CS207571B2 - Method of preparation of new dibenzo/b,d/pyranes - Google Patents

Method of preparation of new dibenzo/b,d/pyranes Download PDF

Info

Publication number
CS207571B2
CS207571B2 CS767070A CS707076A CS207571B2 CS 207571 B2 CS207571 B2 CS 207571B2 CS 767070 A CS767070 A CS 767070A CS 707076 A CS707076 A CS 707076A CS 207571 B2 CS207571 B2 CS 207571B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
carbon atoms
dimethyl
hydrogen
pyran
Prior art date
Application number
CS767070A
Other languages
English (en)
Inventor
Jasjit S Bindra
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS782293A priority Critical patent/CS207573B2/cs
Priority to CS782292A priority patent/CS207572B2/cs
Priority to CS793455A priority patent/CS207574B2/cs
Publication of CS207571B2 publication Critical patent/CS207571B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Předložený vynález se týká nových dibenzopyranů, přesněji 1,9-dihydroxyhexahydroidibenzopyranů obsahujících v poloze 3, 1) aryl nebo cykloalkyl (W) vázaný v této, poloze přes alkylenovou skupinu nebo 2) methyl, aryl nebo cykloalkyl vázaný na tuto ' polohu přes a) O, S, SO ' nebo SOj skupiny nebo· b) · alkylenovou skupinu přerušenou O, S, SO nebo1 SO: skupinou nebo
c) alkylenovou skupinu připojenou na polohu 3 neboi na uvedený methyl, aryl nebo cykloalkyl přes skupiny O, S, SO, nebo SO:; meziproduktů pro přípravu těchto sloučenin a jejich derivátů a použití těchto dibenzopyranů a jejich derivátů jako analgetických látek, hypotensivních látek, látek proti sekreci a činidel proti úzkosti, jako látky potlačující - imunoreakce a jako uklidňující látky u savců včetně lidí.
Přestože je v současné době dostupná řada analgetických prostředků, pokračuje hledání nových lepších látek vzhledem· k tomu, že je· nedostatek látek použitelných pro kontrolu širokých hladin bolesti, které· by nebyly spojeny s vedlejšími účinky. Nejběžněji používaná látka, aspirin, nemá praktickou cenu pro kontrolu silných bolestí a je známo, že vykazuje různé nežádoucí vedlejší účinky. Ostatní účinnější analgetické látky, jako je d-propoxyfen, kodein a morfiu, vykazují náchylnost k návyku. Potřeba lepších účinnějších látek je proto evidentní.
Analgetícké vlastnosti 9-noir-9$-hydroxyhexahydrokannabinolu a ostatních látek kannabinoidní struktury, jako je A8-tetrahydrokannabinol (A8-THC) a jeho · primárních metabolitů, ll-hydroxy-A8-THC byly uvedeny Wilsclnem a Mayem Absts, Papers, Am. Chem·. Soč., 168 Meet., MÉDI 11 (1974), a J. Mec. Chem., 17, 475—476 (1974).
US patenty č. 3 507 885 a 3 636 058 z 21. IV. 1970· a 18. I. 1972, popisují· různé 1-hydroxx-3-alkyl-6H-dibe.nzo [b:,d]pyrany, obsahující v poloze 9 substituenty jako: oxoskupinu, hydrokarbyl a hydroxyl nebol atom chloru, hydrokareyliden a jejich meziprodukty.
US patent č. 3 649 650 z 14. III. 1972 uvádí deriváty tetrahydro.-6,6,9-trialkyl-6H-dibenzoi b,d] pyranu s ω-dialkylaminoalkoxyз skupinou v poloze 1, které jsou účinné jako psychootberapeutické látky.
Patent DE č. 2 451 934 z 7. V. 1975 popisuje dihydroxyhexahydrodieenzoι[ b.d]pyrany a některé 1 acylderiváty obsahující v poloze 3 alkylovou nebo alkenylovou skupinu, které jsou hypotensivní, psychotropická, sedativní a analgetícké prostředky. Prekursory hexahy dro^H-dibenzol b,d ] py ran-9-ony používané při této přípravě mající stejné použití jako odpovídající 9-hydroxysloučeniny jsou popsané v patentu DE č. 2 451 932 z 7. V. 1975.
Patent DE č. 2 415 697 z 17. X. 1974 popisuje l.-hydroxy-6,6,9-trimethylheahhddrodibenzo[b,d]pyrany a jejich meziprodukty s arylalkylem v poloze 3 (substituovaný arylalkyl) nebo pyridylalkylem. Jsou použitelné jako analgetické látky a mírně uklidňující látky.
US patent ě. 3 856 821 z 24. XII. 1974 popisuje řadu 3-alkoxysubstituovaných dibenzo|[b,d]pyranů s účinkem proti arthritidě, protizánětlivým účinkem a účinkem na centrální nervový systém. .
Stereospecifická syntéza ( -j-trans-6a,7,8,10a-tetrahydro-3-pentyl-66,9-trimethyl-6H-dibenzo[ b,d ] pyran-l-olu běžněji známého jako ( — JAMetrahydrokannabinol, byla .uvedena Razdanem aj. (J. Am. Chem. Soc. 96, 5860—5, 1974]. Postup, jednostupňová syntéza, zahrnuje reakci cis/trans-( + ]-p-methan-2,8-dien-l-olu s olivetoleim v přítomnosti 1 °/o bortrifluoridletherátu a bezvodého síranu horečnatého v methylenchloiridu při teplotě 0 °C. Takto vzniklá tetrahydrosloučenina se převede na odpo!vídající 9-ketohexahydroslo'učeniniu postupem . podle Wildese aj., J. Org. Chem. 36, 721—3 (1971]. Postup zahrnuje methylaci 1-hydroxytetrahydrosloučeniny na methylether a pak. na adukt s chlorovodíkem reakcí s chloridem zinečnatým a HC1 při 0 °C v chloroformu. Adlční produkt se pak dehydrohalogenuje reakcí s tricyklopentylkarbinolátem draselným za vzniku odpovídajícího 6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-pentyl-6,6-dimethyl-9-methylen-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-ol methyletheru. Oxidace 9-methylenové skupiny s jodistanem a . manganistanem draselným poskytuje 9-keton. Deimethylace methyletheru pyridiniumchloridem a jinými kyselými látkami poskytuje alkohol.
Bergel aj., J. Chem. Soc. 286—7 (1943) studovali náhradu pentylskupiny v poloze 3 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-ol'u za alkoxyl (butcXyl, pentoxyl, heeoxyl a oktoxyl] a bylo· nalezeno, že tato záměna vede k ztrátě biologické aktivity. Hexoxiderivát podle údajů vykazuje slabý hašišový účinek při použití 10 až 20 mg/kg. Zbylé ethery nevykazují účinek v dávkách do 20 mg/kg.
V nedávné práci Loiev aj., J. Med. Chem·. 16, 1200—6 (1973] uvádí srovnání 7,8,9,10-tetrahydro-3-substituovaných 6,6,9-trimethyl-6H-dibe·nzo[b,d]pyгan-l-olů, kde substituent v poloze 3 je —OCH^Hi^Hn; —CH2CH (СНз]С5Нц nebo CH(CH3]C5Hu.
Sloučenina obsahující etherový postranní řetězec má o 50 % menší aktivitu na centrální nervový systém než má odpovídající sloučenina, kde alkylový postranní řetězec je přímo připojen na aromatický kruh a ne přes atom kyslíku a je pětkrát aktivnější než sloučenina, kde atom kyslíku je nahrazen za methylenovou skupinou.
Nyní byla nalezena skupina sloučenin účinných jako analgetické, hypotensivní prostředky, . jako prostředky proti sekreci a jako prostředky proti úzkosti, jako prostředky potlačující imunologickou reakci a jako uklidňující prostředky, jmenovitě 1,9-dihydroxydibenzoiib,d]pyrany (vzorec I). které nejsou narkotické a nejsou náchylné k návyku.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy nových dibenzo[b,d]pyranů obecného vzorce I
kde
R je atom. Vodíku nebo alkanoyl s 1 až. 5 atomy uhlíku,
Ri je atom vodíku, alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupina vzorce
-CO(CH2]p-NR2R3, kde p je 0 nebo· celé číslo. od 1 do 4,
R2 a R3 jsou buď jednotlivé atomy vodíku nebo. alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R2 a! R3 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidinoskupinu, pyrroloskupinu, pyrrolidinoskupinu, morfolinoskupinu a N-alkylpiperazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,
R4 a R5 jsou atomy vodíku, methyly nebo ethyly,
Z je alkylen. s 1 až 9 atomy uhlíku nebo. — (alkJm—X—(alk2]n—, kde každý substituent (aliki] a (alk-2] má 1 až 9 atomů uhlíku, přičemž součet atomů uhlíku v (alkj a (alk2] je. nejvýše 9, man je 0 nebo 1,
X je O, S, SO nebo SO2 a
W je methyl, fenyl, p-chlorfenyl, p-fluorfenyl, pyridyl, piperidyl, cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku nebo monosubstituovaný cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylskupině, kde substituent je fenyl, p-chlorfenyl nebo p-fluorfenyl, přičemž jestliže W je methyl, Z je — (alkJm—X— —(alk2]n—, který se vyznačuje tím, že se redukuje sloučenina vzorce II
kde
Ri, R4,. R5, Z a W mají výše uvedený význam a jestliže R ve sloučenině vzorce I je alkanoyl, nechá se získaná sloučenina, kde R je atom Volíku reagovat s příslušnou kyselinou, jejím chloridem nebo anhydridem.
