JPS5935397B2 - 新規なアザシクロアルカン化合物 - Google Patents

新規なアザシクロアルカン化合物

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JPS5935397B2
JPS5935397B2 JP53112171A JP11217178A JPS5935397B2 JP S5935397 B2 JPS5935397 B2 JP S5935397B2 JP 53112171 A JP53112171 A JP 53112171A JP 11217178 A JP11217178 A JP 11217178A JP S5935397 B2 JPS5935397 B2 JP S5935397B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアザシクロアルキル環に4〜7個の炭素原子を
有し、3位に2−ヒドロキシ−4−(Z一置換)フエニ
ル基〔式中、zは炭素原子1〜13個のアルキル基であ
る〕を有する特定のアザシクロアルカン及びその誘導体
に関する。
この生成物はCNS剤、特に人間も含めた鋪乳動物にお
ける鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤及び抗不安剤として及
び/または人間も含めて咄乳動物における鎮痙剤、利尿
剤及び制瀉剤として有用である。多数の鎮痛剤が現在入
手できるにもかかわらず、新規かつ改善された鎮痛剤の
探究が続けられているということは、様々な程度の痛み
に対して副作用を最小にとどめた鎮痛剤が不足している
ことを指摘している。最も普通に用いられる鎮痛剤であ
るアスピリンは激しい痛みの制御には実用的価値がなく
、また種々の望ましくない副作用を呈すことが知られて
いる。d−プロポキシフエン、コデイシ及びモルフイン
のような他の鎮痛剤は耽溺傾向を有する。従つて、改善
された強力な鎮痛剤の必要性は明白である。最近、鎮浦
剤としてカンナビノールタイプの化合物に多大な関心が
示された。
(R.MechOulam.Ed.、゛Marijua
na.Chemistry,.PharmacOlOg
y,.MetabOllsmandClinicalE
fFects″SAcademicPresslNew
YOrk,.N.Y.、1973:MechOulam
,.etal、ChemicalReviewsl76
、75−112〔1976〕)西独特許明細書第262
1535号(1976年11月25H発行)はドーパミ
ン作用及び低血圧活性を有する3−(3・4−ジヒドロ
キシフエニル)ピペリジンを記載している。
またこの明細書中には該化合物の中間体、例えばN−ベ
ンジル、0−ベンジル−またはメトキシ誘導体、△2一
及びΔ3一誘導体及び3−(3・4−ジペンジルオキシ
フエニル)−3−ヒドロキシ−N−ベンジルピペリジン
が記載されている。同じ有用性を有した該化合物のN−
アルキル、アルケニル及びアラルキル誘導体が西独特許
明細書第2621536号(1976年11月25日発
行)に記載されている。本発明において、3位に2−ヒ
ドロキシ−4一(置換)フエニル基を有する特定のアザ
シクロアルカン及びその誘導体や不飽和同族体(下記の
式1)がCNS剤、特に人間も含めた咄乳動物における
鎮痛剤、精神安定剤、鎮静剤及び抗不安剤として及び/
または人間も含めた咄乳動物における鎮痙剤、利尿剤及
び制瀉剤として効果的であることが発見された。
本発明の化合物は下記の式で表わされる。(ここでは立
体化学は示されていない) 〔式中、R1は水素およびベンジルからなる群より選択
され:R3は水素及びヒドロキシルからなる群より選択
され、R6は水素、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭
素原子2〜6個のアルキニル、炭素原子1〜6個のアル
キルおよびアルキル基中に1〜4個の炭素原子を有する
フエニルアルキルからなる群より選択され:zは炭素原
子1〜13個のアルキルである。
〕また本発明には塩基性基を含有する式で表わされるこ
れら化合物の薬学的に適当な酸付加塩も含まれる。2個
以上の塩基性基が存在する化合物、例えばw変数がピリ
ジルであり、が/またil顎R,が塩基性エステル部分
を示すもの、においてポリ酸付加塩が勿論可能である。
このような薬学的に適当な酸付加塩の代表例としては塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のよう
な鉱酸塩及びクエン酸塩、酢酸塩、スルホサリチル酸塩
、酒石酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩
、マレイン酸塩、パモエート、サリチル酸塩、ステアリ
ン酸塩、フタール酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩、2
−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸塩、乳酸塩、マンデル酸
塩及びメタンスルホン酸塩のような有機酸が挙げられる
。式1で表わされる化合物はアザシクロアルキル部分の
3及び4位に不斉炭素中心を有しており、また勿論ベン
ゼノイド環の4位置換基(−Z)及びR6置換基中に追
加の不斉炭素中心を有していてもよい。
便宜上、上記の式はラセミ混合物を示す。しかしながら
上記の式は包括的なものであり、本発明化合物のラセミ
変更形、そのジアステレオマ一混合物、その純粋なエナ
ンチオマ一及びジアステレオマ一を含むものと解される
。ラセミ混合物、ジアステレオマ一混合物及び純粋なエ
ナンチオマ一及びジアステレオマ一の有用性は以下に述
べる生物学的評価方法により決定される。本発明化合物
のうち他のものに比較して生物学的活性が高いため有利
なものは式で表わされ、R1が水素であり、zが炭素原
子5〜10個のアルキルである化合物である。
式で表わされる好ましい化合物は以下の意義を有する化
合物である。
R1は水素である: R6はアリル及びプロパルギルである: Zは−C(CH3)2(CH2)5CH3;または一C
H(CH3)(CH2)2CH3である。
式1で表わされ、R3がヒドロキシルである本発明化合
物は適当な2−ブロム−5−(Z置換)フエノールから
第―工程としてフエノール性ヒドロキシル基の保護から
なる一連の反応により製造される。適した保護基は後の
反応を阻害せず、該化合物または生成物の他の場所にお
いて望ましくない反応を起さない条件で除去できるもの
である。このような保護基の代表例はメチル、エチル、
ベンジルまたは置換基が例えば炭素原子1〜4個のアル
キル、ハロ(Cl,.Br,.F,.I)及び炭素原子
1〜4個のアルコキシである置喚ベンジルである。保護
基の正確な化学構造は本発明にとつて重要ではない。
なぜならばその重要性は上述した方法を行なうそれらの
能力にあるからである。適当な保護基の選択及び確認は
当業者にとつて簡単かつ迅速に行なえる。基のヒドロキ
シル保護基としての適当性及び有効性はこのような基を
本明細書中に例示した反応順路に用いることにより決定
される。従つて、これは容易に除去できてヒドロキシル
基を再生するものでなければならない。メチルはピリジ
ン塩酸塩による処理で容易に除去されるので有利な保護
基である。ベンジル基は接触水添分解または酸加水分解
により除去できるので好ましい保護基である。保護され
た2−ブロム−5−(Z置換)フエノールは次いで反応
不活性溶媒中適当なアザシクロアルカン−3−オン(図
式Aの上部)グリニャール反応にかけられる。
適した反応不活性溶媒は例えばテトラヒドロフラン、ジ
オキサン及びエチレングリコールのジメチルエーテルの
ような環式及び非環式エーテルである。グリニャール試
薬は公知の方法で、例えば1モル部のブロム化合物と2
モル部のマグネシウムを反応不活性溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン中で還流することにより生成できる。
得られた混合物は次いで約0〜−20℃に冷却する。適
当なアザシクロアルカン−3−オンは約0〜−20℃の
温度で添加する。グリニヤールの生成物(式1.R1−
ベンジル、R3−0H)は次いで適当な試薬で処理され
、保護基が除去される。
所望ならば、フエノール性ヒドロキシル基上のベンジル
基及び存在する場合はアザシクロアルキル部分の窒素上
のそれはパラジウム担持炭素上接触水添することにより
都合よく除去できる。あるいは、フエノール性ヒドロキ
シル基は、N−ベンジル基の保持が望ましい場合には例
えばトリフルオル酢酸を用いた酸加水分解によリ除去で
きる。N−ベンジル基の保持が望ましい場合の更に別の
方法はグリニヤール反応における反応体としてフエノー
ル性ヒドロキシル基のアルキルエーテル、好ましくはメ
チルまたはエチルエーテルを用いる方法からなる。グリ
ニヤール反応生成物を例えばピリジン塩酸塩によりその
後処理すればアルキル保護基が除去されるがN−ベンジ
ル基は保持される。本発明化合物はアザシクロアルキル
部分の窒素土基を有することができるので、R6が水素
