DD143774A5 - Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten zur synthese von 1,9-dihydroxy-hexahydrodibenzopyranen - Google Patents

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Description

-* 21 3 3 7 0
Herstellungsverfahren für Zwischenprodukte zur Synthese von "U9-Bihydroxy-hexahydrodibenzopyrknen.
i
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Zwischen« produkten für die Synthese von 1,9-Dihydroxyhexahydibenzopyranen, die in 3-Stellung (1) einen Aryl- oder Cycloalkylrest W über einen Alkylenrest gebunden oder (2) einen Methyl-, Aryl- oder Cycloalkylrest aufweisen, dar an die genannte Stellung (a) über 0-, S-, SO- oder SOp«Gruppierung unterbrochenen Alkylenrest oder (b) einen Alkylenrest gebunden ist, der an die genannte 3-Stellung oder den Methyl-, Aryl- bzw. Cycloalkylrest durch eine 0-, S-, SO- oder SO«-Gruppierung gebunden ist»
Charakteristik der bekannten technischen Losungen:
Obgleich heute bereits eine Vielzahl von Analgetika verfügbar ist, geht die Suche nach neuen und verbesserten Mitteln weiter, da ein Mittel fehlt, das zur Bekämpfung verschiedenartiger Schmerzen brauch·
bar und nur von geringeren Nebeneffekten begleitet ist. Das lange Zeit am häufigsten verwendete Mittel "Aspirin" ist bei schweren Schmerz praktisch wirkungslos, außerdem sind verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen bekannt. Andere stärkere Analgetika vie d~ Propexyphen, Codein und Morphin können Suchterscheinungen hervorrufen» Der Bedarf an verbesserten wirksamen Analgetika ist daher offensichtlich«
Die analgetischen Eigens chaften von 9- Nor-9ß-hydroxyhexahydrocannabinol und anderen cannabinoiden Strukturen, z.B.Δ -Tetrahyarocannabinol (A, -THC) und dessen Hauptmataboliten 11-Hydroxy~ A -THC wurden von Wilson und May, Absts, Papers, Am. Cheia.Soc., 168 Moet», MEDI 11 (1974) und J. Med. Chem., J^, 475-W (1974) beschrieben»
Die US-PS 3 507 885 und 3 636 058 beschrieben verschiedene 1-Hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo~/"*b, d 37pyrane, die in 9-Stellung Substituenten wie die Oxogruppe, Hydrocarbyl- und Hydroxygruppe oder Chlor, Hydrocarbylidenreste aufweisen, und Zwischenprodukte zu deren Herstellung·
Die US-PS 3 649 650 offenbart eine Reihe von Tetrahydro-6,6,9-trialkyl-6H-dibenzo /"bjd^pyran-derivaten mit einer&>-Dialkylaminoalkoxygruppe in 1-Stellung, die als Psychotherapeutika wirken»
Die DT-OS 2 451 934 beschreibt 1,9-Dib.ydroxy-hexahydrodibenzo/~b,d__7 pyrane und 1-Acylderivate davon, die in 3-Stellung einen Alkyl- oder Alkenylrest aufweisen, als hypotensive, psychotrope, sedierende und analgetische Mittel, Die bsi der Herstellung dieser Verbindungen als Vorprodukte verwendeten Hexahydro-9H-dibenzo/"b,d__7 pytan-9-one, die die gleiche Brauchbarkeit \<ie die betreffenden 9-Hydroxyverbindungen haben sollen, werden in der DOS 2 451 932 beschrieben»
-3- 213370
Die DT-OS 2 Α·15 697 beschreibt 1- Hydroxy-6,6,9-trimethylhexahydrodibenzo /"b,d_7pyran-derivate und bei ihrer Herstellung, auftretende Zwischenprodukte, die in 3-Stellung einen Aralkyl-, substituiertenAralkyl- oder Pyridylalkylrest aufweisen. Sie dienen als Analgetika und milde Tranquilizer.
Die US-PS 3 856 821 beschreibt eine Reihe 3-alkoxysubstituierter Dibenzo^fbjd^pyi'ane mit antiarthritischer und entzündungshemmender Wirkung sowie Wirkung auf das Zentralnervensystem.