Sloučeniny výše uvedených vzorců obsahují asymetrická centra v polohách 6a a/nebo 10a. Další asymetrická centra mohou být v subistituentu v poloze 3 (— Z—W), v polohách 6 a 9. Diastereoisomery s konfigurací 9j3 jsou obecně výhodnější než
9(a-isomery, neboť vykazují kvantitativně větší biologickou aktivitu. Obdobně trans-(6a,10a) diastereoisomery jsou výhodnější než cis- (6,10a.) diastereoisomery.
Ve výše uvedených vzorcích vlnovky označují diastereoisomery v polohách 9 a 6a, 10a.
Obecně opticky aktivní enantiomery obsahující stejnou absolutní konfiguraci v obou polohách 6a a 10a, jako přírodní kanhabinoly jsou výhodnější, neboť' mají kvantitativně větší biologickou aktivitu. Racemické modifikace těchto sloučenin se mohou použít jako takové, protože obsahují 50 proč, aktivnějšího. enantiomeru. Použitelnost racemických směsí, diattereomerních směsí, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů byla stanovena biologickými testy popsanými níže.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde OR skupina v poloze 9 má ^-konfiguraci. Tyto. sloučeniny jsou účinější než odpovídající «-sloučeniny.
Zejména účinné jsou sloučeniny vzorce I, kde substituenty mají význam uvedený níže v tabulce A:
Tabulka A
OR ORi Z m n w
¢-01-1 OH alkenyl s 1 až 6 atomy uhlíku — — fenyl, pyridyl
,/3-OH OH — (alkdm—X— — — fenyl,
— (alk2)n— 1 1 pyridyl
£-OH OH -(alkiU - X- 1 — fenyl,
pyridyl
/3-OH OH ......... —X—(alk2)n— — 1 fenyl,
pyridyl
Zejména výhodné z hlediska účinku jsou ty sloučeniny vzorce I, z tabulky A, kde Z—W, substituent v poloze 3, má význam uvedený v tabulce B níže:
Tabulka B (a)
-CH2)q-^C6H5 (b)
-CH(CH3)-(CH2)í-C6H5 (c)
-[ (CH2)q]m-O-[ (CH2)t]„-C6H5 (d) — [CH(CH-) — (CH2)q]m—O—[CH(CH-J — -(CHHJJn-CiH, (θ)
-[ (CHjqU-O-íCCHJtjn-c^ (f)
-(CH(CH3l-(CH2)q]m-O-(CH(CH-)-(CH2)t]n-CH3
Ve výše uvedené tabulce, každý ze symbolů q a t je celé číslo 1 od 1 do 4 a každý ze symbolů man je ·0 nebo 1, přičemž pouze jeden ze symbolů m· a n je 0.
Výchozí sloučenina obecného· vzorce II se připravuje Birchovou redukcí 6a,7-dihydro-j^-^ORr6,6-R4R5-3- (Z-W) -6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-onu. Redukce se s výhodou provádí použitím lithia jako kovu. Rovněž tak se může použít sodík nebo draslík. Reakce se provádí při teplotě od asi —35 do 80 °C. Birchova redukce je výhodná, neboť je stereoselektivní a vede při tvorbě k požadovanému trans-ketonu vzorce II.
Redukce 9-oxoskupiny ve sloučenině obecného vzorce· II se provádí hydridem kovů a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde R je atom vodíku.
Příklady hydridů kovů použitelných při konversi jsou lithiumaluminiumhydrid, borohydrid lithný a borohydrid sodný. Nejvýhednějším redukčním činidlem je borohydrid sodný nejen protože poskytuje dostatečné výtěžky požadovaného· produktu, ale reaguje dostatečně pomalu s hydroxylovými rozpouštědly (methanol, ethanol, voda) a umožňuje tak jejich použití jako' rozpouštědel. Obecně se používají teploty od 0 do 30· °C. Pro· zvýšení selektivity redukce se používají i teploty nižší až do asi —70 stupňů Celsia. Vyšší teploty způsobují reakci borohydridu sodného s hydroxylovými rozpouštědly. Jestliže se požadují vyšší teploty pro .uvedenou redukci, používají se jako rozpouštědla isopropylalkohol nebo dimethylether nebo diethylenglykol.
Sloučeniny jako je borohydrid lithný nebo lithi^i^t^^alÍ^r^ir^ii^i^lh^drid vyžadují bez vodé podmínky a polužití nehydroxylových rozpouštědel (1,2-^<^i^im^^hOxyi^it-han, tetrahydrofuran, ether, dimethylether nebo diethylenglykol ).
Isoimerní 9a- a 9/J-hydroxysloučeníny se připravují tímto sledem. Výše popsaný reakční sled je schematicky znázorněn:
li
Sloučeniny obecného vzorce I,. kde R je alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku se připraví acylací příslušnou kyselinou, v přítomnosti 'kondenzačního' činidla, jako je dicskloУexylkarbodiimid nebo' reakcí s příslušným chloridem nebo, anhydridem v přítomnosti báze, jakol je pyridin.
Analgetické vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu byly stanoveny testy využívajícími podněty bolesti.
Testy využívající tepelné podněty bolesti
a) Analgetický test využívající chování myší na hořké desce
Používaná metoda byla modifikací metody Woolfe a. Mac Donalda, J. Phfi^]^naaoc^1 Exp. Therap. 80, 300—307 (1944). Kontrolovaný tepelný' podnět byl aplikován na tlapky myší hliníkovou deskou o tloušťce 4 mim. Pod dno desky byla umístěna 250' W infračervená lampa a teplota na povrchu desky byla regulována termistory tak, že se udržovala na konstantní teplotě 57 °C. Každá myš se umístí do skleněného válce o průměru 18 cm položeného. na horkou desku a měření času se započne od dotyku zvířete horké desky. Myši se testují 0,5 až 2 hodiny po: ošetření testovanou sloučeninou a . odečítá se doba do. prvního „švi hového” pohybu jedné nebo obou zadních tlapek nebo zda proběhne 10 s bez tohoto pohybu. Morfin má MPE50 = 4 — 5,6 mg/kg, (.podkožně).
b) Analgetický test švihání myši ocasem
Test švihání myši ocasem byl modifikován podle testu D’Amoura a Smithe, J. PУarmacolC Exp. Therap. 72, 74—79 (1941) použitím aplikace kontrolované intenzity tepla na ocas. Každá myš se umístí do' pohodlně upevněného kovového válce s ocasem protaženým jedním koncem. Válec je upraven tak, že ocas leží nad skrytou' lam>pou pro zahřívání. Na počátku testu se hliníkový kryt lampy odstraní a světelný paprsek se· nechá procházet štěrbinou a fokusuje se na ko'nec ocasu. Současně se zapne časoýý spínač. Sleduje se doba neočekávaného švihnutí ocasem. Neušetřené myši Obvykle reagují během 3 až 4 s po zapnutí lampy. Konec pro ochranu je 10 s. Každá myš se testuje 0,5 až 2 hodiny po ošetření morfinem a testovanou ' sloučeninou. Motfin ' má MPE50 3,2 — 5,6 mg/kg (podkožně).
c) Test ponoření ocasu
Způsob je modifikací postupu vyvinuté207571 ho Benbassetem aj., Arch. int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959). Samci bílých myší (19—21 g) kmenu Charles River CD—1 se zváží a označí pro. identifikaci. Pro· každou testovanou skupinu se použije pět zvířat, přičemž každé zvíře slouží jako vlastní kontrola. Pro obecné testování nových látek se tyto nejprve aplikují v dávce 56 mg/kg intraperitoneálně nebo podkožně a dodávají se v ·množství 10 ml/kg. Před aplikací drogy a 0,5 a 2· hodiny po· aplikaci se každé zvíře umístí do válce. Každý válec je opatřen dírami, které umožňují odpovídající ventilaci a je uzavřen kruhovou nylonovou zátkou, kterou je protažen ocas zvířete. 'Válec se udržuje ve svislé· poloze a ocas je· úplně ponořen do vodní lázně s konstantní teplotou (56 °C). Konec pro každou zkoušku je nergické trhnutí nebo škubání ocasu spojené s motoricku reakcí. V některých případech konec může být po· podání drogy méně silný. Aby se zabránlto poškození tkáně, test se končí a ocas se vyjme · z vodní lázně po 10 s.
