KR850001337B1 - 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1h)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법 - Google Patents

4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1h)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1H)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법
본 발명은 신규한 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1H)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 나프탈렌-2(1H)-온 및 2-올은 CNS제, 특히 비마취성 진통제, 진토제 및 지사제로서 유용한 물질이다.
오늘날 수 많은 진통제를 입수할 수 있음에도 불구하고, 광범위한 통증을 억제하는 데 유용하고 또한 부작용이 거의 없는 진통제의 개발이 계속되어 왔다. 가장 흔히 사용되고 있는 아스피린은 심한 통증을 억제시키는 데에는 거의 효과가 없으며, 여러가지 바람직하지 못한 부작용을 나타낸다는 것이 알려지고 있다. 또, 메페리딘, 코데인 및 모르핀과 같은 다른 진통제들은 습관성이 있다고 알려져 있기 때문에, 약효가 강하고 개량된 진통제의 개발이 요망되어 왔다.
진통제, 정신 안정제, 진정제, 항불안제 및(또는) 항경련제, 이뇨제 및 지사제로서의 용도를 갖는 화합물들이 1979년 3월 12일자로 특허 허여된 벨기에 왕국 특허 제870,404호 및 제870,402호의 명세서에 기재되어 있다. 즉, 벨기에왔국 특허 제870,404호의 명세서에는 3-[2-히드록시-4-(치환)페닐]시클로 알칸류가 기재되어 있으며, 벨기에 왕국 특허 제870,402호에는 2-(히드록시알킬) 4-(치환)페놀 및 2-(옥소알킬)-4-(치환)페놀 등의 2-(지환족 치환)페놀류가 기재되어 있다.
1971년 4월 27일자 발행된 미합중국 특허 제3,567,887호의 명세서에는 중추 신경계 억제 작용을 나타내는 1-(1'-히드록시)알킬-2-(O-히드록시 페닐)시클로 헥산류가 기재되어 있다.
또, 미합중국 특허 제3,976,157호의 명세서에는 페닐환에 알킬기, 수산기 또는 알콕시기가 최대 2개까지 치환될 수 있으며, 진통제, 국부진통제 및 항부정맥제로서 유용한 1-(아미노알킬)-2-페닐시클로헥산올을 제조하기 위한 중간체인 2-페닐시클로헥산온이 기재되어 있다.
또, 화학초록(Chemical Abstracts) 85, 179952f (1976)에는 진통 작용, 진정 작용, 항우울 작용 및 항경련 작용을 나타내는 2-아미노메틸-3-페닐(또는 페닐알킬) 시클로 헥산온 제조용 중간체인 3-페닐 및 3-페닐알킬 시클로 헥산온이 다수 기재되어 있다.
또, 본 출원 발명과 동일자로 출원된 "제약 활성체인 2-히드록시-4(치환)페닐 시클로알칸, 이것의 유도체 및 중간체"라는 명칭의 발명에서는 시클로 알킬 부위의 제4위치 또는 제5위치가 수산기 또는 치환 알킬기로 치환된 2-히드록시-4-(치환) 시클로 알칸온 및 시클로 알칸올이 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 일반식(I)로 표시된다.
Figure kpo00001
위 식에서, A는 단독의 경우에는 수소 원자이고, B는 단독의 경우에는 히드록시기, 또는 탄소 원자수가 1 내지 5개인 알칸오일기인데, A와 B가 함께 취하는 경우에는 옥소기이고, R1은 수소 원자, 벤질기, 또는 R1'(R1'는 탄소 원자수가 1 내지 5개인 알칸오일기임, P(O)(OH)2와 이것의 일나트륨염, 이나트륨염 및 칼륨염, -CO(CH2)2COOH와 이것의 나트륨염 및 칼륨염, -CO(CH2)PNR4R5[여기서, P는 0또는 1 내지 4의 정수이고, R4와 R5는 단독의 경우에는 각각 수소 원자, 또는 탄소 원자수가 1 내지 4개인 알킬기이매, R4와 R5가 함께 취하는 경우에는 질소원자와 결합하여 5원 또는 6원 복소환식환(피페리디노, 피롤로, 피롤리디노, 모르폴리노 및 탄소원자 1 내지 4의 알킬기를 갖는 N-알킬 피페라지노)을 형성함]이며, R2는 단독의 경우에는 수소원자이고, R3은 단독의 경우에는 수소원자, 메틸기, 히도록시 히도록시메틸기, OR1' 또는 -CH2OR1'인데, R2와 R3가 함께 취하는 경우에는 옥소, 메틸렌 또는 탄소원자수가 2 내지 4개인 알킬렌 디옥시기이며, W는 수소이고, Z는 탄소원자수가 5 내지 13개인 알킬렌기이다.
전술한 바와 같이, 본 발명에는 염기성기를 함유하는 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 무해한 산부가염도 또한 포함된다. 이러한 전형적인 화합물로서는, 일반식(I)에 있어서 W가 피리딜기이거나(또는) OR1이 염기성 에스테르 부위를 나타내는 화합물이다. 염기성기를 1개 이상 함유하는 화합물에 있어서는 축합산 부가염도 물론 본 발명의 범위내에 포함된다. 이와 같은 약학적으로 무해한 산부가염의 예로서는 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 및 질산염 등의 무기산염과 구연산염, 초산염, 술포살리실산염, 주석산염, 글리콜산염, 능금산염, 말론산염, 말레산염, 파모산염, 살리실산염, 스테아르산염, 푸탈산염, 호박산염, 글루콘산염, 2-히드록시-3-나프토산염, 젖산염, 만델산염 및 메탄술폰산염 등의 유기산염을 열거할 수가 있다.
상기 일반식(I)로 표시되는 화합물들과 약학적으로 무해한 이들의 산부가염은 CNS제, 특히 인간을 비롯한 포유동물에 있어서의 진통제 및(또는) 진토제로서 유효한 물질이다.
상기 일반식(I)에 있어서, A가 수소원자이고, B가 히드록시기인 화합물은 제2, 제4, 제4a, 8a 및 제 6 위치에 비대칭 중심을 갖는데, 그밖에 페닐환의 치환체-Z-W-중에도 물론 비대칭 중심을 가질수도 있다. 이환식 모핵의 제4a위치 수소 원자와 제8위치 수소 원자 사이 및 제4위치 수소 원자와 제4a위치 수소 원자 사이의 배열이 트란스 배열을 이루고, 제2위치의 치환체와 제4위치의 치환체 사이의 배열이 시스 배열을 이루는 경우가 정량적으로 보다 큰 생물학적 활성을 갖기 때문에 바람직하다. 또, 일반식(I)에 있어서, A와 B가 함께 옥소를 나타내는 화합물의 경우에는, 제4위치, 제4a위치 및 제4a위치, 제8a위치의 배열이 전술한 바와 동일한 이유에서 트란스 배열을 이루는 것이 바람직하다. 상기 일반식(I)로 표시되는 6위치 치환 화합물은 위에 열거한 위치에서의 입체 화학 구조가 축결합이거나 또는 적도 결합이거나 간에 관계없이 역가 높은 생물학적 활성을 나타낸다.
본 발명의 범위 내에는 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물들 외에도, 이들 화합물의 제조에 유용한 중간체들도 포함된다. 이들 중간체는 하기 일반식 (II) 내지 (Ⅳ)로 표시된다.
Figure kpo00002
위 각 식에서, R6는 수소 원자 또는 탄소 원자 수가 1 내지 4개인 알킬기이고,
Figure kpo00003
는 산소 또는
Figure kpo00004
이며, R2와 R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 케토산 및 케토알데히드도 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는데, 이들은 에놀형 락톤이나 락톨을 각각 분해시키면 얻어진다.
상기 일반식 (I)에 있어서, R1이 벤질기인 화합물은 약학적으로는 활성이 아니지만, R1이 수소 원자인 화합물의 중간체로서 유용한 화합물이라는 것을 알아야 한다.
상기 일반식은 편의상 라세미 화합물을 도시한 것이지만, 일반식 (I) 내지 (Ⅳ)의 화합물은 본발명에 따른 화합물의 라세미체, 부분 입체 이성체 혼합물 및 이들의]순수한 거울상 이성체와 부분 입체 이성체에 속하고, 또한 포함된다고 생각할 수 있다. 순수한 거울상 이성체, 부분 입체 이성체 및 라세미 혼합물, 부분입체 이성체 혼합물의 효율성에 대해서는 하기에 후술하는 생물학적 평가 방법에 의해 측정하였다.
본 명세서에서 설명된 다른 화합물들 보다도 일반식 (I)에 있어서, A와 B가 함께 옥소, A 및 B가 단독으로 존재할 때에는 각각 수소 원자 및 히드록시기, R2는 수소 원자, R1은 수소 원자 또는 알칸오일, R3이 수소 원자 또는 히드록시메틸기이며, Z와 W가 하기에 열거한 값을 갖는 화합물들은 생물학적으로 보다 큰 활성을 갖기 때문에 이들 화합물이 바람직하다 :
Figure kpo00005
(alk1)과 (alk2)는 각각 탄소 원자수가 1 내지 7개인 알킬렌인데, 단 (alk1)의 탄소 원자와 (alk2)의 탄소원자의 합계는 4 내지 7개임.
(alk1)m-O-(alk2)m0.1 1 H
(alk1)과 (alk2)는 각각 탄소 원자 수가 1 내지 11개인 알킬렌인데, 단 (alk1)의 탄소 원자와 (alk2)의 탄소 원자의 합계는 7 내지 11개임.
상기 일반식 (I)에 있어서, R1과 R2는 수소 원자, Z는 -C(CH3)2(CH2)6, W는 수소 원자, Z는 탄소 원자 수가 4 내지 7개인 알킬렌, W는 페닐, Z는 탄소 원자수가 7 내지 9개인, -O-알킬렌이고, W가 수소 원자, Z는 탄소 원자 수가 4 내지 5개인 -O-알킬렌, W는 페닐, A는 수소 원자, B는 히드록시기(시스형 및 트란스형), A와 B는 함께 옥소, R3는 히드록시기 또는 히드록시메틸인 화합물물들이 바람직하다.
또, 상기 일반식 (I)에 있어서, R1, R2, R3, Z 및 W가 바로 앞서 말한 바람직한 화합물에서 정의한 바와 같고, A와 B는 단독으로 존재할 때에는 각각 수소 탄자와 히드록시기인 하기 일반식 (I')로 표시되는 화합물이 특히 바람직하다.
Figure kpo00006
또, 상기 일반식 (I)로 표시되는 바람직한 화합물의 중간체로서는 상기 일반식 (II) 내지 (Ⅳ)으로 표시되는 화합물이 바람직하다.
상기 일반식 (I)로 표시되는 본 발명에 따른 화합물은 히드록시기가 보호된 적당한 2-브로모-5-(Z-W-치환) 페놀과 일반식 (Ⅳ)로 표시되는 적당한 헥사히드로나프탈렌-2(1H)-온을 그리냐아르 반응시켜 제조하는데, 이 반응은 입체 선택성 반응이다. 일반식 (Ⅳ-A)로 표시되는 화합물 [일반식 (Ⅳ)에 있어서, R2＋R3=에틸렌-디옥시인 화합물]을 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물로의 전환에 관해서는 다음의 반응공정식으로 나타내었다. 2-브로모-5-(Z-W-치환)페놀 반응 물질의 제조 방법은 1979년 4월 3일 발행된 미합중국 특허 제4,147,872호에 기재되어 있다.
[반응 공정식 A]
Figure kpo00007
보호기들로서는 후속되는 반응들에 관여하지 않으며, 또 전술한 화합물이나 또는 이들 화합물들로부터의 생성물의 다른 부위에서 불필요한 반응들을 일으키지 않는 조건하에서 제거될 수 있는 기들이 바람직한데, 이러한 보호기들의 예로서는 메틸, 에틸 및 바람직하게는 벤질 또는 치환체, 예를 들면 탄소 원자 수가 1내지 4개인 알킬, 할로겐 원자(Cl, Br, F, I)및 탄소 원자수가 1 내지 4개인 알콕시인 치환 벤질 및 디메틸-제3부틸 실릴기들을 열거할 수가 있다. 에테르 보호기들은 브롬산의 초산 용액이나 또는 48% 브롬산 수용액을 사용하여 제거할 수가 있다. 본 반응은 가온하에, 바람직하게는 환류 온도하에 수행한다. 그러나, Z가 -(alk1)m-O-(alk2)m-인 경우에는 축합 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산들을 사용하여 에테르 결합의 분해를 방지하여야 한다. 또, 요오드산, 피리딘 염산염 또는 브롬산염, 또는 디티오 n-알킬 메르캅티드의 헥사메틸포스포라미드 용액과 같은 다른 시약들을 사용하여 메틸 또는 에틸기와 같은 에테르 보호기를 제거할 수 있다. 보호기가 벤질 또는 치환 벤질기인 경우에는 접촉 수소 첨가 분해 방법에 의해 제거할 수 있는데, 촉매로서는 특히 탄소 위에 담지시킨 팔라듐 또는 백금이 적합하다. 또, 별법으로서는, 트리플루오로아세트산을 사용한 가용매 분해법에 의해 제거할 수가 있다. 또, 벤질기의 제거방법으로서는 n-부틸 리튬의 반응 불활성 용액으로 실온에서 처리하는 방법이 있다. 디메틸-제3 부틸 실릴기는 가수 분해에 의해 간단히 제거할 수 있다.
본 발명에 있어서, 중요한 것은 전술한 방법의 수행 능력에 있기 때문에, 보호기에 대한 정확한 화학구조는 본 발명에 있어서 그다지 중요한 것은 아니다. 당분야에 숙달된 자는 적당한 보호기들이 용이하게 선정 및 동정할 수 있다. 전술한 반응 공정식에 기재한 바와 같은 기를 사용하여 히드록시 보호기로서 적합하고 유효한 기를 결정하는데, 히드록시기 보호기로서는 용이하게 제거되어 히드록시기로 환원될 수 있는 기이어야만 된다. 메틸 및 벤질기는 용이하게 제거되기 때문에, 히드록시기 보호기로서는 메틸 및 벤질기가 바람직하다.