Über eine stsreospezifische Synthese von (~)trans-6a, 7,8,10a-Tetrahydro-3-pöntyl-6,6t9-trimethyl-6H-dibenzo/"b,d>_7rpyran-1-ol, das auch als (~)Λ -Tetrahydrocannabinol bekannt ist, berich~ teten Razdan et al., (J. Am. Chem. Soc, £6, 5860-5» 1974)
Das aus einer Stufe bestehende Verfahren besteht in der Umsetzung von ci£/trans~(+)-p-ffentha-2,8-dien-1~ol mit Olive toi in Gegenwart von 1 % Bortrifluorid-ätherat und wasserfreiem Magnesiumsulfat in Methylenchlorid bei O C. Die so entstandene Tetra-hydroverbindung wird nach dem Verfahren von Wildes und anderen, J. Org. Chem. _3_6, 721-3 (1971) in die betreffende 9-Keto-hexahydroverbindung überführt. Das Verfahren be steht in der Umsetzung der 1-Kydroxy-totrahydroverbindung zum Methyläther und dann zum Chlorwasserstoff-Addukt durch Umsetzung mit Zinkchlorid und Chlorwasserstoff bei O0C in Chloroform. Das Addukt wird mit Kaliumtricyclopentylcarbinolat dehydrohalogeniert unter Bildung des entsprechenden 6a,7,8,9,iO,iOa-Haxahydro-3-penthyl~6,6-dimQthyl-9-methylen~ GH-dibenzOj/^bjd^ pyran-1-olmethyläthers. Die Oxidation der 9-Methylengruppo mit Kaliumpermanganat-perjodat ergibt das 9-Keton
Die Demethylierung des Methyläthers mit Pyridiniumchlorid oder einem anderen sauren Reagens führt zum Alkohol.
213370
Bergel und andere, J« Chem. Soc, 286-7 (194-3) untersuchten den Ersatz der Pentylgruppe in 3-Stellung des 7,8,9,10-Tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-Trimethyl-6H-dibenzo^b,d_7pyran-1-ol0 durch einen Alkoxyrest (Butoxy, Pentoxy, Nexoxy und Octoxy) und fanden, daß damit biologische Unwirksamkeit eintritt. Vom Hexoxyderivat wird eine schwache Haschisch-Wirkung bei 10 bis 20 mg/kg angegeben. Die restlichen Äther zeigten keine Wirkung in Dosen bis zu 20 mg/kg.
In einer neueren Studie wird von Loev und anderen, Med„ Chern., 16, 1200-6 (1973) über Vergleiche von 7,8,9,iO-Tetrahydro-3-substituiert-6i6,9-trimethyl-6H-dibenzo/~b,d_7pyran-1-elen berichtet, bei denen der 3-Substituent aus -XH (CH3)C5H.., CH2CH(CH3)C5H1 oder CH(CH3)C5H11 besteht.
Die Verbindung mit Ätherseitenkette war um 50 % weniger wirksam auf das Zentralnervensystem wie die entsprechende Verbindung, bei der die Alkylseitenkette direkt an den aromatischen Ring gebunden ist und nicht übar ein zwischengeschaltetes Sauerstoffatom und fünfmal so wirksam wie die Verbindung, bei der das Sauerstoffatom durch die Methylengruppe ersetzt ist* Es wurde nun eine Klasse von Verbindungen gefunden, die als Analgetika, hypotensive, antisekrstorische und angstlösende Mittel sowie als Immunosuppressoren und Tranquilizer wirksam sind, nämlich die 1,9-Dihydroxydibenzo /~b,d_7pyrane der Formel I, die nicht narkotisch wirken und keine Sucht verursachen.
In einej^priroritätsgleichen Patent (DD 129214) wird ein Verfahren zur Herstellung eines Dibenzo/~b,dJ7pyrans der Formel (I) beschrieben, worin (J die Gruppierung
C oder
-5- 213370
bedeutet und R Wasserstoff oder ein Alkanoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. R bedeutet Wasserstoff, einen Alkaaoylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -CO-(CHp) -NRpR-, worin ρ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis h und Rp und R3 einzeln Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome oder zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Piperidino-, Pyrrolo-, Pyrrolidino-, Morpholino- oder R-Alkylpiperazinorest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen im Alkylanteil bedeuten. R^ und R1. sind Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Z (a) ein Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder (b) ein Rest der Formel -(alk.) « X-(alkp) ~, worin jeder der Reste (alk.) und (alkp) 1 bis 9 Kohlenstoff atome besitzt, unter der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk.) plus (alkp) nicht mehr als 9 beträgt, und worin m und η die Zahl O oder 1 und X, O, S, SO oder SO2 bedeuten. W bezeichnet einen Methyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl~, p-Fluorphenyl-, Pyridyt-, Piperid^l- oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen durch Phenyl, p-Chlorphenyl oder p-Fluorphenyl monosubstituierten Cycloalkylrest, unter der Maßgabe, daß wenn W Methyl bedeutet, Z ein Rest
-(alk^ - X - (alk2)R ~
ist» Gemäß der genannten Anmeldung reduziert man eine Verbindung der Formel (II) oder (III) und, falls Q eine Gruppierung
H^^ OR
bedeutet, worin R ein Alkanoylrest ist, setzt man eine Verbindung der Formel (I), worin Q
H^ OR
213 3 7 0
bedeutet, wobei R Wasserstoff ist, mit der entsprechenden Säure, dem Säurechlorid oder Säureanhydrid umf
Die Verbindungen der Formel (II) werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV), worin R., R^, Rc» Z und W die gleiche Bedeutung wie bei den Verbindungen der Formel
\/ IfI-JL
(I) haben, mit Methyl-3»iKgketon erhalten. Ziel der Erfindung:
Mit der Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), wenn in dieser R. für Wasserstoff steht, also von Verbindungen der allgemeinen Formel (V) angegeben werden. In der allgemeinen Formel (V) bedeuten: Ra und Rc : Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Z (a) : einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder (b) : einen Rest der Formel
- (alkn)m - X - CaIkJj)n -, vorin jeder der Reste (alk.) und (alk?) 1 bis 9 Kohlenstoffatome besitzt, unter der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome in (alk^-plus (alkp)-Rest nicht mehr als 9 beträgt» Außerdem bedeuten:
m und η : die Zahl 1 oder Λ X : O, S, SO oder SO2
W j einen Methyl-, Phenyl-, p-Chlorphenyl-,
p-Fluorphenyl-, Pyridyl-, Piperid^i- oder Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen durch Phenyl, p-Chlorphenyl oder p-Fluorphenyl monosabstituierten Cyclo*
- ν - 21 3 3 7 O
alkylrest, unter der Maßgabe, daß, venn W Me^thyl bedeutet, Z ein Rest
istv
Darlegung des Wesens der Erfindung:.