Reakce se zaznamenává v sekundách s nejkratším časovým úsekem 0,5 s. Současně se testuje jako kontrola nosič a standard se známým účinkem. Jestliže aktivita testované látky se nevrátí na základní hodnotu během dvou hodin, měří se reakce· po 4 až 6 hodinách. Konečné měření se prování po 24 hodinách, jestliže je pozorován stále ještě účinek, pak na konci testovacího dne.
Test využívající chetaické podněty bolesti
Potlačení svíjení indukovaného fenylbenzochinonem
Skupiny po pěti myších Carworth Farmus CF—1 se podkožně nebo orálně ošetří roztokem chloridu sodného, morfinem, kodeinem nebo'· testovanou sloučeninou. Po dvaceti minutách (při ošetření podkožním·) nebo:· po· padesáti minutách (při ošetření orálním) se každá skupina ošetří intraperitoneální injekcí fenylbenzochinonu, dráždidlem známým pro vyvolání abdominálních stahů. Myši se sledují pět minut, zda se vyvolá nebo nevyvolá svíjení po injekci dráždidla. Zjišťuje se MPE50 drog, které chrání před svíjením.
doba testu — doba · kontroly % MPE = doba zastavení — doba kontroly
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou aktivními analgetiky při orální a parenterální aplikaci a s výhodou se podávají ve formě směsi. Tyto směsi zahrnují farmaceutický nosič vybraný podle způsobu aplikace a běžné farmaceutické praxe. Například se mohou aplikovat ve formě tabdet, pilulek, prášku nebo granulí obsahujících jako přísady škrob, laktosu, různé
Testy využívající tlakové podněty bolesti
Účinek při stisknutí ocasu podle Haffnera
Použije se modifikace postupu Haffnera, Experimentelle Prufung Schmerzstillender Mittel Deutch. Med. Wschr., 55, 731—2 (1929), který sleduje účinek testovaných sloučenin na · agresivní reakce vyvolané stisknutím: ocasu. Použijí se samci bílých krys (50—60) Charles River (Spraque— —Dawley) CD kmen. Před aplikací drogy a znlovu 0,5, 1,2 a 3 hodiny po aplikaci se uchytí Johns Hopkinsovou. „bulldog” svorkou 5,6 cm kořen ocasu krysy. Konec každého testu je jasné napadání a kousání vedené proti stimulu tlaku a reakce se sleduje v sekundách. Svorka se odstraní během 30 s jestliže se ještě žádné napadání neobjevllo·. Morfin je aktivní v množství
17,8 mg/kg intraperitoneálně.
Testy využívající elektrické podněty bolesti
Test „finch—jump” (uhýbání, skákání)
Mc-cliíikace tohoto postupu, který popsal Tenena v Psychopharmacologia, 12, 278— —285 (1968) se použije pro stanovení prahu bolesti. Samci bílých krys (175 až 200 g) Charles River (Sprague—Dawley) CD kmen se použijí pro test. Před aplikací · se nohy každé krysy namočí do^ 20 °/o roztoku glycerolu a roztoku chloridu sodného. · Zvířata se· pak umístí do komory, kde se jim aplikuje· série 1 s šoků do· noh, přičemž se v třiceti s intervalech zvyšuje intenzita. Tyto intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42, 2,72 a 3,04 mA. Chování zvířete se hodnotí na přítomnost a) uhýbání, b) pískot, c) skákání nebo rychlý pohyb vpřed na začátku šoku. Jedna série šoků se stoupající intenzitou se provede u každé krysy před aplikací drogy a 0,5, 2, 4 a 24 hodin po aplikaci drogy.
Výsledky výše uvedených testů se hodnotí jako· procenta maximálně možného účinku (% MPE). Procenta MPE pro každou skupinu se statisticky srovnávají s % MPE standardu a kontrolními hodnotami získanými před aplikací drog. Procenta MPE se· vypočítávají následujícím· způsobem:
x 100 typy hlinek apod. Mohou se podávat jako kapsle ve směsi se stejnými nebo ekvivalentními přísadami. Dále se mohou aplikovat ve formě orálních suspensí, roztoků, emulsí, sirupů a nálevů, které mohou · obsahovat chuťové a barvicí prostředky. Pro orální aplikaci therapeutických prostředků podle předloženého vynálezu jsou pro· převážnou část aplikací nejvýhodnější table ty nebo kapsle obsahující od asi 0,01 do asi 100 mg.
Lékař stanoví dávku, která je nejvhoid- nější pro individuálního pacienta, a která se může měnit podle věku, hmotnosti a reakce určitého pacienta a způsobu aplikace. Obecně však počáteční analgetická dávka u dospělých se může pohybovat v rozmezí od 0,01 do 500 mg za den v jedné nebo v rozdělených dávkách. V mnoha případech se nemusí přesáhnout 100 mg za den. Výhodná orální dávka se pohybuje oid asi 0,01 do asi 300 rng/d, výhodné rozmezí je od asi 0,10 do 50 mg/d. Výhodná parenterální dávka je oid asi 0,01 do asi 100 mg/d, výhodné rozmezí je od asi 0,01 do asi 20 mg/d.
Výše popsanými postupy se stanoví anal getický účinek některých sloučenin podle předloženého vynálezu a některých známých sloučenin. Výsledky jsou uváděny z hlediska maximálně možného účinku.
V tabulce jsou použity následující zkratky:
PBQ — test svíjení vyvolaného fenylbenzochlnonem
TF — test švihání ocasem
HP — test chování na horké desce
RTC — test stisknutí ocasu krysy
FJ — test „flinch jump” (uhýbání, skákání
TI — test ponoření ocasu
N.T. — nezkoušelo se.
CM Η Η © © H H A Π CDH CO
A Ž Z □ m“ 2 Z qT Ž co 2co cT ·—tt—I
H <o . a“
Λ
CM a
Η Η η H
Z Z o“ o“ Z
H* a A o a* a . A “ CO Π A
Z o“ Z cdT Z co o“
Tabulka I
Analgetický účinek [ED50 — mg/kg]
P-l z
ш CD
Ογ CD“ CD CM“ o.“ CM“ CO“ i—i
о CD co“ Lc“ co“ cd O A CD 1>Т A
A A A A
Λ Λ All
CM CQ CDЮ
CQ CO CD CQ CQ CM^ A' _ CM. CQ
CD O CM A AOAcC00 нA
Λ od co“ a m CLi
CM
00 A O“ Q CA“ ®“ ©“ o T-“ o“
CD
A A C0 СО ООО A“*'·
CM А ООт-АСОСОгЧ I rA* © o* o o* o ©' o o o O o“ £ I
NI
Ctí
Д co co co co co co co co co η co jo a7 £j
КДДЕдвЕЯХЕЕЯКЯХ* ωοιυο ωωωωωωωο о 2
Ξ
Antihypertensní účinek se stanoví schopností snižovat statisticky signifikantně krevní tlak hypertensivních krys a psů, jestliže se výše uvedené dávky aplikují orálně.
Trakvilisační účinek se stanoví orální aplikací krysám v dávce · od asi 0,01 až 50 mg/kg a snižuje se tím spontánní motorická aktivita. Denní dávka u savců je · od asi 0,01 do* 100 mg.
Kromě analgetického, hypotensivního· a uklidňujícího účinku jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu také použitelné jako látky potlačující imunní reakce a látky proti sekreci.
Účinek proti sekreci žaludku u psů (Heidenhein) opatřených žaludečním vakem se stanovuje následujícím způsobem·.
Účinek proti sekreci žaludku se studuje u přes noc vyhladovělých Heidenhain psů opatřených' žaludečním vakem za použití pentagastrinu, histaminu nebo potravy pro stimulaci produkce · kyseliny. Pentagastrin nebo histamin se aplikují kontinuální infusí do povrchvé žíly na noze v předem stanovené dávce, která stimuluje téměř maximální produkci kyseliny z žaludečního vaku. Potravní stimulus sestává z poloviny konservy Ken-L-Ration (asi 220 g) na psa,, při použití psů o hmotnosti 9 až 12,5 kg. Žaludeční šťáva se jímá v intervalech 30 minut po· pořádku infuse histaminu nebo* pentagastrinu nebo po požití standardní potravy. Během pokusu se celkem u každého psa provede 10 •odběrů. Droga se aplikuje orálně v množství od 0,01 do 50 mg/ /kg po třetím odběru žaludeční šťávy.
Veškeré objemy vzorku se zaznamenávají a koncentrace kyseliny se stanoví titrací allkvotníhd podílu (1,0 ml) na pH 7,4, použitím 0,1 N NaOH a pH metru (Radiometer) a automatické byrety. Droga se aplikuje orálně po umístění do· želatinových kapslí.
Účinek potlačující imunní reakci se stanoví testem smíšené kultury lymfocytů. Tento· test měří účinek testovaných sloučenin na bujení lymfocytů stimulované antigeny. Plicní lymfoidní buňky z BALB/C a C 57 BL/6 myší, 8 x 106 buněk z každého, kmenu, se suspendují v 2,0 ml média prostého séra obsahujícího testovanou sloučeninu a inkubují se při 37 °C v atmosféře 10 % · kysličníku uhličitého.
