DD210687A5 - Verfahren zur herstellung von (+)-cyanidan-3-ol-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (+)-Cyanidan-3-ol-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Veraenderung der immunologischen Reaktionslage einhergehen, beispielsweise Leber- und Venenerkrankungen. Erfindungsgemaess werden (+)-Cyanidan-3-ol-Derivate der Formel I hergestellt, in welcher beispielsweise bedeuten: R' und R" Wasserstoff, ein gegebenenfalls substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal u.a.; R tief 1, R tief 2, R tief 3, R tief 4 und R tief 5 jeweils Wasserstoff oder ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal, wobei R tief 2 und R tief 3 gemeinsam auch fuer eine nichtsubstituierte oder substituierte Methylen-Gruppe stehen koennen u.a. sowie therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen.

Description

Berlin, den 27,10.1983 AP G07D/251 542 62 488/12

Verfahren zur Herstellung von (+)-Cyanidan-3-ol-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6- und/oder 8-substituierten (+)-0yanidan-3-ol-Derivaten und pharmazeutischen Präparaten, welche dieae Verbindungen enthalten sowie die therapeutische Anwendung dieser Präparate. '. ' '' . '.-..: . ' ' ^:-' > .. ' ..' " . ' .-.. . ^;- ·. : :., ' ;

Es hat sich gezeigt, daß 6- und/oder 8-substituierte (+)- Cyanidan-3-Ql-Derivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen,

Sie werden angewandt als.Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Lebererkrankungen, für die Behandlung von Viruserkrankungen sowie für die Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine Anregung der Abwehrmechanismen des Organismus eine Heilung oder Zustandsverbesserung des Patienten bewirken kann.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Angaben über Verfahren zur Herstellung von (+)-Cyanidan-3-ol-üerivaten sind nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Veränderung der immunologischen Reaktionslage einhergehen, geeignet sind«

31 OKI !

27.10.1983

AP C 07 D/251 542

62 488/12

Darlegung dee Wesens der Erfindung

Der Eriindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Die Erfindung bezieht sich daher speziell auf pharmazeutische Präparate, welche (+)-Cyanidan-3~ol-Derivate der Formel I

(D

enthalten, in welcher R¹ und R¹¹ für Wasserstoff, ein nichtsubstituiartes oder substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal, oder heterozyklisches Radikal, Halogen, Formal, freies oder funktionell modifiziertes Carbocxyl, freies oder verethertes oder verestertes Hydroxyl, freie, veretherte oder oxydierte Mercapto-Gruppe, nichtsubstituierte oder substituierte Sulfamoyl-Gruppe, Acyl oder nichtsubstituierte oder substituierte Amino-Gruppe stehen, wobei jedoch R^f und R" nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können und wobei R-j, R₂* ^ß3» ^ß4 ^un<^ ^a5 jeweils für Wasserstoff oder ein nichtsubatituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal stehen und wobei Rp und R^ gemeinsam auch für eine nichtsubstituierte oder substituierte Methylen-Gruppe stehen können und wobei R₁ auch einer Acyl-Gruppe oder einer amidierten Garboxyl-Gruppe entsprechen kann; sie bezieht sich

-3- 27.10.1933

AP C 07 D/251 542 62 488/12

darüber hinaus auf therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen«,

iiiedere Radikale sind im folgenden speziell jene, welche bis au 7 - insbesondere bis zu 4 - Kohlenstoffatome aufweisen»

Ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoffiiadikal R¹, R", R-, Rp, R^, R^ und R₁- ist beispielsweise; ein aliphatisches, zykloaliphatisches, zykloaliphatisch-aliphatiöches, aromatisches, arotnatisch-aliphatisches oder heterozyklisch-aliphatisches Radikal»

Ein nichtsubstituiertes oder substituiertes aliphatisches Kohlenwasserstoff-Radikal ist speziell ein Alkyl- wie aber auch ein Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, insbesondere ein niederes Alkyl- wie auch ein niederes Alkenyl- oder niederes Alkynyl-Radikal» Substituenten aliphatischer Kohlenwasserstoff-Radikale sind zum Beispiel χ freie, veresterte oder veretherte Hydroxyl-Gruppen, freie oder veretherte Mercapto-Gruppen wie etwa niedere Alkanoyloxy-, niedere Alkoxy- oder niedere Aiko·» nyloxy-Gruppen, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-Gruppen, Halogen oder Nitro, aber auch freie oder veresterte Carboxyl-Gruppen wie etwa niederes Alkoxycarbonyl.

Niedere Alkyl-Gruppen sind beispielsweises Methyl- wie auch Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Ueopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl- oder n-Heptyl-Gruppenj niedere Alkenyl-Gruppen sind beispielsweise; Vinyl-, Allyl-, i-Propenyl-, Isopropenyl-, 1- oder 2-lüethylallyl- oder 2- oder 3-Butenyl-Gruppen; und niedere Alkynyl-Gruppen sind beispielsweise: Propargyl- oder

»4- 27*10,1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

2-Butynyl-Gruppen, Substituierte niedere Alkyi-Gruppen aind beispielsweise? die Nitro-niederen Alkyl-Gruppen^ die Hydroxyniederen AlJcyl-Gruppen, die Trifluormethyl-Gruppen_? die Hydroxycyano-niederen Alkyl-Gruppen, die Hydroxyamino-niederen Alkyl-Gruppen, die niederen-Alkylthio-niederen Alkyl-Gruppen_s die Acylalkyl-Gruppen oder eine freie oder veresterte Carboxy« niedere Alkyl-Gruppe, beispielsweise eine niedere-Alkoxycarbonyl-niedere-Alkyl-Gruppe wie z, B_e eine Methoxycarbonylethyl-Gruppe, eine nichtsubstituierte oder substituierte Imino-niedere-Alkyl-Gruppe wie etwa eine freie oder veresterte Hydroxyiiuino-niedere Alkyl-Gruppe, eine niedere-Alkylimino- oder nichtsubstituierte oder substituierte Phenylimino-niedere Alkyl« Gruppe, eine Acyloxyiraino-niedere-Alkyl-Gruppe, eine di-niedere-Alkylimino-niedere-Älkyl-Gruppe und Amino-niedere Alkyl-Gruppe, eine di-niedere-Alkylaniino«niedere Alkyl-Gruppe, oder eine niedere Alkylenaraino-niedere Alkyl-Gruppe wie beispielsweise eine Pyrrolidino- oder Piperidino-niedere Alkyl-Gruppe. üine weitere mögliche substituierte niedere Alkyl-Gruppe ist die durch eine 2,2-I)i-niedere-alkyl-4,6~dioxo«1,3~dioxan-5-yliden-Gruppe substituierte niedere Alkyl-Gruppe wie etwa (2,2-Dimethyl~4₉6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden)-methyl. Substituierte niedere Alkenyl-Gruppen sind beispielsweise freie oder veresterte Öarboxy-niedere Alicenyl-Gruppen, Uitro-niedere Alkenyl-Gruppen, niedere Alkyl-Sulfinyl-niedere-Alkenyl-Gruppen, niedere Alkyl-Sulfonyl-niedere Alkenyl- oder -Aryl-Gruppen oder niedere Alkylthio-niedere Alkenyl-Gruppen,

Bin nichtsubstituiertes oder substituiertes zykloaliphatisches oder zykloaliphatiach-aliphatisches Radikal ist beispielsweise ein mono-, bi- oder polyzyklisches Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Radikal oder ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederes Alkyl- oder -niederes Alkenyl-Radikal, bei dem das Cycloalkyl-

-5·* 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Radiical bis zu 12 - beispielsweise 3·.·8 -, speziell aber 3...6 Ringkohlenstoffatome enthält, wohingegen ein Cycloalkenyl-Radikal beispielsweise bis zu 12, vorzugsweise jedoch 5...6, Kohlenstoffatome sowie eine oder zwei Doppelbindungen besitzt. Der aliphatisch^ Teil eines zykloaliphatisch-aliphatischen Radikale kann bis zu 7, vorzugsweise jedoch bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten. Die genannten zyklischen Radikale können - sofern gewünscht - in einer Weise mono-, di- oder polysubstituiert sein, wie sie dem Pail der aromatischen Radikale - siehe weiter unter - analog ist.

Ein nichtsubstituiertea oder substituiertes aromatisches Kohlenwasserstoff-Radikal ist beispielsweise ein monozyklisches, bizyklißches oder polyzyklisches aromatisches Radikal wie etwa das Phenyl- oder Haphthyl-Radikal, welches mono-, di- oder polysubstituiert sein kann. Diese Radikale werden vorzugsweise durch eine freie oder veresterte Carboxy-Gruppe wie etwa Methoxycarbonyl, durch Hydroxyl oder Halogen wie etwa Brom oder fluor oder durch niederes Alkyl wie beispielsweise Methyl, oder durch eine niedere Alkoxy-Gruppe wie etwa eine Methoxy-Gruppe oder durch eine Mtro-Gruppe oder durch eine nichtsubstituierte oder substituierte Amino-Gruppe wie beispielsweise die Dimethylamino-Gruppe oder Methylendioxy-Gruppe substituiert.

Ein nichtsubstituierter oder substituierter aromatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoff ist beispielsweise ein aliphatisches Kohlenwasserstoff-Radikal, welches bis zu 3 mono-, bi- oder polyzyklische aromatische Radikale tragen kann, die ihrerseits auch substituiert sein können. Speziell handelt es sich dabei um Phenyl-niederes-Alkyl und auch Phenylniedöres-Alkenyl oder Phenyl-niederes-Alkynyl. Diese Radikale können - sofern gewünscht - im aromatischen Teil und

-6- 27«, 10_e 1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

darüber hinaus auch im aliphatischen Teil mono»,, di- oder polysubstituiert sein_e

Sin heterozyklisches Radikal als solches oder in einer heterozyklisch-aliphatischen Gruppe ist speziell ein monozyklisches Radikale Es kann aber auch bizyklisch oder polyzykliach sein; speziell ist es ein Aza-, Thia~_s Oxa-j Thiaza-, Oxaza- oder Diaza-zyklisches Radikal - gesättigt oder ungesättigt - beispielsweise von aromatischem Charakter und vorzugsweise 2»,.7 Ringkohlenstoffatome enthaltend«, Diese Radikale können im zyklischen Teil mono-», di- oder polysubstituiert sein, wie dies fur die aromatischen Radikale weiter oben angegeben wurde» Die aliphatischen Radikale in einem heterozyklischaliphatischen Radikal können die Bedeutung auf v/eisen, wie sie weiter oben fur den aliphatischen Teil der zykloaliphat lachen- oder aromatisch—aliphatischen Radikale angegeben wurde»

Durch R¹ und R" bezeichnete Halogenatome sind speziell Fluor, Jod und insbesondere Brom} es kann sich indes auch um Chlor» atome handeln,

Als freies oder funktionell modifiziertes Carboxy gelten beispielsweise Carboxy, verestertes Carboxyl, insbesondere niederes-Alkoxy-Carbonyl wie etwa Methoxycarbonyl oder JSthoxycarbonyl, amidiertes Carboxyl, speziell Carbaraoyl, welches frei oder durch Alkyl, durch di-niederes-Alkylamino-Alkyl oder durch Phenyl substituiert vorliegt, wobei Phenyl seinerseits nichbaubstituiert oder für seinen Teil durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert vorliegen kann, und auch die Cyano-Gruppe,

Veresterte oder veretherte Hydroxylgruppen oder veretherte

-7- 27.10.1983

AP C 07-D/251 542 62 488/12

Mercapto-Gruppen sind insbesondere niedere Alkoxy-Gruppen, aber auch beispielsweise durch Halogen, Hydroxyl, mono- oder di-niederes~Alkylamino oder Epoxy substituiertes niedere Alkoxy-Gruppen; es sind aber auch niedere-Alkenyloxy-, Cycloalkyloxy-, Phenyloxy-, Phenylakoxy- oder niedere Alkoxy-Gruppen, substituiert durch Mono-aza-, Mono-oxa- oder Mono-thia-Monozyklen von aromatischem Charakter wie etwa Pyridyl-niederes-Alkoxy, Furyl-niederes-Alkoxy oder Thienyl^niederes-Alkoxy, niederes-Alkylthio, Phenyl.thio oder Phenyl-niederes-Alkylthio, Trifluortnethylmercapto, niederes-Alkoxy-Carbonyloxy, niederes-Alkyl-thiocarbamyloxy, di-niederes-Alkylcarbonyloxy oder niederes-Alkanoyloxy einschließlich Formyloxy, niederes-Alkanoylthio oder nichtsubstituiertea oder substituiertes Benzyloxy, beispielsweise nichtsubstituiertes oder weiter substituiertes Hydroxybenzyloxy oder Benzoylthio.

Die Acyl-Radikale einer aliphatischen Karbonsäure sind spe- £5iell Acyl-Radikale von Alkankarbonsäuren, speziell niederen-Alkankarbonsäuren oder niederen-Alkandikarbonsäuren, aber auch von Alkenkarbonsäuren, speziell von niederen-Alkenkarbonsäuren oder niederen-Alkandikarbonaauren wie aber auch von substituierten niederen-Alkankarbonsäuren wie etwa Trifluoressigsäure.

Die Acyl-Radikale R¹, R" und R₁ von zykloaliphatischen, zykloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen Karbonsäuren weisen sowohl für den Ring als auch für den wahlweise vorhandenen aliphatischen Teil die weiter oben aufgeführte Bedeutung der entsprechenden Kohlenwasserstoff-Radikale auf. Sie können ebenfalls Substituenten tragen; beispielsweise Hydroxyl, Halogen, niederes Alkyl und auch niederes Alkoxy. Bin aromatisches Acyl-Radikal ist beispielsweise das Benzoyl-Radikal.

-8- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Eine nichtsubstituierte oder substituierte Amino-Gruppe kann eine primäre, sekundäre oder tertiäre Amino-Gruppe sein. In den zwei letztgenannten Amino-Gruppen kann das St ickstoffatom •als' Substituenten nichtsubst ituierte oder substituierte ali-* phatische, zykloaliphatIsche, zykloaliphatisch-aliphatisehe, aromaticehe und auch araliphatische Kohlenwasserstoff-Radikale tragen. Zwei Subatituenten zusammengenommen können jedoch auch ein nichtsubstituiertes oder substituiertes zweiwertiges aliphatiach.es Kohlenwasserstoff-Radikal wie beispielsweise ein niederes Alkylen-Radikal oder niederes Alkenylen-Radikal sein, bei dein die Kohlenstoffatome der Kette durch ein Hetero-Atom -beispielsweise Sauerstoff, Schwefel oder nichtsubstituierter oder substituierter Stickstoff - unterbrochen sein können.

Sekundäre oder tertiäre Amino-Gruppen sind beispielsweise: niedere-Alkylamino- oder di-niedere-Alkylamino-Gruppen wie etwa Methylaminoj Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, n-Propylamino, Di-n-Propylamino, Isopropylamino, Diisopropylamino oder Di-n-Butylamino, Hydroxyl-sübstituierte niedere-Allcylamino- oder Di-niedere-Alkylamino-Gruppen, in denen die Hydroxy1-Gruppe vom Stickstoffatom durch mindestens 2, vorzugsweise jedoch 2 oder 3 Kohlenstoffatome getrennt ist, sind beispielsweise; die 2-Hydroxyethylamino~, Ii-(2-Hydroxyetliyl)-I-methy 1 amino- oder Di-(2-hydroxyethyl)-amino-Gruppe; Oycloalkylamino- oder IT-Cycloalkyl-H~niederes-Alkylamino-Gruppen sind beispielsweise die Cyclohexylamine- oder N-Cyclopentyl-ii-methylamino-Gruppene

Phenyl-niedere-Alkylamino- oder N-Phenyl-nieder-Alkyl-H-niedere-Alkylamino-Gruppen sind beispielsweise die Benzylamino- oder I-Benzyl-H-methylamino-Gruppe*

Eine niedere-Alkylenamino«»Gruppe mit 3· β »8, vorzugsweise 5...

-9- 27.10,1983

AP 0 07 D/251 542 62 488/12

7 Ringgliedern ist beispielsweise: Pyrrolidino, 2,5-Dimethylpyrrolidino, Piperidino, 2-Methyl-piperidino, 3-äthyl-piperidino, Hexahydro-1H-azepino oder Octahydroazocino. Ein niederes-Alkenylenamino-Radikal - vorzugsweise mit 5..,7 Hinggliedern - ist beispielsweise 2,5-Dihydro-1H-pyrrol-1-yl und 1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl. Erwähnt sei als Azealkylenamino-Radikal mit 6»₀.8 - vorzugsweise 6 - Ringgliedern, in denen das Aaa-Stickstoffatom nichtsubstituiert oder vorzugsweise durch beispielsweise niederes Alkyl, Hydroxy-niederes-Allcyl, Phenyl, Phenyl-niederes-Alkyl oder Pyridyl substituiert und durch mindestens 2 Sohlenstoffatome vom Amino-Stickstoffatom getrennt ist, z. B, Piperazino, 4-Methylpiperazino und 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazino·

Als sekundäre oder auch als tertiäre Amino-Gruppen seien in diesem Zusammenhang auch jene Amino-Gruppen erwähnt, die durch Arylamino- oder Arylimino-Gruppen substituiert sind, so beispielsweise Phenylhydrazino- oder Phenylazo- oder niedere Alkylamino- oder niedere Alkylimino-Gruppen wie z. B, Methylhydraaino oder Methylazo·

Substituenten der Methylen-Gruppe, die durch Rp und R^ gemeinsam gebildet werden kann, sind insbesondere nichtsubstituierte oder sübst ituierte Kohlenwasserstoff-Radikale, wie sie weiter oben beschrieben worden sind - so z. B. Biphenyl-2,2'-ylan und - bei Einbeziehung der Methylen-Gruppe - beispielsweise ]?luoren-9,9-yliden.

Die Verbindungen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate beaiCzen wertvolle pharniakologische Eigenschaften. Insböaondüre zeigen sie eine interessante Wirksamkeit bei der Verhütung von iiekrosen und hepat is eher Fibrös is; darüber hinaus hemmen sie die Lipoperoxydation. Desgleichen besitzen

-10«. 27o10.1933

AP C 07 .D/251 542 62 488/12

ale immunomodullerende und'entzündungshemmende Eigenschaften} sie können auch die Freisetzung von Iysosomalen Enzymen durch Steigerung der Stabilität der lysosomalen Membranen inhibieren. Desgleichen können sie die Gefäß-Durchlässigkeit und den Tonus beeinflussen* Ebenfalls können sie die Viakoelastizitüt der Schleimsekretion modifizieren sowie den mukoziliaren Transport in den Bronchien anregen« Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Lebererkrankungen wie etwa der akuten Hepatitis,(viral, alkoholisch, toxisch), der Steatose, der chronischen Hepatitis und Zirrhose _s speziell jener alkoholischen Ursprungsβ

Die Modifikation einer durch Galaktosamin, Tetrachlorkohlenstoff oder Ethylalkohol induzierten experimentellen Hepatitis kann an Hatten demonstriert werden, die einer entweder oralen oder intraperitonealen Vorbehandlung mit diesen Verbindungen in Dosen von 25.*»200 mg/kg in akuter oder chronischer Verabreichung entweder in präventiver oder kurativer Therapie unterzogen.wurden. In Akut-Üntersuchungen werden die Tiere 24 oder 48 Stunden nach Verabreichung des toxischen Stoffes geschlachtet, und die Leberfunktion wird mit Hilfe der folgenden .'Teste gemessen:'

- BSP-Clearance

- Bilirubin-Plasmapegel

- Transaminase-Plasmapegel

- Triglycerid-Pegel

- Gesamt-Leberlipide.