다음에 보호된 2-브로모-5-(Z-W-치환) 페놀은 반응 불활성 용매중에서 일반으로 1, 4-부가를 촉진시켜주는 촉진제, 예를들면 염화제일구리, 브롬화제일구리 또는 요오드화제일구리 존재하에서 마그네슘 및 일반식 (Ⅳ)로 표시되는 적당한 화합물과 반응시킨다. 반응 불활성 용매로서는 디옥산, 테트라히드로푸란및 에틸렌글리코올의 디메틸에테르(diglyme) 등과 같은 환식 및 비환식 에테르가 바람직하다. 그리냐아르 시약은 공지의 방법, 이를테면 브롬 반응 물질과 마그네슘 1 : 2몰 비율의 혼합물을 테트라히드로푸란과 같은 반응 불활성 용매중에 환류시켜 생성시킨다. 다음에, 생성 혼합물을 약 0°내지 -20℃로 냉각시키고, 요오드화제일구리와 일반식 (Ⅳ)로 표시되는 적당한 화화물을 약 0°내지 -20℃의 온도에서 차례로 첨가시킨다. 요오드화 제일구리의 사용량은 특정되어 있지 않으며 광범위하게 사용할 수가 있다.
브롬 반응 물질 1몰에 대하여 약 0.2 내지 약 0.02몰의 비율로 일반식 (Ⅳ)의 화합물을 사용하면, 일반식 (I)에 있어서 페놀의 히드록시기가 보호된 [일반식 (I)에 있어서, R1은 보호기, A＋B는 옥소, 나머지의 기들은 앞에서 정의한 바와 같읍] 화합물이 양호한 수율로 얻어진다.
이어서, 보호된 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 필요에 따라서 적당한 시약으로 처리하여 보호기를 제거한다. 벤질기의 경우에는 전술한 방법으로 처리하면 용이하게 제거된다. 또, 보호기가 알킬기(메틸 또는 에틸기)인 경우에는 전술한 방법으로 제거하거나 또는 피리딘 염산염으로 처리하여 제거한다. 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 케탈기는 필요에 따라서 산으로 처리하면 케탈기가 옥소기로 되는 일반식(I＋B)로 표시되는 화합물이 얻어진다.
그러나, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법에 있어서 대부분의 경우에 보호기들은 전체 공정을 통해 그대로 존재하며, 맨 마지막 또는 맨 마지막에서 두번째 공정까지는 제거되지 않는다.
일반식 (I-C)로 표시되는 화합물은 일반식 (I-A)의 대응하는 보호된 화합물을 환원시켜 제조한다. 이환원 조작의 환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하면 목적물이 양호한 수율로 얻어질 뿐만 아니라, 페놀의 히드록시기 상에 보호기가 그대로 존재하여, 히드록시기를 갖는 용매(메탄올, 에탄올, 물)를 용매로 사용할수 있을 정도로 아주 느리게 이들 용매와 반응하기 때문에 환원제로서는 수소화붕소나트륨이 바람직하다. 일반적으로, 온도는 약 -40℃ 내지 -30℃로 사용하나, 환원의 선택도를 향상시키기 위해서는 -70℃ 미만의 보다 낮은 온도로 사용할 수 있다. 전술한 범위의 온도보다 고온을 사용하면 수소화붕소나트륨이 히드록시기를 갖는 용매와 반응하기 때문에 바람직하지가 못하다. 상기 환원 조작에 보다 고온이 요구될 경우에는 용매로서 이소프로필 알코올이나 또는 디에틸렌글리코올의 디메틸에테르를 사용한다. 또, 경우에 따라서는, 수소화붕소 트리-이급 부틸 칼륨을 환원제로 사용하면, 2-β-히드록시 유도체의 생성을 용이하게 하여 주기 때문에 바람직하다. 이 환원 조작은 케톤 화합물과 환원제를 등몰로 사용하여 약 -50℃ 미만의 온도하에 무수 테트라히드로푸란 중에서 수행한다.
또, 수소화붕소리튬, 수소화디이소부틸알루미늄 또는 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제들도 사용할 수가 있는데, 이들 환원제는 무수 상태하에서 사용해야 하며, 또 1, 2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디에탈에테르 또는 디에틸렌글리코올의 디메틸에테르를 사용할 수 있다.
일반식 (I-E)의 화합물을 제외하고는, A가 수소 원자, B 및 OR1이 모두 히드록시기이고, 보호기가 제거된 일반식 (I)의 화합물은 대응하는 보호된 화합물 [일반식 (I)에 있어서, A＋B=옥소, R1=벤질]을 탄소 위에 담지시킨 팔라듐 위에서 접촉 환원시키거나, 또는 미보호 화합물 [일반식(I)에 있어서, A＋B=옥소, R1=H]을 전술한 환원제를 사용하여 화학적으로 환원시켜도 역시 얻을 수 있다. 실질적으로 일반식(I)에 있어서 벤질기로 보호된 대응하는 화합물(A＋B=옥소, R1=벤질기)을 전술한 환원방법으로 환원시킴으로써, 보호기가 제거된 일반식 (I)의 화합물(A=H, B=OH)을 제조하는 것이 바람직하다. 그 까닭은 입체 화학적으로 환원 조작을 조절하여 주생성물로서 2-베타 히드록시 에피머(I-A로부터 I-C로의 전환을 참조할 것)을 생성시킴으로써, 2-히드록시 에피머 유도체를 용이하게 분리 및 정제할 수가 있기 때문이다. 제6위치에 케탈기가 존재하는 경우에는 케탈기를 산수용액으로 처리하면 옥소기로 전환된다. 일반식(I-E)를 갖는 화합물의 탄벤질환 반응은 6-메틸렌기의 환원을 방지하기 위해서 헥산 중에서 n-부틸리튬과 반응시켜 수행한다.
일반식 (I-C)의 화합물은 일반식 (I-D) 내지 일반식 (I-G)로 표시되는 화합물의 중간체로서 이용된다. 앞에서 기재한 방법으로 옥소기를 환원시키면, 대응하는 일반식 (I-D)의 디히드록시 화합물이 얻어진다.
R2및 R3가 함께 메틸렌기를 형성하는 본 발명에 따른 일반식 (I-E)로 표시되는 화합물은 대응하는 옥소 화합물 (I-C)을 메틸렌트리페닐포스포란 또는 다른 적당한 메틸라이드와 함께 비티히 반응을 수행하면 용이하게 제조된다. 통상의 방법은 비티히 시약인 메틸라이드를 생성시킨 다음 바로 적당한 옥소 화합물과 반응시키는 것이다. 메틸라이드를 생성시키는 데에는 수소화나트륨과 디메틸술폭시드를 수소 가스가 방출되지 않을 때까지 약 50°내지 80℃의 온도에서 반응시킨 다음, 생성되는 용액을 약 10°내지 80℃의 온도에서 부롬화메틸트리페닐 포스포늄과 반응시키는 방법을 사용하면 편리하다. 이어서, 이와 같이 하여 생성되는 일라이드(ylide) 용액에 적당한 옥소 화합물을 첨가시켜 얻어지는 혼합물을 실온 내지 80℃의 온도에서 교반을 행하여 생성되는 메틸렌 화합물을 공지의 방법에 의해 단리시킨다.
메틸라이드를 생성시키는 다른 방법들도 또한 알려져 있는데, 전술한 방법 대신에 이들 다른 방법들도 물론 사용할 수가 있다. 대표적인 방법이 마에르커(Maerker)의 논문, 유기반응(Organic Reaction), 14, 270페이지(1965)에 기재되어 있다. 일반식 (I-C)로 표시되는 옥소 화합물에 있어서는 페놀의 히드록시기를 필요에 따라서는, 이를테면 알칸오일옥시기나 또는 테트라히드로피라닐 에테르와 같은 에테르로 전환시킴으로써 벤질기 이외의 다른 기로 보호시킬 수 있다. 그러나, 페놀의 히드록시기를 알콕시드로 전환시키는 데 충분한 양의 염기가 존재할 경우에는 페놀의 히드록시기를 반드시 보호시킬 필요는 없다.
일반식 (I-E)로 표시되는 메틸렌 유도체는 접촉 수소 첨가에 의하여 대응하는 메틸 유도체로 환원되는데, 벤질 보호기가 동시에 제거될 수도 있다.
메틸렌 유도체(I-E)로부터 히드록시메틸 유도체(I-G)로의 전환은 수소화붕소 첨가 반응-산화 반응에 의해 수해되며, 수소화붕소 첨가 반응에 있어서는 테트라히드로푸란 중의 보란(borane)을 사용하는 것이 바람직하다. 그 까닭은, 입수가 용이하고 목적으로 하는 히드록시메틸 화합물이 양호한 수율로 얻어지기 때문이다. 본 반응은 일반적으로 테트라히드로푸란이나 또는 디에틸렌글리코올 디메틸에테르(diglyme)중에서 수행한다. 보란 생성물은 단리시키지 않고 직접 알칼리성 과산화수소 산화시키면 히드록시메틸 화합물이 얻어진다.
2-히드록시기와 R 치환체(OH, CH3, CH2OH)가 β-배치를 갖는 일반식 (I-D), (I-F) 및 (I-G)로 표시되는 화합물들은 d-만델산과 반응하여 대응하는 d-만델산 에스테르를 생성하기 때문에 이들의 부분 입체 이성체들로 분할된다. R3가 OH 또는 CH2OC인 경우에는 비스-d-만델산 에스테르 유도체가 생성된다. d-만델산 에스테르를 제조하는 데에는 상기 일반식 (I-D), (I-F) 및 (I-G)의 화합물들을 p-톨루엔술폰산 일수화물 존재하에 벤젠 중에서 연속적으로 물을 제거하면서 과량의 d-만델산과 환류 반응시키는 방법을 이용하는 것이 편리하다. 이와 같이 제조한 만델산 에스테르의 부분 입체 이성체들은 실리카 겔컬럼크로마토그래피에 의해 분리된다. 메탄올-테트라히드로푸란-물 중에서 탄산칼륨을 사용하여 이들 에스테르를 가수 분해하면 거울상 이성체인 (I-D), (I-F) 및 (I-G) 화합물들이 얻어진다.
OR1기만이 아실화된 일반식 (I)의 에스테르는 A와 B가 함께 옥소기를 형성하며 R3가 히드록시기 또는 히드록시 메틸기 이외의 다른 기인 일반식 (I)의 화합물들을 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 적당한 알칸산이나 또는 일반식 HOOC-(CH2)P-NR2R3로 표시되는 산과 반응시킨 다음 옥소기를 OH기로 환원시킴으로써 제조한다. 또, 일반식 (I)의 화합물을 피리딘과 같이 염기 존재하에 적당한 알칸산 염화물 또는 무수물, 예를 들면 염화아세틸 또는 아세트산 무수물과 반응시키는 별법에 의해서도 제조된다. 다음에, 모노아실화 생성물은 필요에 따라서 계속하여 반응이 진행된다. 즉 A＋B=옥소기를 대응하는 알코올로 환원시킨다.
B와 OR1기들이 히드록시기이고, R3가 히드록시기 또는 히드록시메틸기 이외의 다른 기인 일반식 (I)로 표시되는 디에스테르 화합물은 전술한 방법에 의해 아실화하여 제조한다. B-히드록시기만의 아실화된 화합물은 대응하는 디아실유도체를 가수분해하면 얻어지는데, 페놀의 아실기 가수분해가 보다 용이해지는 이점이 있다. 페놀의 히드록시기만이 에스테르화된 일반식 (I)의 화합물의 페놀 수산기가 에스테르화된 상당하는 일반식 (I)의 케톤(A＋B=옥소)을 수소화붕소로 환원시켜 제조한다. 이와같이 하여 제조되는 OH 1개만이 아실화된 일반식 (I)의 화합물은 다음에 다른 아실화제로 더 아실화시키면, B와 OR1으로 표시되는 에스테르기들이 서로 다른 일반식 (I)로 표시되는 디에스테르화 화합물이 얻어진다.
OR1과 B가 모두 히드록시기이고, R3가 히드록시기 또는 히드록시메틸기인 화합물의 디에스테르는 히드록시기 3개를 갖는 적당한 유도체를 전술한 축합제 존재하에 3당량 이상의 적당한 아실화제, 예를들면 산염화물, 산무수물 또는 산으로 아실화시켜 제조한다. 이들 히드록시기의 아실화도는 R(=CH2OH<OR1<B로 나터난다. 그러므로, OR1가 B가 모두 OH인 존재하에서 R3를 아실화할 수 있다. OR1과 B가 모두 알칸오일옥시기인 일반식 (I)의 디에스테르는 A＋B가 옥소기이고, OR1과 R3가 모두 히드록시기인 일반식 (I)의 적당한 화합물을 아실화하여 제조한다. 다음에 옥소기( A＋B)는 필요에 따라서 수소화붕소나트륨으로 환원시킨다. 이와 같이 하여 형성되는 히드록시기는 다른 아실화제로 아실화하여 혼합된 에스테르를 함유하는 목적물을 얻을 수 있다. 이상의 설명과 유사한 방법으로, OR1, B가 모두 알칸오일옥시기이고, R3가 히드록시기인 일반식 (I)의 디에스테르 화합물은 R2+r3=HO이고 OR1과 B가 모두 히드록시기인 일반식 (I)의 화합물을 아실화하여 얻는다. 5R2＋R3=옥소기를 수소화붕소로 환원시키면 목적으로 하는 디에스테르가 얻어진다.
OR1과 R3가 모두 히드록시기이고 R3가 OH 또는 -CH2OH인 일반식 (I)의 화합물을 1당량의 아실화제로 아실화시키면, OR1및(또는) R3가 아실화된 에스테르 혼합물이 얻어진다. 이들 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리된다.
본 발명에 따른 약학적으로 무해한 산부가염은 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 대표적인 방법으로서는, 적당한 일반식 (I)의 화합물과 적당한 산을 일반적으로 화학량론적인 양으로 에탄올과 같은 반응 불활성 용매 중에서 반응시켜 생성되는 염을 적당한 방법, 이를테면 여과, 에테르와 같은 비용제 첨가에 의한 침전, 또는 용매의 증발 방법에 의하여 회수하는 방법이 있다. 염기성기가 1개 이상으로 존재할 경우에는 이산염(二酸鹽)이 생성될 수 있다.
상기 연속 조작에 있어서, 옥소(또는 알킬렌디옥시)기는 필요에 따라서 상기 연속 조작중 어느 단게의 조작에서 R2와 R3가 위에서 정의한 바와 같은 다른 기로 전환시킬 수 있다. 일반적으로, 반응 공정식 A에 도시한 바와같이 연속 조작을 수행하여 알킬렌디옥시기를 R2와 R3의 다른 기로 전환시키는 것이 경제적인 이유에서 바람직하다.
일반식 (Ⅳ-A)로 표시되는 필요한 화합물은 다음의 반응 공정식 B에 의해 제조된다.