Podmínky kultivace a způsob jsou popsány v J. Exp. Med. 122, 759 (1965) a živné médium je popsáno W. T. Weberem v J. Retic. Soc. 8, 37 (1970). Polovina média, 1 ml se nahradí za čerstvé médium každých 24 hodin. Inkorporace 3H—TdR (vždy po 24 hodinách) do·' desoxyribunukleové kyseliny se pak stanoví vysrážením desoxyribonukleové kyseliny trichloroctovou kyselinou a stanovením· radioaktivity v scintilačním způsobu. Procenta inhibice se stanoví srovnáním smíšené kultury s testova li nou sloučeninou se smíšenou kulturou kontroly.
Příklad 1 dl-6a'/^,7,100L1a.a^-Tetitr^I^h^c^11o-^:l-hydio^x^y^-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-f enylbutyl) -6H-díbenzoi[ b,d ] pyran-9 (8H) -on
Roztok dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-fenylbutyl) -6H-dibenzo[b,d] pyran-9 (8H)-onu (0,976 g) v tetrahydrofuranu (7 ml) se přidá k rychle míchanému roztoku lithia (0,1 g) v kapalném amoniaku (35 ml) (destilovaného přes pelety hydroxidu draselného). Reakční směs se míchá 15 minut a pak se přidá pevný chlorid amonný tak, aby se odstranilo modré zbarvení. Přebytek amoniaku se nechá odpařit a odparek se zředí vodou (35 ml) a okyselí se· koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml) a dichlormethanové extrakty se vysuší síranem sodným. Odpařením se získá 0,98 g směsi transa cis-6a,10a-diastereomerů ve formě surového· oleje, který se čistí chromatografií na koloně ^^age^ a získá se tak trans-diastereoisomer následovaný v pozdějších frakcích cis-diastereoisomerem·. Získají se tak:
dl-6a/37,l1Д1aα-tettahydгo.-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3-<l-methyl-4-fenylbutyl) -6H-dib(tnz.¢[b,Liipyran-9(8H)-on, 0,393 g, t. t. 200 až 205· °C.
NMR· 0
INIVIIX. ϋCDC1
1—2,35 (M, 11, a-methyl, ethylen, zbylé protony),
1,55 (S, 6, gem-.dimethyl),,
2,35—3,0 (M, 7, α-methyleny, benzylový methylen, methinyl),
6,2—6,45· (M, 2, ArH),
7—7,35 (M, 5, ArH),
7,8 (šir. S, 1, hydroxyl-D2O překrytí).
IČ: (CHCI,)' C = O 1600 cm4 a dl-6aιД7,00,00a'У-t-tгrhhdгo-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3-· [l-methyl-4-fenylbutyl) -6H-dibelnzO'-b,d]pyran-9(8H)-on ve formě pevné pěny.
IC: (CHClg) C = O, 1690 cm** OH 3275 cm4.
NMR δ X
0,95—2,12 (Μ, 11, «-methyl, ethylen, zbylé protony),
1,35, 1,4 (2S, 6, gem.dimethyl),
2,25—2,95 (M, 7, a-methyleny, · benzylový methylen, mfethinyl),
6,1—6,35 (M, 2, ArH),
7.1 (b. d. S, 1, hydroxyl),
7,25 (S, 5, ArH).
Opakováním postupu, ale použitím odpovídajících výchozích sloučenin se připraví dl-6'aA7,l1,l1aat-teteahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3-( l-methyl-5-fehylpentyl) -6H-dlbe:nzo[b,d]pyran-9(8H)-cni, t. t. 159 až 163 °C
NMR: δ
1,1, 1,5 · 22^, 6, ger^uj^iii^etl^h^l),
0,9-3,1 (M, 19, a-methyl, 0^2-(0^)3-СН(СНз)-Аг, benzylové, zbývající protony), • 3,9—-4,4 (b. d. D, 1, a-karbonyl),
6.2 (M, 2, ArH),
7,0-7,4 (M, 5, ArH],
7.8 (S, 1, fenolický hydroxyl],
IČ: (KBr) C = O 1695 cim4.
Analýza pro C27H34O3:
vypočteno:
79,76 % C, 8,43 % H; nalezeno:
, 79,49 % C, 8,43 % H, a odpovídající cis-rihsterromrг:
dl-6aí37,10.,10a[(3-tetrhhdrгo-l-hyrroxy-6,6-dimethyllЗ--l-mrthyl-5-fenylpentyl)-6H-dibenzoi[b,d] pyran-B (8H)-on, t. t. 91 až 130· °C.
IČ: (KBr] C = O 1709 cm·1.
MS: (molekulární ion] 406.
rl-6αЗ:,7,l1,0όah-Tetrahydro-l-hyrгoxy-6,6-dimerhyllЗ--2-f enylethylj -6H-dibenzo[b(d]pyгhn-9(8H]-oπ t, t, 206 · až 209 °C.
IČ: (KBr] OH 3260 cm1, C = O 1710 cm4.
NMR: δ
1,05—1,45 (2S, 6, gem^dimethyl),
2,75 (bS, 4, ethylen),
3,1-3,1 (M, 7, zbylé protony),
3,75, 4,0 (2í, 1, 10aa proton),
6.2 (d, 2, ArH),
7,15 (S, 5, ArH),
8.8 (S, 1, hydroxyl-D^O překrytí).
MS: molekulární ion 350.
dl-6a(β(7(10(10ahjeerrahydro-l-hyrroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-3-f my^-ropy!) -6H-dibe-nzo[ b,d] pyra^-9 (8H)-on, t. t. 165 °C.
IČ: (KB’) OH 3175 cm'1, C = O 1695 cm4.
rl-.6a/],7,(0,101;0-Tetrahhdrг----ldrгoxy-6(6-dimlethdl-3- (1-1Пг№11-3-Впу11Л’ opyl) -6H-dibe;nzo· [b,d] pyran-9 (8H)-on ve formě pevné pěny.
IČ' (CHC13) C = 1685 cm-1, ΟΗ~ 3250 cm4.
NMR: δ ™s3
1,35, 1,45 (2S, 6, gem.dimethyl),
2,8 (bd, s, 4, ethylen],
1,75—3,6 (M, 8, zbylé protony),
6,3 (M, 2, ArH), 1,25 (M, 6, ArH, hydro xyi).
rl-6α<3(7,10,10a<h-eerггhydro-l-hddroxd-6,,?-diimethyl-3- (l.-mrthdl-4-frπoxybutyl) -6H-dibenzo[ b,d ] pyran^-G (8H) -on.
t, t, 160 až 175 °C.
MS: (molekulární ion) 408
Rf = 0,53 (silikagel, Ьгмгп-г№у^^1 8.:2)
NMR: δ ^«3
7,41—6,67 (multiplet, 6, feno- lický OH, C^),
6,3 (S, 2, arolmatické H2 + HJ,
4,33—1,50 (Ms, 15, zbylé · methylenové, methrnové protony),
1,47, (S, 3, CH3),
1.27 a 1,17 (D, 3, Mel,
1,12 (S, 3, CH3).
Analýza pro· Ο26Η32Ο4:
vypočteno:
76,44 % C, 7,89 % H;
nalezeno:
76,61 % C, 7,90 · % H.
rl·6h((,7,l1,00aa-TetrahyУrг--.--lydroxy-6,6-dimethyl-3- [ 'l-methyl-l- (4-pyridy 1) butyl ] -6H-dibenzo[ Ь,Г ] pyran-9 (8H) -on, t. t. 60 až 70 °C.
Rf = 0,4 (еШ^д^, rthylhcrtát)
MS: (molekulární ion) 393
NMR: δ
0,83—1,73 (M, 15, methyl, methylen),
1,73—3,0 (M, 8, 1-methin, zbylé protony),
3,97—4,2 (šiř. D, 1, alifatické),
6.27 (S, 2, ArH),
7,03, 7,13 (D, 2, pyridinové ArH),
7,55 (S, 1, hydroxyl),
8,42 (M, 2, pyridinové ArH).
dl-6h(7(10,10aα‘-Tetrahddrri-l-hdrroxy-6h-methdl-3- (l-methyl-4-f enylbutyl )-6H-dibenzo [Ь,Г] pyran-9 (8H)-on, t. t. 163 až 167 °C (natávání při 140 °C). .
IČ: (KBr) C = O 1709 cm4.
Analýza pro С25Нзо03:
vypočteno:
79,33 % C, 7,99 % H; nalezeno:
79,43 % C, 8,03 % H.
MS: (molekulární ion) 378.
dl-0oai,7,10,1l0a-TetraliydiO-l-hydroxyl-methyl-2-(2-fenylethoxy) ethyl ] -6H-dibenzo{ b,d ] pyran-9 (8H) - on (pevné sklo):
NMR: á.