In den Untersuchungen im Rahmen einer chronischen Verabreichung wird zusätzlich zu den oben genannten Parametern noch der Leber-iCollagen-Pegel gemessen« Typische Resultate, wie sie bei der akuten Galaktosamin-Hepatitis der Ratte ge-

-11- 27.10.1983,

AP.G 07 D/251 62 488/12

wonnen werden, sind in der folgenden Tabelle dargestellt j

Substanz Ausf.- DB 50 %

bspl.Nr. ASAT^X

^ Mol/kg)

8-Hydroxyiminomethyl-(+)-cyanidan-

3-ol- 90 140,6

6,8-dibrotno-( + )-cyanidan-3-ol 66 131,7

3- 2-(Acetoxymethylthio)ethenyl -

3,5,7,3^l,4^l-penta-O-benzyl-(+)-

cyanidan-3-ol 49-50-51 127,0

8-n-3utyl-(+)-cyanidan-3-ol 8 126,8

8-n-Propyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-

3-ol 6 118,5

6_>8~Di-(2-inethylbenzyl)-( + )-cyanidan-.3-Ol' 20 98,1

8-Tertiobutoxy-3,5,7,3',4'-penta-0-

benayl-(+)-cyanidan-3-01 119 53,1

8-Trifluoroacetyl-3-0-benzyl-(+)_-

cyanidan-3-ol 132 47,6 8-Formyl-3-0-paltaitoyl-(+)-cyanidan-•3-ol _ 77 11 _f 3

^XDE 50 /i ASAT - Dosis (in oLiol/kg), welche eine 50%ige Verringerung des erhöhten Transatninase-ASAT-Plasmapegels der mit Galaktosamin vergifteten Ratten iduziertο

Die Wirkung auf den normalen oder pathologischen Metabolismus der Hepatozyten von am Leben gelassenen Ratten kann an isolierten iiatten-Hepatozyten demonstriert werden, wobei die Technik von Berry ± Friend,[j. Cell. Siol. 43,, 506-520 (iy69)J angewendet wird, d. h. indem die isolierten Hepatoayten in 2 ml physiologische Krebs-Ringer-Lösung in Anwesenheit von einer der Verbindungen in Mengen von 0,1.,· 1 mg/ml sowie bei Zusetzen verschiedener hepatotoxischer Substanzen inkubier!; werden. Andererseits kann die Inhibition der Lipoperoxydation durch Tetrachlorkohlenstoff unter Anwendung der Methode von Comporti, Sacconi und Danzani,[Enzymologia, 2ß,

-12- 27.10.1983

AP G 07.D/251 62 488/12

135-203 (1965)J demonstriert werden? die Intensität der Lipo» peroxydation in Anwesenheit dieser neuen Substanzen in .Konsentrat ionen von 5«_e*5O/ug pro 4 ml wird gemessen, indem die Menge des gebildeten.Malonsäuredialdehyde quantifiziert

Diose Verbindungen sind darüber hinaus nützlich bei der Behandlung von Krankheiten, die mit einer Veränderung der immunologischen Reaktionsla&e der Organismen einhergehen, wie etwa sämtliche rekurrenten oder ausgedehnten Virusinfek·» tionens so beispielsweise die sowohl von Virus B als auch von. Hicht-A-Iiicht-B hervorgerufene Hepatitis oder die wiederkehrende Herpes, oder auch bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine Anregung der Abwehrmechanismen des Organismus eine Heilung oder Zustandsverbesserung des Patienten bewirken kann* Dies ist insbesondere der Pail bei viralen, bakteriellen oder parasitären -Infektionen, krebsigen Affekt ionen sowie der gesamten Gruppe der autoimmunen Krankheiten wie beispielsv/eise der rheumatoiden Polyarthritis«,

Die Immunomodulierenden Eigenschaften dieser Verbindungen werden nicht nur in neoplastischen Modellen, sondern auch mit« tels laufender immunologischer Untersuchungen demonstriert. So ist der Nachweis dieser wertvollen itnmunomodulierenden Eigenschaften bei Anwendung des £eukämie~L1210 Ha-Modells in drei Typen von Untersuchungen'mit Mäusen möglich« Beispielsweise werden isogene CD2F1-Mäuse am Tag 0 mit 10 bestrahlten L1210-ila~Zellen behandelt und am 14» Tag mit variierenden ivlerigen lebender Zellen beimpft, welche die gleiche isogene Leukämie besitzen· Die Wirkung dieser Verbindungen, die vor und nach der Impfung verabreicht werden, wird durch eine gesteigerte Lebensdauer sowie eine höhere Ansah! von überlebenden Individuen am 30„ Tag demonstriert« Zusätzlich wer-

-13-. 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

den CD2F1-Mäuse mit 10⁵ L1210-%-Zellen beimpft, und am folgenden Tag v/erden 10 bestrahlte Tumorzellen injizierte Die fraglichen Verbindungen werden vor und nach der Impfung verabreicht. Die tVirkung dieser in der obigen Weise verabreichten Verbindungen ist in hohem Maße positiv, da sie sowohl die Lebensdauer als auch die Anzahl der überlebenden Individuen am 60· Tag steigern. Zusätzliche Wirkungen bei Tieren, die zuvor durch Dosierungen von 150 mg Cyclophosphamid pro kg in ihrer immunologiachen Abwehrkraft geschwächt worden waren, bestätigen ebenfalls die oben genannten Ergebnisse, indem sich se igt, daß die Reaktivität der Tiere intakt war. Schließlich liefern CD2EL-Mäuse, denen 10⁵ L1210-Ha-Zellen transplantiert und die dann im darauffolgenden Tag mit Adriamycin behandelt worden waren, den gleichen nachweis der Nutzeffekte dieser Verbindungen, sofern diese in einem Dosisbereich zwischen 10 und 500 mg/kg verabreicht werden.

Diese Verbindungen besitzen eine nützliche Wirkung nicht nur bei ßaachwaasersucht-Tumoren oder bei Leukämie, sondern auch im Palle eines festen Tumora, d. h. dem Lewis-Lungen-(3LL)-ivarzinom der iitäuse. Tatsächlich wird dieses neoplastische Modell durch JS.O.K.T.0. als jenes erachtet, welches Tumoren beim Menschen am ehesten ähnelt. Die Vorbindungen zeigen in drei Untersuchungsreihen in signifikanter Weise positive Resultate. Die Verbindungen werden 10 Tage lang C 57 BL/6-Mäusen verabreicht, die mit isogenem Tumor 3LL infiziert wurden, Sie werden auch nach der Behandlung mit Methyl-CCfllU (Methy1-LoDiustin) in einem Dosia-Bereich zwischen 10 und 500 mg/kg an Tiere mit Tumor verabreicht. Die Verbindungen wirken auch auf dem Wege einer Begrenzung der Metastasenbildung, wenn der Primärtumor chirugiach entfernt worden ist.

»14- . 27.1-0.1-983-

AP G O? D/251 542 62 488/12

Diese Verbindungen besitzen auch eine inimunostimulierende Wirkung» So hat sich ihr pharmazeutisches Leistungsvermögen in in--_nvivo-»Untersuchungen insofern erwiesen^ als ihre Fähigkeit sichtbar wurde_s die zytotoxische Leistung von gereinigten luakrophagen gegenüber Krebszellen zu steigern«, In der Tat gelten diese Makrophagen, deren L_eistungskräfte durch die genannten Verbindungen beträchtlich gesteigert wurden^ als Träger einer wichtigen Holle sowohl im Rahmen des ant it umoralen Widerstandes als auch im Rahmen der Steuerung der immunologischen Reaktivität β

Darüber hinaus haben diese Verbindungen ihr therapeutisches Leistungsvermögen dadurch eindeutig demonstriert ₉ daß sie völlig zweifelsfrei ihre positive Wirkung auf die Antikörper-Produktion unter nichtneoplastischen Bedingungen nachwiesen, was Wiederum beweist, daß ihre Wirksamkeit tatsächlich auf die Reaktivität des Wirtes zurückzuführen ist«, Vi/erden CD2F1-Mäuse mit 10 iüchaf-Erythrozyten (SRBC) oder mit O₈5/ug Polysaccharid von Pneumosocci S₆ III" geimpft, so wird die Anzahl von zur Produktion spezifischer Antikörper fähigen Milzzellen beträchtlich gesteigert, wie dies im hämolytischen Plaque-Assay nach J erne & iiordin nachzuweisen ist. Die Antikörper werden durch Pik-Reaktionen entweder nach einzelnen oder wiederholten Injektionen von einer dieser Verbindungen gemessen«

Da diese Verbindungen schließlich auch noch die lysosomalen Membranen stabilisieren, die zytotoxische Leistungsfähigkeit der iviakrophagen potenzieren .und die vaskuläre Permeabilität verringern, eignen sie sich zur Behandlung von Krankheitszuständen wie etwa der akuten und chronischen Bronchitis, bei denen die bestehende Pathologie der Hypersekretion sowohl durch chronische 'iäntZündungsreaktionen als auch durch wiederkehrende Infektionen kompliziert wird»

-15- 27.10.1983

AP C 07 B/251 542 62 488/12

Diese Verbindungen modifizieren die Viskoelastizität der Schleimsekretion, sie regen den mukoziliaren Transport in den Bronchien an und entspannen die glatten Muskeln dor Bronchien, Diese ^eigenschaften begründen die Nützlichkeit der Vorοindungen zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege wie beispielsweise der chronischen Bronchitis·

Die Modifikation der Viskoelastizität von Schleimproben durch diese Verbindungen wird tnit einem Mikrorheometer gemessen. Der Gehle im wi3?d durch Auskratzung frischen Schweineinagens gewonnen und. vor der Verwendung biochemisch gereinigt. Die Prüfverbindungen werden in spezifischen Lösungsmitteln, destil liertem Wasser, Phosphat-Puffer, wäßriger Methanolmischung oder in DM30 (Dimethylsulfoxid) aufgelöst, 50-mg-Aliquote Schleim mit 5»«.10/ul der Prüflösung werden zugesetzt. Die Proben werden vermischt, zentrifugiert und 30 min bebrütet, damit das Aufeinandere inwirken stattfinden kann* Die Proben werden sodann in die Küvette eines Schwingkugel-Magnetmi'krorheotneterß eingebracht, und eine 200-yum-läisenkugel wird zentral in die Probe plaziert, worauf die Probe zunächst 5 min lang zur Beruhigung stehengelassen wirdo Das rheologische Verhalten wird bei 25 ⁰G über den Frequenzbereich von 0,1..« 20 Hz ermittelt.

Die Stimulierung des mukoziliaren Transportes wird am pharmakologischen Modell des Froschgaumens demonstriert. Bei diesem System wird die Geschwindigkeit des Transportes von Teilchen durch das bewimperte Epithel des Froschgaumens gemessen»

Durch Zusetzen von Lösungen der zu prüfenden Verbindungen. (0,1...1 mg/hl) auf den Froschgaumen wird eine Geschwindigkeitszunahme des Transportes gemessen«

-16- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Die entspannende Wirkung dieser Verbindungen auf die glatten Muskeln der Bronchien wird durch die Schutzwirkung demonstriert, die durch diese Verbindungen gegenüber dem durch Histamin-Aerosol bei Meerschweinen induzierten Bronchospasnius hervorgerufen werden. Die Vorbehandlung von Meerschweinen über den-'i, ρ ο-Weg mit den neuen Verbindungen (10_e..100 mg/kg) ermöglicht ea den Tieren, dem Histamin-Aerosol mehr als 5 min lang widerstand entgegenzusetzen; Kontrolltiere leisten nicht langer als 1 min 30 s "Widerstand·

Diese Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des venösen oder arteriellen Kreislaufes,

Die antientzündlichen, vaskulotropen und schützenden Eigenschaften der Verbindungen gegenüber dem Bindegewebe können in den folgenden Untersuchungen demonstriert werden:

1) Xn Dosierungen zwischen 100 und 500 mg/kg - bei parenteraler oder oraler Verabreichung - vermögen die Verbindungen Ödeme zu verringern, die durch Galaktosamin, durch Hitze und durch Stauungen verursacht wurden» Was noch bedeutsamer ist: diese heilsamen Wirkungen aeigen sieh bei Fehlen irgendeiner· zentralen härao dynamisch en Aktivität. Die Verbindungen modifizieren die vaskuläre Reaktivität in günst iger Weise sowohl hinsichtlich der Mikro- als auch hinsichtlich der-Makroζirkulation_o Sie vermögen darüber hinaus die periphere Blutζirkulation (Beine) zu verbessern. Schließlich noch wirken diese Verbindungen den toxischen Effekten von Histamin in Kulturen endothelialer Zellen entgegen.

In der nachfolgenden 'fabeile sind Testergebnisse hinsichtlich der Verringerung von D-Galakt ο satnin- induziertem Ödem - als einem Modell einer Venenerkrankung - angeführt. Diese Resul-

-17- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

täte drücken die prozentuale Inhibition des Ödems in bezug auf einen nicht behandelten Standard aus, der in der gleichen Weise wie das behandelte Tier einer Intoxikation ausgesetzt wurde. Die Dosierung wird in mg/kg angegeben; die Verabreichung erfolgte intraperitoneal (i.p_#)

Substanz Dosis Inhibition

mg/kg %

8-Benzyl-(+)-cyanidan-3-ol 8-n-Propyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol

3-Benzyl-3 !5,7,3¹^¹ -penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol

8-(4-Methylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol 8-(2-Methylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol 6,8-üi-(2-bromobenzyl)-(+)-cyanidan»3-ol 8-Carboxy-3,5,7,3',4 -penta-0-benzyΙΟ+ )-cyanidan-3-°l

6,8-Di-(2-methylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol 8-n-E ut .yl- ( + )-cyani dan-3-ol

2) "ln-vitro"-Messung sowohl der Aktivitätshemmung der lysosoaialen Enzyme als auch der Steigerung der Stabilität der lysosomalen Membranen bei 0,05·.«2 mg/ml gemäß P. Hiebes & Ponard (Biochem. Pharamacol« .24, 905 (1975).

3) "In-vitro"-Messung der Inhibition anderer aktuter Phasen-Reaktanten wie etwa von iCininen, Prostaglandinen und. Throtnboxanen.

Bevorzugte pharmaaeutiuche Präparationen enthalten Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und R'V für Wasserstoff, ein nichGSubstituiortes oder substituiertes aliphatisches,

100	61,7
25	56,1
100	30,8
100	52,2
15	52
20	46
30	42
100	40,8
50	39
100	. 37^8

-18- 27.10.1933

AP C 07 D/251 542 62 488/12

z-ykloaliphatlschea, zykloaliphatisch-aliphatisches, aromatiachea oder aromatisch-aliphatisches Radikal, Halogen, Fortnyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, freies oder verestertes oder verethertes Hydroxyl oder verethertes Mercapto, nichtsubstituiertes oder substituiertes aliphatiaches Acyl odor primäres, sekundäres oder tertiäres Atnin, stehen, wobei jedoch R' und R" nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können; R₁, R₂, Ro» R* und R₁- sind jeweils Vvacserstoff oder ein nichtsubstituisrtes oder substituiertes aliphatiaches, zykloaliphatisches, zykloäliphatisch-aliphatitiches oder a.roKiat isch-aliphat is ehe s Radikal, wobei Rp und R, genieinsaiii auch eine nichtsubstituierte oder substituierte Liethylen-Gruppe sein können, und wobei R^ auch eine Acyl-Gruppe oder eine aniidierte Garboxyl-Gruppe, . - oder therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen,

Speziell bevorzugte pharmazeutische Präparate enthalten Verbindungen der Formel I₁ in denen R¹ und R" für Wasserstoff, ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder illkynyl-Radikal, ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Radikal oder ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederes-Alkyl- oder -niederes-Alkonyl-Radikal oder ein nichtsubstituiertes oder substituiertes mono-, bi- oder polyzyklisches Aryl- oder Aryl-niederes-Alkyl-Radikal, Halogen, Formyl, freies oder verestertes Carboxyl-, amidiertes Carboxyl-, Cyano-, Hydroxyl-, nichtsubstituiertes oder substituiertes niederes-Alkoxy-, niederes-Alkenyloxy-, niederes-Alkylthio-, Phenylthio-, Phenylalkylthio-, niederes-Alkoxy-Carbonyloxy-, niederes-Alkanoyloxy-, Formyloxy-, Benzoyloxy-, Alkanoyl-, Alkenoyl-, nichtsubstituiertes oder hydroxyl-substituiertes-niederes-Alkylamino-, Di-niederes-Alkylatiiino-, Cycloalkylamino-, H-Cycloalkyl-I-niederes-Alkylaaano-, Phenyl-niederes-Alkylatnino-, ίϊ-Phenyl-niederes-Alkyl-

-19- 27.1O.19S3

I AP G 07 D/251 542

62 488/12

fi-nioderes-Alkylarüino-, niederes-Alkylenamino-, Phenylazo- oder Phyenylhydrazino-Radikal stehen, wobei jedoch R¹ und R". nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können; und R₁, R₂, R-, R. und Rj- sind jeweils Wasserstoff, ein nichtaubatituiertes oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Radikal oder ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederes-Alkyl-Radikal oder niederes-Alicenyl-Radikal, oder ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Phenylalkyl-Radikal, wobei R₂ und R^ gemeinsam auch eine nichtsubstituierte oder substituierte Methylen-Gruppe sein können, während R₁ auch eine Acyl-Gruppe oder eino aniidierte Carboxy 1-rGruppe sein kann, -und therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen,

Ganz speziell bevorzugte pharmazeutische Präparate enthalten Verbindungen der Formel I, in denen R^f und R" für Wasserstoff, oder ein Alkyl-Radikal stehen, welches nichtsubstituiert oder durch Hydroxyl, Oxo, Amino, Imino, Di-niederes-Alkylamino, Halogen, Hydroxylimino, Phenylimino, Hitrophenylimino, Acetylimino, Cyano, Carboxyl oder niederes-Alkylsulfinyl substituiert ist, oder aber einem nichtsubstituiert en oder durch Carboxyl, niederes-Alkyl-Carboxy-, Mtro, Methylsulfinyl oder Acetoxymethylthio substituierten Älkenyl-Radikal entsprechen, oder bei denen IV und R" für ein Alkynyl-Radikal, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-niederes-Alkyl-Radikal oder -niederes-Alkenyl-Radikal, ein Phenyl- oder Phenyl-niederes-AL&yl-Radikal stehen, wobei jedes nichtsubstituiert oder aber durch Halogen - wie beispielsweise Brom oder Fluor - oder durch niederes Alkyl - wie beispielsweise Methyl - oder durch niederes Alkoxy *- wie beispielsweise Methoxy - oder durch eine Mtro-Gruppe oder durch eine Di-niedere-Alkylamino-Gruppe substituiert ist, oder sie stehen für Halogen, Pormyl,

-20- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

freies oder durch niederes Alkyl - wie beispielsweise Methyl oder Ethyl - verestertes Carboxyl, amidiertes Carboxyl, speziell durch Alkyl, Di-niederes-Alkylamino oder Phenyl substituiertes Carbamoyl, Cyano, Hydroxyl, nichtsubstituiertes oder durch Halogen, Hydroxyl, mono- oder di-niederes-Alkylamino oder Epoxy substituiertes niederes Alkoxy, oder R¹ und R" stehen für niederes-Alkenyloxy, niederes-Alkylthio, Phenylühio, Phenylalkoxy, Phenylalkylthio, niederes-Alkoxy-Carbonyloxy, niederes-Alkanoyloxy, Formyloxy, Benzoyloxy, Alkanoyl, Alkenoyl, Benzoyl, nichbsubstituiertes oder hydroxyl -substituiertes niederes-Alkylamino, Di-niederes-Alkylatiiino, Cycoalkylamino, H-Cycloalkyl-U-niederes-Alkylatnino, Phenyl-niederes-Alkylamino, N-Phenyl-niederes-Alkyl-N-niederes-Alkylamino, niederes-Alkylenamino, Phenylazo oder Phenylhydraaino, vrabei aber R¹ und R" nicht beide gleichzeitig Vvasaeratoff sein können} R₁, Rp, R^, R/ und R₁- sind jeweils 'Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederes-Alkyl oder -niederes-Alkenyl-Radikal oder Phenyl-Alkyl-Radikalj Rg und R^ können gemeinsam auch eine durch Phenyl-Radikale substituierte Methylen-Gruppe sein, während R- auch einer Acyl-Gruppe oder einer amidierten Oarboxyl-Gruppe entsprechen kann; - und therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen»

Die zur Behandlung von Leberkrankheiten speziell bevorzugten pharniaseutischen Präparate enthalten Verbindungen der Formel I, in denen R¹ für Waoserstoff, Halogen oder niederes Alkylbenzyl stehtj R" ist nichtsubstituiertes oder durch Hydroxyiniino substituiertes niederes Alkyl, durch Ac et oxy me thy It hio substituiertes niederes Alkenyl, niederes Alkylbenzyl, Halogen, Formyl, niederes Alkoxy oder Trifluoracetyl; und R^,

R₀. R-,. R. und R₁- sind jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl £ 5 4 y

-21- 27.1.0.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

oder Phenyl-niederes-Alkylj und R^ kann auch eine höhere Acyl-Gruppe seinj

- sowie therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen«,

Die am meisten bevorzugten pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von Leberkrankheiten enthalten irgendeine der folgenden Verbindungen: 8-(Hydroxyiminotnethyl)-(+)-cyanidan-3-ol, 6,8-Dibromo-(+)-cyanidan-3-ol, 8-[2-(Acetoxymethylthio)ethenyl| 3,5,7,3·,4^l~penta-0~benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 8-n-Butyl-(+)-cyanidan-3-ol, 8-n-Propyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 6,8-Di-(2-Methylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol, 8-Tertiobutoxy-3,5, 7,3' ,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, S-Trifluoracetyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol und - speziell - 8-Formyl-3-0-palmitoyl-( + )-cyanidan-3-ol.

Die speziell bevorzugten pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von Venenerkranicungen enthalten Verbindungen der SOriüel I, in denen ii^f für Wasserstoff, nisderes-Alkylbenzyl oder Halobenzyl steht und R" niederem Alkyl, nichtaübstitu~ ierteni oder durch niederes Alkyl oder halogen substituiertem Benzyl entspricht oder für Carboxyl steht, und in denen R₁, R₂, Ro» R₄ und R,- jeweils für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl-niederes-Alkyl stehen;

- und therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen.