[반응 공정식 B]
Figure kpo00008
이 연속 조작에 있어서 적당한 3-카르복시시클로헥스-3-엔온은 전술한 조작에 의하여 탄소 원자 수가 2 내지 4개인 알킬렌 글리코올을 사용하여 케탈화시킬 수 있다. 이어서, 케탈화 생성물은 탄산칼륨 존재하의 디메틸황산 에스테르를 사용하는 무산 조건하에 에스테르화시킨다. 그 다음에, 불포화 에스테르(Ⅷ)은 메탈화 아세톤 디메틸 히드라존과 반응시켜 케톤(II-A)로 전환시킨다. 본 반응은 아세톤의 디메틸히드라존을 0℃ 이하의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 반응 불활성 용매중에서 n-부틸리튬 또는 리튬디이소프로필아미드와 같은 적당한 리튬화제와 반응시킴으로써 메탈화시키는 것이다. 이어서, 리튬화 아세톤디메틸히드라존은 -78°내지 -50℃의 온도하에서 요오드화제일구리-디이소프로필술피드의 테트라히드로 푸란이나 또는 기타 반응 불활성 용매 용액과 반응시킨다. 그 다음에, 반응 혼합물의 온도를 30분 내지 1시간에 걸쳐서 서서히 약 0℃로 가온시킨 다음 약 -78℃로 냉각시킨다. 이어서, 이와 같이하여 제조된 구리(II)산염을 불포화 에스테르(Ⅷ)와 반응시켜 일반식 (II-A) 에스테르의 디메틸 히드라존을 생성시킨다. 여기에이어, 과요오드산나트륨 수용액(pH7)을 사용하거나 또는 염화제이구리의 물-테트라히드로푸란 용액(pH7)을 사용하여 디메틸히드라존을 산화성 가수 분해시키면, 일반식 (II-A)의 에스테르가 얻어진다. 이 에스테르를 가수 분해(검화)하면, 일반식 (II-A)의 화합물이 얻어진다.
케톤(II-A)는 아세트산 무수물 중에서 가온하에 아세트산 나트륨과 환류처리하면, 에놀형의 락톤(Ⅲ-A)로 전환된다. 그 밖에 다른 탈수 조건도 물론 채용할 수 있다.
다음에, 에놀형 락톤은 수소화디이소부틸 암모늄의 반응 불활성 용매 용액으로 -20℃ 이하의 온도에서 처리한다. 다른 유용한 환원제로서는 수소화트리-이급 부틸 리튬, 9-보로비시클로[3, 3, 1] 노난 및 수소화트리-이급 부톡시알루미늄 리튬 등이 있다. 그리하여, 전술한 바와 같이 제조되고 이어서 락톨(Ⅲ-B)과 평형을 이룬 상태에 있는 케토 알데히드는 촉매로서 이급 아민, 바람직하게는 피롤리딘과 아세트산을 사용하여 분자내 알돌 축합시켜 환화시킴으로써, 이환식 케톤(IV-A)이 생성된다.
별법으로서, 일반식 (IV-A)의 화합물은 데카히드로-2, 6-나프탈렌디온 모노에틸렌 케탈을 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로푸란과 같은 반응 불활성 용매 용액과 약 -50℃ 내지 -78℃의 온도에서 반응시킨 다음, 실온으로 가온하는 바람직한 방법이 있다. 다음에, 이 혼합물을 -10°내지 ＋10℃로 냉각을 행하고 디페닐디술피드로 처리한다. 이와 같이 하여 제조한 3-α-페닐티오데카히드로-2, 6-나프탈렌디온-6-모노에틸렌케탈을 0°내지 20℃의 온도하에 반응 불활성 용매(CH2Cl2)중에서 m-클로로-페르옥시안식향산과 같은 과산으로 산화시키면, 대응하는 페닐술페닐 유도체가 얻어진다. 상기 화합물은 데카히드로-2, 6-나프탈렌디온 모노에틸렌 케탈을 알칼리 금속 수소화물 존재하에 디글림 중에서 약 0℃하에서 알킬페닐술핀산 에스테르와 반응시킴으로써 단일 공정으로 제조할 수 있다.
페닐술피닐 유도체를 110℃의 톨루엔중에서 고체염기(CaCO3)로 처리하면, 일반식 (IV-A) 화합물이 얻어진다.
상기 일반식 (I)의 화합물과 같은 CNS제, 항경련제, 진토제, 진통제 및 지사제로서는 A는 수소 원자, B는 수소 원자, 아미노 또는 아세트아미노기이며, R1, R2, R3, Z 및 W가 상기 일반식에서 정의한 바와 같은 화합물 (I)이 또한 유용하다.
B가 아미노기인 본 발명에 따른 화합물은 A와 B가 함께 옥소기를 나타내는 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 하나의 제조 방법은 일반식 (I)의 적당한 옥소 화합물(케톤)을 대응하는 옥심 또는 옥심 유도체, 이를 테면 알킬에테르 또는 아세틸 유도체로 전환시킨 다음, 이 옥심 또는 이의 유도체를 목적으로하는 아민으로 환원시키는 방법이 있다. 이 때, R2와 R3가 함께 옥소기를 나타내는 경우에는, 이 부위에서의 반응을 회피하기 위하여 옥소기를 물론 보호시켜야만 된다. 케탈기(R2와 R3가 알킬렌디옥시기)를 보호시키면, 상기 화합물이 용이하게 제조되고, 케탈기가 매우 쉽게 제거되어 옥소기가 다시 형성되기 때문에 케탈기를 보호시키는 것이 바람직하다.
A와 B가 함께 옥소기이고, R2와 R3가 옥소기 이외의 다른 기를 나타내는 일반식 (I)의 옥심 화합물은 진술한 화합물들을 상온의 메탄올-물 용액중에서 히드록실아민 염산염과 반응시켜 제조한다. 실제로 히드록실아민을 과량으로, 이를테면 3배 정도까지 사용하는 것이 바람직하다. 전술한 조건하에서 목적으로 하는 옥심 염기성화하고 아세트산에틸과 같은 물에 혼화되지 않는 용매로 추출하여 목적물을 단리시킨다.
히드록실아민 염산염 대신에 O-메틸히드록실아민 염산염을 사용하여 반응을 수행하면, O-메틸옥심 유도체가 얻어진다. O-메틸히드록실아민을 사용할 때에는 반응 시간을 6 내지 12시간 정도로 하는 것이 바람직하다. 목적물의 분리 조작은 상기 옥심 유도체에 관하여 설명한 바와 동일한 방법으로 수행한다.
O-아세틸옥심 화합물은 대응하는 옥심을 등몰량의 피리딘 존재하에 등몰량의 아세트산 무수물로 아세틸화하여 제조할 수 있다. 이 무수물과 피리딘을 과잉량으로 사용하면, 반응을 종료시키는 데 도움이 되기 때문에, 이들 각 물질을 2 내지 3배 정도 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 이 반응은 상온하의 벤젠이나 또는 톨루엔과 같은 비프로톤성 용매 중에서 하룻밤 진행시키면 충분히 수행된다. 반응이 종료되었을 때에는 물을 첨가하여 목적물을 탄화수소층 내에 분리시킨다. 별법으로서, O-아세틸 유도체는 전술한 옥심 유도체의 제조 조건과 유사한 조건하에서 대응하는 옥소 화합물을 O-아세틸 히드록실아민 염산염으로 처리하는 방법이 있다.
이어서, 옥심이나 또는 옥심 유도체는 처음에는 약 2-3 기압의 수소 압력과 상온에서, 다음에는 환류 온도에서 알칸올과 같은 반응 불활성 용매, 또는 테트라히드로푸란과 같은 반응 불활성 용매 중의 수소화알루미늄리튬 중에서 라니 니켈, 활성탄 위에 담지된 팔라듐 또는 산화백금을 사용하여 환류 온도에서 접촉 환원시킨다.
또 하나의 방법으로서는, 프탈이미드칼륨을 일반식 (I)의 화합물의 4-요오도 또는 4-브로모와 같은 4-할로겐 유도체와 반응시켜 생성되는 프탈이미드 유도체를 수산화나트륨이나 수산화칼륨 또는 히드라진과 같은 염기로 가수 분해시키는 가브리엘(Gabriel) 합성법이 있다. 일반식 (I)의 4-할로겐 화합물은 대응하는 일반식(I-C)의 히드록시기 화합물을 할로겐화인 또는 할로겐화수소와 반응시켜 제조한다.
일반식 (I)의 아미노산 화합물을 제조하는 바람직한 방법으로서는, A와 B가 함께 옥소기를 나타내는 적당한 일반식 (I)의 화합물을 저급 알칸산의 암모늄염으로 축합시킨 다음, 원래의 위치에 형성된 이민을 환원시키는 방법이다. 이 조작에는 저급 알칸산 암모늄염 대신에 무기산의 암모늄염도 역시 사용할수 있다.
또 다른 바람직한 방법으로서는, B가 α-히드록시기인 적당한 일반식 (I)의 화합물을 등몰의 프탈이미두, 트리페닐 포스핀 및 아조디카르복실산디에틸과 반응시키는 방법이 있다.
실제적으로, 케톤(A＋B=옥소)의 메탄올과 같은 저급 알칸올 용액을 아세트산과 같은 알칸산의 암모늄염으로 처리하고 냉각시킨 다음 반응 혼합물을 환원제인 수소화시아노붕소나트륨으로 처리한다. 이 반응을 실온에서 수 시간 동안 진행시킨 다음, 가수 분해하여 목적물을 단리시킬 수 있다.
케톤과 알칸산 암모늄은 화학량론적인 비율의 양이 필요하나, 이민을 신속히 생성시키기 위하여 알칸산암모늄을 10배 까지의 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 또, 최종 목적물의 수율을 최대로 하기 위하여 상온에서 환원을 행하고 케톤 반응 물질 1몰에 대하여 수소화시아노붕소나트륨 2몰을 사용하는 것이 바람직하다.
이민의 환원 반응은 활성탄 위에 담지시킨 팔라듐과 같은 다른 환원제를 사용하여 역시 수행할 수 있다. 실제로, 적당한 케톤의 메탄올이나 또는 이소프로판올과 같은 저급 알칸올 용액을 아세트산암모늄과 같은 알칸산암모늄 및 활성탄에 담지시킨 10% 팔라듐과 함께 처리하여 생성되는 현탁액을 이론양의 수소 가스가 흡수될 때까지 약 25°내지 50℃의 수소 분위기 중에서 교반시킨다. 반응을 이상적인 시간 내에 종료시키기 위하여 알칸산암모늄을 10배 과량으로 사용하는 것이 바람직하다. 촉매는 출발 물질인 케톤의 10 내지 50중량% 범위로 사용할 수 있다. 수소의 초기 압력은 어느 특정 압력으로 한정되어 있지는 알으나, 반응 시간을 단축시키기 위하여 1 내지 50 기압의 범위를 채용한다. 전술한 범위내의 사용량 및 압력을 채용하면, 반응시간은 2 내지 6시간 정도로 소요된다. 아민화 환원 반응이 종료되었을 때에는 사용한 촉매의 여과를 행하고 여액을 농축하여 건고시킨다.
상기 조작으로 생성된 아미노 화합물은 비염기성 부산물과 반응 물질이 용이하게 분리될 수 있는 아미노화합물의 염기성을 이용하여 분리시킨다. 일반적으로, 아미노 화합물이 pH 9 정도에서 회수되고 비염기성 물질들은 보다 낮은 pH값에서 제거되도록 서서히 pH를 증가시키면서 생성물 수용액의 추출을 행한다. 아세트산에틸, 디에틸에테르와 같은 추출 용제들을 식염수와 물로 역세하고 탈수 및 증발을 행하면 생성물이 얻어진다.
A와 B가 모두 수소 원자인 일반식 (I)의 화합물은 A와 B가 함께 옥소기를 형성하는 대응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 그 방법으로서는 옥소기를 히드라존(또는 세미타르바존)으로 전환시킨 다음, 이 히드라존(또는 세미카르바존)을 수산화나트륨이나 또는 수산화칼륨으로 분해시켜서, A와 B가 모두 수소 원자인 목적물을 생성시키는 방법이 있다. 이 방법은 A와 B가 함께 옥소기를 형성하고, R2와 R3가 각각 옥소기 이외의 기들을 갖는 적당한 일반식 (I)의 화합물과 히드라진 수화물의 혼합물을 에틸렌글리코올이나 또는 트리에틸렌글리코올과 같은 반응 불활성 용매 중에서 100℃로 가열하면 용이하게 수행된다. 다음에 고체 수산화칼륨이나 또는 수산화나트륨을 첨가하여 얻어지는 혼합물을 150°내지 200℃ 정도로 가열한 다음, 냉각 및 산선화하여 에테르 추출법 또는 기타 공지의 방법에 의해 생성물을 회수한다.
아미노기 및(또는) 히드록시기(OR1, B, R3)가 아실화된 일반식 (I)의 화합물들의 에스테르는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합재 존재하에 적당한 알칸산 또는 아미노산과 아실화시키거나 또는 피리딘과 같은 염기 존재하에 염화아세틸 또는 아세트산 무수물과 같은 적당한 알칸산 염화물 또는 무수물과 반응시키면 제조된다.
B가 아미노기인 경우에는 제약상 허용되는 산부가염을 얻을 기회가 더 존재하며, 1개 이상의 염기성기가 존재할 경우에는 전술한 조작 방법에 의해 폴리산 부가염이 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 진통 특성을 유해(有害) 수용 자극법을 이용한 시험법에 의해 결정하였다.
열에 의한 유해 수용 자극을 이용한 시험법
a) 생쥐 열판 진통 시험
사용된 방법은 울페(Woolfe) 및 맥도날드(MacDonald)의 논문 [J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300-307(1944)]에 기재된 방법을 수정한 것이다. 두께가 1/8 인치(약 0.3175cm)인 알루미늄 판상에 놓인 생쥐의 발에 조절된 열자극을 가하였다. 그 알루미늄판 아래에 250 와트의 반사경 적외선 가열 램프를 놓은 다음, 알루미늄판 표면상의 더미스터(thermister)와 연결되어 있는 열조절기는 열 램프를 57℃의 일정 온도로 유지하도록 프로그램된다. 생쥐를 각각 열판 위에 위치시킨 직경 6 1/2인치(약 7.27cm)인 실린더 내에 넣어 그생쥐의 발이 판에 닿을 때 시간을 재기 시작하였다. 생쥐를 공시 화합물로 처리한 0.5시간 및 2시간 후, 또는 충격거동을 일으키지 않을 때부터 10초 경과시까지 한 쪽 또는 양 쪽 뒷발에 있어서의 맨 처음의 충격거동과 관련하여 그 생쥐의 관찰을 행하였다. 모르핀의 값은 MPE50=4-5.6mg/kg(s.c)이었다.
b) 생쥐 꼬리 충격 진통 시험
꼬리에 가해진 조절된 고강도 열을 사용하는 생쥐에 있어서의 꼬리 충격 시험은 다모르(D'Amour) 및 스미스(Smith)의 논문 [J. Phamacol. Exp. Ther., 72, 74-479 (1941)]에 기재된 방법을 수정한 것이다. 생쥐를 각각 꼭끼워 맞춘 금속제 실린더 내에 넣고 실린더 한 쪽 단부에 꼬리가 돌출되게 하였다. 이 실린더는 생쥐 꼬리가 밀폐된 열 램프 위로 납작하게 놓여지도록 배치시켰다. 이 시험의 개시점에서 램프 위로 알루미늄판을 열어 젖히고, 광선이 슬릿을 통과하여 꼬리의 끝에 집중되도록 하였다. 이와 동시에 타이머를 가동시켰다. 꼬리의 급작 충격의 잠복 시간을 조사하였다. 미처리 생쥐들은 램프에 노출시킨 3 내지 4초 후에 일반적으로 반발하였으며, 보호 종말점은 10초이었다. 각각의 생쥐를 모르핀과 공시 화합물로 처리한 0.5시간 및 2시간 후에 시험을 행한 결과, 모르핀의 MPE50은 3.2 내지 5.6mg/kg(s. c)었다.
c) 꼬리 액침 방법
이 방법은 벤바세트(Benbasset)와 그의 공동 연구자의 논문 [Arch. int. Pharmacodyn., 122, 434(1959)]에서 개발된 수용 방법의 변형법이다. 찰스 리버(Charles River) CD-1 종의 알비노 생쥐(albino mice)의 수컷들의 체중을 달고 확인 표시를 해두었다. 5마리를 1군으로 하는 약제 처리군과 그의 대조군을 사용한다. 일반적인 선별을 위해서, 새로운 공시 물질을 처음에는 56mg/kg의 양으로 복강내, 또는 10mℓ/kg 양으로 피하 투여하였다. 약처리를 행하여 처리후 0.5 시간 및 2시간 후에 이들 생쥐를 각각 실린더 내에 넣은 다음, 각 실린더에 구멍을 내어 충분히 통풍시킨 후 둥근 나이론제 마개로 막고 생쥐의 꼬리를 돌출되게 하였다. 실린더를 직립으로 세우고 일정 온도(56℃)의 수욕조 내에 꼬리를 완전히 액침시켰다. 각각의 시험 종말점에서 운동성 반응으로 꼬리에 심한 반사작용 또는 경련이 일어났다. 어느 경우에는 약제 투여 후 종말점이 덜 격렬하였다. 심한 조직 손상을 방지하기 위하여, 시험을 종료시키고 10초 이내에 수욕조로부터 꼬리를 꺼내었다. 거의 0.5초의 단시간 내에 반사 잠복 시간을 초 단위로 기록하였다. 기초제 조절(vehicle control)과 기지의 역가 기준은 후보자 선별과 동시에 시험한다. 2시간 시험시까지 공시 물질의 활성이 기준치에 도달되지 못했을 경우에는, 반사 잠복 시간을 4시간 및 6시간마다 취정한다. 시험 마지막 날까지도 아직 활성이 관찰되는 경우에는 최종 측정을 24시간만에 행한다.
화학적 유해 수용 자극을 이용한 시험법
페닐벤조퀴논 자극제로 유발시킨 생쥐의 경풍(
Figure kpo00009
風) 억제시험
카워드 팜스(Carworth Farms) CF-I종의 5마리의 생쥐 시험군에 식염수, 모르핀, 코데인 또는 공시화합물을 피하 또는 경구 투여하여 예비 처리한다. 피하 처리한 20분 후 또는 경구 투여한 50분 후에 각 군의 복부에 연축을 일으키는 것으로 알려져 있는 페닐벤조퀴논 자극제를 복강내 주사한다. 이 자극체를 투여한 5분 후부터 5분 동안 몸부림의 거동 여부에 대한 관찰을 행하고 경풍을 억제시키기 위하여 약제로 예비 처리한 경우의 MPE50값을 조사한다.
압력에 의한 유해 수용 자극을 이용한 시험법
하프너(Haffner)의 꼬리 압박법에 대한 효과
생쥐 꼬리를 압박하여 생기는 공격 반사에 대한 공시 화합물의 효능을 조사하는 데에 하프너(Haffner)의 논문 [Experimentelle Prufung Schmerzstillender Deutch Med Wschr., 55, 731-732 (1929)]에 기재된 방법의 변형법을 이용한다. 이 시험에서는 찰스 리버 [(Charles River (Sprague-Dawley)] CD종의 알비노(albino) 쥐의 수컷들(50-60g)을 사용한다. 약제 처리 전과 약제 처리 0.5시간, 1시간, 2시간 및 3시간 후에 다시 이들 쥐의 꼬리의 밑둥에 존스 홉킨스(Johns Hopking) 2.5인치(3.27cm) "불독(bulldog)" 클렘프를 죄어 놓는다. 각각의 시험 종말점에 자극에 대한 압박 공격을 해제하고 발작에 대한 잠복시간을 초단위로 나타내었다. 발작이 일어나지 않은 경우에는 30초 내에 클램프를 해제하여 반사 잠복 시간을 30초로 기록하였다. 모르핀 활성은 17.8mg/kg이다(정맥 투여).
전기적 유효 수용 자극을 이용한 시험법
위축-점프 시험
최저의 통증값을 측정하기 위하여 테넨(Tenen)의 논문 [Psychopharmacologia, 12, 278-285 (1968)]에 기재된 위축-점프법(flinch-jump procedure)의 변형을 이용한다. 이 시험에서는 찰스 리버 [Charles River Sprague-Dawley)] CD종의 알비노(albino) 쥐의 수컷들(175-200g)을 사용한다. 약을 투여 전에 각 쥐의발을 20% 글리세롤-식염수 용액에 침지시킨 다음, 쥐들을 상자 내에 넣고 1초 간격으로 계속하여 쥐의 발에 전기 충격을 가하면, 30초 간격으로 전류 강도가 증가되어 나타난다. 이들 전류 강도는 0.26, 0.30, 0.52, 0.78, 1.05, 1.31, 1.58, 1.86, 2.13, 2.42, 2.72 및 3.04mA이었다. 각 쥐들의 거동에 대해서는 전기 충격의 개시와 동시에 위축(a), 쥐들의 울음 소리(b) 및 (c)점프 동작으로 평가한다. 약물 투여 전과 약물 투여 0.5시간, 2시간, 4시간 및 24시간 후에 전기 충격의 강도를 증가시키면서 각 쥐들에 충격을 가하고, 각 시험의 결과를 최대 가능 효과%(percent maximum possible effect, %MPE)로 나타낸다. 각 군의 %MPE를 표준치의 %MPE 및 투여전 대조치 값과 통계학적으로 비교한다. %MPE는 다음 식으로 산출한다.
Figure kpo00010
본 발명에 따른 화합물을 경구 또는 비경구 투여에 의한 진통제로 사용할 경우에는 조성물 제제가 적합하다. 이들 조성물에는 소정의 투여 방법 및 통상의 제제법에 의해 선정되는 제약 담체를 배합시키는데, 이를테면 본 발명에 따른 화합물은 전술한 부형제와 동일 또는 동등한 부형제와 혼합하여 캡슐제토 투여할 수 있으며, 향미제와 착색제를 배합시킨 경구용 현탁제, 액제, 유화제, 시럽제 또는 엘릭시르제로도 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 치료제를 경구 투여하는 데에는 정제 또는 캡슐제에 본 발명에 따른 화합물을 약 0.01 내지 100mg 함량으로 함유시키는 것이 바람직하다.
약용량은 환자의 나이, 체중, 상태 및 투여 방법에 따라 차이는 있으나, 일반적으로 진통 치료를 위한 성인의 경우에 있어서의 초기 약용량은 1일 약 0.1 내지 750mg을 1회 또는 분할 투여할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 있어서는 1일 100mg을 초과해서는 안 되며, 경구 투여시에는 1일 약 1.0 내지 300mg이 바람직하고, 1일 약 1.0 내지 50mg이 보다 바람직하다. 또, 비경구 투여시에는 1일 약 0.1 내지 100mg이 바람직하며, 1일 0.1 내지 20mg)이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 전술한 진통제 및 기타 용도에 유용하게 사용할 수 있는 단위제형을 비롯한 약학 조성물을 제공한다. 투약량은 전술한 바와 같이 1회 또는 여러회 투여하여 특정 용도에 유효한 1일 약용량을 언을 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(약)은 경구 또는 비경구용의 고상 또는 액상으로 제제할 수 있다. 본 발명에 따른 캡슐제는 이 화합물 1중량부에 전분 또는 유당과 같은 부형제 9중량부를 혼합시키고 1캡슐당 혼합물이 100중량부가 되도록 혼합물을 이중 젤라틴제 캡슐 내에 넣어 제제한다. 본 발명에 따른 정제는 이 화합물과 정제의 제제에 통상 사용되는 제제 성분들, 이를테면 전분, 결합제 및 윤활제와의 혼합물을 1정제당 그 화합물이 0.10 내지 100mg이 함유되도록 조합시켜 제제한다.
일반식 (I)에 있어서, 특히 R1이 히드록시기인 화합물의 현탁제 및 액제는 저장시의 안정성(이를 테면, 침전 현상)을 고려하여 통상 사용 직전에 제제한다. 일반적으로, 전술한 제제는 주사 투여용으로 다시 재생하여 사용할 수 있는 건조시킨 고상 제제가 바람직하다.
전술한 진통 시험 방법들에 의하여, 본 발명에 의한 여러가지 화합물의 진통 활성이 측정된다. 그러한 화합물들은 다음 일반식으로 표시된다.
Figure kpo00011
아래 표에 있어서는 다음의 약호들이 사용되어 있다. PBQ=경풍을 유발시키는 페닐벤조퀴논(Phenylben-zoquinone-induced writhing); TF=꼬리충격(tail flick); HP=열판(hot plate); RTC=쥐의 꼬리 클램프(rat tail clamp) 및 FJ=위축 점프(flinch jump).
[제1표]
진통 활성-MPE50, mg./kg. 투여 경로=피하.]
Figure kpo00012
(a) 순수한 거울상 이성체 A
(b) 순수한 거울상 이성체 B
(c) 경구 투여에 의한 진통 활성 : PBQ=0.25 ; RTC=0.7mg/kg.
일반식 (I)로 표시되는 화합물의 진토 특성은 Proc. Soc. Exptl. Biol. 및 Med., 160, 437-440(1979)에 기재된 방법에 따라 마취시키지 않은 무제한의 고양이들에 대하여 측정한다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 및 비경구 투여에 의하여 유효한 진로 작용을 나타내는데, 조성물 제제로 투여하면 편리하다. 이들 조성물에는 소정의 투여 방법 및 상용되는 제제법에 의해 선정되는 제약 담체가 배합되는데, 이를 테면 본 발명에 따른 화합물은 전분, 유당, 백토 등의 부형제를 배합시킨 정제, 환제, 분제 또는 입제로 투여할 수 있다. 또, 본 발명에 따른 화합물은 전술한 부형제와 동일 또는 동등한 부형제와 혼합하여 캡슐제로 투여할 수 있으며, 향미제와 착색제를 배합시킨 경구용 현탁제, 분산제, 액제, 유화제, 시럽제 및 엘릭시르제로도 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 경구 투여하는 데에는 정제 또는 캡슐제가 그 화합물을 약 0.01 내지 100mg 함유하도록 제제하는 것이 대부분의 치료에 적합하다.
약용량은 환자의 나이, 체중, 상태 및 투여 방법에 따라 차이는 있으나, 일반적으로 진통 치료를 위한 성인의 경우에 있어서의 초기 약용량은 1일 0.01 내지 500mg을 1회 또는 분할 투여할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 있어서는, 1일 100mg을 초과해서는 안 되며, 경구 투여시에는 1일 약 0.01 내지 300mg이 바람직하고, 1일 약 0.10 내지 500mg이 보다 바람직하다. 또, 비경구 투여시에는 1일 약 0.01 내지 100mg이 바람직하며, 1일 약 0.01 내지 20mg이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물들에 대한 지사 활성은 나이메게에르쓰(Neimegeers)와 그의 공동 연구자의 논문 [Modern Pharmacology-Toxicology, Willem Van Bever 및 Harbans Lal, Eds., 7, 68-73 (1976)]에 기재된 방법의 변형법으로 측정한다. 일반적으로, 본 발명에 따른 화합물을 지사제로 사용하기 위한 약용량과 투여 방법은 전술한 진통제의 경우와 유사하다.
본 발명에 따른 화합물(약)은 경구 또는 비경구 투여용의 고상 또는 액상으로 제제할 수 있다. 일반식(I) 또는 일반식 (II)의 화합물이 함유된 캡슐제는 그 화합물 1중량부와 전분 또는 유당과 같은 부형제 9중량부를 혼합시킨 다음 1캡슐당 100부의 혼합물이 함유되도록 이중 젤라틴제 캡슐내에 넣어 제제한다. 정제의 경우는, 그 화합물과 정제의 제제시에 통상 사용되는 성분들, 이를테면, 전분, 결합제 및 윤활제와를 1정제당 그 화합물을 0.01 내지 100mg이 함유되도록 조합시켜 제제한다.
전술한 용도 이외에도 본 발명에 따른 화합물은 정신 안정제, 진정제, 항경련제, 이뇨제 및 항불안제로서 유효한 작용을 나타낸다.
[실시예 1]
3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]나프탈렌-2(1H)-온
테트라히드로푸란 27mℓ 중에 1-브로모-2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸) 벤젠 5.20g(13.4밀리몰)을 용해시킨 용액을 마그네슘 금속 641mg(26.7밀리몰)에 서서히 첨가시켰다. 첨가 조작시에는, 환류가 제대로 유지되도록 하기 위해서, 조작 5분 후에 첨가 속도를 조정하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키면서 30분이상 교반을 행한 다음, -15℃로 다시 냉각을 행하고 요오드화제일구리 127mg(0.668밀리몰)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 5분간 교반한 다음, 테트라히드로푸란 10mℓ중에 트란스-4a, 5, 6, 7, 8, 8a-헥사히드로-나프탈렌-2(1H)-온 1.8g(12.2밀리몰)을 용해시킨 용액을 10분간에 걸쳐서 첨가시켰다. 상기 나프탈렌의 첨가 도중에 요오드화제일구리 127mg(0.668밀리몰)을 더 첨가시켰다. 반응 혼합물을 5분 이상 교반한 다음, 저온의 포화 염화암모늄 250mℓ와 에테르 250mℓ의 혼액 중에 첨가시켰다. 이어서, 냉각시킨 반응 혼합물의 에테르 추출액을 포화염화암모늄 250mℓ로 1회 세척하고, 황상마그네슘 상에서 탈수시킨 다음, 증발시켜 유상물을 언었다. 언어진 조(粗) 유상물을, 전개제로서 15% 에테르-석유에테르의 분획 10mℓ를 사용하여 실리카 겔 150g에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 유상의 표제 화합물 3.45g(수율, 62%)을 얻었다.