1,13 (s, jeden methyl z gem.- dimethylů),
1.24 (d, J = 7 Hz, methyl),
1,50 (s, jeden methyl z gem.dimethylů),
1,6-3,2 (Mj,
32—3,8 (M),
4,05 (M, jeden proton),
4.30 (M, jeden proton),
6,33 (s, dva ArH],
7.30 (s, Ph) a
7,70 (s, fenol).
MS: · (molekulární ion) 408 (M®, 100 %),
392, 375, 304, 287, 286, 274 a 273.
Rf = 0,57 (silikagel, ether) a odpovídající cis-isomer:
dl-6a7,7,l1,10a;í--tetrraydro-l-hydroxy[ -6,6-dimethyl-3-[l--methy[-2-(2-fenylethoxy)ethyl ] ^H-dibenžoif b,d ] pyran-9- (8H) -on, t. t. 127 až 130 °C.
NMR: δ
1,20 (d, J — 7 Hz, methyl),
1,32 a 1,39 (s, gem-.dimethyl),
1.1-3,8 (M),
6.25 (s, dva ArH),
7,07 (s, fenyl) a
7,28 (s, Ph).
MS: (molekulární ion) 408 (M + 100 %)
393, 391, 325, 316, 304, 287, 286, 274, 273 a 245.
Rf = 0,50· (silřkagel, ether).
Příklad 2 dl-6í^l'3,7,8,9,10,<^-:^-hydroxy-6,6-di'met.hyl[3- (l-meth.yl-4[fenylbutyl) -6H^idibenzo{ b,d] pyran-93-ol
K roztoku dl^alfi,7,10,103^46^31^^-1[hydroxy[6,6[dime‘rhyl-3- (l-methyl-4-fenylbutyl) - 6 H-dibei^^oi [ b,d] pyran-9 (8H) - onu (0,25 g), připravenému postupem pro· přípravu výchozích sloučenin vzorce II v příkladu 1, v ethanolu (200 ml) míchanému při teplotě místnosti v atmosféře dusíku se· přidá borohydrid sodný (0,5 g). Reakční směs se míchá 30 minut a okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou, pak se zředí vodou (50 ml) a extrahuje se etherem (3 x x 50 ml). Spojené etherické extrakty se vysuší síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá 0,25 g směsi 9-OH- a- a β-isomerů: Chromatografií na koloně (silikagel) se získá 0,087 g ^-687,7,8,9,10,103^ -hexahydro-l-hydroxy-6,6-dim'ethyl-3- (1[merhyl[4-fenylbutyl) -6H-dibenzo [ b, d ] pyran-9j3-olu, t. t. 156 až · 158 °C, po krysralizacr ze směsi ether : hexan (1:2).
MS: (molekulární ion) 394
Analýza pro· C26H34O3: vypočteno:
79,15 % C, 8,69 % H; nalezeno:
78,94 % C, 8,79 % H.
Následující sloučeniny se připraví výše uvedeným . způsobem z odpovídajících výchozích sloučenin připravených podle příkladu 1.
dl-6a$, 7,8,9,10,10aα-Hexahydroιrl-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-5-fenylpentyl) -6H-dibenzo· [ b,d] pyran-93-ol:
NMR: á ™ ÍNIVIÍX. l> CDClj
1,0, 1,4 (2S, 6, gem.dimethyl),
1.2 (D, 3, α-methyl, J = 7 cps),
0,8—4,0 (M, 18, zbylé protony),
4,1-4,7 (M, 2, fenolický OH a alkoholický OH),
6,1, 6,2 (2D, ArH, J = 3 cps), 7^(^-^7,,3 (M, 5, ArH).
Analýza pro C27H36O3:
vypočteno:
79,37 · % C, 8,88 % H; nalezeno:
79,58 % C, 8,92 % H.
dl[6a,7(8(-(11,10a[Hexahydrorl[hydrO’Xy[6,6-dimethyl[3- (2-fenylethy 1) -OH-di-bonzo[b,d]pyran---ol, t. t. 213 až 215 °C.
IČ: (KBr) OH 3367 cm'1, 3125 cm4.
NMR: á ™s '
ΙΝίνίΛ. О опс,ь
1,0, 1,35 (2S, 6, gem.dimethyl),
2.85 (S, 4, ethylen),
3.85 (bs, 1, hydroxyl-D2O ·překrytí),
3,6 (Μ, 1, 10aa proton),
0,8—3,6 (M, 8, zbylé protony),
6.2 (2d, 2, ArH),
7.2 (S, 5, ArH),
8,75 (S, 1, hydroxyl^O překrytí).
MS: (molekulární ion) 352.
dl-6a(3-7,8,9,l 0,10 a«-Hex ahydrol-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (.l-methyl-3-fenyipropyl) -6H-dibenzol[b,d]f^y^ia^i-9/--ol, t. t. 070 až 072 °C.
NMR: 5 ™b
0,05, 1,25 (d, 3, methyl),
1,35 (S, . 6, gem.dimethyl),
0,6—0,95 (M, 2, methylen),
2,05—2,7 (M, 3, benzylový methinyl a methylen),
0,0!—3,8 (M, 00, zbylé protony a hydroxyl], 6,0, 6,25 (2d, 2, ArH),
7.2 (S, 5, ArH).
Analýza pro· C25H32O3:
vypočteno:
78,90 % C, 8,47 % H; nalezeno:
78,57 % C, 8,50 % H.
dl-6aa^,,^,t^,9,000L0o-b^exahyd^rr^--.-^ydroxy-6a-methyl-3- (l-imethyM-fenylbuty 0) -6H-dibenzio[ b,d ] pyran-93-ol.
Tento produkt se získá jako směs diastereomerních alkoholů. Směs, pěna, se rozdělí na dvě složky preparativní chromatografií na vrstvě si-ikαgx-u použitím 5 % mxtУhno-u v chloroformu jako elučního rozpouštědla.
Diastereoisomerní směs vykazuje maxima v infračervené oblasti (v chloroformu) při 3827 a 3333 cm'· (OH).
Z 60· mg pěny se izoluje 00 mg složky A Rf = 0,65. NMR spektrum je uvedeno· níže.
NMR: δ ™“,3
7,0-7,5 · (M, 5, ArH),
6.2 6,3 (2D, 2, ArH),
0.2 (D, 3, a-methyl, J · 7 Hz),
0,8-4,5 (M, 22, zbylé protony).
Složka B, 42 mg, Rf = 0,75, se isoluje obdobně. NMR spektrum je uvedeno níže.
NMR. <5
7,0--7,5 (M, 5, ArH),
6,0, 6,3 (2D, 2, ArH),
0,2 (D, 3, a-methyl, J = 7 Hz),
0,(^-^4,5 (m, 22, zbylé protony).
dl·6a(,1,8,9,00,00oa'-Hexxhydro-l-hydroxy-6,6-rimetУyl-3- (l-methyl-4-fenoxybutyl) -6H^<^ibe.nzo[ b,d ] pyran-93-ol, t. t. 044 až 046 °C.
Rf = 0,30 (silikhgel, ether-hexan 9:0)
Analýza pro Ο26Η34Ο4: vypočteno:
76,06 % C, 8,35 % H;
nalezeno:
75,85 % C, 8,22 % H.
NMR: δ TMS .
nran. υ (.Dcb .
6,75 (M, 6, fenolické OH + + C6H5),
7,95 a 7,80 (BS, 2, AR H2 + H4)
4,07—0,00 [M, 26, nearomatické 0,42 (S, Me), 0,28 a 0,07 (D, Me), 0,00 (S, CH3), methylen, methin a hydroxyl 0.
r--6aiβ,7,8,9,00,00Oh-Heexhydгo-l-УlydrOl xy-6,6-dimethyl-3- (l-mxtУ^y--4-fxnoxybutyl) -6H-dibenzo{b,d] pyrαnl9α-o-, olej.
Rf = 0,37 (si-ikagx-, ether-hexan 9:0)
MS: (molekulární ion) 400.
ГУХ-З,7,8,9,00,00aa-HxxaУdrro-0-hydro.l xy-6,6-dimetУyl-3- [ l-methy 1-4- (4-pyridyl) butdl]-XH-dibeшO’-b,jl]pyran-93-o-: t. t. 070 až 090 °C.
Rf — 0,09 (si-ikagx-, benzen-methanol -:0) NM R: δ ™s 11 U CCC15
8,50—8,45 (D, 2, Pyridinové
ArH),
7,32 (S, 0, fenolický hydroxyl),
7,02—7,07 (D, 2, pyridinové ArH),
6.26 (BS, 0, benzenové ArH),
6,00 (BS, 0, benzenové ArH), '
4,60—3,30 [M, 3, methin + OH (singlet 3,83)],
2,80—0,80 [M, 26, alkyl, včetně singletu při 0,44 (Me), dublet 0,24—0,07 (CH3), singlet 0,02 (CH3) a zbylé methylenové a methinové absorpce], d--6a,3,7,70,00aa-TetrahyУro-l-hydroxy-6,6^<ГЬ^<х(Уу--3-[ l-methyl-2- (2-f enylethoxy) ethyl ] -6H-dibe-nzo[ b,d ] pyran-9 (8H) -on se převede na (H^a^A^^Waarhexaty^ ro-l-hyyroxy-6,6-dimethyl-3- [ l-methyl-2-
- (2-fenyleth oxy) ethyl ] -bH-dibenzoL b,d ] pyran-93-ol (pevná látka).