Die am meisten bevorzugten pharmazeutischen Präparate zur Behandlung von Venenerkrankungen enthalten irgendeine der folgenden Verbindungen:

8-Benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 8-n-Propyl-3-0-benzy1-(+)-cyanidan-3-ol, 8-Benzyl-3,5,7,3*,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 8-(4-Methylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol, 8~(2-Methylbenzyl)-(+)-cyaniden-3-ol, 6,8-Di-(2-bromobenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol, 8-

-22- 27.10.19.33

, AP C 07 D/251 542 . 62 488/12

Garbox3?-3,5,7,3^l,4^l-penta-0-ben2!yl-(+)-cyanidan-3-ol, 6,.8-Di-(2-Methylenbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol und 8-n-Butyl-(+)-cyanidan-3-ol·

,Die Erfindung bezieht sich auch auf den Einsatz dieser pharmazeutischen Präparate zur Bekämpfung von Bedingungen von Erkrankungen dos vorgenannten Typs,

Die iirfindung bezieht sich zusätzlich auf neuartige substituierte (+)-3-Cyanidanol«Derivate der allgemeinen Formel I,. in denen R¹ und R" ein nichtsubstituiertes oder substituiertes aiohlenwasser Stoff-Radikal, Halogen, Formyl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, freies oder verethertes oder yerestertes Hydroxyl oder Mercapto, Acyl oder nichtsubstituiertes oder substituiertes Amino ist, wobei jedoch R' und R" nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, und wobei R₁, Rpi R-a» R4 und Rr jeweils fur Wass erst off oder ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoff-Radikal stehen und wobei R₂ und R~ gemeinsam auch eine substituierte oder nichtsubstituierte Methylen-Gruppe sein kö'nneiij während R₁ auch einer Acyl-Gruppe oder einer amidierten Garboxyl-Gruppe entsprechen kann, wobei jedoch:

- wenn R₁, Rp» R, und R₁- V/asserstoff sind,

:R' nicht Wasserstoff und gleichzeitig R" Benzyl, 2-Hydroxybenzyl, 4-Hydroxybenzyl oder Hydroxymethyl sein kann; R' nicht Wasserstoff und gleichzeitig R" 2-Hydroxybenzyl oder 4-Hydroxybenzyl sein kannj und

R' und R^u nicht beide Hydroxymethyl sein können:

- wenn. R₂» Ro» R/ ^¹^ Rc Benzyl sind,

R« nicht 'wasserstoff und gleichzeitig R" Benzyl sowie R₁ "Wasserstoff, Methyl oder Acetyl sein kannj oder

- wenn R₂, Ro» R4 ¹^^{111 R}5 Methyl sind.

nicht eines der Radikale R* und R" 2~Methoxybenzyl oder

-23- 27,10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

4-Methoxybenzyl und das andere Wasserstoff sowie gleichzeitig R. Wasserstoff sein kann;

nicht R¹ und R" beide 2-JJäethoxybenzyl sowie gleichzeitig R₁ Wasserstoff sein können;

R¹ nicht Carboxyl oder Hydroxymethyl und gleichzeitig R" Wasserstoff sowie R- Wasserstoff oder Benzyl seih können» R¹ nicht Lie t hoxy methyl oder Acetoxymethyl und gleichzeitig R" Wasserstoff und Rv Acetyl sein können; R¹ nicht Brom und gleichzeitig R" Wasserstoff und R- Wasserstoff, Benzyl oder Acetyl sein können; R' und R" nicht beide Brom und gleichzeitig R- Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Acetyl· sein können; nicht eines der beiden Radikale R¹ und R" Acetoxy oder Methoxycarbonyl und das andere Wasserstoff sowie gleichzeitig R- vVasserstoff, Benzyl oder Acetyl sein können; und nicht eines der Radikale R^f und R" Hydroxyl und das andere Wasserstoff sowie gleichzeitig R- Wasserstoff oder Benzyl sein können; oder

- wenn R₂, R^, R₄ und R₅ Methyl und R¹ Wasserstoff sind,

R" nicht Brom und gleichzeitig R₁ Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Acetyl sein können;

R" nicht Benzyl und gleichzeitig R^ Wasserstoff, Benzyl oder 'iyiethyl sein können;

R" nicht Methoxy und gleichzeitig R^ Methyl oder Acetyl sein können;

R" nicht Methylthio und gleichzeitig R- Wasserstoff oder Acetyl sein können; und

II" nicht ein OC -Hydroxybenzyl und gleichzeitig R- Benzyl sein können

- sowie therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen,

Bevorzugte neuartige Verbindungen der Formel I sind jene, bei denen R¹ und R" für Wasserstoff,ein nicht substituiertes

-24- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 ' 62 438/12

oder substituiertes aliphatisches, 2ykl0aliphatisch.es, zykloaliph.atii3ch-aliph.atlaches, aromatisches oder aromatisch-ali- .phatisch.es Radikal, Halogen, Forrayl, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, freies oder verestert es oder verethert es Hydroxyl oder verethertes Mercapto, nichtsubstituiertes oder substituiertes aliphatisch.es Acyl oder primäres, a eic on dar es oder tertiäres Am in stehen und bei denen R₁, R_?, '.fUy R. und R₁- jeweils Wasserstoff oder einem nicht substituierten oder substituierten aliphatischen, sykloaliphatischen, sykioalipnatisch-aliphat.iechen oder aromatisch-aliphatischen Radikal entsprechen und bei denen R2 und R~ zusammen auch einer nichtsübst ituierten oder substituierten Methylen-Gruppe entsprechen können, während R- auch eine Acyl-Gruppe oder eine amidierte Carboxyl-Gruppe sein kann, wobei allerdings die weiter oben ausgeschlossenen Verbindungen ausgenommen sind» .- _; sowie therapeutisch anwendbare· Salze dieser Verbindungen,

Speziell bevorzugte neuartige Verbindungen der Formel I sind Jens, bei denen R¹ und R^u für wasserstoff, ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-' Radikal, ein nicht substituiertes oder substituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl-Radikal oder ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederes-Alkyl- oder -niederes-Alkenyl-Radikal oder ein nichtsubstituiertea oder substituiertes mono-, bi- oder polyzyklisches Aryl oder Aryl-niederes-Alkyl-Radikal, Halogen, Portnyl, freies oder verestert es Carboxyl, ainidiertes Carboxyl, Cyano, Hydroxyl, nichtsubst.ituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, niederes Alkylthio, Phenylthio, Phenylalkylthio, niederes Alkoxy-Carbonyloxy, niederes Alkanoyloxy, Formyloxy, Benzyloxy, Alkanoyl, Alkenoyl, nichtsubstibuierte oder hydroxylaubstituiertes niederes Alkylamino, Di-niederes-Alkylamino,'

-25- 27.1.0.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Cycloalky!amino, M-Cycloalkyl-IKniederes-Alkylamino, Phenyl-. niecleres-Alkylamino, iT-Phenyl-niederes-Alkyl-H-niederes-Alkylamino, niederes-Alkylenamino, Phenylazo oder Phenyl- -hydrazine» steht und R₁, Rg, R^, R. und R₅ jeweils Wasserstoff, ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Radikal oder ein Cycloalkyl« oder Cycloalkenyl-niederes-Alkyl oder -nie deres-Alkenyl-Radikal oder ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Phenyl-Alkyl-Radikal ist und R₂ und R^ gemeinsam auch eine nicht substituierte oder eine substituierte Methylen-Gruppe sein können und bei denen R- auch einer Acyl-Gruppe oder einer anvidierfcen Carboxyl-Gruppe entsprechen kann, wobei jedoch die bereits weiter oben ausgeschlossenen Verbindungen ausgenommen s ind; - sowie therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen_e

Besonders speziell bevorzugte neuartige Verbindungen der Formel I sind jene, bei denen R¹ und R" für 'Wasserstoff, ein nichtsubstituiertes oder durch Hydroxyl, Oxo, Amino, Imino, Di-niederes-Alkylamino, Halogen, Hydroxyimino, Phenylimino, iiitrophenylimino, Acetylimino, Cyano, Carboxyl oder niederes-Alkylsulfinyl substituiertes Alkyl-Radikal, ein nichtsubstituiertes oder durch Carboxyl, niederea-Alkyl-Carboxy, Nitro., Iviethylsulfinyl oder Acetoxymethylthio substituiertes '.Alkenyl-, Radikal stehen oder in denen sie ein Alkynyl-Radikal, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-niederes-Alkyl- oder -niede-; res-Alkenyl-Radikal, ein Phenyl- oder Phenyl-niederes-Alkyl-Radikal - jeweils nichtsubstituiert oder durch Halogen, wie beispielsweise Brom oder Fluor, oder durch niederes Alkyl wie beispielsweise Methyl oder durch niederes Alkoxy wie beispielsweise Methoxy oder durch eine Hitro-Gruppe oder durch eine M-niedere-Alkylamino-Gruppe substituiert - sind

-26- 27.10_β1983

AP G 07 D/251 62 488/12

oder in denen sie Halogen, iOrmyl, freies oder durch niederes Alkyl - beispielsweise Liethyl oder Ethyl - verestertes Carboxyl, aniidiertes Carboxyl, speziell durch Alkyl, Di-niederes-Alkylamino oder Phenyl substituiertes Carbamoyl, Cyano, Hydroxyl, nichtßubstituiertes oder durch Halogen, Hydroxyl, ßiono- oder dir-niederes-Alkylaniino oder Epoxy substituiertes niederes Alkoxy sind oder in denen sie für niederes-Alkenyloxy, niederes-Alkylthio, Phenylthio, Phenyl-niederes-Alkylthio, niederes-Alkoxycarbonyloxy, niederes-Alkanoyloxy, fforinyloxy, Benzyloxy, Alkanoyl, Alkenoyl, nichtsubstituiertes oder hydroxyl-substituiertes niederea-Alkylamino, di-niederes-. Alkyl amino,' Cycloalkylatnino, Ii-Cy cloalkyl-ii-n ie der es-Alkylauiino, Phenyl-niederes-Alkylataino, ίί-Phenyl-niederes-Alkyl-I\f-niederes-Alkylatnino, niederes-Alkylenamino, Phenylazo oder Phenylhydrazino stehen und in denen R₁, Rp, R^» R₄ und Rc jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkyl- oder CyclOalkenyl-niederes-Alkyl oder -niederes-Alkenyl oder Phenyl-niederes-Alkyl sind und wobei R₂ und R, gemeinsam auch einer nicht substituiert en oder substituierten Methylen-Gruppe entsprechen können, während R- auch eine Acyl-Gruppe oder eine amidierte Carboxyl-Gruppe darstellen kann, wobei jedoch:

-wenn R₁, R₂, Ro» B.. und R₁- Wasserstoff sind, R' nicht Wasserstoff und gleichzeitig R" Benzyl oder Hydroxytnethyl sein können; und R¹ : und R¹¹ nicht beide Hydroxymethyl sein können;

- werrn R₂, R^, R^ und R^ Benzyl sind,

R« nicht Wasseratoff und gleichzeitig R" Benzyl und R₁ Wasserstoff, Methyl oder Acetyl sein könnenj oder

- wenn R₂, R₃, R₄ und R₅ Methyl sind,

nicht eines der Radikale R¹ und R" 2-Methoxybenzyl oder 4-ivietlioxybenzyl und das andere Wasserstoff sowie gleichzeitig

-27- 27.10.1933

AP G 07 ß/251 542 62 488/12

R- Wasserstoff sein können;

R¹ und R" nicht beide 2-Methoxybenzyl sowie gleichzeitig R-. Wasserstoff sein können;

R' nicht Carboxyl oder Hydroxymethyl und gleichzeitig R" V/a us erst off sowie R- Wasserstoff oder Benzyl sein können; R¹ nicht j-Srom und gleichzeitig R" Wasserstoff sowie R. Wasserstoff, Benzyl oder Acetyl sein können; R¹ und. R" nicht beide Brom und gleichzeitig R₁ Wasserstoff, Iuetliyl, Benzyl oder Acetyl sein können; nicht eines der beiden Radikale R¹ und R" Acetoxy oder Methoxycarbonyl und das andere Wasserstoff sowie gleichzeitig R₁ ivaoserstoff, Benzyl oder Acetyl sein können; und nicht eines der Radikale R^f und R" Hydroxyl und das andere Wasserstoff sowie gleichzeitig R₁ Wasserstoff oder Benzyl sein können; oder

- wenn R₂, R-, R- und EU Methyl und R¹ Wasserstoff sind, nicht R" Brom und gleichzeitig R₁ Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Acetyl sein können; /

R" nicht Benzyl und gleichzeitig R₁ Wasserstoff, Benzyl oder Acetyl sein können;

R" nicht Methoxy und gleichzeitig R-. Methyl oder Acetyl sein können; und .

R" nicht iaehtylthio und gleichseitig R₁ Wasserstoff oder Acetyl sein können,

- sowie therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen,

Die epesiell bevorzugten neuartigen Verbindungen der ]?ormel I sind Jene, in denen R¹ für wasserstoff, Halogen, niederes Alkylbenzyl oder Halobenzyl steht, in denen R" für niederes Alkyl, Eydroxyimino-niederes-Alkyl oder Acetoxy-niederes-Alkenyl steht oder aber jeweils nichtsubstituiertem oder durch niederes Alkyl oder Halogen substituiertem Benzyl, Halogenforuiyl, niederem Alkoxy oder Trifluoracetyl entspricht oder

-28- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

aber Carboxyl ist, und bei denen R₁, R₂, R-, R. und R₅ jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl-niederes-Alkyl sind, wobei R₁ aber auch einer höheren Alkanoyl-Gruppe entsprechen kann, wobei indesί

- y.-eati R₁, Rg, R_n, R., R- und R¹ Wasserstoff sind, R" nicht Benzyl sein kann; oder

- wenn Ro, Ro, R₄ und R₁- Benzyl sind,

iV nicht Wasserstoff und gleichzeitig R" Benayl sowie R₁ Wasserstoff oder Methyl sein können; oder -.wenn Rp, Ro» R/ und R₁- Methyl sind, R¹ nicht Brom und gleichzeitig R" Wasserstoff und R₁ Wasserstoff oder Benzyl sein können} und

tV und R" nicht beide Brom und gleichzeitig R₁ Wasserstoff, iaethyl oder Benzyl sein können; oder

- wenn R₂, R~, R, und R₁- Methyl und R' Wasserstoff sind, nicht R" Brom und gleichzeitig R₁ Wasserstoff, Methyl oder Benayl sein können; und

R" nicht Benzyl sowie gleichzeitig R₁ Wasserstoff oder Benzyl sein können j und

R" nicht llethoxy und gleichzeitig R₁ Methyl oder Acetyl sein können, ,

Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind die folgenden: 8-( Hydroxy iniinoniet hyl)-( + )-cyanidan-3-ol, 8-[2-(Acetoxymethylthio)ethenyl] -2,5,7,3',4'-penta-O-benzyl-( + )-cyanidan-3-0I, 8-n-Butyl-(+)-cyanidan-3-ol, S-n-Propyl^-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 6,8-Di-(2-Methylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol, e-Tertiobutoxy-iiS^^¹,4^l-penta-0-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol, 8-i¹rifluoracetyl-3-0-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol sowie speziell 8-ii¹orniyl-3-0-palinitoyl-(+)-cyanidan-3-ol, 8-n-Propyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 8-Benzyl,3,5,7,3',4«-penta-0-benzyl_(₊)-cyanidan-3-ol, 8-(4-Methylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol, 8-(2-i.iethylbenzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 6,8-Di-(2-bromobenzyl)-

27.10.1983

AP C 07 D/251 542

62 488/12

(+)-cyaniäan-3-ol, 8-n-Butyl-(+)-cyanidan-3-ol und 8-Carboxy-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, sowie therapeutiach anwendbare Salze dieser Verbindungen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. So können die neuartigen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß obiger Definition mit Ausnahme der bereits weiter oben ausgeschlossenen Verbindungen wie auch die therapeutisch anwendbaren Salze dieser Verbindungen erzeugt werden, indem in der 8- und/oder 6-Position einer Verbindung der Formel II

(ID

in welcher R-

OR,

und

die in Formel I definierten

^L1 * 2* 3*

Bedeutungen tragen

ein oder zwei Wasserstoffatome durch einen Substituenten R¹ und/oder R" ersetzt werden und - sofern gewünscht indem, eine resultierende Verbindung dieser allgemeinen Formel I erfindungsgemäß in eine andere Verbindung dieser Formel I umgewandelt wird und/oder indem - sofern gewünscht - eine gewonnene freie Verbindung in ein Salz oder ein Salz in dia freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgewandelt wird.

Bin oder zwei Wasserstoffatonie in der 8- und/oder 6-Position

-30- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

der Verbindungen der Formel II können in einer per so .bekannten : Weise zum Beispiel durch Halogen, nichtsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoff-Radikale, Formyl oder Acyl ersetzt werden» Daa Ersetzen von Wasserstoff in der 8- und/oder 6-3tellung beispielsweise durch elementares Halogen wie etwa Brom kann zum Beispiel in einem inerten Lösungsmittel entsprechend den "Methoden der organischen Chemie", angegeben inHouben-Weyl (vierte Ausgabe), Band 5/4, S. 233-249 durchgeführt -werdenj' das.Ersetzen kann aber auch unter Verwendung . von Chlor in einer analogen Weise erfolgen, wie sie bei ·

Houben-Weyl (vierte Ausgabe), Band 5/3, S. 651-673 beschrieben ist. 'Weitere .Halogenierangsmittel, wie sie beispielsweise für das ersetzen von Wasserstoff durch Brom verwendet werden können, sind:hypobromige Säure, Acylhypobromite und organische Bromverbindungen wie beispielsweise Itf-Bromsukzinimid, ii-BroKioacetamid, K-Bromophthalimid, Pyridiniumperbromid, Dioxandibromid, 1,3-DibroKio-5,5-dimethyl-hydantoin und 2,4, 4j6-Tetrabromo-2,5-cyclohexadien, wobei ein oder zwei Brornatouie eingeführt werden können. . .

Dar Austauach"von· Wasserstoff in der 8- und/oder 6-Stellung icaari beispielov-eiaQ auch in Trifluoressigaäure mit Titanium-·. tetrachlorid gemäß Tetrahedron Letters (1970), 3. 2211 oder mit l'richlorcyanursaure in e inem . inert en Lösungsmittel geliiUß Journ. Org. Ohem» Mol 35« 3. 719 (1970) vorgenommen

Dao iiraetaen von·· V/tioserstöff. ,in der 8- und/oder 6-Position :^: durch Iod kann beispielsweise durch elementares Iod in Anwesenheit von Quecksilberoxid oder be.lpet er säure vorgenommen Anstelle der Verwendung von elementarem Iod ist es beispielsweise auch möglich, Kaliumiodid in Anwesenheit eines Thalliumsclses wie etwa !hallium-.(III)-trifluoracetat gemäß Te-

-31- 27,10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

trahedron Letters (1969), S, 2427 zu verwenden.

iiichtsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoff-Radikale, speziell nichtsubstituierte oder substituierte Alkyl-- und auch Aryl-niederes-Alkyl-Radikale wie etwa nichts üb- -. stituierte oder substituierte Benzyl-Radikale können in die 3- .und/oder 6-Position eingeführt werden, indem Verbindungen der- Fennel II mit Alkyl- oder Aryl-niederes-Alkyl-Halogeniden erhitzt, werden, wodurch eines oder zwei Wasserstoffatome durch ein nichtsubatituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoffliadikal ersetzt werden können. Die Reaktionen von Verbindungen der formel II mit Alkylhalogeniden oder Aryl-niederes-Alkyl-Halogeniden können desweiteren in Anwesenheit von katalytischen LIengen einer Lewis-Säure, wie beispielsweise von wasserfreiem nluminiumchlorid gemäß Friedel-Crafts, Org. Reaction 2t 1 ^i (1946) vorgenommen werden. Anstelle von Aluminiumchlorid kann gemäß Org. Reactions 3>, 1 ff (1946) auch Eisen-(III)chlorid oder Zink(Il)chlorid verwendet werden. Anstelle von Alkylhalogeniden können Alkohole gemeinsam mit Bortrifluorid-jütherat verwendet werden.