Erfindungsgemäß wird so vorgegangen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin R^, R5, Z und W die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Natriumhydrid mit Äthylformiat umsetzt«
Ausführunfesbeispiel:
An einigen Beispielen soll die Erfindung nachfolgend näher erläutert werden«
Beispiel 1
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-4-phenylbutyl)-4-chromanoQ
Ein Gemisch aus 9,6 g 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)~5phenyl-pentan und 4»5 g 3-Methylcrotonsäure wird unter Stickstoff auf 125°C erhitzt, dann werden 8,7 ml Bortrifluoridätherat zugesetzt. Nach 1-ßtündigen Erhitzen am Rückfluß wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 10 ml Wasser und dann mit 40 ml 6 n-Natriumhydroxidlösung versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit 6 η-Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden mit 25 ml 10 %iger Natriumbicarbonatlösung und 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 12,7 g eines rohen Öls
erhalten werden, das durch Silikagelchromatographie gereinigt wird. Dabei werden 5,0 g dl-5-Hydroxy-2,2-diiaethyl-7-(i-methyl-4~phenylbutyl)-4~chromanon als farbloses Öl erhalten,
XR: (CHCl3) C=O '«635 cm"1.
HMR: <f CDCl 1"1*7 (Mf7» 0^ "440^y1* X^ylen), 1,5 (S,6,gem Dimethyl), 2,3-2,9 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 2,65 (S,2 (X-Methylen), 6,1-6,35 (M,2,aromatisch), 6,9-7,4· (M,5»aromatisch), 11,53» 11,63 (d,1,Hydroxyl).
Analog viird 2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-6-phenylhexan in das dl-5-Hydroxy-2,2~dimethyl-7-(i-methyl-5-phenylpentyl)-4-chromanon (Öl) überführt»
NMR: S ^1 1,2 (d,3CC-Methy 1, J = ? cps), 1,4 (S,6,gem Dimethyl), 1,0-1,9 Z~M, 6,0-CH2-(CH2)3-C(CH )-ArJ^, 2,3-2,8 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 2,7 (S,2,oc-Methylen), 6,2-6,4 (M,2,aromatisch), 7,1-7,3 (M,5,aromatisch), 11,6(St1,Hydroxyl), 1-(3»5'-Dihydroxyphenyl)-2-phenyläthan wird in 5«^ydroxy-2,2-dimethyl~7-(2-phenyläthyl)-A-chromanon (Öl) überführt» IR: (CHCl3) C=O 1645 cm"1.
HMR: CTjJc1 1,45 (S,6,gem Dimethyl) 2,65 (S,2, OC-Methylen), 285 (s,4t .3 Äthylen), 6,25 , 6,3 (sd,2, aromatisch), 7,2 (S,5, aromatisch), 11,6 (S,1, Hydroxyl-DgO Überlagerung). MS: (Mol. ion) 296.
2-(3f5-Dihydroxyphenyl)-4-phenylbutan wird in dl-5«Hydroxy-£,2-. dimsthyl-7-(i-methyl~4phenylpropyl)-4-chromanon (Öl) übergeführt.
-s- 213370
1,3 (d,3,Methyl), 1,45 (S,6,gem Dimethyl),
ς3 1,55-2,1 (M,2,Methylen), 2,25-2,75 (M,3,benzylischas Methylen, Methinyl), 6,15 (d,2,aromatisch), ?,1 (S,5,aromatisch), 11,6 (S,1,Hydroxyl-D20 überlagerung)· MS: (Mol. ion) 324.