IČ: (CHCI3) OH 3597 a 3333 cnr’, NMR: δ ™
0,02 (s, jeden methyl z gem.dimethylů),
0,20 (d, J = 7 Hz, methyl),
0,37 (s, jeden methyl z gem^imethylů),
4,6-4,2 (M),
6,09 (bs, ArH),
6,30 (bs, ArH], a
7.27 (s, Ph).
dl-6a$,7,00,00aЗ-TeXtahydro-4-Уydroxy-6,6-У п^Уу--3-· [ i-methyl-2- (2-fenyleithoxy) ethyl ] -6H-dibenzo'[ b,d ] pyran-9 (8H) -on se převede na r--6a1¢,i7,8,9^00,,00aЗ-hexaУydro-4-hyУroxy-6,6-di.mxthyl-3- [ l-methyl-2-
- (2-f xny-xthoxy) -ethyl ] -6H-dibenzo[ b,d ] pyran-9/3-ol, t. t. 90 až 105 °C.
IČ: (CHCI3) OH 3534 a 3279 cmA
NMR:á' Хз
1,12 (M, tři methyly],
1,73 (M),
2,32 (M),
2,82 (t, J = 7 Hz, CH2₽h),
3,0-4,1 (M),
6,13 (d, J = 2 Hz, ArH),
6,30 (d, J = 2 Hz, ArH),
6,90 [bs, fenol) a
7,25 (s, Ph).
MS: (molekulární ion) 410 (M©) a 105.
Příklad 3 dl-6aíVJ1,10a«’Tcti’ahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- ( 2-heptyloxy) -6H-dibenzo[ b,d ] pyaan-9(8H)-on
Roztok dl-6a/ř,7-dihydr0l--hyarcκy-6,6-dimethyl-3- (2-heptyloxy) -6H-dibenzo[ b,djpyran-9(8H)-on.u (1,2 g, 3,3 mmol] v tetrahydrofuřanu (9 ml], se přikape k rychle míchanému roztoku lithia (25 mg] v kapalném amoniaku (45 ml] při teplotě —78 stupňU Celsia. Během přikapávání se přidá dalších 75 mg lithia pro zajištění modrého zbarvení. Po patnáctiminutovém míchání se· přidá pevný chlorid amonný, aby se odstranilo modré zbarvení. Přebytek amoniaku se nechá odpařit, odparek se zředí vodou (45 ml] a okyselí se 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje dichlormiethanem (3 x 50 ml] a dichlormethanové extrakty se vysuší síranem sodným- a- odpaří. Získá se 1,30 g surové polopevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a získá se 0,614 g (50,9 %] produktu t. t. 155 až 158 °C po krystalizaci z chloroformu a hexanu.
NMR (CDCI3) δ — 8,2 (jednoprotonový singlet, fenolický OH], 5,8—6,,3 (dvouprotonový multiplet, aromatické vodíky), 3,9— —4,6 (dvouprotoinový multiplet, methinový ether a ekvatoriální C—10), 0,3—3,2 (26 protonU, multiplet, zbylé protony).
IČ: (KBr) C = O 1737 cm1 MS (m/e) 360 (M+), 261 (M—99).
Analýza pro C22H32O4:
vypočteno
73,30 % C, 8,95 %o H; nalezeno:
73,05 - % C, 8,82 % H.
a odpovídající cis-isomer:
dl-Bj·,.?, 10, lOa^З-tetřahydřo-l-hydroxy-6,6-dl·mιethyl-2- (2-hieptyloxy) -6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on, t. t. 141 až 146 °C (ze směsi ether-hexan).
IC: (KBr) C = O 1718 cmA
MS: (;m)/e) 360 (M+), 261 (M—99).
Obdobně se z analogických výchozích sloučenin připraví následující sloučeniny:
dl-6a)3i,7,10,10aío-tetrahydro-l-hydaoxy-6,6-dimethhll--(l-ioethyl-4-fenylbluto'Xy)-6H-dlbe!n!«0b,d]pyran—9(8H)-on, t. t. 122 až 125 °C.
NMR: á ™
1,3 (D„ 3, ía-mothyl, J = 7 Hz),
1.1— 3,0 (M, 16, zbývající protony],
2,3-3,0 (bd, T, 2, benzylový methylen),
4.1 (bd. D, 1, C—10 ekvatoaiální, J = 14 Hz),
4.1— 4,7 (M, 1, methin), .
5,95 (D, 1, ArH, J = 2 Hz),
6.1 (D, 1, ArH, J = 2 Hz),
7,.—7,4 (M, 5, ArH),
7,9 (S, 1, fenolický proton).
IČ: (KBr) C = O 1709 cmA
Analýza pro ,26^204:
vypočteno:
76,44 % C, 7,90 % H;
nalezeno:
76,22 % C, 7,79 % H.
a odpovídající cis-iso-mer:
dl-6a|3-7,10,10ιai-3-trahhУdO-l-hydaoxy-6,6-dimethyl-2- (l-methyl-4-fenylbutoxy) --H-dibenzolb,d]pyran-9(8H)-oιn, t. t. 141 až 142 °C.
IČ (KBr] C = O 1707 cm’1
MS: (molekulární ion) 408
Analýza pro C26H32O4:
vypočteno:
76,44 % J, J,99 J/o H; nalezeno:
76,58 % C, 7,92 % H.
dl-6ai3:,7,10,10aι«aTetгahyd ro- 1-hydroxy—6,6-dimethyl—2— (l-methy--3-tenylaiOэpoxy] --H-dibenzolb,d]pyran-9(8H)-on, t. t. 160 stupňU Celsia.
1,2, 1,3 (d, J, --mehy^,
1,4 (S, 6, gem.diioothyl),
1,65—2,9 (M, 11, zbylé protony)·,
39—4,5 (M, 2, lOaa-proton, methinyl),
5,.—6,1 (2d, 2, ArH),
7,2 (S, 5, ArH),
7,9 (S, 1, hydroxyl-D2O překrytí).
MS: (molekulární ion) 394.
dl-6ajS7,11,10aa-Tetrahyydo-l-hydroxy—6,6-dimeιthyl-3-cyklOhιexyl·oxy-6H-dibenzo[ b.djpyran-9(8H)-on, t. t. 215 až 218 °C.
IC: (KBr) C = O 1695 cm-1, OH 3225 cm1 MS: (molekulární ion) 344
NMR: δ
1,0-3,2. (M, 18, C.5Hio-cyklohexyl, 6ai/j,7,8,10,00aa-protony),
1,5 (S, 6, gem.dimethyl),
3,9—4,3 (Μ, 1, cyklohexyl-methinyl),
5,9, 6,05 (2d, 2, ArH),
8,9 (bs, 1, hydroxyl^O překrytí).
dl-6a-?,7,1O,1Oazt-Tetrahyddo-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-3-f enoxy prbpyl) ^H-dibenzoj b,d ] ryran-9 (8H) -on, t. t. 167 až 170 °C.
MS: (molekulární ion) 394
Analýza pro· C^5H30Or vypočteno:
76,11 % C, 7,66 % H; nalezeno:
75,93 % C, 7,63 % H.
NMR: δ
7,87 (S ,1, fenolický proton),
7.42- 6,67 (M, 5, C6H5),
6,33 (S, 2,. aromatické H2 + H5),
4.42— 1,00 (M, 22, nearomatické protony včetně tripletu se středem při 3,90 pro —CH2—O—, singlet při 1,48 pro CH3, dublet se středem při 1,27 pro CH3, singlet při 1,13 pro CH3 a 11 ostatních methylenových, methinových protonů).
Příklad 4 dl-6a,j3,7,8,9,10,10aauHexabydro-l-hydroxy-6,6-dimethyllЗ-(2-heptylΌxy)-6H-dibenzt[b,d]pyran-93-ol
K roztoku dl-7aίa,7,10,10oα-tetrahydrO'-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (2-heptyloxy)-6H-dibenzO'[b,d]pyran-9(8H)-onu (0,60 g, 1,66 mmoii) v ethanolu (18 ml), míchanému při teplotě místnosti v atmosféře dusíku se přidá borohydrid sodný (275 mg). Reakční směs se míchá 30 minut a nalije se do směsi ledu (35 ml), 10 % kyseliny chlorovodíkové (35 ml) a etheru (200 ml). Etherická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dalším množstvím etheru (2 x 100 ml). Spojené etherické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se na olejovitý odparek. Krystalizací z hexanu se získá 305 mg (50,3 °/o) produktu t. t. 102 až 104 °C.
NMR: δ TMS13
7,9-6,7 (jednoprotonový široký singlet, hydroxyl),
6,1—5,8 (dvouprotonový široký singlet, aromatické protony),
4.5— 0,5 (31 protonů multiplet, zbývající protony).