Der Austausch von Wasserstoff in der 8- und/oder 6-Posit ionen durch eine Formyl-Gruppe kann beispielsweise nach Vilsmeier unter üinsats von U~substituierten Formamiden wie beispielsweise ii,iJ-Dimethylformamid in Anwesenheit von Phosphoroxychlorid gemäß Kouben-Weyl, 4, Ausgabe, Band 7/2, S. 29-36 und Ber., 6Ό (1927) ß· 121 vorgenommen werden. Als 3?ormylierungsüiittel am geeignetsten ist Formyl-monomethylanilin, dies auf Grund der gesteigerten Reaktivität seines Komplexes mit I?hosphor-Qxychlorid. Im Sinne weiterer Modifikationen eignen eich als Foraylierungsmittel Formamid, Pormylpiperidin und Dimethylformamid. Das hier verwendete Phosphor-Oxychlorid kann in einigen Fällen erfolgreich durch Phosgen ersetzt wer-

-32- 27.10.1933

AP G 07 D/251 542 62 488/12

den. Darüber hinaus ist es möglich, eine Verbindung der Formel .Ii, in welcher R^ bis R,- für Kohlenwasserstoff-Radikale stehen, in eine entsprechende 8- und/oder 6-Metall-Verbindung um-2uvv an ti ein, - diese beispielsweise durch Umwandeln mit Hilfe von Phenyllithiuin in Ether zunächst in eine entsprechende Lithium-Verbindung und dann durch Reagieren dieser Verbindung mit einem N,M-disubstituierten Formamid wie beispielsweise N~Methylformanilid zwecks Jirlangung einer Verbindung der Formel I (vgl. Org. React. 8, 258 (1954)·

Eine weitere für das Einführen der Formyl-Gruppe in die 8- und/oder 6-Position geeignete Prozeßvariante ist das Verfahren nach L. Gattermann (in Houben-Weyl, 4* Ausgabe, Band 7/2, 3. 20-27)» bei dem die Formulierung unter Einsatz eines Gemisches aus Gyanwaaserstoffsäure. Chlorwasserstoff und Aluniiniumchlorid vorgenommen werden kann, wobei das zunächst gewonnene Reactionsprodukt sodann durch Hydrolyse, beispielsweise durch eine verdünnte Mineralsäure wie etwa verdünnte üalzsäure, in die gewünschte Formyl-Verbindung umgewandelt wird, Für Verbindungen, bei denen R. und/oder R^ Wasserstoff sind, ist ein geeigneter Friedel-Crafts-Katalysator anstelle von Aluminiumchlorid Zink(II)Chlorid· Reaktionen dieses Typs werden vorteilhafterweise bei einer Temperatur von 40.·»90 ⁰G vorgenommen. Eine generell anwendbare Variante der obigen Reaktion ist die Reaktion mit Zink(II)cyanid und Chlorwasserstoff in Abwesenheit oder Anwesenheit von Aluminiumchlorid (vgl. J· Am₀ Ghem· Soc· 64, 30 (1942),

Sine geeignete Methode des Einführens der Formyl-Gruppen in die 8- und/oder 6-Position der Verbindungen der Formel II, in denen R. und/oder R₅ Wasserstoff sind, ist die Methode nach K. Reimer und. F. Tiemann; diese Methode beinhaltet die Reaktion derartiger Verbindungen der Formel I* mit Chloroform

-33- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 483/12

und Hatriumhydroxid-Lösung (vgl. Houben-Weyl, 4» Ausgabe, Baiid 7/2, 3. 36-38).

Eine weitere Prozeßvariante des Einführens der Formyl-Gruppe besteht in der Kondensation einer Verbindung der Formel II mit Formaldehyd in Anwesenheit eines Oxydationsmittels laut Houben-Weyl, 4. Ausgabe, Band 7/2, S. 38-43. Bei dem verwendeten Oxydationsmittel kann es sich beispielsweise um Phenylhydroxylaminosulfonsäure oder p-iiitrosodimethylanilin handeln. Die zunächst gewonnenen üchiffsehen Basen werden hydrolytisch gespalten, beispielsweise mit liatriumhydroxid-Lösung,

Verbindungen der Formel I mit einer Acyl-Gruppe in der 8- und/oder 6-Position können beispielsweise unter Anwendung des Friedel-Craft-Verfahrens (vgl. G.A. 01ah₉ Friedel-Crafts and Related Reactions, Band I, Interscience, Itfew York, 1963-1965) hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel II mit einem reaktiven funktioneilen Derivat - speziell einem Halogenid oder einem Anhydrid - einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatiachen, aromatiochen oder aromatiach-aliphatischen Karbonsäure in Anwesenheit einer Lewis-3äure wie beispielsweise AlumiMumchlord, Δήΐimon(III)-chlorid oder Antimon(V)chlorid, Eisen(III)-chlorid, Zink(II)-chlorid oder Bortrifluorid zur Reaktion gebracht wird«

Eine weitere ProzeßVariante zur Einführung einer Acyl-Gruppe in die S- und/oder 6-Position ist die von K. Hoesch und J. Hoüben (vgl. P.E. Spoerri und A.S₈ du Bois, The Hoesch Synthesis, Org. Reactions jj, 387 ff (1949 und B., 48, 1122 (1915)) entwickelte Methode, welche die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem Nitril in Anwesenheit einer Lewis-Säure wie beispielsweise Aluminiumchlorid oder Zink(II)

-34- 27.10.1983

ΔΡ G 07 D/251 542 62 488/12

Chlorid und Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel beinhaltet.

Die intermediär gebildeten Ketimin-Hydrochloride werden durch Zusetzen von V/äsaer zu den gewünschten Acy1-Verbindungen hydrolysiert.

Gewonnene "Verbindungen der Formel I können in einer per se'bekannten Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.

Beispielsweise, lcönnen Verbindungen der Formel I, bei denen R¹ und/oder R" Gyano-Gruppen entsprechen, aus entsprechenden Verbindungen gewonnen werden, in denen R¹ und/oder R" für Halogen stehen; dies erfolgt laut Org.-Synth, (1955) CoI. Vol. 3, 631, 212, J. Am. Chem. Soc. (1966) 83, 3318; J. Org, Chem. (1952) 22,293 durch Reaktion mit KupfBr(I)cyanid in Pyridin vorzugsweise bei einer Temperatur von 25.·.225 ⁰C. Laut J. Org. Chem. (1961),26.2522 ist es auch möglich, die Reaktion mit Kupfer(I)cyanid auch in Dimethylformamid in Anwesenheit von Eisen(III)chlorid und Chlorwasserstoff vorzunehmen. Es können auch anderweitige polare Lösungsmittel eingesetzt werden, so etwa 1-Methyl-2-pyrrolidon laut J. Org, Chem. (I96I) 261 2525; oder 2-Hexamethyl-Phosphorsäure-Triamid laut J'. Org. Chem. (1969) j34l·, 3626; oder auch Dimethylsulfoxid laut Troc. Chem. Soc. (1962) 113.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R" für ilalogen stehen, können in Verbindungen der Formel I, bei denen R^f und/oder R" für Formyl stehen, durch Umwandeln der Halogen-Verbindung der Formel I in eine organometallische Verbindung und dabei speziell in eine Organomagnesium-, Organozink- oder Organolithium-Verbindung sowie weiteres Umwan-

-35- 27.10.1933

AP G 07 D/251 542 62 488/12

dein dieser Verbindung mit einem Ameiaensäure-Abkömmling wie beispielsweise Ameisensäureester - speziell Orthoameisensäureester -, ii,l\i-disubstituierten Formamiden, inabesondere U-substituierten Formaniliden oder χί-Arylformimido-Ester sowie Zersetzung der unmittelbaren Reaktionsprodukte (vgl. Houben-V/eyl, 4. Ausgabe, Band 7/1, .S. 64-70; Org. Synth. (1955) col. Vol. 3, 701i (1943) GoI. GoI. 2, 323 und Ber. (1970) 103, 643i Annalen (1912) ,222, 215i Ohimia (19&4) 18, 141» J. Chem. 3oc. (1956) 4691; J. Org. Ghem. (1970) J3£, 711; J. Org. Chem. (1941).S₉ 489), in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I mit Formyl in der 8- und/oder 6-Stellung.

Desweiteren können Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/ oder R" für Halogen stehen, in Verbindungen der Formel I mit einem Acyl-Kadikal für R¹ und/oder R" umgewandelt werden, indem die iialogenverbindung der Formel I in eine Organometall-Verbindung - speziell in eine Organomagnesium-, Organocadmium-, ürganozink- oder Organolithium-Verbindung - umgewandelt und diese mit einem reaktiven fuaktioneilen Abkömmling - speziell mit einem Halogenid, Anhydrid, Ester oder Uitril - einer aliphatischen, zykloaliphatischen, zykloaliphatisch-aliphatischen, aroraatischen oder aromatisch-aliphatischen Karboneäure zur Reaktion gebracht wird, worauf das unmittelbar gewonnene Produkt zu jener entsprechenden Verbindung der Formel I zersetzt wird, in welcher R¹ und/oder R" einer Acyl-Gruppe entsprechen (vgl. Houben-Weyl, 4. Ausgabe, Band 7/2a, S. 558-597; und Org. React. 8, 28).

Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R" Halogen sind, können in Verbindungen der Formel I, in denen R· und/ oder R" einem freien oder funktionell modifizierten Carboxyl entsprechen - speziell in einen Ester oder ein monosubstituiertea Amid - umgewandelt werden, indem die Halogen-Verbindung

-36- 27.10oi983

, AP C 07 D/251 542 62 488/12

der Formel I in eine Organooietall-Verbindung - speziell in eine Organomagnesium-, Organocadium-, Organozink- oder Organolitiiium-Verbindung - unigewandelt wird, worauf diese, mit einem reuait iven Abkijmoil ing der Kohlensäure - speziell Kohlendioxid, einem aohlensaureesterhalogenid oder einem Isocyanat oder mit Kohlenmonoxid zur Reaktion gebracht werden (vgl, J. Org. GheLi. (1959), 24, 504; J. Am. Ghem. 3oc. (1939) 6±₉ 1371; und Bull. Gheiü. Soc. Jap. (1967) 40, 2203).

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ .und/oder R" fUr Halogen stehen, können in Verbindungen der Formel I, in denen IV und/oder R" einem nichtsubstituierten oder substituiert; en Kohlenwasserstoff-Radikal - speziell einem nichteübst ituierten Alkyl-, Aryl-niederes-Alkyl- oder Aryl-Radikalenisprechen, umgewandelt werden, indem eine Verbinduag der Formel 1, in der R¹ und/oder R" für Halogen stehen, mit einer organometalliachöii Verbindung des einzuführenden Radikals R^f und/oder R" zur Reaktion gebracht wird, 3ο können z, B. Organoalkalimetall- oder Organoalkali-Brdmetall-Verbindungen wie beispielsweise Organolithium-Verbindungen oder OrganoaiagnosiuQi-Verbindiangen vermittels jener Verfahren zur Reaktion gebracht werden, wie sie in Houben-Y/eyl (4. Ausgabe·) Band 7/2a, S. 436-502 (vgl. J. Am. Ghem. Soc, (1968), 90, 2423r tetrahedron Letters (1970) ,26, 4041 ί J. Am. Ghem. SocV.. (1929), H, 1483, J. Am. Ctiem, 3oc. (193-8) £0, 2598) beschrieben Bind. Den angegebenen Quellen zufolge ist es in jedem Falle für swei Ilalogenverb indungen entsprechend den miteinander üur Reaktion' zu bringenden Radikalen möglich, in Anwesenheit eines AlkaliDietalles oder ürdalkalimetalles oder auch in Anvvoijenheit einer eines dia 3er Metalle f reiset senden Verbindung wie beispielsweise Butyllithium in Reaktion au gehen, wobei die Reaktion Über eine orgnaometallische Verbindung als intermediärstuie ablauft_e Bei den verwendet on organo- .

-37- 27.1Q.1933

AP G 07 D/251. 542 : . 62 488/12

nie tall is c hen Verbindungen kann es sich allerdings beispielsweise auch um Organoaluminium-, Organokupfer-Litnium- oder Organomangan-Lithium-yerbindungen handeln (vgl, J. Org. Chem. (1970), ^St 532} J. Am. Ghem. üoc. (1968), £0, 5615; und tetrahedron Letters, (1970), 315).

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R'¹ fur Ilalogen stehen, können desweiteren in Verbindungen der Formal I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R" einer Hydroxyl-Gruppe entsprechen, indem eine Verbindung, in der R¹ und/oder R" für Halogen steht, mit einer starken Base wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid-Lösung vorzugsweise in Anwesenheit eines Katalysators wie beispielsweise Kupfer(II)sulfat hydrolysiert wird, (vgl. Can. J. Ghem. (1962) 4O_x 2175» oder J. Org. Ghem. (1939), 318). Eine Umwandlung einer Hono- oder Bihalogen-Vörbindung der Formel I in eine entsprechende Hydroxylverbindung kann auch erfolgen, indem die Mono- oder Dihalogen-Verbindung ineine entsprechende ils bauverbindung wie ei;wa in eine Alkalimetall-Verbindung wie beispielsweise eine Lithium-Verbindung oder auch eine Erdalüaliniet all-Verb ind ung wie eine Magnesium-Verbindung oder auch eine uchwermetall-Verbindung wie etwa eine Quecksilberhai ο gen id- Verb ind ung umgewandelt und diese Metallverbindung unter oxydierenden Bedingungen hydrolysiert wird (vgl. J* Org. Chem. (1957) j22, 1001} J. Am. Ghem. soc. (1959) 81, 4230; Org, Synth. (1963) 4J3, 55» und Tetrahydro Letters (1970), 2679). Bei dem eingesetzten Oxydierungsmittel kann es sich beispielsweise um Wasserstoffperoxid, t-Eutylhydroperoxid wie auch um deren Lithiumsalz sowie deren Perbenzoesäureester, aber auch um Sauerstoff oder Ozon handeln.

Zusätzlich können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R' und/oder R" für Halogen stehen, in Verbindungen der

-38- 27.10.1983

AP C 07 D/251. 542 62 488/12

allgemeinen Formel 1, in denen R¹ und/oder R" einer verether ten Hydroxyl-Gruppe entsprechen, umgewandelt werden, indem eine Mono- oder Dihalogen-Verbindung der Formel I mit einem iiiagnesiumhalogenid - speziell einer Magnesiumbromid-Verbindüng zur Reaktion gebracht wird und indem die daraus folgende organische Magnesiumverbindung mit einem Perbenzoesäureester wie beispielsweise mit einem tertiären Eutylester zur Reaktion gebracht wird (vgl. J. Am. Chem, Soc. (1959), 81,4230} und Org. Synth. (1963) 12, 55).

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R" fur Halogen stehen, können darüber.hinaus in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R" einer veresterten Hydroxy1-Gruppe entspricht, indem eine Mono- oder' Dihalogen-Verbindung der Formel I mit einem Metallsalz einer Carbonsäure - speziell einem Schwermetallsalz - wie beispielsweise einem Silber- oder Kupfersalz oder aber mit einem Alkalimetallsalz wie beispielsweise einem Natrium- oder Kaliumsalz einer Karbonsäure zur Reaktion gebracht wird (vgl. J. Am, Ghem. Soc. (1951), H, 5487J ebenda (1949), H, 3214; und ebenda (1966), 88, 4521).

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R" für Halogen stehen, k'önnen. desweiteren in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R" einer veresterten Hydroxyl-Gruppe entspricht, indem eine Mono- oder Dihalogen-Verbindung der Formel I mit einem Metallsalz einer Karbonsäure - speziell einem Schwermetallsalζ wie beispielsweise einem Silber- oder Kupfersalζ - oder aber mit einem Alkalitaet allsalz wie beispielsweise einem Ua tr ium- oder Kaliumsalz einer Karbonsäure zur Reaktion gebracht wird (vgl. J, Am. Ghem. Soc. (1951), 22, 5487; ebenda (1949) Jl, 3214; und ebenda (1966), 88, 4521).

-39- . 27.10.1983

AP C ü7 D/251 542 62 488/12

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R" für Formyl stehen-, können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R" einer 2,2-Di-(niederes-Alkoxycarbonyl)vinyl - Gruppe entsprechen, wobei eine im Subst ituenten befindliche niedere Alkoxycarbonyl-Gruppe in jedem Falle auch durch Cyano oder Amido ersetzt werden kann, indem eine Verbindung der Formel I, in welcher R¹ und/oder R" für Formyl steht, mit einem Malonsäureabkömmling wie beispielsweise ltialonsaure-Diethylester, Cyanoessigsäure sowie deren iüster und Amide, Malonsäure, Malonnitril, Malonamid oder iaalonmonoamid-Eater ift Anwesenheit eines leicht basischen Katalysators wie etwa Ammoniak, sekundären und tertiären Aminen wie beispielsweise Di- oder Triethylamin, Piperidin und Pyridin zur Reaktion gebracht wird· (vgl. G. Jones, Org. Reactions Jj5, 204 ff (1967), E. iüioevenagel, Ber. dtsch. ehem. Ges. 2% (1396) 121; 21 (1898) 2598; £[ (1904) -1461 j Doebner, 3er. dtsch. ehem. Ges. 33 (1900) 2140J C1902) 1137).

j^s ist möglich, für diese Reaktion anstelle der oben aufgeführten i-ialonsäureabkömmlinge als Ausgangsstoffe auch andere Verbindungen mit einer aktivierten Methylen-Gruppe wie etwa Acetessigsäureester und ß-Diketone, aber auch Analoge, in denen eines oder beide Varbonyle durch Sulfogruppen ersetzt sind, aber auch liitroalkane zu verwenden.

Die resultierenden Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/ odor R" für eine 2,2-Di-(niederes-Alkoxycarbonyl)vinyl - Gruppe stehen, können durch Decarboxylierung in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R" Carboxyethenyl entsprechen. Die Decarboxylierung kann durch Pyrolyse oder durch Hydrolyse beispielsweise in einem alkalischen oder sauren i.iedium vorgenomtaen werden.

-40- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in dsnen R¹ und/oder R" einer JFormyl-Gruppe entsprechen, können desgleichen in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und /oder R" einer nicht substituierten oder substituierten Carboxy etzienyl-Gruppe entsprechen, indem eine Verbindung der Formel I, in welcher R¹ und/oder R" eine Formyl-Gruppe ist, mit Esaigsäureanhydrid oder mit dem Anhydrid einer subatitu-, ierien Essigsäure in Anwesenheit eines basischen Kondensatlonsiii.i.ttels wie speziell ifetriumacetat zur Reaiction gebracht wird (vgl. J, R. Johnson, Organic Reactions J_» ²¹° (1942); H₈O. Houae, !.lodern Synthetic Reactions 2, Ausg. (W,A. Leiijaniiü, California, 1972) S, 660-663; P.H.Leake, Chem. Reviews 56 (1956) 27).

'iiono- und/oöer Difornayl-Verbindungen der allgemeinen Formel I können-in· Verbindungen der Formel -I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R" einem I-Hydroxycyanomethyl-Radikal oder einem nichteubstituierten oder substituierten 1-Aminomethylcyanid entspricht, indem eine Mono- und/oder Diformyl-Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit einem Wasserstoffcyanid freisetzenden Reagenten wie beispielsweise mit einem Alkalcyanid - speziell Kaliumcyanid - in-Anwesenheit von Essigsäure/ oder aber mit.wasserfreier Blausäure in Anwesenheit eines laktischen Katalysators wie beispielsweise einer .Kalium-' hydroxid-Lösung (vgl. H.H. Hustedt und E. Pfeil, Liebige Ann, Chem, 640 (1961) 15» A.J, Ult.e, Receuil Trav. chim. Fays-üas (1909) 1, 248, 257» Ber. dtsch. chem, Ges. 3% (1906) 1856) oder-mit'Cyanwasserstoffsäure oder mit einem diese freisetzenden Reagent en in Anwesenheit von Ammoniak oder eines primären oder sekundären amins zur Reaktion gebracht wird (vgl. A, titrecicer. Liebige Ann, Chem. 7£ (1850) 27, 91 (1854) 349» oder Liigrdichian, ihe Chemistry of Organic Cyanogen Compounds Uew ioric) 1947 198).

_: -41- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

ciLii weiteren. Verfahren aufolge können. Mono- oder DiformylV Verbindungen der all semeinen Formel I in entsprechende Verbindungen mit 1-Hydroxy-2-methylsulfinylethyl und/oder 2-iiethylaulfiiiylethenyl als H¹ und/oder R" umgewandelt werden, incieiu ein ti Formyl-Verοindang der Formel I mit Dimethylsul- :foxid in Anwesenheit einer s'jar^en Baoe - beispielsweise eineta Alkalihydroxid wie etwa ifetriumhydroxid - oder mit dem Resictionsprod.ukt von Dime thy la al fox id und der starken Base zur Reaktion gebracht wird (vgl. Dimethylsulfoxid, Dieter Martin et al., Akademie-Verlag (1971) 344-366).

i.iono- oder Diformyl-Vürbinduagen der allgemeinen Fox-mel I koiiaen in '/erbindungen der Formel I umgewandelt werden, bei doaen R¹ und/oder li" einem nichtsubstituierten oder substituierien 2-niederen-Alkoxycarbonylethenyl entsprechen, indem eine laono- oder Diformyl-Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem nichtsubstituierten oder substituierten easigsaursn niederen Allylester in Anv/esenheit eines alkalischen iiondensierungsm.ittels wie beispielsweise metallischem Natrium oder Hatriumhydroxid zur Reaktion gebracht Wird (vgl. Houbon-weyl-Liüller 8, (1952) 514, 4 H )1955) 25; Org. Reactions, Vol. 16, 1; H.O. House, Modem synthetic Reaktions (,i.A. Benjamin California, 2. Ausg. 1972) S. 632-639; und J.A. Fine, Ph. Pulaski, J. Org. Chem. 3»8, 1747 (1973)).

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in -jenen R¹ und/oder R" einer Formyl-Gruppe entsprechen, können in einer an und fär sich benannten weise in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R" für eine freie oder funktionell modifizierte Formyl-Gruppe wie beispielsweise Acetal, Cxim, Semicarbazon, l'hiosemicarbazon, Hydrazon, Oxim- ether odor nichtsubstituiortes oder substituiertes 1min wie beiapielewöise das Radikal einer Schiffsehen Baae stehen

-42- 27.10.1933

Δί^;· C 07 D/251 542 62 483/12

(vgl. Chemiker-Zeitung "Addition an die Carbonyl-Gruppe" 80, 379 (1956)5 Weygand, HiIgetag, Org₀ Chem. Experimentier~ kunat, Leipzig 1970, 4. Ausgabe, 391-396 und 517-528).

