JPS5935397B2 - 新規なアザシクロアルカン化合物 - Google Patents

新規なアザシクロアルカン化合物

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JPS5935397B2
JPS5935397B2 JP53112171A JP11217178A JPS5935397B2 JP S5935397 B2 JPS5935397 B2 JP S5935397B2 JP 53112171 A JP53112171 A JP 53112171A JP 11217178 A JP11217178 A JP 11217178A JP S5935397 B2 JPS5935397 B2 JP S5935397B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアザシクロアルキル環に４〜７個の炭素原子を
有し、３位に２−ヒドロキシ−４−（Ｚ一置換）フエニ
ル基〔式中、ｚは炭素原子１〜１３個のアルキル基であ
る〕を有する特定のアザシクロアルカン及びその誘導体
に関する。
この生成物はＣＮＳ剤、特に人間も含めた鋪乳動物にお
ける鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤及び抗不安剤として及
び／または人間も含めて咄乳動物における鎮痙剤、利尿
剤及び制瀉剤として有用である。多数の鎮痛剤が現在入
手できるにもかかわらず、新規かつ改善された鎮痛剤の
探究が続けられているということは、様々な程度の痛み
に対して副作用を最小にとどめた鎮痛剤が不足している
ことを指摘している。最も普通に用いられる鎮痛剤であ
るアスピリンは激しい痛みの制御には実用的価値がなく
、また種々の望ましくない副作用を呈すことが知られて
いる。ｄ−プロポキシフエン、コデイシ及びモルフイン
のような他の鎮痛剤は耽溺傾向を有する。従つて、改善
された強力な鎮痛剤の必要性は明白である。最近、鎮浦
剤としてカンナビノールタイプの化合物に多大な関心が
示された。
（Ｒ．ＭｅｃｈＯｕｌａｍ．Ｅｄ．、゛Ｍａｒｉｊｕａ
ｎａ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，．ＰｈａｒｍａｃＯｌＯｇ
ｙ，．ＭｅｔａｂＯｌｌｓｍａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＥ
ｆＦｅｃｔｓ″ＳＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓｌＮｅｗ
ＹＯｒｋ，．Ｎ．Ｙ．、１９７３：ＭｅｃｈＯｕｌａｍ
，．ｅｔａｌ、ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓｌ７６
、７５−１１２〔１９７６〕）西独特許明細書第２６２
１５３５号（１９７６年１１月２５Ｈ発行）はドーパミ
ン作用及び低血圧活性を有する３−（３・４−ジヒドロ
キシフエニル）ピペリジンを記載している。
またこの明細書中には該化合物の中間体、例えばＮ−ベ
ンジル、０−ベンジル−またはメトキシ誘導体、△２一
及びΔ３一誘導体及び３−（３・４−ジペンジルオキシ
フエニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルピペリジン
が記載されている。同じ有用性を有した該化合物のＮ−
アルキル、アルケニル及びアラルキル誘導体が西独特許
明細書第２６２１５３６号（１９７６年１１月２５日発
行）に記載されている。本発明において、３位に２−ヒ
ドロキシ−４一（置換）フエニル基を有する特定のアザ
シクロアルカン及びその誘導体や不飽和同族体（下記の
式１）がＣＮＳ剤、特に人間も含めた咄乳動物における
鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤及び抗不安剤として及び／
または人間も含めた咄乳動物における鎮痙剤、利尿剤及
び制瀉剤として効果的であることが発見された。
本発明の化合物は下記の式で表わされる。（ここでは立
体化学は示されていない） 〔式中、Ｒ１は水素およびベンジルからなる群より選択
され：Ｒ３は水素及びヒドロキシルからなる群より選択
され、Ｒ６は水素、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭
素原子２〜６個のアルキニル、炭素原子１〜６個のアル
キルおよびアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有する
フエニルアルキルからなる群より選択され：ｚは炭素原
子１〜１３個のアルキルである。
〕また本発明には塩基性基を含有する式で表わされるこ
れら化合物の薬学的に適当な酸付加塩も含まれる。２個
以上の塩基性基が存在する化合物、例えばｗ変数がピリ
ジルであり、が／またｉｌ顎Ｒ，が塩基性エステル部分
を示すもの、においてポリ酸付加塩が勿論可能である。
このような薬学的に適当な酸付加塩の代表例としては塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のよう
な鉱酸塩及びクエン酸塩、酢酸塩、スルホサリチル酸塩
、酒石酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩
、マレイン酸塩、パモエート、サリチル酸塩、ステアリ
ン酸塩、フタール酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、２
−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、乳酸塩、マンデル酸
塩及びメタンスルホン酸塩のような有機酸が挙げられる
。式１で表わされる化合物はアザシクロアルキル部分の
３及び４位に不斉炭素中心を有しており、また勿論ベン
ゼノイド環の４位置換基（−Ｚ）及びＲ６置換基中に追
加の不斉炭素中心を有していてもよい。
便宜上、上記の式はラセミ混合物を示す。しかしながら
上記の式は包括的なものであり、本発明化合物のラセミ
変更形、そのジアステレオマ一混合物、その純粋なエナ
ンチオマ一及びジアステレオマ一を含むものと解される
。ラセミ混合物、ジアステレオマ一混合物及び純粋なエ
ナンチオマ一及びジアステレオマ一の有用性は以下に述
べる生物学的評価方法により決定される。本発明化合物
のうち他のものに比較して生物学的活性が高いため有利
なものは式で表わされ、Ｒ１が水素であり、ｚが炭素原
子５〜１０個のアルキルである化合物である。
式で表わされる好ましい化合物は以下の意義を有する化
合物である。
Ｒ１は水素である： Ｒ６はアリル及びプロパルギルである： Ｚは−Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）５ＣＨ３；または一Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３である。
式１で表わされ、Ｒ３がヒドロキシルである本発明化合
物は適当な２−ブロム−５−（Ｚ置換）フエノールから
第―工程としてフエノール性ヒドロキシル基の保護から
なる一連の反応により製造される。適した保護基は後の
反応を阻害せず、該化合物または生成物の他の場所にお
いて望ましくない反応を起さない条件で除去できるもの
である。このような保護基の代表例はメチル、エチル、
ベンジルまたは置換基が例えば炭素原子１〜４個のアル
キル、ハロ（Ｃｌ，．Ｂｒ，．Ｆ，．Ｉ）及び炭素原子
１〜４個のアルコキシである置喚ベンジルである。保護
基の正確な化学構造は本発明にとつて重要ではない。
なぜならばその重要性は上述した方法を行なうそれらの
能力にあるからである。適当な保護基の選択及び確認は
当業者にとつて簡単かつ迅速に行なえる。基のヒドロキ
シル保護基としての適当性及び有効性はこのような基を
本明細書中に例示した反応順路に用いることにより決定
される。従つて、これは容易に除去できてヒドロキシル
基を再生するものでなければならない。メチルはピリジ
ン塩酸塩による処理で容易に除去されるので有利な保護
基である。ベンジル基は接触水添分解または酸加水分解
により除去できるので好ましい保護基である。保護され
た２−ブロム−５−（Ｚ置換）フエノールは次いで反応
不活性溶媒中適当なアザシクロアルカン−３−オン（図
式Ａの上部）グリニャール反応にかけられる。
適した反応不活性溶媒は例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサン及びエチレングリコールのジメチルエーテルの
ような環式及び非環式エーテルである。グリニャール試
薬は公知の方法で、例えば１モル部のブロム化合物と２
モル部のマグネシウムを反応不活性溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン中で還流することにより生成できる。
得られた混合物は次いで約０〜−２０℃に冷却する。適
当なアザシクロアルカン−３−オンは約０〜−２０℃の