5,2? g 2~(3,5-Dihydroxyphenyl-5-pbenylpentan werden mit 4,81 ml Bortrifluorid-ätherat und 2,O8 g frisch destillierter Crotonsäure anstelle der 3-Methylcrotonsäure in das dl-5-Hydroxy-2-methyl~ 7~(1-methyl'-4-phenylbutyl)-4-chromanon überführt:
NMR: <f ™j*. 1,1 (D,3».α-Methyl, J = ? Hz), 1,4
3 (D,3,2-Methyl, J = 7 Hz), 1,3-1,8 (M,4-Äthylen), 2,2-2,9 (M,5c{,«Methylen, benzylisches Methylen, Methinyl), 4,5 (M,1,Methinyläther), 6,1, 6,2, (2D,2,aromatisch, J = 1 Hz), 6,9-7,4 (M,5,aromatisch), 11,7 (S,1, phenolisches
4-(3j5-I>ihydroxyphenyl)-1-phenoxypentan wird in dl-5-Hydroxy-2j2-dimethyl-7-(i-möthyl-4-phenoxybutyl)-4-chrorüanon, hellgelbes Öl, überführt:
MS: (Mol. ion) 354
Rf = O,61 (Silicagel, 18-Benzol:1-Äthylacetat) Analyse: Ber. für C22H26 O^i C: 74,55: H: 7,39 %
Gefe: C 74,56: H: 7,36 %,
4-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-(4-pyridyl)pentan wird in dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-/"i-Giethyl-4-(4-pyridyl)butylJ7~4-chromanon, ein Öl, überführt: Rf" =s 0,39 (Silicagel, 1-Benzol:1~Äthylacetat) NMR: Cp^1 1-1,90 (M,13-H,Methylen, Methyl-Dublett bei 1,20, J = 7 Hz, und gem Dimethyl-Singulett bei 1,5): 2,43-2,86 (M,5-fl,Methylen, Methinyl, einschließlich Singulett '
21 337
(zwei C-3 H»s bei 2,71): 6,26 (b.d.S, 1-H, aromatisch):
6,33 (b.d.S,1-H,aromatisch): 7,00-7,20 (b.d.D.2-H-Pyridin aromatisch): 7,25 (b.d.S,1-H,Hydroxyl):
8,4i-8,6i (b.d.D,2-H-Pyridin aromatisch).
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-?-(1-methyl-3-phenoxypropal)-4-chromanon wird aus 3-(3,5-Dihydroxyphenyl)-1-phenoxybutan hergestellt und fällt als Öl an:
R a 0,7 (Silicagel, 18-Benzol:1-Äthylacetat) MS: (Mol. ion) 340
Analyse: Bar. für C21H24O^j C: 74,09: Ηί ?*Ή%
Gef.: C: 74,04: H: 7,19 %.
dl-2-(3,5,Dihydroxyphenyl)-1-2-phenyläthoxy)propan wird in dl-2,2»Dimethyl-5-hydroxy-7-/"~1-methyl-2-phenyl-äthoxy)-
(Öl) überführt.
(TJiJJjJ1 1,21 (d, J -a 7 Hz, Methyl), 1,48 (s.gem Dimethyl), 3 2,73 (s, C-3-Methylen), 2,86 (+, J = 7 Hz, CH2Ph), 2,9 (m, Methin), 3,50 (d, J = 7 Hz, -CH2O-)', 3,65 (t, J = 7 Ha, -XH2-), 6,31 (d, J - 1 Hz, ArH), ' 6, 38 (d, J = 1 Hz, ArH), 7,26 (s, Ph) und "3,33 (s,Phenol).
Beispiel 2
dl- 5-Hydroxy-3~hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(i-methyl-4-phenylbutyl)-4-chromanon
Zu Natriumhydrid, daß erhalten wird beim Waschen von 6,67 g 50 %igem Natriumhydrid in Mineralöldispersion mit Pentan, wird im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 4,7 g dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(i'B-Jnethyl-4-phenylbutyl)-4-chromanon und 23,1 g Äthylformiat zugetropft. Das Reaktionsgemisch
213370
dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 350 ml Äther versetzt. Das resultierende Gemisch wird 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 n-Salzsäure angesäuert. Die Ätherphase wird abgesondert und die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert» Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 5,7 g dl-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(i-methyl-4-phenylbutyl)-4-chromanon in Form eines Öls erhalten werden.
NMR: ^1 1,05-1,8 (M,13,gem Dimethyl, -Methyl, Äthylen), 2,45 (M,3, benzylisches Methylen, Methinyl), 6,2-6,5 (M,2, aromatisch), 7,0-7,6 (M,6, aromatisch, Methinyläther), 11,3 11,36 (2bd.S, 1,phenolisches OH), 13,3 13,5 (2bd.S. 1, Hydroxyl).
IRs (CHCl ) C=O 1625 cm"1.
