JPS5935397B2 - 新規なアザシクロアルカン化合物 - Google Patents
新規なアザシクロアルカン化合物Info
- Publication number
- JPS5935397B2 JPS5935397B2 JP53112171A JP11217178A JPS5935397B2 JP S5935397 B2 JPS5935397 B2 JP S5935397B2 JP 53112171 A JP53112171 A JP 53112171A JP 11217178 A JP11217178 A JP 11217178A JP S5935397 B2 JPS5935397 B2 JP S5935397B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ether
- added
- mixture
- reaction
- oil
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- -1 azacycloalkane compounds Chemical class 0.000 title description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 33
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KGUWHMXJXZMGRT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)-2-piperidin-3-ylphenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CNCCC1 KGUWHMXJXZMGRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- JZLCKKPJQXZUDI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(3-phenylmethoxyphenyl)propanal Chemical compound O=CC(C)(C)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JZLCKKPJQXZUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAQDSPLBLFEXRU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 KAQDSPLBLFEXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014357 Electric shock Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 3
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCQGYQFCAMZGEX-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-[1-(2-phenylethoxy)propan-2-yl]benzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)COCCC=2C=CC=CC=2)=C1 PCQGYQFCAMZGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUDFTWYCPXXWIH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-methyloctan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 HUDFTWYCPXXWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSVFAEJTOVGIAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylnonan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCCC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 MSVFAEJTOVGIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STRNAEYSNDULBV-UHFFFAOYSA-M 3-(3-methoxyphenyl)butyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].COC1=CC=CC(C(C)CC[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 STRNAEYSNDULBV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FIBIVTCVNZYGCH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-phenylmethoxyphenyl)butan-1-ol Chemical compound OCCC(C)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 FIBIVTCVNZYGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 150000003976 azacycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036441 nociceptive stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQMEAWGAUALJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 FGQMEAWGAUALJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBIMOKWUWRDQTI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutan-2-yl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)CCBr)=C1 IBIMOKWUWRDQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXVKELDRLNWGV-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 MKXVKELDRLNWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCHVOSRRMUALAL-YBEGLDIGSA-N 1-[(z)-2-methyloct-3-en-2-yl]-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCC\C=C/C(C)(C)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YCHVOSRRMUALAL-YBEGLDIGSA-N 0.000 description 1
- RREHKPISESGONC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]piperidin-3-ol Chemical compound C=1C(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C(C2(O)CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)C=1OCC1=CC=CC=C1 RREHKPISESGONC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNRMJIKDWIAIH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(3-phenylpropyl)piperidin-3-one Chemical compound C1CC(CCCC=2C=CC=CC=2)C(=O)CN1CC1=CC=CC=C1 GCNRMJIKDWIAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDDIEQDHMDDJFF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-[4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxyphenyl]-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C(C1)=CCCN1CC1=CC=CC=C1 CDDIEQDHMDDJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-one Chemical compound C1CC(=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SJZKULRDWHPHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXUMBMYFFYBAAA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-bis(phenylmethoxy)benzene Chemical compound C1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CXUMBMYFFYBAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVFZTTDMOBMNCH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-methyloctan-2-yl)-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GVFZTTDMOBMNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJSUFXFSUACKAT-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropylbenzene Chemical compound CCC(Br)C1=CC=CC=C1 XJSUFXFSUACKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQQNXQILHVOKK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-(5-phenylpentan-2-yl)benzene Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)CCCC=2C=CC=CC=2)=C1 SPQQNXQILHVOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWJYUSZQFZWGNE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-1-(2-phenylethoxy)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(O)COCCC=2C=CC=CC=2)=C1 JWJYUSZQFZWGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTROARTXJMXQS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-2-methyloxirane Chemical compound COC1=CC=CC(C2(C)OC2)=C1 JWTROARTXJMXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKZFVIPFANUBDW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CKZFVIPFANUBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIOAYNWQMBEKU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-methylnonan-2-yl)phenol Chemical compound CCCCCCCC(C)(C)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 JHIOAYNWQMBEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHDJVSQFPAEOLY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(3-phenylmethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 IHDJVSQFPAEOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVCOJTATJWDGEU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenyloxirane Chemical compound CC1OC1C1=CC=CC=C1 YVCOJTATJWDGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BEFZWLXEZRSXAY-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethylbenzene Chemical compound CCCOCCC1=CC=CC=C1 BEFZWLXEZRSXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- VNQCJHNRZUAISK-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)butan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)CCO)=C1 VNQCJHNRZUAISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWJUCMXJNIYNNA-UHFFFAOYSA-N 3-(5-phenylpentan-2-yl)phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C(C)CCCC1=CC=CC=C1 YWJUCMXJNIYNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYPKMSDZCYJLC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-hydroxy-4-(2-methyloctan-2-yl)phenyl]piperidin-3-ol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1(O)CNCCC1 DDYPKMSDZCYJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(O)=C1 MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXLLSNYRUTZORA-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-3-ylbenzene-1,2-diol Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1CNCCC1 UXLLSNYRUTZORA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAUFYAWONFUHGR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1=CCCNC1 FAUFYAWONFUHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKQSWDILNCMVRT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)-2-(1-methylpiperidin-3-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CN(C)CCC1 HKQSWDILNCMVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HURZZWBTARRGKN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)-2-(1-prop-2-ynylpiperidin-3-yl)phenol Chemical compound OC1=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC=C1C1CN(CC#C)CCC1 HURZZWBTARRGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBDNMABBUJLBV-UHFFFAOYSA-N CC(C=CCCCCC)(C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(C=CCCCCC)(C)C1=CC=CC=C1 UJBDNMABBUJLBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N Ethyl crotonate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C ZFDIRQKJPRINOQ-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical group C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000009233 Stachytarpheta cayennensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004393 Stigmasterol-rich plant sterol Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- JHUYNQGHNWXETM-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]CCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound [Br-].[Mg+]CCCC1=CC=CC=C1 JHUYNQGHNWXETM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940074323 antara Drugs 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N benzyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M disodium;sulfanide Chemical compound [Na+].[Na+].[SH-] VDQVEACBQKUUSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBSWBNCPXWJNNY-QINSGFPZSA-N ethyl (z)-3-(3-phenylmethoxyphenyl)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 SBSWBNCPXWJNNY-QINSGFPZSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009408 flooring Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- OZTPVNAHHUOYRA-UHFFFAOYSA-N hexyl(phenyl)phosphanium bromide Chemical compound [Br-].C(CCCCC)[PH2+]C1=CC=CC=C1 OZTPVNAHHUOYRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004309 nisin Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical group [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XXOFMPZKIYNSTG-UHFFFAOYSA-N sodium;2-phenylethanolate Chemical compound [Na+].[O-]CCC1=CC=CC=C1 XXOFMPZKIYNSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N transbutenic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC ZFDIRQKJPRINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアザシクロアルキル環に4〜7個の炭素原子を
有し、3位に2−ヒドロキシ−4−(Z一置換)フエニ
ル基〔式中、zは炭素原子1〜13個のアルキル基であ
る〕を有する特定のアザシクロアルカン及びその誘導体
に関する。
有し、3位に2−ヒドロキシ−4−(Z一置換)フエニ
ル基〔式中、zは炭素原子1〜13個のアルキル基であ
る〕を有する特定のアザシクロアルカン及びその誘導体
に関する。
この生成物はCNS剤、特に人間も含めた鋪乳動物にお
ける鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤及び抗不安剤として及
び/または人間も含めて咄乳動物における鎮痙剤、利尿
剤及び制瀉剤として有用である。多数の鎮痛剤が現在入
手できるにもかかわらず、新規かつ改善された鎮痛剤の
探究が続けられているということは、様々な程度の痛み
に対して副作用を最小にとどめた鎮痛剤が不足している
ことを指摘している。最も普通に用いられる鎮痛剤であ
るアスピリンは激しい痛みの制御には実用的価値がなく
、また種々の望ましくない副作用を呈すことが知られて
いる。d−プロポキシフエン、コデイシ及びモルフイン
のような他の鎮痛剤は耽溺傾向を有する。従つて、改善
された強力な鎮痛剤の必要性は明白である。最近、鎮浦
剤としてカンナビノールタイプの化合物に多大な関心が
示された。
ける鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤及び抗不安剤として及
び/または人間も含めて咄乳動物における鎮痙剤、利尿
剤及び制瀉剤として有用である。多数の鎮痛剤が現在入
手できるにもかかわらず、新規かつ改善された鎮痛剤の
探究が続けられているということは、様々な程度の痛み
に対して副作用を最小にとどめた鎮痛剤が不足している
ことを指摘している。最も普通に用いられる鎮痛剤であ
るアスピリンは激しい痛みの制御には実用的価値がなく
、また種々の望ましくない副作用を呈すことが知られて
いる。d−プロポキシフエン、コデイシ及びモルフイン
のような他の鎮痛剤は耽溺傾向を有する。従つて、改善
された強力な鎮痛剤の必要性は明白である。最近、鎮浦
剤としてカンナビノールタイプの化合物に多大な関心が
示された。
(R.MechOulam.Ed.、゛Marijua
na.Chemistry,.PharmacOlOg
y,.MetabOllsmandClinicalE
fFects″SAcademicPresslNew
YOrk,.N.Y.、1973:MechOulam
,.etal、ChemicalReviewsl76
、75−112〔1976〕)西独特許明細書第262
1535号(1976年11月25H発行)はドーパミ
ン作用及び低血圧活性を有する3−(3・4−ジヒドロ
