SU1217248A3 - Способ получени производных 4-/2-окси-4-замещенных/ фенилнафталин-2-олов - Google Patents

Способ получени производных 4-/2-окси-4-замещенных/ фенилнафталин-2-олов Download PDF

Info

Publication number
SU1217248A3
SU1217248A3 SU813336984A SU3336984A SU1217248A3 SU 1217248 A3 SU1217248 A3 SU 1217248A3 SU 813336984 A SU813336984 A SU 813336984A SU 3336984 A SU3336984 A SU 3336984A SU 1217248 A3 SU1217248 A3 SU 1217248A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
carbon atoms
alk
hydrogen
aryl
spectrogram
Prior art date
Application number
SU813336984A
Other languages
English (en)
Inventor
Росс Джонсон Майкл
Шерман Мелвин Лоренс (младший)
Original Assignee
Пфейзер Инк (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфейзер Инк (Фирма) filed Critical Пфейзер Инк (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1217248A3 publication Critical patent/SU1217248A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings containing other rings in addition to the six-membered aromatic rings, e.g. cyclohexylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/42—Halogenated derivatives containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/196—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/69—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by addition to carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 4-(2- -окси-4-замещенных)фенилнафталйн-2- -олов, которые про вл ют анальгети- ческую активность и могут быть ис- пользованб дл  синтеза фармацевтических препаратов.
Цель изобретени  - разработка способа получени  производных 4-(2- -окси-4-замещенных)фенилнафталин-2- -олов.
Эти соединени  обладают повышенной анальгетической активностью по сравнению с известными средствами.
Пример 1 . 1,2- оС , 3,4- (И ,, 4а -Я , 5,6,7,8,8q -oi -Декагидро-4Масс-спектрограмма (гп/е): 462 (М); 377; 354; 284; 269; 91.
ПМР-спектрограмма (СВС,) ,S:0,87 (m, концевой метил); 1,27 (S, гем- 5 -диметил); 4,18 (т, карбиноловый протон); 5,05 (S, бензил.овый метилен ); 6,85 (т, арил-Н); 7,07 (d,D 8HZ, арил-Н) и 7,38 (т, арил-Н).
Приготовление 1. Получение исходных продуктов.
1,2-л, 3,4-06, 4a-f3, 5,6,7,8,8с(- - с«; -декагидро-4- i 4- (1,1 -диметилгеп- тил)2-оксифенил -нафталин-2-ft -on.
Смесь 1,48 г (3,19 ммоль) 1, 2-об , 3,4-, 4а-/3, 5,6, 7,8,8о(-.ос-декагидIG
15
ро-4- - 2-бензилокси-4-( 15 1-диметилР- 2-бензилокси-4(1,1-диметилгеп- гептил)-фенилЗ -нафталин-2-/3-ола с тил)-фенил -нафтален-2-/5-иол и 300 мг 5%-ного паллади  на (угле),
50% воды и 15 мл этанола перемешива- 20 ют в водородной атмосфере в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю совместно с зтилацетатом и фильтрат выпаривают с -получением маслоподобного остатка.
ла и 5 мл тетрагидрофурана добавл - Последний очищают хроматографической ют. 199 мг (5,24 ммоль) боргидрида обработкой в колонке с 40 г силика- натри . Реакционную смесь перемешива- гел ,, элюиру  10 мл фракции в смеси ют в течение 30 мин с последующим до-. пентана с диэтиловым эфиром в соот- бавлением в 250 мл насьпценного раст- ношении 2:1, в результате чего полувора хлорида натри  и 250 мл диэтило-- 30.чают 875 мг (74%-ный выход) целевого вого эфира.. Эфирньш экстракт промы- продукта примера. Температура плавле- вают 250 мл насыщенного раствора ни  -127-128 С (в пентане). хлорида натри , сушат над сульфатом Данные спектрометрического анали2- (X. -изомер.
В охлажденньй до - 5°С раствор 2,40 г (5,24 ммоль) 3,4-oi , 4- /5 , 5,6,7,8,8д- Л -октагидро-4-Ji- 2-бен- зилокси-4-(1,1-димeтилгeптил)-фeнилj- -нафталин-2(1Н)-она в 15 мл метаномагни  и выпаривают. Сырой остаток очищают хроматографической обработкой в колонке со 100 г силикагел , злюиру  12 МП фракции в смеси пентана с диэтиловым зфиром в соотношении 2:1, в результате чего получаза целевого продукта примера. 35 ИК-спектрограмма (хлороформ): 3333; 1618 и 1 582 си
Масс-спектрограмма (т/е): 372 354; 287 и 269.
ПМР-спектрограмма (С Cl),S :
(м®
ют 0,572 г (24%-ный выход) целевого . 40 0,82 (т, концевой метил); 1,28 2-й; -изомера, и 1,53 г (64%-ный вы- (S, гем-диметил); 2,72 (т, бензиловый метил); 3,82 (т, карбинольный метил); 6,8 (т, арил-Н) и 7,08
ход) целевого продукта. Данные спектрометрического анализа целевого продукта примера.
ИК-спектрограмма (хлороформ): 3333; 1618 и 1575 .
Масс -спектрограмма (т/е): 462 (М®); 447:377; 354; 285; 269 и 91.
ПМР-спектрограмма (CDC1,),S :0,85 (т, концевой метил); 1,28 (S , гем- -диметил);. 3,0 (Ът , бензиловый протон ); 3,75 (Ът, карбинольньй протон) 5,07 (S, бензиловый метилен); 6,9 (т, арил-Н) и 7,36 (S, PhH).
(d, J 8Н, арил-Н). 45 Провод т элементный анализ С Н О .
Вычислено, %: ;С8д,59; Н 10,82. Найдено, %: С 80, Н 10,62. Пример 2. 1,2-, 3,4-о6, 50 4q-| , 5,6,7,8,8а-сС -гексагидро-4- - Р 4-(1,1-диметилгептил)2-окси- фенил-7-нафталин-2-о6-ол.