Auf analoge V/eise werden die Produkte gemäß Beispiel 1 umgewandelt in: dl-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7~ (i-iaethyl-5-phenylpentyl)-4—chromanon:
NMR: *™x 1,2 (D,3, -Methyl, J = ? cps), 1,6 (S,6,gem Dimethyl), 1,0-2,0 ^fM,6,CH2-(CH2
2,3-2,8 (M,3,benzylisches Methylen, Methinyl), 6,2-6,4 (M,2,aromatisch),7,1-7,4 (M,6,aromatisch,vinylisch), 11,4 (bd«S,1 phenolisches CH):
5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-(2-phenyläthyl)-4-chromanon (Öl): IRi (CHCl ) C = O 1625 cm""1
NMR: JJ^1 1,5 (S,6,gem Dimethyl), 2,85 (S,4,Äthylen), 6,2, 6,3 (d,2, aromatisch), 7,0-7,5 (M,6, aromatisch, Methinyl), 11,35 (S,1,Hydroxyl-DgO-Überlagerung), 13,4-13,6
(dji.Hydroxyl-DgO-iJberlagerung)
MS: (Mol. ion) 324
dl-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-^ifflethyl-7-(1-methyl-3-phenylpropyl)-4-chromanon (Öl):
1,15 (a,3,Methyl), 1,5 (S,6,gem Dimethyl),
1,65-2,1 (M,2,Methylen), 2,25-2,75 (M,3, benzylisches Methylen, Methinyl), 6,15, 6,3 (2d»2, aromatisch), 7,1 (M,6,aromatisch, olefinisches Proton), 11,3 (S,1,Hydroxyl-DgO-Überlagerung), 13,3 13,8 (d,1, Hydroxyl -Dp 0-Ü be rl age rung, MS: (Mol. ion) 352
dl-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(1-methyl-4-phenylbutyl)-4-chroraanon:
^1 1,1 (D,3,OC-Methyl, J s ? Hz), 1,5 (D,3,2-Methyl, J I 7 Hz), 1,3-1S8 (M,^-Äthylen), 2,3-2,9 (M,3, benzylisch), 4,9 (M,1, Methinylather), J = 5 Hz), 6,2, 6,3 (2D,2, aromatisch, J = 1 Hz), 6,9-7,4 (M,6,- aromatisch, vinylisch), 11,2 (bd.S,1 phenolisches OH), dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(i-aethyl-4-phenoxybutyl)-4-chroaanon wird in d,1-5-Hydroxy~3-hydroxymethylen-2,2-di!nothyl~7-(i-methyl-4-phenoxybutyl)-4-chromanon überführt: Rf = 0,44 (Silicagel, 18-Benzol:1-Äthylacetat) MS: (Mol, ion) 382,
dl-5-Hydroxyl-2,2-dimethyl-?-/fi-methyl-4-(4-pyridyl)-butylJ7 -4-chromanon wird in d,1-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2~dimethyl-7-/~1-methyl~4-4-pyridyl)butyl-7-/t-chromanon (viskoses Öl) überführt:
Rf s 0,15 (Silicagel, 1-Benzol:1-Äthylacetat) dl-2l2-Dim9thyl-5-hydroxy-7-/~1-methyl-2-(2~phenyläthoxy)-äthyl_7 -4-chromanon wird in dl-2,2~Dimethyl-3-hydroxymethylen-5-hydroxy-7-/[~1-iD.ethyl-2-(2-phenyl-äthoxy)äthyl>_7-4-chromanon (Öl) überführt:
-is- 21 3370
Rf a 0,35 (Silicagel, 1:1 Peatan:Äther).
Beispiel 3
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-heptyloxy)-4-chromanon.
Zu einer Lösung von 18,5 g (87,1 Millimol) 5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-4-chromanon und 2,44 g (43,5 Millimol) Kaliumhydroxid in 5δ ωΐ N,N-D!methylformamid werden unter Rühren 15,77 g (88,0 Hillimol) 2-Bromheptan zugegeben* Das Gemisch wird 4 Tage auf 100 C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zu einem Gemisch aus 110 ml 1 η-wässriger Natriumhydroxidlösung, 45 ml Wasser und 150 ml Chloroform zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und die Chloroformphase wird abgesondert. Die vässrige Phase wird mit weiteren 150 ml Chloroform extrahiert» Die vereinigten Chloroformphason werden zweimal mit je 100 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Nicht umgesetztes 2-Bromheptan wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Silicagel Chromatographie gereinigt. Dabei erhält man 5,90 g (22,1 %) der Titelverbindung in Form eines Öls» HMR: (CDCl3) cT - 12,4 (1-Protonen-Singulett, hydroxylisch), 5,7 und 6,0 (zwei 1-Protonen-Dubletts, J = 3 Hz, aromatische Protonen), 4,1-4,7 (1-Protonen-Multiplett, Äther-Methin), 2,7 (2 Protonen-Singulett, C-3 Methylen), 0,7-2,Q (22 Protonen-Multiplett für die restl» Protonen, gem Dimethyl erscheint als Singulett bei 1,5)·
Auf gleiche Weise wird dl-5-^ydroxy-2,2-dimethyl-7-/~2-(5-phenyl)pentyloxy_7-4-chromanon hergestellt, wobei man das 2-Bromheptan durch 2-Brom-5-phenylpentan ersetzt: F. 83 - 840C, IR (KBr) C=O 1629 cm"1
-*- 213370
1,3 (D,3α -Methyl, J = 7 Hz), 1,8-2,0
(M,4,Äthylen), 1,5 (S,6,gem Dimethyl), 2,7 (S,2,Od - Methylen), 2,5-2,9 (M,2,benzylisches Methylen), 4,1-4,7 (M,1, Methin), 5,9-6,1 (M,2,aromatisch), 7,1-7,5 (M,5,aromatisch), 12,2 (S,1, phenolisch). · MS: (Mol. ion) 354
Analyse: Ber. für C22H26O4: C: 74,55: H: 7,39%
Gef.: C: 74,68: H: 7,46% .
dl- 5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(1-methyl-3-pheriylpropoxy)~4-chromanon wird unter Verwendung von 2-Brom-4-phenyl-butan als Öl erhalten.