IČ: (KBr) OH 3390
Analýza pro C22H34O4:
vypočteno:
72,89 % C, 9,45 % H;
nalezeno:
72,52 % C, 9,18 % H.
Obdobně se z příslušných tetrahydrosloučenin připraví následující sloučeniny:
dl-7a8,7,8,9,10,10o-«hexxhydro-l-hydroxy-7,6-dimιethyl-3- (l-methyl-4-feinylbutoxy)-7H-dibenzoιib,d]ryran-93-ol, ve formě amorfní pevné látky.
IČ: (KBr) OH 3390 cm1
MS: (molekulární ion) 410 NMR: « ™si5
1,3 (P, 3, a-methyl),
1,0-4,5 (M, 24, zbylé protony),
5.8— 6,0 (M, 2, ArH),
6.8- 7,3 (M, 5, ArH).
dl-6aj3,7,8,9,l (^,5L ΰ0α-Hexahydro-l-hydroxy-7,6-dl·m(tthyl-3- (l-mtthyl-3-ftnylrroρo.ixy) ^H-dibenzo· [ b,d ] pyran-93-ol, amorfní pevná látka.
MS: (molekulární ion) 396 dl-Ba^, 8,9,10,10 aa-l-Hydroxy^^-dimethyl-O-cyklohexyloxy^H-dibenzoj b,d^ ] pyran-9ι(3-ol, t. t. 214 až 216 °C.
IČ: (KBr) OH 3365 cm1, 3125 cm1
MS: (molekulární ion) 346 NMR: 5
1,0-3,0 (M, 23, C5H|_0-cykloohexyl, gem.dimethyl, 7Д9ral(0pгotony),
3.5— 4,15 (M, 2, 6a£, lCaa-protony), 4,35—4,7 (M, 1, cyklohexy кнехту!), 4.85—5,05 (bd, 1, hydroxyl-D2O překrytí),
7,1—7,45 (M, 2, ArH),
9,7 (S, 1, hydroxyl^O překrytí).
dl-6a/3,7,8,9,10,10aa-Hexahydгt-l-hydroxy-7,.6-dimethyl-3- (l-mtthyl-3-ftnoxypropyl) YH-dibenzo [ b,d ] pyran-93-ol, t. t. 151 až 152 °C.
Rř = 0,25 (s-ilikagel, ether-hexan 9:1)
MS: ' (molekulární ion): 396
Analýza pro; C25H32O4:
vypočteno:
75,72 % C,8,14 % H;
nalezeno:
75,79 % С, 8,39 % Η.
dl-6ai/3-7,8,9,10,10aa-hexahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-3-fenoxypropyl) -6H-dibenzo[ b,d ] pyran-9a-ol, olej. Rf = 0,35 (sllikagel,. ether-hexan 9:1) MS: (molekulární ion) 396.
Příklad 5 (—) -trans-3- (l-Methyl-4-fenylbutyl )-6a,7,8,10a-tetrahydro-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzoj b,d ] pyran-ln/S-ol
К míchanému roztoku ( + ) p-mentha-2,8-dien-l-olu (4,9 g, 0,0322 mol) a 5-(l-methyl-4-fenylbutyl)-resorcinolu (8,2 g, 0,032 mol) v bezvodém methylenchloridu (200 ml) se přidá bezvodý síran hořečnatý (4 g, 0,332 mol). Směs se míchá v atmosféře dusíku a ochladí se na 0 °C. Čerstvé destilovaný bortrifluorid-etherát (2 ml, 0,016 mol) se pak přikape během 5 minut. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při 0 °C a přidá se bezvodý hydrogenuhličitan sodný (10 g, 0,119 miol). V míchání se pékračuje až temné zbarvení vybledne. Reakční směs se filtruje a odpařením se získá 11,7 g (93,6 %) pryskyřičného produktu. Produkt se čistí chromiatoigrafií na koloně aktivovaného křemičitanu horečnatého [dodávaného firmou M С α В Manufacturing Chemists, Cincinnati, Ohio, USA, pod označením „Florisil”] a získá se 3,4 g (27 %), požadovaného produktu ve formě směsi opticky aktivních diastereomerů [ai]D 25 — —100,8° (c — 1,0, CHC13).
NMR: δ
1,1 (S, 3, Cj-methyl),
1,3, 1,45 (2S, 6, gem.dimethyl),
1,75 (S, 3, Cg-miethyl),
0,7—3,0 (M, 12, zbylé protony),
3,0—3,6 (M, 1, C10a -proton), 5,05 (S, 1, hydroxyl, D2O překrytí),
6,1 (S, 1, C/,-proiton, ArH),
6,4 (M, 2, C2-proton, ArH, Cjo-proton),
7,1-7,5 (M, 5, ArH).
MS: (molekulární ion) 390
Na opticky aktivní diastereoisomery 6aj;J,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-3- (1-methyl-4-f enylbutyl) -6,6-dimethyl-6H-dibenzo|[b,d]pyran-9(8H)-onu se převede postupem podle Wlldes a kol., J. Org. Chem., 36, 721—3 (1971).
Příklad 6 dl-6a&7,10,10aa-Tetrahydro-l- (4-morf olinoibutyryloxy) -6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-fenylhutyl) -6H-dibenzol [ b,d ] pyran-9 (8H) -onhydrochlorid
К míchanému roztoku dl-6a>j3,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(l-methyl-4-fenylbu tyl) -6H-dibenzo[ b, d ] pyran-9(8H)-onu (0,52 g, 1,28 mmol) v bezviodém methylenchloridu (25 ml) se přidá hydrochlorid 4-morfolinomáselné kyseliny (0,268 g, 1,28 mmol). Směs se míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Pak se přikape 0,1 molární roztok dicyklohexylkarbodiimidu v methylenchloridu (12,8 ml, 1,28 mmol) a směs se míchá 24 hodin. Filtrací a odpařením se získá sloučenina uvedená v nadpisu, která se pak čistí chromatografií na koloně silikagelu.
Příklad 7 dl-6ai/3,7,10,10aa-Tetrahydro-l-acetoxy-6,6-diimethyl-3 (l-methyl-4-fenylbutoxy) -6H-dibenzo[b,d] pyran-9 (8H)-on
Pyridin (15 ml), acetanhydrid (15 ml) a dl-6ai/3,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- [ l-methyl-4-f enylbutoxy )-6H-dibenzojb.d) pyran-9 (8H)-on (4,06 g) se smísí při 0 °C a směs se půl hodiny míchá při 0 °C. Reakční směs se naleje do směsi ledu a vody a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml), extrakty se spojí a promyjí roztokem chloridu sodného. Extrakty se pak vysuší síranem horečnatým a odpařením se získá bezbarvý olej, který krystaluje ze směsi etheru a pentanu. Výtěžek 1,69 g, t. t. 95 až 96 °C.
Analýza pro C28H34O5:
vypočteno:
74,64 %C, 7,61 % H; nalezeno:
74,55 %C, 7,59 % H.
Odpařením matečných louhů se získá druhá krystalická frakce, která se propláchne hexanem. Výtěžek 1,74 g, t. t. 94 až 96 °C.
Tímto postupem za použití příslušného anhydridu alkanové kyseliny a příslušných dl-6al/J,7,10,10aa-tetrahydro-6,6-R4R5-3- (Z—W j -6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9 (8H) -onů se připraví příslušné proipionyloxy-, butyryloxy- a valeryloxyestery.
Redukcí 9-ketoskupiny a takto vzniklých monioesterů postupem podle příkladu 2 se připraví odpovídající 9-hydroxyderiváty. Vzniknou tak 9a- a 9/3-isomery.
Příklad 8 dl-6aii3,7,8,9,10,10aa-Hexahydroi-l,9-diacetoxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-fenylbutyl) -6H-dibenzo [ b,d ] pyran
Roztok dl-6a/S-7,8,9,10,10aa-hexahydroi-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-fenyl207S71 butyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-93-olu (2,0 g) v pyridinu (20 ml) se nechá reagovat při 10· °C s acetanhydridem· (20 ml) a směs se míchá 18 hodin v atmosféře dusíku. Reakční směs se zpracuje postupem podle příkladu 7.
Stejným, způsobem se 1,9-dihydroxysloučeniny podle předchozích příkladů převedou na diacetoxyestery dipropionyloxyestery, dibutyryloxyestery a divaleryloxyestery.