Аналогично примеру 1 3500 мг (1,, 08 ммоль) 1,2-, 3,4-ct , 4а- ,
Аналогично примеру 1 3500 мг (1,, 08 ммоль) 1,2-, 3,4-ct , 4а-
Данные спектрометрического анали-55 5,6,7,8,8a-oi -декагидро-4-,3 - 2 за 2-06-изомера.-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил); ИК-спектрограмма (хлорофррм): 3571 ;-фенил -нафталин-2-об-о-ола восс-.
3425; 1616 и 1575 .танавливают с получе1 ем 200 мг
217248
Масс-спектрограмма (гп/е): 462 (М); 377; 354; 284; 269; 91.
ПМР-спектрограмма (СВС,) ,S:0,87 (m, концевой метил); 1,27 (S, гем- 5 -диметил); 4,18 (т, карбиноловый протон); 5,05 (S, бензил.овый метилен ); 6,85 (т, арил-Н); 7,07 (d,D 8HZ, арил-Н) и 7,38 (т, арил-Н).
Приготовление 1. Получение исходных продуктов.
1,2-л, 3,4-06, 4a-f3, 5,6,7,8,8с(- - с«; -декагидро-4- i 4- (1,1 -диметилгеп- тил)2-оксифенил -нафталин-2-ft -on.
Смесь 1,48 г (3,19 ммоль) 1, 2-об , 3,4-, 4а-/3, 5,6, 7,8,8о(-.ос-декагидIG
15
ро-4- - 2-бензилокси-4-( 15 1-диметилза целевого продукта примера. ИК-спектрограмма (хлороформ): 3333; 1618 и 1 582 си
Масс-спектрограмма (т/е): 372 354; 287 и 269.
ПМР-спектрограмма (С Cl),S :
(м®);
0,82 (т, концевой метил); 1,28 (S, гем-диметил); 2,72 (т, бензило (d, J 8Н, арил-Н). Провод т элементный анализ С Н О .
Вычислено, %: ;С8д,59; Н 10,82. Найдено, %: С 80, Н 10,62. Пример 2. 1,2-, 3,4-о6, 4q-| , 5,6,7,8,8а-сС -гексагидро-4- - Р 4-(1,1-диметилгептил)2-окси- фенил-7-нафталин-2-о6-ол.
Аналогично примеру 1 3500 мг (1,, 08 ммоль) 1,2-, 3,4-ct , 4а- ,
5,6,7,8,8a-oi -декагидро-4-,3 - 2 (50%-ный выход) целевого соединени  примера. Температура плавлени  120-122°С (в пентане).
Данные спектрометрического анализа целевого продукта примера.
ИК-спектрограмма (хлороформ): 3333; 1626 и 1570 .
Масс-спектрограмма (tn/e) : 372 (М®); 357; 354; 287 и 269.
ПМР-спектрограмма (CDCl-j), : 0,86 (m, концевой метил); 1,28 (5, гем-диметил); 3,00 (гл, бензиловый метил); 4,28 (т, карбиноловый метин ); 6,84 (т, арил-Н) и 7,03 (а,3 8HZ, арил-н).
Провод т элементный анализ
С25Н4о02.
Вычислено,
С 80,59; Н 10,82.
Найдено, %: С 80,4.7; Н 10,61.
П р.и мер 3. 1,2-о(., 3,4-с , 4а-|3 , 5,8,8а-о(. -октагидро-4- -бензш1окси-4-(1,1-диметилгептил)- -фенил -оксинафталин- (7Н)-он- -6-этиленкеталь и его 2-Ы-изомер.
Аналогично примеру 1 19,8 г (18,9 ммоль) 3,4-oi,, 4а-, 5,8, 8a-ot -гексагидро-4-| 2-бензилокси- -4-(1,1-диметилгептил)-фенил -наф- талин-2(1Н), 6(7Н)-дион-6-этиленке- тал  восстанавливают с получением 1,5 г (15%-ный выход) 2-Об-изомера, 1,75 г (18%-ный выход) смеси и 4,0 г (41%-ный выход) целевого соединени  примера.
Данные целевого соединени  примера .
ИК-спектрограмма (хлороформ): 5 597; 3448; 1 618 и 1581 см.
HR-масс-спектрограмма (т/е): 520; 3580 (М®, вычислено дл  С 520; 3548); 435; 244; 243; 154; 153 140 и 91.
ПМР-спектрограмма (,), : 0,8 ( т, концовый Метил); 1,22 (S гем-диметил ); 3,2 (п, бензиловьй метил); 3,8 (т, карбиноловьй метин и этилен- кеталь); 5,02 (S, бензиловый метилен 9,0 (т, арил-Н); 7,07 (d,3 8HZ, арил-Н) и 7,35 (S, hH).
Данные дл  2-(з{, -изомера.
ИК-спектрограмма (хлороформ): 3 448; 1613 и 1 578
Н-масс-спектрограмма (m/fe)j 520; 3456; (М® вычислено дл  С 520; 3548); 435; 323; 244; 243 и 91
ПМР-спектрограмма (.,) : 0,82 (т, концевой метил); 1,22 (S, гем- -диметил); 3,4 (т, бензиловый метил 3,80 (Ьб, этиленкеталь); 4,12 (т.
10
15
. ;
20
25
217248
карбиноловый метил); 5,02 (S, бензиловый метилен); 6,88 (м, арил-Н); 7,07 (с1,3 8HZ, арил-Н) и 7,38 (S, PhH),
5 Пример 4. 1,2-ОС, 3,4-ot , 4а-р , 5,6-р , 7,8, -декагидро- -4- р 2-бензилокси-4-(1,1 -диметилгеп- тил)-фенил1 -нафталин-2-Б , 6-oi ди- ол.