NMRii^clci 1*25' ^»35 (d,3,Methyl), 1,4 (S,6, gem Dimethyl), 1,6-2,4 i(M?2,Methylen), 2,6 (S,2,barxzylisch.es Methylen), 2,85 (S,2,3,α-Methylen), 4,05-4,7 (M,1,Methinyl), 5,9 (6d,2, aromatisch), 7,25 (S,5, aromatisch).
di-S-Hydroxy-^^-dimethyl^-cyclohexyloxy^-chromamon wird unter Verwendung von Bromcyclohexan erhalten, F6 ?2~75 C. IR (KBr) C s 0 1626 cm"1; OH 3390 cm""1 MS: (Mol, ion) 290
NMR:cf JT^1 1-2,1 (M.IO.C^Q-Cyelohexyl), 1,4 (S,6,gem Dimethyl), 2,65 (S,2,CC -Methylen), 4,0-4,^5 (M,1,Cyclohexyl Methinyl), 5,85-6,05 (M,2,aromatisch), 11,9 (S.Hydroxyl, D3O-Übarlagerung)*
Beispiel 4
dl~5~Hydroxy-3-hydroxymethylen-2~2-diraethyl-7-(2-heptyloxy)-4-chromanon·
Zu dem durch Waschen von 9*23 g (192 Millimol) 50 %igem Natriumhydrid in Minoralöldispersion mit Pentan erhaltenen Natriumhydrid wird im Verlauf von 30 Minuten eine Lösung von 5,90 g (19,2 Milli-
213 3 70
mol) dl-5~Hydroxy-2,2-dimethyl-7~(2-heptyloxy)-4-chromanon und 34,9 ml (432 Millimol) Äthylforraiat zugetropft. Nach beendeter Zugabe werden 475 El Äther zugesetzt und das resultierende Gemisch wird am Rückfluß erhitzt. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit i η-Salzsäure angesäuert« Die organische Phase wird abgesondert und die wässrige Phase wird noch dreimal mit je 125 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 6,41 g (> 100 fo) dl-5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dime~ thyl-7-(2-heptyloxy)-4-ehromanon als Öl erhält»
TMS NMR:cf QKQi 13»^ (ein broites Singulett-Proton, hydroxylisch),
QQi
11,8 (1 PrDton-Singulett, phenolisch-hydroxylisch), 7,4 (1 breites Proton-Singulett, Vinyl), 6,1 6,0 (2 1-Proton-Dubletts, J = 3 Hz, aromatisch), 4,8-4,2 (1 Proton-Multiplett, Methin), 2,1-0,7 (20 Proton-Multipletts für die restl. Protonen),
Auf gleiche Weise werden entsprechende Verbindungen gemäß Beispiel 6 in folgende Produkte überführt: dl^-Hydroxy-S-hydroxy-·. methylen-2,2-dimethyl-7-/""2-(phenyl)pentoxy<-7-4-chromanon (Öl)» NMR:dT ^j1 1,3 (D,3OC -Methyl, J = 7Hz), 1,3-2,0 (M,4,
Äthylen), 31,4 (S,6,gem Dimethyl), 2,3-2,8 (bd., T,2-benzylisches Methylen), 4,1-4,7 (M,1,Methin), 5,8-6,0 (M,2, aromatisch), 7,0-7,4 (M,6, aromatisch und vinylisch), 10,0 (S,1, phenolisch), 13»3 (bd,S,1, hydroxylisch;
dl-5-flydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7-/~2-(4-phenyl)-butyloxy__7~4-chromanon (Öl).
dl ^-Hydroxy^-hydroxyme thyl en-2 ,2-dime thyl -7-cy el ohexyl oxy-4-chromanon;
IR: (KBr) C = O 1620 cm**1· OH 3420 cm"1 MS: (Mol. ion) 318
213370
Nlffis ^CDCl, Ί»1"2^ (MjIO1C5H10-CyClOh6XyI), 1,55 (S,6,gem Dimethyl), 4,1-4,5 (Mji-Cyclohexyl-Methinyl), 5,9-6,1 (M,2, aromatisch), 7,1-7,5 (d,l,Methinyl), 11,6 (S,1, Hydroxyl, D^O-Überlagerung).
dX~5-Hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-?-(1-methyl-3-phenoxypropyl)-4-chromanon, Öl (aus der Verbindung gemäß Beispiel 1):
R. = 0,42 (Silicagel, 18-Benzol:1-Äthylacetat) MS: (Mol. ion) 368.
Beispiel 5 '
dl-5"Hydrpxy-2,2-dime thyl-7-(1-methyl-4-phenylbutoxy)-4-chro-
manon. .