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R· und/oder R" für Formyl oder Acyl stehen, können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R* und/oder R" einer veresterten Hydroxy1-Gruppe entsprechen, indem eine Verbindung der Formel I, in welcher R* und/oder R" Formyl oder Acyl iat, mit einem Peroxid - beispielsweise mit einer organischen oder anorganischen Peroxysäure wie etwa Peroxymonoschwefeisäure (Caro's Säure), Peroxybenzoesäure, Peroxyeesigsäure, Monoperoxyphthaisäure und Trifluorperoxyessigsäure zur Reaktion gebracht wird (vgl. C.H. Hassall, Organic Reactions 9., 73 (1957h P.A.3. Smith, in P. de Mayo, Ed., Molecular Rearrangements, Bd. 1 (Wiley-Interscience, New York, 1963), S. 568-591i Ch. Bischoff, Z. Chemie. IJJ, ¹¹ (1973)» A. DeBoer, R.E. Ellwanger, J. Org. Chem. 22, 77'(1974); H.O. House, Modern Synthetic Reactions (W.A. Benjamin, Inc., London, 2. Ed., 1972), 3. 323-327} S.A. Monti, Ch.K. Ward, Tetrahedron Letters 1971, 697; Y. Ogata, Y. Sawaki, J. Am. Chem. Soc. 2±, 4189 (1972); Μ_β Y/innik, V. Stoute, Can. J. Chem. 51, 2788 (1973); J. Am. Chem. Soc. ^6, 1977 (1974)i D.H. Aue, D. Thomas, J. Org. Chem._29., 3855 (1974); und Y. Ogata et al., ebenda 2%, 216 (1974).

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R" einer Formyl-Gruppe entsprechen, können desweiteren in Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, in denen R· und/oder R¹¹ ein ungesättigtes Radikal am Anknüpfungspunkt ist - wie beispielsweise eine nichtsubstituierte oder substituierte Ethenyl-Verbindung -, indem eine entsprechende Verbindung der Formel I, in v/elcher R¹ und/oder R" für For-Biyl oder Acyl steht, mit einer nicht substituierte oder in

-43- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

der Methylen-Gruppe substituierten Triphenylphosphinmethylen-Gruppe oder aber mit einem dieses Triphenylphosphinmethylen freisetzenden Reagenten wie beispielsweise Triphenylphosphinmethylbromid in Anwesenheit von Phenyllithium zur Reaktion gebracht wird (vgl. S. Wittig und U. Schöllkopf, Berl. 82, 1318 (1954)i G. Witt ig und W. Haag, ebenda 88, 1654 (1955).

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R" für Formyl oder Acyl stehen, können in Verbindungen der Foruel I umgewandelt werden, in denen RV und/oder R" einer nichtsubstituierten oder substituierten 2-niederes-Alkoxycarbonyl-ix-hydroxyethyl-Gruppe oder 2-niederem-Alkoxycarbonylvinyl entsprechen, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R¹ und/oder R" für Formyl oder Acyl stehen, mit einem nichtsubstituierten oder substituierten Halogeneeeigsäureester - speziell einem Bromessigsäureniederen-Alkylester-in Anwesenheit von metallischem Zink in einem inerten Lösungsmittel - beispielsweise Ether, Benzen, Toluen oder Tetrahydrofuran - zur Reaktion gebracht wird und indem die so erhaltene organische Zinkverbindung hydrolysiert wird, um einen ß-IIydroxykarbonsäureester zu ergeben, worauf dieser dann wahlweise zur ungesättigten Verbindung dehydralisiert wird, in welcher R¹ und/oder R" einem nichtsubstituierten oder substituierten 2-niederen-Alkoxycarbonylvinyl-Radikal entsprechen. Die Reaktion kann durch kleine Mengen von zugesetztem elementaren Iod katalysiert werden. Anstelle des metallischen Zinks kann auch metallisches Lithium zur Urzeugung einer Organolithium-Verbindung verwendet werden (vgl. R,L. Shriner, Organic Reactions 1, 1 (1942)j D.G.M. Diaper, A. Kuksis, Chem, Revs. j>9., 89 (1959) S H.O. House, Modem Synthetic Reactions, 2. Ed. (W,A. Benjamin, California, 1972), S. 671-682ι N, Gaudemar, Organometal. Chem. Rev. Sect. A 8, 183 (1972);M.W. Rathke, Organic Reactions 22, 423 (1975);

-44- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

A. Balsamo et al., Tetrahedron Letters 1974, 1005; J.F. Ruppert, J.D· White, J. Org. Chem. ^₉ 269 (1974); JoE.Baldwin, J.A. Walker, Chem.Commun. 1973, 117; A.P, Krapche et al., J. Org. Ohem. 22, 1322, 1650 (1974); Tetrahedron Letters 1974, 2721).

Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R" für nichtaubstituierte oder substituierte O^-Hyroxy-Kohlenwasserstoff-Radikale stehen, können durch Reduzieren einer Mono- oder Diformyl-Verbindung oder Diacyl-Verbindung der allgemeinen Formel I gewonnen werden· Die Reduktion kann in einer an und für sich bekannten Weise vorgenommen werden, beispielsweise durch katalytisch aktivierten oder naszierenden Wasserstoff. Die Reduktion kann auch mit Hilfe von Metallhydriden wie beispielsweise Aluminiumhydrid oder Borhydrid und Diboran, insbesondere aber mit Komplexmetallhydriden wie etwa Lithium-Aluminium-Hydrid, Natrium-Bor-Hydrid, oder Lithium-Tritert-Butoxyaluminium-Hydrid vorgenommen werden. Die Reduktion der Verbindungen der Formel I, in denen R · und/oder R" für Formyl oder Acyl stehen, kann gemäß Meerwein-Ponndorf-Verly unter Einsatz eines sekundären Alkohols wie beispielsweise Iaopro panol in Anwesenheit von Aluminiumtriisopropylat durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzen oder Toluen verwendet werden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 4. Edition, 7/1, 1086 (1954), C.H. Snyder, M. Micklus, J. Org. Chem. J3£, 264 (1970))·

Mono- und/oder Dialkanoyl-Verbindungen - insbesondere Mono- oder Diacetyl-Verbindungen - der Formel I können durch Reaktion mit Aluminiumpolysulfid oder durch Reaktion in Anwesenheit von Schwefel und primären oder sekundären Aminen wie beispielsweise Morpholin in Verbindungen der Formel I umge-

-45- 17.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

wandelt werden, in denen R· und/oder R" einer Carbamoyl-niederen-Alkyl-Gruppe, speziell Carbamoylmethyl, oder einer H-substituierten Thiocarbamoyl-niederen-Alkyl-Gruppe wie beispielsweise Morpholinothiocarbamoylmethyl entsprechen (vgl. Willgerodt, Ber. 20 2467 (1887); .21, 534 (1888); K. Kindler, Ann. £Π, 193 (1923)} M. Carmock, M.A. Spielman, Organic Reaktions 2* 83 (1946); und F. Asinger et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2* 19 (1964)).

Verbindungen der Formel I, in denen R* und/oder R" einer nicht substituierten oder substituierten N-Mono- oder Di-substituiertenSt-Aminomethylacyl-Gruppe oder einerOC-Methylenacyl-Gruppe entsprechen, können laut Mannich gewonnen werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R¹ und/oder R" acyl-Radikale sind, die ihrerseits in der ^-Position in bezug zur Carbonyl-Gruppe mindestens ein Wasserstoffatom enthalten, mit Formaldehyd und Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin zur Reaktion gebracht wird und indem wahlweise Ammoniak oder das verwendete primäre oder sekundäre Amin von der zunächst gewonnenen Aminomethyl-Verbindung entfernt wird (vgl. 0. Mannich, W. Krosche, Arch. Pharm. £^0, 647 (1912); F.F. Blicke, Org. Reactions J_-, 303 (1942); M. Hellmann, G. Opitz, Angew. Chemie 68, 265 (1956); S.A. Monti, G.D. Costillo, J. Org. Chem. 35, 3764 (197O)).

Verbindungen der Formel I, in denen R» und/oder R" einem durch niederes Alkylsulfinyl - beispielsweise niederen Alkyl oder niederes Alkenyl, speziell Vinyl - substituierten niederen aliphatischen Radikal entsprechen, können in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R" einem ^-Acyloxy-niederen-Alkylthio-niederen-Alkyl-Radikal oder -niederen-Alkenyl-Radikal entsprechen - beispielsweise dem Acetoxymethylthio-Vinyl-Radikal -, indem die obengenannten

-46- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 483/12

AusgangsVerbindungen der Formel I mit einem Anhydrid, beispielsweise Essigsäureanhydrid, in Anwesenheit einer Base wie etwa Natriumacetat oder Kaliumtertiärbutylat umgelagert werden (vgl. Theilheimer J^ (1961) Ur. 1775 Theilheimer J£ (1965) Nr. 827i L. Horner, P. Kaiser, Ann. 626, 19 (1959); H.D. Becker, G.J. Mikel, G.A. Rüssel, J. Am. Chem. Soc. 8£, 3410 (1963)? G.R. Johnson, W. G. Phillips, J. Am. Chera. Soc. %X 682 (1969)} T. Jagiare et al., Tetrahydron ,28, 2765 (1972)).

Mono- oder Diforayl-Verbindungen der Formellkönnen zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, bei denen R* und/ oder R" nichtsubstituiertem oder mono- oder disubstituiertem Carbamoyl oder niederem Alkoxycarbonyl entsprechen, indem eines der genannten Ausgangsmaterialien in Anwesenheit eines Alkalimetallcyanids und eines selektiven Oxydationsmittels - speziell Mangandioxid - mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin oder einem niederen Alkanol zur Reaktion gebracht wird (vgl. US-PatentbeSchreibung Nr. 3 948 931).

Verbindungen der Formel I, in denen R» und/oder R" für Formyl stehen, können zu Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R* und/oder R" einem 1-Hydroxy-2-nitroniederen-Alkyl-Radikal oder einem 2-Nitro-1-niederen-Alkenyl-Radikal entsprechen, indem eine entsprechende Verbindung der Formel I mit einem Nitro-niederen-Alkan in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Base wie beispielsweise Py ridin oder Piperidin, einer basischen Ionenaustauscher-Harz wie etwa Amberlit^R IRA 400 oder Natriumhydroxid zur Reaktion gebracht wird und indem die so erhaltene Verbindung der Formel I wahlweise hydriert wird, um auf diese Weise Verbindungen der Formel I zu gewinnen, in denen R· und/oder R"

-47- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

einer 2-Iiitro-niederen-Alkyl-Gruppe oder - bei Port Setzung der Hydrierung - einer 2-Amine-niederen-Alkyl-Gruppe entsprechen (vgl, G.J. Schmidle, R.C. Mansfield, Ind. Engng. Chem, 44, 1388 (1952); Ca.A. Sprang, E.F. Degering, J, Amer. Chem, Soc. 64, 1063 (1942); H.B., Haas, P, Riley, The Nitroparaffine, Chem, Reviews $2, 373-420 (1943)).

Verbindungen der allgemeinen Pormel I, in denen R¹ und/oder R" für Carboxyl, Pormyl oder Aryl stehen, können in Verbindungen der allgemeinen Porrael I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R" für Amino oder Cyano und/oder Formamido, oder monosubstituiertes Carbamoyl und/oder Acylamino stehen, indem entsprechende Verbindungen der allgemeinen Pormel I mit Stickstoffwasserstoffsäure in Anwesenheit oder Abweseäheit von zusätzlichen anorganischen Säuren wie etwa Mineral.» säuren wie Salzsäure oder speziell Schwefelsäure zur Reaktion gebracht werden (H. Wolff, Organic Reactions 2t 307 (1946)),

Verbindungen der allgemeinen Pormel I, in denen R¹ und/oder R"- für Pormyl oder Acyl stehen, können in Verbindungen der Pormel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R" nichtsubstituiertem oder substituiertem 2-Oxiranyl entsprechen, indem ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Pormel I mit Diazomethan zur Reaktion gebracht und die resultierende Mono- oder Bis-Diazoniumbetain-Verbindung in einer an und für sich bekannten Weise in Verbindungen der allgemeinen Pormel I umgewandelt wird, in denen R' und/oder R" für disubstituiertes 2-0xiranyl, Methylen-homologes Acyl oder Acylmethyl stehen (vgl. S. Eistert, Ang. Ch. j>4, 99, 124 (1941); Ang. Ch. ^, 118 (1942)).

Verbindungen der allgemeinen Pormel I, in denen zumindest eines der Symbole R₁, R₂, Ry R₄ und R₅ für Wasserstoff und/

27.10.1983

AP G 07 D/251 542

62 488/12

oder mindestens eines der Symbole R^f und R" für freies Hydroxyl steht und in denen die übrigen Symbole die unter der Formel I definierten Bedeutungen aufweisen, können darüber hinaus gewonnen werden, indem eine Solvolyse oder Reduktion · inabesondere aber Hydrogenolyse - bei einer Verbindung der allgemeinen Formel I vorgenommen wird, in welcher zumindest eines der Symbole OR₁, OR₂* OR^, OR,, OR₅, R* und R" einer leicht zu solvolysierenden oder leicht durch Reduktion abzubauenden - speziell leicht zu hydrogenolysierenden - Ether-Grüppe entspricht, oder in denen zumindest eines der Symbole O¹R₁, R¹ und R" einer leicht zu solvolysierenden oder zu hydrogenolysierenden Acyloxy-Gruppe entspricht; oder aber es wird dazu eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(Ill)

R¹

verwendet, in welcher mindestens eines der Symbole OR₂, ORX, ORi und 0R£. einer leicht zu solvolysierenden oder zu hydrogenolysierenden Acyloxy-Gruppe entspricht und in welcher die übrigen Symbole die unter der Formel I für OR₂, OR^, OR^ und OR,- angegebenen Bedeutungen haben, wie auch R₁, R¹ und R" entsprechend die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Eine leicht zu solvolysierende oder zu hydrogenolysierende Ether- oder Acyloxy-Gruppe ist beispielsweise eine Ether- oder Acyloxy-Gruppe, die vermittels Solvolyse - einschließ-

-49- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

lieh Hydrolyse, Azidolyse oder Alkoholyse - oder durch Reduktion e!nachließlieh Hydrogenolyse abgespalten werden kann.

Bei einer durch Solvolyse abbaubaren Acyloxy-Gruppe handelt es sich beispielsweise um eine Acyloxy-Gruppe, bei der die Acyl-Komponente.das Radikal einer organischen Karbonsäure ist, so zum Beispiel niederes Alkanoyl wie etwa Acetyl, Halogennieder es-Alkanoyl wie etwa Halogenacetyl - beispielsweise Chloracetyl -, oder Carbamoyl, oder Aroyl wie etwa Benzoyl; desgleichen kann es sich bei der Acyl-Komponente um das Radikal eines Kohlensäure-Semiesters handeln - so etwa um niederes Alkoxycarbonyl wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder tert-Butyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederes-Alkoxycarbonyl wie beispielsweise 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl oder 2-iodoethoxycarbonyl, nichtsubstituiertes oder substituiertes 1-Phenyl-niederes-Alkoxycarbonyl wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder auch Aroylmethoxycarbonyl wie beispielsweise Phenycyloxycarbonyl, oder es handelt sich um eine nichtsubstituierte oder substituierte 1-Polyphenyl-niederes-Alkyl-Gruppe, in welcher es sich bei den Substituenten der Phenyl-Komponente beispielsweise um niederes Alkyl oder niederes Alkoxy wie etwa Methyl oder Methoxy und speziell Trityl oder aber um ein Organosilyl-Radikal wie insbesondere Trimethylsilyl handelt.

Eine durch Solvolyse abbaubare Ether-Gruppe ist beispielsweise niederes Alkoxy wie etwa Methoxy oder Ethoxy oder auch eine 1-Phenyl-niedere-Alkoxy-Gruppe wie etwa eine Benzyloxy-Gruppe» Diese Radikale können durch niederes Alkoxy wie beispielsweise Methoxy oder Ethoxy oder durch niederes Alkoxyethoxy wie beispielsweise Methoxyethoxy substituiert werden.

Benzyloxy-Radikale als abbaubare Ether-Gruppen können nicht-

-50- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

substituiert oder aber durch, einen oder mehrere Substituenten wie beispielsweise niederes Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Isopropyl oder n-Propyl, durch Halogen wie beispielsweise Chlor oder Brom oder durch niederes Alkoxy wie etwa Methoxy oder Ethoxy substituiert sein. Diese Substituenten sind vorzugsweise in der Ortho-Position oder in der Para-Position angelagert.

Ähnlicherweise durch Solvolyse - insbesondere durch Hydrolyse oder Alkoholyse - in einem sauren Medium abbaubar sind für ihren Teil aliphatische Ether-Gruppen, die in der SC -Position durch eine Ether-Gruppe substituiert sind, wie etwa Ethoxymethoxy-, Butoxymethoxy- oder 1-Ethoxyethoxy-Radikale sowie speziell analoge zyklische Radikale wie beispielsweise i-Oxa-cycloalkan-2-yloxy-Gruppen, speziell Tetrahydropyran-2-yloxy, aber auch beispielsweise 4-Methoxytetrahydropyran-4-yloxy.

Erfolgt die Solvolyse der Ether- oder Acyloxy-Gruppen durch Hydrolyse, so geschieht dies - in Abhängigkeit von der Natur der abbaubaren Gruppen - in Anwesenheit einer organischen Säure wie etwa p-Toluensulfonsäure, oder aber einer Mineralsäure wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure, oder in Anwesenheit eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -karbonate, oder auch in Anwesenheit von Ammoniak oder eines Amins wie etwa Isopropylamin oder Hydrazinhydrat, Wird die Solvolyse vermittels einer der obengenannten Säuren in einem Alkohol vorgenommen, beispielsweise unter Einsatz von p-Toluensulfonsäure in Ethylalkohol, so realisiert sich die Solvolyse durch Alkoholyse.

Ether-Gruppen wie beispielsweise niedere Alkoxy-Gruppen - insbesondere Methoxy- oder Ethoxy-Gruppen - können in Lösung oder

-51- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

in der Schmelze vermittels eines Metallhalogenide wie etwa Aluminiumhalogenid oder Borhalogenid - beispielsweise Aluminiumtrichlorid, Aluminiumtribromid, Bortrichlorid oder Bortribromid - abgebaut werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Benzen, Nitrobenzen oder Ethylenchlorid (vgl. J. Chem. Soc. (1961), 1008; Ber. (1943), 168, 900; J. Org. Chem. (1962), 27, 2037; Ber. ^ (1960), 2761; J. Am. Chem, Soc, (1968), 24, 2289; und Tetrahedron Letters (I966), 4155).

Durch Azidolyse abbaubare Acyloxy-Gruppen sind jene, bei denen die Acyl-Komponente ein Säureradikal von Kohlen säure-Semiestern ist, beispielsweise tert-niederes-Alkoxycarbonyl oder nichtsubstituiertes oder substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl. Desgleichen können Ether-Gruppen wie beispielsweise tert-niedere Alkoxy-Gruppen durch Azidolyse abgebaut werden. Die Ablösung durch Azidolyse kann durch Behandlung mit geeigneten starken organischen Karbonsäuren vorgenommen werden; so etwa mit nichtsubstituierten oder durch Halogen - speziell Fluor - substituierten niederen Alkankarbonsäuren wie insbesondere mit Trifluoressigsäure (erforderlichenfalls in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels wie etwa Anisol) oder auch mit Ameisensäure₀ Werden zuvor keine anderweitigen Hinweise erteilt, so sind die obigen Reaktionen in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder Lösungsmittel-Gemisches vorzunehmen, wobei auch geeignete Reaktionsteilnehmer als solche wirken können.

Eine durch Reduktion - speziell durch Hydrogenolyse - ablösbare Bther-Gruppe ist insbesondere eine -Aryl-niederes-Alkyl-Gruppe wie etwa eine nichtsubstituierte oder substituierte 1-Phenyl-niederes-Alkyl-Gruppe, in der das niedere Alkyl bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweist und in der es sich

-52- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

bei den Substituenten - speziell der Phenyl-Komponente - beispielsweise um niederes Alkyl oder niederes Alkoxy mit in jedem Pail bis zu 7 Kohlenstoffatomen wie beispieleweise Methyl oder Methoxy sowie - ganz speziell - Benzyl handeln kann.

Die reduktive Ablösung der Ether-Gruppen OR-, ORp, OR,, OR., ORc, R¹ oder R" kann speziell beispielsweise durch Behandlung mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff wie etwa Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Hydrierungskatalysators wie beispielsweise eines Nickel-Platin- oder Palladium-Katalysators, aber auch in Anwesenheit eines Rhodium- oder Ruthenium-Katalysators vorgenommen werden; oder aber der Prozeß wird mit einem Hydrid-Reduktionsstoff wie beispielsweise Lithium-Aluminium-Hydrid vorgenommen«

Unter durch Hydrogenolyse ablösbaren Acyloxy-Radikalen werden jene Gruppen verstanden, die durch Behandlung mit einem chemischen Reduktionsstoff (speziell mit einem reduzierenden Metall oder einer reduzierenden Metallverbindung) abgelöst werden. Derartige Radikale sind insbesondere 2-Halogenniederes-Alkoxycarbonyloxy wie etwa 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyloxy, die beispielsweise mit einem reduzierenden Schwermetall wie etwa Zink oder aber mit einem reduzierenden Schwermetallsalζ wie etwa einem Chromium(H)-SaIz wie beispielsweise Chromium(II)-Chlorid oder -acetat gewöhnlich in Anwesenheit einer organischen Karbonsäure wie etwa Ameisensäure oder Bissigsäure abgelöst werden.