IR(CHCl3) : 1724, 1626 및 1582cm-1
MS(m/e) : 460(M
Figure kpo00013
), 440, 375, 369, 363, 351 및 91.
PMR(CDCl3) : δ0.88(m, 말단의 메틸), 1.28(s, 한쌍의 디메틸), 5.12(s, 벤질의 메틸렌), 6.90, (d. J=8 및 2Hz, ArH), 6.90 (d, J=2Hz, ArH), 7.12(d, J=8 Hz, ArH) 및 7.42(s, PhH).
유사한 방법으로, 1-브로모-2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)벤젠 대신에, 동량의 1-브로모-2-벤질옥시-4(치환) 벤젠류를 사용하여, 다음 일반식으로 표시되는 화합물들을 얻었다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
[실시예 2]
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]나프탈렌-2-β-올 및 2-α 이성체
메탄올 15mℓ와 테트라히드로푸란 5mℓ 중에 3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]나프탈렌-2(1H)-온 2.40g(5.24밀리몰)을 용해시킨 -5℃의 용액에 수소화붕소나트륨 100g(5.24밀리몰)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 30분간 교반시킨 다음, 포화 염화나트륨 250mℓ와 에테르 250mℓ의 혼액중에 첨가시켰다. 에테르 추출액을 포화 염화나트륨 250mℓ로 1회 세척하고, 황산나트륨상에서 탈수시킨 다음 증발시켰다. 얻어지는 조(粗) 잔사를 전개제로서 펜탈 : 에테르=2 : 1의 분획 12mℓ를 사용하여 실리카 겔 100g에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 2-α 이성체 0.572g(수율, 24%) 및 표제 화합물 1.53g(수율, 64%)을 용리시켰다.
표제화합물 : IR(CHCl3) : 3333, 1618 및 1575cm-1. MS(m/e) : 462(M
Figure kpo00016
), 447, 377, 354, 285, 269 및 91. PMR(CDCl3) : δ 0.85(m, 말단의 메틸), 1.28(s. 한 쌍의 디메틸), 3.0(bm, 벤질의 H), 3.75(bm, 카르비놀의 H) 5.07(s. 벤질의 메틸렌), 6.9(m. ArH) 및 7.36(s, PhH).
표제화합물의 2-α 이성체 : IR(CHCl3) : 3571, 3425, 1616 및 1575cm-1. MS(m/e) : 462(M
Figure kpo00017
), 377, 354, 285, 269 및 91. PMR(CDCl3) : δ 0.87(m, 말단의 메틸), 1.27(s. 한 쌍의 디메틸), 4.18(m, 카르비놀의 H) 5.05(s. 벤질의 메틸렌), 6.85(m. ArH) 및 7.07(d, J=8 Hz, ArH) 및 7.38(m, ArH).
이와 유사한 방법으로, 실시예 1의 잔여 화합물들을 환원시켜 Z및 W가 실시예 1에서 정의한 바와 같고 다음 일반식으로 표시되는 화합물들을 얻었다.
Figure kpo00018
각 예에 있어서의 이성체 알코올들도 제조된다.
[실시예 3]
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[4-(1, 1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]나프탈렌-2-β-올
에탄올 15mℓ 중에 1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]나프탈렌-2-β-올 144g(3.19밀리몰)과 5% Pd/C/50%, 물 300mg을 용해시킨 혼액을 수소 가스 1기압하에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 아세트산에틸과 함께 규조토에 여과시키고 여액을 증발시켜 유상물을 얻었다. 얻어진 조(粗) 유상물을 전개제로서 펜탄 : 에테르=2 : 1의 분획 10mℓ 를 사용하여 실리카 겔 40g에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 875mg(수율, 74%)을 얻었다.
MP : 127-8℃(펜탄)
IR(CHCl3) : 3333, 1618 및 1582
cm-1.
MS(m/e) : 372 (M
Figure kpo00019
), 354, 287 및 269.
PMR(CDCl3) : δ0.82(m, 벤질의 메xls), 1.28(s, 한 쌍의 디메틸), 2.72(m, 벤질의 메틴), 3.82(m, 카르비놀의 메틴) 6.8(m, ArH) 및 7.08(d, J=8Hz, ArH).
원소 분석치 : C25H40O2
계산치 : C, 8059 ; H, 10.82
실측치 : C, 80.57 ; H, 10.62
이와 유사하게, 상기 방법에 따라 실시예 2의 나머지 β-나프탈렌올들을 탈벤질화하여 Z와 W가 실시예 2에서 정의한 바와 같고, 다음 일반식으로 표시되는 대응하는 생성물들을 얻었다.
Figure kpo00020
[실시예 4]
1, 2-β, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[4-(1, 1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]나프탈렌-α-올
1, 2-β, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-나프탈렌-2-α-올 500mg(1.08밀리몰)을 실시예 3의 조작과 같이 환원시켜 표제 화합물 200mg(수율, 50%)을 얻었다.
MP : 120-2℃(펜탄)
IR(CHCl3) : 3333, 1626 및 1570cm-1.
MS(m/e) : 372 (M
Figure kpo00021
), 357, 354, 287 및 269.
PMR(CDCl3) : δ0.86(m, 말단의 메틸), 1.28(s, 한 쌍의 디메틸), 3.00(m, 벤질의 메틴), 4.28(m, 카르비놀의 메틸) 6.84(m, ArH) 및 7.03(d, J=8Hz, ArH).
원소 분석치 : C25H40O2
계산치 : C, 8059 ; H, 10.82
실측치 : C, 80.47 ; H, 10.51
상기 방법에 따라, 실시예 2의 나머지 α-나프탈렌올들을 탈벤질화하여 Z와 W가 실시예 2에서 정의한 바와 같고, 다음 일반식으로 표시되는 화합물들을 얻었다.
Figure kpo00022
[실시예 5]
3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-옥타히드로-4-β-[4-(1, 1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]나프탈렌-2(1H)-온
실시예 1의 표제 화합물인 3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]나프탈렌-2(1H)-온 1.00g(2.18밀리몰)을 실시예 3의 조작과 같이 환원시켜 유상물의 표제 화합물 606mg(수율, 76%)을 얻었다.
IR(CHCl3) : 3571, 3333, 1712, 1626 및 1587cm-1.
MS(m/e) : 370 (M
Figure kpo00023
), 352, 285 및 273.
PMR(CDCl3) : δ0.82(m, 말단의 메틸), 1.22(s, 한 쌍의 디메틸), 5.45(s. OH), 6.8(m, ArH) 및 7.03(d, J=8Hz, ArH).
상기 방법에 의하여 실시예 1의 나머지 화합물들을 상기와 동일한 방법으로 환원시켜 Z와 W가 실시예 1에서 정의한 바와 같고, 다음 이반식으로 표시되는 대응하는 화합물들을 얻었다.
Figure kpo00024
[실시예 6]
1, 4-디옥사-7-카르복시스피로 [4, 5]데크-7-엔
벤젠 920mℓ 중에 3-카르복시시클로헥스-3-엔온 89.8g(0.641몰)과 p-톨루엔술폰산 일수화물 615mg(3.17밀리몰)의 혼합물을 용해시킨 용액과 에틸렌 글리코올 362mℓ를 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩에서 3.5시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 물 1.5ℓ와 1N 수산화나트륨 3.2mℓ로 희석시켰다. 이어서, 급냉시킨 반응 혼합물을 에테르 2ℓ로 2회 추출하여, 이 에테르 추출액을 합하고, 포화 염화나트륨 750mℓ로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 탈수 및 증발시켜 유상물을 얻었다. 얻어진 조(粗) 유상물을 전개제로서 30% 에테르-디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 1.75kg에서 컬럼크로마토그래피로 정제한 다음 디이소프로필에테르에서 결정화하여 표제화합물 49.2g(수율, 42%)을 얻었다.
MR : 72-3℃ (디이소프로필 에테르)
IR(CHCl4) : 2874, 2817, 1678 및 1637cm-1.
MS(m/e) : 184 (M
Figure kpo00025
), 169, 139 및 86.
PMR(CDCl3) : δ1.8(bt, 메틸렌), 2.3-2.7(bm, 메틸렌), 4.0(s. 에틸렌), 7.0-7.2(bm, 올레핀의 H) 및 10.8(bs, COOH).
원소 분석치 : C9H12O4
계산치 : C, 58.70 ; H, 6.57
실측치 : C, 58.39 ; H, 6.50
에틸렌글리콜 대신에 동량의 1, 3-부틸렌글리콜을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 방법을 반복 실시하여 대응하는 1,5-디옥사-8-카르복스-2-메틸스피로 [5,5]운데크-8-엔을 얻었다.
[실시예 7]
1-4-디옥시-7-카르보메톡시스피로[4, 5]데크-7-엔
아세톤 450mℓ 중의 탄산칼륨 분말 66g(0.523몰) 슬러리를 환류시키면서, 여기에 아세톤 450mℓ 중에 1, 4-디옥사-7-카르복시스피로[4, 5]데크-7-엔 83.0g(0.45몰)을 용해시킨 용액과 아세톤 450mℓ중에 황산디메틸 56.8g(0.45몰)을 용해시킨 용액을 동시에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 45분 이상 환류시킨 다음 여과하였다. 여액을 증발시켜 조생성물을 얻은 다음 증류를 행하여 표제 화합물 87.7g(수율, 98%)을 얻었다.
BP : 95℃ (2 torr).
IR(CCl4) : 2919, 2816, 1703 및 1642cm-1.
MS(m/e) : 198 (M
Figure kpo00026
), 183, 166, 139 및 86.
PMR(CDCl3) : δ1.7(bt, 메틸렌), 2.4(m, 메틸렌), 3.7(s. 에틸렌) 및 7.0(bm, 올레핀의 H).
원소 분석치 : C10H14O4
계산치 : C, 60.17 ; H, 6.83
실측치 : C, 60.53 ; H, 7.11
황산디메틸 대신에 동량의 황상디에틸을 사용하는 것을 제외하고는 상기 방법을 반복 실시하여 대응하는 에틸에스테르를 얻었다.
[실시예 8]
1, 4-디옥사-7-카르보메톡시-8-(2-옥소프로필)스피로[4, 5]데칸
테트라히드푸란 1.9ℓ 중에 아세톤 디메틸히드라존 74mℓ (0.575몰)을 용해시킨 -78℃ 용액에, 헥산 2M에 부틸리튬 288mℓ (0.575몰)을 용해시킨 용액을 적가하였다. 다음에, 테트라히드로푸란 500mℓ 중에 요오드화 제일구리 54.8g(0.288몰) 및 디이소프로필술피드 167mℓ (1.15몰)을 용해시킨 앞에서 생성된 혼탁 용액에 적가하였다. 이와 같이 하여 생성되는 현탁액을 -23℃로 20분간 가온하고, 0℃로 5분동안 가온시킨 다음, -78℃로 냉각시켰다. 다음에 1, 4-디옥사-7-카르보메톡시스피로[4, 5]데크-7-엔 44.6g(0.225몰)을 앞에서 제조한 구리산 용액에 적가하였다. 얻어지는 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 다음, 수산화암모늄으로 조정한 pH 8의 포화 염화암모늄 용액에 첨가하였다. 급냉시킨 반응 혼합물을 에테르 1ℓ로 추출하고, 그 추출액을 pH 8의 포화 염화암모늄 2ℓ로 4회, 1ℓ로 1회 세척하였다. 유기 추출액을 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 다음, 증발시켜 표제 화합물의 중간체인 히드라존 67g을 얻었다. 테트라히드로푸란 3ℓ 중에 위에서 얻은 조(粗) 중간체 67g을 용해시킨 용액 및 pH 7 완충액의 혼액에, 물 1ℓ중에 염화제이구리 45.2g(0.339몰)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이 가수 분해 혼합물을 25℃에서 22시간 교반시킨 다음 pH 8의 포화 염화암모늄 및 에테르에 첨가하였다. 에테르 추출액이 무색으로 될 때까지 pH 8 포화 염화암모늄으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 유상물을 얻었다.
위의 방법을 1, 4-디옥사-7-카르보메톡시스피로[4, 5]데크-7-엔 42.5g(0.214몰)의 비율의 양에 대해서도 반복 실시하였다. 각각의 생성물(113g)로부터 얻어지는 조(粗) 생성물을 합한 다음, 전개제로서 75% 에테트-석유에테르를 사용하여 실리카 겔 3kg 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유상의 표제 화합물 80.3g(수율, 71. 2%)을 얻었다.
IR(CHCl3) : 1730 및 1715cm-1
HRMS(m/e) : No M
Figure kpo00027
, 224. 1071 (C17H17O4), 198, 139, 및 99.
RMR(CDCl3) : δ1.5-2.0(m), 2.12(s 메틸케톤), 2.2-3.0(m), 3.62(s, 메틸 에스테르) 및 3.92(s, 에틸렌).
[실시예 9]
1, 4-디옥사-7-카르복시-8-(2-옥소프로필)스피로[4, 5]데칸
메탄올 500mℓ 및 테트라히드로푸란 1.6ℓ중에 1, 4-디옥사-7-카르보메톡시-8-(2-옥소프로필)스피로[4, 5]데칸 80.2g을 용해시킨 용액에, 메탄올 : 테트라히드로푸란=5 : 16으로 혼합된 혼액 300mℓ 중에 수산화나트륨 36.1g(0.90몰)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 다음, 물 500mℓ로 희석시키고 염화나트륨으로 포화시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에테르 500mℓ를 첨가시킨 다음, 농염산을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 급냉시킨 반응 혼합물을 에테르 2ℓ로 1회 추출하고, pH를 3.5로 낮춘 다음, 에테르 1.5ℓ로 추출하고, 다시 pH를 2.0으로 낮춘 후에, 에테르 1.5ℓ로 2회 추출하였다. 추출액을 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 다음 증발시켜 유상의 표제 화합물 72.5g(수율, 96%)을 얻었다.
IR(CHCl3) : 2836(broad) 및 1702cm-1.
HRMS(m/e) : 242. 1185(M
Figure kpo00028
, 원소 분석의 계산치, C17H18O5: 242. 1149), 224, 185, 184, 139, 99 및 86.