Аналогично примеру 1 восстановление 500 мг (1,05 ммоль) 1,2-06, 3, 4а-, В , 5,8, 8Q-oJ-октагидро- -4- Р- 2-бензш1окси-4-(1, 1-диметилгептил )-фенил -2-/3 -оксинафтали-6 (7Н)- -она позвол ет с количественными выходом получить в маслоподобной форме целевой продукт примера.
Данные целевого соединени  примера .
ПМР-спектрограмма (C9C1),S -. 0,84 (m, концевой метил); 1,25 (5, гем-диметил); ,0 (т, бензиловый метин); 3,8 (bm, карбиноловый метин); 5,02 (S, бензиловьй метилен); 3,8 (dm, карбиноловый метин); 5,02 (S, бензиловый метилен)} 6,95 (т,.арил-Н); 7,10 (d, J 8HZ, арил-Н) и,7,40 (S, фенил-Н).
Пример 5. 1,2-04, 3,4-0, , , 5, 6-об, 7,8,8a-oi-декагидро- -4- -р-бензилокси-4-(1,1-диметилгеп- тил)-фенил - нафталин-2- ft, 6-0 -ди- ол.
В раствор 400 мг (0,84 ммоль) - 1,2-oi , 3, , 4а-р , 5,8,80- об -ок- тагидро-4-1 - 2-бензилокси-4-( 1,1 -диметилгептил )-фенил} -2-/ -оксинафта-. ли-6 (7Н)-она в 2 мл тетрагидрофура- на при 25 С добавл ют 5,04 мл (2,52 ммоль) 0,5 М раствора калийтри- фторбутилборгидрида в тетрагидрофура- не. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, охлаждают до ОС, а затем окисл ют добавлением 10 мл тетрагидрофурана, 30 мл 1н. раствора гидрата окиси натри  и 6 мл 30%-ной перекиси водорода.
Через 30 мин реакционную смесь до
бавл ют в 250 мл насыщенного раство-- ра хлористого натри  и 300 мл дизти- лового зфира. Эфирньй экстракт промывают 250 мл насьпценного раствора хлористого натри , сушат над сульфатом магни  и выпаривают до маслопо- добного остатка. Этот сьфой маслопо- 55 добньй продукт очищают хроматографи- ческой обработкой в колонке со 100 г силикагел , элюиру  10 мл фракции с использованием 1 л смеси диэтилово30
40
45
50
о эфира с гексаном, а затем иэтиловым эфиром с получением 285 г (71%-ный выход) целевого маслоподоб- ого продукта примера. Rf -0,23 (О,25-миллиметровый силикагель, диэ- иловьш эфир).
Восстановление остальных соединеий проходит в соответствии с привеенной процедурой и позвол ет полуить соответствующие 2 Pi -наф- алиндиольи
П р и мер 6. 1,2-а; , 3,4-ot , 4а 5 5., 6-р S 7, 8, 8 -cd-декагидро- -4-р- 4-(1,1-диметилгептил)-2 окси- феиил нафталин-2--|5 , 6-ci -диол,
В соот зетствии с процедурой приготовлени  1 каталитическим восстановлением 502 мг (1,05 .ммоль) сырого 1,2-ci,, 3,4-5i , , 5,6-/, 7„8,8а- od -дeкaгидpo-4-/V j 2-бензилок- си-4-(1,1-диметилгептил)фенил -наф- талин-2- 3 5 6-(yi -диола получают 300 мг (74%-ный выход) целевого соединени  примера в виде массьг.
Данные целевого продукта примера.
ПМР-спектрограмма (100 М Гц, ),8 : 0,83 (ffis концевой метил); 2,84 (т, бензиловый метин); 3,47 и 3,87 (т, карбиноловые метины); 6., 80 (vn, арил-Н) и 6,99 (сЗ, J 8HZ, арил-Н)..
Н-масс спектрограмма (т/е): 388; 2781., (М®5 вычислено дл  С 388, 2973); 370; 352; 303| 28°5 и 267.
Приготовление 2 3,4-0,, , 5,6-о6, 7 ,8, 8a-o L-декагидро- -4- (1, 1-диметилгептил)2-окси- фенил -нафталин-2- р , 6-/ -диол.
В соответствии с процедурой приготовлени  1 283 мг (0,592 ммоль) 1,, 3.,4-оС,, 4а-р , 5,6-oi, 7,8, SQ. р6 -декагидро-4-f -р-бензилокси- 4-(1 ,1-диметилгептил)-фенилJ -наф- талин-2 р , 6-|i -диола восстанавливают с получением 145 мг (63%-ный выход) целевого соединени  примера. Температура плавлени  91-92 С (в дихлорпропиловом эфире).
Данные целевого продукта примера, ПМР-спектрограмма (100 М- Гц, C9Clij) S : 0,85 (т, концевой метил); 1,20 (S, гем-диметил); 2,80 (т, бензиловый метин); 3,80 (btri, карби- ноловьй метин); 4,05 (т, карбиноло- вьй метин); 6,85 (т, арил-Н) и 7,12 (d, J 8HZ, арил-Н).
o
5
0
5
0
5
0
5
HR-масс-спектрограмма (m/e); 388; 2985 (М®, вычислено дл  388, 2973); 370; 352; 303; 285 и 267.
Пример 7. 1,2-cii, 3,, 4a-/i, 5,6-, 7,8,8q- декагидро-4- (1,1-диметилгептил(-2-оксифе- нил -6- pi -оксиметилнафталин-2- -ол.
Каталитическом восстановлением 270мг (0,548 ммоль) 1,2-и, 3,4-ci, 4а-/, 5, 6-R , 7,8 ,80-об-декагидро- -4- / - -бензилокси-4-( 1 , 1-диметилгептил )-фенил -6-oi -оксиметилнафталин- -2-р-ола аналогично примеру 2 получают 178 мг (81%-ный выход) целевое соединение примера в форме пенопо- добной массы.
Данные целевого продукта примера,
HR-масс-спктрограмма (т/е): 402; 3109 (М®, вычислено дл  С.,: 402, 3129); 384; 317; 299 и 147°.
ПМР-спектрограмма (270 М Гц, ,5 8 : 0.,94 (t, J 7HZ, концевой метил); 1,39 (5, гем-диметил); 3,11 (т, бензиловьм метин); 3,70 (гп, окси- метилен); 4,19 (т, карбиноловьй метин ); 6,27 (S, гидроксил); 7,43 (Ь5, арил-Н); 7,49 (dd ,J 8HZ, арил-Н) и 7,80 (dJ , 8HZ, арил-Н).
Приготовление 3, 1, 2-об , 3,4-о6 , 4а-|В , 5,6-oi, 7, 8, 8а-оС -декагидро- -4- р - 4-(1,1-диметштгептил)-2- -оксифенил -6-р -оксиметинафталин- -2-/J -ол.
Восстанавливают 660 мг (1,34 мг (1,34 ммоль) 1,2-af , 3,4-о: , 4а-/3 , 5,6-(, 7,8,8q-ct -декагидро-4- - 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)- -фенил -6- jb -оксиметилнафталин-2- -р -ол аналогично примеру 1 и получают 421 мг (78%-ньй выход) целевого соединени  примера в форме маслоподоб- ного Цродукта..
Данные целевого продукта примера.
HR-масс-спектрограмма (т/е); 402| 3109; (М® вычислено дл  ,: 402, 3129); 384; 317; 299; 161 и 147.
:ПМР-спектрограмма (270 М Гц, ),S : 0,96 ( t ,J 7HZ, концевой метил); 1,35 (S, гем-диметил); 3,07 (т, бензиловый метин); 4,00. (т, оксиметилен); 4,22 (т, карбиноловьй метин); 6,20 (S, гидроксил); 7,43 (dS, арил-Н), 7,59 (bd, J 8HZ, арил-Н) и 7,76 (d,J 8HZ, арил-Н).
Пример 8. 1,2-оС,, 3, , 4q-р , 5,6-«, 7,8,8ct-ci-декагидро- -4-/ - 2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил )-фенилJ -6-р -оксиметилнаф- талин-2- р-ол (энантиомер А).
Смесь 590 мг (0,776 ммоль) 1,2-й; 3,4-1Х, 4а-|, 5,6-Di , 7,8,8q-oi-де- кагидро-4- р- Г2-бензилокси-4-(1,1- -диметилгептил)-фенил -2-р (d-ман- .делоилокси)-6-и -(J -манделоилокси)- -метилнафталина диастереомера А, с 429 мг (3,11 ммоль) карбоната кали  в 7 мл метанола, 2 мл тетрагидрофу- рана и 1 мл воды перемешивают ь течение 20 ч при 25 С. Реакционную смесь выпивают в смесь 250 мл диэти- лового эфира и 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натри . Органический экстракт сушат над сульфатом магни  и выпаривают с достижением количественного выхода целевого соединени  примера.
Данные целевого продукта примера.
HR-масс-спектрограмма (т/е): 492; 3614 (М®вычислено дл  С Н О . 492, 2277); 407; 299 и 91.
Пример 9. 1,2-ос., 3,4-ci, 4а-р , 5,6-oi., 7,8,8а-oi-декагидро- -4- ft - 2-окси-4-(1,1-диметилгептил) -фенилЗ -6-ft -оксиметил-2- -нафта- линол (энантиомер А).
Аналогично примеру 2 из 2,54 г (5,17 ммоль), 1,2-06, 3,4-к , 4а- , 5,6- ее , 7 ,8, 8а- oi -декагидро-4- р - 2- -бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)- -фенилЗ -6 /}-оксиметил-2-I -нафтали- нола, диастереомера А, получают 2,0 (97%-ный выход) целевого соединени  примера. Температура плавлени  115- 116 С (в смеси этилацетата с гекса- ном) ,
Данные элементного анализа
С АгОзВычислено , %: С 77,56; Н 10,52.
Найдено, %: С 77,66; Н 10,19. -28,68° (с 1,55 метанол)..
ШР-спектрограмма (.100 М Гц, C-5Cl5),S : 0,81 (m, концевой метил); 1,19 (S, гем-диметил); 2,70 (т, бензиловый метил); 3,36-3,98 (т); 5,58 (bS, гидроксил) и 6,65-7,06 (т, арил-Н).
HR-масс-спектрограмма (т/е): 402, 3157 (М® вычислено дл  ,: 402, 3123); 384; 317; 249; 161 и 147,
Аналогично из 356 мг (0,784 ммоль энантиомера В получают 306 мг (97%- ный выход) энантиомера целевого соединени  примера в форме стеклопо- добной массы. 27,98 (с 1,047 метанол).
ШР-спектрограмма (100 М Гц, ), : 0,81 (m, концевой метил); 1,19 (5, гем-диметил); 2,70 (т, бен- зиловьо метин); 3,36-3,98 (т); 5,58 (S, гидрооксил) и 6,56-7,06 (п, арил-Н).
HR-масс-спектрограмма (т/е): 402, 3154 (М® вычислено дл  С,: 02, Q 3123); 384; 317, 300 и 299.
Пример 10. 1,2-(Х, , 3,4-06, 4а-/ , 5,6,7,8,8а-оС -декагидро-4-р- 4-(1,1-диметилгептил)-2-окси- фенил -6-метилнафталин-2 -ол.
г Каталитической гидрогенизацией 1,0 г (2,11 ммоль) 1,2-06, 3,4-(У. , 4а- f, 5,8,8с|- (X. -октагидро-4-р- -2бензилокси-4- (1,1-диметилгеп- тил)-фенил -6(7Н)-метиленнафталинQ -2-ола аналогично примеру 2 получают целевое соединение примера в виде смеси изомерных 6-метилпроизводньгх. Анальгетические свойства предлагаемых соединений определ ют путем про5 ведени  испытаний с использованием болевых раздражителей.
Испытание с применением тепловых болевых раздражителей в виде гор чей (пластины дл  определени  анальгетичес ,4 кого эффекта на мьш1ах.
Используют методику, котора   вл - етс  модификацией методики Вулфа и Макдональда. Регулируемым тепловым раздражителем воздействуют на лапьГ мьш1и через алюминиевую пластину толвщ- ной 3,175 мм. Под нижней поверхностью алюминиевой пластины помещают излучающую инфракрасньй тепловой свет лампу (250 Вт) с рефлектором. Тепловой регул тор, соединенньй с термисторами на поверхности пластины , программирует работу лампового нагревател  таким образом, что под
держиваетс  посто нна  температура на уровне 57 С. Каждую мышь помеща
ют в стекл нный цилиндр диаметром 165,1 мм, установленньй на гор чей пластине, включа  счетчик времени с момента соприкосновени  лапок животного с поверхностью пластины. Наблюдени  за животными производ т спуст  0,5 и 2 ч после введени  в организм животных предлагаемого соединени  до фиксации первых резких движений одной или обеими задними лапами или же после 10 с без возникновени  таких движений. Дл  морфина дозировка при подкожном введении составл ет 4-5,6 мг/кг,J
Испытани  с применением тепловых болевых раздражителей дл  определени  анальгетического эффекта на сы- шах по резким движени м хвостом.
Испытание с резкими движени ми хвостом на мышах провод т согласно модификации методики д Амура и Смита и примен ют регулируемый источник интенсивной подачи тепла к хвосту животного. Каждое животное помещают в металлические цилиндр с выступом, причем хвост животного пропускают в один из его концов. Этот цилиндр помещают таким образом, что хвост располагаетс  над закрытым нагревателем . В момент начала испытани  алюминиевый -экран над лампой убирают, благодар  чему световой поток проходит через щель и фокусируетс  на конце хвоста. Одновременно с этим включают счетчик времени. Фиксируют внезапное вздрагивание хвоста мьппи. Обычно мьшь, в организм которой не ввод т анальгетика, реагирует на тепловой раздражитель через 3-4 с. (В цел х защиты животного от ожога испытание прекращают через 10с). Испытывают каждую мьппь через 0,5 и 2 ч после введени  в ее организм морфина и испытываемого соединени , Дозировка MBSjij дл  морфина при подкожном введении составл ет 3,2-5,6 мг/кг.
Испытание с применением тепловых болевых раздражителей путем погружени  хвоста.
Данна  методика  вл етс  модификацией методики с сосудом, разработанной Бенбассетом и др. Самца белой мыши (весом 19-21 г) штамма Чарлза Ривера С -1 взвешивают и маркируют дл  идентификации . Обычна  группа животных дл  испытани  на них каждого лекарственного препарата состоит из 5 особей , причем каждое животное само по себе служит дополнительно в -качестве контрольного животного. Дл  общих сортировочных целей новые испытываемые средства вначале ввод т в дози- ровке 56 мг/кг внутрибрюпшнно или подкожно, приготовив средство в объеме 10 мл/кг. После введени  в организм животного лекарственного средства через 0,5 .и 2 ч каждую мьппь помещают в цилиндр, снабженный сэтверсти - ми дл  доступа в них воздуха и закрытый круглым нейлоновым тампоном, через которьй пропущен хвост животно- го. Цилиндр удерживают в вертикаль0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
ном положении, полностью погрузив хвост в вод ную баню с посто нной температурой (56 С) . Ре зкое движение или вращение хвоста, св занное с двигательной реакцией  вл етс  концом эксперимента. В некоторых случа х после введени  в организм лекарственного средства конечна  точка эксперимента может оказатьс  менее  рко выраженной. С целью предотвращени  нежелательного ожога кожи животного эксперимент прекращают и хвост удал ют из вод ной бани через 10 с. Одновременно с сортировочными экспериментами провод т ис- пытание по контролю подсгпытной среды и определению эффективности стандартного средства известного действи . В том случае, если действие предлагаемого средства не возвращаетс  к исходным значени м основной линии через 2 ч,замедленность реакции определ ют через 4 и 6ч. Конечное определение производ т через 24 ч, если по прошествии дн  эксперимента все еще наблюдаетс  действие испытываемого средства.
Испытани  с использованием химических болевых раздражителей путем подавлени  болевых корчей, вызываемых фенилбензохиновым раздражителем.
Мьппам в группах по 5 особей в каждой разновидности Каруорт фармэ С-1 подкожно или через рот ввод т физиологический раствор, морфолин, кодеин или предлагаемое соединение. Через 20 мин (если вещество ввод т в организм подкожно) или 30 мин (если вещество ввод т в организм через рот) животным каждой группы внутрибрюшинно ввод т инъекцией фенилбензохинон, которьй известен как раздражатель, вызывающий сокра- оцени  брюшной полости. Затем в течение 5 мин за мьшами наблюдают, отмеча  наличие или отсутствие болевых корчей, начина  с 5-минутного периода после инъекции раздражител . Таким образом, определ ют дозировки лекарственного средства, в которых его необходимо вводить с целью предотвращени  возникновени  болевых корчей.
Испытани  с использованием давлени  в качестве болевого раздражител - эффект при осуществлении процедуры Хаффнера с защемлением хвоста.
Дл  оценки эффективности предлагаемого соединени  при подавлении реакции агрессивного нападени , вызываемой раздражителем, в качестве ко- торого используют защемление хвоста, пользуютс  модификацией процедуры Хаффиера. Дл  это цели используют самцов белых крыс (вес 50-60 г) штамма Чарлз Ривер (Спрегью-Доли) С., Перед введением лекарственного средства и через 0,5; 1,2 и 3 ч после его введени  в организм на основании хвоста крысы закрепл ют 63,5 мм зажим типа бульдог Джона Хопкинса. За конечный момент каждого эксперимента принимают четко выраженное атакующее поведение с угрожающими выпадами в направлении источника раздражени , причем фиксируют промежуток времени от начала эксперимента до его конца. В случае отсутстви  атакующих действий в течение 30 с зажим удал ют фиксиру  результат как 30 с. При внут рибрюшинном введении морфин оказываетс  активнь1М в дозировке 17,8 мг/кг
Испытани  с применением электрического болевого раздражител  (испытание с вздрагивани ми-прыжками).