温度で添加する。グリニヤールの生成物（式１．Ｒ１−
ベンジル、Ｒ３−０Ｈ）は次いで適当な試薬で処理され
、保護基が除去される。
所望ならば、フエノール性ヒドロキシル基上のベンジル
基及び存在する場合はアザシクロアルキル部分の窒素上
のそれはパラジウム担持炭素上接触水添することにより
都合よく除去できる。あるいは、フエノール性ヒドロキ
シル基は、Ｎ−ベンジル基の保持が望ましい場合には例
えばトリフルオル酢酸を用いた酸加水分解によリ除去で
きる。Ｎ−ベンジル基の保持が望ましい場合の更に別の
方法はグリニヤール反応における反応体としてフエノー
ル性ヒドロキシル基のアルキルエーテル、好ましくはメ
チルまたはエチルエーテルを用いる方法からなる。グリ
ニヤール反応生成物を例えばピリジン塩酸塩によりその
後処理すればアルキル保護基が除去されるがＮ−ベンジ
ル基は保持される。本発明化合物はアザシクロアルキル
部分の窒素土基を有することができるので、Ｒ６が水素
、アルケニルまたはアルキニルであるべきときを当然除
いて窒素保護基を除去することは応々にして望ましくな
かつたり、必要でない。
該基の除去が必要なとき好ましい窒素保護基はパラジウ
ム担持炭素土接触水添により容易に除去されることから
ベンジルである。脱ベンジル化は好ましくはグリニャー
ル反応生成物に行なわれ、かくして対応する３−ヒドロ
キシ−３−〔４−（Ｚ）−２−ヒドロキシフエニル〕ア
ザシクロアルカンを与え、これは次いで脱水されてＲ６
＝Ｒ１−Ｈ化合物を与える。接触水添（Ｐｄ／ｃ）は次
いで式１の化合物を与える。式１の化合物のＲ６Ｃｌま
たはＲ６Ｂｒによるアルキル化またはアラルキル化はア
ザシクロアルキル基上に所望の置換を与える。反応は溶
媒、例えばエタノール、ｎ−ブタノール、１−ヘキサノ
ールのようなアルカノール中約５０℃から溶媒の還流温
度までの温度で行なわれる。無機または有機の酸受容体
は形成された副生成物の酸と結合させるのに用いられる
。適した塩基はアルカリ金属の炭酸塩及び水酸化物、ピ
リジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等で
ある。置換基をアザシクロアルキル基Ｑ窒素に導入する
有利な方法は還元剤の存在下適当なアルデヒドを用いた
還元的アルキル化（またはアラルキル化）である。
還元剤は分子状水素及び触媒、例えばＰｄ／ｃ、活性金
属及び酸または金属水素化物である。同様に、置換基が
アルケニルまたはアルキニル基である場合、金属水酸化
物が還元剤として用いられる。金属還元剤として好まし
いものはシアノホウ水素化ナトリウムである。反応はア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、炭素原子１〜４個
のアルコール、エチレンまたはプロピレングリコール、
ジオキサン、ベンゼン及びトルエンのような反応不活性
溶媒中約１０〜５０℃の温度で行なう。反応は酢酸のよ
うな酸の添加によりほぼ中性のＰＨで行なう。順路Ａ 〔上記式中Ｒ６′はＲ６の定義のうち水素以外のもの適
したアザシクロアルカン−３−オンは以下の式で表わさ
れるものである。
（式中、Ｒ６′は窒素保護基である）このような基の機
能は窒素原子上で望ましくない反応が起ることを防ぐこ
とにあり、所望の反応が完結したとき所望または必要な
らば化合物またはその生成物の他の場所で望ましくない
反応を起さない条件下で除去できることである。
このような基の代表例はアルキル基中に１〜４個の炭素
原子を有するフエニルアルキル、炭素原子１〜６個のア
ルキルである。式Ｖで表わされる化合物が一般的に入手
できないことは該式ｖ反応体のそのベンジル誘導体とし
ての保護は式１（′Ｒ６が水素以外である化合物への最
も都合の良い経路をしばしば与えるという情況を起す。
式１で表わされ、Ｒ６がベンジルである化合物を脱ベン
ジル化し、次いでその〉ＮＨ基をＲ６ＣｌまたはＲ６Ｂ
ｒで公知の方法によりアルキル化することによりＲ６が
水素またはベンジル以外である所望の生成物が得られる
。更に、ベンジルがフエノール性ヒドロキシル基の好ま
しい保護基であるため、フエノール性ヒドロキシル及び
アザシクロアルカン−３−オン反応体の窒素両方のベン
ジル化による保護は単一反応で済むので式１で表わされ
、Ｒ６が水素である化合物におけるフエノール性ヒドロ
キシル及び＞ＮＨ基の再生を簡単にする。
本発明化合物の鎮痛性質は有害受容刺激を用いた試験に
より決定できる。
熱有害刺激を用いた試験 （ａ）マウス熱板鎮痛試験 用いた方法はＷＯＯｆｅ及びＭａｃＤＯｎａｌｄ，．Ｊ
．ＰｈａｒｍａｃＯＬＥｘＰ．Ｔｈｅｌｌ８Ｏ）３００
３０７（１９４４）の方法を一部修正したものである。
制御された熱刺激を厚さ３．２ｍｍ（１／８インチ）の
アルミニウム板土のマウスの足の土に適用する。２５０
ワツトの反射式赤外線熱ランプをアルミニウム板の床下
に置く。
板表面上のサーミスターに接続した熱調整器が熱ランプ
を５７℃の恒温に保持するようプログラムする。各マウ
スを熱板土に置いたガラス円筒〔直径１６．５確（６１
／２インチ）〕内に落し、動物の足が板に触れたときか
ら時間を測定する。マウスは試験化合物による処理後０
．５及び２時間目に後足の一方または両方の第一「跳ね
（Ｆｌｉｃｋｉｎｇ）ｌ運動の様子を観察するかまたは
このような動作がないままで１０秒間経過するまで観察
する。モルフインはＭＰＥｓＯ＝４５．６ｍ９／Ｋｇ（
Ｓ．Ｃ．）を有する。山 マウス尾振り鎮痛試験 マウスにおける尾振り試験は尻尾に適用された制御され
た高強度の熱を用いたＤ″ＡｍＯｕｒ及びＳｍｉｔｈｌ
Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯｌＥｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｉヱ ７４
−７９：（１９４１）の方法を一部修正したものである
。
各マウスは滑り嵌めできる金属円筒に入れ、一端から尻
尾を突出させる。この円筒は尻尾が埋込加熱ランプ土に
平らに横たわるように配置されている。試験開始時に、
ランプ土のアルミニウムフラツグを引戻し、光線がスリ
ツトを通して尻尾の端に焦点を合せるようにする。タイ
マーを同時に作動させる。尻尾の突然の跳ねの潜伏期を
確認する。処理していないマウスは通常ランプに曝して
３〜４秒間に反応する。保護の終止点１０秒である。各
マウスはモルフイン及び試験化合物で処理後０．５及び
２時間目に試験する。モノフインは３．２〜５．６７ｒ
１９／Ｋｇ（Ｓ．Ｃ．）のＭＰＥ５Ｏを有する。・）尻
尾浸漬方法この方法はＢｅｎｂａｓｓｅｔ，．ｅｔａｌ
、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．ＰｈｅｒｍａｃＯｄｙｎ．Ｌ旦ヱ
、４３４（１９５９）により開発された受器方法の修正
法である。
チャールズ・リバ一（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）ＣＤ
ｌ種の雄の白マウス（１９−２１７）を体重測定し、個
体識別のため標識をつける、通常各薬剤処理群に５匹の
動作物を用い、そのうち１匹はそれ自体の対照とする。
通常のスクリーニングの目的には、新規試験剤はまず腹
腔内または皮下に１０ｍ１／Ｋｇの容量で注入し、５６
〜／Ｋ９の投薬量を与える。薬剤処理前及びその後０．
５及び２時間目に各動物を円筒に入れる。各円筒は充分
な換気ができるように穴が設けられ、動物の尻尾が突出
できるようにした円形ナイロンプラグにより閉じられて
いる。円筒を垂直に立て、尻尾を恒温水槽（５６℃）中
に完全に浸漬する。各試験の終止点は運動反応を伴つた
尻尾の力強いケイレン、ひきつりである、場合により終
止点は薬剤処理後激しさが低下する。過度の組織破壊を
防ぐため１０秒以内に試験を停止し、尻尾を水浴から取
出す。反応潜伏期は秒数で最も近い０．５秒きざみで試
載する。媒体の対照及び既知の効力の標準は同時にスク
リーニング用被験体を用いて試験する。試験剤の活性が
２時間の試験時点で基準線値で戻らなければ反応潜伏期
を４及び６時間目に測定する。最終測定は活性が試験日
の最後にも依然見られたら２４時間目に行なう。ヒ学的
有害受容刺激を用いた試験 フエニルベンゾキノン刺激剤で誘発された苦悶の鎮圧５
匹ずつのカーウオースフアームズ （ＣａｒｗＯｒｔｈＦａｒｍｓ） ＣＦ−１マウス群を
皮下にまたは経口的に食塩水、モルフイン、コデインま
たは試験化合物で予備処理する、２０分間（皮下処理の
場合）及び５０分間（経口処理の場合）後に、各群を腹
部ケン縮を生じることが知られている刺激剤であるフエ
ニルベンゾキノンで腹腔内注射により処理する。
マウスは刺激剤の注射５分後から始まる苦悶の有無を５
分間観察する。薬剤前処理の苦悶防止におけるＭＰＥ５
Ｏを確認する。圧力有害受容刺激を用いた試験 ハフナ一（ＨＯｆｆｎｅｒ）尻尾挟締方法Ｈａｆｆｎｅ
ｒ．．ＥｘｐｅｌｌｌｍｅｎｔｅｌｌｅＰｒｌｌｆＵｎ
ｇＳｃｈｍｅｒｚｓｔｉｌｌｅｎｄｅｒＭｉｔｔｅｌＤ
ｅｕｔＣｈＭｅｄ．Ｗｓｃｈｒｌ５５、７３１−７３２
