CS207572B2

CS207572B2 - Způsob přípravy dlbenzo[b,d]pyranů

Info

Publication number: CS207572B2
Application number: CS782292A
Authority: CS
Inventors: Jasjit S Bindra
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1975-11-03
Filing date: 1978-04-07
Publication date: 1981-08-31
Also published as: CS207574B2; CS207573B2

Description

(54) Způsob přípravy dlbenzo[b,d]pyranů

Předložený vynález se týká způsobu přípravy dibenzopyranu obecného vzorce I

kde

Rj je atom vodíku, alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupina —CO—(CH₂)_P— —NR2R3, kde p je 0 nebo celé číslo od 1 do 4

R₂ a R₃ jsou jednotlivě atomy vodíku nebo* alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří dohromady pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidinoekupinu, pyrroloskupinu, pyrrolidinoskupinu, morfolinoskupinu a N-alkylpiperazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,

R₄ a R_g jsou atomy vodíku, methyly nebo ethyly,

Z je alkylen s 1 až 9 atomy uhlíku nebo skupina — (alkx)_m—X— (alk₂)_n—, kde každý ze substituentů (alkj a (alk₂) obsahu jeccl 1 do 9 atomů uhlíku, přičemž součět atomů uhlíku v (alkj a (alk₂) j® nejvýše 9, každý ze symbolů m a n je 0 nebo 1, X je O, S, SO nebo SO₂ a

W je methyl, fenyl, p-chlorfenyl, p-fluorfenyl, pyridyl, piperidyl, cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, který je popřípadě mioriosubstituovaný a kde substituent je fenyl, p-chlorfenyl nebo p-fluorfenyl, přičemž jestliže W je methyl, je Z— (alkjj_m—X— —-(αΠϊ₂)_η, který se vyznačuje tím že se sloučenina obecného- vzorce II

kde

Ri, R4, R5, Z a W mají význam uvedený výše, nechá reagovat s methylvinylketonem.

Reakce se provádí v přítomnosti báze, například hydroxidu nebo alkoxidu alkalického kovu nebo terciární organické báze, jako je triethylamin aby proběhla Michaelova adice, načež reakcí s hází, například hydroxidem nebo alkoxidem alkalického kovu (hydroxid, methoxid neboi ethoxid sodný nebo draselný) proběhne úplná aldoloVá cyklízace.

Sloučeniny obecného vzorce jsou nové sloučeniny, které mají analgetický účinek, a které jsou také meziprodukty pro přípravu jiných analgetických sloučenin.

Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.

Příklad 1 dl-6a,7-Dihydro-l-hydťoxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-f enylbutyl) -6H-dibenzoi[ b,d ] pyran-9(8H)-on

K roztoku 5-hydraxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimtethyl-7- (l-methyl-4-f enylbutyl) -4chromanonu (0,916 g) v methanolu (4 ml) a methylvinylketonu (0,037 ml) se přidá triethylamin (0,09 ml). Reakčni směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zředí etherem (50 ml). Vzniklý etherický roztok se extrahuje 10% roztokem uhličitanu sodného (4x5 mlj, vysuší se síranem sodným a zahuštěním vě vakuu se získá 1,09 g oleje. Odparek se zahřívá 16 hodin k vanu s ethanolem (7,3 ml) a 2N roztokem hydroxidu draselného (7,3 ml). Reakčni směs se pak ochladí, okyselí 6 N kyselinou Chlorovodíkovou a extrahuje' se dichlormethaneim (3 x 20 mlj. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpařením se získá 0,99 g oleje, který krystaluje ze směsi etheru a hexanu (1 : 1) a získá se 0,49gdl-^:6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-f enylbutyl) -6H- .. -dlbenzo[b,d]pyran-9(8H)-onu, t. t. 145 až 148 °G, po' krystalizaci z isopropyletheru.

1—2,35 (M, 10, «-methylen, ethylen* zbylé protony),

1,55 (S, 6, gem.dimethyl),

2,35—3,0 (M, 5, a-methylen, benzylový methylen, methinyl),

6,1-6,7 (M, 2, ArH),

7—7,35 (M, 5, ArH),

7,9-8,2 (šir. S, 1, olefinický proton),

10,8 (S, 1, fenolický OH).

IČ: (CHClg) C = O 1600 cm¹

Analýza pra C₂₆H₃₀O₃: vypočteno:

79,97 % C, 7,74 % rf; nalezenio:

79,91 O/o C, 7,78 % H. MS: (molekulární ion) 390.

Obdobně se dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-5-fenylpentyl)-6H-dibenzo[b,d]pyra.n-9(8H)-on připraví z

5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7- (l-methyl-5-f enylpentyl) -4-chromanonu, t. t. 204 až 208 °C.

1,1, 1,5 (2S, 6, gem.dimethyl),

1,0-3,0 [M, 17, «-methyl, 0CH₂(CH₂)₃-CH(CH₃)-Ar, benzyltové zbývající proto ny],

6,2, 6,5 (2D, 2, aromatické protony, J — = 2 cps),

7,0-7,4 (M, 5, aromatické protony),

8,05 (D, 1, vinylické protony, J = 2 cps),

10,8 (S, 1, fenolický hydroxyl).

IC: (KBr) C — O 1613 cm¹.

Analýza pro C₂₇H₃₂O₃:

vypočteno:

80,16 % C, 7,97 % H; nalezeno:

80,00 % C, 8,29 % H.

dl-6a,7-Dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (2-f enylethyl) -6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9(8H)-on se připraví z 5-hydroxy-3-hydro xymethylen-2,2-dimethyl-7-(2-fenylethyl)-4-chromanonu, t. t. 233 až 235 °C.

1,0-1,4 (M, 3, 6a-meťhinyl, 7-methylen),.

1.5 (S, 6, gem. dimethyl),

2,35—2,85 (M, 2, 8-«-methylen),

2,9 (S, 4, ethylen),

6,3, 6,55 (2d, 2, aromatické protony),

7,3 (S, 5, aromatické protony),

10.5 (S, 1, hydroxyl-D₂O překrytí). MS: (molekulární ion) 348, a dl-6a,7-dihydm-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3-[l-methyl-3-fenylpropyl)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on z 5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7- (l-methyl-3-fenylpropyl)-4-chromanonu t. t. 181 °C.

1,2, 1,3 (d, 2, methyl),

1,55 (S, 6 gem dimethyl),

1,6-3,1 (M, 8, zbylé protony),

6,3, 6,55 (2d, 2,. ArH),

7j2, 7,25 (2S, 6, ArH, hydroxyl-D₂O pře krytí),

8,05 (d, 1, oilefinický proton).

MS: (molekulární ion) 376.

dl-6a«-7-Dihydro-l-hydroxy-6a-methyl-3- (l-methyl-4-f enylbutyl) -6H-dibenzo207572 [b,d]pyran-9(8H]-on se připraví z dl-5-hydroxy-3-hydro'xymethyl-en-2-methyl-7- (l-methyl-4-f enylbutyl) -4-chromanonu, t. t. 195 až 197 °C.

roxy-7- [l-methyl-2- (2-f enylethoxy) ethyl ] -4-cliroimanonu, t. t. 185 až 187 °C.

IČ: (CHC1₃) C = 0 1613 cm¹.

NMR: S

TMS

CDC13

NMR: δ

TMS

CDC13

1,2 (D, 3, α-imethyl, J — 7 Hz),

1,4 (D, 3, 6-tnethyl, J = 7 Hz),

1,3-1,8 (M, 6,7-methylen, allylický príoton),

3.8 (M, 1, methinyl ether, ] vicinální — = 11 Hz),

7,0-7,4 (M, 5, ArH),

7.9 (D, 1, vinylický proton, J = 1 Hz),

9,6 (S, 1, fenolický OH),

IČ: (KBr) C = 0 1639 cm¹.

Analýza pro C₂₅H₂₈O·;:

vypočteno:

79,75, % C, 7,50 % H; nalezeno:

79,76 % C, 8,33 % H.

UV: λ ^C2l,5OH = 226 (ε = 14,400),

324 (ε = 26,600)

MS: (molekulární ion) 376.

dl-6a,7-Dihydro-l-hydroxy-6,6-dlmethyl-3 (l-methyl-4-fenoxybutyl) -6H-dibenzo[b,d]-pyran-9(8H)-on se připraví z odpovídajícího 3-hydroxymethylenderivátu, t. t. 165 až 175 °C.

MS: (molekulární ion) 406

Analýza prtx C₂₆H₃oO<í:

vypočteno:

76,82 % C, 7,44 % H; nalezeno:

76,80 % C, 7,57 % H.

dl-6a,7-Dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethýl-3- [ l-methyl-4- (4-pyridyl) butyl ] -6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on se připraví z odpovídajícího 3-hydroxymethylenderivátu ve formě sklovité pevné látky.

MS: (molekulární ion) 391.

Analýza pro C25H29NO3 . H₂O:

vypočteno:

73,32 % C, 7,62 % H, 3,42 % N; nalezeno:

73,22 % C, 7,47 % H, 3,25 % N.

dl-6a,7-Dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- [ l-methyl-2- (2-f enylethoxy-ethyl )]-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-oh se připraví z dl-2,2-dimethyl-3-hydroxymethylen-5-hyd1,15 (s, jeden methyl z gem.dimethylu),

1,20 (d, J = 7 Hz, methyl),

1,48 (s, jeden methyl z gem.dimethyluj,

2,0-3,1 (m),

2,85 (t, J = 7 Hz, CH₂Ph),

3,4-3,8 (m, -CH2OCH2-),

6,35 (bs, ArH),

6,63 (6s, ArH),

7,30 (s, Ph),

8,10 (d, J = 2¹ Hz, C—10 H) a

12,3 (s, fenol).

MS: m/e 406 (M+), 391, 376, 363, 315, 302 (100 %), 287, 285 a 272.

P ř í k 1 a d 2 , dl-6a,7-Dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (2-heptyloxy) -6H-dibenzo [ b,d J pyran-9(8H)-on

K roztoku dl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2,2-dimethyl-7- (2-heptyloxy) -4-chromanonu (5,17 g, 15,4 mmol) a methylvinylketonu (2,27 ml, 27,9 mmol) v methanolu (23 ml) se přidá triethylamin (0,54 ml). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se zředí etherem (250 mil). Vzniklý etherický roztok se extrahuje 10% uhličitanem sodným (6 x 30 ml), vysuší se síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá 6,11 g oleje. Odparek se 16 hodin zahřívá k varu v ethanolu (45 ml) a 2N hydroxidu draselném, (45 mlj. Reakční roztok se pak ochladí, okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem (3 x 100 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpařením se získá 6,3 g temné pevné látky. Pevný podíl se rozmělní v horkém etheru a získá se 1,0 g sloučeniny uvedené v nadpisu, t. t. 185 až 189 °C. Dalších

1,26 g se získá ehromatografii matečných louhů na silikagelu. Celkový výtěžek je 42,3 %.

NMR (CDCI3) í — 11,2 (jednoprotonový široký singíet, fenolický OH),

7,9 (jednoprotonový široký singlet, vinyl), 6,2, 5,9 (dva jednoprotonové dublety, J == = 3 Hz, aromatické protony),

4,6-4,0 (jednoprotonový multiplet, methinoivý ether],

3,0-0,6 (25 protonů multiplet, zbylé protony).

IČ: (KBr) C = O 1600 cnr¹

Analýza pro C₂₂H₃₀O,:

vypočteno:

73,71 θ/o C, 8,44 Μ H;

nalezeno:

73,41 % C, 8,37 % H.

UV λ CH3CH2OH max = 342 mi« (ε = 26,800).

Obdobným způsobem se z příslušných reakčních složek připraví následující sloučeniny:

dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-dim,ethyl-3-(l-methyl-4-fenylbutoxyj-6H-dibenzioi[b,d]pyran-9(8H)-on, t. t. 140 až 168 °C,

1,3 (D,2, αι-methyl, J — 7 Hz),

1.1- 2,3 [Mi 15, zbylé protony),

2,3-3,0 (bd, T, 2, benzylový methylen),

4.1- 4,7 (Μ, 1, miethin),

5,95 (D, 1, ArH, J = 2 Hz),

6,3 (D, 1, ArH, J = 2 Hz),

7.2- 7,4 (M, 5, ArH),

8,0 (D, 1, vinylový proiton, J = 2 Hz).

IČ (KBr) C — O 1563 cm¹

Analýza pro C₂₆H₃₀O₄:

vypočteno:

76,82- % C, 7,44 % H;

nalezeno:

76,74 % C, 7,48 % H.

MS: (molekulární ion) 406.

dl-6a,7-Dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(l-meth.yl-3-fenylbutoxy)-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on, t. t. 163 °C.

1,2, 1,3 (d, 3, methyl),

1,45 (s, 6, gem. dimethyl),

1,65—2,2 (M, 2, methylen),

2,3—2,95 (M, 4, methylen, benzylový methylen),

4.1- 4,6 (Μ, 1, methinyl),

5,9, 6,15 (2d, 2, ArH),

7,15 (S, 6, ArH, hydrotxyl-D₂O překrytí), 7,95 (6S, 1, olefinický proton).

MS: (molekulární ion) 392.

dl-6a,7-Dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3-cyklohexyloxy-6H-dibenzo[ b,d ]) pyran-9(8H)-on, t. t. 259 až 264 °C.

IČ (KBr) C = O 1590 cm¹, OH 3390 cm),

NMR: Ódmso 1,05-3,0 (M, 15, C₅H₁₀-cyklohexyl, 6a-methínyl, 7-methylen, 8-a-methylen),

1,45 (S, 6, gem. dimethyl),

4,0-4,4 (Μ, 1, methinyl),

5,8-6,1 (2d, 2, ArH),

7.1— 7,25 (d, 1, olefinický proton),

7,3 (S, 1, hydroxyl-D₂O překrytí).

dl-6a,7-Dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-3-fenoxypropyl)-6H-dibenz!o[b,d]pyran-9(8H)-on světle žlutá pevná látka, t. t. 203 až 206 °C.

MS: (molekulární ion) 392.

Analýza pro C_2SH₂₈O₄:

vypočteno:

76,50 % C, 7,19 % H;

nalezeno:

76,33 % C, 7,12 % H.

Claims

pRedmEt vynalezu

Způsob přípravy dlbenzo[b,d]pyraniu obecného Vzorce I kde

Rj je atom vodíku, alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupina —CO—(CH₂)_P— —NR₂R.s, kde p je 0 nebloi celé číslo od 1 do 4,

R₂ a R₃ jsou jednotlivě atomy vodíku nebo* alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsiou připojeny, tvoří dohromady pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidinoskupinu, pyrroloskupinu, pyrrolidinoskupinu, morfolinoekupinu a N-alkylpiperazinoskuplnu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,

R₄ a R₅ jsou atomy vodíku, methyly nebo ethyly,

Z je alkylen s 1 až 9 atomy uhlíku nebo skupina (alk₄ j_m—X—(alk₂)_n—, kde každý ze substituentů (alkj a (alk₂) obsahuje od 1 do 9 atomů uhlíku, přičemž součet atomů v uhlíku v (alkj a (alk₂) je nejvýše 9, každý ze sytabolů m a n je 0 nebo* 1, X je O, S, SO nebo SO₂ a

W je methyl, fenyl, p-chlorfenyl, p-fluorfenyl, pyridyl, plperidyl, cykloalkyl s 3 až 7 atoímy uhlíku, který je popřípadě monosubstituován a kde substituent je fenyl, p-chlorfenyl nebo p-fluorfenyl, přičemž jestliže W je methyl, je Z—(alkjm—X— — (alkaín, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde

Ro výše, nem.

R$, R5, nechá

Z a W mají význam uvedený reagovat s methylvinylketo-