Die obigen Reduktionsreaktionen werden in einer an und für sich bekannten Weise, d. h. gewöhnlich in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels sowie - erforderlichenfalls - unter Kühlung oder Erhitzen beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa -20 ⁰C bis etwa 150 ⁰C und/oder in einem ge-

-53- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

schlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.

Je nach der vorhandenen Ether- oder Acyloxy-Gruppe wird vorzugsweise das mildeste der beschriebenen Solvolyse- oder Hydrogenolyse-Verfahren gewählt, um Veränderungen der Flavon-Struktur zu vermeiden.

Darüber hinaus können durch diese Solvolyse- oder Hydrogenolyse-Verfahren Verbindungen der allgemeinen Formel I gewonnen werden, in denen R¹ und/oder R" ebenfalls einer primären oder sekundären Amino-Gruppe entsprechen; in diesem Falle sind die Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R" einer Amino-Gruppe entsprechen, die durch zumindest eine schützende Gruppe geschützt wird.

Eine Amino schützende Gruppe ist insbesondere eine Acyl-Gruppe wie etwa Acyl einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Karbonsäure, speziell niederes Alkanoyl wie beispielsweise Acetyl oder Propionyl, oder aber Aroyl wie beispielsweise Benzoyl, oder aber Acyl von Ameisensäure oder von einem Kohlensäure-Semiderivat wie beispielsweise einem Kohlensäure-Semiester wie etwa Formyl, niederes Alkoxycarbonyl wie beispielsweise Ethoxycarbonyl oder tert-Butyloxycarbonyl, oder Aryl-niederes-Alkoxycarbonyl wie beispielsweise Benzyloxycarbonylο

Die Ablösung eines als Amino-Schutzgruppe verwendeten Acyl-Radikals kann in einer an und für sich bekannten Weise erfolgen j so beispielsweise durch Solvolyse - speziell durch Alkoholyse - aber auch vermittels Hydrolyse. Das Ablösen eines Acyl-Radikals durch Alkoholyse kann beispielsweise in Anwesenheit eines starken basischen Mittels bei erhöhter Temperatur wie beispielsweise bei etwa 50 ⁰C bis etwa 120 ⁰C

-54- 27.10.1933

AP C 07 D/251 542 62 488/12

vorgenommen werden« Verwendet wird speziell ein niederes Alkanol - beispielsweise n-Butanol oder Ethanol - und als starke Base ein Alkalimetall-niederes-Alkanolat wie beispielsweise ein Natrium- oder Kalium-niederes-Alkanolat wie etwa -n-Butylat oder -ethylat, oder aber ein Alkalimetallhydroxid wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid,

Amino- schilt ζ ende Gruppen wie beispielsweise niedere Alkoxycarbonyl-Gruppen - wie etwa tert-Butyloxycarbonyl - können insbesondere bequem durch Azidolyse wie beispielsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure abgelöst werden·

Eine weitere, besondere schonend ablösbare Amino schützende Gruppe ist eine Ethoxycarbonyl-Gruppe, welche in der .ß-Position eine Silyl-Gruppe trägt, die ihrerseits durch drei Kohlenwasserstoff-Radikale substituiert ist, wie etwa Triphenylsilyl, Dimethylbutylsilyl oder insbesondere eine Trimethylsilyl-Gruppe. Eine ß-(Trimethylsilyl)-ethoxycarbonyl-Gruppe dieser Art bildet mit der zu schützenden Amino-Gruppe eine entsprechende ß-Trimethylsilylethoxycarbonylamino-Gruppe, welche unter schonenden Bedingungen durch Reaktion mit .. Fluorid-Ionen abgelöst werden kann, Fluorid-Ionen freisetzende Reagenten sind beispielsweise Fluoride von quaternären organischen Basen wie etwa Tetraethylammoniumfluorid,

Es muß gewährleistet werden, daß lediglich jene Amino-schützenden Gruppen verwendet werden, die unter Beibehaltung der gewünschten Struktur der Verbindungen der allgemeinen Formel I selektiv abgelöst werden können.

Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eine der Gruppen OR₁₁OR₂, OR,, OR., OR₅, R¹ oder R" einer der obig defi-

-55- 27.10.1983

AP C 07 D/251 62 488/12

nierten Bther-Gruppen entspricht und die anderen Symbole die im vorangehenden Text angegebenen Bedeutungen aufweisen, können gewonnen werden, indem eine Verbindung der Formel I, in welcher mindestens eines der obenerwähnten Symbole einer freien, metallisierten oder mit einer Halogenwasserstoffsäure veresterten Hydroxyl-Gruppe entspricht, mit einer Verbindung der Formel IV

X - R·¹· (IV)

zur Reaktion gebracht wird, wobei in der letzgenannten Formel X eine freie, metallisierte oder reaktiv veresterte Hydroxyl-Gruppe ist und wobei R¹¹¹ gemeinsam mit einem daran angelagerten Sauerstoffatom zumindest einer der oben definierten Ether-Gruppen OR₁, ORp, OR^, OR., OR₅, R¹ oder R" entspricht oder wobei X-R* " eine das Bther-Radikal R¹¹' einführende Verbindung ist, wenn mindestens eines der Symbole OR₁, OR₂, OR^, OR,, OR,-» R' oder R" einer freien Hydroxyl-Gruppe entspricht.

Ist X-R¹¹¹ eine das Radikal R¹¹¹ einführende Verbindung, dann kann es sich dabei um eine entsprechende Diazo-Verbindurig, ein dem Alkohol R¹¹¹OH entsprechende Acetal, oder ein entsprechender Ortho-Ester oder ein entsprechendes Oxonium-, Carbenium- oder Halonium-Salz oder eine entsprechende Triazen-Verbindung handeln. Entsprechen die Substitueten der Gruppe OR₁, OR₂, OR₃, OR₄, OR₅, R¹, R" oder X der Formeln I und IV einer freien Hydroxyl-Gruppe, dann wird die Reaktion in Anwesenheit von Protonendonatoren, d. h. unter Zuhilfenahme von Säurekatalysatoren vorgenommen. Bei den verwendeten Protonendonatoren handelt es sich insbesondere um starke anorganische Säuren oder organische Sulfonsäuren - beispielsweise Mineralsäuren wie etwa Halogenwas-

-56- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

aerstoffsäuren und darunter wieder Salzsäure, aber auch Schwefelsäure oder beispielsweise auch p-Toluensulfonsäure, aber auch Lewis-Säuren wie etwa Halogenide von Bor, Aluminium oder Zink und darunter beispielsweise Bortrifluorid, Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid· Die Veretherung erfolgt vorzugsweise ohne ein Zusetzen von Lösungsmittel in der entsprechenden alkoholischen Lösung, d. H. in einem Älko_ hol der Formel R^ril0H, vorausgesetzt, dieser befindet sich bei der angelegten Temperatur im Flüssigzustand·

Handelt es sich bei einer oder mehreren der Gruppen OR₁, OR₂, ORo» OR., ORc, R¹ oder R" um eine freie oder metallisierte - vorzugsweise durch ein Alkalimetallatom wie etwa ONa metallisierte - Hydroxyl-Gruppe, dann ist X in Gestalt einer reaktiv veresterten Hydroxyl-Gruppe anwesend· Handelt es sich - im umgekehrten Fall - bei X um eine freie oder metallisierte Hydroxyl-Gruppe, dann liegt eine oder mehrere der Gruppen OR₁, OR₂, OR-, OR₄, OR₅, R¹ oder R" als mit Halogenwasserstoff säure veresterte Hydroxyl-Gruppe vor» Bei einer reaktiv veresterten Hydroxyl-Gruppe X handelt es sich vorzugsweise um eine Hydroxyl-Gruppe, die durch eine starke Mineral- oder Sulfonsäure wie etwa eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, niedere Alkansulfonsäure oder Benzensulfonsäure wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzensüifonsäure oder p-Toluensulfonsäure verestert wurde· Derartige Ester sind unter anderem: niedere Alkylhalogenide, di-niedere-Alkylsulfate wie etwa Dimethylsulfat, aber auch Fluorsulfonsäure-Ester wie etwa niedere Alkyl-Ester wie beispielsweise Fluorsulfonsäure-Methylester oder nichtsubstituierte oder halogensubstituierte Methansulfonsäureniedere-Alkylester wie beispielsweise Trifluormethansulfohsäure-Methylester, Die Hydroxyl-Gruppe des Ausgangs-

-57- 27.10.1983

AP C 07 D/251 62 488/12

materials der Formel I ader IV kann jedoch, ebenfalls verestert sein, beispielsweise durch eine niedere Alkankarbonsäure wie etwa Essigsäure oder Propionsäure. Ist eines der Radikale aus den Verbindungen der Formel I oder IV die freie Hydroxyl-Gruppe, dann erfolgt die Veretherung in Anwesenheit von basischen Kondensationsmittein, welche die gebildeten Säuren binden. Derartige Agenzien sind Karbonate oder Hydrogenkarbonate von Erdalkalimetallen oder Alkalimetallen wie beispielsweise Calcium- oder Hatriumkarbonate oder -hydro genkarbonate, oder auch tertiäre Amine wie beispielsweise tri-niedere-Alkylamine, Pyridine oder niedrig-alkylierte Pyridine. Wird das eine Ausgangsmaterial in Gestalt der metallisierten Verbindung eingesetzt (z. B. x* = ONa), dann wird die Reaktion unter neutralen Reaktionsbedingungen vorgenommen. Handelt es sich schließlich bei X um eine durch eine niedere Alkankarbonsäure veresterte Hydroxyl-Gruppe, also beispielsweise um eine durch Essigsäure veresterte Hydroxyl-Gruppe, dann kann die Reaktion mit einem entsprechenden Alkohol der Verbindung der Formel I, in welcher mindestens eines der Symbole OR₁, OR₂, OR,, OR*, OR₅, R¹ oder R¹¹ für eine freie Hydroxyl-Gruppe steht, in einem sauren Medium - vorzugsweise in Anwesenheit einer Mineralsäure wie beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure wie etwa Salzsäure vorgenommen werden. Die Reaktionen werden erforderlichenfalls unter Zusetzen eines inerten Lösungsmittels wie etwa eines wahlweise halogenierten (wie etwa chlorierten) aliphatischen, cycloaliphatisehen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes wie beispielsweise Methylenchlorid, unter Zusetzen eines Ethers - wie etwa Dioxan oder Tetrahydrofuran - oder unter Zusetzen eines Gemisches dieser Lösungsmittel vorgenommen.

Die oben beschriebene Veretherungsreaktion kann durch Phasen-

-58- 27,10.1983

AP.C 07 D/251 542 62 488/12

übergangs-Katalyse beträchtlich beschleunigt werden (vgl, Dehinlow, Angewandte Chemie, Bd* 5, S. 187 (1974)). Geeignete Phasenübergangs-Katalysatoren sind quaternäre Phosphoniumsalze und insbesondere quaternäre Ammoniumsalze wie etwa nicht substituierte oder substituierte Tetraalkylammoniumhalogenide wie beispielsweise Tetrabutylatnmoniumchlorid, -bromid oder -iodid, oder Benzyltriethylammoniumchlorid bei Einsatz in katalytischen oder bis zu äquimolaren Mengen. Bei der verwendeten organischen Phase kann es sich um jedwedes nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel handeln, so beispielsweise um eines der wahlweise halogenierten (wie etwa chlorierten) niederen aliphatischen, cydoaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe wie etwa Tri- oder Tetrachloroethylen, Tetrachloroethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorobenzen, Toluen oder Xylen. Als Kondensierungsmittel geeignete Alkalimetallkarbonate oder -hydrogenkarbonate sind beispielsweise: Kalium- oder Natriumkarbonat oder -hydrogenkarbonat, Alkalimetallphosphate wie beispielsweise Kaliumphosphat sowie Alkalimetallhydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid.

Verbindungen der Formel I, in denen zumindest eines der Symbole OR₁, OR₂, OR₃, OR., OR₅, R¹ oder R" der freien Hydroxyl-Gruppe entspricht, können - wie bereits weiter oben erwähnt auch durch Reaktion mit entsprechenden Diazo-Verbindungen verethert werden. Derartige Verbindungen sind beispielsweise: Diazo-niedere-Alkane wie etwa Diazomethan, Diazoethan oder Diazo-n-Butan, aber auch Phenyldiazo-niedere-Alkane wie beispielsweise Phenyldiazomethan. Diese Reagenten werden in Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels angewendet, wobei es sich bei diesem Lösungsmittel um einen aliphatischen, cydoaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Hexan, Gyclohexan, Benzen oder Toluen handelt; oder aber

-59- 27o10.i983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

es handelt sich dabei um einen halogenieren aliphatischen Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Methylenchlorid, ober aber einen Ether wie etwa di-niederen-Alkylether wie beispielsweise Diethylether, oder aber der Einsatz der Reagenten erfolgt in Anwesenheit eines zyklischen Ethers wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder aber in Anwesenheit eines Lösungsmittelsgemisches sowie - in Abhängigkeit vom Diazo-Reagenten - bei Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter leichter Erwärmung sowie auch - sofern erforderlich - in einem geschlossenen Gefäß und/oder unter einer inerten Gasatmosphäre wie etwa unter einer Stickstoff-Atmosphäre,

Steht mindestens eines der Symbole OR₁, OR₂* OR.,, OR-, OR₅, R¹ oder R'¹ für eine Hydroxyl-Gruppe, dann kommen als weitere Veretherungsstoffe geeignete Acetal-Verbindungen wie beispielsweise gem-Di-niedere-Alkoxy-niedere-Alkane wie etwa 2'i"2-Dimethoxypropan in Frage, welche in Anwesenheit starker organischer Sulfonsäuren wie etwa p-Toluensulfonsäure sowie in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels wie etwa eines di-niederen-Alkyl- oder -niederen-Alkylensulfoxids wie beispielsweise Dimethylsulfoxid eingesetzt werden; oder es kommen geeignete Ortho-Ester in Frage wie etwa Orthoameisensäure-tri-niedere-Alkyl-Ester und darunter wieder beispielsweise Orthoameisensäure-Triethyl-Ester, die in Anwesenheit einer starken Mineralsäure wie beispielsweise Schwefeisäure oder aber einer starken organischen Sulfonsäure wie etwa p-Toluensulfonsäure sowie in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels wie etwa eines Ethers wie beispielsweise Dioxan - angewendet werden»

Handelt es sich bei zumindest einem der Symbole OR₁, OR₃, OR₄, OR₅, R^f oder R» · um die freie Hydroxylgruppe, dann ergeben sich als weitere Veretherungsmittel entsprech-

-60- 27,10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

ende trisubstituierte Oxoniumsalze (sogenannte Meerwein-Salze) oder auch di-substituierte Carbenium- oder Haloniumsalze, bei denen die Substituenten die veretiiernden Radikale R sind; beispielsweise tri-niedere-Alkyloxonium-Salze sowie di-niedere- ^:Alkoxycarbenium- oder di-niedere-Alkylhalonium-Salze, speziell die entsprechenden Salze mit komplexen fluorhalt igen Säuren wie etwa die entsprechenden Tetrafluoroborate, Hexafluorphosphate, Hexafluorantimonate oder Hexachlorantimonate. Derartige Reagenten sind beispielsweise: Trimethyloxoniuin- oder Triethyloxonium-hexafluoroantimonat, -hexachlorbantioiohat, -hexafluorophosphat oder -tetrafluoroborat, Dimethoxycarbeniumhexafluorophosphat oder Dimethylbromoniumhexafluoroantimonat. Diese verethernden Stoffe werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie etwa in einem Ether oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel sowie - falls erforderlich iii.7i.nv/es en he it einer Base wie etwa einer organischen Base, beispielsweise eine - vorzugsweise sterisch gestörten tri-niederen-Alkylamin wie z. B, ltf,H-Diiaopropyl-N-ethylamin sowie unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erhitzen beispielsweise bei etwa -20 ⁰G bis etwa 50 ⁰G erforderlichenfalls in einem geschlossenen Gefäß und/oder in einem inerten Gas wie z. B. in einer Stickstoffatmosphäre angewendet.

Handelt es sich bei einem der Substituenten OR₁, OR₂, OR., ORc-, R¹ oder R" der Verbindung der Formel I um eine freie Hydroxyl-Gruppe, dann gelten als weitere Veretherungs-Qtoffe schließlich entsprechende i-substituierte-3-Aryltriazen-Verbindungen, in denen der Substituent das verethernde Radikal R ist und indenen Aryl vorzugsweise für nichtsubstituiertes oder substituiertes Phenyl - beispiels-

-61- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

weise niederes Alkylphenyl wie etwa 4-Methylphenyl - stehte Derartige Triazen-Verbindungen sind 3-Aryl-i-niedere Allcyltriazene wie beispielsweise 3-(4-Methylphenyl)-1-methyltriazen, 3-(4-Methylenphenyl)-1-ethyl-triazen oder 3-(4-Methylphenyl)-1~isopropyl-triazen. Diese Reagenten werden gewöhnlich in Anwesenheit von inerten Lösungsmitteln wie etwa wahlweise halogenieren Kohlenwasserstoffen oder Ethern - wie beispielsweise Benzen - oder auch Löaungsmittelgemischeri sowie unter Kühlung, bei Raumtemperatur wie auch vorzugsweise bei erhöhter Temperatur beispielsweise bei etwa 20 ⁰C bis etwa 100 ⁰C erforderlichenfalls in einem geschlossenen Gefäß und/oder in einem inerten Gas wie beispielsweise in einer Stielest off atmosphäre angewendet·

In ö.en Verbindungen der Formel I ist eine mit einer Halogenwasserst off säure veresterte Hydroxyl-Gruppe beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Iod-Atom.

Die Umwandlung einer freien Hydroxyl-Gruppe in eine durch eine Halogenwasaerstoffsäure veresterte Hydroxyl-Gruppe, d. h. in ein Halogenatom, erfolgt gewöhnlich durch Behandlung mit einem halogenierenden - speziell chlorierenden - Agents. Derartige Agenzien sind beispielsweise: Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid, Phosphoroxybromid oder -Chlorid oder Phosphorpentachlorid, welche Uberlicherweise in Anwesenheit eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid oder Dimethylsulfoxid verwendet werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I oder-der obenerwähnten Formel III, in denen zumindest eines der Symbole ,OR-j, 0R_2>

-62- 27.10,1983

AP C 07 D/251 62 488/12

OR₃, OR₄, OR₅, R», R", ORJ, OR^, 0R| oder 0R£ für eine Acyloxy· Gruppe steht, können durch Umwandeln einer Verbindung der Formel I gewonnen werden, in welcher mindestens eines der Symbole OR₁, OR₂, OR₃, OR₄, OR₅^R¹ oder R" einer freien Hydroxyl-Gruppe entspricht, wobei hierzu ein azylierendes Agens zu verwenden ist, welches das gewünschte Acyl-Radikal einer organischen Karbonsäure in eine Acyloxy-Gruppe einführt. Derartige Agenzien sind beispielsweise entsprechende !Carbonsäuren oder deren reaktive Derivate wie etwa Anhydride oder Säurehalogenide wie beispielsweise Säurechloride oder Säurebromide· Die Reaktionen können wahlweise in Anwesenheit von Kondenaationsmittein durchgeführt werdenj im Falle von freien Karbonsäuren beispielsweise in Anwesenheit von Carbodiimid-Verbindungen wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyl-Verbindungen wie etwa Diimidazolylcarbonyl. Bei Verwendung von Säurederivaten wie beispielsweise Säurehalogeniden werden die Reaktionen vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Agens wie beispielsweise eines triniederen-Alkylamin wie etwa Triethylamin oder aber in Anwesenheit einer heterozyklischen Base wie beispielsweise Pyridin vorgenommen.

Innerhalb der durch die Definition der Finalprodukte gezogenen Grenzen ist es möglich, Substituenten in den gewonnenen Verbindungen zu modifizieren. So können in einem Produkt der Formel 1 die Substituenten OR₁, OR₂, OR₃, OR₄, OR₅, R¹ oder R" über eine Behandlung mit einem anderen Alkohol der Formel R¹''OH -wahlweise in Anwesenheit einer Säure - durch einen anderen Substituenten OR¹·¹ ausgetauscht werden, Niedere Alkoxy-Gruppen beispielsweise können dadurch in einer bekannten Weise - beispielsweise durch Reaktion mit einem Diazo-niederen Alkan oder durch Reaktion mit einem niederen Alkylhalogenid wie etwa -iodid oder -bromid- bei-

-63- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

apielsweiae in Anwesenheit von Silberoxid oder Silberkarbonat in eine andere niedere Alkoxy-Gruppe umgewandelt werden.