（１９２９）の方法の修正法を用いて、尻尾を挟んだ刺
激により誘発された積極的攻撃反応に対する試験化合物
の効果を確認する。
チヤールズ・リバ一（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）〔ス
プラーグードウレイ一（Ｓ，ｒａｇｕ８一Ｄａｗｌｅｙ
）〕ＣＤ種の雄の白ラツト（５０−６０７）を用いる。
薬剤処理前及び処理後０．５、１、２及び３時間目にジ
ヨンズ・ホツプキンス（ＪＯｈｎｓＨＯｐｋｉｎｓ）６
．３５ＣＴＬ（２．５インチ）６ブルドッグ”クランプ
をラツトの尻尾の根元に挟みつける。
各試験の終止点は不快な刺激に対する明らかな攻撃及び
咬みつき行動であり、攻撃潜伏期を秒数で記録する。３
０秒で攻撃が起きなければクランプをはずし、反応潜伏
期を３０秒と記録する。
モルフインは１７．８η／Ｋｆ（１．ｐ．）で活性であ
る。電気的有害受容刺激を用いた試験 「フリンチージヤンプ（畏縮一跳躍）」試験Ｊｅｎｅｎ
，．ＰｓｙｃｈＯｐｈａｒｍａｃＯｌＯｇｉａｌｌ２）
２７８−２８５（１９６５）の畏縮一跳躍方法の修正法
を用いて疼痛閾値を決定する。
チャールズ・リバ一（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）〔ス
プラーグードウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）
〕 ＣＤ種の雄ラツト（１７５〜２００７）を用いる。
薬剤の投与前に、各ラツトの足を２０％グリセロール／
食塩水溶液に浸漬する。次いで動物を室内に入れ、３０
秒間隔で強度を土げながら一連の１秒間の電気的シヨツ
クを足に与える。この強度は０．２６、０．３９、０．
５２、０．７８、１．０５、１．３１、１、５８、１．
８６、２．１３、２．４２、２．７２及び３．０４ｍＡ
である。各動物の行動ぱ（ａ）畏縮、（ｂ）鳴き及び（
ｃ）シヨツク開始時の跳躍または急激な前進運動の存在
により評価する。シヨツク強度の単純上昇連続系は各ラ
ツトに対し、薬剤処理の前及び０．５、２、４及び２４
時間後に与える。上記の試験結果は最大可能効果率 〔％ＭａｘｉｍｕｍｐＯｓｓｉｂｌｅｅｆｆｅｃｔ（％
ＭＰＥ）〕として記録する。
各群の％ＭＰＥは標準及び薬剤投与前対照値と統計学的
に比較する。％ＭＰＥは以下のように計算される。上述
したフエニルベンゾキノン刺激剤誘発苦悶（ＰＢＱ）試
験により決定した本発明の特定化合物の鎮痛活性を以下
に示す。
第１表は式で表わされる化合物のデータである。
第 表 本発明の化合物は経口または非経口投与用の鎮痛剤とし
て用いたとき、組成物形態で都合良く投与される。
このような組成物は選択した投与径路及び標準的な薬学
的実施に基ずいて選択された薬学的担体を含有している
。例えば、これらは錠剤、丸薬、粉剤または顆粒剤であ
り、でんぷん、乳糖、特定のタイプの粘土等のような賦
形剤を有している。これらは同一または等価の賦形剤と
混合してカプセル剤にして投与できる。またこれらは経
口用懸濁剤、溶液、エマルジヨン剤、シロツプ剤及びエ
リキシル剤の剤型で投与してもよく、これらは風昧剤及
び着色剤を含有していてもよい。本発明の治療剤を経口
投与する場合、約０．２０〜１００ηを含有する錠剤ま
たはカプセル剤が適している。医者は患者個人に最も適
した投薬量を決定し、これは特定の患者の年令、体重及
び反応並びに投与経路により変化する。
しかしながら一般には大人の初期鎮痛剤投与量は１日当
り約１．０〜７５０〜と変化し、単一または分割投与さ
れる。多くの場合、日宛１００ηを越す必要はない。有
利な経口投与量範囲は約１．０〜３００即／日であり、
好ましい投与量は約１．０〜５０η／日である。有利な
非経口投与量範囲は約０．１〜１００〜／日であり、好
ましい投与量は約０．１〜２０〜／日である。また本発
明は本発明化合物を鎮痛剤としてまたは本明細書中に開
示した他の用途に価値がある単一投与薬剤型を含む薬学
的組成物を提供する。投薬剤型は上述したように単一ま
たは複数の投与量で与えられ、特定の用途に対して効果
的であるように日宛の投薬量を達成する。本明細書の化
合物（薬剤）は経口または非経口投与するため固体また
は液体の剤型で投与するように処方できる。
本発明の薬剤を含有するカプセル剤は１重量部の薬剤を
９重量部の賦形剤、例えばでんぷんまたは乳糖と混合し
、次いで入れる式ゼラチンカプセル中にカプセルが混合
物１００ηを含有するように充填することにより製造さ
れる。該化合物を含有する錠剤は薬剤及び錠剤を製造す
るのに用いた標準的成分、例えばでんぷん、結合剤及び
潤滑剤の適当な混合物を各錠剤が一錠当り０．１０〜１
００〜の薬剤を含有するように配合することにより製造
される。これらの薬剤の懸濁剤及び溶液は貯蔵中の薬剤
の懸濁液または溶液の安定性の問題（例えば沈殿）を避
けるため使用直前にしばしば調製される。
このようにするのに適した組成物は通常乾燥固体組成物
であり、これは注射投与を行なうため元の液状に戻され
る。これらの利尿利としての活性はラツトを試験動物と
して用いるＬｉｐｓｅｈｉｔｚｅｔａｌ．、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃＯｌ．、１９７、９７（１９４３）の方法によ
り決定される。
この用途のための投薬範囲は本発明化合物の鎮痛剤とし
ての用途について上述したのと同一である。制瀉剤とし
ての有用性はＮｅｉｍｅｇｅｒｓｅｔａｌ．、ＭＯｄｅ
ｒｈＰｈａｒｍａｃＯｌＯｇｙ−ＴＯｘｉｃＯｌＯｇｙ
Ｗｉｌｌｅｍｖ間 Ｂｅｖｅｒ及びＨａｒｂａｎｓＬａ
ｌ，．Ｅｄｓ．、７、６８−７３（１９７６）の方法の
修正法により決定される。
シヤールス・リバ一（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）ＣＤ
−１ライン（１７０〜２００ｆ）を試験１８時間前にグ
ループ柵に入れる。この動物はひまし油投与前１晩は絶
食させ水は自由に与える。試験薬剤を５％エタノール、
５％エマルフオ一（ＥｍｕｌｐｈＯｒ）ＥＬ−６２０Ｃ
ＡｎｔａｒａＣｈｅｍｉｃａ１ｓ．ＮｅｗＹ０ｒｋ．Ｎ
．Ｙ．から入手できるポリオキシエチル化植物油乳化剤
〕及び９０％食塩水媒体５ｄ／Ｋｇ一体重の一定容量で
皮下または経口投与し、１時間後ひまし油による攻撃（
１ｍ１、経口）を行なう。動物を懸垂金網床を有する小
さな個別の柵（２０．５Ｘ１６Ｘ２１ＣＷＬ）に入れる
。使い捨ての厚紙を金網の下に敷き、ひまし油の攻撃の
１時間後に下痢の有無を試べる。媒体／ひまし油処理群
は毎日の試験の対照とする。結果は攻撃１時間後におけ
る保護された動物の数として表わす。一般に、制瀉剤と
して、これら化合物を使用するときの投薬水準は鎮痛剤
としての使用の場合と類似している。本発明化合物の精
神安定剤活性は約０．０１〜５０Ｗ１ｙ／Ｋｇ一体重の
投与量でラツトに経口投与し、自発運動活性の低下を観
察することにより決定される。
咄乳動物における日宛の投薬範囲は約０．０１〜１００
ηである。鎮痛剤活性は制瀉剤の有用性に用いたタイプ
の媒体を用いて雄のスイスマクス〔チヤールス・リバ一
（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒ）〕に試験化合物を皮下投
与することにより決定される。
マウスは５匹ずつのグループとして用いる。供する１日
前にマウスは１晩絶食させるが水は自由に与える、処理
は２５ゲージの皮下注射により１０ｄ／Ｋｇの容量で与
える。被験体は試験化合物で処理し、１時間後攻撃であ
る電気ケイレンシヨツク（６０Ｈｚで５０ｍＡ）で角膜
を経て与える。対照実験を同時に行ない、対照処理とし
てマウスに媒体のみを与える。電気ケイレンシヨツク処
理は全ての対照用マウスにおいて１．５〜３．０秒間の
潜伏期で緊張性伸筋ケイレンを生じる。マウスが電気ケ
イレンシヨツクを受けた後１０秒間何ら緊張性伸筋ケイ
レンを示さないとき保護が記録される。抗不安剤活性は
攻撃であるケイレン発現剤が腹腔内投与された１２０〜
／Ｉ＜ｆ！のペンチレンテトラゾールである以外は鎮痛
剤活性の評価と同様な方法で決定される。
この処理は９５％を越える処理された対照マウスにおい
て１分間以内に間代ケイレンを生じる。ケイレンの潜伏
期が薬剤前処理により少なくとも２倍遅くなつたとき保
護が記録される。鎮静剤／抑制剤活性は試験剤の各種の
投与量をマウス６匹のグループに皮下注射処理すること
により決定される。
処理後３０及び６０分目にマウスを１分間回転棒上に置
き、回転棒上のそれらの行動を評価する。マウスが回転
棒を回すことができないと、これは鎮静剤／抑制剤活性
の証拠とみなす。実施例 １ １−ベンジル−３−〔２−ベンジルオキシ−４（１・１
−ジメチルヘプチル）フエニル〕一３−ヒドロキシピペ
リジン２０．０ｒ（５１．４ｍｍ０１ｅ）の１−ブロム
−２ーベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチ
ル）ベンゼンを７５ｍ１のテトラヒトログランに溶解し
た溶液を２．５ｆ（１０３ｍｍ０１ｅ）の７０−８０メ
ツシユの金属マグネシウムに徐々に添加した。