キシフエニル)ピペリジンを記載している。
na.Chemistry,.PharmacOlOg
y,.MetabOllsmandClinicalE
fFects″SAcademicPresslNew
YOrk,.N.Y.、1973:MechOulam
,.etal、ChemicalReviewsl76
、75−112〔1976〕)西独特許明細書第262
1535号(1976年11月25H発行)はドーパミ
ン作用及び低血圧活性を有する3−(3・4−ジヒドロ
キシフエニル)ピペリジンを記載している。
またこの明細書中には該化合物の中間体、例えばN−ベ
ンジル、0−ベンジル−またはメトキシ誘導体、△2一
及びΔ3一誘導体及び3−(3・4−ジペンジルオキシ
フエニル)−3−ヒドロキシ−N−ベンジルピペリジン
が記載されている。同じ有用性を有した該化合物のN−
アルキル、アルケニル及びアラルキル誘導体が西独特許
明細書第2621536号(1976年11月25日発
行)に記載されている。本発明において、3位に2−ヒ
ドロキシ−4一(置換)フエニル基を有する特定のアザ
シクロアルカン及びその誘導体や不飽和同族体(下記の
式1)がCNS剤、特に人間も含めた咄乳動物における
鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤及び抗不安剤として及び/
または人間も含めた咄乳動物における鎮痙剤、利尿剤及
び制瀉剤として効果的であることが発見された。
ンジル、0−ベンジル−またはメトキシ誘導体、△2一
及びΔ3一誘導体及び3−(3・4−ジペンジルオキシ
フエニル)−3−ヒドロキシ−N−ベンジルピペリジン
が記載されている。同じ有用性を有した該化合物のN−
アルキル、アルケニル及びアラルキル誘導体が西独特許
明細書第2621536号(1976年11月25日発
行)に記載されている。本発明において、3位に2−ヒ
ドロキシ−4一(置換)フエニル基を有する特定のアザ
シクロアルカン及びその誘導体や不飽和同族体(下記の
式1)がCNS剤、特に人間も含めた咄乳動物における
鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤及び抗不安剤として及び/
または人間も含めた咄乳動物における鎮痙剤、利尿剤及
び制瀉剤として効果的であることが発見された。
本発明の化合物は下記の式で表わされる。(ここでは立
体化学は示されていない) 〔式中、R1は水素およびベンジルからなる群より選択
され:R3は水素及びヒドロキシルからなる群より選択
され、R6は水素、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭
素原子2〜6個のアルキニル、炭素原子1〜6個のアル
キルおよびアルキル基中に1〜4個の炭素原子を有する
フエニルアルキルからなる群より選択され:zは炭素原
子1〜13個のアルキルである。
体化学は示されていない) 〔式中、R1は水素およびベンジルからなる群より選択
され:R3は水素及びヒドロキシルからなる群より選択
され、R6は水素、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭
素原子2〜6個のアルキニル、炭素原子1〜6個のアル
キルおよびアルキル基中に1〜4個の炭素原子を有する
フエニルアルキルからなる群より選択され:zは炭素原
子1〜13個のアルキルである。
〕また本発明には塩基性基を含有する式で表わされるこ
れら化合物の薬学的に適当な酸付加塩も含まれる。2個
以上の塩基性基が存在する化合物、例えばw変数がピリ
ジルであり、が/またil顎R,が塩基性エステル部分
を示すもの、においてポリ酸付加塩が勿論可能である。
れら化合物の薬学的に適当な酸付加塩も含まれる。2個
以上の塩基性基が存在する化合物、例えばw変数がピリ
ジルであり、が/またil顎R,が塩基性エステル部分
を示すもの、においてポリ酸付加塩が勿論可能である。
このような薬学的に適当な酸付加塩の代表例としては塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のよう
な鉱酸塩及びクエン酸塩、酢酸塩、スルホサリチル酸塩
、酒石酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩
、マレイン酸塩、パモエート、サリチル酸塩、ステアリ
ン酸塩、フタール酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、2
−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩、乳酸塩、マンデル酸
塩及びメタンスルホン酸塩のような有機酸が挙げられる
。式1で表わされる化合物はアザシクロアルキル部分の
3及び4位に不斉炭素中心を有しており、また勿論ベン
ゼノイド環の4位置換基(−Z)及びR6置換基中に追
加の不斉炭素中心を有していてもよい。
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のよう
な鉱酸塩及びクエン酸塩、酢酸塩、スルホサリチル酸塩
、酒石酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩
、マレイン酸塩、パモエート、サリチル酸塩、ステアリ
ン酸塩、フタール酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、2
−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩、乳酸塩、マンデル酸
塩及びメタンスルホン酸塩のような有機酸が挙げられる
。式1で表わされる化合物はアザシクロアルキル部分の
3及び4位に不斉炭素中心を有しており、また勿論ベン
ゼノイド環の4位置換基(−Z)及びR6置換基中に追
加の不斉炭素中心を有していてもよい。
便宜上、上記の式はラセミ混合物を示す。しかしながら
上記の式は包括的なものであり、本発明化合物のラセミ
変更形、そのジアステレオマ一混合物、その純粋なエナ
ンチオマ一及びジアステレオマ一を含むものと解される
。ラセミ混合物、ジアステレオマ一混合物及び純粋なエ
ナンチオマ一及びジアステレオマ一の有用性は以下に述
べる生物学的評価方法により決定される。本発明化合物
のうち他のものに比較して生物学的活性が高いため有利
なものは式で表わされ、R1が水素であり、zが炭素原
子5〜10個のアルキルである化合物である。
上記の式は包括的なものであり、本発明化合物のラセミ
変更形、そのジアステレオマ一混合物、その純粋なエナ
ンチオマ一及びジアステレオマ一を含むものと解される
。ラセミ混合物、ジアステレオマ一混合物及び純粋なエ
ナンチオマ一及びジアステレオマ一の有用性は以下に述
べる生物学的評価方法により決定される。本発明化合物
のうち他のものに比較して生物学的活性が高いため有利
なものは式で表わされ、R1が水素であり、zが炭素原
子5〜10個のアルキルである化合物である。
式で表わされる好ましい化合物は以下の意義を有する化
合物である。
合物である。
R1は水素である:
R6はアリル及びプロパルギルである:
Zは−C(CH3)2(CH2)5CH3;または一C
H(CH3)(CH2)2CH3である。
H(CH3)(CH2)2CH3である。
式1で表わされ、R3がヒドロキシルである本発明化合
物は適当な2−ブロム−5−(Z置換)フエノールから
第―工程としてフエノール性ヒドロキシル基の保護から
なる一連の反応により製造される。適した保護基は後の
反応を阻害せず、該化合物または生成物の他の場所にお
いて望ましくない反応を起さない条件で除去できるもの
である。このような保護基の代表例はメチル、エチル、
ベンジルまたは置換基が例えば炭素原子1〜4個のアル
キル、ハロ(Cl,.Br,.F,.I)及び炭素原子
1〜4個のアルコキシである置喚ベンジルである。保護
基の正確な化学構造は本発明にとつて重要ではない。
物は適当な2−ブロム−5−(Z置換)フエノールから
第―工程としてフエノール性ヒドロキシル基の保護から
なる一連の反応により製造される。適した保護基は後の
反応を阻害せず、該化合物または生成物の他の場所にお
いて望ましくない反応を起さない条件で除去できるもの
である。このような保護基の代表例はメチル、エチル、
ベンジルまたは置換基が例えば炭素原子1〜4個のアル
キル、ハロ(Cl,.Br,.F,.I)及び炭素原子
1〜4個のアルコキシである置喚ベンジルである。保護
基の正確な化学構造は本発明にとつて重要ではない。
なぜならばその重要性は上述した方法を行なうそれらの
能力にあるからである。適当な保護基の選択及び確認は
当業者にとつて簡単かつ迅速に行なえる。基のヒドロキ
シル保護基としての適当性及び有効性はこのような基を
本明細書中に例示した反応順路に用いることにより決定
される。従つて、これは容易に除去できてヒドロキシル
基を再生するものでなければならない。メチルはピリジ
ン塩酸塩による処理で容易に除去されるので有利な保護
基である。ベンジル基は接触水添分解または酸加水分解
により除去できるので好ましい保護基である。保護され
た2−ブロム−5−(Z置換)フエノールは次いで反応
不活性溶媒中適当なアザシクロアルカン−3−オン(図
式Aの上部)グリニャール反応にかけられる。
能力にあるからである。適当な保護基の選択及び確認は
当業者にとつて簡単かつ迅速に行なえる。基のヒドロキ
シル保護基としての適当性及び有効性はこのような基を
本明細書中に例示した反応順路に用いることにより決定
される。従つて、これは容易に除去できてヒドロキシル
基を再生するものでなければならない。メチルはピリジ
ン塩酸塩による処理で容易に除去されるので有利な保護
基である。ベンジル基は接触水添分解または酸加水分解
により除去できるので好ましい保護基である。保護され
た2−ブロム−5−(Z置換)フエノールは次いで反応
不活性溶媒中適当なアザシクロアルカン−3−オン(図
式Aの上部)グリニャール反応にかけられる。
適した反応不活性溶媒は例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサン及びエチレングリコールのジメチルエーテルの
ような環式及び非環式エーテルである。グリニャール試
薬は公知の方法で、例えば1モル部のブロム化合物と2
モル部のマグネシウムを反応不活性溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン中で還流することにより生成できる。
オキサン及びエチレングリコールのジメチルエーテルの
ような環式及び非環式エーテルである。グリニャール試
薬は公知の方法で、例えば1モル部のブロム化合物と2
モル部のマグネシウムを反応不活性溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン中で還流することにより生成できる。
得られた混合物は次いで約0〜−20℃に冷却する。適
当なアザシクロアルカン−3−オンは約0〜−20℃の
温度で添加する。グリニヤールの生成物(式1.R1−
ベンジル、R3−0H)は次いで適当な試薬で処理され
、保護基が除去される。
当なアザシクロアルカン−3−オンは約0〜−20℃の
温度で添加する。グリニヤールの生成物(式1.R1−
ベンジル、R3−0H)は次いで適当な試薬で処理され
、保護基が除去される。
所望ならば、フエノール性ヒドロキシル基上のベンジル
基及び存在する場合はアザシクロアルキル部分の窒素上
のそれはパラジウム担持炭素上接触水添することにより
都合よく除去できる。あるいは、フエノール性ヒドロキ
シル基は、N−ベンジル基の保持が望ましい場合には例
えばトリフルオル酢酸を用いた酸加水分解によリ除去で
きる。N−ベンジル基の保持が望ましい場合の更に別の
方法はグリニヤール反応における反応体としてフエノー
ル性ヒドロキシル基のアルキルエーテル、好ましくはメ
チルまたはエチルエーテルを用いる方法からなる。グリ
ニヤール反応生成物を例えばピリジン塩酸塩によりその
後処理すればアルキル保護基が除去されるがN−ベンジ
ル基は保持される。本発明化合物はアザシクロアルキル
部分の窒素土基を有することができるので、R6が水素
、アルケニルまたはアルキニルであるべきときを当然除
いて窒素保護基を除去することは応々にして望ましくな
かつたり、必要でない。
基及び存在する場合はアザシクロアルキル部分の窒素上
のそれはパラジウム担持炭素上接触水添することにより
都合よく除去できる。あるいは、フエノール性ヒドロキ
シル基は、N−ベンジル基の保持が望ましい場合には例
えばトリフルオル酢酸を用いた酸加水分解によリ除去で
きる。N−ベンジル基の保持が望ましい場合の更に別の
方法はグリニヤール反応における反応体としてフエノー
ル性ヒドロキシル基のアルキルエーテル、好ましくはメ
チルまたはエチルエーテルを用いる方法からなる。グリ
ニヤール反応生成物を例えばピリジン塩酸塩によりその
後処理すればアルキル保護基が除去されるがN−ベンジ
ル基は保持される。本発明化合物はアザシクロアルキル
部分の窒素土基を有することができるので、R6が水素
、アルケニルまたはアルキニルであるべきときを当然除
いて窒素保護基を除去することは応々にして望ましくな
かつたり、必要でない。
該基の除去が必要なとき好ましい窒素保護基はパラジウ
ム担持炭素土接触水添により容易に除去されることから
ベンジルである。脱ベンジル化は好ましくはグリニャー
ル反応生成物に行なわれ、かくして対応する3−ヒドロ
キシ−3−〔4−(Z)−2−ヒドロキシフエニル〕ア
ザシクロアルカンを与え、これは次いで脱水されてR6
=R1−H化合物を与える。接触水添(Pd/c)は次
いで式1の化合物を与える。式1の化合物のR6Clま
たはR6Brによるアルキル化またはアラルキル化はア
ザシクロアルキル基上に所望の置換を与える。反応は溶
媒、例えばエタノール、n−ブタノール、1−ヘキサノ
ールのようなアルカノール中約50℃から溶媒の還流温
度までの温度で行なわれる。無機または有機の酸受容体
は形成された副生成物の酸と結合させるのに用いられる
。適した塩基はアルカリ金属の炭酸塩及び水酸化物、ピ
リジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等で
ある。置換基をアザシクロアルキル基Q窒素に導入する
有利な方法は還元剤の存在下適当なアルデヒドを用いた
還元的アルキル化(またはアラルキル化)である。
ム担持炭素土接触水添により容易に除去されることから
ベンジルである。脱ベンジル化は好ましくはグリニャー
ル反応生成物に行なわれ、かくして対応する3−ヒドロ
キシ−3−〔4−(Z)−2−ヒドロキシフエニル〕ア
ザシクロアルカンを与え、これは次いで脱水されてR6
=R1−H化合物を与える。接触水添(Pd/c)は次
いで式1の化合物を与える。式1の化合物のR6Clま
たはR6Brによるアルキル化またはアラルキル化はア
ザシクロアルキル基上に所望の置換を与える。反応は溶
媒、例えばエタノール、n−ブタノール、1−ヘキサノ
ールのようなアルカノール中約50℃から溶媒の還流温
度までの温度で行なわれる。無機または有機の酸受容体
は形成された副生成物の酸と結合させるのに用いられる
。適した塩基はアルカリ金属の炭酸塩及び水酸化物、ピ
リジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等で
ある。置換基をアザシクロアルキル基Q窒素に導入する
有利な方法は還元剤の存在下適当なアルデヒドを用いた
還元的アルキル化(またはアラルキル化)である。
還元剤は分子状水素及び触媒、例えばPd/c、活性金
属及び酸または金属水素化物である。同様に、置換基が
アルケニルまたはアルキニル基である場合、金属水酸化
物が還元剤として用いられる。金属還元剤として好まし
いものはシアノホウ水素化ナトリウムである。反応はア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、炭素原子1〜4個
のアルコール、エチレンまたはプロピレングリコール、
ジオキサン、ベンゼン及びトルエンのような反応不活性
溶媒中約10〜50℃の温度で行なう。反応は酢酸のよ
うな酸の添加によりほぼ中性のPHで行なう。順路A 〔上記式中R6′はR6の定義のうち水素以外のもの適
したアザシクロアルカン−3−オンは以下の式で表わさ
れるものである。
属及び酸または金属水素化物である。同様に、置換基が
アルケニルまたはアルキニル基である場合、金属水酸化
物が還元剤として用いられる。金属還元剤として好まし
いものはシアノホウ水素化ナトリウムである。反応はア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、炭素原子1〜4個
のアルコール、エチレンまたはプロピレングリコール、
ジオキサン、ベンゼン及びトルエンのような反応不活性
溶媒中約10〜50℃の温度で行なう。反応は酢酸のよ
うな酸の添加によりほぼ中性のPHで行なう。順路A 〔上記式中R6′はR6の定義のうち水素以外のもの適
したアザシクロアルカン−3−オンは以下の式で表わさ
れるものである。
(式中、R6′は窒素保護基である)このような基の機
能は窒素原子上で望ましくない反応が起ることを防ぐこ
とにあり、所望の反応が完結したとき所望または必要な
らば化合物またはその生成物の他の場所で望ましくない
反応を起さない条件下で除去できることである。
能は窒素原子上で望ましくない反応が起ることを防ぐこ
とにあり、所望の反応が完結したとき所望または必要な
らば化合物またはその生成物の他の場所で望ましくない
反応を起さない条件下で除去できることである。
このような基の代表例はアルキル基中に1〜4個の炭素
原子を有するフエニルアルキル、炭素原子1〜6個のア
ルキルである。式Vで表わされる化合物が一般的に入手
できないことは該式v反応体のそのベンジル誘導体とし
ての保護は式1(′R6が水素以外である化合物への最
も都合の良い経路をしばしば与えるという情況を起す。
原子を有するフエニルアルキル、炭素原子1〜6個のア
ルキルである。式Vで表わされる化合物が一般的に入手
できないことは該式v反応体のそのベンジル誘導体とし
ての保護は式1(′R6が水素以外である化合物への最
も都合の良い経路をしばしば与えるという情況を起す。
式1で表わされ、R6がベンジルである化合物を脱ベン
ジル化し、次いでその〉NH基をR6ClまたはR6B
rで公知の方法によりアルキル化することによりR6が
水素またはベンジル以外である所望の生成物が得られる
。更に、ベンジルがフエノール性ヒドロキシル基の好ま
しい保護基であるため、フエノール性ヒドロキシル及び
アザシクロアルカン−3−オン反応体の窒素両方のベン
ジル化による保護は単一反応で済むので式1で表わされ
、R6が水素である化合物におけるフエノール性ヒドロ
キシル及び>NH基の再生を簡単にする。
ジル化し、次いでその〉NH基をR6ClまたはR6B
rで公知の方法によりアルキル化することによりR6が
水素またはベンジル以外である所望の生成物が得られる
。更に、ベンジルがフエノール性ヒドロキシル基の好ま
しい保護基であるため、フエノール性ヒドロキシル及び
アザシクロアルカン−3−オン反応体の窒素両方のベン
ジル化による保護は単一反応で済むので式1で表わされ
、R6が水素である化合物におけるフエノール性ヒドロ
キシル及び>NH基の再生を簡単にする。
本発明化合物の鎮痛性質は有害受容刺激を用いた試験に
より決定できる。
より決定できる。
熱有害刺激を用いた試験
(a)マウス熱板鎮痛試験
用いた方法はWOOfe及びMacDOnald,.J
.PharmacOLExP.Thell8O)300
307(1944)の方法を一部修正したものである。
.PharmacOLExP.Thell8O)300
307(1944)の方法を一部修正したものである。
制御された熱刺激を厚さ3.2mm(1/8インチ)の
アルミニウム板土のマウスの足の土に適用する。250
ワツトの反射式赤外線熱ランプをアルミニウム板の床下
に置く。
アルミニウム板土のマウスの足の土に適用する。250
ワツトの反射式赤外線熱ランプをアルミニウム板の床下
に置く。
板表面上のサーミスターに接続した熱調整器が熱ランプ
を57℃の恒温に保持するようプログラムする。各マウ
スを熱板土に置いたガラス円筒〔直径16.5確(61
/2インチ)〕内に落し、動物の足が板に触れたときか
ら時間を測定する。マウスは試験化合物による処理後0
.5及び2時間目に後足の一方または両方の第一「跳ね
(Flicking)l運動の様子を観察するかまたは
このような動作がないままで10秒間経過するまで観察
する。モルフインはMPEsO=45.6m9/Kg(
S.C.)を有する。山 マウス尾振り鎮痛試験 マウスにおける尾振り試験は尻尾に適用された制御され
た高強度の熱を用いたD″AmOur及びSmithl
J.PharmacOlExp.Ther.Iヱ 74
−79:(1941)の方法を一部修正したものである
。
を57℃の恒温に保持するようプログラムする。各マウ
スを熱板土に置いたガラス円筒〔直径16.5確(61
/2インチ)〕内に落し、動物の足が板に触れたときか
ら時間を測定する。マウスは試験化合物による処理後0
.5及び2時間目に後足の一方または両方の第一「跳ね
(Flicking)l運動の様子を観察するかまたは
このような動作がないままで10秒間経過するまで観察
する。モルフインはMPEsO=45.6m9/Kg(
S.C.)を有する。山 マウス尾振り鎮痛試験 マウスにおける尾振り試験は尻尾に適用された制御され
た高強度の熱を用いたD″AmOur及びSmithl
J.PharmacOlExp.Ther.Iヱ 74
−79:(1941)の方法を一部修正したものである
。
各マウスは滑り嵌めできる金属円筒に入れ、一端から尻
尾を突出させる。この円筒は尻尾が埋込加熱ランプ土に
平らに横たわるように配置されている。試験開始時に、
ランプ土のアルミニウムフラツグを引戻し、光線がスリ
ツトを通して尻尾の端に焦点を合せるようにする。タイ
マーを同時に作動させる。尻尾の突然の跳ねの潜伏期を
確認する。処理していないマウスは通常ランプに曝して
3〜4秒間に反応する。保護の終止点10秒である。各
マウスはモルフイン及び試験化合物で処理後0.5及び
2時間目に試験する。モノフインは3.2〜5.67r
19/Kg(S.C.)のMPE5Oを有する。・)尻
尾浸漬方法この方法はBenbasset,.etal
、Arch.Int.PhermacOdyn.L旦ヱ
、434(1959)により開発された受器方法の修正
法である。
尾を突出させる。この円筒は尻尾が埋込加熱ランプ土に
平らに横たわるように配置されている。試験開始時に、
ランプ土のアルミニウムフラツグを引戻し、光線がスリ
ツトを通して尻尾の端に焦点を合せるようにする。タイ
マーを同時に作動させる。尻尾の突然の跳ねの潜伏期を
確認する。処理していないマウスは通常ランプに曝して
3〜4秒間に反応する。保護の終止点10秒である。各
マウスはモルフイン及び試験化合物で処理後0.5及び
2時間目に試験する。モノフインは3.2〜5.67r
19/Kg(S.C.)のMPE5Oを有する。・)尻
尾浸漬方法この方法はBenbasset,.etal
、Arch.Int.PhermacOdyn.L旦ヱ
、434(1959)により開発された受器方法の修正
法である。
チャールズ・リバ一(CharlesRiver)CD
l種の雄の白マウス(19−217)を体重測定し、個
体識別のため標識をつける、通常各薬剤処理群に5匹の
動作物を用い、そのうち1匹はそれ自体の対照とする。
通常のスクリーニングの目的には、新規試験剤はまず腹
腔内または皮下に10m1/Kgの容量で注入し、56
〜/K9の投薬量を与える。薬剤処理前及びその後0.
5及び2時間目に各動物を円筒に入れる。各円筒は充分
な換気ができるように穴が設けられ、動物の尻尾が突出
できるようにした円形ナイロンプラグにより閉じられて
いる。円筒を垂直に立て、尻尾を恒温水槽(56℃)中
に完全に浸漬する。各試験の終止点は運動反応を伴つた
尻尾の力強いケイレン、ひきつりである、場合により終
止点は薬剤処理後激しさが低下する。過度の組織破壊を
防ぐため10秒以内に試験を停止し、尻尾を水浴から取
出す。反応潜伏期は秒数で最も近い0.5秒きざみで試
載する。媒体の対照及び既知の効力の標準は同時にスク
リーニング用被験体を用いて試験する。試験剤の活性が
2時間の試験時点で基準線値で戻らなければ反応潜伏期
を4及び6時間目に測定する。最終測定は活性が試験日
の最後にも依然見られたら24時間目に行なう。ヒ学的
有害受容刺激を用いた試験 フエニルベンゾキノン刺激剤で誘発された苦悶の鎮圧5
匹ずつのカーウオースフアームズ (CarwOrthFarms) CF−1マウス群を
皮下にまたは経口的に食塩水、モルフイン、コデインま
たは試験化合物で予備処理する、20分間(皮下処理の
場合)及び50分間(経口処理の場合)後に、各群を腹
部ケン縮を生じることが知られている刺激剤であるフエ
ニルベンゾキノンで腹腔内注射により処理する。
l種の雄の白マウス(19−217)を体重測定し、個
体識別のため標識をつける、通常各薬剤処理群に5匹の
動作物を用い、そのうち1匹はそれ自体の対照とする。
通常のスクリーニングの目的には、新規試験剤はまず腹
腔内または皮下に10m1/Kgの容量で注入し、56
〜/K9の投薬量を与える。薬剤処理前及びその後0.