Ein Gemisch aus 16,4 g (100 Millimol) 5-Phenyl-2~pentanol, 28 ml (200 Millimol) Triethylamin und 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in Stickst of atmosphäre in einem Eis/Wasserbad abgekühlt. Dann werden 8,5 ml (110 Millimol) Methansulfonylchlorid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur im wesentlichen konstant bleibt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann wird das Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit trockenem Tetrahydrofuran gewaschen und Waschlösung und FiItrat werden bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Produkt als Öl erhält. Das Öl wird in 100 ml Chloroform gelöst und die Lösung wird zweimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Beim Abdunsten des Lösungsmittels werden 21,7 g (89,7 %) 5-Phenyl-2-pentanol-mesylat erhalten, das in der nächsten Verfahrensstufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.
2133 70
Ein Gemisch aus 2,08 g (10 Millimol) 2,2-Dimethyl-5,7-dihydroxy-4-chromanon, 2,76 g (20 Millimol) Kaliumcarbonat,10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid und 2,64 g (11 Millimol) 5-Phenyl-2~ pentanol-mesylat wird in Stickstoffatmosphäre in einem Ölbad Λ 3/4 Stunden auf 80 bis 820C erwärmt. Dann wird das Gemisch auf Saumtemperatur abgekühlt und in 100 ml Eis/Wasser gegossen· Pie wässrige Lösung wird zweimal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden nacheinander dreimal mit 25 ml Wasser und einmal mit 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen· Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Kohle entfärbt und eingeengt, wobei man das Produkt als Öl erhält, das beim Animpfen mit reinem Produkt kristallisiert; F, 83 - 840C, quantitative Ausbeute·
Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 2,2~R.Rt--5»7-Dihydroxy-4~chromanonen und Alkanolen hergestellt· Die nicht literaturbekannten Alkanole werden aus den betreffenden Aldehyden oder Ketonen durch Wittig-Reaktion gemäß allgemeiner Formel VI mit Z=(alko) dargestellt:
213370
R5 al kg W CH3
CHj CH3 CHgC (CH-J2 (CHg)4 CHj
CHj CH3 CHgCH(CH3)(CHg)2CH(CH3)CHg CHj
CHj H CH(CH3)CHgCH(CH3)CHgCH(CH3) CHj
CHj H ffü \ FVIf Π11 \ΛΠ OVSf CVS \ ^UIln/nUU V Viii o JKttln Wl ^H. J cd } d. J CH3
H H Oil v, Un ^y \\αΧχ^ /av^V/u ο'ο HS
C2H5 C2H5 CH2CH(CgH5) HS
CH3 CgH5 CHgCHgCH(CH ) HS
CH3 CH. (CHg)4 HS
H j I (CHg)4CH(C2H5) HS
H CH3, (CHg)7 HS
H H CH(CH3)(CHg)5 HS
C2H5 H (CH2)9 CH3
CH3 CH3 (CHg)9 2-pyridyl
H CH3 CH(CH3)CH2 2-pyridyl
H CgH5 CH2C(CH3)2 2-pyridyl
H CH3 (CHg)3 2-pyridyl
C2W5 CH3 (CHg)2 4-pyridyl
H H (CH2)g 3-pyridyl
CH3 CH3 (CH2)3 4—pyridyl
CH3 H (CHg)3 2-pyridyl
CH3 C2H5 (CH0 )/ 2-piperidyl
H H (CHg)3 A—piperidyl
CH3 H (CHg)
H H
C2H5 H
C2H5 H
H H
C2H5 CgH5
CH3 CH3
CH3 CHJ chJ
H CH3
CHj CgH5
H H
CH3 CHj
CH3 H
H CH
CH3
•. β. 213 3 70
alkg W
>3 4-?C6H4
>3 · 4-ClCgH4
>A C6H5
\ 4-FCgH4
CH(CH3)(CHg)2 2-pyridyl CH(CH3)(CHg)2 . 3-pyridyl CH(CH3)(CHg)3 A-pyridyl CH(CH3)(CHg)2 A-piperidyl CH(C2H5)(CHg)2 2-pyridyl CH(C2H5)(CH2)2 A-pyridyl CH(C2H5)(CH2)g A-piperidyl
CH(CH3)(CH2)2 4"FC6H4
CH(CH3)(CH2)2 A-ClC6H4
CH2 C6H5
CH2 C6H5
CHg 4-FCgH4
/" tr f*Vt /* it
CH3 CH3 — C6H5
CH3 CH3 . ^-FC6H4
C2H5 H — 4-ClC6H4
C2H5 C2H5
HH . — 4-FC6H4
CH PH r* tr
3 3 ""3*5
H H- CjH5
213370
CH3 CH3
CH3 H
C2H5 C2H5
CH3 H
CH3 H
CH3 -3
CH3 H
CH3 CH3
C2H5 C2H5
CH3 CH
CH3 CE3
CH3 H
H H
CHj
CHj CH3J
CH H
5H9
2-(C6H5)C5H8
4-pypiryl 4-piperidyl
-CH2- CHj
CHj
CHj
CH3
CHj
213 3 7 0
CtT rt τι fPXX \ CVt
2 5 2 5 ά 3 J
CH3 CH3
rtTJ TJ
WU ·, U
-CH(CH3)CH(CH )-
Beispiel 6
dl-5-Hydroxy-2,2-dimethyl-7-(2-heptylmercapto)-4-chromanon.