Дл . определени  порога болевого ощущени  используют модификацию процедуры испытаний с вздрагивани ми- прыжками, разработанную Тененном.С этой целью примен ют самцов белых крыс (вес 175-200 г) штамма Чарлз Ривер (Спрегью-Доли) С.. Перед введением в организм крысы лекарственного средства лапки каждой крысы погружают в 20%-нь1й раствор глицерина в физиологическом растворе. Затем животных помещают в камеру .и подвергают воздействию серией 1-секундных элект- .рических ударов через лапы, которые производ т с возрастающей величиной тока-через каждым интервал в течение 30 с. Величина тока при этом увеличиваетс  в следующем пор дке: 0,26; 0,39; 0,52; 0,78; 1,05j 1,31; 1,58; 1,86; 2,13: 2,42: 2,72 и 3,04 мА. Поведение каждого животного оценивают по наличию вздрагиваний (а), издава- нию писка (в) и прыжка или быстрого :движени  вперед (с) при казкдом элект- |рическом ударе. Каждое животное подвергаетс  воздействию электрических ударов одной и той же частоты с одной и той же программой увеличени  тока непосредственно до истечени  0,5, 2,4 и 24 ч после введени  в
организм животного лекарственного препарата.
Результаты указанных испытаний фиксируют в выраженном в процентах максимально возможном эффекте (МБЭ, %). Значени  МВЭ.дл  животных каждой группы статистически сопоставл ют со значени ми МВЭ дл  стандарта и степени предотвращени  с помощью лекарственного средства. Значени  МВЭ рассчитьюают следующим образом: t
врем  испытани  - врем  подавлени  реакции
МВЭ
0
5
0
5
0
5
0
X 100.
фиксированное врем  - врем  подавлени  реакции
При использовании предлагаемых соединений в качестве анальгетиков путем их введени  в организм через рот или парентеральным путем на их основе предварительно удобнее готовить композиции.
Такие композиции включают в себ  фармацевтически приемлемый носитель, выбираемый на основании выбранного пути введени  в организм и сложившейс  фармацевтической практики. Так, например, их можно вводить в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих такие наполнители (носители), как крахмал, молочный сахар, глину некоторых типов и т.п. Они могут находитьс  внутри капсул в смеси в теми же или эквивалентными наполнител ми (носител ми ) . Кроме того, предлагаемое соединени  можно вводить в организм в форме суспензий, растворов, эмульсий , сиропов и эликсиров дл  употреблени  внутрь, причем в состав этих препаратов могут быть добавлены ароматизирующие, вкусовые и крас щие агенты. При введении через рот терапевтических предлагаемых соединений дл  большинства случаев применени  приемлемыми  вл ютс  таблетки или капсулы, содержащие приблизительно от 0,01 до 100 мг соединени .
Дозировку дл  каждого индивидуального пациента определ ет врач, причем она зависит от возраста, веса и реакции конкретного пациента, а также от пути введени  лекарственного средства в организм. Однако обща  первоначальна  дозировка анальгетика дл  взрослых может измен тьс  в интервале от О,1 до 750 мг в
день в виде однократной и дробных доз. Во многих примерах ежедневна  дозировка не должна превьшать 100 мг, но при введении через рот предпочтительна , дозировка составл ет - 1,0 - 300 мг/дн., а более предпочтительна  дозировка - 1j 0-50 мг/дн; при парентеральном введении в оргаА ..В
низм предпочтительна  дозировка 0,1- too мг/дн, а более предпочтительно 0,1 - 20 мг/дн.
В таблице приведены данные аналитического действи  предлагаемого соединени , введенного в организм подкожно.
)2-СбН1з
-0-4 он
мои
40Е с) 40Н
40Н
ОН 40Н
(а)ОН Ь)40Н
НН
нн
нн
---н он
4Е-ОН
---Н -
Н ---CHjOH
- о ---н -alCHjOH
---Н CHjOH
римечание : PBQRTC (a) (b)- (с)
-
-
-
Противорвотное действие соединений формулы(l определ ют на наход щихс  в естественных услови х кошках , которых подвергают анестезии.
Предлагаемые соединени   вл ютс  сильными противорвотными средствами
13,4
2,3
6,9
0,22
6,8
5,6
0,018
1,58
0,06 10
болевые корчи, вызванные фенилбензохиноном.
зажим дл  хвоста крысы,
чистый энантиомер А
чистьй знантиомер В
анальгетическое действи е при введении в организм через рот, мг/кг: PBQ 0,25; RTC 0,7.
при введении лекарственного средства в организм пероральньм и парентеральным путем, причем их удобнее вводить в организм в форме композиций . Такие композиции содержат фармацевтический носитель (наполнитель).
Так, например, их можно вводить в организм в форме таблеток, пилюль, порошков или гранул, содержащих такие основы дл  приготовлени  лекарст как крахмал, молочный сахар, глину нкоторых типов и т.п. Эти лекарственные средства можно вводить в составе капсул в смеси с теми же или эквивалентными основами дл  приготовлени  лекарств. Их можно вводить в организм в форме суспензий, дисперсий , растворов, эмульсий, сиропов и эликсиров дл  употреблени  через рот, которые могут включать в себ  ароматизирующие, вкусовые и крас щие добавки. Дл  введени  в организм через рот терапевтических агентов предлагаемого изобретени  наиболее приемлемыми  вл ютс  таблетки или капсулы, которые содержат 0,01 - 100 мг лекарственного препарата.