PMR(CDCl3) : δ1.4-2.0(m), 2.12(s, 메틸케론), 2.2-3.4(m), 3.95(s, 에틸렌) 및 9.97(bs, COOH),
[실시예 10]
트란스-4a, 5, 8, 8a-테트라히드로-(1H, 6H)-3-메틸-2-벤조피란-1, 7-디온-7-에틸렌 케탈
1, 4-디옥사-7-카르복시-8-(2-옥소프로플)스피로[4, 5]데칸 72.5g(0.299몰), 아세트산나트륨 14.3g(0.174몰) 및 아세트산 무수물 690mℓ의 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시키고, 25℃에서 5.5시간 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음 585g 및 아세트산 나트륨 440g 상에 주가하고, 에테르 200mℓ로 희석시킨 다음 고상의 중탄산나트륨 454g으로 중화시켰다. 유기 추출액을 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 증발시켰다. 얻어지는 조(粗) 사잔를 감압증류하여 유상물을 얻은 다음 에테르 100mℓ 중에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 100mℓ로 2회, 포화 염화나트륨 100mℓ로 1회 세척한 후에 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 증발시켜 유상의 표제 화합물 63.0g(수율, 94%)을 얻었다.
IR(CCl4) : 1770, 1695 및 1667cm-1.
HRMS(m/e) : 224. 1055(M
Figure kpo00029
, 원소 분석의 계산치, C12H16O4: 224.1044), 195, 180, 153, 126, 99 및 86.
PMR(CDCl3) : δ1.2-2.0(m), 1.93(bs, 비닐메틸), 2.0-3.0(m), 3.99(s, 에틸렌) 및 4.90(bs, 비닐 H).
[실시예 11]
트란스-4a, 5, 8, 8a-테트라히드로나프탈렌-2(1H), 6(7H)-디온-6-에틸렌 케탈
톨루엔 504mℓ중에 트란스-4a, 5, 8, 8a-테트라히드로-(1H, 6H)-3-메틸-2-벤조피란-1, 7-디온 7-에틸렌 케탈 50.4g(0.225몰)을 용해시킨 -78℃의 용액에, 1M 헥산중의 수소화디이소부틸 알루미늄 236mℓ(0.236몰)을 서서히 첨가시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 다음 메탄올을 조금씩 첨가시켜 과량의 수소화디이소부틸 알루미튬을 제거하였다. 급냉시킨 반응액을 에테르 3ℓ에 첨가하고, 50%의 포화주석산 나트륨 칼륨 800mℓ로 3회, 포화 염화나트륨 800mℓ로 1회 연속 세척하였다. 주석산염 세액을 혼합하고 디클로로에탄 1.6ℓ 및 에테르 1.6ℓ로 추출한 다음, 추출액을 혼합하여 포화염화나트륨 800mℓ로 세척하였다. 유기 추출액을 모두 혼합하고, 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 다음 증발시켜 중간체인 케토 알데히드를 정량적인 수율로 얻었다. 다음에, 벤젠 890mℓ중에 상기 케토알데히드 조(粗) 생성물을 용해시킨 용액에 피롤리딘 16.0g(0.225몰) 및 9.2g(0.153)을 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 4시간 교반한 다음, 에테르 2ℓ로 희석시키고, 물 600mℓ, 포화 염화나트륨 600mℓ로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 탈수시킨 다음 증발시켜 유상물을 얻었다. 얻어진 조(粗) 유상물을 전개제로서 10% 헥산-에테르를 사용하여 실리카 겔 1kg 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 유상의 표제 화합물 10.6g(수율, 23%)을 얻었다.
IR(CHCl3) : 1577 및 1615cm-1.
HRMS(m/e) : 208.1100(M
Figure kpo00030
, 원소 분석의 계산치, C12H16O3: 208.1095), 180, 152, 99 및 86.
PMR(CDCl3) : δ1.2-3.4(m), 4.00(bs, 에틸렌), 5.98(dd, J=10 및 3Hz, 비닐 H) 및 6.71(dd, J=10 및 2Hz, 비닐 H).
1, 5-디옥사-8-카르복시-2-메틸스피로[5, 5]운데크-8-엔을 실시예 7 내지 10의 조작 및 상기 조작에 의해 트란스-4a, 5, 8, 8a-테트라히드로-(1H, 6H)-2-벤조피란-1, 7-디온 1, 3-부틸렌케탈로 전환시켰다.
[실시예 12]
3, 4-α, 4a-β, 5, 8, 8a-α-헥사히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]나프탈렌-2(1H), 6(7H)-디온 6-에틸렌 케탈
실시예 1의 방법을 사용하여, 1-브로모-2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)벤젠 23.3g(60밀리몰)과 트란스-4a, 5, 8, 8a-테트라히드로-나프탈틸-2(1H), 6(7H)-디온 6-에틸렌케탈 10.0g(48.1밀리몰)을 함께 반응시켜 유상의 표제 화합물 9.94g(수율, 40%)을 얻었다.
IR(CHCl3) : 1712, 1613 및 1575cm-1.
HRMS(m/e) : 518.3390(M
Figure kpo00031
, 원소 분석의 계산치, C34H46O4: 433, 273, 243, 153, 140 말 91.
PMR(CDCl3) : δ0.82(m, 단의 메틸), 1223(s, 한 쌍의 디메틸), 3.83(bs, 에틸렌 케탈), 5.05(s, 벤질 에테르 메틸렌), 6.84(d, J=2Hz, ArH), 6.84(dd, J=8 및 2Hz, ArH), 7.08(d, J=8Hz, ArH), 및 7.37(s, PhH).
[실시예 13]
1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 8, 8a-α-옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]2-β-히드록시-나프탈렌-6(7H)-온 6-에틸렌 케탈 및 이의 2-α 이성체
실시예 12의 표제화합물인 3, 4-α, 4a-β, 5, 8, 8a-α-헥사히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]나프탈렌-2(1H), 6(7H)-디온 6-에틸렌 케탈 9.8g(18.9밀리몰)을 실시예 2의 방법으로 환원시켜, 2-α 이성체 1.5g(수율, 15%), 표제 화합물 4.0g(수율, 41%) 및 이들의 혼합물 1.75%(수율, 18%)을 얻었다.
표제 화합물
IR(CHCl3) : 5597, 3448, 1618 및 1582cm-1.
HRMS(m/e) : 520.3580(M
Figure kpo00032
, 원소 분석의 계산치, C38H48O4: 520.3548), 435, 244, 243, 153, 140, 91.
PMR(CDCl3) : δ0.81(m, 말단의 메틸), 1.22(s, 한 쌍의 디메틸), 3.2(s, 벤질의 메틴), 3.8(m, 카르비놀의 메틴 및 에틸렌 케탈), 5.02(s, 벤질의 메틸렌), 9.0(m, ArH), 7.07(d, J=8Hz, ArH) 및 7.35(s, PhH).
표제 화합물의 2-α 이성체
IRM(CHCl3) : 3448, 1613 및 1578cm-1.
HRMS(m/e) : 520. 3496(M
Figure kpo00033
, 원소분석의 계산치, C34H48O4: 520.3548), 435, 323, 244, 243 및 91.
PMR(CDCl3) : 0.82(m, 말단의 메틸), 1.22(s, 한 쌍의 디메틸), 3.4(m, 벤질의 메틴), 3.80(bs, 에틸렌케탈), 4.12(m, 카르비놀의 메틴), 5.02(s, 벤질의 메틸렌), 6.88(m, ArH).
[실시예 14]
1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 8, 8a-α-옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-2-β-히드록시-나프탈렌-6(7H)-온
실시예 13의 표제 화합물인 1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 8, 8a-α-옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]2-β-히드록시-나프탈렌-6(7H)-온 6-에틸렌 케탈 2.0g(3.85밀리몰), 테트라히드로푸란 50mℓ 및 1N염산 25mℓ의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 이 반응 혼합물을 냉각시켜, 포화 염화나트륨 250mℓ 및 에테르 300mℓ에 첨가시켰다. 에테르 추출액을 포화 중탄산나트륨 250mℓ로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시켜 유상의 표제 화합물 1.9g(수율, 100%)을 얻었다.
IR(CHCl3) : 3425, 1709, 1608 및 1575cm-1.
HRMS(m/e) : 476.3278(M
Figure kpo00034
, 원소 분석의 계산치, C32H44O3: 476.3285), 371, 259, 233, 200, 147 및 91.
PMR(CDCl3) : δ0.84(m, 말단의 페틸), 1.22(s, 한 쌍의 디메틸), 3.2(m, 벤질의 메틴), 3.85(m, 카르비놀의 메틴), 5.05(s, 벤질의 메틸렌), 6.9(m, ArH), 7.03(d, J=8Hz, ArH) 및 7.83(s, PhH).
[실시예 15]
1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 8, 8a-α-옥타히드로-4-β-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-2-β-히드록시-나프탈렌-6(7H)-온
실시예 3의 방법에 따라 1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 8, 8a-α-옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-2-β-히드록시-나프탈렌-6(7H)-온 330mg(0.692밀리몰)을 환원하여 표제 화합물 218mg을 얻었다.
MP : 160-161℃ (아세토니트릴)
IR(CHCl3) : 3571, 3333, 1706, 1621 및 1582cm-1.
HRMS(m/e) : 386.2844(M
Figure kpo00035
, 원소 분석의 계산치, C25H38O3: 386.2817), 368, 301, 283 및 110.
PMR(100MHz, CDCl3) : δ0.84(bt, J=6Hz, 말단의 메틸), 1.24(s, 한 쌍의 디메틸), 3.08(m, 벤질의 메틴), 3.32(db, J=4Hz, OH) 3.82(m, 카르비놀의 메틴), 6.7(m, ArH), 6.96(d, J=8Hz, ArH) 및 8.1(bs, OH).
[실시예 16]
1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-β, 7, 8, 8a-α- 데카히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-나프탈렌-2-β, 6-α-디올
실시예 2의 방법에 따라, 실시예 14의 표제 화합물인 1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 8, 8a-α-옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸페닐]-2-β-히드록시-나프탈렌-6(7H)-온 500mg(1.05밀리몰)을 환원시켜 표제 화합물을 정량적인 수율로 얻었다.
PMR(CDCl3) : δ0.84(m, 말단의 메틸), 1.25(s, 한 쌍의 디메틸), ~3.0(m, 벤질의 메틴), 3.8(bm, 카르비놀의 메틴), 5.02(s, 벤질의 메틸렌), 6.95(m, ArH), 7.10(d, J=8Hz, ArH) 및 7.40(s, PhH).
[실시예 17]
1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-α- 데카히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-나프탈렌-2-β, 6-β-디올
실시예 14의 표제 화합물인 1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 8, 8a-α- 옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-2-β-히드록시-나프탈렌-6(7H)-온 400mg(0.84밀리몰)을 테트라히드로푸란 2mℓ중에 용해시킨 25℃의 용액에, 테트라이드로푸란 0.5M 중에 수소화붕소 트리-이급 부틸칼륨 5.04mℓ(2.52밀리몰)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하여 0℃로 냉각시킨 다음 테트라히드로푸란 10mℓ, 1N 수산화나트륨 30mℓ 및 30% 과산화수소 6mℓ로 산화시켰다. 30분 후에 반응 혼합물을 포착 염화나트륨 250mℓ 및 에네트 300mℓ에 첨가시켰다. 에테르 추출액을 포화 염화나트륨 250mℓ로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에에서 탈수시킨 다음 증발시켜 유상물을 얻었다. 얻어진 조(粗) 유상물을 전개제로서 처음에는 50% 에테르-헥산, 이어서 100% 에테르 10mℓ를 사용하여 실리카 겔 100g 상에서 컬럼 크로마토고래피로 정제하여 유상의 표제 화합물 283mg(수율, 71%)을 얻었다. Rf=0.23 (0.25mm 실리카 겔 : 에테르).
[실시예 18]
1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-β, 7, 8, 8a-α- 데카히드로-4-β-[-4-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-나프탈렌-2-β, 6-α-디올
실시예 3의 방법에 따라, 조(粗) 1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-β, 7, 8, 8a-α- 데카히드로-4-β-[2-벤질-옥시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-나프탈렌-2-β, 6-α-디올 502mg(1.05밀리몰)을 환원시켜 발포체인 표제 화합물 300mg(수율, 74%)을 얻었다.
PMR(100MHz, CDCl3) : δ0.83(m, 말단의 메틴), 2.84(m, 벤질의 메틴), 3.47 및 3.87(m, 카르비놀의 메틴), 6.80(m, ArH) 및 6.99(d, J=8Hz, ArH).
HRMS(m/e) : 3.88.2781(M" t-36 ", 원소 분석의 계산치, C25H40O3: 388.2973), 370, 352, 303, 285 및 267.
[실시예 19]
1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-α- 데카히드로-4-β-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]나프탈렌-2-β, 6-β-디올
실시예 3의 방법에 따라, 1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-α- 데카히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-나프탈렌-2-β-디올 283mg(0.592밀리몰)을 환원시켜 표제 화합물 145mg(수율, 63%)을 얻었다.
MP : 91-2℃.(디이소프로필 에테르)
PMR(100MHz, CDCl3) : δ 0.85(m, 말단의 메틸), 1.20(s, 한 쌍의 디메틸), 2.80(m, 벤질의 메틴), 3.80(bm, 카르비놀의 메틴), 4.03(m, 카르비놀의 메틴), 6.85(m, ArH) 및 7.12(d, J=8Hz, ArH).
HRMS(m/s) : 388.2985(M" t-37 ", 원소 분석의 계산치, C25H40O3: 388.2973), 370, 352, 303, 285 및 267.
[실시예 20]
1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 8, 8a-α- 옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-6(7H)-메틸렌-나프탈렌-2-β-올
트리페닐포스포러스 메틸라이드 [브롬화메틸트리페닐포스포늄 2.25g(6.30밀리몰)과 수산화나트륨 151mg(6.03밀리몰)로부터 얻음]의 디메틸술폭시드 7mℓ의 15℃ 혼합물에, 실시예 14의 표제 화합물인 1,2-α, 4a-β, 5, 8, 8a-α- 옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-6(7H)-2-β-히드록시-나프탈렌-6(7H)-온 1g(2.10밀리몰)을 디메틸 술폭시드 3mℓ와 테트라히드로푸란 5mℓ에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분간 교반한 다음, 물 250mℓ, 에테르 200mℓ 및 펜탄 100mℓ에 첨가하였다. 유기추출액을 물 125mℓ로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 후에 증발시켰다. 얻어지는 조(粗) 생성물을 에테르-펜탄 중에서 재결정하고 산화트리페닐포스핀을 여거하여 얻은 여액을 증발시켜 유상의 표제 화합물을 정량적인 수율로 얻었다.