得られた混合物を２０分間還流し、次いで−１０℃に冷
却した。次いで９．７１Ｖ（５１．４ｍｍ０１ｅ）のＮ
−ベンジル−３−ピペリドンを２５ｍ１のテトラヒトロ
グランに反応温度をＯ′Ｃより低く保持できるような速
度で添加した。反応混合物は添加終了後３０分間攪拌し
、５００ｍ１の飽和塩化アンモニウム及び５００ｍ１の
エーテルに添加した。エーテル抽出物は２５０ｄずつの
塩化ナトリウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させて油状物質を得た。油状物質を７００ｔの
シリカゲル上５０％エーテル−シクロヘキサンで溶出す
るカラムクロマトグラフイ一で精製することにより１７
．１ｆ（６７％）の表題化合物を油状物質として得た。
ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）３４４８、１６１８及び１５７２
Ｃ７ｒＬ−１ＭＳ：ｍ／Ｅ４９９（Ｍ＋）、４８１、４
０８及び３９０実施例 ２ ３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２一ヒドロ
キシフエニル〕−３−ピペリジノール８．５７（１７．
０３ｍｍ０１ｅ）の１−ベンジル−３−〔２−ベンジル
オキシ一４−（１・１−ジメチル）フエニル〕−３−ヒ
ドロキシピペリジン、２．０Ｖの１０％パラジウム担持
炭素及び６０ｍ１のエタノールの混合物を一気圧の水素
下に２時間攪拌し、この反応混合物をケイソウ土中に酢
酸エチルと共に通し、蒸発させた。
残渣を酢酸エチルから再結晶することにより３．８ｆ（
７０％）の表題化合物を得た。表題化合物の第２収得０
．３９６１（７％）が母液から得られた。融点：１４７
℃ ＩＲ：（ＫＢｒ） ３４１３、３２３６及び１６１３ａ
πＭＳ：ｍ／Ｅ３ｌ９（Ｍ＋）、３０１、２８６、２３
４及び２１６元素分析：Ｃ２ＯＨ３３ＮＯ２としての 計算値：Ｃｌ７５．ｌ９：ＨｌｌＯ．４ｌ：Ｎｌ４．３
８％実験値：Ｃｌ７５．３５：ＨｌｌＯ．ｌ３：Ｎｌ４
．３９％実施例 ３ ３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２一ヒドロ
キシフエニル〕ピペリジン７．４７（２４．５ｍｍ０１
ｅ）の３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−
ヒドロキシフエニル〕−１・２・５・６−テトラヒドロ
ピリジン及び２．０Ｖの１０％パラジウム担持炭素を１
５０ｍ１のエタノール及び７５１１１の酢酸エチルに添
加した混合物を水素１気圧下で２．５時間撹拌した。
反応物をケイソウ土で▲過し、蒸発させた、残渣をエー
テルーペンタンから結晶化することにより４．６７（６
２％）の表題化合物を得た。１ｙ 融点：１３８−１４０℃ ＭＳ：ｍ／Ｅ３Ｏ３（Ｍ＋）、２８８、２６０１２１８
及び１７５ＩＲ：（ＫＢｒ） ３３３３（広）、１６２
３及び１５９２Ｃ！！ｌ−１化合物をエーテル中でエタ
ノール性塩化水素で中和することにより、真空乾燥後吸
湿性ガラス状物質としてそのＨＣｌ塩を得た。
実施例 ４ ３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２一ヒドロ
キシフエニル〕−１−Ｎ−メチルピペリジン６００ｍｇ
（１．９８ｍｍ０１ｅ）の３−〔４−（１・１−ジメチ
ルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕ピペリジン、
０．７８ｍ１の３７％ホルムアルデヒド、１．９８ｍ１
の１Ｎ塩酸及び１５０〜の５％パラジウム担持炭素の混
合物を３．８７ｋｇ／Ｃｄ（５５ｐ．ｓ．ｉ．）の水素
圧下１．５時間水添した。
反応混合物をケイソウ土中に通し、減圧下で濃縮した。
残渣を７５ｍ１の飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、７
５ｍ１ずつのジクロルメタンで２回抽出した。合せた抽
出物を７５ｍ１の飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させることにより５６７η（
９０％）の表題化合物を油状物質として得た。ＩＲ：（
ＣＤＣｌ３）３３９０、１６２９及び１５７５？−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３ｌ７（Ｍ＋）、３０２及び２３３。
化合物をエーテル中エタノール性塩化水素で中和するこ
とにより融点１９８−１９９℃（エーテル−エタノール
から）の塩酸塩を得た。実施例 ５ ３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２ヒドロキ
シフエニル〕−１−Ｎ−（２−プロピニル）ピペリジン
９００ワ（２．９７ｍｍ０１ｅ）の３−〔４−（１・１
−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフエニル〕ピペ
リジン、４８１ワ（３．４９ｍｍ０１ｅ）の無水炭酸カ
リウム及び３５３ヮ（２．９７ｍｍ０１ｅ）の１−ブロ
ム−２−プロピンを２０Ｎのエタノールに添加した混合
物を２２時間還流加熱した。
反応混合物を次いで蒸発させ、１００ｍ１の飽和炭水素
ナトリウム及び２００１１１のジクロルメタンに溶解し
た。有機抽出物を１５０ＴＩＬ１ずつの飽和塩化ナトリ
ウムで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。残渣を１００ｆ７のシリカゲル上２％のメタノー
ルージクロルメタンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一で精製した。生成物はペンタンから結晶化した（１１
７〜、１１．５％）。融点：９１−９３℃ＩＲ：（ＣＨ
Ｃｌ３） ３３５６、１６３７及び１５８２Ｃ！ＲＬ−
１０ＭＳ：ｍ／Ｅ３４ｌ（Ｍ＋）、３２６、２５７及び
２５６。
生成物をエーテル中エタノール性塩化水素で中和するこ
とによりその塩酸塩、融点１８０一１８１℃（エタノー
ル及びエーテルから）を得た。
実施例 ６３−〔４−（１・１−ジメチルヘブチル）−
２−ヒドロキシフエニル〕−１−Ｎ−（２−プロペニル
）ピペリジン９００η（２．９７ｍｍ０１ｅ）の３−〔
４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒドロキシフ
エニル〕ピペリジン、４８１即（３．４８ｍｍ０１ｅ）
の無水炭酸カリウム及び３５９η（２．９７ｍｍ０１ｅ
）の臭化アリルを２０ｍ１のエタノールに添加した混合
物を２３時間還流加熱した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２５０ｍ１の飽和
炭酸水素ナトリウム及び２００ｍ１のジクロルメタンで
溶解した。有機抽出物を１００ｍ１の飽和塩化ナトリウ
ムで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
蒸発させることにより油状物質を得た。油状物質を１２
５７のシリカゲル上２５％シクロヘキサン−エーテルで
溶出するカラムクロマトグラフイ一で精製することによ
り１７２ｍｙ（１５％）の３〔４−（１・１−ジメチル
ヘプチル）−２−アリールオキシフエニル〕−１−Ｎ−
（２−プロペニル）ピペリジンを油状物質として４１１
η（４０％）の表題化合物を油状物質として得た。ＩＲ
：（ＣＨＣｌ３） １６８１、１６５３、１６２６及び
１５９７ｃｍ−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３４３（Ｍ＋）、３２８、３１６、３０２
、２５９及び２５８０表題化合物をエタノール性塩化水
素で中和することによりその塩酸塩をガラス状物質とし
て得た。
ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）３５２１、３２２６、１６５３、
１６２９及び１５６５Ｃ７ｒＬ−１０ＭＳ：ｍ／Ｅ３８
３（Ｍ＋）、３６８、３４２、２９８及び２５７。
参考例 １ 一般的な塩酸塩の形成 過剰の塩化水素を適当な式の化合物の溶液に通じ、得ら
れた沈殿を分離し、適当な溶媒、例えばメタノール−エ
ーテル（１：１０）から再結晶した。
式１の残りの化合物を同様な方法によりその塩酸塩を転
換した。
同様、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、リンゴ酸塩、グルコール酸塩、グルコン
酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、コ
ハク酸塩、パモエート、酒石酸塩及び工ツボネートを製
造した。
参考例 ２３−〔４−（１・１−ジメチルヘブチル）−
２−ヒドロキシフエニル〕ピペリジン２１−０−ヘミコ
ハク酸エステルナトリウム塩０．６０６ｒ（２．０ｍｍ
０１ｅ）の３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−
２−ヒドロキシフエニル〕ピペリジンを３ｄのジクロル
メタンに溶解した溶液に０℃で−０．２４４ｙ（２．０
ｍｍ０１ｅ）の４−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノピリジンを
添加した。
得られた溶液に０．２００ｆ（２．０ｍｍ０１ｅ）の無
水コハク酸を１ｄのジクロルメタンに入れたものを徐々
に添加した。反応混合物をＯ℃で４時間撹拌し、次いで
２．００ｄの１Ｎ塩酸を徐々に添加した。反応混合物を
更に５分間攪拌し、次いで１００７！Ｌｌの水及び１０
０１Ｌ／！のジクロルメタンに添加した。ジクロルメタ
ン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残
渣を５ｄのエタノールに溶解し、２．００７！１１の１
Ｎ水酸化ナトリウムのエタノール溶液を添加した。エー
テルを添加して結晶化させた。エタノール−エーテルで
再結晶することにより表題化合物を得た。上記の方法に
おいて水酸化ナトリウムを化酸化カリウムに代えること
によりカリウム塩を得た。
この方法により本明細書中の残りの化合物をそのヘミコ
ハク酸塩に転換した。参考例 ３ ３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−２ーヒドロ
キシフエニル〕ピペリジング一０−リン酸エステル−ナ
トリウム塩０．１２６１（３．１４ｍｍ０１ｅ）の水素
化ナトリウムを３ＴＬ１のジメチルホルムアミドに添加
したスラリーにＯ℃で０．９５３ｙ（３．１４ｍｍ０１
ｅ）の３−〔４−１・１−ジメチルヘプチル）−２−ヒ
ドロキシフエニル〕ピペリジンを３ｒｆＬ１のジメチル
ホルムアミドに溶解した溶液を添加した。
ガス発生が終つた後（〜１０分間）、０．９３２ｆ７（
３．１４ｍｍ０１ｅ）のジベンジルホスホクロリデート
を徐徐に添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで
２００１１１のエーテル１００ｍ１の水に添加した。エ
ーテル抽出物を１００ｄずつの水で２回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させることにより残渣を得た
。残渣を１．０Ｖの５％白金担持炭素及び２５ｍ１のエ
タノールと混合し、水素１気圧下で３時間撹拌した。反
応混合物をケイソウ土に通し、３．１４ｄの１Ｎ水酸化
ナトリウムのエタノール溶液を沢液に徐々に添加した、
エーテルの添加により生成物を結晶化させた。次いでエ
タノールから再結晶することにより表題化合物を得た。
同様に、本発明化合物の残りのものをそのリン酸エステ
ル−ナトリウム塩に転換し、また水酸化ナトリウムを水
酸化カリウムに代えることにより対応するカリウム塩に
転換した。参考例 ４ １００ワの３−〔４−（１・１−ジメチルヘプチル）−
２−ヒドロキシフエニル〕ピペリジンを９００ワのでん
ぷんと充分混合粉砕した。
次いで混合物を入れる式ゼラチンカプセル剤に各カプセ
ルが１０即の薬剤及び９０ηのでんぷんを含有するよう
に充填した。参考例 ５ 錠剤ベースを以下に掲げる成分を配合することにより製
造した。
０．１、０．５、１、５、１０及び２５〜の薬剤を含有
する錠剤を与えるように充分な１−ベンジル−３−〔２
−ベンジルオキシ−４−（１・１−ジメチルヘプチル）
フエニル〕１・２・５・６−テトラヒドロピリジンを上
記ベースに配合した。
参考例 ６１ｒＬ１当り０．０５、０．１、０．５、１
、５及び１０即の薬剤を含有する懸濁液を与えるように
充分な量の薬剤を０．５％メチルセルロースに添加する
ことにより、１−ベンジル−３−〔４−（１・１一ジメ
チルヘブチル）−２−ヒドロキシフエニル〕−１・２・
５・６−テトラヒドロピリジンの懸濁液を得た。
製造例 Ａ ２−（３−ベンジルオキシフエニル）−２−メチルプロ
ピオニトリル臭化メチルで飽和させたジメチルスルホキ
シド溶液１５００ｍ１は、２９４７（１．３２ｍＩ１）
の２一（３−ベンジルオキシフエニル）アセトニトリル
を２００Ｔｎ１のジメチルスルホキシドに溶解した溶液
及び４２０ｄの５０％水酸化ナトリウム水溶液を添加し
た。
臭化メチルを、上記添加中（３０分間つ及び更に１．５
時間反応混合物中に吹込み、その間反応温度を氷冷によ
り〈５０℃に保持した。反応混合物を２１の水及び２ｋ
ｆの氷に添加し、得られた混合物を１１のエーテルで４
回抽出した。抽出物を合せ、１１？の水で２回、１１の
飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させることにより３２５Ｖ（９８％）の生
成物を油状物質として得た。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）２２
４７、１６１６及び１６０３ｃｍ−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ２５ｌ（Ｍ＋）、２３６、１６０及び９１
。
製造例 Ｂ ２−（３−ベンジルオキシフエニル）−２−メチルプロ
ピオンアルデヒド３２５７（１．２５ｍ０１ｅ）の２−
（３−ベンジルオキシフエニル）−２−メチルプロピオ
ニトリルを１．８５１のテトラヒドロフランに溶解した
溶液に１５℃で１．６ｍ０１ｅの水素化ジイソブチルア
ルミニウムを１．３Ｍヘキサン溶液として添加した（反
応温度は１５−１８℃に保持した）。
反応混合物を室温まで戻し、更に２時間攪拌した。次い
でこれを、１７０ｄの濃硫酸を６７０ｄの水に溶解した
溶液に添加することにより反応を停止した（温度く３０
℃）。得られた混合物を室温に戻し、次いで更に攪拌し
た。有機層を分離し、水相を１１のエーテルで１回洗浄
した。有機層を合せ、５００ａの水及び５００ｍ１の飽
和ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させることにより３１５ｙ（９９％）の表題化合物を
得た。製造例 Ｃ２−（３−ベンジルオキシフエニル）
−２−メチルーシスーオクト一３−エン１．８ｍ０１ｅ
のジムシルナトリウム（水素化ナトリウム及びジメチス
ルホキシドから）を２１のジメチルスルホキシドに溶解
した溶液に１５℃で７６８ｔ（１．８ｍ０１ｅ）のベン
チルトリフエニルホスホニウムフロミドを少量ずつ添加
した。
得られたスラリーを１５分間１５〜２０℃で撹拌し、次
いで３．５Ｖ（１．２４ｍ０１ｅ）の２−（３−ベンジ
ルオキシフエニル）−２−メチルプロピオンアルデヒド
を徐々に添加した（反応温度〈３０℃）。得られた混合
物を室温で４時間攪拌し、次いで６１の氷水に添加した
。反応停止した抽出物を１１ずつの５０％エーテル−ペ
ンタンで４回抽出した。抽出物を合せ、１１の水で２回
、１１の飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより油状物質
を得た。この油状物質を５０％エーテル−ペンタンで結
晶化し（トリフエニルホスフインオキシドを除去するた
め）、沢過し、沢液を蒸発させることにより５５９７の
油状物質を得た。この粗製油状物質を２ｋｇのシリカゲ
ル上２０％ヘキサンージクロルメタンで溶出するカラム
クロマトグラフイ一により精製して２１７７（５７％）
の２−（３−ベンジルオキシフエニル）−２−メチルー
シスーオクト一３−エンを得た。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）
１６１０及び１５８７Ｃ７！ｌ−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３Ｏ８（Ｍ＋）、２９３、２７４、２６５
、２５１、２３９、２２５、２１７及び同様にして、１
５．７５Ｖ（０．０６２ｍ０１ｅ）の２−（３−ベンジ
ルオキシフエニル）−２−メチルプロピオンアルデヒド
及び３７．５ｙ（０．０８９９ｍ０１ｅ）のヘキシルフ
エニルホスホニウムプロミドから１−ベンジルオキシ〜
３−（１・１−ジメチルオクト一２−エニル）ベンゼン
（１３．５ｙ１７０％）を得た。生成物は油状物質であ
つた。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）１６０８及び１５８２Ｃ！
！Ｌ−１。ＭＳ：ｍ／Ｅ３２２（Ｍ＋）、３０７、２７
９、２７４、２６５及び２３１０製造例 Ｄ ２−（３−ヒドロキシフエニル）−２−メチルオクタン
６５ｙ（０．２１１ｍ０１ｅ）の２−（３−ベンジルオ
キシフエニル）−２−メチルーシスーオクト３−エン及
び７．５Ｖの１０％パラジウム担持炭素を１００ｄのエ
タノールに添加した混合物をパール（Ｐａｎ）装置で３
．５２ｋｇ／ＣｒＡ（５０ｐ．ｓ．ｉ．：の水素圧下で
１時間水添した。
更に７．５ｔずつの１０％パラジウム担持炭素を反応１
時間及び２時間目に添加し、反応は更に１２時間続けた
。反応混合物をケイソウ土中にエタノールと共に通し、
沢液を蒸発させることにより油状物質を得た。油状物質
を１１＜９のシリカゲル上５０％ヘキサンージクロルメ
タンで溶出するカラムクロマトグラフイ一で精製するこ
とにより１０５７（７８％）の２一（３−ヒドロキシフ
エニル）−２−メチルオクタンを得た。ＩＲ：（ＣＨＣ
ｌ３）３５７１、３３１１及び１５９２ｃｍ−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ２２Ｏ（Ｍ＋）、２０５及び１３５。
同様にして、２−（３−ヒドロキシフエニル）２−メチ
ルノナンを、１３．０７（０．０４０６ｍ０１ｅ）の１
−ベンジルオキシ−３−（１・１一ジメチルオクト一２
−エニル）ベンゼンから８２％（７．８ｆ）の収率で得
た。これは以下の特性を有する油状物質として得られた
。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）３５７１、３２７９、１５６３
及び１５２７ｃ７ｎ−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ２３４（Ｍ＋）、２１９、１９１、１７８
、１６４、１４９、１３５及び１２１。
製造例 Ｅ２−（４−ブロム−３−ヒドロキシフエニル
）一２−メチルオクタン１１０１（０．５０ｍ０１ｅ）
の２−（３−ヒドロキシフエニル）−２−メチルオクタ
ンを２００ＴｆＬ１の四塩化炭素に溶解した溶液にＯ℃
で８０７（０．５０ｍ０１ｅ）の臭素を９０ｄの四塩化
炭素に溶解した溶液を滴下した（反応温度は冷却により
〈３０℃）。
反応混合物を更に１５分間攪拌し、次いで蒸発させるこ
とにより１５０１（１００％）の２−（４−ブロム−３
−ヒドロキシフエニル）−２−メチルオクタンを得た。
ＰＭＲ：δＴＭＤＯ．８５（Ｂｔ、末端メチル）、゜Ｃ
ＤＣ１３０．８−１．９（ｍ１メチレン）、１．２８（
Ｓｌｇｅｍジメチル）、５．４（Ｂｓｌフエノール性Ｈ
）、６．７８（Ｄｄ，．Ｊ＝８及び２Ｈｚ，．Ｃ−６Ａ
ｒＨ）、７．０２（Ｄ．Ｊ−２Ｈｚ．Ｃ−２ＡｒＨ）及
び７．３７（Ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ．Ｃ−５ＡｒＨ）。
同様にして、７．８ｆ（０．０３３ｍ０１ｅ）の２（３
−ヒドロキシフエニル）−２−メチルノナンから２−（
４−ブロム−３−ヒドロキシフエニル）−２−メチルノ
ナンを８２％（８．５ｒ）の収率で油状物質として得た
。ＰＭＲ：δＬｓｌ３Ｏ．８６（ｍ１末端メチル）、１
．２７（Ｓ．ｇｅｍジメチル）、５．５０（Ｂｓ、ＣＨ
）、６．８３（Ｄｄ，．Ｊ−８及び２Ｈｚ．ＡＨ）、７
．０８（Ｄ，．Ｊ＝２Ｈｚ，．ＡｒＨ）及び７．４３（
Ｄ，．Ｊ−８Ｈｚ及びＡｒＨ）ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）３
２７９、１６１３及び１５８７？−１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ３ｌ４、３１２（Ｍ＋）、２１２、２１０
、１８５及び１８７。
製造例 Ｆ ２−（３−ベンジルオキシ−４−プロムフエニル）−２
−メチルオクタン２３．０Ｖ（０．５７５ｍ０１ｅ）の
水素化カリウムを４００ｍ１のＮ−Ｎ−ジメチルスルホ
アミドに添加したスラリーに１８℃で１５０Ｖ（０．５
ｍ０１ｅ）の２−（４−ブロム−３−ヒドロキシフエニ
ル）２−メチルオクタンを４００ｗＬ１ｆ）Ｎ−Ｎ−ジ
メチルホルムアミドに溶解した溶液に４５分間要して添
加した（反応温度く−１５℃）。
反応混合物を１５分間更に攪拌し、その後９８．３７（
０．５７５ｍ０１ｅ）の臭化ベンジルを２００７ｎ１の
Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加した溶液を添加し
た。次いで混合物を室温に戻し、更に３０分間攪拌した
。これを６１の氷水に添加することにより反応停止した
。反応停止した混合物を５００ｍ１ずつのエーテルで６
回抽出した。抽出物を合せ、１１ずつの水で２回、１１
の飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させることにより定量的に表題化合物を
得た。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３） １５９２及び１５７５？
−１０ＭＳ：ｍ／Ｅ３９Ｏ、３８８（Ｍ＋）、３７５、
３７３、３５４、３５２、３０５、３０３及び９１。
そして、２−（３−ヒドロキシ−４−プロムフエニル）
−２−メチルノナン（８．５７、０．０２７ｍ０１ｅ）
、水素化ナトリウム（０．７４４ｆ、０．０３１ｍ０１
ｅ）の臭化ベンジル（５．３７、０．０３１ｍ０１ｅ）
から２−（３−ベンジルオキシー４−プロムフエニル）
−２−メチルノナンを９５％（１０．４７）の収率で油
状物質として製造した。
ＩＲ：（ＣＨＣｌ３） １６００及び１５７５ｃＴｎ−
１。
ＭＳ：ｍ／Ｅ４Ｏ４、４０２（Ｍ＋）、３０５、３０３
、９１。製造例 Ｇ ３−ベンジルオキシ−４−プロムフエノール１．７ｔ（
４．２ｍｍ０１ｅ）の水素化ナトリウムを３５ｄｆ）Ｎ
−Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加したスラリーにＯ℃
で７．２２ｙ（３８．２ｍｍ０１ｅ）の４−ブロムレゾ
ルシノールの溶液を徐々に添加した。
得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで４．５４Ｔｆ
Ｌ１（３８．２ｍｍ０１ｅ）の臭化ベンジルを徐徐に添
加した。反応混合物をＯ℃で更に３時間攪拌し、次いで
２００７ＩＬｔの冷水及び２００１ｎ１のエーテルに添
加した。エーテル抽出物を２００ｄずつの水で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより
油状物質を得た。粗製油状．物質を４００Ｖのシリカゲ
ルで２５％エーテル−ペンタンで溶出するカラムクロマ
トグラフイ一により（溶出順に）２．２７（１６％）の
２・４−ジベンジルオキシブロムベンゼン、０．２１ｆ
（２％）の５−ベンジルオキシ−２−プロムフエノール
及び３．５２ｆ（３３％）の３−ベンジルオキシ−４ー
プロムフエノールを得た。５−ベンジルオキシ−２−プ
ロムフエノール：ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）３５２１、３２
２１、１６１０及び１６００ｃｒｒＬ−１０ＭＳ：ｍ／
Ｅ２８Ｏ、２７８（Ｍ＋）、１８９、１８７及び９１０
３−ベンジルオキシ−４−プロムフエノール：ＩＲ：（
ＣＨＣｌ３）３５４６、３２５７、１６０３及び１５８
５ｃｍ−１０ＭＳ：ｍ／Ｅ２８Ｏ、２７８（Ｍ＋）、及
び９１０製造例 Ｈ２−ベンジルオキシ−４−〔２−（
５−フエニルペンチルオキシ）〕ブロムベンゼン３．５
０Ｖ（１２．５ｍｍ０１ｅ）の３−ベンジルオキシ−４
−プロムフエノール、３．４８７（１４．４ｍｍ０１ｅ
）及び２−（５−フエニルペンチル）メタンスルホネー
ト及び５．１７ｙ（３．７５ｍｍ０１ｅ）の無水炭酸カ
リウムを２０ｄｆ）Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミドに添
加した混合物を８５℃で６時間加熱した。
次いでこれを冷却し、２００ｍ１の水と２００−のエー
テルに添加した。有機抽出物を１５０ｍ１ずつの水で２
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させること
により油状物質を４００Ｖにシリカゲル土２：１のペン
タン：塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一で精製することにより４．３９ｆ（８２％）の所望の
生成物を油状物質として得た。ＩＲ：（ＣＨＣｌ３）１
５８７Ｃ！７１−１。
ＭＳ：４２６、４２４（Ｍ＋）、２８０、２７８及び９
１。製造例 １ ナトリウム（０．２ｍ０１ｅ）をｎ−プローピクｉレコ
ール（１．０ｍ０１ｅ）に溶解し、次いで反応混合物を
氷浴上で冷却した。
次いで０．２ｍ０１ｅの３−ベンジルオキシベンジルク
ロリドを一定の攪拌下半時間要して添加した。氷浴を取
りはずし、温度を徐徐に止げて還流させた。還流温度で
４時間後、過剰のアルコールを減圧下で蒸発することに
より除去した。残渣を水で処理することにより存在する
塩を溶解し、次いでジエチルエーテルで抽出した。抽出
物を水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させることに
より表題化合物を得た。アルコール反応体が容易に入手
できなかつたり、通常の温度で固体であつた−りする場
合には、この方法の修正法を用いた。
適当なアルコールをアセトンに溶解し、粉末炭酸カリウ
ムの存在下・・ラード反応体と６〜８時間加熱した。反
応混合物を次いで冷却し、水を添加し、エーテルを蒸発
させることにより上述のようにエーテルを回収した。製
造例 Ｊ２〜（３−メトキシフエニル）−５−フエニル
ペンタン１−ブロムプロピルベンゼン（５１．７７）を
エーテル（２３４ｍ１）に溶解した溶液を２時間要して
マグネシウム（７．３２ｙ）エーテル（７８ｄ）の還流
混合物に滴下した。
反応混合物を更に３０分間還流し、次いで３−メトキシ
アセトフエノン（４１．６ｙ）をエーテル（７８ｄ）に