Дозировку, котора  окажетс  наиболее приемлемой дл  индивидуального пациента, определ ет врач, причем така  дозировка зависит от возраста, веса и реакции этого конкретного пациента , а также от пути введени  лекарственного средства в организм. Обычно первоначальна  дозировка про- тиворвотного средства равна такому количеству, которое эффективно предотвращает тошноту. Дл  взрослых така  дозировка находитс  в пределах |приблизительно от 0,01 до 500 мг в день в виде однократной или дробных доз. Во многих случа х ежедневна  дозировка не дотгана превьппать 100 мг Предпочтительна  дозировка при введе JHHH через рот составл ет 0,01 - 300 мг/дн, а более предпочтительный интервал составл ет 0,10 - 50 мг/дн. Предпочтительна  дозировка при парентеральном введении в организм находитс  в пределах приблизительно от )1 до 100 мг/дн, а более пред
Редактор И. Дербак Заказ 1007/62
Составитель Pj Маргйлина
Техред Т.Тулик Корректор Т. Колб
Тираж 379Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб,, д. 4/5
Филиал ШШ Патент, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
10
15
20
о
5
0
5
5
почтительный интервал составл ет 0,01 - 20 мг/дн.
Противопоносное действие предлагаемых средств определ ют в соответствии с модифицированным вариантом процедуры Неймеджирса и др. Обычно дозировки и пути введени  в организм с целью применени  предлагаемых соединений в качестве противопоносных средств оказьшаютс  параллельными этим же характеристикам дл  них в случае использовани  их в качестве анальгетических средств.
На основе предлагаемых соединений (лекарственных средств) можно готовить композиции дл  введени  в организм в твердой или -жидкой форме как перорально, так и парентерально . Капсулы, содержащие соединени  формулы(I)и(njj готов т смешением одной весовой части лекарственного средства с дев тью весовыми част ми основы дл  приготовлени  лекарств, в частности крахмала или молочного сахара, с последующей загрузкой этой смеси в телескопические желатиновые капсулы, вследствие чего кажда  капсула содержит по 100 ч смеси, Таблетки готов т путем совмещени  приемлемых смесей лекарственных средств со стандартными компонентами , которые используют дл  производства таблеток, в частности с крахмалом , св зующими компонентами и смазочными добавками, вследствие чего кажда  таблетка содержит 0,01 - 100 мг предлагаемого лекарственного средства.. .
Кроме того, предлагаемые соединени  про вл ют также действие как транквилизаторы, седативные средства , противосудорожные средства, диуретики и средства, вьшод щие из тревожного состо ни .

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-(2-ОКСИ-4-ЗАМЕЩЕННЫХ) ФЕНИЛНАФТАЛИН-2-0Л0В общей формулы где R| - водород,гидроксил, оксиметил;
    R2 - диметилгептил;
    R3 - водород, бензил, отличающийся тем, что соединение общей формулы '(й)
    Яг где R(, Rz , R3 имеют указанные значения, восстанавливают боргидридом натрия при (-5)-(+)25°С и, в случае необходимости, когда в формуле R3~бензил, бензильную группу замещают
    SU „.,1217248 водородом.
    f
    η.
SU813336984A 1980-09-19 1981-09-18 Способ получени производных 4-/2-окси-4-замещенных/ фенилнафталин-2-олов SU1217248A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/189,402 US4285867A (en) 1980-09-19 1980-09-19 Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1217248A3 true SU1217248A3 (ru) 1986-03-07

Family

ID=22697189

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813336984A SU1217248A3 (ru) 1980-09-19 1981-09-18 Способ получени производных 4-/2-окси-4-замещенных/ фенилнафталин-2-олов
SU823508959A SU1217249A3 (ru) 1980-09-19 1982-11-04 Способ получени транс-4а-5,8,8а-татрагидронафталин-2 ( @ ),6 (7 @ )-дион-6-этиленкетал

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823508959A SU1217249A3 (ru) 1980-09-19 1982-11-04 Способ получени транс-4а-5,8,8а-татрагидронафталин-2 ( @ ),6 (7 @ )-дион-6-этиленкетал

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4285867A (ru)
EP (1) EP0049953B1 (ru)
JP (1) JPS57112344A (ru)
KR (1) KR850001337B1 (ru)
AR (1) AR228617A1 (ru)
AT (1) ATE7487T1 (ru)
AU (1) AU526673B2 (ru)
CA (2) CA1166639A (ru)
CS (4) CS221991B2 (ru)
DD (2) DD209434A5 (ru)
DE (1) DE3163651D1 (ru)
DK (1) DK415281A (ru)
ES (2) ES505625A0 (ru)
FI (1) FI75143C (ru)
GR (1) GR75346B (ru)
HU (1) HU191337B (ru)
IE (1) IE51630B1 (ru)
IL (1) IL63869A (ru)
IN (1) IN157167B (ru)
NO (2) NO813186L (ru)
NZ (2) NZ206872A (ru)
PH (1) PH17616A (ru)
PL (5) PL138052B1 (ru)
PT (1) PT73700B (ru)
SU (2) SU1217248A3 (ru)
YU (2) YU225981A (ru)
ZA (1) ZA816489B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593131A (en) * 1980-09-19 1986-06-03 Pfizer Inc. Pharmacologically active 4-[2-hydroxy-4-(substituted)phenyl]naphthalen-2(1H)-ones and 2-ols, derivatives thereof and intermediates therefor
US4360700A (en) * 1981-11-02 1982-11-23 Pfizer Inc. Intermediates for making 1-(3-benzyloxyphenyl)-1,1-dimethylheptane
