
CH3 CH3 0 - C5H9
CH3 H 0 - C7H13
CH3 CH3 0 - 2-(C6H5)C3H4
CH3 CH3 0 - 2-(C6H5)C5H8
CH3 CH3 0 - 4-(C6H5)C6H1