Rf=0.22(0.25mm 실리카 겔 : 50% 에테르 헥산).
PMR(CDCl3) : δ0.82(m, 말단의 메틸), 1.239(s, 한 쌍의 디메틸), 3.02(m, 벤질의 메틴), 3.7(m, 카르비놀의 메틴), 4.43(m, 비닐메틸렌), 5.02(s, 벤질의 메틸렌), 6.85(m, ArH), 및 7.33(s, Ph).
[실시예 21]
1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-β, 7, 8, 8a-α- 데카히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-6-α-히드록시메틸-나프탈렌-2-β-올 및 이의 -6-β-이성체
실시예 20의 표제 화합물인 1,2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 8, 8a-α- 옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-6(7H)-메틸렌-나프탈렌-2-β-올 925mg(10밀리몰)을 테트라히드로푸란 10mℓ중에 용해시킨 0℃의 용액에, 1M의 테트라히드로푸란에 보란테트라히드로푸란 착화합물 4.2mℓ(4.20밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분간 교반한 다음, 2N 수산화나트륨 6.3mℓ(12.6밀리몰)과 30% 과산화수소 1.80mℓ(12.6밀리몰)을 첨가하여 산화시켰다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 다음, 포화 염화나트륨 500mℓ 및 에테르 300mℓ에 첨가시켰다. 유기 추출액을 포화 염화나트륨 250mℓ로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 다음 증발시켜 유상물을 얻었다. 얻어진 조(粗) 생성물을 전개제로서 에테르 : 헥산=2 : 1을 사용하여 실리카 겔 100g상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 275mg(수율, 27%) 및 표제 화합물의 6-β-이성체 670mg(수율, 65%)을 차례로 얻었다.
표제 화합물 : HRMS(m/e) : 492.3605(M
Figure kpo00036
, 원소 분석의 계산치, C33H48O3: 492.3597), 407, 389, 384, 299 및 91.
표제 화합들의 6-β-이성체 : HRMS(m/e) : 492.3555(M
Figure kpo00037
, 원소 분석의 게산치, C33H48O3: 492.3597), 407, 389, 384, 299 및 91.
[실시예 22]
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-β, 7, 8, 8a-데카히드로-4-β-[4-(1, 1-디메틸헵틸-2-히드록시페닐]-6-α-히드록시메틸-나프탈렌-2-β-올
실시예 3의 방법에 따라, 1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-β, 7, 8, 8a-데카히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-6-α-히드록시메틸-나프탈렌-2-β-올 270mg(0.548밀리몰)을 접촉 환원시켜 발포체인 표제 화합물 173mg(수율, 81%)을 얻었다.
HRMS(m/e) : 402.3109(M
Figure kpo00038
, 원소 분석의 계산치, C26H42O3: 402.3129), 384, 317, 299 및 148.
PMR(270MHz, CDCl3) : δ0.94(t, J=7Hz, 말단의 메틸), 1.39(s, 한 쌍의 디메틸), 3.11(m, 벤질의 메틴), 3.70(m, 히드록시메틸렌), 4.19(m, 카르비놀의 메틴), 6.27(s, OH), 7.43(bs, ArH), 7.59(bd, J=8Hz, ArH) 및 7.80(d, J=8Hz, ArH).
[실시예 23]
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-β, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[4-(1, 1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-6-β-히드록시메틸-나프탈렌-2-β-올
실시예 3의 방법에 따라 1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-β, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-6-β-히드록시메틸-나프탈렌-2-β-올 660mg(1.34밀리몰)을 환원시켜 유상물의 표제 화합물 421mg(수율, 78%)을 얻었다.
HRMS(m/e) : 402.3109(M
Figure kpo00039
, 원소 분석의 게산치, C26H42O3: 402.3129), 384, 317, 299, 161, 147.
PMR(270MHz, CDCl3) : δ0.96(t, J=7Hz, 말단의 메틸), 1.35(s, 한 쌍의 디메틸), 3.07(m, 벤질의 메틴), 4.00(m, 히드록시메틸렌), 4.22(m, 카르비놀의 메틴), 6.20(s, OH), 7.43(bs, ArH), 7.59(bd, J=8Hz ArH) 및 7.76(d, J=8Hz, ArH).
[실시예 24]
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-2-(d-만델오일옥시)-6-β-(d-만델오일옥시)메틸 나프탈렌
벤젠 15mℓ 중에 1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐[-6-β-히드록시메틸-나프탈렌-2-β-히드록시메틸 나프탈렌-2-β-올 940mg(1.91밀리몰), d-만델산 912mg(6.00밀리몰) 및 p-톨루엔술폰산 1 수화물 38mg(0.2밀리몰)을 용해시킨 혼액을 11시간동안 가열환류시켰다. 이어서, 3A 몰레큘라시이브가 들어 있는 속슬렛 추출기에 의해 물을 제거하고, 반응액을 냉각시킨 다음, 에테르 250mℓ로 희석시켰다. 유기 추출액을 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 증발시켜 유상물을 얻었다. 얻어지는 조(粗) 유상물을 전개재로서 50% 에테르-헥산을 사용하여 실리카 겔 200g상에서 정제한 다음, 디이소프로필에테르로서 재결정하여 유상의 부분 입체 이성체 A 481mg(수율, 33%) 및 부분 입체 이성체 B 352mg(수율, 24%)을 차례로 얻었다.
표제 화합물의 부분 입체 이성체 A :
MP : 148-9℃ (디이소프로필 에테르에서)
αD20°=＋17.84°(c=0.419, 20 : 1 CH3OH : CHCl3).
PMR(CDCl3, 100MHz) : δ0.82(m, 말단의 메틸), 1.24(s, 한 쌍의 디메틸), 2.95(m, 벤질의 메틴), 3.42 및 3.44(d, J=6Hz, OH), 4.08(m, 메틸렌), 4.85(m, 메틴), 4.94 및 5.10(d, J=6Hz, 메틴), 5.08(s, 벤질의 메틸렌), 6.92(m, ArH), 7.27(s, PhH) 및 7.40(m, PhH).
원소 분석치 : C49H60O7
게산치 : C, 77.33; H, 7.95.
실측치 : C, 77.40; H, 8.14.
표제 화합물의 부분 입체 이성체 B :
αD20°=＋51.34°(c=1.073, 20 : 1 CH3OH : CHCl3).
PMR(CDCl3, 100MHz) : 0.80(m, 말단의 메틸), 1.20(s, 한 쌍의 디메틸), 2.90(m, 벤질의 메틴), 3.28 및 3.43(d, J=6Hz, OH), 4.07(m, 메틸렌), 4.83(m, 메틴), 4.99(s, 벤질의 메틸렌), 5.05, 5.09(d, J=6Hz, 메틴), 6.84(m, ArH), 7.28(s, PhH) 및 7.31(m, PhH),
[실시예 25]
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-6-β-히드록시메틸-나프탈렌-2-β-올(거울상 이성체 A)
메탄올 7mℓ-테트라히드로푸란 2mℓ-물 1mℓ중 1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-2-β-(d-만델오일옥시)-6-β-(d-만델오일옥시)메틸 나프탈렌 부분 입체 이성체 A 590mg(0.776몰) 및 탄산칼륨 429mg(3.11밀리몰)을 용해시킬 혼액을 25℃에서 20시간 교반시켰다. 반응액을 에테르 250mℓ-포화 중탄산타트륨 250mℓ에 첨가하고, 유기 추출액을 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 다음 증발시켜 표제 화합물을 정량적인 수율로 얻었다.
HRMS(m/e) : 492.3614(M
Figure kpo00040
, 원소 분석의 게산치, C33H45O3: 492.2277), 407, 299 및 91.
상기 반응 물질의 부분 입체 이성체 B 596mg(0.784밀리몰)을 전술한 바와 동일한 방법을 실시하여 유상의 표제 화합물의 거울상 이성체를 정량적인 수율로 얻었다.
[실시예 26]
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-a-데카히드로-4-β-[2-히드록시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-6-β-히드록시메틸-2-β-나프탈렌올(거울상 이성체 A)
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-6-β-히드록시메틸-나프탈렌-2-β-나프탈렌올, 부분 입체 이성체 A 2.54g(5.17밀리몰)을 실시예 3의 조작과 같이 수행하여 표제 화합물 2.0g(수율, 97%)을 얻었다.
MP : 115°-116℃ (초산에틸-헥산에서)
원소 분석치 : C26H42O3
게산치 : C, 77.56; H, 10.52
분석치 : C, 77.66; H, 10.19
αD20°C=-28.68 (c=1.55, CH3OH).
PMR(CDCl3, 100MHz) : δ0.81(m, 말단의 메틸), 1.19(s, 한 쌍의 디메틸), 2.70(m, 벤질의 메틴), 3.36-3.98(m), 5.58(bs, OH) 및 6.56-7.06(m, ArH).
HRMS(m/e) : 402.3167(M
Figure kpo00041
, 원소 분석의 게산치, C26H42O3: 402.3123) 384, 317, 249, 161 및 147.
이와 동일한 방법으로, 부분 입체 이성체 B 356mg(0.784밀리몰)로부터는 유리상의 표제 화합물, 거울상 이성체 B 306mg(수율, 97%)을 얻었다.
αD20°C=+27.98° (c=1.047,, CH3OH).
PMR(CDCl3, 100MHz) : δ0.81(m, 말단의 메틸), 1.19(s, 한 쌍의 디메틸), 2.70(m, 벤질의 메틴), 3.36-3.98(m), 5.58(bs, OH) 및 6.56-7.06(m, ArH).
HRMS(m/e) : 402.3154(M
Figure kpo00042
, 원소 분석의 게산치, C26H42O3: 402.3123) 384, 317, 300 및 299.
[실시예 27]
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[4-(1, 1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-6-메틸나프탈렌-2-β-올
실시예 3의 방법에 따라, 실시예 20의 표제 화합물인 1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 8, 8-α-옥타히드로-4-β-[2-벤질옥시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]-6(7H)-메틸렌나프탈렌-2-올 1.0(2.11밀리몰)을 접촉 수소 첨가하여 6-메틸 유도체 이성체들의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 28]
염산염의 일반적 생성법
염기성기를 갖는 일반식(I)로 표시되는 적당한 화합물의 메탄올 용액에 과량의 염화수소를 통과시켜 생성되는 혼합물에 에테르를 첨가하여 염을 최대로 생성시켰다.
이러한 방법으로, 상기 일반식 (I)로 표시되는 화합물들에 있어서의 염기성지는 이들의 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 낙산염, 구연산염, 말론산염, 말레산염, 푸마르산염, 능금산염, 글리콜산염, 글루콘산염, 젖산염, 살리실산염, 술포살리실산염, 호박산염, 파모산염, 주석산염 및 엠본산염으로 전환시켰다.
[실시예 29]
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-β-데카히드로-2-β-아세톡시-4-β-[2-아세톡시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]나프탈렌
피리딘 20mℓ 중에 1, 2, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-데카히드로-[4-(1, 1-디메틸헵틸)-2-히드록시)페닐]나프탈렌-2-β-올 2.0g을 용행시킨 용액을 10℃에서 아세트산 무수물 20mℓ로 처리하여 얻어지는 혼액을 질소 가스 분위기 하에 18시간 동안 교반한 다음 빙수에 주가하여 묽은 염산으로 산성화시켰다. 이 산성화된 아세트산 100mℓ로 2회 추출하여 그 추출액을 혼합하고 식염수로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 탈수시켰다. 다음에, 감압 증발시켜 유상의 표제 화합물을 얻었다.
이와 유사한 방법으로, 아세트산 무수물 대신에 프로피온산 무수물, 낙산 무수물 및 길초산 무수물을 사용하여 대응하는 에스테르 유도체들을 얻었다.
실시예 2의 방법에 따라 수소화붕소나트륨으로 2-옥소기를 환원시키면 대응하는 2-히드록시 유도체들이 얻어지는데, 두 개의 이성체가 생긴다.
[실시예 30]
3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-옥타히드로-4-β-[2-아세톡시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]나프탈렌-2-(1H)-온
반응 물질로서 피리딘과 아세트산 무수물 각 10mℓ 및 3, 4-α, 4a-β, 5, 6, 7, 8, 8a-α-옥타히드로-4-β-[4-(1, 1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]나프탈렌-2(1H)-온 2.0g을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 29의 방법을 반복실시하여 유상의 표제 화합물을 얻었다.
아세트산 무수물 대신에 프로피온산 무수물, 낙산 무수물 또는 길초산 무수물을 사용하여 대응하는 알칸오일 유도체들을 얻었다.
실시예 2의 방법에 따라, 수소화붕소나트륨으로 2-옥소기를 환원시켜 대응하는 2-히드록시 유도체들의 이성체 혼합물을 얻었다.
[실시예 31]
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-α-데카히드로-2-β-아세톡시-4-β-[2-아세톡시-4-(1, 1-디메틸헵틸)페닐]6-β-아세톡시메틸-나프탈렌
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-6-β-히드록시메틸 나프탈렌-2-β-히드록시메틸-2-β-올 2,0g, 아세트산 무수물과 피리딘 각 30mℓ를 사용하여 실시예 29의 방법을 반복실시함으로써 아세틸화하여 표제 화합물을 얻었다.
아세트산 무수물 대신에 길초산 무수물을 사용하여 대응하는 트리발레릴 유도체를 얻었다.
[실시예 32]
1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-6-β-4-모르폴리노부티릴옥시메틸)나프탈렌-2--β-염 산염
염화메틸렌 중에 1, 2-α, 3, 4-α, 4a-β, 5, 6-α, 7, 8, 8a-α-데카히드로-4-β-[4-(1,1-디메틸헵틸)-2-히드록시페닐]-6-β-히드록시메틸나프탈렌-2-β-올 1.0 밀리몰을 용해시킨 용액에 디시클로헥실카르보디이미드 1.0밀리몰과 4-N-피페리닐낙산 염산염 1.0밀리몰을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼액을 18시간 교반하고, 냉각 및 여과한 다음 증발하여 표제 화합물을 얻었다. 또, 페놀의 히드록시기를 아실화하여 대응하는 에스테르와 페놀의 히드록시기와 6-히드록시메틸기를 에스테르화하여 대응 디에스테르를 얻었다.
[제조예 A]
3-벤질옥시안식향산 메틸
아세톤 5ℓ 중에 3-히드록시안식향산 메틸 1564g(10.2몰), 탄산칼륨 1407.6g(102몰) 및 염화벤질 1285.2g(10.2몰)을 용해시킨 흔액을 22시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응흔액을 냉각시키고 여과한 다음 여액을 증발시켰다. 얻어지는 잔사를 소량의 펜탄 중에서 결정화하여 표제 화합물을 정량적인 수율로 얻었다.