Die obenerwähnten Reaktionen werden unter Anwendung von an und für sich bekannten Methoden in Anwesenheit oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln durchgeführt, wobei es sich bei Anwesenheit von Verdünnungsmitteln vorzugsweise um solche handelt, die gegenüber den Reagenten inert sind und diese auflösen; desweiteren erfolgen die Reaktionen in An- oder Abwesenheit von Katalysatoren, Kondensationsmittein oder lieutralisierungsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels sowie unter normalem oder erhöhtem Druck«

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R¹¹ für Carboxyl stehen oder in denen Carboxyl als ein Substituent enthalten ist, aber auch Salze derartiger Verbindungen mit Basen können durch Freisetzung der Carboxyl-Gruppe(n) sowie wahlweise darauffolgende Salzbildung mit Basen gewonnen v/erden« Die Freisetzung der Carboxyl-Gruppe(n) kann in einer an und für sich bekannten Weise vorgenommen werden -speziell durch Hydrolyse oder durch Reduktion, insbesondere aber durch Hydrogenolyse· Für die Hydrolyse geeignete funktionell modifizierte Carboxyl-Gruppen sind beispielsweise Ester-Gruppen, speziell niedere AlkylesterGruppen, de h. niederes Alkoxycarbonyl, aber beispielsweise auch nichtsubstituiertes oder (analog zu Benzyloxy) substituiertes Benzyloxycarbonyl, desgleichen Phenacyloxycarbonyl oder Phthalimidomethoxycarbonyl sowie - als weiterer Typ - Amid- und Thioamid-Gruppen sowie entsprechende Derivate von gesättigten stickstoffhaltigen heterozyklischen Gruppen wie beispielsweise von Carbamoyl, mono- und di-niederem-

-64- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Alkylcarbamoyl, niederem Alkylencarbamoyl oder Morpholinocarbonyl sowie von deren Thio-Analoge wie beispielsweise " das vorzugsweise in der Willgerodt-Kindler-Reaktion gewonnene Thiocarbamoyl oder Morpholinocarbonyl« Desgleichen geeignet sind itfitril-Gruppen sowie die vorzugsweise von diesen Gruppen in einer an und für sich bekannten Weise erzeugten Imido-Ester - insbesondere Imido-niederes-Alky!-Estergruppen,

Die Hydrolys9—Reaktion wird vorzugsweise in einem wäßrigen oder organisch-wäßrigen, sauren oder basischen Medium bei Raumtemperatur oder bis hin zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums vorgenommen. Sie kann beispielsweise in wäßrigen ': niedrig-alkanolisehen Alkalihydroxid-Lösungen oder Alkalikarbonat-Lösungen vorgenommen werden» Von den Alkalimetallsälz-Lösungen der zunächst gebildeten Karbonsäuren ist es möglich, die Säuren entweder durch Azidifikation freizusetzen oder durch Konzentration oder durch Evaporation und darauffolgende Rekristallisation das entsprechende reine Alkalimetallsalz direkt zu gewinnen· Bei dem verwendeten sauren Medium kann es sich beispielsweise um mit Wasser verdünnte Schwefelsäure wie etwa 60...70%ige Schwefelsäure öder um wäßrige oder niedrig-alkanolisch-wäßrige Salzsäure handeln. Ein gesäuertes Medium resultiert auch, wenn ein durch Behandlung mit Chlorwasserstoff und einem niedren Alkanol aus einem Nitril gebildetes Imido-niederes-Alkylester-Hydrochlorid direkt mit V/asser -vorzugsweise bei erhöhter Temperatur - behandelt wird.

Durch Reduktion in freies Carboxyl umwandelbare Gruppen sind 3Öwohl jene, die am erforderlichen Ende durch chemische Reduktion abgelöst werden können, als auch solche Gruppen, die durch Reduktion unter Anwendung von katalytisch aktiviertem Wasserstoff, d· h. durch Hydrogenolyse abgelöst werden können,

-65- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Die erstgenannte Gruppe beinhaltet inabesondere 2-halogenierte niedere-Alkylester-Gruppen wie etwa 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl, aber auch nichtsubstituiertes oder (analog zu Benzyloxy) substituiertes Phenacyl wie auch Phthalimidomethyl, von denen die Carboxyl-Gruppe beispielsweise durch Behandlung mit reduzierenden Metallen und Säuren - beispielsweise mit Zink in Essigsäure bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel bei der Siedetemperatur - freigesetzt werden kann. Durch Hydrogenolyse ablösbare Estergruppen sind beispielsweise <*·-Arylniederes-Alky!-Estergruppen, speziell nichtsubstituiert es oder in der für Benzyloxy weiter oben beschriebenen Weise in den Ring substituiertes Benzyloxycarbonyl, aber auch nichtsubstituiertes oder analog substituiertes Phenacyl, welches durch Behandlung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines geeigneten Hydrierungskatalysators wie beispielsweise eines iiickel-, Platin- oder Palladium-Katalysators, aber auch eines Rhodium- oder Ruthenium-Katalysators abgespalten werden icann.

Sowohl die hydrolytische als auch die reduktive oder hydrogeriolytische Freisetzung von Garboxyl-Gruppen kann ebenfalls in der gleichen Operation wie die entsprechende Freisetzung von Hydroxyl-Gruppen OR₁, OR₂ usw. aus Acyloxy-Gruppen oder aus Ether-Gruppen vorgenommen werden, welche ihrerseits durch Reduktion abgelöst oder hydrogenolysiert werden können.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R^r und/oder R'"¹ entweder für funktionell modifiziertes Carboxyl stehen oder dieses als Substituent enthalten, können aus den entsprechenden Verbindungen gewonnen werden, in denen R¹ und/ oder R¹¹ einem freien oder unterschiedlich funktionell modifizierten Carboxyl entsprechen, indem die Umwandlung der zuletzt erwähnten Gruppen in einer per se bekannten Weise vor-

-66- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

genommen wird» Bei dem gewünschten funktionell modifizierten Carboxyl handelt es sich beispielsweise um verestertes Carboxyl, insbesondere niederes Alkoxycarbonyl oder amidiertes Carboxyl, speziell nichtsubstituiertes oder durch Alkyl substituiertes Carbamoyl, di-niederes-Alkylaminoalkyl und/ oder Phenyl, welches nichtsubstituiert oder seinerseits im Ring durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy substituiert ist. Um den obenerwähnten Prozeß durchzuführen, werden Verbindungen der allgemeinen Formel I wie etwa solche, in denen R¹ und/oder R" entweder Carboxyl sind oder Carboxyl als Substituent enthalten, oder aber reaktive funktioneile Derivate dieser Verbindungen wie beispielsweise Anhydride insbesondere gemischte Anhydride wie etwa jene mit Halogenwasserstoffsäuren oder mit Monoestern von Kohlensäure aber auch mit aktivierten Estern wie beispielsweise Cyanomethyl-Estern oder p-Nitrobenzyl-Estern aber auch niederen Alkyl-Estern - mit Hydroxyl-Verbindungen wie insbesondere niederen Alkanolen oder mit Ammoniak oder mit primären oder sekundären Aminen zur Reaktion gebracht. Desgleichen ist es möglich, Salze - speziell Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze - von freien Karbonsäuren mit reaktiven Estern von Hydroxyl-Verbindungen, insbesondere von niederen Alkanolen, wie etwa Halögenwasserstoffsäure-Estern oder Estern mit organischen Sulfonsäuren wie etwa niedere-Alkansulfonsäure-Estern oder Arensulfonsäure-Batern wie etwa Methansulfonsäure-Estern oder p-Toluensulfonsäure-Estern zur Reaktion zu bringen; oder aber die genannten Salze mit von sekundären Aminen abgeleiteten Carbamidsäurehalogeniden wie etwa mit Carbamidsäurechloriden zur Reaktion zu bringen; oder aber freie Karbonsäuren können ebenfalls mit Diazo-niederen-Alkanen zu niederen Alkyl-Estern oder mit Isocyanaten zu H-monosubstituierten Amiden umgesetzt werden. Desweiteren ist es möglich, Nitrile in einer per se bekannten Weise in N-nichtsubstituierte Amide

-67- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

oder in E₈^e*¹ - speziell niedere Alkyl-Ester - umzuwandeln.

Die Reaktion der durch die allgemeine Formel I umschlossenen freien Karbonsäuren mit Hydroxyl-Verbindungen erfolgt vorteilhaft erweise in Anwesenheit eines wasserabspaltenden Säurekatalysators wie etwa in Anwesenheit einer Protonensäure wie beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphor- oder Borsäure, Benzensulfon- oder ToIuensulfonsäure oder einer Lewis-Säure wie beispielsweise Bortrifluorid-Etherat in einem Überschuß der verwendeten Hydroxylverbindung uad/oder in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff- der Benzen-Reihe wie etwa Benzen oder Toluen, in einem halogenieren Kohlenwasserstoff wie etwa Chloroform, Methylenchlorid oder Chlorobenzen, oder in einem etherähnlichen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran - erforderlichenfalls unter Beseitigung des während der Reaktion freigesetzten Wassers vermittels Destillation wie beispielsweise vermittels azeotroper Destillation, Die Reaktionen können desgleichen in Anwesenheit anderweitiger wasserbindender Kondensationsmittel vorgenommen v/erden, so beispielsweise in Anwesenheit von durch Kohlenwasserstoff-Radikale substituierten Garbodiimiden wie etwa W,N^f-Diethyl-, N, N¹-Bicyclohexyl- oder iü-Ethyl-ii'-O-dimethylaminopropyl) carbodiimid in inerten organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise den vorerwähnten. Halogenide und andere gemischte Anhydride werden beispielsweise in Anwesenheit von säurebindenden Agenzien wie beispielsweise organischen - speziell tertiären - Stickstoffbasen wie etwa Triethylamin, N,H-Diisopropyl-K-ethylamin oder Pyridin oder aber in Anwesenheit von anorganischen Basen wie etwa Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxyden oder -karbonaten wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder -karbonat in inerten organischen Lösungsmitteln wie beispielsweise den obenerwähnten sowie erforderlichenfalls unter Erwärmung

-68- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

zur Reaktion gebracht. Die Reaktionen der durch die allgemeine Formel I umschlossenen reaktiven Ester von Karbonsäuren beispielsweise der Gyanomethyl-Ester oder p-Nitrobenzyl-Ester - mit Hydroxyl-Verbindungen erfolgen beispielsweise in einem gegenüber den Reaktionateilnehmern inerten Lösungsmittel wie beispielsweise in einem Kohlenwasserstoff wie etwa .ToIuen oder Xylen, in einem etherähnlichen Lösungsmittel wie etwa Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder bei mittleren Temperaturen auch in einem Ester wie etwa Ethylacetat - so beispielsweise im Temperaturbereich von etwa 0 ⁰C bis zu etwa 120 °C - vorzugsweise aber bei Raumtemperatur bis hinauf zu etwa 60 ⁰G, Für die Umesterung der durch die allgemeine Formel I umschlossenen niederen Alkyl-Ester von Karbonsäuren werden vorzugsweise Hydroxyl-Verbindungen verwendet, deren Siedepunkt deutlich über jenem der veresterten niederen Alkanole liegt; die Reaktion erfolgt beispielsweise in einem Überschuß an Hydroxylverbindung und/oder in einem inerten organischen Lösungsmittel - dessen Siedepunkt vorzugsweise deutlich über jenem des niederen Alkanols liegt -, vorzugsweise in Anwesenheit eines Katalysators wie etwa eines Alkaline t all-nieder enAlkoxids wie beispielsweise Natrium- oder Kaliummethoxid oder -ethoxid bei erhöhter Temperatur sowie vorzugsweise unter Beseitigung des freigesetzten niederen Alkanols vermittels Destillation, Die Hydrolyse der durch die allgemeine Formel I umschlossenen Imido-Ester - darunter speziell der Imido-niederes-Alkyl-Ester - von Karbonsäuren erfolgt beispielsweise unter Einsatz einer wäßrigen Mineralsäure wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure, wobei beispielsweise die durch die Additionsreaktion von Chlorwasserstoff mit JSitrilen sowie die Reaktion des Produktes mit wasserfreien Hydroxyl-Verbindungen - speziell niederen Alkanolen - gewonnenen Imidoester-Hydrochlorid nach dem Zusetzen von V/asi-er direkt zu den entsprechenden Estern hydrolysiert werden könnenί oder aber der durch die allgemeine Formel I

-69- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 , 62 488/12

umochlosaene entsprechende Ester kann ohne Isolation des in situ gebildeten Imido-Esters aus einer Mischung beispielsweise aus Nitril, Hydroxylverbindung und Schwefelsäure von geeignetem Wassergehalt gewonnen werden.

Die Reaktion der durch die allgemeine Formel I umschlossenen freien Karbonsäuren mit Ammoniak oder mit primären oder sekundären Aminen wird beispielsweise in Anwesenheit der obenerwähnten waaserbindenden Agenzien sowie in den obenerwähnten inerten organischen Lösungsmitteln vorgenommen; darüber hinaus ist es möglich, die aus den freien Karbonsäuren sowie Ammoniak oder Aminen gebildeten Ammoniumsalze durch Erhitzen - wahlweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einem mittleren oder höheren Siedepunkt wie etwa Xylen, Chlorobenzen oder 1»2,3»4-Tetrahydronaphthalen - und durch Abführen des während der Reaktion freigesetzten Wassers - vermittels Destillation und dabei wahlweise azeotrope Destillation - in die von der allgemeinen Formel I umschlossenen Amide zu verwandeln.

Geeignete reaktive funktioneile Derivate der durch die allgemeine Formel I umschlossenen Karbinsäuren für die Reaktion mit Ammoniak oder mit primären oder sekundären Aminen sowie dazugehörige Kondensationsmittel und Lösungsmittel sind im wesentlichen die gleichen wie jene, die weiter oben für Reaktionen mit Hydroxyl-Verbindungen angegeben wurden; ein Unterschied besteht darin, daß es sich bei dem verwendeten säurebindenden Agens auch um einen Überschuß des zur Reaktion zu bringenden Ammoniaks handeln kann und daß es sich bei dem säurebindenden Agens und wahlweise alleinig - anstelle anderer Medien, d. h. tertiärer organischer Basen - verwendeten Reaktionsmedium auch um einen Überschuß des zur Reaktion zu bringenden Amins handeln kann. Die partielle Hydrolyse der entsprechenden Hitrile als eine weitere Möglichkeit der Bildung

-70- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

von N-nichtsubstituierten Amiden, kann beispielsweise vermittels wäßriger Mineralsäuren wie etwa Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure bei Raumtemperatur oder aber bei leicht erhöhter Temperatur vorgenommen werden, Des weiteren können Mitrile durch Behandlung mit Peroxiden oder Peroxy-Säuren wie beispielsweise Wasserstoffperoxid in einem inerten Reaktionsmedium wie beispielsweise in einem wäßrigen niederen Alkanol unter mäßigem ßrhilzen in die entsprechenden N-nichtsubsituierten Amide umgewandelt werden.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen jene Ausgangsstoffe der Formeln II, III und IV zur Reaktion gebracht bzw» jene Verfahrensmaßnahmen getroffen, die nicht zu Verbindungen der allgemeinen Formel I führen, welche in der zweiten Definition dieser Formel im Sinne von als per se bekannten neuartigen Verbindungen ausgeschlossen worden sind.

Säurezusatzsalze von Verbindungen der Formel I werden in üblicher Weise zum Beispiel durch Behandlung mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauseher gewonnen» Die re~ öultierenden Salze können in einer an und für sich bekannten Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit einem geeigneten basischen Agens wie zum Beispiel einem Metallhydroxid, Ammoniak oder einem Hydroxylionenaustauscher» Andererseits können Verbindungen mit einer phenolischen Hydroxy-Gruppe in einer an und für sich bekannten Weise - d. h. durch Behandeln beispielsweise mit einem Alkalimetall-Hydroxid - in ein Alkalimetallsalz überführt werden. Die freien Verbindungen können durch Behandeln mit einer Säure gewonnen werden»

Die oben erwähnten therapeutischen anwendbaren Salze werden bevorzugt. Diäse oder andere Salze wie beispielsweise die Pi-

-71- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

krate können darüber hinaus bei der Reinigung von freien Basen verwendet werden. Die Basen werden in ihre Salze überführt, die Salze werden abgeschieden und die Basen werden von den den Salzen freigesetzt·

Auf Grund der engen Beziehung zwischen den neuartigen Verbindungen in freier Form sowie in Form ihrer Salze seien im bisherigen und folgenden Kontext unter freien Verbindungen und Salzen je nach Bedeutung und Zweck der Aussage wahlweise auch die entsprechenden Salze und freien Verbindungen verstanden.

Ausgangsstoffe und Endprodukte, bei denen es sich um isomere Mischungen handelt, können durch per se bekannte Verfahren wie beispielsweise durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatografie in die einzelnen Isomere zerlegt werden, Razemische Produkte können beispielsweise durch Chromatographie und/oder Trennung ihrer diastersocomeren Salze in die optischen Antipoden separiert werden, so etwa durch franktionierte Kristallisation der d- oder i-Kampfer-Sulfonate, -mandelate, -tartrate oder -dibenzoyltartrate.

Die Erfindung bezieht sich darüber hinaus auf Modifikationen des vorliegenden Verfahrens, denenzufolge ein in irgendeiner Verfahrensstufe zu gewinnendes Zwischenprodukt als Ausgangssubstanz verwendet und die übrigen Verfahrensschritte durchgeführt werden oder denenzufolge das Verfahren an irgendeiner Stufe unterbrochen wird, oder denenzufolge unter den Reaktionsbedingungen ein Ausgangsprodukt gebildet wird, oder denenzufolge ein Auagangsprodukt in Form eines Salzes oder eines reaktiven Derivates verwendet wird,, Die Erfindung beinhaltet desgleichen die daraus resultierenden neuartigen Intermediärprodukte·

-72- 27.10,1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Im erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich bei den verwendeten Auegangsatoffen vorzugsweise um jene, die zu Beginn als besonders wertvoll beschrieben wurden.

Die in dem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder - falls sie neuartigen Charakter tragen - können durch an und fur sich bekannte Verfahren hergestellt werden - beispielsweise analog den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Verfahren. Die Erfindung bezieht sich auch auf neuartige Ausgangsstoffe» .

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein daraus abgeleitetes Salz als aktive Substanz gemeinsam mit . einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Der Trägerstofftyp hängt weitgehend vom Einsatzgebiet ab. Die erfindungagemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff Verbindungen der Formel I enthalten, können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden.

Für die orale Behandlung kommen insbesondere feste Formen von Dosierungseinheiten in Betracht, so etwa Tabletten, Dragees und Kapseln* welche vorzugsweise zwischen 10 und 90 % Wirkstoff der allgemeinen Formel I oder ein entsprechendes Salz enthalten, um eine Verabreichung an Warmblüter in Tagesdosen von 1...50 mg/kg zu ermöglichen. Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie etwa Laktose, Saccharose, Sorbitol, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Zellulosederivaten oder Gelatine kombiniert, worbei dies vorzugsweise unter Zusetzen von Gleitmitteln wie etwa filagnesium- oder Calsiumstearat oder Polyethylenglykolen

-73- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 483/12

einer geeigneten relativen Molekülmasse erfolgt, Dragee-Kerne werden anschließend ummantelt - beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche zusätzlich Gummiarabikum, Talkum und/oder Titaniumoxid enthalten können, oder aber die Ummantelung erfolgt unter Verwendung eines in geeignet leichtflüchtigen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen aufgelösten Lackes. Diesen Ummantelungen können farbstoffe zugesetzt werden, beispielsweise zur Kennzeichnung unterschiedlicher Wirkstoffdosierungen. Weichgelatinekapseln und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch aus Gelatine und Glycerol und können zum Beispiel Gemische aus einer Verbindung der Formel I und Polyethylenglykol enthalten. Trockenstoff gefüllte Kapseln enthalten beispielsweise Wirkstoffgranulate mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie etwa Laktose, Saccarose, Sorbitol, Mannitol; Stärken wie etwa Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektion, Zellulosederivate und Gelatine, aber auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure·

Einheitliche Dosierungsformen, die für die reaktale Verabreichung in Betracht kommen, sind beispielsweise Suppositorien, die aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einem Suppositorien-Grundstoff bestehen, wobei letzterer auf natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (beispielsweise Kakaobutter), Polyethylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen beruht, oder aber es kommen Gelatine-Rektalkapseln in Betracht, die eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyethylenglykolen enthalten«

Ampullen-Lösungen für die parenteralen Verabreichung - speziell für die intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung - enthalten eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer Salze in einer Konzentration von vorzugsweise Ο,5···3 % in Gestalt

-74- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 ^ 62 488/12

einer unter Zuhilfenahme von Üblichen Lösungsverbesserern und/oder Emulgatoren sowie - wahlweise - Stabilisatoren hergestellten wäßrigen Dispersion, oder aber es handelt sich vorzugsweise um eine wäßrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Salzes einer Verbindung der allgemeinen Portael I.