5及び2時間目に各動物を円筒に入れる。各円筒は充分
な換気ができるように穴が設けられ、動物の尻尾が突出
できるようにした円形ナイロンプラグにより閉じられて
いる。円筒を垂直に立て、尻尾を恒温水槽(56℃)中
に完全に浸漬する。各試験の終止点は運動反応を伴つた
尻尾の力強いケイレン、ひきつりである、場合により終
止点は薬剤処理後激しさが低下する。過度の組織破壊を
防ぐため10秒以内に試験を停止し、尻尾を水浴から取
出す。反応潜伏期は秒数で最も近い0.5秒きざみで試
載する。媒体の対照及び既知の効力の標準は同時にスク
リーニング用被験体を用いて試験する。試験剤の活性が
2時間の試験時点で基準線値で戻らなければ反応潜伏期
を4及び6時間目に測定する。最終測定は活性が試験日
の最後にも依然見られたら24時間目に行なう。ヒ学的
有害受容刺激を用いた試験 フエニルベンゾキノン刺激剤で誘発された苦悶の鎮圧5
匹ずつのカーウオースフアームズ (CarwOrthFarms) CF−1マウス群を
皮下にまたは経口的に食塩水、モルフイン、コデインま
たは試験化合物で予備処理する、20分間(皮下処理の
場合)及び50分間(経口処理の場合)後に、各群を腹
部ケン縮を生じることが知られている刺激剤であるフエ
ニルベンゾキノンで腹腔内注射により処理する。
マウスは刺激剤の注射5分後から始まる苦悶の有無を5
分間観察する。薬剤前処理の苦悶防止におけるMPE5
Oを確認する。圧力有害受容刺激を用いた試験 ハフナ一(HOffner)尻尾挟締方法Haffne
r..ExpelllmentellePrllfUn
gSchmerzstillenderMittelD
eutChMed.Wschrl55、731−732
(1929)の方法の修正法を用いて、尻尾を挟んだ刺
激により誘発された積極的攻撃反応に対する試験化合物
の効果を確認する。
分間観察する。薬剤前処理の苦悶防止におけるMPE5
Oを確認する。圧力有害受容刺激を用いた試験 ハフナ一(HOffner)尻尾挟締方法Haffne
r..ExpelllmentellePrllfUn
gSchmerzstillenderMittelD
eutChMed.Wschrl55、731−732
(1929)の方法の修正法を用いて、尻尾を挟んだ刺
激により誘発された積極的攻撃反応に対する試験化合物
の効果を確認する。
チヤールズ・リバ一(CharlesRiver)〔ス
プラーグードウレイ一(S,ragu8一Dawley
)〕CD種の雄の白ラツト(50−607)を用いる。
薬剤処理前及び処理後0.5、1、2及び3時間目にジ
ヨンズ・ホツプキンス(JOhnsHOpkins)6
.35CTL(2.5インチ)6ブルドッグ”クランプ
をラツトの尻尾の根元に挟みつける。
プラーグードウレイ一(S,ragu8一Dawley
)〕CD種の雄の白ラツト(50−607)を用いる。
薬剤処理前及び処理後0.5、1、2及び3時間目にジ
ヨンズ・ホツプキンス(JOhnsHOpkins)6
.35CTL(2.5インチ)6ブルドッグ”クランプ
をラツトの尻尾の根元に挟みつける。
各試験の終止点は不快な刺激に対する明らかな攻撃及び
咬みつき行動であり、攻撃潜伏期を秒数で記録する。3
0秒で攻撃が起きなければクランプをはずし、反応潜伏
期を30秒と記録する。
咬みつき行動であり、攻撃潜伏期を秒数で記録する。3
0秒で攻撃が起きなければクランプをはずし、反応潜伏
期を30秒と記録する。
モルフインは17.8η/Kf(1.p.)で活性であ
る。電気的有害受容刺激を用いた試験 「フリンチージヤンプ(畏縮一跳躍)」試験Jenen
,.PsychOpharmacOlOgiall2)
278−285(1965)の畏縮一跳躍方法の修正法
を用いて疼痛閾値を決定する。
る。電気的有害受容刺激を用いた試験 「フリンチージヤンプ(畏縮一跳躍)」試験Jenen
,.PsychOpharmacOlOgiall2)
278−285(1965)の畏縮一跳躍方法の修正法
を用いて疼痛閾値を決定する。
チャールズ・リバ一(CharlesRiver)〔ス
プラーグードウレイ(Sprague−Dawley)
〕 CD種の雄ラツト(175〜2007)を用いる。
薬剤の投与前に、各ラツトの足を20%グリセロール/
食塩水溶液に浸漬する。次いで動物を室内に入れ、30
秒間隔で強度を土げながら一連の1秒間の電気的シヨツ
クを足に与える。この強度は0.26、0.39、0.
52、0.78、1.05、1.31、1、58、1.
86、2.13、2.42、2.72及び3.04mA
である。各動物の行動ぱ(a)畏縮、(b)鳴き及び(
c)シヨツク開始時の跳躍または急激な前進運動の存在
により評価する。シヨツク強度の単純上昇連続系は各ラ
ツトに対し、薬剤処理の前及び0.5、2、4及び24
時間後に与える。上記の試験結果は最大可能効果率 〔%MaximumpOssibleeffect(%
MPE)〕として記録する。
プラーグードウレイ(Sprague−Dawley)
〕 CD種の雄ラツト(175〜2007)を用いる。
薬剤の投与前に、各ラツトの足を20%グリセロール/
食塩水溶液に浸漬する。次いで動物を室内に入れ、30
秒間隔で強度を土げながら一連の1秒間の電気的シヨツ
クを足に与える。この強度は0.26、0.39、0.
52、0.78、1.05、1.31、1、58、1.
86、2.13、2.42、2.72及び3.04mA
である。各動物の行動ぱ(a)畏縮、(b)鳴き及び(
c)シヨツク開始時の跳躍または急激な前進運動の存在
により評価する。シヨツク強度の単純上昇連続系は各ラ
ツトに対し、薬剤処理の前及び0.5、2、4及び24
時間後に与える。上記の試験結果は最大可能効果率 〔%MaximumpOssibleeffect(%
MPE)〕として記録する。
各群の%MPEは標準及び薬剤投与前対照値と統計学的
に比較する。%MPEは以下のように計算される。上述
したフエニルベンゾキノン刺激剤誘発苦悶(PBQ)試
験により決定した本発明の特定化合物の鎮痛活性を以下
に示す。
に比較する。%MPEは以下のように計算される。上述
したフエニルベンゾキノン刺激剤誘発苦悶(PBQ)試
験により決定した本発明の特定化合物の鎮痛活性を以下
に示す。
第1表は式で表わされる化合物のデータである。
第
表
本発明の化合物は経口または非経口投与用の鎮痛剤とし
て用いたとき、組成物形態で都合良く投与される。
て用いたとき、組成物形態で都合良く投与される。
このような組成物は選択した投与径路及び標準的な薬学
的実施に基ずいて選択された薬学的担体を含有している
。例えば、これらは錠剤、丸薬、粉剤または顆粒剤であ
り、でんぷん、乳糖、特定のタイプの粘土等のような賦
形剤を有している。これらは同一または等価の賦形剤と
混合してカプセル剤にして投与できる。またこれらは経
口用懸濁剤、溶液、エマルジヨン剤、シロツプ剤及びエ
リキシル剤の剤型で投与してもよく、これらは風昧剤及
び着色剤を含有していてもよい。本発明の治療剤を経口
投与する場合、約0.20〜100ηを含有する錠剤ま
たはカプセル剤が適している。医者は患者個人に最も適
した投薬量を決定し、これは特定の患者の年令、体重及
び反応並びに投与経路により変化する。
的実施に基ずいて選択された薬学的担体を含有している
。例えば、これらは錠剤、丸薬、粉剤または顆粒剤であ
り、でんぷん、乳糖、特定のタイプの粘土等のような賦
形剤を有している。これらは同一または等価の賦形剤と
混合してカプセル剤にして投与できる。またこれらは経
口用懸濁剤、溶液、エマルジヨン剤、シロツプ剤及びエ
リキシル剤の剤型で投与してもよく、これらは風昧剤及
び着色剤を含有していてもよい。本発明の治療剤を経口
投与する場合、約0.20〜100ηを含有する錠剤ま
たはカプセル剤が適している。医者は患者個人に最も適
した投薬量を決定し、これは特定の患者の年令、体重及
び反応並びに投与経路により変化する。
しかしながら一般には大人の初期鎮痛剤投与量は1日当
り約1.0〜750〜と変化し、単一または分割投与さ
れる。多くの場合、日宛100ηを越す必要はない。有
利な経口投与量範囲は約1.0〜300即/日であり、
好ましい投与量は約1.0〜50η/日である。有利な
非経口投与量範囲は約0.1〜100〜/日であり、好
ましい投与量は約0.1〜20〜/日である。また本発
明は本発明化合物を鎮痛剤としてまたは本明細書中に開
示した他の用途に価値がある単一投与薬剤型を含む薬学
的組成物を提供する。投薬剤型は上述したように単一ま
たは複数の投与量で与えられ、特定の用途に対して効果
的であるように日宛の投薬量を達成する。本明細書の化
合物(薬剤)は経口または非経口投与するため固体また
は液体の剤型で投与するように処方できる。
り約1.0〜750〜と変化し、単一または分割投与さ
れる。多くの場合、日宛100ηを越す必要はない。有
利な経口投与量範囲は約1.0〜300即/日であり、
好ましい投与量は約1.0〜50η/日である。有利な
非経口投与量範囲は約0.1〜100〜/日であり、好
ましい投与量は約0.1〜20〜/日である。また本発
明は本発明化合物を鎮痛剤としてまたは本明細書中に開
示した他の用途に価値がある単一投与薬剤型を含む薬学
的組成物を提供する。投薬剤型は上述したように単一ま
たは複数の投与量で与えられ、特定の用途に対して効果
的であるように日宛の投薬量を達成する。本明細書の化
合物(薬剤)は経口または非経口投与するため固体また
は液体の剤型で投与するように処方できる。
本発明の薬剤を含有するカプセル剤は1重量部の薬剤を
9重量部の賦形剤、例えばでんぷんまたは乳糖と混合し
、次いで入れる式ゼラチンカプセル中にカプセルが混合
物100ηを含有するように充填することにより製造さ
れる。該化合物を含有する錠剤は薬剤及び錠剤を製造す
るのに用いた標準的成分、例えばでんぷん、結合剤及び
潤滑剤の適当な混合物を各錠剤が一錠当り0.10〜1
00〜の薬剤を含有するように配合することにより製造
される。これらの薬剤の懸濁剤及び溶液は貯蔵中の薬剤
の懸濁液または溶液の安定性の問題(例えば沈殿)を避
けるため使用直前にしばしば調製される。
9重量部の賦形剤、例えばでんぷんまたは乳糖と混合し
、次いで入れる式ゼラチンカプセル中にカプセルが混合
物100ηを含有するように充填することにより製造さ
れる。該化合物を含有する錠剤は薬剤及び錠剤を製造す
るのに用いた標準的成分、例えばでんぷん、結合剤及び
潤滑剤の適当な混合物を各錠剤が一錠当り0.10〜1
00〜の薬剤を含有するように配合することにより製造
される。これらの薬剤の懸濁剤及び溶液は貯蔵中の薬剤
の懸濁液または溶液の安定性の問題(例えば沈殿)を避
けるため使用直前にしばしば調製される。
このようにするのに適した組成物は通常乾燥固体組成物
であり、これは注射投与を行なうため元の液状に戻され
る。これらの利尿利としての活性はラツトを試験動物と
して用いるLipsehitzetal.、J.Pha
rmacOl.、197、97(1943)の方法によ
り決定される。
であり、これは注射投与を行なうため元の液状に戻され
る。これらの利尿利としての活性はラツトを試験動物と
して用いるLipsehitzetal.、J.Pha
rmacOl.、197、97(1943)の方法によ
り決定される。
この用途のための投薬範囲は本発明化合物の鎮痛剤とし
ての用途について上述したのと同一である。制瀉剤とし
ての有用性はNeimegersetal.、MOde
rhPharmacOlOgy−TOxicOlOgy
Willemv間 Bever及びHarbansLa
l,.Eds.、7、68−73(1976)の方法の
修正法により決定される。
ての用途について上述したのと同一である。制瀉剤とし
ての有用性はNeimegersetal.、MOde
rhPharmacOlOgy−TOxicOlOgy
Willemv間 Bever及びHarbansLa
l,.Eds.、7、68−73(1976)の方法の
修正法により決定される。
シヤールス・リバ一(CharlesRiver)CD
−1ライン(170〜200f)を試験18時間前にグ
ループ柵に入れる。この動物はひまし油投与前1晩は絶
食させ水は自由に与える。試験薬剤を5%エタノール、
5%エマルフオ一(EmulphOr)EL−620C
AntaraChemica1s.NewY0rk.N
.Y.から入手できるポリオキシエチル化植物油乳化剤
〕及び90%食塩水媒体5d/Kg一体重の一定容量で
皮下または経口投与し、1時間後ひまし油による攻撃(
1m1、経口)を行なう。動物を懸垂金網床を有する小
さな個別の柵(20.5X16X21CWL)に入れる
。使い捨ての厚紙を金網の下に敷き、ひまし油の攻撃の
1時間後に下痢の有無を試べる。媒体/ひまし油処理群
は毎日の試験の対照とする。結果は攻撃1時間後におけ
る保護された動物の数として表わす。一般に、制瀉剤と
して、これら化合物を使用するときの投薬水準は鎮痛剤
としての使用の場合と類似している。本発明化合物の精
神安定剤活性は約0.01〜50W1y/Kg一体重の
投与量でラツトに経口投与し、自発運動活性の低下を観
察することにより決定される。
−1ライン(170〜200f)を試験18時間前にグ
ループ柵に入れる。この動物はひまし油投与前1晩は絶
食させ水は自由に与える。試験薬剤を5%エタノール、
5%エマルフオ一(EmulphOr)EL−620C
AntaraChemica1s.NewY0rk.N
.Y.から入手できるポリオキシエチル化植物油乳化剤
〕及び90%食塩水媒体5d/Kg一体重の一定容量で
皮下または経口投与し、1時間後ひまし油による攻撃(
1m1、経口)を行なう。動物を懸垂金網床を有する小
さな個別の柵(20.5X16X21CWL)に入れる
。使い捨ての厚紙を金網の下に敷き、ひまし油の攻撃の
1時間後に下痢の有無を試べる。媒体/ひまし油処理群
は毎日の試験の対照とする。結果は攻撃1時間後におけ
る保護された動物の数として表わす。一般に、制瀉剤と
して、これら化合物を使用するときの投薬水準は鎮痛剤
としての使用の場合と類似している。本発明化合物の精
神安定剤活性は約0.01〜50W1y/Kg一体重の
投与量でラツトに経口投与し、自発運動活性の低下を観
察することにより決定される。
咄乳動物における日宛の投薬範囲は約0.01〜100
ηである。鎮痛剤活性は制瀉剤の有用性に用いたタイプ
の媒体を用いて雄のスイスマクス〔チヤールス・リバ一
(CharlesRiver)〕に試験化合物を皮下投
与することにより決定される。
ηである。鎮痛剤活性は制瀉剤の有用性に用いたタイプ
の媒体を用いて雄のスイスマクス〔チヤールス・リバ一
(CharlesRiver)〕に試験化合物を皮下投
与することにより決定される。
マウスは5匹ずつのグループとして用いる。供する1日
前にマウスは1晩絶食させるが水は自由に与える、処理
は25ゲージの皮下注射により10d/Kgの容量で与
える。被験体は試験化合物で処理し、1時間後攻撃であ
る電気ケイレンシヨツク(60Hzで50mA)で角膜
を経て与える。対照実験を同時に行ない、対照処理とし
てマウスに媒体のみを与える。電気ケイレンシヨツク処
理は全ての対照用マウスにおいて1.5〜3.0秒間の
潜伏期で緊張性伸筋ケイレンを生じる。マウスが電気ケ
イレンシヨツクを受けた後10秒間何ら緊張性伸筋ケイ
レンを示さないとき保護が記録される。抗不安剤活性は
攻撃であるケイレン発現剤が腹腔内投与された120〜
/I<f!のペンチレンテトラゾールである以外は鎮痛
剤活性の評価と同様な方法で決定される。
前にマウスは1晩絶食させるが水は自由に与える、処理
は25ゲージの皮下注射により10d/Kgの容量で与
える。被験体は試験化合物で処理し、1時間後攻撃であ
る電気ケイレンシヨツク(60Hzで50mA)で角膜
を経て与える。対照実験を同時に行ない、対照処理とし
てマウスに媒体のみを与える。電気ケイレンシヨツク処
理は全ての対照用マウスにおいて1.5〜3.0秒間の
潜伏期で緊張性伸筋ケイレンを生じる。マウスが電気ケ
イレンシヨツクを受けた後10秒間何ら緊張性伸筋ケイ
レンを示さないとき保護が記録される。抗不安剤活性は
攻撃であるケイレン発現剤が腹腔内投与された120〜
/I<f!のペンチレンテトラゾールである以外は鎮痛
剤活性の評価と同様な方法で決定される。
この処理は95%を越える処理された対照マウスにおい
て1分間以内に間代ケイレンを生じる。ケイレンの潜伏
期が薬剤前処理により少なくとも2倍遅くなつたとき保
護が記録される。鎮静剤/抑制剤活性は試験剤の各種の
投与量をマウス6匹のグループに皮下注射処理すること
により決定される。
て1分間以内に間代ケイレンを生じる。ケイレンの潜伏
期が薬剤前処理により少なくとも2倍遅くなつたとき保
護が記録される。鎮静剤/抑制剤活性は試験剤の各種の
投与量をマウス6匹のグループに皮下注射処理すること
により決定される。
処理後30及び60分目にマウスを1分間回転棒上に置
き、回転棒上のそれらの行動を評価する。マウスが回転
棒を回すことができないと、これは鎮静剤/抑制剤活性
の証拠とみなす。実施例 1 1−ベンジル−3−〔2−ベンジルオキシ−4(1・1
−ジメチルヘプチル)フエニル〕一3−ヒドロキシピペ
リジン20.0r(51.4mm01e)の1−ブロム
−2ーベンジルオキシ−4−(1・1−ジメチルヘプチ
ル)ベンゼンを75m1のテトラヒトログランに溶解し
た溶液を2.5f(103mm01e)の70−80メ
ツシユの金属マグネシウムに徐々に添加した。
き、回転棒上のそれらの行動を評価する。マウスが回転
棒を回すことができないと、これは鎮静剤/抑制剤活性
の証拠とみなす。実施例 1 1−ベンジル−3−〔2−ベンジルオキシ−4(1・1
−ジメチルヘプチル)フエニル〕一3−ヒドロキシピペ
リジン20.0r(51.4mm01e)の1−ブロム
−2ーベンジルオキシ−4−(1・1−ジメチルヘプチ
ル)ベンゼンを75m1のテトラヒトログランに溶解し
た溶液を2.5f(103mm01e)の70−80メ
ツシユの金属マグネシウムに徐々に添加した。
得られた混合物を20分間還流し、次いで−10℃に冷
却した。次いで9.71V(51.4mm01e)のN
−ベンジル−3−ピペリドンを25m1のテトラヒトロ
グランに反応温度をO′Cより低く保持できるような速
度で添加した。反応混合物は添加終了後30分間攪拌し
、500m1の飽和塩化アンモニウム及び500m1の
エーテルに添加した。エーテル抽出物は250dずつの
塩化ナトリウムで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させて油状物質を得た。油状物質を700tの
シリカゲル上50%エーテル−シクロヘキサンで溶出す
るカラムクロマトグラフイ一で精製することにより17
.1f(67%)の表題化合物を油状物質として得た。
IR:(CHCl3)3448、1618及び1572
C7rL−1MS:m/E499(M+)、481、4
08及び390実施例 2 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2一ヒドロ
キシフエニル〕−3−ピペリジノール8.57(17.