MP : 74-77℃ (펜탄).
IR(CHCl3) : 1724, 1587, q1486 및 1449cm-1
MS(m/e) : 242(M+), 211 및 91.
PMR(CDCl3) : δ3.95(s, 메틸), 5.10(s, 메틸렌), 7.2(m, PhH) 및 7.65(m, ArH).
원소 분석치 : C15H14O3
게산치 : C, 74.38; H, 5.78
실측치 : C, 74.58; H, 6.09
[제조예 B]
3-벤질옥시벤젠-2-프로판올
에테르 500mℓ 및 테트라히드로푸란 500mℓ 중에 3-벤질옥시안식향산메틸 200g(1.06몰)을 용해시킨 용액을, 에테르 1.5ℓ 중에 요오드화메틸 마그네슘 2.2몰을 용해시킨 0℃의 용액 중에 첨가하였다. 반응 혼액을 3시간 교반한 다음 빙냉시킨 포화 염화암모늄 1.5ℓ 및 에테르 2ℓ에 첨가시켰다. 유기 추출액을 황산마그네슘상에서 탈수시킨 다음 증발시켜 유상물을 얻었다. 얻어진 조(粗) 유상물을 석유 에테르에서 결정화하여 표제 화합물 186g(수율, 93%)을 얻었다.
MP : 45-48℃ (석유 에테르).
IR(CHCl3) : 3509, 3333, 1587, 1570, 1475 및 1443cm-1
MS(m/e) : 242(M+), 225 및 91.
PMR(CDCl3) : δ1.85(s, 한 쌍의 디메틸),
[제조예 C]
2-(3-벤질옥시페닐)-2-클로로프로판
헥산 50mℓ 및 농염산 1ℓ 중에 3-벤질옥시벤젠-2-프로판올 200g(0.826몰)을 용해시킨 흔액을, 2ℓ용 분액 깔때기 중에서 15분간 진탕시켰다. 유기층을 분리시키고 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 중화시킨 유기추출액을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발시켜 유상의 표제 화합물을 정량적인 수율로 얻었다.
PMR(CDCl3) δ1.98(s, 한 쌍의 디메틸), 5.03(s, 벤질의 메틸렌), 6.8-7.7(m, ArH) 및 7.38(bs, PhH).
2-(3-벤질옥시페닐)-2-브로모프로판
유사한 방법으로, 3-벤질옥시벤젠-2-프로판올 5.0g(20.6밀리몰)과 35% 브롬산 200mℓ을 처리하여 유상의 표제 화합물을 정량적인 수율로 얻었다.
PMR(CDCl3) δ2.14(s, 한 쌍의 디메틸), 5.00(s, 벤질의 메틸렌), 6.6-7.5(m, ArH) 및 7.33(bs, PhH).
[제조예 D]
1-벤질옥시-3-(1, 1-디메틸헵틸)벤젠
헥산 14mℓ 중에 2-(3-벤질옥시페닐)-2-클로로프로판 2.0g(7.69밀리몰)을 용해시킨 용액을, 헥산 5mℓ중에 브롬화 n-헥실 마그네슘 10.1밀리몰을 용해시킨 0℃의 흔액에 적가하였다. 반응 흔액을 5분 이상 교반한 다음, 포화 염화암모늄 500mℓ 및 에테르 300mℓ에 첨가시켰다. 유기 추출액을 황산마그네슘 상에서 탈수하고 증발시켜 얻은 유상물을 전개제로서 헥산을 사용하여 실리카 겔 150g 상에서 컬럼 크로마토그래피에의해 정제하여 유상의 표제 화합물 841mg(수율 35%)을 얻었다.
IR(CHCl3) : 1600, 1575, 1481, 1471 및 1447cm-1
MS(m/e) : 310(M+), 225 및 91.
PMR(CDCl3) : δ0.84(말단의 메틸), 1.28 (s, 한 쌍의 디메틸), 5.04(s, 벤질의 메틸렌), 6.7-7.6(m, ArH) 및 7.42(bs, PhH).
[제조예 E]
2-벤질옥시-1-브로모-4-(1, 1-디메틸헵틸)벤젠
디클로로메탄 100mℓ중에 브롬 27.2g(0.151몰)을 용해시킨 용액을, 디클로로메탄 300mℓ 중에 1-벤질옥시-3-(1, 1-디메틸헵틸)벤젠 42.6g(0.134몰) 및 삼급 부틸아민 12.2g(0.200몰)을 용해시킨 -78℃의 용액에 첨가시킨 다음, 이 반응 혼액을 25℃로 가온하고 포화 아황산나트륨 500mℓ 및 에테르 500mℓ에 첨가시켰다. 유기 추출액을 포화 중산나트륨 500mℓ로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에서 탈수한 다음 증발시켜 유상물을 얻었다. 얻어진 조(粗) 유상물을 전개제로서 10% 에테르-헥산을 사용하여 실리카 겔 500g 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 유상의 표제 화합물 41.9g(수율, 80%)을 얻었다.
IR(CHCl3) : 1587, 1570 및 1481cm-1
MS(m/e) : 390, 388(M+), 309, 299 및 91.
PMR(CDCl3) : δ0.80(m, 말단의 메틸), 1.20(s, 한 쌍의 디메틸), 5.05(s, 벤질의 메틸렌), 6.8(m, ArH) 및 7.35(m, ArH 및 PhH).
[제조예 F]
트란스-4a, 5, 8, 8a-테트라히드로나프탈렌-2(1H)-디온 6-에틸렌 케탈
(a) 3-α-페닐티오-데카히드로-2, 6-나프탈렌디온 6-모노에틸렌 케탈
헥산에 2.5M의 n-부틸리튬 8.4mℓ(21밀리몰)을 용해시킨 용액을, 테트라히드로푸란 22mℓ중에 디이소프로필아민 3.08mℓ(22밀리몰)을 용해시킨 -78℃의 용액에 첨가하여 얻은 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 테트라히드로푸란 54mℓ중에 데카히드로 -2, 6-나프탈렌디온 모노에틸렌 케탈 2.10g(10밀리몰)을 용해시킨 용액을 서서히 첨가하여 생성되는 용액을 -78℃에서 30분간, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응용액을 0℃로 냉각하고 디페닐디술피드 4.79g(22밀리몰) 용액을 신속히 첨가시켰다. 다음에 반응 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음 에테르 250mℓ-포화 염화나트륨 250mℓ을 첨가하여 급냉시켰다. 유기 추출액을 황산마그네슘 상에서 탈수시킨 다음 증발시켜 유상물을 얻었다. 얻어지는 조(粗) 유상물을 전개제로서 50% 에테르-헥산을 사용하여 실리카 겔 100g 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 디이소프로필에테르에서 결정화하여 표제 화합물의 3-α 이성체 947mg(수율, 30%)을 얻었다.
MP : 127-130℃ (디이소프로필에테르에서)
PMR(CDCl3) : δ0.95-2.4(m), 2.95(m, 축결합 메틴 1, 3 및 축결합 황), 3.70(m, 메틴 α 및 황), 4.00(s, 에틸렌케탈) 및 7.30(m, PhH).
MS(m/e) : ε18(M+), 209, 181, 125, 109, 99 및 86.
IR(CHCl3) : 1706, 1600 및 1582cm-1.
(b)=3-α-페닐술페닐-데카히드로-2,6-나프탈렌디온 6-모노에틸렌 케탈
디클로로메탄 20mℓ 중에 m-클로로과안식향산 494mg(2.87밀리몰)을 용해시킨 용액을, 디클로로메탄 50mℓ 중에 3-α-페닐티오 데카히드로-2, 6-나프탈렌디온 6-모노에틸렌 케탈 912mg(287밀리몰)을 용해시킨 0℃의 용액에 서서히 첨가하여 얻은 혼액을 0℃ 내지 20℃에서 2시간 교반한 다음, 에테르 250mℓ-10% 아황산나트륨 250mℓ에 첨가하였다. 유기추출액을 포화중탄산나트륨 250mℓ로 2회 세척하고, 황산마그네슘상에 탈수시킨 다음 증발시켜 유상물을 얻었다. 얻어지는 조(粗) 유상물을 전개제로서 에테르를 사용하여 실리카 겔 50g 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분 입체 이성체들의 유상의 혼합물인 표제 화합물 850mg(수율, 87%)을 얻었다.
PMR(CDCl3) : 0.9-2.8(m), 3.46(m, 메틴 α 및 황), 3.92 및 4.00(s, 에틸렌 케탈) 및 7.55(m, PhH).
디메톡시에탄 200mℓ 중에 수소화칼륨 21.9g(0.547몰)을 용해시킨 0℃의 슬러리에 페닐슬핀산 메틸 43.2g(0.277몰)을 첨가시켜 얻은 혼액에, 데카히드로-2, 6-나프탈렌디온 모노에틸렌 케탈 49.6g(0.236몰)을 디메톡시에탄 150mℓ 중에 용해시킨 용액을 30분 간에 걸쳐서 첨가시켰다. 반응액을 0℃에서 1시간 교반한 다음, 물 9mℓ(0.5몰)을 서서히 첨가하여 급냉시켰다. 이 급냉시킨 반응 혼액을 에테르 150mℓ-디클로로메탄 150mℓ-6N 염산 125mℓ-포화 염화나트륨 375mℓ에 첨가시켰다. 수층을 디클로로메탄 150mℓ로 다시 추출하였다. 이어서, 유기추출액을 혼합하고, 황산마그네슘상에서 탈수시킨 다음 증발시켜 반고상물을 얻었다. 또 필요에 따라서는 전슬한 바와같이 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 행할 수 있으며, 다음 조잘 (c)에 그대로 사용할 수도 있다.
(c) 트란스-4a, 5, 8, 8a-테트라히드로나프탈렌 2(1H), 6(7H)-디온 6-에틸렌 케탈
상기 (b)의 방법으로 얻은 조(粗) 생성물을 톨루엔 1ℓ 중에 용해시킨 탄산칼슘 26.8g(0.268몰)의 용액과 혼합한 다음 110℃에서 30분간 가열하였다. 반응 혼액을 냉각시키고, 황산마그네슘으로 여과시켜 얻은 여액을 회전 증발기에서 증발시켜 유상물을 얻었다. 이 유상물을 전개제로서 39% 에테르-헥산을 사용하여 실리카 겔 500g 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 40g(수율, 81%)을 얻었다.
MP : 58°-59℃ (디이소프로핀 에테르)
IR(CHCl3) : 1681, 1658(쇼울더) 및 1613cm-1.
PMR(100MHz, CDCl3), : δ1.32-2.62(m), 4.00(s, 에틸렌케탈), 5.97(dd, J=10 및 3Hz, 올레핀) 및 6.71(dd, J=10 및 2Hz, 올레핀)
HRMS(m/e) : 208, 1099(M+), 180, 179, 172, 170, 153 및 99(100%)
원소 분석치 : C12C16O3
게산치 : C, 69.21; H, 7.74
실측치 : C, 69.11; H, 7.49

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (II)로 표시되는 화합물을 환원시켜 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 R2및 R3이 함께 옥소기를 형성한 일반식 (I)의 화합물은 더 환원시키고, R2및 R3이 함께 메틸렌기를 형성한 일반식 (I)의 화합물은 수소화붕소 반응-산화 반응시키는 것이 특징인 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00043
    Figure kpo00044
    위 각 식에서, R는 히드록시기 또는 탄소 원자수가 1 내지 5개인 알카노일옥시기이고, R1은 수소, 벤질 또는 R1(여기서 R1는 탄소 원자 수가 1 내지 5개인 알카노일기 또는 만델오일기)이며, R2는 단독의 경우에는 수소 원자이고, R3은 단독의 경우에는 수소 원자, 메틸기, 히드록시기, 히드록시메틸기, -OR1또는 -CH2OR1이며, R2및 R3이 함께 결합할 때에는 옥소기, 메틸렌기 또는 탄소 원자 수가 2개일 알킬렌디옥시기이고, W는 수소 원자이며, Z는 탄소 원자 수가 5 내지 8개인 알킬렌기이며, R2'는 단독의 경우에는 수소 원자이고, R3'는 단독의 경우에는 수소 원자이며, R2'는 R3'가 함께 결합할 때에는 옥소기, 메틸렌기 또는 탄소 원자 수가 2개인 알킬렌디옥시기이다.
  2. 하기 일반식,
    Figure kpo00045
    (위 식에서 R1"는 벤질기와 같은 보호기이며, Z 및 W는 제1항에서 정의한 바와 같다.)으로 표시되는 보호된 2-브로모-5-(Z-W 치환)페놀을 하기 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과 그리니아르(Grignard) 반응시켜, 하기 일반식(II)으로 표시되는 화합물을 얻은 다음, 이 화합물에서 R2및 R3이 함께 알킬렌디옥시를 형성한 경우에는 일반식 (II)의 화합물을 탈케탈화 반응시키는 것이 특징인 하기 일반식 (II)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00046
    위 각 식에서, R1, R2, R3및 Z 와 W는 제1항에서 정의한 바와 같고, R2' 및 R3'는 각각 수소이며, R2' 및 R3'는 함께 결합할 때에는 탄소 원자 수가 2개인 알킬렌디옥시기이다.
  3. 제1항에 있어서, R1이 벤질기인 상기 일반식 (I)의 화합물에서 상기 벤질기를 수소로 치환시키는 공정을 더 포함하는 것이 특징인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R2및 R3이 함께 알킬렌디옥시기를 형성한 상기 일반식 (I)의 화합물을 탈케탈화 반응시키는 공정을 더 포함하는 것이 특징인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R2및 R3이 함께 옥소기를 형성한 상기 일반식 (I)의 화합물을 비티히(Wittig) 반응시키는 공정을 더 포함하는 것이 특징인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1이 히드록시기인 상기 일반식 (I)의 화합물을 아실화 반응시키는 공정을 더 포함하는 것이 특징인 방법.
  7. 제1항에 있어서, R3이 히드록시메틸인 상기 일반식 (I)의 화합물을 아실화 반응시키는 공정을 더 포함하는 것이 특징인 방법.
  8. 제2항에 있어서, R1이 벤질기인 상기 일반식 (II)의 화합물에서 상기 벤질기를 수소로 치환시키는 공정을 더 포함하는 것이 특징인 방법.
  9. 제2항에 있어서, R1이 수소인 상기 일반식 (II)의 화합물을 아실화 반응시키는 공정을 더 포함하는 것이 특징인 방법.
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