Zu einerj Lösung von 19,7 g (87,1 Millimol) 5-Hydroxy-7-mercapto-2,2-dimethyl-4-chromanon und 2,44 g (43,5 Millimol) KaIiumhydroxid in 58 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden unter Rühren 15,77 g (88,0 MilliEol) 2-Bromheptan zugegeben. Das Gemisch wird 4 Tage auf 1000C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einem Gemisch aus 110 ml 1 n-vJässriger Natriumhydroxidlösung, 45 ml Wasser und 150 ml Chloroform zugegeben. Das resultierende Gemisch wird bewegt, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit weiteren 150 ml Chloroform extrahiert« Die vereinigten Chloroformphasen werden zweimal mit je 100 ml 1 n-Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Nicht umgesetztes 2-Bromheptan wird abdestilliert und dor Rückstand wird durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhält.
Die folgenden Verbindungen werden analog aus den betreffenden Reaktionsteilnehraern der Formel Br-(alkp)2~W und dem entsprechenden 5-Hydroxy-7-mercapto~2,2-R.Rt--substituiert-4-chromanon hergestellt (allgemeine Formel VI mit Z = (alkp) '·
(alkg)
H CH3 1 -CH(CH3) (CH2)4- CH3
C2H5 C2H5 1 -CH(CH 3) (CH2)4- CH3
CH3 CH3 1 -CH(CH J(CH2)3- C6H5
H CH3 1 -CH(CHJ(CH2)3- C6H5
CH, CH 1 -CH(CHJ (CH2)2- HS
• CH CH, 1 -CH(CH3)(CH2)3- 4-pyridyl
./ H H 1 -CH(CHJ(CH2)3- 4-Pyridyl
CH CHJ 1 -CHg- HS
CH3 Ί CHi 1 -(CHg)4- HS
CH3 C2H5 1 -(CHg)7- -cfCH )^(CH„)r-- HS CH,
CH3 CH3 CH, H S 1 -C(CH3)g(CHg)5- CH3
CH, CH, 1 -CH(CH3)CH(CH3)(CHg)4- CH3
H CH 1 -CH(CH JCH (CH3) (CHg )4- CH3
CH CH3 1 -(CHg)3- 3-pyridyl
• CH, H Λ -(CHg)3- 4-pyridyl
H CH, Λ -CH(CHJCHg- 2-pyridyl
H H Λ -(CHg)2- 4-pyridyl
C2H5 CH3 Λ -CH(CH J(CHg)2- 4-piperidyl
CH3 CH3 O HS
CH3 CH3 O C6H11
H CH, O — 4-FC6H4
C2H5 H O 4-ClC6H4
.23- 21
(al
C2H5 C2H5 ο ,», C6H5.
CH3 CH3 ο — C3H5
H H ο C3H5
CH3 H ο — C4H7
CH3 CH3 ο — C5H9
CH3 H ο — C7H13
CH3 CH3 O "— 2-(C6H5)C3H4
CH3 CH3 ο 2-(C6H5)C5H8
CH3 CH3 ο — 4-(C6H5)C6H10
CH3 CH3 ο — 3-(C6H5)C7H12
H H ο 4-(C6H5)C6H10
CH3 CH3 4-pyridyl
CH3 CH3 ο — 4-piperidyl
& 21 3 3 70
Z-W
Z-W
OH
CH1 K.
o oh
Z-V/
Z-W

Claims (1)

  1. - 24 ~ 213 3 7 0
    Erfindun^sanspruch:
    Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der allgemeinen Formel (V), die als Zwischenprodukt für die Synthese von Dibenzo (bjd)-pyranen nützlich sind, worin R^ und R5 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und Z (a) einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder (b) einen Rest der Formel -(alk,) -X-(alkp) - bedeutet, worin jeder der Reste (alk.) und (alk2) 1 bis 9 Kohlenstoffatoma besitzt, unter der Maßgabe, daß die Summe der Kohlenstoffatome im (alk.)-plus (alkp)- Rest nicht größer als 9 ist, worin m und η die Zahl O oder 1 und X, O, S, SO oder SOp bedeuten und W für einen Methyl-,! Phenyl-, p-Chlorphenyl-, p-Fluorphenyl-, Pyridyl-, Piperidyl- oder Cycloalkylrest mit 3 bis ? Kohlenstoffatomen · oder einen durch Phenyl, p-Chlorphenyl oder p-Fluorphenyl raonosubstituierten Cycloalkylrest steht, unter der Maßgabe, daß, venn ¥ Methyl bedeutet, Z ein Rest -(alk.) -(alkp) - ist, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI), worin R. , Rj-, Z und W die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Natriumhydrid mit Äthylformiat umsetzt»
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