03mm01e)の1−ベンジル−3−〔2−ベンジル
オキシ一4−(1・1−ジメチル)フエニル〕−3−ヒ
ドロキシピペリジン、2.0Vの10%パラジウム担持
炭素及び60m1のエタノールの混合物を一気圧の水素
下に2時間攪拌し、この反応混合物をケイソウ土中に酢
酸エチルと共に通し、蒸発させた。
却した。次いで9.71V(51.4mm01e)のN
−ベンジル−3−ピペリドンを25m1のテトラヒトロ
グランに反応温度をO′Cより低く保持できるような速
度で添加した。反応混合物は添加終了後30分間攪拌し
、500m1の飽和塩化アンモニウム及び500m1の
エーテルに添加した。エーテル抽出物は250dずつの
塩化ナトリウムで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させて油状物質を得た。油状物質を700tの
シリカゲル上50%エーテル−シクロヘキサンで溶出す
るカラムクロマトグラフイ一で精製することにより17
.1f(67%)の表題化合物を油状物質として得た。
IR:(CHCl3)3448、1618及び1572
C7rL−1MS:m/E499(M+)、481、4
08及び390実施例 2 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2一ヒドロ
キシフエニル〕−3−ピペリジノール8.57(17.
03mm01e)の1−ベンジル−3−〔2−ベンジル
オキシ一4−(1・1−ジメチル)フエニル〕−3−ヒ
ドロキシピペリジン、2.0Vの10%パラジウム担持
炭素及び60m1のエタノールの混合物を一気圧の水素
下に2時間攪拌し、この反応混合物をケイソウ土中に酢
酸エチルと共に通し、蒸発させた。
残渣を酢酸エチルから再結晶することにより3.8f(
70%)の表題化合物を得た。表題化合物の第2収得0
.3961(7%)が母液から得られた。融点:147
℃ IR:(KBr) 3413、3236及び1613a
πMS:m/E3l9(M+)、301、286、23
4及び216元素分析:C2OH33NO2としての 計算値:Cl75.l9:HllO.4l:Nl4.3
8%実験値:Cl75.35:HllO.l3:Nl4
.39%実施例 3 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2一ヒドロ
キシフエニル〕ピペリジン7.47(24.5mm01
e)の3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2−
ヒドロキシフエニル〕−1・2・5・6−テトラヒドロ
ピリジン及び2.0Vの10%パラジウム担持炭素を1
50m1のエタノール及び75111の酢酸エチルに添
加した混合物を水素1気圧下で2.5時間撹拌した。
70%)の表題化合物を得た。表題化合物の第2収得0
.3961(7%)が母液から得られた。融点:147
℃ IR:(KBr) 3413、3236及び1613a
πMS:m/E3l9(M+)、301、286、23
4及び216元素分析:C2OH33NO2としての 計算値:Cl75.l9:HllO.4l:Nl4.3
8%実験値:Cl75.35:HllO.l3:Nl4
.39%実施例 3 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2一ヒドロ
キシフエニル〕ピペリジン7.47(24.5mm01
e)の3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2−
ヒドロキシフエニル〕−1・2・5・6−テトラヒドロ
ピリジン及び2.0Vの10%パラジウム担持炭素を1
50m1のエタノール及び75111の酢酸エチルに添
加した混合物を水素1気圧下で2.5時間撹拌した。
反応物をケイソウ土で▲過し、蒸発させた、残渣をエー
テルーペンタンから結晶化することにより4.67(6
2%)の表題化合物を得た。1y 融点:138−140℃ MS:m/E3O3(M+)、288、2601218
及び175IR:(KBr) 3333(広)、162
3及び1592C!!l−1化合物をエーテル中でエタ
ノール性塩化水素で中和することにより、真空乾燥後吸
湿性ガラス状物質としてそのHCl塩を得た。
テルーペンタンから結晶化することにより4.67(6
2%)の表題化合物を得た。1y 融点:138−140℃ MS:m/E3O3(M+)、288、2601218
及び175IR:(KBr) 3333(広)、162
3及び1592C!!l−1化合物をエーテル中でエタ
ノール性塩化水素で中和することにより、真空乾燥後吸
湿性ガラス状物質としてそのHCl塩を得た。
実施例 4
3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2一ヒドロ
キシフエニル〕−1−N−メチルピペリジン600mg
(1.98mm01e)の3−〔4−(1・1−ジメチ
ルヘプチル)−2−ヒドロキシフエニル〕ピペリジン、
0.78m1の37%ホルムアルデヒド、1.98m1
の1N塩酸及び150〜の5%パラジウム担持炭素の混
合物を3.87kg/Cd(55p.s.i.)の水素
圧下1.5時間水添した。
キシフエニル〕−1−N−メチルピペリジン600mg
(1.98mm01e)の3−〔4−(1・1−ジメチ
ルヘプチル)−2−ヒドロキシフエニル〕ピペリジン、
0.78m1の37%ホルムアルデヒド、1.98m1
の1N塩酸及び150〜の5%パラジウム担持炭素の混
合物を3.87kg/Cd(55p.s.i.)の水素
圧下1.5時間水添した。
反応混合物をケイソウ土中に通し、減圧下で濃縮した。
残渣を75m1の飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、7
5m1ずつのジクロルメタンで2回抽出した。合せた抽
出物を75m1の飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させることにより567η(
90%)の表題化合物を油状物質として得た。IR:(
CDCl3)3390、1629及び1575?−1。
残渣を75m1の飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、7
5m1ずつのジクロルメタンで2回抽出した。合せた抽
出物を75m1の飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させることにより567η(
90%)の表題化合物を油状物質として得た。IR:(
CDCl3)3390、1629及び1575?−1。
MS:m/E3l7(M+)、302及び233。
化合物をエーテル中エタノール性塩化水素で中和するこ
とにより融点198−199℃(エーテル−エタノール
から)の塩酸塩を得た。実施例 5 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2ヒドロキ
シフエニル〕−1−N−(2−プロピニル)ピペリジン
900ワ(2.97mm01e)の3−〔4−(1・1
−ジメチルヘプチル)−2−ヒドロキシフエニル〕ピペ
リジン、481ワ(3.49mm01e)の無水炭酸カ
リウム及び353ヮ(2.97mm01e)の1−ブロ
ム−2−プロピンを20Nのエタノールに添加した混合
物を22時間還流加熱した。
とにより融点198−199℃(エーテル−エタノール
から)の塩酸塩を得た。実施例 5 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2ヒドロキ
シフエニル〕−1−N−(2−プロピニル)ピペリジン
900ワ(2.97mm01e)の3−〔4−(1・1
−ジメチルヘプチル)−2−ヒドロキシフエニル〕ピペ
リジン、481ワ(3.49mm01e)の無水炭酸カ
リウム及び353ヮ(2.97mm01e)の1−ブロ
ム−2−プロピンを20Nのエタノールに添加した混合
物を22時間還流加熱した。
反応混合物を次いで蒸発させ、100m1の飽和炭水素
ナトリウム及び200111のジクロルメタンに溶解し
た。有機抽出物を150TIL1ずつの飽和塩化ナトリ
ウムで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。残渣を100f7のシリカゲル上2%のメタノー
ルージクロルメタンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一で精製した。生成物はペンタンから結晶化した(11
7〜、11.5%)。融点:91−93℃IR:(CH
Cl3) 3356、1637及び1582C!RL−
10MS:m/E34l(M+)、326、257及び
256。
ナトリウム及び200111のジクロルメタンに溶解し
た。有機抽出物を150TIL1ずつの飽和塩化ナトリ
ウムで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。残渣を100f7のシリカゲル上2%のメタノー
ルージクロルメタンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一で精製した。生成物はペンタンから結晶化した(11
7〜、11.5%)。融点:91−93℃IR:(CH
Cl3) 3356、1637及び1582C!RL−
10MS:m/E34l(M+)、326、257及び
256。
生成物をエーテル中エタノール性塩化水素で中和するこ
とによりその塩酸塩、融点180一181℃(エタノー
ル及びエーテルから)を得た。
とによりその塩酸塩、融点180一181℃(エタノー
ル及びエーテルから)を得た。
実施例 63−〔4−(1・1−ジメチルヘブチル)−
2−ヒドロキシフエニル〕−1−N−(2−プロペニル
)ピペリジン900η(2.97mm01e)の3−〔
4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2−ヒドロキシフ
エニル〕ピペリジン、481即(3.48mm01e)
の無水炭酸カリウム及び359η(2.97mm01e
)の臭化アリルを20m1のエタノールに添加した混合
物を23時間還流加熱した。
2−ヒドロキシフエニル〕−1−N−(2−プロペニル
)ピペリジン900η(2.97mm01e)の3−〔
4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2−ヒドロキシフ
エニル〕ピペリジン、481即(3.48mm01e)
の無水炭酸カリウム及び359η(2.97mm01e
)の臭化アリルを20m1のエタノールに添加した混合
物を23時間還流加熱した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を250m1の飽和
炭酸水素ナトリウム及び200m1のジクロルメタンで
溶解した。有機抽出物を100m1の飽和塩化ナトリウ
ムで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
蒸発させることにより油状物質を得た。油状物質を12
57のシリカゲル上25%シクロヘキサン−エーテルで
溶出するカラムクロマトグラフイ一で精製することによ
り172my(15%)の3〔4−(1・1−ジメチル
ヘプチル)−2−アリールオキシフエニル〕−1−N−
(2−プロペニル)ピペリジンを油状物質として411
η(40%)の表題化合物を油状物質として得た。IR
:(CHCl3) 1681、1653、1626及び
1597cm−1。
炭酸水素ナトリウム及び200m1のジクロルメタンで
溶解した。有機抽出物を100m1の飽和塩化ナトリウ
ムで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
蒸発させることにより油状物質を得た。油状物質を12
57のシリカゲル上25%シクロヘキサン−エーテルで
溶出するカラムクロマトグラフイ一で精製することによ
り172my(15%)の3〔4−(1・1−ジメチル
ヘプチル)−2−アリールオキシフエニル〕−1−N−
(2−プロペニル)ピペリジンを油状物質として411
η(40%)の表題化合物を油状物質として得た。IR
:(CHCl3) 1681、1653、1626及び
1597cm−1。
MS:m/E343(M+)、328、316、302
、259及び2580表題化合物をエタノール性塩化水
素で中和することによりその塩酸塩をガラス状物質とし
て得た。
、259及び2580表題化合物をエタノール性塩化水
素で中和することによりその塩酸塩をガラス状物質とし
て得た。
IR:(CHCl3)3521、3226、1653、
1629及び1565C7rL−10MS:m/E38
3(M+)、368、342、298及び257。
1629及び1565C7rL−10MS:m/E38
3(M+)、368、342、298及び257。
参考例 1
一般的な塩酸塩の形成
過剰の塩化水素を適当な式の化合物の溶液に通じ、得ら
れた沈殿を分離し、適当な溶媒、例えばメタノール−エ
ーテル(1:10)から再結晶した。
れた沈殿を分離し、適当な溶媒、例えばメタノール−エ
ーテル(1:10)から再結晶した。
式1の残りの化合物を同様な方法によりその塩酸塩を転
換した。
換した。
同様、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、リンゴ酸塩、グルコール酸塩、グルコン
酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、コ
ハク酸塩、パモエート、酒石酸塩及び工ツボネートを製
造した。
塩、酪酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、リンゴ酸塩、グルコール酸塩、グルコン
酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、コ
ハク酸塩、パモエート、酒石酸塩及び工ツボネートを製
造した。
参考例 23−〔4−(1・1−ジメチルヘブチル)−
2−ヒドロキシフエニル〕ピペリジン21−0−ヘミコ
ハク酸エステルナトリウム塩0.606r(2.0mm
01e)の3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−
2−ヒドロキシフエニル〕ピペリジンを3dのジクロル
メタンに溶解した溶液に0℃で−0.244y(2.0
mm01e)の4−N−N−ジメチルアミノピリジンを
添加した。
2−ヒドロキシフエニル〕ピペリジン21−0−ヘミコ
ハク酸エステルナトリウム塩0.606r(2.0mm
01e)の3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−
2−ヒドロキシフエニル〕ピペリジンを3dのジクロル
メタンに溶解した溶液に0℃で−0.244y(2.0
mm01e)の4−N−N−ジメチルアミノピリジンを
添加した。
得られた溶液に0.200f(2.0mm01e)の無
水コハク酸を1dのジクロルメタンに入れたものを徐々
に添加した。反応混合物をO℃で4時間撹拌し、次いで
2.00dの1N塩酸を徐々に添加した。反応混合物を
更に5分間攪拌し、次いで1007!Llの水及び10
01L/!のジクロルメタンに添加した。ジクロルメタ
ン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残
渣を5dのエタノールに溶解し、2.007!11の1
N水酸化ナトリウムのエタノール溶液を添加した。エー
テルを添加して結晶化させた。エタノール−エーテルで
再結晶することにより表題化合物を得た。上記の方法に
おいて水酸化ナトリウムを化酸化カリウムに代えること
によりカリウム塩を得た。
水コハク酸を1dのジクロルメタンに入れたものを徐々
に添加した。反応混合物をO℃で4時間撹拌し、次いで
2.00dの1N塩酸を徐々に添加した。反応混合物を
更に5分間攪拌し、次いで1007!Llの水及び10
01L/!のジクロルメタンに添加した。ジクロルメタ
ン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残
渣を5dのエタノールに溶解し、2.007!11の1
N水酸化ナトリウムのエタノール溶液を添加した。エー
テルを添加して結晶化させた。エタノール−エーテルで
再結晶することにより表題化合物を得た。上記の方法に
おいて水酸化ナトリウムを化酸化カリウムに代えること
によりカリウム塩を得た。
この方法により本明細書中の残りの化合物をそのヘミコ
ハク酸塩に転換した。参考例 3 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2ーヒドロ
キシフエニル〕ピペリジング一0−リン酸エステル−ナ
トリウム塩0.1261(3.14mm01e)の水素
化ナトリウムを3TL1のジメチルホルムアミドに添加
したスラリーにO℃で0.953y(3.14mm01
e)の3−〔4−1・1−ジメチルヘプチル)−2−ヒ
ドロキシフエニル〕ピペリジンを3rfL1のジメチル
ホルムアミドに溶解した溶液を添加した。
ハク酸塩に転換した。参考例 3 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2ーヒドロ
キシフエニル〕ピペリジング一0−リン酸エステル−ナ
トリウム塩0.1261(3.14mm01e)の水素
化ナトリウムを3TL1のジメチルホルムアミドに添加
したスラリーにO℃で0.953y(3.14mm01
e)の3−〔4−1・1−ジメチルヘプチル)−2−ヒ
ドロキシフエニル〕ピペリジンを3rfL1のジメチル
ホルムアミドに溶解した溶液を添加した。
ガス発生が終つた後(〜10分間)、0.932f7(
3.14mm01e)のジベンジルホスホクロリデート
を徐徐に添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いで
200111のエーテル100m1の水に添加した。エ
ーテル抽出物を100dずつの水で2回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させることにより残渣を得た
。残渣を1.0Vの5%白金担持炭素及び25m1のエ
タノールと混合し、水素1気圧下で3時間撹拌した。反
応混合物をケイソウ土に通し、3.14dの1N水酸化
ナトリウムのエタノール溶液を沢液に徐々に添加した、
エーテルの添加により生成物を結晶化させた。次いでエ
タノールから再結晶することにより表題化合物を得た。
同様に、本発明化合物の残りのものをそのリン酸エステ
ル−ナトリウム塩に転換し、また水酸化ナトリウムを水
酸化カリウムに代えることにより対応するカリウム塩に
転換した。参考例 4 100ワの3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−
2−ヒドロキシフエニル〕ピペリジンを900ワのでん
ぷんと充分混合粉砕した。
3.14mm01e)のジベンジルホスホクロリデート
を徐徐に添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いで
200111のエーテル100m1の水に添加した。エ
ーテル抽出物を100dずつの水で2回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させることにより残渣を得た
。残渣を1.0Vの5%白金担持炭素及び25m1のエ
タノールと混合し、水素1気圧下で3時間撹拌した。反
応混合物をケイソウ土に通し、3.14dの1N水酸化
ナトリウムのエタノール溶液を沢液に徐々に添加した、
エーテルの添加により生成物を結晶化させた。次いでエ
タノールから再結晶することにより表題化合物を得た。
同様に、本発明化合物の残りのものをそのリン酸エステ
ル−ナトリウム塩に転換し、また水酸化ナトリウムを水
酸化カリウムに代えることにより対応するカリウム塩に
転換した。参考例 4 100ワの3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−
2−ヒドロキシフエニル〕ピペリジンを900ワのでん
ぷんと充分混合粉砕した。
次いで混合物を入れる式ゼラチンカプセル剤に各カプセ
ルが10即の薬剤及び90ηのでんぷんを含有するよう
に充填した。参考例 5 錠剤ベースを以下に掲げる成分を配合することにより製
造した。
ルが10即の薬剤及び90ηのでんぷんを含有するよう
に充填した。参考例 5 錠剤ベースを以下に掲げる成分を配合することにより製
造した。
0.1、0.5、1、5、10及び25〜の薬剤を含有
する錠剤を与えるように充分な1−ベンジル−3−〔2
−ベンジルオキシ−4−(1・1−ジメチルヘプチル)
フエニル〕1・2・5・6−テトラヒドロピリジンを上
記ベースに配合した。
する錠剤を与えるように充分な1−ベンジル−3−〔2
−ベンジルオキシ−4−(1・1−ジメチルヘプチル)
フエニル〕1・2・5・6−テトラヒドロピリジンを上
記ベースに配合した。
参考例 61rL1当り0.05、0.1、0.5、1
、5及び10即の薬剤を含有する懸濁液を与えるように
充分な量の薬剤を0.5%メチルセルロースに添加する
ことにより、1−ベンジル−3−〔4−(1・1一ジメ
チルヘブチル)−2−ヒドロキシフエニル〕−1・2・
5・6−テトラヒドロピリジンの懸濁液を得た。
、5及び10即の薬剤を含有する懸濁液を与えるように
充分な量の薬剤を0.5%メチルセルロースに添加する
ことにより、1−ベンジル−3−〔4−(1・1一ジメ
チルヘブチル)−2−ヒドロキシフエニル〕−1・2・
5・6−テトラヒドロピリジンの懸濁液を得た。
製造例 A
2−(3−ベンジルオキシフエニル)−2−メチルプロ
ピオニトリル臭化メチルで飽和させたジメチルスルホキ
シド溶液1500m1は、2947(1.32mI1)
の2一(3−ベンジルオキシフエニル)アセトニトリル
を200Tn1のジメチルスルホキシドに溶解した溶液
及び420dの50%水酸化ナトリウム水溶液を添加し
た。
ピオニトリル臭化メチルで飽和させたジメチルスルホキ
シド溶液1500m1は、2947(1.32mI1)
の2一(3−ベンジルオキシフエニル)アセトニトリル
を200Tn1のジメチルスルホキシドに溶解した溶液
及び420dの50%水酸化ナトリウム水溶液を添加し
た。
臭化メチルを、上記添加中(30分間つ及び更に1.5
時間反応混合物中に吹込み、その間反応温度を氷冷によ
り〈50℃に保持した。反応混合物を21の水及び2k
fの氷に添加し、得られた混合物を11のエーテルで4
回抽出した。抽出物を合せ、11?の水で2回、11の
飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させることにより325V(98%)の生
成物を油状物質として得た。IR:(CHCl3)22
47、1616及び1603cm−1。
時間反応混合物中に吹込み、その間反応温度を氷冷によ
り〈50℃に保持した。反応混合物を21の水及び2k
fの氷に添加し、得られた混合物を11のエーテルで4
回抽出した。抽出物を合せ、11?の水で2回、11の
飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させることにより325V(98%)の生
成物を油状物質として得た。IR:(CHCl3)22
47、1616及び1603cm−1。
MS:m/E25l(M+)、236、160及び91
。
。
製造例 B
2−(3−ベンジルオキシフエニル)−2−メチルプロ
ピオンアルデヒド3257(1.25m01e)の2−
(3−ベンジルオキシフエニル)−2−メチルプロピオ
ニトリルを1.851のテトラヒドロフランに溶解した
溶液に15℃で1.6m01eの水素化ジイソブチルア
ルミニウムを1.3Mヘキサン溶液として添加した(反
応温度は15−18℃に保持した)。
ピオンアルデヒド3257(1.25m01e)の2−
(3−ベンジルオキシフエニル)−2−メチルプロピオ
ニトリルを1.851のテトラヒドロフランに溶解した
溶液に15℃で1.6m01eの水素化ジイソブチルア
ルミニウムを1.3Mヘキサン溶液として添加した(反
応温度は15−18℃に保持した)。
反応混合物を室温まで戻し、更に2時間攪拌した。次い
でこれを、170dの濃硫酸を670dの水に溶解した
溶液に添加することにより反応を停止した(温度く30
℃)。得られた混合物を室温に戻し、次いで更に攪拌し
た。有機層を分離し、水相を11のエーテルで1回洗浄
した。有機層を合せ、500aの水及び500m1の飽
和ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させることにより315y(99%)の表題化合物を
得た。製造例 C2−(3−ベンジルオキシフエニル)
−2−メチルーシスーオクト一3−エン1.8m01e
のジムシルナトリウム(水素化ナトリウム及びジメチス
ルホキシドから)を21のジメチルスルホキシドに溶解
した溶液に15℃で768t(1.8m01e)のベン
チルトリフエニルホスホニウムフロミドを少量ずつ添加
した。
でこれを、170dの濃硫酸を670dの水に溶解した
溶液に添加することにより反応を停止した(温度く30
℃)。得られた混合物を室温に戻し、次いで更に攪拌し
た。有機層を分離し、水相を11のエーテルで1回洗浄
した。有機層を合せ、500aの水及び500m1の飽
和ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させることにより315y(99%)の表題化合物を
得た。製造例 C2−(3−ベンジルオキシフエニル)
−2−メチルーシスーオクト一3−エン1.8m01e
のジムシルナトリウム(水素化ナトリウム及びジメチス
ルホキシドから)を21のジメチルスルホキシドに溶解
した溶液に15℃で768t(1.8m01e)のベン
チルトリフエニルホスホニウムフロミドを少量ずつ添加
した。
得られたスラリーを15分間15〜20℃で撹拌し、次
いで3.5V(1.24m01e)の2−(3−ベンジ
ルオキシフエニル)−2−メチルプロピオンアルデヒド
を徐々に添加した(反応温度〈30℃)。得られた混合
物を室温で4時間攪拌し、次いで61の氷水に添加した
。反応停止した抽出物を11ずつの50%エーテル−ペ
ンタンで4回抽出した。抽出物を合せ、11の水で2回
、11の飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより油状物質
を得た。この油状物質を50%エーテル−ペンタンで結
晶化し(トリフエニルホスフインオキシドを除去するた
め)、沢過し、沢液を蒸発させることにより5597の
油状物質を得た。この粗製油状物質を2kgのシリカゲ
ル上20%ヘキサンージクロルメタンで溶出するカラム
クロマトグラフイ一により精製して2177(57%)
の2−(3−ベンジルオキシフエニル)−2−メチルー
シスーオクト一3−エンを得た。IR:(CHCl3)
1610及び1587C7!l−1。
いで3.5V(1.24m01e)の2−(3−ベンジ
ルオキシフエニル)−2−メチルプロピオンアルデヒド
を徐々に添加した(反応温度〈30℃)。得られた混合
物を室温で4時間攪拌し、次いで61の氷水に添加した
。反応停止した抽出物を11ずつの50%エーテル−ペ
ンタンで4回抽出した。抽出物を合せ、11の水で2回
、11の飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより油状物質
を得た。この油状物質を50%エーテル−ペンタンで結
晶化し(トリフエニルホスフインオキシドを除去するた
め)、沢過し、沢液を蒸発させることにより5597の
油状物質を得た。この粗製油状物質を2kgのシリカゲ
ル上20%ヘキサンージクロルメタンで溶出するカラム
クロマトグラフイ一により精製して2177(57%)
の2−(3−ベンジルオキシフエニル)−2−メチルー
シスーオクト一3−エンを得た。IR:(CHCl3)
1610及び1587C7!l−1。
MS:m/E3O8(M+)、293、274、265
、251、239、225、217及び同様にして、1
5.75V(0.062m01e)の2−(3−ベンジ
ルオキシフエニル)−2−メチルプロピオンアルデヒド
及び37.5y(0.0899m01e)のヘキシルフ
エニルホスホニウムプロミドから1−ベンジルオキシ〜
3−(1・1−ジメチルオクト一2−エニル)ベンゼン
(13.5y170%)を得た。生成物は油状物質であ
つた。IR:(CHCl3)1608及び1582C!
!L−1。MS:m/E322(M+)、307、27
9、274、265及び2310製造例 D 2−(3−ヒドロキシフエニル)−2−メチルオクタン
65y(0.211m01e)の2−(3−ベンジルオ
キシフエニル)−2−メチルーシスーオクト3−エン及
び7.5Vの10%パラジウム担持炭素を100dのエ
タノールに添加した混合物をパール(Pan)装置で3
.52kg/CrA(50p.s.i.:の水素圧下で
1時間水添した。
、251、239、225、217及び同様にして、1
5.75V(0.062m01e)の2−(3−ベンジ
ルオキシフエニル)−2−メチルプロピオンアルデヒド
及び37.5y(0.0899m01e)のヘキシルフ
エニルホスホニウムプロミドから1−ベンジルオキシ〜
3−(1・1−ジメチルオクト一2−エニル)ベンゼン
(13.5y170%)を得た。生成物は油状物質であ
つた。IR:(CHCl3)1608及び1582C!
!L−1。MS:m/E322(M+)、307、27
9、274、265及び2310製造例 D 2−(3−ヒドロキシフエニル)−2−メチルオクタン
65y(0.211m01e)の2−(3−ベンジルオ
キシフエニル)−2−メチルーシスーオクト3−エン及
び7.5Vの10%パラジウム担持炭素を100dのエ
タノールに添加した混合物をパール(Pan)装置で3
.52kg/CrA(50p.s.i.:の水素圧下で
1時間水添した。
更に7.5tずつの10%パラジウム担持炭素を反応1
時間及び2時間目に添加し、反応は更に12時間続けた
。反応混合物をケイソウ土中にエタノールと共に通し、
沢液を蒸発させることにより油状物質を得た。油状物質
を11<9のシリカゲル上50%ヘキサンージクロルメ
タンで溶出するカラムクロマトグラフイ一で精製するこ
とにより1057(78%)の2一(3−ヒドロキシフ
エニル)−2−メチルオクタンを得た。IR:(CHC
l3)3571、3311及び1592cm−1。
時間及び2時間目に添加し、反応は更に12時間続けた
。反応混合物をケイソウ土中にエタノールと共に通し、
沢液を蒸発させることにより油状物質を得た。油状物質
を11<9のシリカゲル上50%ヘキサンージクロルメ
タンで溶出するカラムクロマトグラフイ一で精製するこ
とにより1057(78%)の2一(3−ヒドロキシフ
エニル)−2−メチルオクタンを得た。IR:(CHC
l3)3571、3311及び1592cm−1。
MS:m/E22O(M+)、205及び135。
同様にして、2−(3−ヒドロキシフエニル)2−メチ
ルノナンを、13.07(0.0406m01e)の1
−ベンジルオキシ−3−(1・1一ジメチルオクト一2
−エニル)ベンゼンから82%(7.8f)の収率で得
た。これは以下の特性を有する油状物質として得られた
。IR:(CHCl3)3571、3279、1563
及び1527c7n−1。
ルノナンを、13.07(0.0406m01e)の1
−ベンジルオキシ−3−(1・1一ジメチルオクト一2
−エニル)ベンゼンから82%(7.8f)の収率で得
た。これは以下の特性を有する油状物質として得られた
。IR:(CHCl3)3571、3279、1563
及び1527c7n−1。
MS:m/E234(M+)、219、191、178
、164、149、135及び121。
、164、149、135及び121。
製造例 E2−(4−ブロム−3−ヒドロキシフエニル
)一2−メチルオクタン1101(0.50m01e)
の2−(3−ヒドロキシフエニル)−2−メチルオクタ
ンを200TfL1の四塩化炭素に溶解した溶液にO℃
で807(0.50m01e)の臭素を90dの四塩化
炭素に溶解した溶液を滴下した(反応温度は冷却により
〈30℃)。
)一2−メチルオクタン1101(0.50m01e)
の2−(3−ヒドロキシフエニル)−2−メチルオクタ
ンを200TfL1の四塩化炭素に溶解した溶液にO℃
で807(0.50m01e)の臭素を90dの四塩化
炭素に溶解した溶液を滴下した(反応温度は冷却により
〈30℃)。
反応混合物を更に15分間攪拌し、次いで蒸発させるこ
とにより1501(100%)の2−(4−ブロム−3
−ヒドロキシフエニル)−2−メチルオクタンを得た。
PMR:δTMDO.85(Bt、末端メチル)、゜C
DC130.8−1.9(m1メチレン)、1.28(
Slgemジメチル)、5.4(Bslフエノール性H
)、6.78(Dd,.J=8及び2Hz,.C−6A
rH)、7.02(D.J−2Hz.C−2ArH)及
び7.37(D.J=8Hz.C−5ArH)。
とにより1501(100%)の2−(4−ブロム−3
−ヒドロキシフエニル)−2−メチルオクタンを得た。
PMR:δTMDO.85(Bt、末端メチル)、゜C
DC130.8−1.9(m1メチレン)、1.28(
Slgemジメチル)、5.4(Bslフエノール性H
)、6.78(Dd,.J=8及び2Hz,.C−6A
rH)、7.02(D.J−2Hz.C−2ArH)及
び7.37(D.J=8Hz.C−5ArH)。
同様にして、7.8f(0.033m01e)の2(3
−ヒドロキシフエニル)−2−メチルノナンから2−(
4−ブロム−3−ヒドロキシフエニル)−2−メチルノ
ナンを82%(8.5r)の収率で油状物質として得た
。PMR:δLsl3O.86(m1末端メチル)、1
.27(S.gemジメチル)、5.50(Bs、CH
)、6.83(Dd,.J−8及び2Hz.AH)、7
.08(D,.J=2Hz,.ArH)及び7.43(
D,.J−8Hz及びArH)IR:(CHCl3)3
279、1613及び1587?−1。
−ヒドロキシフエニル)−2−メチルノナンから2−(
4−ブロム−3−ヒドロキシフエニル)−2−メチルノ
ナンを82%(8.5r)の収率で油状物質として得た
。PMR:δLsl3O.86(m1末端メチル)、1
.27(S.gemジメチル)、5.50(Bs、CH
)、6.83(Dd,.J−8及び2Hz.AH)、7
.08(D,.J=2Hz,.ArH)及び7.43(
D,.J−8Hz及びArH)IR:(CHCl3)3
279、1613及び1587?−1。
MS:m/E3l4、312(M+)、212、210
、185及び187。
、185及び187。
製造例 F
2−(3−ベンジルオキシ−4−プロムフエニル)−2
−メチルオクタン23.0V(0.575m01e)の
水素化カリウムを400m1のN−N−ジメチルスルホ
アミドに添加したスラリーに18℃で150V(0.5
m01e)の2−(4−ブロム−3−ヒドロキシフエニ
ル)2−メチルオクタンを400wL1f)N−N−ジ
メチルホルムアミドに溶解した溶液に45分間要して添
加した(反応温度く−15℃)。
−メチルオクタン23.0V(0.575m01e)の
水素化カリウムを400m1のN−N−ジメチルスルホ
アミドに添加したスラリーに18℃で150V(0.5
m01e)の2−(4−ブロム−3−ヒドロキシフエニ
ル)2−メチルオクタンを400wL1f)N−N−ジ
メチルホルムアミドに溶解した溶液に45分間要して添
加した(反応温度く−15℃)。
反応混合物を15分間更に攪拌し、その後98.37(
0.575m01e)の臭化ベンジルを2007n1の
N−N−ジメチルホルムアミドに添加した溶液を添加し
た。次いで混合物を室温に戻し、更に30分間攪拌した
。これを61の氷水に添加することにより反応停止した
。反応停止した混合物を500m1ずつのエーテルで6
回抽出した。抽出物を合せ、11ずつの水で2回、11
の飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させることにより定量的に表題化合物を
得た。IR:(CHCl3) 1592及び1575?