Příklad 9 dl-6ai),7,l1,l1oarTetrahydro-l- (4-N-piperidyl-butyr oxy) -e^-dimethyl-S- [ 2- (5-feny i) pentyloXy ] -6H-dibenzo[ b,d ] pyran-9 (8H) -on hydrochlorid
Směs dl-6a,/'J,7,10,10aa-t.etrahydrO'-l-hydr oxy-6,6-dimethyl-3- [ 2- (5-fenyl) pentyloxy ] -6Η-ά^θηζο^^] pyran-9 (8H)-onu, (1,26 g,
3,08 mmol), hydrochloridu 4-N-piperidylmáselné kyseliny (0,639 g, 3,08 mmol) a dicyklohexylkarbodiimidu, (0,698 g, 3,39 mmol) v bezvodém dichlormethanu (3,5 ml) se míchá 18 hodin při 20 °C. Reakční směs se ochladí na 0 °C, míchá se půl hodiny a pak se filtruje. Filtrát se odpaří na olejový zbytek, který se třikrát promyje etherem a získá se 1,78 g (97 %) Л-6а/-7,10,10аа-tetrahydrO-1- (4-N-piperidylbutyroxy) -6,6^methyl-O- [ 2-· (5-fenyl) pentyloxy ] -6H-dibenzof b,d ] pyran-9 (8H) -on hydrochloridu ve formě pevné bílé pěny.
IČ: (KBr) NH+ 2667, 2564, C = O 1779 a 1730 cm1.
MS (molekulární ion) (M+ -HC1), 407, 262, 247, 154, 98 a 91.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT vynalezu
    1. Způsob přípravy nových dibeazo[b,d]pyranů obecného vzorce I (I) kde
    R je· atoim vodíku nebo alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku.
    Ri je atom vodíku, alkanoyl s· 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupina vzorce
    - CO(CH2)P-NR2R3, kde p je 0 nebo celé číslo od 1 do 4,
    R2 a R3 jsou buď jednotlivě atomy vodíku, nebo alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
    R2 a R3 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidiaoskupiau, pyrroloiskupinu, pyrrolidinoskupinu, morfolinoskupinu a N-alkylpiperazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,
    R4 a R5 jsou atoimy vodíku, methyly nebo ethyly,
    Z je alkylen s 1 až 9 atomy uhlíku nebo· — (alf Jm—X—(alk2)n—, kde každý substituční (-alki) a (alk2) má 1 až 9 atomů uhlíku, přičemž součet atomů uhlíku v (alkj a (alk<2) je nejvýše 9, man je 0 nebo 1,
    X je· O, S, SO nebo· SO2 a
    W je methyl, fenyl, p-chlorfenyl, p-fluorfeinyl, pyridyl, piperidyl, cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku nebo monosubstltuovaný cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku v cyk^alkytskupíně, kde substituent je fenyl, p-chlo-rfenyl nebo p-fluorfenyl, přičemž jestliže W je methyl, Z je — (alfm—X— — (afc/—, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina · vzorce II kde
    Rj, R4, R5, Z a W mají výše uvedený význam a jestliže R ve sloučenině vzorce I je alkanoyl, nechá se· získaná sloučenina, kde R je atom vodíku reagovat s příslušnou kyselinou, Jejím chloridem nebo anhydridem.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, pro· přípravu dibenzo[bi,d]pyraaů obecného vzorce Γ kde
    R4, R5, Z a W mají význam uvedený v bodě 1, vyznačený tím, že se redukuje sloučenina vzo-rce II kde
    R4, R5, Z a W mají výše uvedený význam.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 nebo. 2, vyznačený tím, že se redukce sloučeniny vzorce II provádí hydridem kovu.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se jako hydrid kovu ' použije borohydrid sodný.
CS767070A 1975-11-03 1976-11-02 Method of preparation of new dibenzo/b,d/pyranes CS207571B2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS782293A CS207573B2 (cs) 1975-11-03 1978-04-07 Způsob přípravy 3-hydroxymathylenchromanono
CS782292A CS207572B2 (cs) 1975-11-03 1978-04-07 Způsob přípravy dlbenzo[b,d]pyranů
CS793455A CS207574B2 (cs) 1975-11-03 1979-05-18 Způsob přípravy dibenzotb.djpyranů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62821075A 1975-11-03 1975-11-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS207571B2 true CS207571B2 (en) 1981-08-31

Family

ID=24517939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS767070A CS207571B2 (en) 1975-11-03 1976-11-02 Method of preparation of new dibenzo/b,d/pyranes

Country Status (25)

Country Link
JP (3) JPS5277065A (cs)
AR (1) AR220521A1 (cs)
BG (3) BG27552A3 (cs)
CA (1) CA1099269A (cs)
CH (1) CH622790A5 (cs)
CS (1) CS207571B2 (cs)
DD (3) DD129214A5 (cs)
DK (1) DK495876A (cs)
EG (1) EG12648A (cs)
ES (3) ES452772A1 (cs)
FI (1) FI763131A (cs)
GR (1) GR65202B (cs)
HU (1) HU178321B (cs)
IE (1) IE43700B1 (cs)
IL (1) IL50717A (cs)
NO (1) NO148745C (cs)
NZ (1) NZ182368A (cs)
PH (3) PH14811A (cs)
PL (1) PL125297B1 (cs)
PT (1) PT65781B (cs)
RO (4) RO76124A (cs)
SE (1) SE432251B (cs)
SU (4) SU843748A3 (cs)
YU (1) YU268176A (cs)
ZA (1) ZA766281B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0765890A (ja) * 1993-08-26 1995-03-10 Sumitomo Wiring Syst Ltd コネクタ
JP2988237B2 (ja) * 1994-01-31 1999-12-13 住友電装株式会社 簡易防水コネクタ
JP5037799B2 (ja) * 2005-06-30 2012-10-03 パナソニック株式会社 テレビコンセント
JP7516898B2 (ja) 2020-06-16 2024-07-17 株式会社アイシン シフト装置

Also Published As

Publication number Publication date
CA1099269A (en) 1981-04-14
BG27552A3 (en) 1979-11-12
FI763131A (cs) 1977-05-04
RO76006A (ro) 1981-03-30
SE432251B (sv) 1984-03-26
YU268176A (en) 1983-10-31
ES462784A1 (es) 1978-06-01
NZ182368A (en) 1978-04-03
NO148745C (no) 1983-12-07
ES462783A1 (es) 1978-06-01
PH16788A (en) 1984-02-28
JPS5589280A (en) 1980-07-05
JPS564555B2 (cs) 1981-01-30
GR65202B (en) 1980-07-29
IE43700L (en) 1977-05-03
SE7611275L (sv) 1977-06-27
ES452772A1 (es) 1978-02-16
IE43700B1 (en) 1981-05-06
JPS5277065A (en) 1977-06-29
AR220521A1 (es) 1980-11-14
SU677660A3 (ru) 1979-07-30
IL50717A (en) 1981-09-13
JPS5943955B2 (ja) 1984-10-25
SU784772A4 (ru) 1980-11-30
NO763725L (cs) 1977-05-04
DK495876A (da) 1977-05-04
EG12648A (en) 1979-06-30
RO75876A (ro) 1981-05-30
BG28058A4 (en) 1980-02-25
PL193435A1 (cs) 1980-01-28
HU178321B (en) 1982-04-28
IL50717A0 (en) 1976-12-31
PL125297B1 (en) 1983-04-30
SU843748A3 (ru) 1981-06-30
BG28057A4 (en) 1980-02-25
PH14811A (en) 1981-12-14
CH622790A5 (en) 1981-04-30
ZA766281B (en) 1977-09-28
NO148745B (no) 1983-08-29
DD137837A5 (de) 1979-09-26
RO71411A (ro) 1982-12-06
RO76124A (ro) 1981-04-30
PT65781B (en) 1978-05-10
DD143774A5 (de) 1980-09-10
PT65781A (en) 1976-12-01
PH14383A (en) 1981-06-24
SU677661A3 (ru) 1979-07-30
JPS5943958B2 (ja) 1984-10-25
JPS56103173A (en) 1981-08-18
DD129214A5 (de) 1978-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1097668A (en) 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US4133819A (en) Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents
US4143139A (en) 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
CA1113463A (en) 3-(2-hydroxy-4-(substituted)phenyl) azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates therefor
HU185133B (en) Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives
CS207571B2 (en) Method of preparation of new dibenzo/b,d/pyranes
US4243674A (en) 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefore
US3733330A (en) Benzomorphan derivatives
US3408353A (en) 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives
US4209520A (en) Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents
US4529732A (en) 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines
US4270005A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US3974285A (en) 10,11-Furo-derivatives of cyproheptadine
DK160049B (da) 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater, og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser
EP0080116B1 (en) Octahydrobenzo(6,7)cyclohept(1,2-b)-1,4-oxazines, process for their preparation and pharmaceutical formulation containing them
US4044143A (en) 10,11-Bis-(hydroxyalkyl) derivatives of cyproheptadine
CS273602B2 (en) Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane&#39;s new derivatives preparation
US5109006A (en) Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones
US4843085A (en) Pyridine derivatives, process for production thereof and pharmaceutical compositions useful as anti-arhytmics
US4022902A (en) 10,11-Dihydro-3-carboxycyproheptadien-N-oxide
CA1133479A (en) 3-(2-hydroxy-4-(substituted) phenyl) azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates thereof
US4310669A (en) Intermediates to 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes
US4268523A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor
US4341906A (en) 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes