CS207574B2 - Způsob přípravy dibenzotb.djpyranů - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká nových dibenzopyranů, přesněji tetrahydrodibenzo[b,d]pyran-9(8H)-onů obsahujících v poloze 3 1) aryl nebo cykloalkyl (Wj vázaný v této poloze přes alkylenovou skupinu nebo· 2) methyl, aryl nebo· cykloalkyl vázaný na tuto polohu přes aj O, S, SO, nebo SO₂ skupiny nebo bj alkylenovou skupinu přerušenou O, S, SO nebo SO₂ skupinou nebo c) alkylenovolu skupinu připojenou na po-, lobu 3 nebo na uvedený methyl, aryl nebo cykloalkyl přes skupiny O, S, SO, nebo· SO₂; a použití těchto dibenzopyranů a jejich derivátů jako analgetických látek hypotensivních látek, látek proti sekreci a činidel proti úzkosti, jako látky potlačující imiunoreakce a jako uklidňující látky u savců, včetně lidí a jako meziproduktů pro přípravu těchto látek.

Přestože je v současné době dostupná řada analgetických prostředků, pokračuje hledání nových lepších látek vzhledem k tomu, že je nedostatek látek použitelných pro kontrolu širokých hladin blolesti, které by nebyly spojeny s vedlejšími účinky. Nejběžněji používaná látka aspirin, nemá praktickou cenu pro· potlačení silných bolestí a je známo, že vykazuje nežádoucí vedlejší účinky. Ostatní účinnější anal.getické látky, jako je d-propoxyfen, kodein a morfin, vykazují náchylnost k návyku. Potřeba lepších účinnějších látek je proto evidentní.

Analgetické vlastnosti 9-níor-9/S-hydroxyhexahydrokannabínolu a ostatních látek kanabinoidní struktury, jako je A⁸-tetrahydrokannabinol-(A⁸-THC) a jeho^ primárních metabolitů, ll-hydroxy-A⁸-THC byly uvedeny Wilsotnem a Mayem Absts, Papers, Am. Chem. Soc. 168 Meet MÉDI 11 (1974) a J. Med. Chem., 17, 475—476 (1974).

US patenty č. 3 507 885 a 3 636 058 z 21, IV. 1970 a 18. 1. 1972, popisují různé 1-hydr oxy-3-alkyl-6H-dihenzo [ b,d ] pyrany, obsahující v poloze 9 substituenty jako· oxoskupinu, hydrokarbyl a hydroxyl nebo atom chloru, hydrokarbyliden a jejich meziprodukty.

US patent č. 3 649 650 z 14. III. 1972 uvádí deriváty tetrahydro-6,6,9-trialkyl-6H-dibenzo[b,d]pyranu s ω-dialkylaminoalkoxyskupinlou v poloze 1, které jsou účinné jako· psychoterapeutické látky.

DE patent č. 2 451 934 z 7. V. 1975 popisuje l,9-dlhydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrany a některé 1-acylderiváty obsahující v poloze 3 alkylovou nebo alkenylovou skupinu, které jsou hypotensivní, psychoitropické, sedativní a analgetické prostředky. Prekursory hexahydro-9H-dibenzO[b,dj207574 pyran-9-olny používané při této přípravě a mající stejné použití jako odpovídající 9-hydroxysloučeniny jsou popsané v patentu DE č. 2 451 932 z 7. V. 1975.

Patent DE č, 2 415 697 z 17. X. 1974 popisuje l-hydroxy-6,6,9-trimethylhexahydrodibenzo[h,d]pyrany a jejich meziprodukty s arylalkylem v poloze 3 (substituovaný arylalkyl) nebo pyridyl alkylem. Jsou použitelné jako analgetické látky a mírně uklidňující látky.

US patent č. 3 856 821 z 24. XII. 1974 popisuje řadu 3-alkoxysubstituovaných dibenzo[b,,d]pyranů s účinkem proti arthrltidě, protizánětlivým účinkem a účinkem na centrální nervový systém.

Stereospecifická syntéza (— )-trans-6a,7,8,10a-tetrahydroi-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dihenzo[b,d]pyran-l-olu běžněji známého jako- ( — j-AMotrahydrokannabinol, byla uvedena Razdanem aj. (J. Am. Chetm. Soc. 96, 5860—5, 1974). Postup, jednostupňová syntéza, zahrnuje reakci cis/ /trans-( + )-p-mentha-2,8-dien-l-olu s olivetoleim v přítomnosti 1 % bortrifluorid-etherátu a bezvodého síranu hořečnatého v methylenchloridu při teplotě 0 °C. Takto vzniklá tetrahydrosloučenina se převede na odpovídající 9-ketohexahydrosloučeninu postupem podle Wildese aj., J. Org. Chem.

36, 721—3 (1971). Postup zahrnuje methylaci 1-hydroxytetrahydrosloučeniny na methylether a pak na adukt s chlorovodíkem reakcí s chloridem zinečnatým a HCl při 0 °C v chloroformu. Adiční produkt se pak dehydrohalogenuje reakcí s tricyklopentylkarbinolátem draselným za vzniku odpovídajícího- 6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-3-pen-tyl-6,6-dimethyl-9-methylen-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-ol methyletheru. Oxidace 9-methylenové skupiny s jodistanem a manganistanem draselným poskytuje 9-keton. Demethyla-ce methyletheru pyridiniumchloridem a jinými kyselými látkami poskytuje alkohol.

Bergel aj., J. Chem. Soc. 286—7 (1943) studovali náhradu pentylskupiny v poloze 3 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzO[b,d]pyran-l-olu za alkoxyl (butOxyl, pentoxyl, hexoxyl a o-ktoxyl J a bylo- nalezeno, že tato záměna vede k ztrátě biologické aktivity. Hexoxiderivát podle údajů vykazuje slabý hašišový účinek při použití 10 až 20 mg/kg. Zbylé ethery nevykazují účinek v dávkách do 20 mg/kg.

V nedávné práci Loev aj., J. Med. Chem. 16, 1200—6 (1973) uvádí srovnání 7,8,9,10-tetrahydro-3-substit-uovaných-6,6,9-trime!thyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-olů, kde substitue-nt v poloze 3 je — OCHfCHaJCsHjj, —CH₂CH(CH₃)C₅H_u nebo CH(CH₃)C₅H_U.

Sloučenina obsahující etherový postranní řetězec m(á O 50 % menší aktivitu na centrální nervový systém než má odpovídající sloučenina, kde alkylový postranní řetězec je přímo připojen na aromatický kruh a ne přes atom kyslíku a j-e pětkrát aktivnější než sloučenina, kde atom kyslíku je nahrazen za methylenovou skupinu.

Nyní byla nalezena skupina sloučenin účinných jako analgetické, hypotensivní prostředky, jako prostředky proti sekreci a jako prostředky proti úzkosti, jako prostředky potlačující imunologickou reakci a jako uklidňující prostředky, jmenovitě 1,9dihydroxydihenzo[b,d]pyrany (vzorec I), které nejsou narkotické a nejsou náchylné k návyku. Příprava těchto sloučenin ze sloučenin podle předloženého vynálezu je popsária v patentu č. 207 571. Dále byly nalezeny cenné meziprodukty podle předloženého vynálezu (vzorce IIJ pro přípravu těchto sloučenin a derivátů těchto sloučenin polužitelných v dávkových formách (vzorce I, R = atom vodíku). Tyto sloučeniny mají obecné vzorce I a II

kde

R je substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo OR společně s atomem vodíku vázaným na uhlík kruhu značí = O,

Ri je substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku a skupinu vzorce

R₂ /

—CO—(CH₂)_P—N

R₃ kde p je 0 ne-b-o celé číslo od 1 do 4 a

R₂ a R.-i mohou být jednotlivě atomy vodíku nebo alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo- dohromady spolu s atomem dusíku, ke kterému jsolu připojeny, tvoří pětičlenný nebo- šestičlenný h-eterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidinoekupi207574 n^!u, pyrroíoskupinu, pyrrolidinoskupinu, morfolinnskupinu a N-alkylpiperazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,

R₄ a R₅ jsou atomy vodíku, methyly nebo ethyly,

R_o je oxoskupina nebo alkylendioxyskupina s 2 až 4 atoímy uhlíku,

Z je substituent vybraný ze skupiny zahrnující

a) alkylen s 1 až 9 atomy uhlíku,

b) — (alk,)_m—X— (alka),,, kde každý z (alkj a (alk₂) obsahuje 1 až 9 atomů uhlíku, přičemž součet atoimů uhlíku v (alk,) a (alk₂) je nejvýše 9, m a n je 0 nebo 1,

X je substituent vybraný ze skupiny zahrnující O, S, SO a SO₂ a

W je substituent vybraný ze skupiny zahrnující methyl, pyridyl, piperidyl, skupina vzorce —

kde

W, je atom vodíku, fluoru neboi chloru, nebo· skupina vzorce c4 kde

W₂ je atom vodíku nebo skupina vzorce

a je celé číslo od 1 do 5 a b je 0 nebo celé číslo od 1 do 5, přičemž součet a plus b není větší než 5, přičemž jestliže W je methyl, je Z —(alkijm—X— — (alk₂)_n—·

Sloučeniny výše uvedených vzorců obsahují asymetrická centra v polohách 6a a/ /nebo 10a. Další asymetrická centra mohou být v substituentu v poloze 3-(-Z-W), v polohách 6 a 9. Diastereoisomery s konfigurací 9ίβ jsou obecně výhodnější než 9w-isoimery, neboť vykazují kvantitativně větší biologickou aktivitu. Obdobně trans-(6a,10a)diastereoisomery jsou výhodnější než cis- (6 a,10 a) diastereoisomery.

Ve výše uvedených vzorcích vlnovky označují diastereoisomery v polohách 9 a 6a,10a.

Obecně opticky aktivní enantiomery obsahující stejnou absolutní konfiguraci v obou polohách 6a a 10a jako přírodní kannabinoly jsou výhodnější, neboť mají kvantitativně větší biologickou aktivitu. Racernické modifikace těchto sloučenin se mohou použít jako- takové, protože obsahují 50 % aktivnějšího enantiomeru. Použitelnost racemických směsí, diastereomerních směsí, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů byla stanovena biologickými testy posanými níže.

I když jsou sloučeniny vzorce II popsané dále jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce I, jsou mnohé, zejména ty, které mají v poloze 9 oxosubstítuent (=0), analgeticky účinné a mají dále uklidňující účinek.

Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde OR skupina v poloze 9 má /3-konfiguraci. Tyto sloučeniny jsou účinnějšší než odpovídající a-sloučeniny.

Zejména účinné jsou sloučeniny vzorce I, kde substituenty mají význam uvedený níže v tabulce A:

Tabulka A

OR	OR,	Z	m	n	w
í/S-OH	OH	alkylen s 1 až 6 atofmy uhlíku	—	—	fenyl, pyridyl
i/3-OH	OH	— (alk,)m—-X—(alk2)n	—	—	fenyl,
			1	1	pyridyl
i(3-OH	OH	-(alkik-X-	1	—	fenyl, pyridyl
,/3-OH	OH	—X— (alk2)n—	—	1	fenyl, pyridyl

Zejména výhodné z hlediska účinku jsou ty sloučeniny vzorce I, z tabulky A, kde Z—W, substituent v poloze 3, má význam uvedený v tabulce B níže:

Tabulka B (a) _(CH₂)_q-C₆H₅ [bj —CH(CH₃) —(CH₂)_t—C₆H₅ (c)

-[ (CH₂)_q]_m—O—[ (CH₂)_t]_n-C₆H₅ (d) — [CH(CH₃) —(CH₂)_q]_m—O—[CH(CH₃] -(CH₂)_tJ_n-C₆H₅ (e)

-[ (CH₂)_q]_m-O-[ (CH₂)_t]_n-CH₃ (fj — [CH(CH₃) —(CH₂)_q]_m—O—(CH(CH₃) -(CH₂)_t]_n-CH₃.

Ve výše uvedené tabulce, každý ze symbolů q a t je celé číslo od 1 do· 4 a každý ze symibalů mi a n je 0 nebo* 1, přičemž pouze jeden ze symbolů m a n je 0.

Dále meziprodukty výše uvedených výhodných sloučenin (tabulky A a B) zejména 6a,7-dihydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-ony a 6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran-9 (8H)-o-ny vzorců II a III jsou výhodnými skupinami meziproduktů z těch důvodů, že jsou prekursory sloučenin uvedených v tabulce A a B výše.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se připravují z 6a,7-dihydro-l-OR_t-6,6-R4R5-3- (Z—W j -6H-dibenzo [ b, d ] pyran-9 (8H j -onu Birchovou redukcí za vzniku odpovídající 6a,/3,7,10,10aa-tetrahydrosloučenlny (vzorec II, R_o = oxo). Redukce se s výhodou provádí použitím lithia jako kovu. Rovněž tak se může použít sodík nebo draslík. Reakce se provádí při teplotě od asi —35 do —80 stupňů Celsia. Birchova redukce je výhodná, neboť je stereoselektivní a vede ke tvorbě požadovaného trans-ketonu vzorce II.

Reakce sloučenin vzorce II a ekvivalentních výchozích materiálů, kde R_o je oxoskupina s příslušným alkylenglykolem se 2 až 4 atomy uhlíku v přítomnosti dehydratačního činidla, jako, je p-toluensulfonová kyselina nebo jiná kyselina používaná při ketalisaci (kyselina šťavelová, kyselina adipová] poskytuje odpovídající ketaly.

Sloučeniny vzorce I se připraví ze sloučenin vzorce II postupem popsaným: v patentu 207 571. Příklady hydridů kovů použitelných při kolnversi jsou lithiumaluminíumhydrid, borohydrid lithný a borohydrid sodný. Nejvýhodnějším redukčními činidlem je borohydrid sodný nejen protože poskytuje dostatečné výtěžky požadovaného produktu, ale reaguje doistatečně pomalu s hydroxylovýml rozpouštědly (methanol, ethanol, voda] a umožňuje tak jejich použití jakot rozpouštědel. Obecně se používají teploty od 0 do 30 °C. Pro zvýšení selektivity redukce se používají i teploty nižší až do asi —70 °C. Vyšší teploty způsobují reakci borohydridu sodného s hydroxylovýmí Rozpouštědly. Jestliže se požadují vyšší teploty pro uvedenou redukci, používají se jako rozpouštědla iso-propylalkohod nebo dimethylether nebo diethylenglykol.

Sloučeniny jako je borohydrid lithný nebo* lithiumaluminiumhydrid vyžadují bezvodé podmínky a použití nehydroxylových rozpouštědel (1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, ether, dimethylether nebo diethylenglykolj.

Isomerní 9«- a 9/J-hydroxysloučeniny se připraví tímto sledem. Výše popsaný reakční sled je schematicky znázorněn:

z-w (+ cis isomer)

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce IV je popsán v čs. patentu 207 573 a převedení sloučenin obecného vzorce IV na sloučeniny obecného vzorce III je popsáno v čs. patentu 207 572.

Sloučeniny vzorce II, kde —Z—W je _(alk_t)_m—X—(alk₂)_n—W a X je — SO— nebo —SO₂— se získají oxidací -odpovídajících sloučenin, kde X je —S—. Výhodným činidlem pro oxidaci thioetheru na sulfoxidy je peroxid vodíku. Oxidace thioetherů na odpovídající sulfo-ny se s výhodou provádí perkyselinami jako je perbenzoová kyselina, perftalo-vá kyselina nebo m-chloirperbenzoová kyselina. Tato poslední perkyselina je zejména použitelná protože vedlejší produkt, m-chlorbenzoová kyselina se snadno odstraňuje.

Estery sloučenin vzorců II a III, kde R₍ je alkanoyl nebo skupina vzorce —CO—(CH₂ j_p—NR₂R₃ se snadno připraví reakcí sloučenin vzor207574 ce II nebo, III s příslušnou alkanovou kyselinou nebo kyselinou vzorce

HOOC— (CH₂)_P—NR₂R₃ v přítoimnosti kondensačního činidla, jako je dicyklobexylkarbodiimid. Alternativně je lze připravit reakcí sloučenin vzorce II nebo III s příslušným chloridem nebo anhydridem alkanoívé· kyseliny, na příklad s acetylchloridem nebo acetanhydridem, v přítomnosti báze, jako je pyridin.

Analgetické vlastnosti sloučenin podle předloženého vynálezu byly stanoveny testy využívajícími podněty bolesti.

Testy využívající tepelné podněty bolesti

a) Analgetický test využívající chování myší ná horké desce

Používaná metoda byla modifikací metody Woolfe a Mac Donalda, J. Pharmacol. Exp. Therap. 80, 300—307 (1944). Kontrolovaný tepelný podnět byl aplikován na tlapky myší hliníkovou deskou o tloušťce 4 mmi. Pod dno· desky byla uímístěna 250 W infračervená lampa a teplota na povrchu desky byla regulována termistory tak, že se udržovala na konstantní teplotě 57 °C. Každá miyš se umístí do skleněného válce o průměru 18 cm položeného na horkou desku á měření času se započne od dotyku zvířete holrké desky. Myši se testují 0,5 až 2 hodiny po ošetření testovanou sloučeninou a odečítá se doba doí prvního „švihavéhd” pohybu jedné nebo obou žádných tlapek, nebo; zda proběhne 10 s bez tohoto¹ pohybu. Morfin má MPE₅₀ = 4—5,6 mg/kg, (podkožně).

b) Analgetický test švihání myši ocasem

Test švihání myši ocasem byl modifikován podle testu D’ Amoura a Smitha, J. Pharmacol. Exp. Therap. 72, 74—79 (1941) použitím aplikace kontrolované intenzity tepla na ocas. Každá myš se umístí do po‘hodlně upevněného kovového¹ válce s ocasem protaženým jedním koncem. Válec je upraven tak, že ocas leží nad skrytou lampou pro zahřívání. Na počátku testu se hliníkový kryt lampy odstraní a světelný paprsek se nechá procházet štěrbinou a fokusuje se ná konec ocasu. Současně se zapne časový spínač. Sleduje se doba neočekávaného švihnutí ocasem. Neošetřené myši obvykle reagují během 3 až 4 s po zapnutí lampy. Konec pro ochranu je 10 s. Každá myš se testuje 0,5 až 2 hodiny po ošetření morfinem a testovanou sloučeninou. Morfin má MPE₅₀ 3,2-5,6 mg/kg (podkožně j.

c) Test ponoření ocasu

Způsob je modifikací postupu vyvinutého) Benhassetem, J. Arch. int. Pharmacodyn. 122, 434 (1959). Samci bílých myší (19—21 gramů) kmenu Charles River CD—1 se zváží a označí proi identifikaci. Pro' každou testovanou skúpinu se použije pět zvířat, přičemě každé zvíře slouží jako vlastní kontrola. Pro obecné testování nových látek se tyto nejprve aplikují v dávce 56 mg/kg intraperitoneálně nebo podkožně a dodávají se v množství 10 ml/kg. Před aplikací droigy a 0,5 a 2 hodiny po aplikaci se každé zvíře umístí do válce. Každý válec je oipatřen dírami, které umožňují odpovídající ventilaci a je uzavřen kruhovou nylonovou zátkou, kterou je protažen ocas zvířete. Válec se udržuje ve svislé poloze a ocas je úplně ponořen do vodní lázně s konstantní teplotou (56 °C). Konec pro každoiu zkoušku je energické trhnutí nebo; škubání ocasu spojené s motorickou reakcí. V některých případech konec může být pioi podání droigy měně silný. Aby se zabránilo poškození tkáně, test se končí a ocas, se vyjíme z vodní lázně po 10 s. Reakce se zaznamenává v sekundách s nejkratším časovým úsekem 0,5 s. Současně se testuje jako kontrola nosič a standard se známým účinkem, jestliže aktivita testolvané látky se nevrátí na základní hodnotu během! dvou hodin, měří se reakce po 4 až 6 hodinách. Konečné měření se provádí ppi 24 hodinách, jestliže je pozorován stále ještě účinek, pak na konci testovacího dne.

Test využívající chemické podněty bolesti

Potlačení svíjení indukovaného fenylbenzochinonem

Skupiny poi pěti myších Carworth Farmls CF—1 se podkožně nebo orálně ošetří roztokem chloridu sodného, morfinem, kodeinepi něho testovanou sloučeninou. Poi dvaceti minutách (při ošetření podkožním,) nebo; poi padesáti minutách (při ošetření orálním) se každá skupina ošetří intraperitoneální injkecí fenylbenzochinonu, dráždidleim známým pro vyvolání abdominálních stahů. Myši se sledují pět minut zda se vyvolá nebo nevyvolá svíjení po injekci dráždidla. Zjišťuje se MPE₅₀ drog, které chrání před svíjením.

Testy využívající tlakové podněty bolesti

Účinek při stisknutí ocasu podle Haffnera

Použije se modifikace postupu Haffnera, Experimentalle Prufung Schmerzstillender Mitťel Deutch. Med. Wschr., 55, 731—2 (1929), který sleduje účinek testovaných sloučenin na agresivní reakce vyvolané stisknutím ocasu. Použijí se saimci bílých krys (50—60 g) Charles River (Spraque— —Dawley) CD kmen. Před aplikací drogy a znovu 0,5, 1, 2, a 3 hodiny poi aplikaci se uchytí Johns Hopkinsovou „bulldog” svorkou 6,5 cm kořen ocasu krysy. Konec každého testu je jasně napadání a kousání vedené proti stimulu tlaku a reakce se sleduje v sekundách. Svorka se odstraní během 30 s, jestliže se ještě žádné napadání neobjevilo. Morfin je aktivní v množství 17,8 mg/kg intraperitoneálně.

Testy využívající elektrické podněty bolesti

Test „flinch—jump” (uhýbání, skákání]

Modifikace tohoto postupu, který popsal Temena v Psychopharmacologia, 12, 278— 285 (1968) se použije pro stanovení prahu bolesti. Samci bílých krys (175—200 g) Carlee River (Spraque—Dawley) CD kmen se použijí pro test. Před aplikací se nohy každé krysy namočí do 20% roztoku glycerolu a roztoku chloridu sodného. Zvířata se pak umístí do komory, kde se jim aplikuje série 1 s šoků do noh, přičemž se v třicetisekundových intervalech zvyšuje intenzita. Tyto intenzity jsou 0,26, 0,39, 0,52, 0,78, 1,05, 1,31, 1,58, 1,86, 2,13, 2,42,

2,72 a 3,04 mA. Chování zvířete se hodnotí na přítomnost a] uhýbání, b] pískot, c] skákání nebo rychlý pohyb vpřed na začátku šoku. Jedna série šoků se stoupající intenzitou se provede u každé krysy před aplikací drogy a 0,5 2, 4, a 24 hodin po aplikaci drogy.

Výsledky výše uvedených testů se hodnotí jako procenta maximálně možného; účinku (% MPE]. Procenta MPE pro každou skupinu se statisticky srovnávají s % MPE standardu a kontrolními hodnotami získaným před aplikací drog. Procenta MPE se vypočítávají následujícím způsobem:

% MPE = doba testu — doba kontroly doba zastavení — doba kontroly x 100

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsoiu aktivními analgetiky při orální a, parentěrální aplikaci a s výhodou se podávají ve formě směsi. Tyto směsi zahrnují farmaceutický nosič vybraný podle způsobu aplikace a běžné farmaceutické praxe. Například se mohou aplikovat ve formě tablet, pilulek, prášku nebo granulí obsahujících jako přísady škrob, laktosu, různé typy hlinek apod. Mohou se podávat jako kapsle ve směsi se stejnými nebo ekvivalentními přísadami. Dále se mohou aplikovat ve formě orálních suspensí, roztoků, emulsí, sirupů a nálevů, které mohou obsahovat chuťové a barvicí prostředky. Pro orální aplikaci therapeutických prostředků podle předloženého vynálezu jsou pro převážnou část aplikací nejvýhodnější tablety nebo kapsle obsahující od asi 0,01 do asi 100 mg.

Lékař stanoví dávku, která je nejvhodnější pro individuálního pacienta, a která se může měnit podle věku, hmotnosti a reakce určitého pacienta a způsobu aplikace. Obecně však počáteční analgetická dávka u dospělých se může pohybovat v rozmezí od 0,01 do 500 mg za den v jedné nebo v rozdělených dávkách. V mnoha případech se nemusí přesáhnout 100 mg za den..

Výhodná oirální dávka se pohybuje od asi 0,01 do asi 300 mg/d, výhodné rozmezí je od asi 0,10 doⁱ 50 mg/d. Výhodná parenterální dávka je od asi 0,01 do asi 100 mg/d, výhodné rozmezí je od asi 0,01 do asi 20 mg/d.

Výše popsanými postupy se stanoví analgetický účinek některých sloučenin podle předloženého vynálezu a některých známých sloučenin. Výsledky jsou uváděny z hlediska maximálně možného účinku.

V tabulce jsou použity následující zkratky:

PBQ — test svíjení vyvolaného fenylbenzochinonem

TF — test švihání ocasem

HP — test chování na horké desce

RTC — test stisknutí ocasu krysy

FJ — test „flinch jump” (uhýbání, skákání)

TI — test ponoření ocasu

N.T. — nezkoušelo se o

E-i

Pí

E-i E-1 E-¹ E-1 E-¹ Η Η E-¹

E-i oj

E-i E-i E-i E-i E-i E-i H E-i H g

2 2 2 2 2 2 2 2 o“

Ε-ÍE-ÍHHE-ÍE-ÍE-ÍE-i E-i oj

22222222 2 ”

Analgetický účinek (ED₅₀ — mg/kg]

>Jt<

Pí i-0 IA

7Ϊ X X

7~\ o co cd iO ΙΟ IO iqO O O ϊίϊX I I I o o o o Λ,',ΧΟ

I I I I £ X I ď eq co μ* cotrí tr co4h ,—><—>,—.z—%Cj □ i—> w n n « eq>—>«—' ciO 2222 i i 2 i o o o o Λ

2^2^2^2^ ^m «2 «

X X X ΛΛΛ^οo-o co co co co'—/'—' co>—

1222222X2

Έ£,!Ξ,Ξ,Ε£.^{υ u} °-^u xxxx OOO x

ΧΛ o

t 'φ

1—r¹ & i-m O ÍO^Ý ¹ x°

CO |

X Ol

O X5 '-'X X o o — m m co cp ^K-X X X o o -jo o

CO CO CO co cococococpcpcpcpcp

ΧΧΧΧ^ΧΧΧΧΧΧΧΧΧ

OOOOOOUOOOOOO směs 2 diastereoisomerů

Příklad 1 dl-6aJ/3^;,7,10,10aa-Tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-fenylbutyl) -6H-dibenzo![ b,d ] pyran-9 (8H) -on

Roztok dl-6a,7-dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-imethyl-4-fenylbutyl) -6H-dibenzo[b,d] pyran-9 (8H)-onu (0,976 g) v tetrahydrof uranu (7 ml) se přidá k rychle se míchanému roztoku lithia (0,1 g) v kapalném amoniaku (35 ml) (destilovaného přes pelety hydroxidu draselného). Reakční směs se míchá 15 minut a pak se přidá pevný chlorid amonný tak, aby se odstranilo modré zbarvení. Přebytek amoniaku se nechá odpařit a odparek se zředí vodou (35 ml) a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x x 25 ml) a dichlormethanové extrakty se vysuší síraneim sodným. Odpařením se získá 0,98 g smíěsi trans- a cis-6a,10a-diastereomerů ve formě surového' oleje, který se čistí chrolmatagrafií na koloně silikagelu a získá se tak trans-diastereoisomfer následovaný v pozdějších frakcích cis-diastereoisomerem'. Získají se tak:

dl-6aj3',7,10,10aartetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-mtethyl-4-fenylbutyl) -6H-dibenzo[ b,d ] pyran-9 (8H) -on,

0,393 g, t. t. 200 až 205 °C.

1—2,35 (M, 11, «-methyl, ethylen, zbylé protony),

1,55 (S, 6, gemi.dimethyl),

2,35—3,0 (M, 7, «-methyleny, benzylový methylen, methinyl),

6,2—6,45 (M, 2, ArH),

7—7,35 (M, 5, ArH],

7,8 (šiř. S, 1, hydroxyl-D₂O překrytí j.

IC: (CHC1₃) C = O 1600 cm⁴, a dl-6a)^,7,10,10a^'tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-fenylbutyl) -6H-dihenzo[b,d] pyran-9 (8H)-on ve formě pevné pěny.

IČ: (CHC1₃) C = O 1690 cm⁴, OH 3275 cm⁴.

NMR: 0'

IMS cnch

0,95—2,12 (M, 11, «-methyl, ethylen, zbylé protony),

1,35, 1,4 (2S, 6, gem.dimethyl),

2,25—2,95 (M, 7, «methyleny, benzylový methylen, mtethinyl),

6,1—6,35 (M, 2, ArH),

7,1 (b. d. S., 1, hydroxyl),

7,25 (S, 5, ArH).

Opakováním po'stupu, ale použitím pří slušných výchozích sloučenin se získají:

dl-6a/j,7,10,10a«-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-5-fenylpentyl ] -6H-diiben'z,o[ b,d ] pyran-9 (8H) -on, t. t. 159 až 163 °C,

1,1, 1,5 (2S, 6, gem.dimethyl),

0,9-3,1 (M, 19, «-methyl, 0CH₂-(CH₂)₃-CH(CH₃j-Ar, benzylové, zbývající proto ny),

3,9-4,4 (b. d. D, 1, a-karbonyl),

6,2 (M, 2,. ArH),

7,0-7,4 (M, 5, ArH),

7,8 (S, 1, fenoilický hydroxyl).

IČ: (KBr) C = O 1695 cm*.

Analýza proi C₂₇H₃₄O₃:

vypočteno:

79,76 °/o C, 8,43 % H; nalezeno:

79,49 % C, 8,43 % H, a odpovídající cis-diastereomer:

dl-6a|3,7,10,10ai/3-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-5-fenylpentyl) -6H-dib!ehzo{ b,d ] pyran-9 (8H) -oin, t. t. 91 až 130 °C.

IČ: (KBr) C = O 1709 cm¹.

MS: (molekulární ion) 406, dl-6a|/3^;,7,10,10aia-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimtethyl-3- (2-fenylethyl-6H-dlbenzo[ b,d] pyran-9 (8H)-on, t. t. 206 až 209 °C. IČ: (KBr) OH 3260’ cm⁴, C = O 1710 cm¹.

1,05—1,45 (2S, 6, geim.dimethyl),

2,75 (bs, 4, ethylen),

1,1-3,1 (M, 7, zbylé protony),

3,75, 4,0 (2d, 1, 10a« proton),

6,2 (d, 2, ArH),

7,15 (S, 5, ArH),

8,8 (S, 1, hydroxyl-D₂O překrytí).

MS: (molekulární ion) 350, dl-6aijS,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-3-f enylpropy 1) -6H-dibenzo[ b,d ] pyran-9 (8H) -on, t. t. 165 °C.

IČ: (KBr) OH 3175 cm⁴, C = O 1695 cm⁴, a dl-eaj^lO.lOa^-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyí-3-fenylpropyí) 207574

-6H-dibenzojb,d] pyran-9 (8H)-on ve formě pevné pěny.

IČ: (C'HC1₃) C = O 1685 cm¹, OH 3250 cm¹.

1,35, 1,45 (2S, 6, gem.dimethyl),

2,8 (bd, s, 4, ethylen),

1,75—3,6 (M, 8, zbylé protony),

6,3 (M, 2, ArH),,

7,25 (Μ, 6, ArH, hydroxyl), dl-6a^,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-f enoxybutyl) -6H-dibenzo[ b,d) pyran-9 (8H) -on. t. t. 160 až 175 °C.

MS: (molekulární ion) 408.

R_f = 0,53 (silikagel, benzen-ethylacetát 8 : 2).

7,41—6,67 (multiplet, 6, fenolický OH, C₆H₅),

6,3 (S, 2, aromatické H₂ + H₄),

4,33—1,50 (Ms, 15, zbylé methylenové, methinové protony),

1,47 (S, 3, CH₃),

1,27 a 1,17 (D, 3, Me),

1,12 (S, 3, CH₃).

Analýza pro C₂₆H₃₂O₄:

vypočteno:

76,44 %C, 7,89 % H;

nalezeno:

76,61 % C, 7,90 % H, dl-6aj3,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- [ l-methyl-4- (4-pyridyl) butyl ] -6H-dibenzo[ b,d ] pyran-9 (8H) -on, t. t. 60 až 70 °C.

Rf — 0,4 (silikagel, ethylacetát).

MS: (molekulární ion) 393.

0,83—1,73 (M, 15, methyl, methylen),

1,73—3,0 (M, 8, 1-methin, zbylé protony),

3,97—4,2 (šir. O, 1, alifatické),

6,27 (S, 2, ArH),

7,03, 7,13 (D, 2, pyridinové ArH),

7,55 (S, 1, hydroxyl),

8,42 (M, 2, pyridinové ArH), dl-6a,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroiXy-6c»-methyl-3- (l-methyl-4-fenylbutyl) -6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on, t. t. 163 až 167 °C (natávání při 140 °C).

IČ: (KBr) C = O 1708 cm¹.

Analýza; pro C₂5H₃₀O₃:

vypočteno:

79,33 % C, 7,99 % H; nalezeno:

79,43 % C, 8,03 % H.

MS: (molekulární ion) 378, dl-6aij3,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- [ l-methyl-2- (2-fenylethO!xy)ethyl ] -6H-dibeUzo[ b,d ] pyran-9 (8H) -on (pevné sklo):

NMR: δ ™*_l5

1,13 (s, jeden methyl z gem.dimethylů),

1,24 (d, J = 7 Hz, methyl),

1,50 (s, jeden methyl z gem.diimethylů),

1,6-3,2 (M),

3,2-3,8 (M),

4,05 (M, jeden proton),

4.30 (M, jeden proton),

6,33 (s, dva ArH),

7.30 (s, Ph) a

7,70 (s, fenol).

MS: (molekulární ion) 408 (M®, 100 %), 392, 375, 304, 287, 286, 274 a 273.

R_f — 0,57 (silikagel, ether) a odpovídající cis-isomer:

dl-6ai/J,7,10,10a(/3-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- [ l-methyl-2- (2-f enylethoxyethyl ] -6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9 (8H) -on, t. t. 127 až 130 °C.

1,20 (d, J = 7 Hz, methyl),

1,32 a 1,39 (s, gem.dimethyl),

1,8—3,8 (M),

6,25 (s, dva ArH),

7,07 (s, fenol) a

7,28 (s, Ph).

MS: (molekulární ion) 408 (M®, 100 %), 393, 391, 325, 316, 304, 287, 286, 274, 273 a 245.

R_f — 0,50 (silikagel, ether).

Příklad 2 dl-6aj3,7,10,10a#-Tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (2-heptyloxy) -6H-dibenizo[b,d]-9(8H)-on

Roztok dl-6ai/3',7-dihydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (2-heptyloxy) -6H-dibenzo[ b,d] pyran-9 (8H)-onu (1,2 g, 3,3 mmoíl) v tetrahydrofuranu (9 ml), se přikape k rychle míchanému roztoku lithia (25 mg) v kapalném amoniaku (45 ml) při teplotě —78 stupňů Celsia. Během přikapávání se přidá dalších 75 mg lithia pro zajištění modrého zbarvení. Po patnáctiminutovém míchání se přidá pevný chlorid amonný, aby se odstranilo modré zbarvení. Přebytek amoniaku se nechá odpařit, odparek se zředí vodou (45 ml) a okyselí se 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml) a dichlormethanové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 1,30 g surové polopevné látky, která se čistí chromatografií na silikagelu a získá se 0,614 g (50,9 ,%) produktu t. t. 155 až 158 °C, poi kryštalizaci z chloroformu a hexanu.

NMR (CDC1₃) δ — 8,2 (jednoprotonový singlet, fenolický OH),

5.8- 6,3 (dvouprotoinový multiplet, aromatické vodíky),

3.9— 4,6 (dvoiuprotonový multiplet, methinový ether a ekvatoriální C—10),

0,3-3,2 (26 protonů, multiplet, zbylé protony).

IČ: (KBr) C = O 1737 cm¹.

MS: (m/e) 360 (M+), 261 (M—99).

Analýza pro C22H32O4: __________ vypočteno:

73,30 % C, 8,95 % H; nalezeno:

73,05 % C, 8,82 % H, a odpovídající cis-isomer:

dl'6a|í3,7,10,10ai/3-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimiethyl-3- (2-heptyloxy j -6H-dibenzo[ b,d] pyran-9 (8H)-on, t. t. 141 až 146 °C (ze směsi ether-hexan).

IČ: (KBr) C = O 1718 cm¹.

MS: (m/e) 360 (M+), 261 (M—99).

Obdobně se z produktů příkladu 1 připraví následující sloučeniny:

dl-6ai(3,7,10,10a«-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-fenylbutoxy ] -6H-dibenzo[b,d]pyranr9(8H)-an, t. t. 122 až 125 °C.

1,3 (D, 3, a-methyl, J — 7 Hz),

1.1- 3,0 (M, 16, zbývající protony),

2,3-3,0 (bd, T, 2, benzylový methylen),

4.1 (šir. D, 1, C—10 ekvatoriální, J — = 14 Hz),

4.1- 4,7 (M, 1, methin),

5,95 (D,, 1, ArH, J = 2 Hz),

6.1 (D, 1, ArH, J. = 2 HZ),

7.2- 7,4 (M, 5, ArH),

7,9 (S, 1, fenolický proton).

IČ: (KBr) C = 1709 cm¹.

Analýza pro C26H32O4:

vypočteno:

76,44 % C, 7,90 % H;

nalezeno:

76,22 % C, 7,79 % H, a odpovídající cis-isomer:

dl-6aj/í,7,10,10a/3-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-fenylbutoxy )-6H-dibenzoi[b,d] pyran-9 (8H)-on, t. t. 141 až 142 °C.

IČ: (KBr) C = O 1707 cm¹.

MS: (molekulární ion) 408.

Analýza pro C₂₆H₃₂O4:

vypočteno:

76,44 % C, 7,90 % H; nalezeno:

76,58 % C, 7,92 % H, dl-6a.j3,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-3-f enylpropoxy) -6H-dibenzo[b,d]pyran-9(8H)-on, t. t. 160 °C.

1,2, 1,3 (d, 2, -methyl),

1.4 (S, 6, gem.dimethyl),

1,65—2,9 (M, 11, zbylé protony),

3.9- 4,5 (M, 2, lOaa-proton, methinyl),

5.9- 6,1 (2d, 2, ArH),

7,2 (S, 5, ArH),

7.9 (S, 1, hydroxyl-D₂C překrytí).

MS: (molekulární ion) 394, dl-6a/3,7,Í0,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dlmethyl-3-cyklohexyloxy-6H-dibenzo[ b,d] pyran-9 (8H)-on, t. t. 215 až 218 °C.

IČ: (KBr) C — O 1695 cm¹, OH 3225 cm¹ MS: (molekulární ion) 344

NMR· δ ™^s

INIVIIX. y _CDCIj

1,0-3,2 (M, 18, C₅Hio-cyklohfexyl, 6aj<3,7,8,10,10aa-protony),

1.5 (S, 6, geim.dimethyl),

3.9- 4,3 (M, 1, cyklohexyl-methinyl),

5,9, 6,05 (2d, 2, ArH),

8.9 (bs, 1, hydroxyl-D₂O překrytí), dl-6a/í,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(l-methyl-3-fenoxypropyl)-6H-dibtenzo[ b,d] pyran-9 (8H) -on, t. t. 167 až 170 °C.

MS: (molekulární ion) 394

Analýza pro C25H30O4:

vypočteno:

76,11 % C, 7,66 % H;

207S74 nalezeno:

75,93 0/oC, 7,63 % H.

7,87 (S, 1, fenolický proton),

7.42— 6,67 (M, 5, C₆H₅),

6,33 (S, 2, aromatické H₂ + H₅),

4.42— 1,00 (M„ 22, nearomatické protony včetně tripletu se středem při 3,90 —CI-í₂— —0—, singlet při 1,48 pro CH₃, dublet se středem při 1,27 pro CH₃, singlet při 1,13 pro CH₃ a 11 ostatních methylenových, methinových protonů).

Příklad 3 dl-6a,/l,7,10,10aa-Tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-3-fenylsulfinylpropyl) -6H-dibenzo[ b,d ] pyran-9 (8H) -on

Ekvimolární množství m-chlorperbenzoové kyseliny a dl-6a_;3,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-3-fenylthiopropyl) -6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9 (8H) -onu se nechají spolu reagovat 1 hodinu při teplotě místnosti ve směsi chloroformu a kyseliny octové (2 : 1). Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem horečnatým: a odpařením k suchu se získá produkt. Stejným způsobem se thioethery oxidují na odpovídající sulfoxidy vzorce

Příklad 4 dl-eaiiŽ^.lO.lOate-Tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-3-f enylsulf onylpropyl) -6H-dibenzo[ b,d ] pyran-9 (8H) -on

Opakuje se postup podle příkladu 3, ale použijí se 2 ekvivalenty m-chlorperbenzoové kyseliny, jako oxidační činidlo na mol thioetherOvé reakční komponenty.

Obdobně se thioethery převedou na odpovídající sulfonylderiváty a získají se sloučeniny vzoirce:

Příklad 5 dl-6ajS,7,10,10aa-Tetrahydro-l-(4-morfolinobutyryloxy) -6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-f enylbutyl) -6H-díbenzo[ b,d J pyran-9 (8H) -onhydrochlorid

K míchanému roztoku dl-6aiíi,7,10,10aof-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (1-methyl-4-fenylbutyl) -6H-dibenzo[ b,d j pyran-9 (8H)-onu (0,52 g, 1,28 mmol) v bezvodém methylenchloridu (25 ml) se přidá hydrochlorid 4-morfolinomáselné kyseliny (0,268 g, 1,28 mmol), Směs se míchá v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Pak se přikape 0,1 molární roztok dicyklohexylkarbodiimidu v methylenchloridu (12,8 ml, 1,28 mmol) a směs se míchá 24 hodin. Filtrací a odpařením se získá sloučenina uvedená v nadpisu, která se pak čistí chromatografií na koloně silikagelu.

Příklad 6

Ethylenkeíal dl-6a,e,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-f enylbutyloxy) -6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9 (8H) -onu

Roztok dl-6a/ž,7,10,10aa-tetrahydroi-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-f enylbutyloxy) -6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9 (8H) -onu (60 mg, 0,145 mmol), ethylenglykolu (0,5 ml), benzenu (10 ml) a krystalu p-toluensulfonové kyseliny se zahřívá 3 hodiny k varu. Reakční směs se pak ochladí a zahustí. Koncentrát se vytřepe chloroformem a chloroformová fáze se promyje nejprve hydrogenuhličitanem sodným a pak vodou. Vysuší se síranem horečnatým a zahuštěním se získá ketal ve formě světle hnědého oleje (63 mg).

Opakováním tohoto postupu za použití propylenglykolu, trimethylenglykolu a tetramethylenglykolu místo ethylenglykolu se získají odpovídající ketaly.

Tímto· způsobem se ketony podle příkladů 2, 3, 4 a 5 převedou na odpovídající ethylen, trimethylen a tetramethylenketaly.

Příklad 7 dl-6ai(3,7,10,10aa-Tetrahydro-l-acetoxy-6,6-dimethyl-3-(l-methyl-4-fenylbutoxy)-6H-dibenzo [ b,d] pyran-9 [ 8H) -on

Pyridin (15 ml), acetanhydrid (15 ml) a dl-6aiS,7,10,10a«-tetrahydro-l-hydroxy-6,6-dimethyl-3- (l-methyl-4-f enylbutoxy) -6H-dibenzo[b,d] pyran-9 (8H)-on (4,06 g) se smísí při 0 °C a směs se půl hodiny míchá při 0 °C. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody a okyselí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml), extrakty se spojí a promyjí roztokem chloridu sodného. Extrakty se pak vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá bezbarvý olej, který krystaluje ze směsi etheru a pentanu.

Výtěžek 1,69 g, t. t. 95 až 96 °C.

Analýza pro C₂₈H₃₄O₅:

vypočteno:

74,64 % C, 7,61 % H; nalezeno:

74,55 % C, 7,59 % H.

Odpařením matečných louhů se získá druhá krystalická frakce, která se propláchne hexanem.

Výtěžek 1,74 g, t. t. 94 až 96 °C.

Tímto postupem za použití příslušného anhydridu alkanové kyseliny a příslušných dl-6a^,7,10,10acř-tetrahydro-6,6-R4R5-3-(Z— —W J -6H-dibenzo [ b,d j pyran-9 (8H ] -onů podle příkladů 1 a 2 se připraví příslušné propionyloxy-, butyryloxy- a valeryloxyestery.

Redukcí 9-ketoskupiny a takto vzniklých monciesterů se připraví odpovídající 9-hydroixyderiváty. Vzniknou tak 9a- a 9^-isomery.

Příklad 8 dl-6a$,7,10,10aa-Tetrahydro-l- (4-N-piperidyl-butyroxy) -6,6-dimethyl-3- [ 2- (5-f enyl ] pentyloxy ] -6H-dibenzo«[ b,d] pyran-9 (8H j -onhydrochlorid

Směs dl-6ai/3,7,10,10aa-tetrahydro-l-hydr oxy-6,6-dimethyl-3- [ 2- (5-f enyl) pentyloxy ] -6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9 (8H) -onu, 1,26 g, 3,08 mmol), hydrochloridu 4-N-piperidylmáselné kyseliny (0,639 g, 3,08 mmol) a dicyklohexylkarbodiimidu, (0,698 g, 3,39 mmol) v bezvoidém dichlormethanu (3,5 ml) se míchá 18 hodin při 20 °C, Reakční směs se ochladí na 0 °C, míchá se půl hodiny a pak se filtruje. Filtrát se odpaří na olejový zbytek který se třikrát promyje etherem a získá se 1,78 g (97 %), dl-6a/3,7,10,10aa-tetrahydr o-l- (4-N-piperidylbutyroxy) -6,6-dimethyl-3- [ 2- (5-f enyl) pentyloxy ] -6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9 (8H) -onhydrochloridu ve formě pevné bílé pěny.

IČ: (KBr) NH+ 2667, 2564, C = O 1779 a 1730 cm¹.

MS: (molekulární ion] (M+ -HClj, 407, 262, 247, 154, 98 a 91.

Claims (3)

1. pRedmEt

   1. Způsob přípravy dibenzo(b,djpyranů obecného vzorce A kde

   O

   Q je skupina C, /\

   R, je atom vodíku, alkanoyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebe skupina vzorce r₂ /

   —CO—(CH₂)_P—-N r₃ vynalezu kde p je 0 nebo celé číslo od 1 do 4 a

   R₂ a R₃ mohou být jednotlivě atomy vodíku neboi alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dohromady spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidinoskupinu, pyrroloskupinu, pyrrolidinoskupinu, morfolinoskupinu a N-alkylpiperazinoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu,

   R₄ a R₅ jsou atomy vodíku, methyly nebo ethyly,

   Z je substituent vybraný ze skupiny zahrnující

   a) alkylen s 1 až 9 atomy uhlíku,

   b) —(alkjm—X—(alk₂)_n—, kde každý z (alkj a (alk₂) obsahuje 1 až 9 atomů uhlíku, přičemž součet atomů uhlíku v (alkt) a (alk₂) je nejvýše 9, m a n je 0 nebo 1,

   X je substituent vybraný ze skupiny zahrnující O, S, SO nebo SO₂ a

   W je methyl, fenyl, p-chlorfenyl, p-fluorfenyl, pyridyl, piperidyl, cykloalkyl s 3 až 7 atomy uhlíku, který je popřípadě monioisubstituovaný a kde substituenty jsou fenyl, p-chlorfenyl nebo p-fluorfenyl, přičemž jestliže W je methyl, Z je — (alkjm—X— — (alk₂)n—» vyznačený tím, že se redukuje sloučenina vzorce B
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že redukce sloučeniny vzorce B se provádí Birchovou redukcí.
3. 3. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že jako redukční kov při Birchově redukci se použije lithium.