−10MS:m/E39O、388(M+)、375、
373、354、352、305、303及び91。
0.575m01e)の臭化ベンジルを2007n1の
N−N−ジメチルホルムアミドに添加した溶液を添加し
た。次いで混合物を室温に戻し、更に30分間攪拌した
。これを61の氷水に添加することにより反応停止した
。反応停止した混合物を500m1ずつのエーテルで6
回抽出した。抽出物を合せ、11ずつの水で2回、11
の飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させることにより定量的に表題化合物を
得た。IR:(CHCl3) 1592及び1575?
−10MS:m/E39O、388(M+)、375、
373、354、352、305、303及び91。
そして、2−(3−ヒドロキシ−4−プロムフエニル)
−2−メチルノナン(8.57、0.027m01e)
、水素化ナトリウム(0.744f、0.031m01
e)の臭化ベンジル(5.37、0.031m01e)
から2−(3−ベンジルオキシー4−プロムフエニル)
−2−メチルノナンを95%(10.47)の収率で油
状物質として製造した。
−2−メチルノナン(8.57、0.027m01e)
、水素化ナトリウム(0.744f、0.031m01
e)の臭化ベンジル(5.37、0.031m01e)
から2−(3−ベンジルオキシー4−プロムフエニル)
−2−メチルノナンを95%(10.47)の収率で油
状物質として製造した。
IR:(CHCl3) 1600及び1575cTn−
1。
1。
MS:m/E4O4、402(M+)、305、303
、91。製造例 G 3−ベンジルオキシ−4−プロムフエノール1.7t(
4.2mm01e)の水素化ナトリウムを35df)N
−N−ジメチルホルムアミドに添加したスラリーにO℃
で7.22y(38.2mm01e)の4−ブロムレゾ
ルシノールの溶液を徐々に添加した。
、91。製造例 G 3−ベンジルオキシ−4−プロムフエノール1.7t(
4.2mm01e)の水素化ナトリウムを35df)N
−N−ジメチルホルムアミドに添加したスラリーにO℃
で7.22y(38.2mm01e)の4−ブロムレゾ
ルシノールの溶液を徐々に添加した。
得られた混合物を30分間攪拌し、次いで4.54Tf
L1(38.2mm01e)の臭化ベンジルを徐徐に添
加した。反応混合物をO℃で更に3時間攪拌し、次いで
2007ILtの冷水及び2001n1のエーテルに添
加した。エーテル抽出物を200dずつの水で2回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより
油状物質を得た。粗製油状.物質を400Vのシリカゲ
ルで25%エーテル−ペンタンで溶出するカラムクロマ
トグラフイ一により(溶出順に)2.27(16%)の
2・4−ジベンジルオキシブロムベンゼン、0.21f
(2%)の5−ベンジルオキシ−2−プロムフエノール
及び3.52f(33%)の3−ベンジルオキシ−4ー
プロムフエノールを得た。5−ベンジルオキシ−2−プ
ロムフエノール:IR:(CHCl3)3521、32
21、1610及び1600crrL−10MS:m/
E28O、278(M+)、189、187及び910
3−ベンジルオキシ−4−プロムフエノール:IR:(
CHCl3)3546、3257、1603及び158
5cm−10MS:m/E28O、278(M+)、及
び910製造例 H2−ベンジルオキシ−4−〔2−(
5−フエニルペンチルオキシ)〕ブロムベンゼン3.5
0V(12.5mm01e)の3−ベンジルオキシ−4
−プロムフエノール、3.487(14.4mm01e
)及び2−(5−フエニルペンチル)メタンスルホネー
ト及び5.17y(3.75mm01e)の無水炭酸カ
リウムを20df)N−N−ジメチルホルムアミドに添
加した混合物を85℃で6時間加熱した。
L1(38.2mm01e)の臭化ベンジルを徐徐に添
加した。反応混合物をO℃で更に3時間攪拌し、次いで
2007ILtの冷水及び2001n1のエーテルに添
加した。エーテル抽出物を200dずつの水で2回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより
油状物質を得た。粗製油状.物質を400Vのシリカゲ
ルで25%エーテル−ペンタンで溶出するカラムクロマ
トグラフイ一により(溶出順に)2.27(16%)の
2・4−ジベンジルオキシブロムベンゼン、0.21f
(2%)の5−ベンジルオキシ−2−プロムフエノール
及び3.52f(33%)の3−ベンジルオキシ−4ー
プロムフエノールを得た。5−ベンジルオキシ−2−プ
ロムフエノール:IR:(CHCl3)3521、32
21、1610及び1600crrL−10MS:m/
E28O、278(M+)、189、187及び910
3−ベンジルオキシ−4−プロムフエノール:IR:(
CHCl3)3546、3257、1603及び158
5cm−10MS:m/E28O、278(M+)、及
び910製造例 H2−ベンジルオキシ−4−〔2−(
5−フエニルペンチルオキシ)〕ブロムベンゼン3.5
0V(12.5mm01e)の3−ベンジルオキシ−4
−プロムフエノール、3.487(14.4mm01e
)及び2−(5−フエニルペンチル)メタンスルホネー
ト及び5.17y(3.75mm01e)の無水炭酸カ
リウムを20df)N−N−ジメチルホルムアミドに添
加した混合物を85℃で6時間加熱した。
次いでこれを冷却し、200m1の水と200−のエー
テルに添加した。有機抽出物を150m1ずつの水で2
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させること
により油状物質を400Vにシリカゲル土2:1のペン
タン:塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一で精製することにより4.39f(82%)の所望の
生成物を油状物質として得た。IR:(CHCl3)1
587C!71−1。
テルに添加した。有機抽出物を150m1ずつの水で2
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させること
により油状物質を400Vにシリカゲル土2:1のペン
タン:塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一で精製することにより4.39f(82%)の所望の
生成物を油状物質として得た。IR:(CHCl3)1
587C!71−1。
MS:426、424(M+)、280、278及び9
1。製造例 1 ナトリウム(0.2m01e)をn−プローピクiレコ
ール(1.0m01e)に溶解し、次いで反応混合物を
氷浴上で冷却した。
1。製造例 1 ナトリウム(0.2m01e)をn−プローピクiレコ
ール(1.0m01e)に溶解し、次いで反応混合物を
氷浴上で冷却した。
次いで0.2m01eの3−ベンジルオキシベンジルク
ロリドを一定の攪拌下半時間要して添加した。氷浴を取
りはずし、温度を徐徐に止げて還流させた。還流温度で
4時間後、過剰のアルコールを減圧下で蒸発することに
より除去した。残渣を水で処理することにより存在する
塩を溶解し、次いでジエチルエーテルで抽出した。抽出
物を水洗し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させることに
より表題化合物を得た。アルコール反応体が容易に入手
できなかつたり、通常の温度で固体であつた−りする場
合には、この方法の修正法を用いた。
ロリドを一定の攪拌下半時間要して添加した。氷浴を取
りはずし、温度を徐徐に止げて還流させた。還流温度で
4時間後、過剰のアルコールを減圧下で蒸発することに
より除去した。残渣を水で処理することにより存在する
塩を溶解し、次いでジエチルエーテルで抽出した。抽出
物を水洗し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させることに
より表題化合物を得た。アルコール反応体が容易に入手
できなかつたり、通常の温度で固体であつた−りする場
合には、この方法の修正法を用いた。
適当なアルコールをアセトンに溶解し、粉末炭酸カリウ
ムの存在下・・ラード反応体と6〜8時間加熱した。反
応混合物を次いで冷却し、水を添加し、エーテルを蒸発
させることにより上述のようにエーテルを回収した。製
造例 J2〜(3−メトキシフエニル)−5−フエニル
ペンタン1−ブロムプロピルベンゼン(51.77)を
エーテル(234m1)に溶解した溶液を2時間要して
マグネシウム(7.32y)エーテル(78d)の還流
混合物に滴下した。
ムの存在下・・ラード反応体と6〜8時間加熱した。反
応混合物を次いで冷却し、水を添加し、エーテルを蒸発
させることにより上述のようにエーテルを回収した。製
造例 J2〜(3−メトキシフエニル)−5−フエニル
ペンタン1−ブロムプロピルベンゼン(51.77)を
エーテル(234m1)に溶解した溶液を2時間要して
マグネシウム(7.32y)エーテル(78d)の還流
混合物に滴下した。
反応混合物を更に30分間還流し、次いで3−メトキシ
アセトフエノン(41.6y)をエーテル(78d)に
添加した溶液を滴下し、混合物を1.5時間還流加熱し
た。反応物を飽和塩化アンモニウム(234a)の添加
により反応停止し、エーテル層を分離し、水相をエーテ
ル(3×200d)で抽出した。エーテル抽出物を合せ
、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮することに
より油状物質を得た。油状物質をエタノール(300d
)、濃塩酸(2d)及び5%パラジウム担持炭素(5y
)を含有する混合物中で水添した。触媒を沢取により除
去し、エタノールを真空下で除去しTQ残渣を真空下で
蒸留することにより表題化合物を得た。製造例 K 2−(3−ヒドロキシフエニル)−5−フエニルペンタ
ン2−(3−メトキシフエニル)−5−フエニルペンタ
ン(18.4f)及びピリジン塩酸塩(941)の混合
物を窒素中で強攪拌下190℃で2時間加熱した。
アセトフエノン(41.6y)をエーテル(78d)に
添加した溶液を滴下し、混合物を1.5時間還流加熱し
た。反応物を飽和塩化アンモニウム(234a)の添加
により反応停止し、エーテル層を分離し、水相をエーテ
ル(3×200d)で抽出した。エーテル抽出物を合せ
、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮することに
より油状物質を得た。油状物質をエタノール(300d
)、濃塩酸(2d)及び5%パラジウム担持炭素(5y
)を含有する混合物中で水添した。触媒を沢取により除
去し、エタノールを真空下で除去しTQ残渣を真空下で
蒸留することにより表題化合物を得た。製造例 K 2−(3−ヒドロキシフエニル)−5−フエニルペンタ
ン2−(3−メトキシフエニル)−5−フエニルペンタ
ン(18.4f)及びピリジン塩酸塩(941)の混合
物を窒素中で強攪拌下190℃で2時間加熱した。
反応混合物を冷却し、6N塩酸(200m1)に溶解し
、水で600dに希釈した。水溶液を酢酸エチル(4×
100d)で抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空下濃縮することにより粗生成物を得た
。生成物をシリカゲルクロマトグラフイ一により精製し
た。製造例 L3−(3−ベンジルオキシフエニル)ク
ロトン酸エチル〔ウイテイツヒ(Wittig)反応〕
3−ベンジルオキシアセトフエノン(29.47、0.
13m01e)及びカルボエトキシメチレントリフエニ
ルホスホラン(90.5V10.26m01e)の混合
物を窒素雰囲気中170℃で4時間加熱した。
、水で600dに希釈した。水溶液を酢酸エチル(4×
100d)で抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空下濃縮することにより粗生成物を得た
。生成物をシリカゲルクロマトグラフイ一により精製し
た。製造例 L3−(3−ベンジルオキシフエニル)ク
ロトン酸エチル〔ウイテイツヒ(Wittig)反応〕
3−ベンジルオキシアセトフエノン(29.47、0.