JP4639414B2 (ja) * 1998-12-25 2011-02-23 Ｄｉｃ株式会社 デカヒドロナフタレン誘導体及びその製造方法
CN107915633A (zh) * 2017-12-06 2018-04-17 安徽绩溪县徽煌化工有限公司 一种间苄氧基苯甲酸甲酯的制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB464328A (en) * 1935-10-09 1937-04-09 Henkel & Cie Gmbh Improvements in or relating to the manufacture of hydroarylated aromatic hydroxy compounds and derivatives thereof
US2993056A (en) * 1956-08-31 1961-07-18 Istituto Sieroterapico Italian Production of the 1-6-lactone of 6-hydroxy-8-acetoxy-octanoic acid
US2886589A (en) * 1957-08-05 1959-05-12 Merck & Co Inc 8-methyl-5-oxyphenyl hexahydroindan compounds
US3862986A (en) * 1966-07-01 1975-01-28 Hoffmann La Roche 1-Hydroxymethyl-amino-2-alkyl-or allyl-2-(3{40 -methoxy-phenyl)-chclohexanes
US3576887A (en) * 1967-05-01 1971-04-27 American Home Prod Process for the preparation of oxaphenanthrenes and intermediates therefor
US3378589A (en) * 1967-05-01 1968-04-16 American Cyanamid Co Process of preparing the ring b carbon analog of griseofulvin
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
SE431085B (sv) * 1977-09-13 1984-01-16 Pfizer 3-(2-hydroxi-4-(substituerade)fenyl)cykloalkanoner och -cykloalkanoder och vissa derivat derav till anvendning for farmakologiska och medicinska endamal
US4283569A (en) 1977-09-13 1981-08-11 Pfizer Inc. Hydroxyalkyl and oxoalkyl substituted phenols as analgesics and sedatives
PL121079B1 (en) 1977-09-13 1982-04-30 Pfizer Process for preparing novel cycloalkanones
US4188495A (en) * 1977-11-14 1980-02-12 Pfizer Inc. 1,9-Dihydroxyoctahydrophenanthrenes and intermediates therefor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 3974157, кл. 260-247.2, опублик. 1970. Мащковский Д.М. Лекарственные средства. Т. 1, 1977, с. 160-161, 147. . *

Also Published As

Publication number Publication date
PL135169B1 (en) 1985-10-31
AU526673B2 (en) 1983-01-27
US4285867A (en) 1981-08-25
CS221989B2 (en) 1983-04-29
IE51630B1 (en) 1987-01-21
CA1166639A (en) 1984-05-01
FI812927L (fi) 1982-03-20
ES8301872A1 (es) 1982-12-16
FI75143B (fi) 1988-01-29
ZA816489B (en) 1982-09-29
CS221991B2 (en) 1983-04-29
JPS6158456B2 (ru) 1986-12-11
ATE7487T1 (de) 1984-06-15
GR75346B (ru) 1984-07-13
EP0049953A2 (en) 1982-04-21
IE812185L (en) 1982-03-19
ES514376A0 (es) 1983-05-01
PL237441A1 (en) 1983-02-14
PL133727B1 (en) 1985-06-29
CA1171416A (en) 1984-07-24
DK415281A (da) 1982-03-20
ES505625A0 (es) 1982-12-16
IN157167B (ru) 1986-02-01
JPS57112344A (en) 1982-07-13
PL233104A1 (ru) 1982-11-08
PL131787B1 (en) 1985-01-31
CS221990B2 (en) 1983-04-29
AR228617A1 (es) 1983-03-30
YU225981A (en) 1984-02-29
EP0049953A3 (en) 1982-12-08
HU191337B (en) 1987-02-27
PT73700B (en) 1983-10-19
PL134880B1 (en) 1985-09-30
PH17616A (en) 1984-10-05
DE3163651D1 (en) 1984-06-20
PT73700A (en) 1981-10-01
NZ198390A (en) 1984-12-14
PL237443A1 (en) 1983-02-14
IL63869A (en) 1985-03-31
KR850001337B1 (ko) 1985-09-19
EP0049953B1 (en) 1984-05-16
IL63869A0 (en) 1981-12-31
PL237442A1 (en) 1983-02-14
NZ206872A (en) 1984-12-14
ES8306087A1 (es) 1983-05-01
NO823160L (no) 1982-03-22
KR830007592A (ko) 1983-11-04
YU149283A (en) 1983-12-31
NO813186L (no) 1982-03-22
FI75143C (fi) 1988-05-09
AU7547481A (en) 1982-06-10
DD209434A5 (de) 1984-05-09
CS221988B2 (en) 1983-04-29
DD206986A5 (de) 1984-02-15
SU1217249A3 (ru) 1986-03-07
PL138052B1 (en) 1986-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI451870B (zh) 脂肪酸醯胺水解酶抑制劑
US5847128A (en) Water soluble derivatives of cannabinoids
US5223541A (en) Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use
JPS6033834B2 (ja) ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法
DD204698A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin derivaten
JPS5892611A (ja) 抗繊維素溶解活性化合物及び抗繊維素溶解剤並びに抗繊維素溶解活性化合物の製造方法
US4599355A (en) Treatment of sleep disorders
CH683427A5 (fr) Composé d'isoquinoléine comme agents de blocage neuromusculaire.
SU1217248A3 (ru) Способ получени производных 4-/2-окси-4-замещенных/ фенилнафталин-2-олов
JPS5838263A (ja) ピリダジン誘導体
DD210687A5 (de) Verfahren zur herstellung von (+)-cyanidan-3-ol-derivaten
WO1990008539A1 (en) Myo-inositol analogs and methods for their use
JP7050336B2 (ja) 重水素化化合物及びその医薬的用途
EP0038343A1 (de) Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel.
CN101092414A (zh) 一类6－芳基－3－环氨基甲基吡喃酮类衍生物的制备及用途
US4315862A (en) Process for preparing cannabichromene
SU1316563A3 (ru) Способ получени бициклических бензоконденсированных соединений
US3248292A (en) Pharmaceutically active dimethoxyquinazolines
JPS60136580A (ja) （５−フエニル−１，３−ジオキサン−４−イル）アルケノイツク酸又はアルカノイツク酸誘導体、その製造法及び該化合物を含有する医薬品
FI77840C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara resorcinderivat.
EP0238883A1 (en) Oxabicycloheptane derivatives, pharmaceutical composition and use
JPH06122623A (ja) 抗腫瘍剤
KR940009791B1 (ko) 퀴누클리딘 유도체의 제조방법
EP0215319A2 (en) Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanes
CA1089867A (fr) Derives du benzofuranne