、アルケニルまたはアルキニルであるべきときを当然除
いて窒素保護基を除去することは応々にして望ましくな
かつたり、必要でない。
該基の除去が必要なとき好ましい窒素保護基はパラジウ
ム担持炭素土接触水添により容易に除去されることから
ベンジルである。脱ベンジル化は好ましくはグリニャー
ル反応生成物に行なわれ、かくして対応する3−ヒドロ
キシ−3−〔4−(Z)−2−ヒドロキシフエニル〕ア
ザシクロアルカンを与え、これは次いで脱水されてR6
=R1−H化合物を与える。接触水添(Pd/c)は次
いで式1の化合物を与える。式1の化合物のR6Clま
たはR6Brによるアルキル化またはアラルキル化はア
ザシクロアルキル基上に所望の置換を与える。反応は溶
媒、例えばエタノール、n−ブタノール、1−ヘキサノ
ールのようなアルカノール中約50℃から溶媒の還流温
度までの温度で行なわれる。無機または有機の酸受容体
は形成された副生成物の酸と結合させるのに用いられる
。適した塩基はアルカリ金属の炭酸塩及び水酸化物、ピ
リジン、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等で
ある。置換基をアザシクロアルキル基Q窒素に導入する
有利な方法は還元剤の存在下適当なアルデヒドを用いた
還元的アルキル化(またはアラルキル化)である。
還元剤は分子状水素及び触媒、例えばPd/c、活性金
属及び酸または金属水素化物である。同様に、置換基が
アルケニルまたはアルキニル基である場合、金属水酸化
物が還元剤として用いられる。金属還元剤として好まし
いものはシアノホウ水素化ナトリウムである。反応はア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、炭素原子1〜4個
のアルコール、エチレンまたはプロピレングリコール、
ジオキサン、ベンゼン及びトルエンのような反応不活性
溶媒中約10〜50℃の温度で行なう。反応は酢酸のよ
うな酸の添加によりほぼ中性のPHで行なう。順路A 〔上記式中R6′はR6の定義のうち水素以外のもの適
したアザシクロアルカン−3−オンは以下の式で表わさ
れるものである。
(式中、R6′は窒素保護基である)このような基の機
能は窒素原子上で望ましくない反応が起ることを防ぐこ
とにあり、所望の反応が完結したとき所望または必要な
らば化合物またはその生成物の他の場所で望ましくない
反応を起さない条件下で除去できることである。
このような基の代表例はアルキル基中に1〜4個の炭素
原子を有するフエニルアルキル、炭素原子1〜6個のア
ルキルである。式Vで表わされる化合物が一般的に入手
できないことは該式v反応体のそのベンジル誘導体とし
ての保護は式1(′R6が水素以外である化合物への最
も都合の良い経路をしばしば与えるという情況を起す。
式1で表わされ、R6がベンジルである化合物を脱ベン
ジル化し、次いでその〉NH基をR6ClまたはR6B
rで公知の方法によりアルキル化することによりR6が
水素またはベンジル以外である所望の生成物が得られる
。更に、ベンジルがフエノール性ヒドロキシル基の好ま
しい保護基であるため、フエノール性ヒドロキシル及び
アザシクロアルカン−3−オン反応体の窒素両方のベン
ジル化による保護は単一反応で済むので式1で表わされ
、R6が水素である化合物におけるフエノール性ヒドロ
キシル及び>NH基の再生を簡単にする。
本発明化合物の鎮痛性質は有害受容刺激を用いた試験に
より決定できる。
熱有害刺激を用いた試験 (a)マウス熱板鎮痛試験 用いた方法はWOOfe及びMacDOnald,.J
.PharmacOLExP.Thell8O)300
307(1944)の方法を一部修正したものである。
制御された熱刺激を厚さ3.2mm(1/8インチ)の
アルミニウム板土のマウスの足の土に適用する。250
ワツトの反射式赤外線熱ランプをアルミニウム板の床下
に置く。
板表面上のサーミスターに接続した熱調整器が熱ランプ
を57℃の恒温に保持するようプログラムする。各マウ
スを熱板土に置いたガラス円筒〔直径16.5確(61
/2インチ)〕内に落し、動物の足が板に触れたときか
ら時間を測定する。マウスは試験化合物による処理後0
.5及び2時間目に後足の一方または両方の第一「跳ね
(Flicking)l運動の様子を観察するかまたは
このような動作がないままで10秒間経過するまで観察
する。モルフインはMPEsO=45.6m9/Kg(
S.C.)を有する。山 マウス尾振り鎮痛試験 マウスにおける尾振り試験は尻尾に適用された制御され
た高強度の熱を用いたD″AmOur及びSmithl
J.PharmacOlExp.Ther.Iヱ 74
−79:(1941)の方法を一部修正したものである
各マウスは滑り嵌めできる金属円筒に入れ、一端から尻
尾を突出させる。この円筒は尻尾が埋込加熱ランプ土に
平らに横たわるように配置されている。試験開始時に、
ランプ土のアルミニウムフラツグを引戻し、光線がスリ
ツトを通して尻尾の端に焦点を合せるようにする。タイ
マーを同時に作動させる。尻尾の突然の跳ねの潜伏期を
確認する。処理していないマウスは通常ランプに曝して
3〜4秒間に反応する。保護の終止点10秒である。各
マウスはモルフイン及び試験化合物で処理後0.5及び
2時間目に試験する。モノフインは3.2〜5.67r
19/Kg(S.C.)のMPE5Oを有する。・)尻
尾浸漬方法この方法はBenbasset,.etal
、Arch.Int.PhermacOdyn.L旦ヱ
、434(1959)により開発された受器方法の修正
法である。
チャールズ・リバ一(CharlesRiver)CD
l種の雄の白マウス(19−217)を体重測定し、個
体識別のため標識をつける、通常各薬剤処理群に5匹の
動作物を用い、そのうち1匹はそれ自体の対照とする。
通常のスクリーニングの目的には、新規試験剤はまず腹
腔内または皮下に10m1/Kgの容量で注入し、56
〜/K9の投薬量を与える。薬剤処理前及びその後0.
5及び2時間目に各動物を円筒に入れる。各円筒は充分
な換気ができるように穴が設けられ、動物の尻尾が突出
できるようにした円形ナイロンプラグにより閉じられて
いる。円筒を垂直に立て、尻尾を恒温水槽(56℃)中
に完全に浸漬する。各試験の終止点は運動反応を伴つた
尻尾の力強いケイレン、ひきつりである、場合により終
止点は薬剤処理後激しさが低下する。過度の組織破壊を
防ぐため10秒以内に試験を停止し、尻尾を水浴から取
出す。反応潜伏期は秒数で最も近い0.5秒きざみで試
載する。媒体の対照及び既知の効力の標準は同時にスク
リーニング用被験体を用いて試験する。試験剤の活性が
2時間の試験時点で基準線値で戻らなければ反応潜伏期
を4及び6時間目に測定する。最終測定は活性が試験日
の最後にも依然見られたら24時間目に行なう。ヒ学的
有害受容刺激を用いた試験 フエニルベンゾキノン刺激剤で誘発された苦悶の鎮圧5
匹ずつのカーウオースフアームズ (CarwOrthFarms) CF−1マウス群を
皮下にまたは経口的に食塩水、モルフイン、コデインま
たは試験化合物で予備処理する、20分間(皮下処理の
場合)及び50分間(経口処理の場合)後に、各群を腹
部ケン縮を生じることが知られている刺激剤であるフエ
ニルベンゾキノンで腹腔内注射により処理する。
マウスは刺激剤の注射5分後から始まる苦悶の有無を5
分間観察する。薬剤前処理の苦悶防止におけるMPE5
Oを確認する。圧力有害受容刺激を用いた試験 ハフナ一(HOffner)尻尾挟締方法Haffne
r..ExpelllmentellePrllfUn
gSchmerzstillenderMittelD
eutChMed.Wschrl55、731−732
(1929)の方法の修正法を用いて、尻尾を挟んだ刺
激により誘発された積極的攻撃反応に対する試験化合物
の効果を確認する。
チヤールズ・リバ一(CharlesRiver)〔ス
プラーグードウレイ一(S,ragu8一Dawley
)〕CD種の雄の白ラツト(50−607)を用いる。
薬剤処理前及び処理後0.5、1、2及び3時間目にジ
ヨンズ・ホツプキンス(JOhnsHOpkins)6
.35CTL(2.5インチ)6ブルドッグ”クランプ
をラツトの尻尾の根元に挟みつける。
各試験の終止点は不快な刺激に対する明らかな攻撃及び
咬みつき行動であり、攻撃潜伏期を秒数で記録する。3
0秒で攻撃が起きなければクランプをはずし、反応潜伏
期を30秒と記録する。
モルフインは17.8η/Kf(1.p.)で活性であ
る。電気的有害受容刺激を用いた試験 「フリンチージヤンプ(畏縮一跳躍)」試験Jenen
,.PsychOpharmacOlOgiall2)
278−285(1965)の畏縮一跳躍方法の修正法
を用いて疼痛閾値を決定する。
チャールズ・リバ一(CharlesRiver)〔ス
プラーグードウレイ(Sprague−Dawley)
〕 CD種の雄ラツト(175〜2007)を用いる。
薬剤の投与前に、各ラツトの足を20%グリセロール/
食塩水溶液に浸漬する。次いで動物を室内に入れ、30
秒間隔で強度を土げながら一連の1秒間の電気的シヨツ
クを足に与える。この強度は0.26、0.39、0.
52、0.78、1.05、1.31、1、58、1.
86、2.13、2.42、2.72及び3.04mA
である。各動物の行動ぱ(a)畏縮、(b)鳴き及び(
c)シヨツク開始時の跳躍または急激な前進運動の存在
により評価する。シヨツク強度の単純上昇連続系は各ラ
ツトに対し、薬剤処理の前及び0.5、2、4及び24
時間後に与える。上記の試験結果は最大可能効果率 〔%MaximumpOssibleeffect(%
MPE)〕として記録する。
各群の%MPEは標準及び薬剤投与前対照値と統計学的
に比較する。%MPEは以下のように計算される。上述
したフエニルベンゾキノン刺激剤誘発苦悶(PBQ)試
験により決定した本発明の特定化合物の鎮痛活性を以下
に示す。
第1表は式で表わされる化合物のデータである。
第 表 本発明の化合物は経口または非経口投与用の鎮痛剤とし
て用いたとき、組成物形態で都合良く投与される。
このような組成物は選択した投与径路及び標準的な薬学
的実施に基ずいて選択された薬学的担体を含有している
。例えば、これらは錠剤、丸薬、粉剤または顆粒剤であ
り、でんぷん、乳糖、特定のタイプの粘土等のような賦
形剤を有している。これらは同一または等価の賦形剤と
混合してカプセル剤にして投与できる。またこれらは経
口用懸濁剤、溶液、エマルジヨン剤、シロツプ剤及びエ
リキシル剤の剤型で投与してもよく、これらは風昧剤及
び着色剤を含有していてもよい。本発明の治療剤を経口
投与する場合、約0.20〜100ηを含有する錠剤ま
たはカプセル剤が適している。医者は患者個人に最も適
した投薬量を決定し、これは特定の患者の年令、体重及
び反応並びに投与経路により変化する。
しかしながら一般には大人の初期鎮痛剤投与量は1日当
り約1.0〜750〜と変化し、単一または分割投与さ
れる。多くの場合、日宛100ηを越す必要はない。有
利な経口投与量範囲は約1.0〜300即/日であり、
好ましい投与量は約1.0〜50η/日である。有利な
非経口投与量範囲は約0.1〜100〜/日であり、好
ましい投与量は約0.1〜20〜/日である。また本発
明は本発明化合物を鎮痛剤としてまたは本明細書中に開
示した他の用途に価値がある単一投与薬剤型を含む薬学
的組成物を提供する。投薬剤型は上述したように単一ま
たは複数の投与量で与えられ、特定の用途に対して効果
的であるように日宛の投薬量を達成する。本明細書の化
合物(薬剤)は経口または非経口投与するため固体また
は液体の剤型で投与するように処方できる。
本発明の薬剤を含有するカプセル剤は1重量部の薬剤を
9重量部の賦形剤、例えばでんぷんまたは乳糖と混合し
、次いで入れる式ゼラチンカプセル中にカプセルが混合
物100ηを含有するように充填することにより製造さ
れる。該化合物を含有する錠剤は薬剤及び錠剤を製造す
るのに用いた標準的成分、例えばでんぷん、結合剤及び
潤滑剤の適当な混合物を各錠剤が一錠当り0.10〜1
00〜の薬剤を含有するように配合することにより製造
される。これらの薬剤の懸濁剤及び溶液は貯蔵中の薬剤
の懸濁液または溶液の安定性の問題(例えば沈殿)を避
けるため使用直前にしばしば調製される。
このようにするのに適した組成物は通常乾燥固体組成物
であり、これは注射投与を行なうため元の液状に戻され
る。これらの利尿利としての活性はラツトを試験動物と
して用いるLipsehitzetal.、J.Pha
rmacOl.、197、97(1943)の方法によ
り決定される。
この用途のための投薬範囲は本発明化合物の鎮痛剤とし
ての用途について上述したのと同一である。制瀉剤とし
ての有用性はNeimegersetal.、MOde
rhPharmacOlOgy−TOxicOlOgy
Willemv間 Bever及びHarbansLa
l,.Eds.、7、68−73(1976)の方法の
修正法により決定される。
シヤールス・リバ一(CharlesRiver)CD
−1ライン(170〜200f)を試験18時間前にグ
ループ柵に入れる。この動物はひまし油投与前1晩は絶
食させ水は自由に与える。試験薬剤を5%エタノール、
5%エマルフオ一(EmulphOr)EL−620C
AntaraChemica1s.NewY0rk.N
.Y.から入手できるポリオキシエチル化植物油乳化剤
〕及び90%食塩水媒体5d/Kg一体重の一定容量で
皮下または経口投与し、1時間後ひまし油による攻撃(
1m1、経口)を行なう。動物を懸垂金網床を有する小
さな個別の柵(20.5X16X21CWL)に入れる
。使い捨ての厚紙を金網の下に敷き、ひまし油の攻撃の
1時間後に下痢の有無を試べる。媒体/ひまし油処理群
は毎日の試験の対照とする。結果は攻撃1時間後におけ
る保護された動物の数として表わす。一般に、制瀉剤と
して、これら化合物を使用するときの投薬水準は鎮痛剤
としての使用の場合と類似している。本発明化合物の精
神安定剤活性は約0.01〜50W1y/Kg一体重の
投与量でラツトに経口投与し、自発運動活性の低下を観
察することにより決定される。
咄乳動物における日宛の投薬範囲は約0.01〜100
ηである。鎮痛剤活性は制瀉剤の有用性に用いたタイプ
の媒体を用いて雄のスイスマクス〔チヤールス・リバ一
(CharlesRiver)〕に試験化合物を皮下投
与することにより決定される。
マウスは5匹ずつのグループとして用いる。供する1日
前にマウスは1晩絶食させるが水は自由に与える、処理
は25ゲージの皮下注射により10d/Kgの容量で与
える。被験体は試験化合物で処理し、1時間後攻撃であ
る電気ケイレンシヨツク(60Hzで50mA)で角膜
を経て与える。対照実験を同時に行ない、対照処理とし
てマウスに媒体のみを与える。電気ケイレンシヨツク処
理は全ての対照用マウスにおいて1.5〜3.0秒間の
潜伏期で緊張性伸筋ケイレンを生じる。マウスが電気ケ
イレンシヨツクを受けた後10秒間何ら緊張性伸筋ケイ
レンを示さないとき保護が記録される。抗不安剤活性は
攻撃であるケイレン発現剤が腹腔内投与された120〜
/I<f!のペンチレンテトラゾールである以外は鎮痛
剤活性の評価と同様な方法で決定される。
この処理は95%を越える処理された対照マウスにおい
て1分間以内に間代ケイレンを生じる。ケイレンの潜伏
期が薬剤前処理により少なくとも2倍遅くなつたとき保
護が記録される。鎮静剤/抑制剤活性は試験剤の各種の
投与量をマウス6匹のグループに皮下注射処理すること
により決定される。
処理後30及び60分目にマウスを1分間回転棒上に置
き、回転棒上のそれらの行動を評価する。マウスが回転
棒を回すことができないと、これは鎮静剤/抑制剤活性
の証拠とみなす。実施例 1 1−ベンジル−3−〔2−ベンジルオキシ−4(1・1
−ジメチルヘプチル)フエニル〕一3−ヒドロキシピペ
リジン20.0r(51.4mm01e)の1−ブロム
−2ーベンジルオキシ−4−(1・1−ジメチルヘプチ
ル)ベンゼンを75m1のテトラヒトログランに溶解し
た溶液を2.5f(103mm01e)の70−80メ
ツシユの金属マグネシウムに徐々に添加した。
得られた混合物を20分間還流し、次いで−10℃に冷
却した。次いで9.71V(51.4mm01e)のN
−ベンジル−3−ピペリドンを25m1のテトラヒトロ
グランに反応温度をO′Cより低く保持できるような速
度で添加した。反応混合物は添加終了後30分間攪拌し
、500m1の飽和塩化アンモニウム及び500m1の
エーテルに添加した。エーテル抽出物は250dずつの
塩化ナトリウムで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させて油状物質を得た。油状物質を700tの
シリカゲル上50%エーテル−シクロヘキサンで溶出す
るカラムクロマトグラフイ一で精製することにより17
.1f(67%)の表題化合物を油状物質として得た。
IR:(CHCl3)3448、1618及び1572
C7rL−1MS:m/E499(M+)、481、4
08及び390実施例 2 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2一ヒドロ
キシフエニル〕−3−ピペリジノール8.57(17.
03mm01e)の1−ベンジル−3−〔2−ベンジル
オキシ一4−(1・1−ジメチル)フエニル〕−3−ヒ
ドロキシピペリジン、2.0Vの10%パラジウム担持
炭素及び60m1のエタノールの混合物を一気圧の水素
下に2時間攪拌し、この反応混合物をケイソウ土中に酢
酸エチルと共に通し、蒸発させた。
残渣を酢酸エチルから再結晶することにより3.8f(
70%)の表題化合物を得た。表題化合物の第2収得0
.3961(7%)が母液から得られた。融点:147
℃ IR:(KBr) 3413、3236及び1613a
πMS:m/E3l9(M+)、301、286、23
4及び216元素分析:C2OH33NO2としての 計算値:Cl75.l9:HllO.4l:Nl4.3
8%実験値:Cl75.35:HllO.l3:Nl4
.39%実施例 3 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2一ヒドロ
キシフエニル〕ピペリジン7.47(24.5mm01
e)の3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2−
ヒドロキシフエニル〕−1・2・5・6−テトラヒドロ
ピリジン及び2.0Vの10%パラジウム担持炭素を1
50m1のエタノール及び75111の酢酸エチルに添
加した混合物を水素1気圧下で2.5時間撹拌した。
反応物をケイソウ土で▲過し、蒸発させた、残渣をエー
テルーペンタンから結晶化することにより4.67(6
2%)の表題化合物を得た。1y 融点:138−140℃ MS:m/E3O3(M+)、288、2601218
及び175IR:(KBr) 3333(広)、162
3及び1592C!!l−1化合物をエーテル中でエタ
ノール性塩化水素で中和することにより、真空乾燥後吸
湿性ガラス状物質としてそのHCl塩を得た。
実施例 4 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2一ヒドロ
キシフエニル〕−1−N−メチルピペリジン600mg
(1.98mm01e)の3−〔4−(1・1−ジメチ
ルヘプチル)−2−ヒドロキシフエニル〕ピペリジン、
0.78m1の37%ホルムアルデヒド、1.98m1
の1N塩酸及び150〜の5%パラジウム担持炭素の混
合物を3.87kg/Cd(55p.s.i.)の水素
圧下1.5時間水添した。
反応混合物をケイソウ土中に通し、減圧下で濃縮した。
残渣を75m1の飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、7
5m1ずつのジクロルメタンで2回抽出した。合せた抽
出物を75m1の飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させることにより567η(
90%)の表題化合物を油状物質として得た。IR:(
CDCl3)3390、1629及び1575?−1。
MS:m/E3l7(M+)、302及び233。
化合物をエーテル中エタノール性塩化水素で中和するこ
とにより融点198−199℃(エーテル−エタノール
から)の塩酸塩を得た。実施例 5 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2ヒドロキ
シフエニル〕−1−N−(2−プロピニル)ピペリジン
900ワ(2.97mm01e)の3−〔4−(1・1
−ジメチルヘプチル)−2−ヒドロキシフエニル〕ピペ
リジン、481ワ(3.49mm01e)の無水炭酸カ
リウム及び353ヮ(2.97mm01e)の1−ブロ
ム−2−プロピンを20Nのエタノールに添加した混合
物を22時間還流加熱した。
反応混合物を次いで蒸発させ、100m1の飽和炭水素
ナトリウム及び200111のジクロルメタンに溶解し
た。有機抽出物を150TIL1ずつの飽和塩化ナトリ
ウムで2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた。残渣を100f7のシリカゲル上2%のメタノー
ルージクロルメタンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一で精製した。生成物はペンタンから結晶化した(11
7〜、11.5%)。融点:91−93℃IR:(CH
Cl3) 3356、1637及び1582C!RL−
10MS:m/E34l(M+)、326、257及び
256。
生成物をエーテル中エタノール性塩化水素で中和するこ
とによりその塩酸塩、融点180一181℃(エタノー
ル及びエーテルから)を得た。
実施例 63−〔4−(1・1−ジメチルヘブチル)−
2−ヒドロキシフエニル〕−1−N−(2−プロペニル
)ピペリジン900η(2.97mm01e)の3−〔
4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2−ヒドロキシフ
エニル〕ピペリジン、481即(3.48mm01e)
の無水炭酸カリウム及び359η(2.97mm01e
)の臭化アリルを20m1のエタノールに添加した混合
物を23時間還流加熱した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を250m1の飽和
炭酸水素ナトリウム及び200m1のジクロルメタンで
溶解した。有機抽出物を100m1の飽和塩化ナトリウ
ムで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
蒸発させることにより油状物質を得た。油状物質を12
57のシリカゲル上25%シクロヘキサン−エーテルで
溶出するカラムクロマトグラフイ一で精製することによ
り172my(15%)の3〔4−(1・1−ジメチル
ヘプチル)−2−アリールオキシフエニル〕−1−N−
(2−プロペニル)ピペリジンを油状物質として411
η(40%)の表題化合物を油状物質として得た。IR
:(CHCl3) 1681、1653、1626及び
1597cm−1。
MS:m/E343(M+)、328、316、302
、259及び2580表題化合物をエタノール性塩化水
素で中和することによりその塩酸塩をガラス状物質とし
て得た。
IR:(CHCl3)3521、3226、1653、
1629及び1565C7rL−10MS:m/E38
3(M+)、368、342、298及び257。
参考例 1 一般的な塩酸塩の形成 過剰の塩化水素を適当な式の化合物の溶液に通じ、得ら
れた沈殿を分離し、適当な溶媒、例えばメタノール−エ
ーテル(1:10)から再結晶した。
式1の残りの化合物を同様な方法によりその塩酸塩を転
換した。
同様、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸
塩、酪酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、
フマール酸塩、リンゴ酸塩、グルコール酸塩、グルコン
酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、コ
ハク酸塩、パモエート、酒石酸塩及び工ツボネートを製
造した。
参考例 23−〔4−(1・1−ジメチルヘブチル)−
2−ヒドロキシフエニル〕ピペリジン21−0−ヘミコ
ハク酸エステルナトリウム塩0.606r(2.0mm
01e)の3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−
2−ヒドロキシフエニル〕ピペリジンを3dのジクロル
メタンに溶解した溶液に0℃で−0.244y(2.0
mm01e)の4−N−N−ジメチルアミノピリジンを
添加した。
得られた溶液に0.200f(2.0mm01e)の無
水コハク酸を1dのジクロルメタンに入れたものを徐々
に添加した。反応混合物をO℃で4時間撹拌し、次いで
2.00dの1N塩酸を徐々に添加した。反応混合物を
更に5分間攪拌し、次いで1007!Llの水及び10
01L/!のジクロルメタンに添加した。ジクロルメタ
ン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残
渣を5dのエタノールに溶解し、2.007!11の1
N水酸化ナトリウムのエタノール溶液を添加した。エー
テルを添加して結晶化させた。エタノール−エーテルで
再結晶することにより表題化合物を得た。上記の方法に
おいて水酸化ナトリウムを化酸化カリウムに代えること
によりカリウム塩を得た。
この方法により本明細書中の残りの化合物をそのヘミコ
ハク酸塩に転換した。参考例 3 3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−2ーヒドロ
キシフエニル〕ピペリジング一0−リン酸エステル−ナ
トリウム塩0.1261(3.14mm01e)の水素
化ナトリウムを3TL1のジメチルホルムアミドに添加
したスラリーにO℃で0.953y(3.14mm01
e)の3−〔4−1・1−ジメチルヘプチル)−2−ヒ
ドロキシフエニル〕ピペリジンを3rfL1のジメチル
ホルムアミドに溶解した溶液を添加した。
ガス発生が終つた後(〜10分間)、0.932f7(
3.14mm01e)のジベンジルホスホクロリデート
を徐徐に添加した。反応混合物を1時間攪拌し、次いで
200111のエーテル100m1の水に添加した。エ
ーテル抽出物を100dずつの水で2回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させることにより残渣を得た
。残渣を1.0Vの5%白金担持炭素及び25m1のエ
タノールと混合し、水素1気圧下で3時間撹拌した。反
応混合物をケイソウ土に通し、3.14dの1N水酸化
ナトリウムのエタノール溶液を沢液に徐々に添加した、
エーテルの添加により生成物を結晶化させた。次いでエ
タノールから再結晶することにより表題化合物を得た。
同様に、本発明化合物の残りのものをそのリン酸エステ
ル−ナトリウム塩に転換し、また水酸化ナトリウムを水
酸化カリウムに代えることにより対応するカリウム塩に
転換した。参考例 4 100ワの3−〔4−(1・1−ジメチルヘプチル)−
2−ヒドロキシフエニル〕ピペリジンを900ワのでん
ぷんと充分混合粉砕した。
次いで混合物を入れる式ゼラチンカプセル剤に各カプセ
ルが10即の薬剤及び90ηのでんぷんを含有するよう
に充填した。参考例 5 錠剤ベースを以下に掲げる成分を配合することにより製
造した。
0.1、0.5、1、5、10及び25〜の薬剤を含有
する錠剤を与えるように充分な1−ベンジル−3−〔2
−ベンジルオキシ−4−(1・1−ジメチルヘプチル)
フエニル〕1・2・5・6−テトラヒドロピリジンを上
記ベースに配合した。
参考例 61rL1当り0.05、0.1、0.5、1
、5及び10即の薬剤を含有する懸濁液を与えるように
充分な量の薬剤を0.5%メチルセルロースに添加する
ことにより、1−ベンジル−3−〔4−(1・1一ジメ
チルヘブチル)−2−ヒドロキシフエニル〕−1・2・
5・6−テトラヒドロピリジンの懸濁液を得た。
製造例 A 2−(3−ベンジルオキシフエニル)−2−メチルプロ
ピオニトリル臭化メチルで飽和させたジメチルスルホキ
シド溶液1500m1は、2947(1.32mI1)
の2一(3−ベンジルオキシフエニル)アセトニトリル
を200Tn1のジメチルスルホキシドに溶解した溶液
及び420dの50%水酸化ナトリウム水溶液を添加し
た。
臭化メチルを、上記添加中(30分間つ及び更に1.5
時間反応混合物中に吹込み、その間反応温度を氷冷によ
り〈50℃に保持した。反応混合物を21の水及び2k
fの氷に添加し、得られた混合物を11のエーテルで4
回抽出した。抽出物を合せ、11?の水で2回、11の
飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させることにより325V(98%)の生
成物を油状物質として得た。IR:(CHCl3)22
47、1616及び1603cm−1。
MS:m/E25l(M+)、236、160及び91
製造例 B 2−(3−ベンジルオキシフエニル)−2−メチルプロ
ピオンアルデヒド3257(1.25m01e)の2−
(3−ベンジルオキシフエニル)−2−メチルプロピオ
ニトリルを1.851のテトラヒドロフランに溶解した
溶液に15℃で1.6m01eの水素化ジイソブチルア
ルミニウムを1.3Mヘキサン溶液として添加した(反
応温度は15−18℃に保持した)。
反応混合物を室温まで戻し、更に2時間攪拌した。次い
でこれを、170dの濃硫酸を670dの水に溶解した
溶液に添加することにより反応を停止した(温度く30
℃)。得られた混合物を室温に戻し、次いで更に攪拌し
た。有機層を分離し、水相を11のエーテルで1回洗浄
した。有機層を合せ、500aの水及び500m1の飽
和ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させることにより315y(99%)の表題化合物を
得た。製造例 C2−(3−ベンジルオキシフエニル)
−2−メチルーシスーオクト一3−エン1.8m01e
のジムシルナトリウム(水素化ナトリウム及びジメチス
ルホキシドから)を21のジメチルスルホキシドに溶解
した溶液に15℃で768t(1.8m01e)のベン
チルトリフエニルホスホニウムフロミドを少量ずつ添加
した。
得られたスラリーを15分間15〜20℃で撹拌し、次
いで3.5V(1.24m01e)の2−(3−ベンジ
ルオキシフエニル)−2−メチルプロピオンアルデヒド
を徐々に添加した(反応温度〈30℃)。得られた混合
物を室温で4時間攪拌し、次いで61の氷水に添加した
。反応停止した抽出物を11ずつの50%エーテル−ペ
ンタンで4回抽出した。抽出物を合せ、11の水で2回
、11の飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、次いで硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより油状物質
を得た。この油状物質を50%エーテル−ペンタンで結
晶化し(トリフエニルホスフインオキシドを除去するた
め)、沢過し、沢液を蒸発させることにより5597の
油状物質を得た。この粗製油状物質を2kgのシリカゲ
ル上20%ヘキサンージクロルメタンで溶出するカラム
クロマトグラフイ一により精製して2177(57%)
の2−(3−ベンジルオキシフエニル)−2−メチルー
シスーオクト一3−エンを得た。IR:(CHCl3)
1610及び1587C7!l−1。
MS:m/E3O8(M+)、293、274、265
、251、239、225、217及び同様にして、1
5.75V(0.062m01e)の2−(3−ベンジ
ルオキシフエニル)−2−メチルプロピオンアルデヒド
及び37.5y(0.0899m01e)のヘキシルフ
エニルホスホニウムプロミドから1−ベンジルオキシ〜
3−(1・1−ジメチルオクト一2−エニル)ベンゼン
(13.5y170%)を得た。生成物は油状物質であ
つた。IR:(CHCl3)1608及び1582C!
!L−1。MS:m/E322(M+)、307、27
9、274、265及び2310製造例 D 2−(3−ヒドロキシフエニル)−2−メチルオクタン
65y(0.211m01e)の2−(3−ベンジルオ
キシフエニル)−2−メチルーシスーオクト3−エン及
び7.5Vの10%パラジウム担持炭素を100dのエ
タノールに添加した混合物をパール(Pan)装置で3
.52kg/CrA(50p.s.i.:の水素圧下で
1時間水添した。
更に7.5tずつの10%パラジウム担持炭素を反応1
時間及び2時間目に添加し、反応は更に12時間続けた
。反応混合物をケイソウ土中にエタノールと共に通し、
沢液を蒸発させることにより油状物質を得た。油状物質
を11<9のシリカゲル上50%ヘキサンージクロルメ
タンで溶出するカラムクロマトグラフイ一で精製するこ
とにより1057(78%)の2一(3−ヒドロキシフ
エニル)−2−メチルオクタンを得た。IR:(CHC
l3)3571、3311及び1592cm−1。
MS:m/E22O(M+)、205及び135。
同様にして、2−(3−ヒドロキシフエニル)2−メチ
ルノナンを、13.07(0.0406m01e)の1
−ベンジルオキシ−3−(1・1一ジメチルオクト一2
−エニル)ベンゼンから82%(7.8f)の収率で得
た。これは以下の特性を有する油状物質として得られた
。IR:(CHCl3)3571、3279、1563
及び1527c7n−1。
MS:m/E234(M+)、219、191、178
、164、149、135及び121。
製造例 E2−(4−ブロム−3−ヒドロキシフエニル
)一2−メチルオクタン1101(0.50m01e)
の2−(3−ヒドロキシフエニル)−2−メチルオクタ
ンを200TfL1の四塩化炭素に溶解した溶液にO℃
で807(0.50m01e)の臭素を90dの四塩化
炭素に溶解した溶液を滴下した(反応温度は冷却により
〈30℃)。
反応混合物を更に15分間攪拌し、次いで蒸発させるこ
とにより1501(100%)の2−(4−ブロム−3
−ヒドロキシフエニル)−2−メチルオクタンを得た。
PMR:δTMDO.85(Bt、末端メチル)、゜C
DC130.8−1.9(m1メチレン)、1.28(
Slgemジメチル)、5.4(Bslフエノール性H
)、6.78(Dd,.J=8及び2Hz,.C−6A
rH)、7.02(D.J−2Hz.C−2ArH)及
び7.37(D.J=8Hz.C−5ArH)。
同様にして、7.8f(0.033m01e)の2(3
−ヒドロキシフエニル)−2−メチルノナンから2−(
4−ブロム−3−ヒドロキシフエニル)−2−メチルノ
ナンを82%(8.5r)の収率で油状物質として得た
。PMR:δLsl3O.86(m1末端メチル)、1
.27(S.gemジメチル)、5.50(Bs、CH
)、6.83(Dd,.J−8及び2Hz.AH)、7
.08(D,.J=2Hz,.ArH)及び7.43(
D,.J−8Hz及びArH)IR:(CHCl3)3
279、1613及び1587?−1。
MS:m/E3l4、312(M+)、212、210
、185及び187。
製造例 F 2−(3−ベンジルオキシ−4−プロムフエニル)−2
−メチルオクタン23.0V(0.575m01e)の
水素化カリウムを400m1のN−N−ジメチルスルホ
アミドに添加したスラリーに18℃で150V(0.5
m01e)の2−(4−ブロム−3−ヒドロキシフエニ
ル)2−メチルオクタンを400wL1f)N−N−ジ
メチルホルムアミドに溶解した溶液に45分間要して添
加した(反応温度く−15℃)。
反応混合物を15分間更に攪拌し、その後98.37(
0.575m01e)の臭化ベンジルを2007n1の
N−N−ジメチルホルムアミドに添加した溶液を添加し
た。次いで混合物を室温に戻し、更に30分間攪拌した
。これを61の氷水に添加することにより反応停止した
。反応停止した混合物を500m1ずつのエーテルで6
回抽出した。抽出物を合せ、11ずつの水で2回、11
の飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させることにより定量的に表題化合物を
得た。IR:(CHCl3) 1592及び1575?
−10MS:m/E39O、388(M+)、375、
373、354、352、305、303及び91。
そして、2−(3−ヒドロキシ−4−プロムフエニル)
−2−メチルノナン(8.57、0.027m01e)
、水素化ナトリウム(0.744f、0.031m01
e)の臭化ベンジル(5.37、0.031m01e)
から2−(3−ベンジルオキシー4−プロムフエニル)
−2−メチルノナンを95%(10.47)の収率で油
状物質として製造した。
IR:(CHCl3) 1600及び1575cTn−
1。
MS:m/E4O4、402(M+)、305、303
、91。製造例 G 3−ベンジルオキシ−4−プロムフエノール1.7t(
4.2mm01e)の水素化ナトリウムを35df)N
−N−ジメチルホルムアミドに添加したスラリーにO℃
で7.22y(38.2mm01e)の4−ブロムレゾ
ルシノールの溶液を徐々に添加した。
得られた混合物を30分間攪拌し、次いで4.54Tf
L1(38.2mm01e)の臭化ベンジルを徐徐に添
加した。反応混合物をO℃で更に3時間攪拌し、次いで
2007ILtの冷水及び2001n1のエーテルに添
加した。エーテル抽出物を200dずつの水で2回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより
油状物質を得た。粗製油状.物質を400Vのシリカゲ
ルで25%エーテル−ペンタンで溶出するカラムクロマ
トグラフイ一により(溶出順に)2.27(16%)の
2・4−ジベンジルオキシブロムベンゼン、0.21f
(2%)の5−ベンジルオキシ−2−プロムフエノール
及び3.52f(33%)の3−ベンジルオキシ−4ー
プロムフエノールを得た。5−ベンジルオキシ−2−プ
ロムフエノール:IR:(CHCl3)3521、32
21、1610及び1600crrL−10MS:m/
E28O、278(M+)、189、187及び910
3−ベンジルオキシ−4−プロムフエノール:IR:(
CHCl3)3546、3257、1603及び158
5cm−10MS:m/E28O、278(M+)、及
び910製造例 H2−ベンジルオキシ−4−〔2−(
5−フエニルペンチルオキシ)〕ブロムベンゼン3.5
0V(12.5mm01e)の3−ベンジルオキシ−4
−プロムフエノール、3.487(14.4mm01e
)及び2−(5−フエニルペンチル)メタンスルホネー
ト及び5.17y(3.75mm01e)の無水炭酸カ
リウムを20df)N−N−ジメチルホルムアミドに添
加した混合物を85℃で6時間加熱した。
次いでこれを冷却し、200m1の水と200−のエー
テルに添加した。有機抽出物を150m1ずつの水で2
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させること
により油状物質を400Vにシリカゲル土2:1のペン
タン:塩化メチレンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一で精製することにより4.39f(82%)の所望の
生成物を油状物質として得た。IR:(CHCl3)1
587C!71−1。
MS:426、424(M+)、280、278及び9
1。製造例 1 ナトリウム(0.2m01e)をn−プローピクiレコ
ール(1.0m01e)に溶解し、次いで反応混合物を
氷浴上で冷却した。
次いで0.2m01eの3−ベンジルオキシベンジルク
ロリドを一定の攪拌下半時間要して添加した。氷浴を取
りはずし、温度を徐徐に止げて還流させた。還流温度で
4時間後、過剰のアルコールを減圧下で蒸発することに
より除去した。残渣を水で処理することにより存在する
塩を溶解し、次いでジエチルエーテルで抽出した。抽出
物を水洗し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させることに
より表題化合物を得た。アルコール反応体が容易に入手
できなかつたり、通常の温度で固体であつた−りする場
合には、この方法の修正法を用いた。
適当なアルコールをアセトンに溶解し、粉末炭酸カリウ
ムの存在下・・ラード反応体と6〜8時間加熱した。反
応混合物を次いで冷却し、水を添加し、エーテルを蒸発
させることにより上述のようにエーテルを回収した。製
造例 J2〜(3−メトキシフエニル)−5−フエニル
ペンタン1−ブロムプロピルベンゼン(51.77)を
エーテル(234m1)に溶解した溶液を2時間要して
マグネシウム(7.32y)エーテル(78d)の還流
混合物に滴下した。
反応混合物を更に30分間還流し、次いで3−メトキシ
アセトフエノン(41.6y)をエーテル(78d)に
添加した溶液を滴下し、混合物を1.5時間還流加熱し
た。反応物を飽和塩化アンモニウム(234a)の添加
により反応停止し、エーテル層を分離し、水相をエーテ
ル(3×200d)で抽出した。エーテル抽出物を合せ
、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮することに
より油状物質を得た。油状物質をエタノール(300d
)、濃塩酸(2d)及び5%パラジウム担持炭素(5y
)を含有する混合物中で水添した。触媒を沢取により除
去し、エタノールを真空下で除去しTQ残渣を真空下で
蒸留することにより表題化合物を得た。製造例 K 2−(3−ヒドロキシフエニル)−5−フエニルペンタ
ン2−(3−メトキシフエニル)−5−フエニルペンタ
ン(18.4f)及びピリジン塩酸塩(941)の混合
物を窒素中で強攪拌下190℃で2時間加熱した。
反応混合物を冷却し、6N塩酸(200m1)に溶解し
、水で600dに希釈した。水溶液を酢酸エチル(4×
100d)で抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空下濃縮することにより粗生成物を得た
。生成物をシリカゲルクロマトグラフイ一により精製し
た。製造例 L3−(3−ベンジルオキシフエニル)ク
ロトン酸エチル〔ウイテイツヒ(Wittig)反応〕
3−ベンジルオキシアセトフエノン(29.47、0.
13m01e)及びカルボエトキシメチレントリフエニ
ルホスホラン(90.5V10.26m01e)の混合
物を窒素雰囲気中170℃で4時間加熱した。
済澄溶融物を室温まで冷却し、エーテルで粉砕し、トリ
フエニルホスフインオキシドの沈殿物を▲過により除去
した。P液を真空下で濃縮して油状物質を得、これをシ
リカゲル上(15007)クロマトグラフイ一にかけ4
0:60から始まり100%ベンゼンで終るようにベン
ゼン濃度を増加させるベンゼンリヘキサン溶液で溶出し
た。適当なフラクシヨンを濃縮することにより生成物を
油状残渣として得た。製造例 M 3−(3−ベンジルオキシフエニル)ブチルトンレート
3−(3−ベンジルオキシフエニル)クロトン酸エチル
(17.81、60mm01e)をエーテル(2501
IL0に溶解した溶液を水素化リチウムアルミニウム(
3.421、90mm01e)及びエーテル(250d
)の混合物に添加した。
塩化アルミニウム(0.18V1135mm01e)を
添加し、混合物を12時間還流し、次いで冷却した。水
(3.4d)、水酸化ナトリウム(6Nのもの3.4m
1)及び水(101LI!,)を反応混合物に順次添加
した。沈殿した無機塩をP取し、次いで沢液を真空下で
濃縮することにより3−(3−ベンジルオキシフエニル
)ブタノールを油状物質として得た。トシルクロリド(
11.17、58.1mm01e)を、3−(3−ベン
ジルオキシフエニル)−1−ブタノール(14.5f1
57mm01e)をピリジン(90m1)に溶解した溶
液に−45℃で添加した。反応混合物を−35℃で18
時間保持し、次いで冷2N塩酸(150011LI)で
希釈し、エーテル(5×200d)で抽出した。抽出物
を合せ、飽和塩化ナトリウム水溶液(4×2501n1
)で洗浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。乾燥抽
出物を濃縮することにより生成物を油状物質として得た
。製造例 N 3−(3−ベンジルオキシフエニル)−1−フエノキシ
ブタンフエノール(4.56f148.6mm01)を
ジメチルホルムアミド(40d)に溶解した溶液を窒素
雰囲気中で水素化ナトリウム(2.327、48.6m
m01e150%、ペンタンで予め洗浄)をジメチルホ
ルムアミド(701ni)に添加した懸濁液に60℃で
添加した。
反応混合物を1時間60−70℃で攪拌し、その後3−
(3−ベンジルオキシフエニル)ブチルトンレート(1
8.97、46mm01e)をジメチルホルムアミド(
801nI1)に溶解した溶液を添加した。反応混合物
を80℃で半時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、冷水
(2500d)で希釈し、エーテルで抽出した(4×4
00m1)。合せた抽出物を冷2N塩酸(2×300d
)次いで飽和塩化ナトリウム溶液(3×300d)で洗
浄し、次いで乾燥した(Na2SO4)。溶媒を減圧下
で除去することにより生成物を油状物質を油状物質とし
て得た。油状残渣をベンゼンに溶解し、シリカゲル(1
00r)中に通した。沢液を減圧下で濃縮することによ
り生成物を油状物質として得た。製造例 0 4−(3−ヒドロキシフエニル)−1−(4−ピリジン
)ペンタン3−(3−メトキシフエニル)ブチルトリフ
エニルホスホニウムプロミド(17,5V135.4T
rLm01e)とジメチルスルホキシド(507n1)
の混合物を、4−ピリジンカルボキシルデヒド(3.7
97、35.4mm01e)をテトラヒドロフラン(4
0m1)に添加したものに添加した。
次いで得られた混合物を、50%水素化ナトリウム(1
,87y139mm01e)をテトラヒドロフラン(2
0m0に添加したスラリーに窒素雰囲気中0〜50℃で
滴下した。添加終了後、混合物を1時間0〜5℃で攪拌
し、減圧下で濃縮した。濃縮物を水(200m1)で希
釈し、6NHC1で酸性化した。酸水溶液をベンゼン(
4X50d)で抽出した。次いでこれを塩基性にし、酢
酸エチルで抽出した(3×50m1)。抽出物を合せ、
乾燥後(MgSO4)蒸発させることにより4−(3−
メトキシフエニル)−1−(4−ピリジル)−1ベンゼ
ンを油状物質として得た。かくして得られたベンゼン誘
導体をエタノール中で3.16kg/Cd(45p.s
.i.)の圧力下Pd/c(10%のもの17)及び濃
HCl(1T!10の存在下接触水添することにより表
題生成物を得た。
かくして得られたペンタン誘導体を化合物(25mm0
1e)及びピリジン塩酸塩(35y)の混合物を水素雰
囲気中210℃で8時間加熱することにより脱メチル化
した。
熱混合物を水(40m1)に注ぎ、得られた溶液を6N
水酸化ナトリウムで塩基性にした。水及びピリジンを真
空下蒸留することにより除去した。エタノール(50m
0を残渣に添加し、沈殿した無酸塩を沢取した。沢液を
真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上溶出剤として5%
エタノール/ベンゼン(41)、10%エタノール/ベ
ンゼン(11)、13%エタノール/ベンゼン(11)
及び16%エタノール/ベンゼン(51)を用いてクロ
マトグラフイ一にかけた。生成物は溶出物の適当なフラ
クシヨンを濃縮することにより単離した。3−(3−メ
トキシフエニル)ブチルトリフエニルホスホニウムプロ
ミドを1−ブロム−3−(3−メトキシフエニル)ブタ
ン(78.5mm01e)及びトリフエニルホスフイン
(78.5mm01e)をキシレン(60T!11)に
添加した混合物を18時間還流することにより製造した
次いで反応混合物を室温まで冷却し、沢過した。沢過ケ
ーキをエーテルで洗浄し、生成物を真空デシケータ中で
乾燥した。製造例 P 3−メトキシ−α−メチルスチレンオキシドジメチルス
ルホキソニウムメチリド(69.4mm01e)をジメ
チルスルホキシド(65d)に溶解した溶液に室温で固
体の3−ジメトキシアセトフエノン(8.33f7、5
5.5mm01e)を添加した。
反応混合物を25℃で1時間撹拌し、50℃で半時間攪
拌して冷却した。混合物を水(50m0で希釈し、氷水
(200m1)一エーテル(250m1)一低石油エー
テル(25m1)の混合物に添加した。有機抽出物を水
(250Tn1)で2回洗浄し、乾燥し(MgSO4)
、蒸発させることにより油状物質を得、これを分別蒸留
した。製造例 Q2−(3−メトキシフエニル)−2−
ヒドロキシプロピル−2−フエニルエチルエーテル乾燥
2−フエニルエタノール(30m11251mm01e
)及び金属ナトリウム(690η、30mm01e)の
混合物を110℃30分間加熱した。
得られた1Mナトリウム2−フエニルエトキシド溶液を
60℃に冷却し、3−メトキシ−α−メチルスチレンオ
キシド(1.697、10.3mm010)を添加し、
反応物を15時間60℃で加熱した。反応混合物を冷却
し、エーテル及び水の混合物に添加した。エーテル抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。過剰の
2−フエニルエタノールを真空蒸留(B.p.〜65℃
、0.1mm)により除去しTQ残渣をシリカゲル60
(300f7)土カウムクロマトグラフイ一で精製し、
60%エーテルーペンタンで15m1ずつのフラクシヨ
ンで溶出した。製造例 R 2−(3−メトキシフエニル)プロピル 2フエニルエ
チルエーテル2−(3−メトキシフエニル)−2−ヒド
ロキシプロピル 2−フエニルエチルエーテル(498
η、1.74mm01e)をピリジン(2m!,)に溶
解した溶液にO℃でオキシ塩化リン(477TfL11
5.22mm01e)を滴下した。
反応物を1.5時間要して20℃まで加温した。次いで
これを20℃で1.5時間攪拌し、次いでエーテル(1