13m01e)及びカルボエトキシメチレントリフエニ
ルホスホラン(90.5V10.26m01e)の混合
物を窒素雰囲気中170℃で4時間加熱した。
済澄溶融物を室温まで冷却し、エーテルで粉砕し、トリ
フエニルホスフインオキシドの沈殿物を▲過により除去
した。P液を真空下で濃縮して油状物質を得、これをシ
リカゲル上(15007)クロマトグラフイ一にかけ4
0:60から始まり100%ベンゼンで終るようにベン
ゼン濃度を増加させるベンゼンリヘキサン溶液で溶出し
た。適当なフラクシヨンを濃縮することにより生成物を
油状残渣として得た。製造例 M 3−(3−ベンジルオキシフエニル)ブチルトンレート
3−(3−ベンジルオキシフエニル)クロトン酸エチル
(17.81、60mm01e)をエーテル(2501
IL0に溶解した溶液を水素化リチウムアルミニウム(
3.421、90mm01e)及びエーテル(250d
)の混合物に添加した。
フエニルホスフインオキシドの沈殿物を▲過により除去
した。P液を真空下で濃縮して油状物質を得、これをシ
リカゲル上(15007)クロマトグラフイ一にかけ4
0:60から始まり100%ベンゼンで終るようにベン
ゼン濃度を増加させるベンゼンリヘキサン溶液で溶出し
た。適当なフラクシヨンを濃縮することにより生成物を
油状残渣として得た。製造例 M 3−(3−ベンジルオキシフエニル)ブチルトンレート
3−(3−ベンジルオキシフエニル)クロトン酸エチル
(17.81、60mm01e)をエーテル(2501
IL0に溶解した溶液を水素化リチウムアルミニウム(
3.421、90mm01e)及びエーテル(250d
)の混合物に添加した。
塩化アルミニウム(0.18V1135mm01e)を
添加し、混合物を12時間還流し、次いで冷却した。水
(3.4d)、水酸化ナトリウム(6Nのもの3.4m
1)及び水(101LI!,)を反応混合物に順次添加
した。沈殿した無機塩をP取し、次いで沢液を真空下で
濃縮することにより3−(3−ベンジルオキシフエニル
)ブタノールを油状物質として得た。トシルクロリド(
11.17、58.1mm01e)を、3−(3−ベン
ジルオキシフエニル)−1−ブタノール(14.5f1
57mm01e)をピリジン(90m1)に溶解した溶
液に−45℃で添加した。反応混合物を−35℃で18
時間保持し、次いで冷2N塩酸(150011LI)で
希釈し、エーテル(5×200d)で抽出した。抽出物
を合せ、飽和塩化ナトリウム水溶液(4×2501n1
)で洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。乾燥抽
出物を濃縮することにより生成物を油状物質として得た
。製造例 N 3−(3−ベンジルオキシフエニル)−1−フエノキシ
ブタンフエノール(4.56f148.6mm01)を
ジメチルホルムアミド(40d)に溶解した溶液を窒素
雰囲気中で水素化ナトリウム(2.327、48.6m
m01e150%、ペンタンで予め洗浄)をジメチルホ
ルムアミド(701ni)に添加した懸濁液に60℃で
添加した。
添加し、混合物を12時間還流し、次いで冷却した。水
(3.4d)、水酸化ナトリウム(6Nのもの3.4m
1)及び水(101LI!,)を反応混合物に順次添加
した。沈殿した無機塩をP取し、次いで沢液を真空下で
濃縮することにより3−(3−ベンジルオキシフエニル
)ブタノールを油状物質として得た。トシルクロリド(
11.17、58.1mm01e)を、3−(3−ベン
ジルオキシフエニル)−1−ブタノール(14.5f1
57mm01e)をピリジン(90m1)に溶解した溶
液に−45℃で添加した。反応混合物を−35℃で18
時間保持し、次いで冷2N塩酸(150011LI)で
希釈し、エーテル(5×200d)で抽出した。抽出物
を合せ、飽和塩化ナトリウム水溶液(4×2501n1
)で洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。乾燥抽
出物を濃縮することにより生成物を油状物質として得た
。製造例 N 3−(3−ベンジルオキシフエニル)−1−フエノキシ
ブタンフエノール(4.56f148.6mm01)を
ジメチルホルムアミド(40d)に溶解した溶液を窒素
雰囲気中で水素化ナトリウム(2.327、48.6m
m01e150%、ペンタンで予め洗浄)をジメチルホ
ルムアミド(701ni)に添加した懸濁液に60℃で
添加した。
反応混合物を1時間60−70℃で攪拌し、その後3−
(3−ベンジルオキシフエニル)ブチルトンレート(1
8.97、46mm01e)をジメチルホルムアミド(
801nI1)に溶解した溶液を添加した。反応混合物
を80℃で半時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、冷水
(2500d)で希釈し、エーテルで抽出した(4×4
00m1)。合せた抽出物を冷2N塩酸(2×300d
)次いで飽和塩化ナトリウム溶液(3×300d)で洗
浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下
で除去することにより生成物を油状物質を油状物質とし
て得た。油状残渣をベンゼンに溶解し、シリカゲル(1
00r)中に通した。沢液を減圧下で濃縮することによ
り生成物を油状物質として得た。製造例 0 4−(3−ヒドロキシフエニル)−1−(4−ピリジン
)ペンタン3−(3−メトキシフエニル)ブチルトリフ
エニルホスホニウムプロミド(17,5V135.4T
rLm01e)とジメチルスルホキシド(507n1)
の混合物を、4−ピリジンカルボキシルデヒド(3.7
97、35.4mm01e)をテトラヒドロフラン(4
0m1)に添加したものに添加した。
(3−ベンジルオキシフエニル)ブチルトンレート(1
8.97、46mm01e)をジメチルホルムアミド(
801nI1)に溶解した溶液を添加した。反応混合物
を80℃で半時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、冷水
(2500d)で希釈し、エーテルで抽出した(4×4
00m1)。合せた抽出物を冷2N塩酸(2×300d
)次いで飽和塩化ナトリウム溶液(3×300d)で洗
浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下
で除去することにより生成物を油状物質を油状物質とし
て得た。油状残渣をベンゼンに溶解し、シリカゲル(1
00r)中に通した。沢液を減圧下で濃縮することによ
り生成物を油状物質として得た。製造例 0 4−(3−ヒドロキシフエニル)−1−(4−ピリジン
)ペンタン3−(3−メトキシフエニル)ブチルトリフ
エニルホスホニウムプロミド(17,5V135.4T
rLm01e)とジメチルスルホキシド(507n1)
の混合物を、4−ピリジンカルボキシルデヒド(3.7
97、35.4mm01e)をテトラヒドロフラン(4
0m1)に添加したものに添加した。
次いで得られた混合物を、50%水素化ナトリウム(1
,87y139mm01e)をテトラヒドロフラン(2
0m0に添加したスラリーに窒素雰囲気中0〜50℃で
滴下した。添加終了後、混合物を1時間0〜5℃で攪拌
し、減圧下で濃縮した。濃縮物を水(200m1)で希
釈し、6NHC1で酸性化した。酸水溶液をベンゼン(
4X50d)で抽出した。次いでこれを塩基性にし、酢
酸エチルで抽出した(3×50m1)。抽出物を合せ、
乾燥後(MgSO4)蒸発させることにより4−(3−
メトキシフエニル)−1−(4−ピリジル)−1ベンゼ
ンを油状物質として得た。かくして得られたベンゼン誘
導体をエタノール中で3.16kg/Cd(45p.s
.i.)の圧力下Pd/c(10%のもの17)及び濃
HCl(1T!10の存在下接触水添することにより表
題生成物を得た。
,87y139mm01e)をテトラヒドロフラン(2
0m0に添加したスラリーに窒素雰囲気中0〜50℃で
滴下した。添加終了後、混合物を1時間0〜5℃で攪拌
し、減圧下で濃縮した。濃縮物を水(200m1)で希
釈し、6NHC1で酸性化した。酸水溶液をベンゼン(
4X50d)で抽出した。次いでこれを塩基性にし、酢
酸エチルで抽出した(3×50m1)。抽出物を合せ、
乾燥後(MgSO4)蒸発させることにより4−(3−
メトキシフエニル)−1−(4−ピリジル)−1ベンゼ
ンを油状物質として得た。かくして得られたベンゼン誘
導体をエタノール中で3.16kg/Cd(45p.s
.i.)の圧力下Pd/c(10%のもの17)及び濃
HCl(1T!10の存在下接触水添することにより表
題生成物を得た。
かくして得られたペンタン誘導体を化合物(25mm0
1e)及びピリジン塩酸塩(35y)の混合物を水素雰
囲気中210℃で8時間加熱することにより脱メチル化
した。
1e)及びピリジン塩酸塩(35y)の混合物を水素雰
囲気中210℃で8時間加熱することにより脱メチル化
した。
熱混合物を水(40m1)に注ぎ、得られた溶液を6N
水酸化ナトリウムで塩基性にした。水及びピリジンを真
空下蒸留することにより除去した。エタノール(50m
0を残渣に添加し、沈殿した無酸塩を沢取した。沢液を
真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上溶出剤として5%
エタノール/ベンゼン(41)、10%エタノール/ベ
ンゼン(11)、13%エタノール/ベンゼン(11)
及び16%エタノール/ベンゼン(51)を用いてクロ
マトグラフイ一にかけた。生成物は溶出物の適当なフラ
クシヨンを濃縮することにより単離した。3−(3−メ
トキシフエニル)ブチルトリフエニルホスホニウムプロ
ミドを1−ブロム−3−(3−メトキシフエニル)ブタ
ン(78.5mm01e)及びトリフエニルホスフイン
(78.5mm01e)をキシレン(60T!11)に
添加した混合物を18時間還流することにより製造した
。
水酸化ナトリウムで塩基性にした。水及びピリジンを真
空下蒸留することにより除去した。エタノール(50m
0を残渣に添加し、沈殿した無酸塩を沢取した。沢液を
真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上溶出剤として5%
エタノール/ベンゼン(41)、10%エタノール/ベ
ンゼン(11)、13%エタノール/ベンゼン(11)
及び16%エタノール/ベンゼン(51)を用いてクロ
マトグラフイ一にかけた。生成物は溶出物の適当なフラ
クシヨンを濃縮することにより単離した。3−(3−メ
トキシフエニル)ブチルトリフエニルホスホニウムプロ
ミドを1−ブロム−3−(3−メトキシフエニル)ブタ
ン(78.5mm01e)及びトリフエニルホスフイン
(78.5mm01e)をキシレン(60T!11)に
添加した混合物を18時間還流することにより製造した
。
次いで反応混合物を室温まで冷却し、沢過した。沢過ケ
ーキをエーテルで洗浄し、生成物を真空デシケータ中で
乾燥した。製造例 P 3−メトキシ−α−メチルスチレンオキシドジメチルス
ルホキソニウムメチリド(69.4mm01e)をジメ
チルスルホキシド(65d)に溶解した溶液に室温で固
体の3−ジメトキシアセトフエノン(8.33f7、5
5.5mm01e)を添加した。
ーキをエーテルで洗浄し、生成物を真空デシケータ中で
乾燥した。製造例 P 3−メトキシ−α−メチルスチレンオキシドジメチルス
ルホキソニウムメチリド(69.4mm01e)をジメ
チルスルホキシド(65d)に溶解した溶液に室温で固
体の3−ジメトキシアセトフエノン(8.33f7、5
5.5mm01e)を添加した。
反応混合物を25℃で1時間撹拌し、50℃で半時間攪
拌して冷却した。混合物を水(50m0で希釈し、氷水
(200m1)一エーテル(250m1)一低石油エー
テル(25m1)の混合物に添加した。有機抽出物を水
(250Tn1)で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)
、蒸発させることにより油状物質を得、これを分別蒸留
した。製造例 Q2−(3−メトキシフエニル)−2−
ヒドロキシプロピル−2−フエニルエチルエーテル乾燥
2−フエニルエタノール(30m11251mm01e
)及び金属ナトリウム(690η、30mm01e)の
混合物を110℃30分間加熱した。
拌して冷却した。混合物を水(50m0で希釈し、氷水
(200m1)一エーテル(250m1)一低石油エー
テル(25m1)の混合物に添加した。有機抽出物を水
(250Tn1)で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)
、蒸発させることにより油状物質を得、これを分別蒸留
した。製造例 Q2−(3−メトキシフエニル)−2−
ヒドロキシプロピル−2−フエニルエチルエーテル乾燥
2−フエニルエタノール(30m11251mm01e
)及び金属ナトリウム(690η、30mm01e)の
混合物を110℃30分間加熱した。
得られた1Mナトリウム2−フエニルエトキシド溶液を
60℃に冷却し、3−メトキシ−α−メチルスチレンオ
キシド(1.697、10.3mm010)を添加し、
反応物を15時間60℃で加熱した。反応混合物を冷却
し、エーテル及び水の混合物に添加した。エーテル抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。過剰の
2−フエニルエタノールを真空蒸留(B.p.〜65℃
、0.1mm)により除去しTQ残渣をシリカゲル60
(300f7)土カウムクロマトグラフイ一で精製し、
60%エーテルーペンタンで15m1ずつのフラクシヨ
ンで溶出した。製造例 R 2−(3−メトキシフエニル)プロピル 2フエニルエ
チルエーテル2−(3−メトキシフエニル)−2−ヒド
ロキシプロピル 2−フエニルエチルエーテル(498
η、1.74mm01e)をピリジン(2m!,)に溶
解した溶液にO℃でオキシ塩化リン(477TfL11
5.22mm01e)を滴下した。
60℃に冷却し、3−メトキシ−α−メチルスチレンオ
キシド(1.697、10.3mm010)を添加し、
反応物を15時間60℃で加熱した。反応混合物を冷却
し、エーテル及び水の混合物に添加した。エーテル抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。過剰の
2−フエニルエタノールを真空蒸留(B.p.〜65℃
、0.1mm)により除去しTQ残渣をシリカゲル60
(300f7)土カウムクロマトグラフイ一で精製し、
60%エーテルーペンタンで15m1ずつのフラクシヨ
ンで溶出した。製造例 R 2−(3−メトキシフエニル)プロピル 2フエニルエ
チルエーテル2−(3−メトキシフエニル)−2−ヒド
ロキシプロピル 2−フエニルエチルエーテル(498
η、1.74mm01e)をピリジン(2m!,)に溶
解した溶液にO℃でオキシ塩化リン(477TfL11
5.22mm01e)を滴下した。
反応物を1.5時間要して20℃まで加温した。次いで
これを20℃で1.5時間攪拌し、次いでエーテル(1
50Tn0及び15%炭酸ナトリウム(1007710
に添加しTQ有機層を分離し、15%炭酸ナトリウム(
3×50m0で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させて油状物質を得た。油状物質を無水エタノール(
15m0に溶解し、10%パラジウム担持炭素(100
Tf19)を添加し、混合物を水素ガス1気圧下で攪拌
した。水素の吸収が終了した後、反応物をケイソウ土に
通し、沢液を蒸発させて油状物質を得た。この油状物質
をシリカゲル板上6:1ペンタンリエーテルで2回溶出
する分取層クロマトグラフイ一により精製して表題化合
物を得た。製造例 S2−(3−ヒドロキシフエニル)
プロピル 2−フエニルエチルエーテル2−(3−メト
キシフエニル)プロピル 2フエニルエチルエーテル(
176η、0.65mm01e)、ピリジン(0.4m
114.96mm01e)及び乾燥ピリジン塩酸塩(4
7、34,6mm01e)の混合物を190℃で6時間
加熱した。
これを20℃で1.5時間攪拌し、次いでエーテル(1
50Tn0及び15%炭酸ナトリウム(1007710
に添加しTQ有機層を分離し、15%炭酸ナトリウム(
3×50m0で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させて油状物質を得た。油状物質を無水エタノール(
15m0に溶解し、10%パラジウム担持炭素(100
Tf19)を添加し、混合物を水素ガス1気圧下で攪拌
した。水素の吸収が終了した後、反応物をケイソウ土に
通し、沢液を蒸発させて油状物質を得た。この油状物質
をシリカゲル板上6:1ペンタンリエーテルで2回溶出
する分取層クロマトグラフイ一により精製して表題化合
物を得た。製造例 S2−(3−ヒドロキシフエニル)
プロピル 2−フエニルエチルエーテル2−(3−メト
キシフエニル)プロピル 2フエニルエチルエーテル(
176η、0.65mm01e)、ピリジン(0.4m
114.96mm01e)及び乾燥ピリジン塩酸塩(4
7、34,6mm01e)の混合物を190℃で6時間
加熱した。
反応混合物を冷却し、水(100m1)及びエーテル(
150Tn1)の混合物に添加した。エーテル抽出物を
水(150TfL0で1回洗浄し、水相の2度目のエー
テル抽出物(50d)と合せて、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させて油状物質を得た。この油状物質をシリ
カゲル板土30%エーテル−ペンタンで6回溶出する分
取層クロマトグラフイ一で精製することにより表題化合
物を得た。製造例 T 3−メトキシ−β−メチルスチレンオキシドジフエニル
スルホニウムエチリド(1.0mm01e)をテトラヒ
ドロフラン(11)に溶解した溶液に−78℃で3−メ
トキシベンズアルデヒド(1.0m01e)を徐々に添
加した。
150Tn1)の混合物に添加した。エーテル抽出物を
水(150TfL0で1回洗浄し、水相の2度目のエー
テル抽出物(50d)と合せて、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させて油状物質を得た。この油状物質をシリ
カゲル板土30%エーテル−ペンタンで6回溶出する分
取層クロマトグラフイ一で精製することにより表題化合
物を得た。製造例 T 3−メトキシ−β−メチルスチレンオキシドジフエニル
スルホニウムエチリド(1.0mm01e)をテトラヒ
ドロフラン(11)に溶解した溶液に−78℃で3−メ
トキシベンズアルデヒド(1.0m01e)を徐々に添
加した。
反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、次いで室温まで
加温した。次いでこれをエーテル一水に添加し、エーテ
ル層を分離した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥し(M
gSO4)蒸発させた。残渣を分別蒸留することにより
表題化合物を得た。製造例 U 3−(3−ヒドロキシフエニル)−2−プロピルブチル
エーテルナトリウムブトキシドのブタノール溶液(1M
のもの0.51)に3−メトキシ−β、メチルスチレン
オキシド(6.33m01e)を添加した。
加温した。次いでこれをエーテル一水に添加し、エーテ
ル層を分離した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥し(M
gSO4)蒸発させた。残渣を分別蒸留することにより
表題化合物を得た。製造例 U 3−(3−ヒドロキシフエニル)−2−プロピルブチル
エーテルナトリウムブトキシドのブタノール溶液(1M
のもの0.51)に3−メトキシ−β、メチルスチレン
オキシド(6.33m01e)を添加した。
混合物を70℃で18時間加熱し、次いで冷却し、エー
テル一水の混合物に添加した。エーテル溶液を分離し、
乾燥し(MgSO4)、蒸発させることにより粗生成物
、2−(3−メトキシフエニル)−3−ヒドロキシ−2
−プロピルブチルエーテルを得た。これはシリカゲル上
エーテルーペンタンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一により精製した。製造例Rの方法により表題化合物を
製造した。
テル一水の混合物に添加した。エーテル溶液を分離し、
乾燥し(MgSO4)、蒸発させることにより粗生成物
、2−(3−メトキシフエニル)−3−ヒドロキシ−2
−プロピルブチルエーテルを得た。これはシリカゲル上
エーテルーペンタンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一により精製した。製造例Rの方法により表題化合物を
製造した。
製造例 V1−ブロム−3−(3−メトキシフエニル)
ブタン三臭化リン(5.7m1,.0.06m01e)
をエーテル(30d)に溶解した溶液を、3−(3−メ
トキシフエニル)−1−ブタノール(30.07、0.
143m01e)をエーテル(20010に溶解した溶
液を−5〜−10℃で添加し、反応混合物を一5〜−1
0℃で2.5時間攪拌した。
ブタン三臭化リン(5.7m1,.0.06m01e)
をエーテル(30d)に溶解した溶液を、3−(3−メ
トキシフエニル)−1−ブタノール(30.07、0.