添加した溶液を滴下し、混合物を１．５時間還流加熱し
た。反応物を飽和塩化アンモニウム（２３４ａ）の添加
により反応停止し、エーテル層を分離し、水相をエーテ
ル（３×２００ｄ）で抽出した。エーテル抽出物を合せ
、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮することに
より油状物質を得た。油状物質をエタノール（３００ｄ
）、濃塩酸（２ｄ）及び５％パラジウム担持炭素（５ｙ
）を含有する混合物中で水添した。触媒を沢取により除
去し、エタノールを真空下で除去しＴＱ残渣を真空下で
蒸留することにより表題化合物を得た。製造例 Ｋ ２−（３−ヒドロキシフエニル）−５−フエニルペンタ
ン２−（３−メトキシフエニル）−５−フエニルペンタ
ン（１８．４ｆ）及びピリジン塩酸塩（９４１）の混合
物を窒素中で強攪拌下１９０℃で２時間加熱した。
反応混合物を冷却し、６Ｎ塩酸（２００ｍ１）に溶解し
、水で６００ｄに希釈した。水溶液を酢酸エチル（４×
１００ｄ）で抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空下濃縮することにより粗生成物を得た
。生成物をシリカゲルクロマトグラフイ一により精製し
た。製造例 Ｌ３−（３−ベンジルオキシフエニル）ク
ロトン酸エチル〔ウイテイツヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応〕
３−ベンジルオキシアセトフエノン（２９．４７、０．
１３ｍ０１ｅ）及びカルボエトキシメチレントリフエニ
ルホスホラン（９０．５Ｖ１０．２６ｍ０１ｅ）の混合
物を窒素雰囲気中１７０℃で４時間加熱した。
済澄溶融物を室温まで冷却し、エーテルで粉砕し、トリ
フエニルホスフインオキシドの沈殿物を▲過により除去
した。Ｐ液を真空下で濃縮して油状物質を得、これをシ
リカゲル上（１５００７）クロマトグラフイ一にかけ４
０：６０から始まり１００％ベンゼンで終るようにベン
ゼン濃度を増加させるベンゼンリヘキサン溶液で溶出し
た。適当なフラクシヨンを濃縮することにより生成物を
油状残渣として得た。製造例 Ｍ ３−（３−ベンジルオキシフエニル）ブチルトンレート
３−（３−ベンジルオキシフエニル）クロトン酸エチル
（１７．８１、６０ｍｍ０１ｅ）をエーテル（２５０１
ＩＬ０に溶解した溶液を水素化リチウムアルミニウム（
３．４２１、９０ｍｍ０１ｅ）及びエーテル（２５０ｄ
）の混合物に添加した。
塩化アルミニウム（０．１８Ｖ１１３５ｍｍ０１ｅ）を
添加し、混合物を１２時間還流し、次いで冷却した。水
（３．４ｄ）、水酸化ナトリウム（６Ｎのもの３．４ｍ
１）及び水（１０１ＬＩ！，）を反応混合物に順次添加
した。沈殿した無機塩をＰ取し、次いで沢液を真空下で
濃縮することにより３−（３−ベンジルオキシフエニル
）ブタノールを油状物質として得た。トシルクロリド（
１１．１７、５８．１ｍｍ０１ｅ）を、３−（３−ベン
ジルオキシフエニル）−１−ブタノール（１４．５ｆ１
５７ｍｍ０１ｅ）をピリジン（９０ｍ１）に溶解した溶
液に−４５℃で添加した。反応混合物を−３５℃で１８
時間保持し、次いで冷２Ｎ塩酸（１５００１１ＬＩ）で
希釈し、エーテル（５×２００ｄ）で抽出した。抽出物
を合せ、飽和塩化ナトリウム水溶液（４×２５０１ｎ１
）で洗浄し、次いで乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。乾燥抽
出物を濃縮することにより生成物を油状物質として得た
。製造例 Ｎ ３−（３−ベンジルオキシフエニル）−１−フエノキシ
ブタンフエノール（４．５６ｆ１４８．６ｍｍ０１）を
ジメチルホルムアミド（４０ｄ）に溶解した溶液を窒素
雰囲気中で水素化ナトリウム（２．３２７、４８．６ｍ
ｍ０１ｅ１５０％、ペンタンで予め洗浄）をジメチルホ
ルムアミド（７０１ｎｉ）に添加した懸濁液に６０℃で
添加した。
反応混合物を１時間６０−７０℃で攪拌し、その後３−
（３−ベンジルオキシフエニル）ブチルトンレート（１
８．９７、４６ｍｍ０１ｅ）をジメチルホルムアミド（
８０１ｎＩ１）に溶解した溶液を添加した。反応混合物
を８０℃で半時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、冷水
（２５００ｄ）で希釈し、エーテルで抽出した（４×４
００ｍ１）。合せた抽出物を冷２Ｎ塩酸（２×３００ｄ
）次いで飽和塩化ナトリウム溶液（３×３００ｄ）で洗
浄し、次いで乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下
で除去することにより生成物を油状物質を油状物質とし
て得た。油状残渣をベンゼンに溶解し、シリカゲル（１
００ｒ）中に通した。沢液を減圧下で濃縮することによ
り生成物を油状物質として得た。製造例 ０ ４−（３−ヒドロキシフエニル）−１−（４−ピリジン
）ペンタン３−（３−メトキシフエニル）ブチルトリフ
エニルホスホニウムプロミド（１７，５Ｖ１３５．４Ｔ
ｒＬｍ０１ｅ）とジメチルスルホキシド（５０７ｎ１）
の混合物を、４−ピリジンカルボキシルデヒド（３．７
９７、３５．４ｍｍ０１ｅ）をテトラヒドロフラン（４
０ｍ１）に添加したものに添加した。
次いで得られた混合物を、５０％水素化ナトリウム（１
，８７ｙ１３９ｍｍ０１ｅ）をテトラヒドロフラン（２
０ｍ０に添加したスラリーに窒素雰囲気中０〜５０℃で
滴下した。添加終了後、混合物を１時間０〜５℃で攪拌
し、減圧下で濃縮した。濃縮物を水（２００ｍ１）で希
釈し、６ＮＨＣ１で酸性化した。酸水溶液をベンゼン（
４Ｘ５０ｄ）で抽出した。次いでこれを塩基性にし、酢
酸エチルで抽出した（３×５０ｍ１）。抽出物を合せ、
乾燥後（ＭｇＳＯ４）蒸発させることにより４−（３−
メトキシフエニル）−１−（４−ピリジル）−１ベンゼ
ンを油状物質として得た。かくして得られたベンゼン誘
導体をエタノール中で３．１６ｋｇ／Ｃｄ（４５ｐ．ｓ
．ｉ．）の圧力下Ｐｄ／ｃ（１０％のもの１７）及び濃
ＨＣｌ（１Ｔ！１０の存在下接触水添することにより表
題生成物を得た。
かくして得られたペンタン誘導体を化合物（２５ｍｍ０
１ｅ）及びピリジン塩酸塩（３５ｙ）の混合物を水素雰
囲気中２１０℃で８時間加熱することにより脱メチル化
した。
熱混合物を水（４０ｍ１）に注ぎ、得られた溶液を６Ｎ
水酸化ナトリウムで塩基性にした。水及びピリジンを真
空下蒸留することにより除去した。エタノール（５０ｍ
０を残渣に添加し、沈殿した無酸塩を沢取した。沢液を
真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上溶出剤として５％
エタノール／ベンゼン（４１）、１０％エタノール／ベ
ンゼン（１１）、１３％エタノール／ベンゼン（１１）
及び１６％エタノール／ベンゼン（５１）を用いてクロ
マトグラフイ一にかけた。生成物は溶出物の適当なフラ
クシヨンを濃縮することにより単離した。３−（３−メ
トキシフエニル）ブチルトリフエニルホスホニウムプロ
ミドを１−ブロム−３−（３−メトキシフエニル）ブタ
ン（７８．５ｍｍ０１ｅ）及びトリフエニルホスフイン
（７８．５ｍｍ０１ｅ）をキシレン（６０Ｔ！１１）に
添加した混合物を１８時間還流することにより製造した
。
次いで反応混合物を室温まで冷却し、沢過した。沢過ケ
ーキをエーテルで洗浄し、生成物を真空デシケータ中で
乾燥した。製造例 Ｐ ３−メトキシ−α−メチルスチレンオキシドジメチルス
ルホキソニウムメチリド（６９．４ｍｍ０１ｅ）をジメ
チルスルホキシド（６５ｄ）に溶解した溶液に室温で固
体の３−ジメトキシアセトフエノン（８．３３ｆ７、５
５．５ｍｍ０１ｅ）を添加した。
反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、５０℃で半時間攪
拌して冷却した。混合物を水（５０ｍ０で希釈し、氷水
（２００ｍ１）一エーテル（２５０ｍ１）一低石油エー
テル（２５ｍ１）の混合物に添加した。有機抽出物を水
（２５０Ｔｎ１）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、蒸発させることにより油状物質を得、これを分別蒸留
した。製造例 Ｑ２−（３−メトキシフエニル）−２−
ヒドロキシプロピル−２−フエニルエチルエーテル乾燥
２−フエニルエタノール（３０ｍ１１２５１ｍｍ０１ｅ
）及び金属ナトリウム（６９０η、３０ｍｍ０１ｅ）の
混合物を１１０℃３０分間加熱した。
得られた１Ｍナトリウム２−フエニルエトキシド溶液を
６０℃に冷却し、３−メトキシ−α−メチルスチレンオ
キシド（１．６９７、１０．３ｍｍ０１０）を添加し、
反応物を１５時間６０℃で加熱した。反応混合物を冷却
し、エーテル及び水の混合物に添加した。エーテル抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。過剰の
２−フエニルエタノールを真空蒸留（Ｂ．ｐ．〜６５℃
、０．１ｍｍ）により除去しＴＱ残渣をシリカゲル６０
（３００ｆ７）土カウムクロマトグラフイ一で精製し、
６０％エーテルーペンタンで１５ｍ１ずつのフラクシヨ
ンで溶出した。製造例 Ｒ ２−（３−メトキシフエニル）プロピル ２フエニルエ
チルエーテル２−（３−メトキシフエニル）−２−ヒド
ロキシプロピル ２−フエニルエチルエーテル（４９８
η、１．７４ｍｍ０１ｅ）をピリジン（２ｍ！，）に溶
解した溶液にＯ℃でオキシ塩化リン（４７７ＴｆＬ１１
５．２２ｍｍ０１ｅ）を滴下した。
反応物を１．５時間要して２０℃まで加温した。次いで
これを２０℃で１．５時間攪拌し、次いでエーテル（１
５０Ｔｎ０及び１５％炭酸ナトリウム（１００７７１０
に添加しＴＱ有機層を分離し、１５％炭酸ナトリウム（
３×５０ｍ０で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させて油状物質を得た。油状物質を無水エタノール（
１５ｍ０に溶解し、１０％パラジウム担持炭素（１００
Ｔｆ１９）を添加し、混合物を水素ガス１気圧下で攪拌
した。水素の吸収が終了した後、反応物をケイソウ土に
通し、沢液を蒸発させて油状物質を得た。この油状物質
をシリカゲル板上６：１ペンタンリエーテルで２回溶出
する分取層クロマトグラフイ一により精製して表題化合
物を得た。製造例 Ｓ２−（３−ヒドロキシフエニル）
プロピル ２−フエニルエチルエーテル２−（３−メト
キシフエニル）プロピル ２フエニルエチルエーテル（
１７６η、０．６５ｍｍ０１ｅ）、ピリジン（０．４ｍ
１１４．９６ｍｍ０１ｅ）及び乾燥ピリジン塩酸塩（４
７、３４，６ｍｍ０１ｅ）の混合物を１９０℃で６時間
加熱した。
反応混合物を冷却し、水（１００ｍ１）及びエーテル（
１５０Ｔｎ１）の混合物に添加した。エーテル抽出物を
水（１５０ＴｆＬ０で１回洗浄し、水相の２度目のエー
テル抽出物（５０ｄ）と合せて、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させて油状物質を得た。この油状物質をシリ
カゲル板土３０％エーテル−ペンタンで６回溶出する分
取層クロマトグラフイ一で精製することにより表題化合
物を得た。製造例 Ｔ ３−メトキシ−β−メチルスチレンオキシドジフエニル
スルホニウムエチリド（１．０ｍｍ０１ｅ）をテトラヒ
ドロフラン（１１）に溶解した溶液に−７８℃で３−メ
トキシベンズアルデヒド（１．０ｍ０１ｅ）を徐々に添
加した。
反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、次いで室温まで
加温した。次いでこれをエーテル一水に添加し、エーテ
ル層を分離した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）蒸発させた。残渣を分別蒸留することにより
表題化合物を得た。製造例 Ｕ ３−（３−ヒドロキシフエニル）−２−プロピルブチル
エーテルナトリウムブトキシドのブタノール溶液（１Ｍ
のもの０．５１）に３−メトキシ−β、メチルスチレン
オキシド（６．３３ｍ０１ｅ）を添加した。
混合物を７０℃で１８時間加熱し、次いで冷却し、エー
テル一水の混合物に添加した。エーテル溶液を分離し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させることにより粗生成物
、２−（３−メトキシフエニル）−３−ヒドロキシ−２
−プロピルブチルエーテルを得た。これはシリカゲル上
エーテルーペンタンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一により精製した。製造例Ｒの方法により表題化合物を
製造した。
製造例 Ｖ１−ブロム−３−（３−メトキシフエニル）
ブタン三臭化リン（５．７ｍ１，．０．０６ｍ０１ｅ）
をエーテル（３０ｄ）に溶解した溶液を、３−（３−メ
トキシフエニル）−１−ブタノール（３０．０７、０．
１４３ｍ０１ｅ）をエーテル（２００１０に溶解した溶
液を−５〜−１０℃で添加し、反応混合物を一５〜−１
０℃で２．５時間攪拌した。
次いで室温まで加温し、更に３０分間攪拌した。混合物
を水（２００Ｖ）に注ぎ、得られた混合をエーテル（３
Ｘ５０Ｔｎ１）で抽出した。得られた抽出物を５％水酸
化ナトリウム溶液（３Ｘ５０ｍｊ）、飽和塩化ナトリウ
ム溶液（１×５０ｍ１）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）。エーテルを除去し、残渣を真空蒸留することに
より表題化合物を得た。製造例 ｗ １一置換−４−ピペリドン アクリル酸エチル（３ｍ０１ｅ）及び適当なアミンＲ６
′ＮＨ２（１ｍ０１ｅ）を乾燥エタノール（２００ａ）
に添加した混合物を４８時間攪拌還流した。
次いで反応混合物を分別蒸留し、対応するＮ−ジー（２
−カルボエトキシエチル）−Ｒ６′−アミン〔Ｒ６′−
Ｎ−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＣ２Ｈ５）２〕を得た。
次いでこのジ置換アミン（１ｍ０１ｅ）を金属ナトリウ
ム（鳥打散弾）（４９．５７）でキシレン（１１）中で
処理することにより環化し、混合物を５０℃に加熱した
。
この間湿気を排除するために注意を払つた。反応を保持
するため追加の塩基を滴下した。塩基の添加後、反応混
合物を５０℃で３〜４時間撹拌し、次いで冷却した。水
（１１）慎重に添加し、水相を分離し、エーテル（４×
２００１１１）で抽出し、濃塩酸で酸性化した。酸性溶
液を炭酸カリウムで飽和し、分離した油状物質をエーテ
ルで抽出した。エーテル溶液を乾燥し（Ｋ２ＣＯ３）、
蒸発させた。残渣を２０％ＨＣｌ（２１）と共に３〜４
時間還流し、減圧下で乾燥して所望の１一置換−４−ピ
ペリドンを得た。製造例 Ｘ １−ＲＪ一置換一アザシクロアルカン一３−オン適当な
Ｎ−（Ｒ６″一置換）グリシンエチルエステル及び適当
なω−ハロエステルＢｒＣＨ２（ＣＨ２）ＸＣＨ２ＣＯ
ＯＣ２Ｈ５（１ｍ０１ｅ）の混合物を室温で２４時間放
置しｂ次いでこれをエーテルで希釈し、沢過し、エーテ
ル性溶液を蒸発させた。
ω・ω５−ジカルボエトキシジアルキル−Ｒンアミン〔
Ｈ２Ｃ２ＯＯＣ−ＣＨ２−ＮＲ６′−ＣＨ２（ＣＨ２）
ＸＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５〕を次いで等モル量のジエステ
ル及びナトリウムエトキシドの混合物を１２０〜１３０
℃で副生成物のエタノールの蒸留が行なわれる条件で加
熱することにより環化した。
アルコールの除去完了後、水を反応混合物に添加し、得
られた混合物をエーテルで抽出した。水溶液を次いで溶
液が塩化第二鉄による呈色反応を起さなくなるまで塩酸
で酸性化する。溶液を蒸発することにより１−Ｒ１一置
換−３−ピリドンの塩酸塩を得た。炭酸カリウムにより
慎重に申和することにより遊離ケトンを得た。製造例
Ｙ １−ベンジル−４−（３−フエニルプロピル）一３−ピ
ペリドン７０ｍｍ０１ｅの３−フエニルプロピルマグネ
シウムプロミド２７ｄのテトラヒドロフランに添加した
溶液にＯ℃で、０．９５ｆ（５．０ｍｍ０１ｅ）の１−
ベンジル−４−ピペリドンを１０ｄのテトラヒドロフラ
ンに溶解した溶液に徐々に添加した。
得られた混合物を１時間攪拌し、次いで２５０Ｔｎ１の
飽和塩化アンモニウム−２５０ｄのエーテルに添加した
。
エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
残渣２００ｙのシリカゲル上５０％エーテル−シクロヘ
キサンで溶出するカラムクロマトグラフイ一で精製する
ことにより１一ベンジル一４−（３−フエニルプロピル
）ピペリジノールを得た。かくして得られたピペリジノ
ール（６．１８ｔ１２０ｍｍ０１ｅ）を次いで２Ｎ塩酸
（２５０Ｗ１１）で添加し、混合物を６時間還流した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式で表わされる化合物及び薬学的に適当なその
    酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素またはベンジルであり、Ｒ＿３は
    水素及びヒドロキシルからなる群より選択され、Ｒ＿６
    は水素、炭素原子２〜６個のアルケニル、炭素原子２〜
    ６個のアルキニル、炭素原子１〜６個のアルキルおよび
    アルキル基中に１〜４個の炭素原子を有するフェニルア
    ルキルからなる群より選択され； Ｚは炭素原子１〜１３個のアルキルである。 〕２ Ｒ＿１がベンジルであり、Ｒ＿６が炭素数１〜６
    のアルキルまたはアルキル基に１〜４個の炭素原子を有
    するフェニルアルキルである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。３ Ｒ＿１及びＲ＿３の各々が水素であり、
    Ｒ＿６が水素またはアルキニルである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
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