50Tn0及び15%炭酸ナトリウム(1007710
に添加しTQ有機層を分離し、15%炭酸ナトリウム(
3×50m0で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させて油状物質を得た。油状物質を無水エタノール(
15m0に溶解し、10%パラジウム担持炭素(100
Tf19)を添加し、混合物を水素ガス1気圧下で攪拌
した。水素の吸収が終了した後、反応物をケイソウ土に
通し、沢液を蒸発させて油状物質を得た。この油状物質
をシリカゲル板上6:1ペンタンリエーテルで2回溶出
する分取層クロマトグラフイ一により精製して表題化合
物を得た。製造例 S2−(3−ヒドロキシフエニル)
プロピル 2−フエニルエチルエーテル2−(3−メト
キシフエニル)プロピル 2フエニルエチルエーテル(
176η、0.65mm01e)、ピリジン(0.4m
114.96mm01e)及び乾燥ピリジン塩酸塩(4
7、34,6mm01e)の混合物を190℃で6時間
加熱した。
反応混合物を冷却し、水(100m1)及びエーテル(
150Tn1)の混合物に添加した。エーテル抽出物を
水(150TfL0で1回洗浄し、水相の2度目のエー
テル抽出物(50d)と合せて、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させて油状物質を得た。この油状物質をシリ
カゲル板土30%エーテル−ペンタンで6回溶出する分
取層クロマトグラフイ一で精製することにより表題化合
物を得た。製造例 T 3−メトキシ−β−メチルスチレンオキシドジフエニル
スルホニウムエチリド(1.0mm01e)をテトラヒ
ドロフラン(11)に溶解した溶液に−78℃で3−メ
トキシベンズアルデヒド(1.0m01e)を徐々に添
加した。
反応混合物を−78℃で3時間撹拌し、次いで室温まで
加温した。次いでこれをエーテル一水に添加し、エーテ
ル層を分離した。エーテル層を水で洗浄し、乾燥し(M
gSO4)蒸発させた。残渣を分別蒸留することにより
表題化合物を得た。製造例 U 3−(3−ヒドロキシフエニル)−2−プロピルブチル
エーテルナトリウムブトキシドのブタノール溶液(1M
のもの0.51)に3−メトキシ−β、メチルスチレン
オキシド(6.33m01e)を添加した。
混合物を70℃で18時間加熱し、次いで冷却し、エー
テル一水の混合物に添加した。エーテル溶液を分離し、
乾燥し(MgSO4)、蒸発させることにより粗生成物
、2−(3−メトキシフエニル)−3−ヒドロキシ−2
−プロピルブチルエーテルを得た。これはシリカゲル上
エーテルーペンタンで溶出するカラムクロマトグラフイ
一により精製した。製造例Rの方法により表題化合物を
製造した。
製造例 V1−ブロム−3−(3−メトキシフエニル)
ブタン三臭化リン(5.7m1,.0.06m01e)
をエーテル(30d)に溶解した溶液を、3−(3−メ
トキシフエニル)−1−ブタノール(30.07、0.
143m01e)をエーテル(20010に溶解した溶
液を−5〜−10℃で添加し、反応混合物を一5〜−1
0℃で2.5時間攪拌した。
次いで室温まで加温し、更に30分間攪拌した。混合物
を水(200V)に注ぎ、得られた混合をエーテル(3
X50Tn1)で抽出した。得られた抽出物を5%水酸
化ナトリウム溶液(3X50mj)、飽和塩化ナトリウ
ム溶液(1×50m1)で洗浄し、乾燥した(Na2S
O4)。エーテルを除去し、残渣を真空蒸留することに
より表題化合物を得た。製造例 w 1一置換−4−ピペリドン アクリル酸エチル(3m01e)及び適当なアミンR6
′NH2(1m01e)を乾燥エタノール(200a)
に添加した混合物を48時間攪拌還流した。
次いで反応混合物を分別蒸留し、対応するN−ジー(2
−カルボエトキシエチル)−R6′−アミン〔R6′−
N−(CH2−CH2−COOC2H5)2〕を得た。
次いでこのジ置換アミン(1m01e)を金属ナトリウ
ム(鳥打散弾)(49.57)でキシレン(11)中で
処理することにより環化し、混合物を50℃に加熱した
この間湿気を排除するために注意を払つた。反応を保持
するため追加の塩基を滴下した。塩基の添加後、反応混
合物を50℃で3〜4時間撹拌し、次いで冷却した。水
(11)慎重に添加し、水相を分離し、エーテル(4×
200111)で抽出し、濃塩酸で酸性化した。酸性溶
液を炭酸カリウムで飽和し、分離した油状物質をエーテ
ルで抽出した。エーテル溶液を乾燥し(K2CO3)、
蒸発させた。残渣を20%HCl(21)と共に3〜4
時間還流し、減圧下で乾燥して所望の1一置換−4−ピ
ペリドンを得た。製造例 X 1−RJ一置換一アザシクロアルカン一3−オン適当な
N−(R6″一置換)グリシンエチルエステル及び適当
なω−ハロエステルBrCH2(CH2)XCH2CO
OC2H5(1m01e)の混合物を室温で24時間放
置しb次いでこれをエーテルで希釈し、沢過し、エーテ
ル性溶液を蒸発させた。
ω・ω5−ジカルボエトキシジアルキル−Rンアミン〔
H2C2OOC−CH2−NR6′−CH2(CH2)
XCH2COOC2H5〕を次いで等モル量のジエステ
ル及びナトリウムエトキシドの混合物を120〜130
℃で副生成物のエタノールの蒸留が行なわれる条件で加
熱することにより環化した。
アルコールの除去完了後、水を反応混合物に添加し、得
られた混合物をエーテルで抽出した。水溶液を次いで溶
液が塩化第二鉄による呈色反応を起さなくなるまで塩酸
で酸性化する。溶液を蒸発することにより1−R1一置
換−3−ピリドンの塩酸塩を得た。炭酸カリウムにより
慎重に申和することにより遊離ケトンを得た。製造例
Y 1−ベンジル−4−(3−フエニルプロピル)一3−ピ
ペリドン70mm01eの3−フエニルプロピルマグネ
シウムプロミド27dのテトラヒドロフランに添加した
溶液にO℃で、0.95f(5.0mm01e)の1−
ベンジル−4−ピペリドンを10dのテトラヒドロフラ
ンに溶解した溶液に徐々に添加した。
得られた混合物を1時間攪拌し、次いで250Tn1の
飽和塩化アンモニウム−250dのエーテルに添加した
エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。
残渣200yのシリカゲル上50%エーテル−シクロヘ
キサンで溶出するカラムクロマトグラフイ一で精製する
ことにより1一ベンジル一4−(3−フエニルプロピル
)ピペリジノールを得た。かくして得られたピペリジノ
ール(6.18t120mm01e)を次いで2N塩酸
(250W11)で添加し、混合物を6時間還流した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 下記式で表わされる化合物及び薬学的に適当なその
    酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1は水素またはベンジルであり、R_3は
    水素及びヒドロキシルからなる群より選択され、R_6
    は水素、炭素原子2〜6個のアルケニル、炭素原子2〜
    6個のアルキニル、炭素原子1〜6個のアルキルおよび
    アルキル基中に1〜4個の炭素原子を有するフェニルア
    ルキルからなる群より選択され; Zは炭素原子1〜13個のアルキルである。 〕2 R_1がベンジルであり、R_6が炭素数1〜6
    のアルキルまたはアルキル基に1〜4個の炭素原子を有
    するフェニルアルキルである特許請求の範囲第1項記載
    の化合物。3 R_1及びR_3の各々が水素であり、
    R_6が水素またはアルキニルである特許請求の範囲第
    1項記載の化合物。
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