143m01e)をエーテル(20010に溶解した溶
液を−5〜−10℃で添加し、反応混合物を一5〜−1
0℃で2.5時間攪拌した。
次いで室温まで加温し、更に30分間攪拌した。混合物
を水(200V)に注ぎ、得られた混合をエーテル(3
X50Tn1)で抽出した。得られた抽出物を5%水酸
化ナトリウム溶液(3X50mj)、飽和塩化ナトリウ
ム溶液(1×50m1)で洗浄し、乾燥した(Na2S
O4)。エーテルを除去し、残渣を真空蒸留することに
より表題化合物を得た。製造例 w 1一置換−4−ピペリドン アクリル酸エチル(3m01e)及び適当なアミンR6
′NH2(1m01e)を乾燥エタノール(200a)
に添加した混合物を48時間攪拌還流した。
を水(200V)に注ぎ、得られた混合をエーテル(3
X50Tn1)で抽出した。得られた抽出物を5%水酸
化ナトリウム溶液(3X50mj)、飽和塩化ナトリウ
ム溶液(1×50m1)で洗浄し、乾燥した(Na2S
O4)。エーテルを除去し、残渣を真空蒸留することに
より表題化合物を得た。製造例 w 1一置換−4−ピペリドン アクリル酸エチル(3m01e)及び適当なアミンR6
′NH2(1m01e)を乾燥エタノール(200a)
に添加した混合物を48時間攪拌還流した。
次いで反応混合物を分別蒸留し、対応するN−ジー(2
−カルボエトキシエチル)−R6′−アミン〔R6′−
N−(CH2−CH2−COOC2H5)2〕を得た。
次いでこのジ置換アミン(1m01e)を金属ナトリウ
ム(鳥打散弾)(49.57)でキシレン(11)中で
処理することにより環化し、混合物を50℃に加熱した
。
−カルボエトキシエチル)−R6′−アミン〔R6′−
N−(CH2−CH2−COOC2H5)2〕を得た。
次いでこのジ置換アミン(1m01e)を金属ナトリウ
ム(鳥打散弾)(49.57)でキシレン(11)中で
処理することにより環化し、混合物を50℃に加熱した
。
この間湿気を排除するために注意を払つた。反応を保持
するため追加の塩基を滴下した。塩基の添加後、反応混
合物を50℃で3〜4時間撹拌し、次いで冷却した。水
(11)慎重に添加し、水相を分離し、エーテル(4×
200111)で抽出し、濃塩酸で酸性化した。酸性溶
液を炭酸カリウムで飽和し、分離した油状物質をエーテ
ルで抽出した。エーテル溶液を乾燥し(K2CO3)、
蒸発させた。残渣を20%HCl(21)と共に3〜4
時間還流し、減圧下で乾燥して所望の1一置換−4−ピ
ペリドンを得た。製造例 X 1−RJ一置換一アザシクロアルカン一3−オン適当な
N−(R6″一置換)グリシンエチルエステル及び適当
なω−ハロエステルBrCH2(CH2)XCH2CO
OC2H5(1m01e)の混合物を室温で24時間放
置しb次いでこれをエーテルで希釈し、沢過し、エーテ
ル性溶液を蒸発させた。
するため追加の塩基を滴下した。塩基の添加後、反応混
合物を50℃で3〜4時間撹拌し、次いで冷却した。水
(11)慎重に添加し、水相を分離し、エーテル(4×
200111)で抽出し、濃塩酸で酸性化した。酸性溶
液を炭酸カリウムで飽和し、分離した油状物質をエーテ
ルで抽出した。エーテル溶液を乾燥し(K2CO3)、
蒸発させた。残渣を20%HCl(21)と共に3〜4
時間還流し、減圧下で乾燥して所望の1一置換−4−ピ
ペリドンを得た。製造例 X 1−RJ一置換一アザシクロアルカン一3−オン適当な
N−(R6″一置換)グリシンエチルエステル及び適当
なω−ハロエステルBrCH2(CH2)XCH2CO
OC2H5(1m01e)の混合物を室温で24時間放
置しb次いでこれをエーテルで希釈し、沢過し、エーテ
ル性溶液を蒸発させた。
ω・ω5−ジカルボエトキシジアルキル−Rンアミン〔
H2C2OOC−CH2−NR6′−CH2(CH2)
XCH2COOC2H5〕を次いで等モル量のジエステ
ル及びナトリウムエトキシドの混合物を120〜130
℃で副生成物のエタノールの蒸留が行なわれる条件で加
熱することにより環化した。
H2C2OOC−CH2−NR6′−CH2(CH2)
XCH2COOC2H5〕を次いで等モル量のジエステ
ル及びナトリウムエトキシドの混合物を120〜130
℃で副生成物のエタノールの蒸留が行なわれる条件で加
熱することにより環化した。
アルコールの除去完了後、水を反応混合物に添加し、得
られた混合物をエーテルで抽出した。水溶液を次いで溶
液が塩化第二鉄による呈色反応を起さなくなるまで塩酸
で酸性化する。溶液を蒸発することにより1−R1一置
換−3−ピリドンの塩酸塩を得た。炭酸カリウムにより
慎重に申和することにより遊離ケトンを得た。製造例
Y 1−ベンジル−4−(3−フエニルプロピル)一3−ピ
ペリドン70mm01eの3−フエニルプロピルマグネ
シウムプロミド27dのテトラヒドロフランに添加した
溶液にO℃で、0.95f(5.0mm01e)の1−
ベンジル−4−ピペリドンを10dのテトラヒドロフラ
ンに溶解した溶液に徐々に添加した。
られた混合物をエーテルで抽出した。水溶液を次いで溶
液が塩化第二鉄による呈色反応を起さなくなるまで塩酸
で酸性化する。溶液を蒸発することにより1−R1一置
換−3−ピリドンの塩酸塩を得た。炭酸カリウムにより
慎重に申和することにより遊離ケトンを得た。製造例
Y 1−ベンジル−4−(3−フエニルプロピル)一3−ピ
ペリドン70mm01eの3−フエニルプロピルマグネ
シウムプロミド27dのテトラヒドロフランに添加した
溶液にO℃で、0.95f(5.0mm01e)の1−
ベンジル−4−ピペリドンを10dのテトラヒドロフラ
ンに溶解した溶液に徐々に添加した。
得られた混合物を1時間攪拌し、次いで250Tn1の
飽和塩化アンモニウム−250dのエーテルに添加した
。
飽和塩化アンモニウム−250dのエーテルに添加した
。
エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
残渣200yのシリカゲル上50%エーテル−シクロヘ
キサンで溶出するカラムクロマトグラフイ一で精製する
ことにより1一ベンジル一4−(3−フエニルプロピル
)ピペリジノールを得た。かくして得られたピペリジノ
ール(6.18t120mm01e)を次いで2N塩酸
(250W11)で添加し、混合物を6時間還流した。
残渣200yのシリカゲル上50%エーテル−シクロヘ
キサンで溶出するカラムクロマトグラフイ一で精製する
ことにより1一ベンジル一4−(3−フエニルプロピル
)ピペリジノールを得た。かくして得られたピペリジノ
ール(6.18t120mm01e)を次いで2N塩酸
(250W11)で添加し、混合物を6時間還流した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記式で表わされる化合物及び薬学的に適当なその
酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1は水素またはベンジルであり、R_3は
水素及びヒドロキシルからなる群より選択され、R_6
は水素、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭素原子2〜
6個のアルキニル、炭素原子1〜6個のアルキルおよび
アルキル基中に1〜4個の炭素原子を有するフェニルア
ルキルからなる群より選択され; Zは炭素原子1〜13個のアルキルである。 〕2 R_1がベンジルであり、R_6が炭素数1〜6
のアルキルまたはアルキル基に1〜4個の炭素原子を有
するフェニルアルキルである特許請求の範囲第1項記載
の化合物。3 R_1及びR_3の各々が水素であり、
R_6が水素またはアルキニルである特許請求の範囲第
1項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US000000832869 | 1977-09-13 | ||
US05/832,869 US4147872A (en) | 1977-09-13 | 1977-09-13 | 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)-phenyl]azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates therefor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5463086A JPS5463086A (en) | 1979-05-21 |
JPS5935397B2 true JPS5935397B2 (ja) | 1984-08-28 |
Family
ID=25262819
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53112171A Expired JPS5935397B2 (ja) | 1977-09-13 | 1978-09-12 | 新規なアザシクロアルカン化合物 |
JP15404678A Pending JPS5492973A (en) | 1977-09-13 | 1978-12-13 | Intermediate for synthesis of novel azacycloalkane compound |
JP15404578A Granted JPS5495577A (en) | 1977-09-13 | 1978-12-13 | Novel azacycloalkane compound and medical composition containing it |
JP15404878A Pending JPS5538366A (en) | 1977-09-13 | 1978-12-13 | Intermediate for synthesizing novel azacycloalkane compound |
JP15404778A Pending JPS5538365A (en) | 1977-09-13 | 1978-12-13 | Intermediate for synthesizing novel azacycloalkane compound |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15404678A Pending JPS5492973A (en) | 1977-09-13 | 1978-12-13 | Intermediate for synthesis of novel azacycloalkane compound |
JP15404578A Granted JPS5495577A (en) | 1977-09-13 | 1978-12-13 | Novel azacycloalkane compound and medical composition containing it |
JP15404878A Pending JPS5538366A (en) | 1977-09-13 | 1978-12-13 | Intermediate for synthesizing novel azacycloalkane compound |
JP15404778A Pending JPS5538365A (en) | 1977-09-13 | 1978-12-13 | Intermediate for synthesizing novel azacycloalkane compound |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4147872A (ja) |
JP (5) | JPS5935397B2 (ja) |
AR (2) | AR222019A1 (ja) |
AT (1) | AT368753B (ja) |
AU (1) | AU507953B1 (ja) |
BE (1) | BE870403A (ja) |
CA (1) | CA1113463A (ja) |
CH (1) | CH638187A5 (ja) |
DE (1) | DE2839883A1 (ja) |
DK (1) | DK401078A (ja) |
ES (2) | ES473287A1 (ja) |
FI (1) | FI66173C (ja) |
FR (4) | FR2401913A1 (ja) |
GB (1) | GB2004548B (ja) |
IE (1) | IE47717B1 (ja) |
IL (1) | IL55555A (ja) |
IT (1) | IT1099026B (ja) |
LU (1) | LU80219A1 (ja) |
NL (1) | NL7809272A (ja) |
PH (1) | PH15372A (ja) |
PT (1) | PT68542A (ja) |
SE (2) | SE7809606L (ja) |
YU (1) | YU215678A (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4241071A (en) * | 1977-01-27 | 1980-12-23 | American Hoechst Corporation | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes |
FI792076A (fi) * | 1978-07-05 | 1980-01-06 | Ciba Geigy Ag | Foerfarande foer framstaellning av nya fenylpiperidinderivat |
US4302590A (en) * | 1979-02-23 | 1981-11-24 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Intermediates for the preparation of 4-aryloxy-3-phenylpiperidines |
US4216218A (en) * | 1979-02-23 | 1980-08-05 | American Hoechst Corporation | Antidepressant and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines |
US4312876A (en) * | 1979-02-23 | 1982-01-26 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Antidepressive and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines |
ZA821888B (en) * | 1981-04-01 | 1983-02-23 | Haessle Ab | Novel phenyl-piperidines |
US4709016A (en) * | 1982-02-01 | 1987-11-24 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
US4529732A (en) * | 1983-03-14 | 1985-07-16 | Pfizer Inc. | 2-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]piperidines |
FI864570A0 (fi) * | 1986-11-11 | 1986-11-11 | Farmos Oy | Terapeutiskt anvaendbar foerening. |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
CN1671639A (zh) * | 2002-08-23 | 2005-09-21 | 康涅狄格大学 | 新型联苯大麻素和类似联苯的大麻素 |
DE102004036349A1 (de) * | 2004-07-27 | 2006-03-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte 3-Phenylpiperidin-Derivate |
EP1889198B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-11-26 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
DK3395372T3 (da) | 2009-02-20 | 2022-04-19 | Enhanx Biopharm Inc | System til afgivelse af glutathion-baseret medikament |
EP2427178B1 (en) | 2009-05-06 | 2023-01-04 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
BR112015019208A2 (pt) * | 2013-02-14 | 2017-07-18 | Galderma Res & Dev | processo de síntese |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2310761A1 (fr) * | 1975-05-16 | 1976-12-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la phenyl-piperidine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments |
-
1977
- 1977-09-13 US US05/832,869 patent/US4147872A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-09-12 BE BE190418A patent/BE870403A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-09-12 YU YU02156/78A patent/YU215678A/xx unknown
- 1978-09-12 ES ES473287A patent/ES473287A1/es not_active Expired
- 1978-09-12 DK DK401078A patent/DK401078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-12 GB GB7836419A patent/GB2004548B/en not_active Expired
- 1978-09-12 JP JP53112171A patent/JPS5935397B2/ja not_active Expired
- 1978-09-12 CA CA311,113A patent/CA1113463A/en not_active Expired
- 1978-09-12 IE IE1837/78A patent/IE47717B1/en unknown
- 1978-09-12 PT PT68542A patent/PT68542A/pt unknown
- 1978-09-12 SE SE7809606A patent/SE7809606L/xx unknown
- 1978-09-12 LU LU80219A patent/LU80219A1/fr unknown
- 1978-09-12 AT AT0658078A patent/AT368753B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-12 FI FI782793A patent/FI66173C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-12 NL NL7809272A patent/NL7809272A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-12 IT IT27557/78A patent/IT1099026B/it active
- 1978-09-12 IL IL55555A patent/IL55555A/xx unknown
- 1978-09-12 FR FR7826195A patent/FR2401913A1/fr active Granted
- 1978-09-12 AU AU39778/78A patent/AU507953B1/en not_active Expired
- 1978-09-13 CH CH955778A patent/CH638187A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-09-13 AR AR273692A patent/AR222019A1/es active
- 1978-09-13 DE DE19782839883 patent/DE2839883A1/de not_active Withdrawn
- 1978-09-13 PH PH21600A patent/PH15372A/en unknown
- 1978-12-13 JP JP15404678A patent/JPS5492973A/ja active Pending
- 1978-12-13 JP JP15404578A patent/JPS5495577A/ja active Granted
- 1978-12-13 JP JP15404878A patent/JPS5538366A/ja active Pending
- 1978-12-13 JP JP15404778A patent/JPS5538365A/ja active Pending
-
1979
- 1979-02-28 FR FR7905183A patent/FR2412531A1/fr active Granted
- 1979-02-28 FR FR7905184A patent/FR2412530A1/fr active Granted
- 1979-02-28 FR FR7905185A patent/FR2412529A1/fr active Granted
- 1979-05-02 ES ES480151A patent/ES480151A1/es not_active Expired
- 1979-07-10 AR AR277236A patent/AR220567A1/es active
-
1983
- 1983-10-03 SE SE8305422A patent/SE8305422L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPS5935397B2 (ja) | 新規なアザシクロアルカン化合物 | |
EP0840732B1 (en) | Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists | |
EP0374801B1 (en) | Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids | |
JP2967990B2 (ja) | 1,4‐ジ置換‐ピペリジニル化合物類 | |
NO178187B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser | |
US4309545A (en) | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof | |
US4235913A (en) | 9-Hydroxyhexahydrodibeno[b,d]pyrans, 1-substituted-9-hydroxyhexahydrodibenzo]b,d]pyrans | |
US4263438A (en) | 3-[2,4-(Disubstituted)-phenyl]azacycloalkanones as analgesics | |
US4420480A (en) | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines | |
KR19990008276A (ko) | 아자시클로알칸 유도체, 그것의 제법 및 그것의 치료에의 이용 | |
US4623728A (en) | Intermediates for 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents | |
US4593037A (en) | 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents | |
US4351833A (en) | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics | |
JPS6237034B2 (ja) | ||
IE67871B1 (en) | Novel benzothiopyranylamines | |
EP0097628B1 (en) | Piperidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparation containing them | |
US6288225B1 (en) | Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists | |
KR850001337B1 (ko) | 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1h)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법 | |
US4332942A (en) | 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)azacycloalkanes as analgesics | |
US5214057A (en) | N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids | |
CA1133479A (en) | 3-(2-hydroxy-4-(substituted) phenyl) azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates thereof | |
US4302590A (en) | Intermediates for the preparation of 4-aryloxy-3-phenylpiperidines | |
US3823146A (en) | Process for quinine,quinidine and analogs thereof | |
CA1128936A (en) | 3-(2-hydroxy-4-(substituted) phenyl) azacycloalkanes and derivatives thereof as analgesic agents and intermediates thereof | |
US4424357A (en) | Process for preparing 4-aryloxy-3-phenylpiperidines |