Die Konzentration der aktiven Substanz für oral einzunehmende Flüssigkeiten wie etwa Sirupe oder Elixiere wird so gewählt, daß eine Einzeldosis leicht abgemessen werden kann, beispielsweise als Inhalt eines Teelöffels oder eines Meßlöffels von etwa 5 ml Inhalt oder auch als ein Vielfaches dieses Volumens_β

Die folgenden Ausführungsbeispiele a) bis c) sollen die Herstellung einiger typischer Verabreichungsformen illustrieren, wobei aie allerdings keineswegs die einzelnen Verkörperungen jener Verabreichungsformen darstellen»

a) 150 g Wirkstoff werden mit 550 g Laktose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, das Gemisch wird mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und vermittels Hindurchsetzen durch ein Sieb granuliert, Nach dem Trocknen werden 60 g Talkum, 10g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Silikamaterial zugesetzt, worauf das Gemisch zu 10 000 Stück Tabletten von je 119 mg Masse und 25 mg Wirkstoffgehalt gepreßt wird und wobei die Tabletten auf Wunsch noch mit unterteilenden Kerben zur feineren Dosierung versehen werden können.

b) Aus 100 g Wirkstoff, 379 g Laktose und der alkoholischen Lösung von 6 g Gelatine wird ein Granulat hergestellt, welches nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Silikamaterial, 40 g Talkum, 60 g Kartoffelstärke und 5 g

-75- 27.10o1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Magnesiumstearat vermischt und zu 10 000 Bragee-Kernen gepreßt wird. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533»5 g kristalliner Saccharose, 20 g Schellack, 75 g Gummiarabikum, 250 g Talkum, 20 g kolloidalem Silikamaterial und 1,5 g Farbstoff ummantelt und getrocknet. Die resultierenden Dragees wiegen jeweils 150 mg und enthalten jeweils 10 mg Wirkstoff.

c) 25 g Wirkstoff und 1975 g feingemahlener Suppositorien-Grundstoff (bzw. Kakaobutter) werden innig vermischt und dann geschmolzen. Aus der Schmelze werden 1000 Suppositorien zu je 2 g gegossen, wobei die Schmelze durch Verrühren momogen gehalten wurde_o Die Suppositorien enthalten jeweils 25 mg Wirkstoff.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Illustration der Erfindung, sollen diese jedoch in keiner Weise in ihrem Geltungsbereich einschränken. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, Daten in bezug auf Mengenanteile beziehen sich auf Massenanteile. Sofern nicht anderweitig angegeben, wird die Evaporation von Lösungsmitteln unter vermindertem Druck durchgeführt, beispielsweise zwischen ungefähr 0,1 und 15 mm Hg.

Ausführungsbeispiel 1t Eine Suspension von 0,6 g Palladiumchlorid in 90 ml Methylalkohol wird unter lebhaften Verrühren hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffabsorption wird der Methylalkohol durch Saugdruck entfernt, und der Katalysator wird zweimal in Ethylacetat gespült» Nunmehr wird eine Lösung von 2,3 g 8-Methyl-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 90 ml Ethylacetat zugesetzt und hydriert. Nachdem kein Wasserstoff weiter aufgenommen wird, erfolgt ein Reini-

-76- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

gen der Lösung mit Stickstoff, der Katalysator wird gefiltert und mit Ethylacetat gewaschen. Die Filtrate werden zusammengefaßt und vollständig evaporiert» Der Rückstand wird in 5 ml Wasser eingebracht und anschließend nahezu vollständig evaporiert. Abschließend wird der Rückstand über Phosphorpentoxid bis zur Massekonstanz vakuumgetrocknete Man erhält 8-Methyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen amorphen Feststoffes; Schmelzpunkt = 205 ⁰C₀

Ausführun^sbeispiel 2: Eine Lösung von 1,0 g 8-Formyl-3,5»7,-3«,4«-penta~0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 90 ml Ethylacetat wird über 500 mg Palladium 5 %. auf Aktivkohle hydriert. Das Hydrieren dauert 4 Stunden, Nach Filtration und Evaporation des Lösungsmittels unter Vakuum wird das Produkt in einer chromatografisehen Kieselgel-Säule (Eluent » Benzen/Diethylether 2:1) gereinigt. Das Produkt wird unter Vakuum getrocknet, wobei 8-Methyl(+)-cyanidan-3-ol gewonnen wird; Schmelzpunkt = 205 °C,

Auaführungsbeispiel 3: 41 g 8-Bromo-3,5,7,3*,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol werden in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst. Nach Abkühlen auf -70 ⁰C werden 34 ml einer 1,47 -M-Lösung n-Butyllithium in η-Hexan zugesetzt, Nach 10 min werden 13 ml zuvor kondensierten Methylchlorids langsam eingeleitet. Die Temperatur darf auf 20 ⁰C steigen, während ein leichtes Perlen von Methylchlorid-Gas aufrechterhalten wird. Nach Hydrolysieren mit 3 col Wasser wird das Tetrahydrofuran evaporiert und 350 ml Dichlormethan zugesetzt. Die resultierende Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend vollständig evaporiert. Der gewonnene Rückstand wird in einem Gemisch aus Chloroform und Methylalkohol rekristallisiert. Man erhält so 8-Methyl-3,5,7,3·,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt =

-77- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

84...86 ⁰C.

Anstelle von Methylchlorid kann man auch Dimethylsulfat (9,5 ml) oder Methyliodid (6,2 ml) verwenden«,

Ausführungsbeispiel 4: Eine Lösung von 2 g 8-(1-Hydroxypropyl)-3,5»7,3',4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 200 ml Ethylacetat wird über 1 g Palladium 10 % auf Aktivkohle hydriert. Die Hydrierung dauert 36 h bei 50 ⁰G₀ Nach der üblichen Behandlung (siehe Ausführungsbeiapiel 1) wird 8-n-Propyl-( + )-cyanidan-3-ol in Form eines weißen Pest stoffes gewonnen; Schmelzpunkt =134 ⁰C.

AusführurigsbeiBpiel 5t Eine Lösung von 3»6 g 8-Allyl-3,5,7» 3»,4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 360 ml Ethylacetat wird bei Raumtemperatur über 1,8 g 10 % Palladium auf Aktivkohle hydriert. Die Hydrierung ist innerhalb von 2 h vollendet. Nach der üblichen Behandlung (vgl, Ausführungsbeispiel 1) gewinnt tnan 8-n-Propyl-(+)-cyanidan-3-ol (gleiche Substanz wie in Ausführungsbeispiel 4).

Ausfuhrungsbeispiel 6: Eine Lösung von 22,5 g 8-(1-Hydroxypropyl)-3»5»7»3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 800 ml Ethylacetat wird bei Raumtemperatur über 11,2 g Palladium 10 % auf Aktivkohle hydriert. Die Hydrierung dauert 31 h. Nach der üblichen Behandlung (vgl, Ausführungsbeispiel 1) gewinnt man 8-n-Propyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Peststoffes; Schmelzpunkt = 61,5.·.62 ⁰C.

AusführuiiKsbeispiel 7: Eine Lösung von 26 g 8-(Buten-1-yl)-3»5»7,3',4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 1,5 1 einer 9:1 Mischung aus Ethylacetat und Ethylalkohol wird bei Raumtemperatur über 13g Palladium 10 % auf Aktivkohle hydriert.

-78- 27.10,1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Die Hydrierung dauert 24 h, Uach der üblichen Behandlung (vgl, Ausführungsbeispiel 1) wird 8-n~Butyl-(+)-cyanidan-3~ öl in Gestalt eines weißen Feststoffes isoliert; Schmelzpunkt = 178,7 ⁰Ce

AusfuhrunRsbeiapiel 8: 36,0 g 8-(But-i-enyl)-3-O-methyl-5, 7,3',4'-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol werden in einer Mischung aus 300 ml Ethylacetat und 40 ml Ethanol aufgelöst, 18,0 g 10 % Palladium auf Aktivkohle werden zugesetzt, und das verrührte Gemisch wird 24 h lang hydriert. Nach Ablauf dieser Zeit wird der Katalysator gefiltert und das Lösungsmittel in vacuo evaporiert, um eine blaßgelbes Öl zu ergeben« Mach Behandlung in der üblichen Weise (vgl, Ausführungsbeispiel 1) wird 8-n-Butyl-3-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Feststoffes gewonnen; Schmelzpunkt = 94...95 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 9; Vorgehendweise wie in Ausführungsbeispiel 3, wobei allerdings nach 10 min 20 ml frisch destilliertes Allylbromid langsam zugesetzt wird· Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Chloroform und Methylalkohol rekristallisiert. Auf diese Weise wird 8-Allyl-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan~3-ol in Gestalt weißer Kristalle gewonnen? Schmelzpunkt = 79··»82 ⁰G,

Auaführun^sbeispiel 10: Eine Suspension von 0,32 g Magnesium in 5 ml wasserfreiem Ether wird unter Rückflußbedingungen sowie unter konstantem Verrühren erhitzt. Sodann wird eine Lösung von 1,33 g n-Propylbromid in 5 ml Ether langsam zugesetzte worauf das Rückflußerhitzen über 1 h hinweg fortgesetzt wird. Wunmehr wird eine Lösung aus 5 g 8-Formyl-3-0-methyl-5,7,3',4'-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran langsam zugesetzt,

-79- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

worauf das Rückfluß erhitz en erneut über 15 Ja hinweg fortgesetzt wird· Daa Gemisch darf nun auf Raumtemperatur abkühlen und wird dann mit 20 ml Wasser und einer 2N-SaIzsäurelösung versetzt, wobei verrührt wird, bis sich sämtliche mineralische Substanz aufgelöst hat. Die beiden Phasen werden separiert, und die wäßrige Phase wird mit 30 ml Ether extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Lösungen werden in 50 ml V/asser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Vakuumverdampfung der Lösungsmittel wird das resultierende Produkt zweimal in einem Gemisch aus Ethylalkohol und Ethylacetat kristallisiert. Nach dem Trocknen unter Vakuum gewinnt man 8-(Buten-1-yl)-3-0-methyl-5,7,3¹ ,^'-tetra-O-benzyl-C+y-cyanidan^-olj Schmelzpunkt = 128·..129 ⁰C.

Auaführuuffsbeispiel 11: Gleiche Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 10, wobei allerdings 5,3 g 8-Formyl-3-0-butyl-3,5,7,3^l,4^t-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol verwendet werden. Nach der Rekristallisation in einem Gemisch aus Ethylalkohol und Ethylacetat sowie nach Trocknen unter Vakuum erhält man 8-(Buten-1-yl)-3-0-butyl-5,7,3^f,4'-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol| Schmelzpunkt = 106...107 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 12: Gleiche Vorgehensweise wie in Auaführungsbeispiel 10, wobei allerdings 6,6 g S-Formyl-O-O-palmitoyl-5,7»3',4^f-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol eingesetzt werden. Nach Passieren einer chromatografischen Kieselgelsäule (El uent: Petroleumether, Siedepunkt 60...80 ⁰G/ Chloroform 2:1) erhält man 8-(Buten-1-yl)-3-0-palmitoyl-5,7, 3·,4'-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines niedrig schmelzenden Feststoffes·

-80- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

Ausführangabeispiel 13t Eine Lösung von 13,6 g n»Propylbromid in 50 ml Ether wird langsam einer Suspension von 3,2 g Magnesium in 150'ml rückflußerhitztem Ether zugesetzt, lach vollständigem Verschwinden des Magnesiums wird eine Lösung von 57 g 8-Pormyl-3,5,7,3^l,4^t-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 150 ml Tetrahydrofuran langsam zugesetzt.

Das Rückflußerhitzen wird über 15h hinweg aufrechterhalten. Nach dem Abkühlen wird die Hydrolyse mit einer 2N-Salzsäurelösung durchgeführt, wobei verrührt wird, bis sich das anorganische Material aufgelöst hat. Die Schichten werden separiert, und die wäßrige Phase wird zweimal mit Ether extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, Wach der Evaporation wird der Rückstand in Bthylalkohol zerrieben} dies ermöglicht die Isolation eines Feststoffes. Dieser erbringt nach Kristallisation in einem Gemisch aus Ethylalkohol und Ethylacetat 8-(Buten-1-yl)-3,5,7,3',4'-penta-0-benzy1-(+)-cyanidan-3-ol} Schmelzpunkt = 114··β115 ⁰C.

Ausführungabeispiel 14; 60 g Acetamid werden durch Erhitzen auf 95 ⁰C unter Stickstoff geschmolzen und unter Verrühren mit 2,9 g (+)-Gyanidan-3-ol sowie anschließend 4,28 g Benzylbromid versetzt« Nach zweistündigem Verrühren bei 95 ⁰G darf die Schmelze abkühlen, worauf 100 ml Wasser zugesetzt werden und die Lösung mit Ethylacetat extrahiert wird. Der organische Extrakt wird mit einer Lösung von 1 % Natriumkarbonat in Wasser gewaschen, sodann wird mit Wasser gewaschen und schließlich wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nunmehr wird das Ethylacetat avaporiert und der resultierende Rückstand mehrfach in einem Gemisch aus Ethylalkohol und Wasser kristallisiert. Erhalten wird 6,8-Dibenzyl-(+)-cyanidan-3~ol; Schmelzpunkt » 126 C.

-81- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Auaführungsbeispiel 15: 56,1 g feinpulveriaiertes Kaliumhydroxid werden in 70 ml Dimethylsulfoxid lebhaft verrührt, um eine Suspension zu bilden. Diese wird auf etwa +5 ⁰G abgekühlt und gleichzeitig mit einer Lösung versetzt, die aus 23,5 g 5,8-Dibenzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 50 ml Dimethylsulfoxid und 44,3 g Benzylchlorid hergestellt worden war. 45 min nach dem Zusetzen der Reagenten durfte die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, wobei das Verrühren über 75 min hinweg fortgesetzt wurde. Sodann wurde die Mischung in zerstoßenes Eis geschüttet, mit 3»5N-wäßriger Schwefelsäurelösung auf pH 7 neutralisiert und einer Extraktion mit Dichlormethan unterzogen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Hexan und Toluen kristallisiert; erhalten wurde auf diese Weise 6,8-Dibenzyl-3,5,7, 3', 4'-penta-O-benzylcyanidan-3-ol·

Auoführungsbeispiel 16; Die Stammlauge der Kristallisation von 6,8-Dibenzyl-(+)-cyanidan-3-ol (siehe Ausführungsbeispiel 14) wird evaporiert;,und der Rückstand wird auf einer trokkenen Kieselgel-Säule mit einem Gemisch aus Chloroform, Ethylacetat und Ameisensäure in den Volumenanteilen 5:5:1 eluiert. Auf diese Weise wird eine Fraktion von reinem 6-Benzyl-(+)-cyanidan-3-ol gewonnen} Schmelzpunkt = 174...175 ⁰C.

Ausführuagsbeispiel 17: Wie in Ausführungsbeispiel 15, allerdings ausgehend von 19,0 g 8-Benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, wird 8-ßenzyl-3»5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol gewonnen; Schmelzpunkt = 133...134 ⁰O.

Auaführungsbeiapiel 18: Eine Lösung von 29 g (+)-Cyanidan-3-ol in 400 ml Dimethylsulfoxid und 76,3 g 4-Fluorobenzylbromid wird in 200 tnl 2Ii wäßrige Natriumhydroxid-Lösung ein-

-82- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

getropft, so daß die Temperatur nicht über 25 ⁰C ansteigt» Diese Lösung wird 1 1/2 h lang bei 25 ⁰C verrührt, dann mit wäßriger 2U-Salzsäurelösung auf pH 7 neutralisiert und mit 500ml Wasser versetzt; es bildet sich ein Niederschlag, welcher abgefiltert und in Bthylacetat aufgelöst wird. Die resultierende Flüssigkeit wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und bis zur Trockne evaporiert. Der Rückstand wird erneut in einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol aufgelöst und anschließend über 10bigem Palladium auf Aktivkohle hydriert. flach Filtration und Evaporation des Lösungsmittels wird der verbleibende Feststoff in einem Gemisch aus Methanol und Wasser kristallisierte Auf diese Weise wird 6,8-Di-(4-fluorobenzyl)~(+)-cyanidan-3-ol gewonnen; Schmelzpunkt 123 ⁰C.

Ausführufiffsbeispiel 19: Wie in Ausführungsbeispiel 18, allerdings unter Verwendung von 68,4 g Benzylbromid, wird 6,8-Dibenzyl-(+)-cyanidan-3-ol gewonnen; Schmelzpunkt =126 ⁰G, ^5 - -113° (c = 0,5 % in Ethanol : Wasser 95 : 5).

Ausführungsbeispiel 20: Wie in Ausführungsbeispiel 14_f allerdings unter Verwendung von 3»7 g 2-Methylbenzylbromid, wird 6,8-Di-(2-methylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol gewonnen; Schmelzpunkt = 113 ⁰C.

Auafiihrun^sbeisplel 21: Durch Evaporieren der Stammlauge nach Kristallisation von 6,8-Di-(2-methylbenzyl)-(+)-cyani_<. dan-3-ol (siehe Ausführungsbeispiel 20) bis zur Beseitigung des gesamten Ethylalkohols wird eine gummiartige Masse ausgefällt und eliminiert; sodann wird ein kristallines Produkt abgefiltert und anschließend in einer Mischung aus Et hy 1-alkohol und Wasser kristallisiert· Erhalten wird 6-(2-Hethylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt » 192 ⁰C.

-83- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Auaführungsbeiapiel 22: Eine Suspension von 1,46 g Magnesium in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter streng wasserfreiem Bedingungen und Stickstoff zubereitet. Sodann werden 10,4 g frisch destilliertes und mit 10 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünntes 4-Bromotoluen eingetropft sowie ein Iod-Kristall zugesetzt. Nach 1 1/2-stündigem Rückflußerhitzen und Reagieren des größten Teiles des Magnesium wird eine Lösung von 30,7 g 8-Formyl-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran in den Reaktor eingeleitet. Das Rücüflußerhitzen wird für weitere 1 1/2 h aufrechterhalten, und nach dem Abkühlen werden 50 ml Wasser zugesetzt und die Mischung mit einer wäßrigen 21T-SaIzsäure-Lösung neutralisiert. Die organische Schicht wird separiert, die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen werden zusammengefaßt, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Ethylacetat aufgelöst uriä über 10%igem Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach dem Filtrieren des Katalysators und dem Evaporieren des Lösungsmittels wird die verbleibende Verbindung in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser aufgelöst; aus dieser Mischung wird kristallisiertes 8-(4-Methylbenzyl)-C+)-cyanidan-3-ol gewonnen; Schmelzpunkt = 200...202 °0.

Ausführungbe ispiel 23: Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 22, wobei allerdings 10,7 g 2-Brommotoluen zugesetzt werden und die Hydrierung bei 50 ⁰C in 400 ml einer Mischung aus Ethylalkohol und Ethylacetat plus 0,1 % Ameisensäure vorgenommen wird. DJach Kristallisation in wäßrigem Ethylalkohol wird 8-(2-Methylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol gewonnen; Schmelzpunkt = 196...201 ⁰C.

-84- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Ausfuhrungsbeispiel 24: Eine Lösung von 37»O g 8-J?ormyl-3, 5,7,3*,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird einer rückflußerhitzt en Suspension von 2,0 g Lithiumaluminohydroid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h lang unter RÜcicflußbedingungen erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und vorsichtig mit Wasser versetzt. Nach dem Abfiltern des Peststoffes wird dieser in Tetrahydrofuran gewaschen. Die zusammengefaßten organischen Phasen werden evaporiert,und der Rückstand wird zweimal in Ethylalkohol kristallisiert, Nach dem Trocknen unter Vakuum erhält man so 8-Hydroxymethyl-3,5, 7,3»,4«-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 96...97 ⁰C.

Aüsführungsbeispiel 25; Eine Lösung von 7,7 g Ethylbromid in 35 ml trockenem Ether wird einer Suspension von 2,1 g Magnesium in 35 tnl trockenem Ether in einer Rate zugesetzt, welche die Aufrecht erhaltung einer leichten Riickflußerhitzung erlaubt. Die Mischung wird 1 h lang rückflußerhitzt und dann mit einer Lösung von 41,3 g 8-JOrmy1-3,5»7,3'»4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in.140 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Diese Mischung wird erneut 1 1/2 h lang rückflußerhitzt, Nach dem Abkühlen wird zunächst eine geringe Menge Wasser und dann 2N HCl zugesetzt. Die beiden Phasen werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird zweimal mit 50 ml Ether extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel werden evaporiert. Der Rückstand wird zweimal in einem Gemisch aus Ethylalkohol und Ethylacetat rekristallisiert. Nach demSiDcknen unter Vakuum erhält man 8-(1-Hydroxidpropyl)-3,5,7,3^l,4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt - 108...108,5 ⁰O.

. . , -85- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Auaführungsbeispiel 26: 165 g Quecksilbertrifluoracetat werden in 20 ml trockenem Methanol aufgeschlämmt und mit einer Lösung von 1,65 g 8-(But-i-enyl)-3,5,7,3·,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das resultierende Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Tage lang verrührt. Das Zusetzen von 8 ml einer 3M-Natriumhydroxid-Lösung sowie einstiindiges Verrühren führt zur Bildung eines Niederschlages aus metallischem Quecksilber. Der separierten wäßrigen Phase werden 100 ml Wasser zugesetzt, und das Produkt wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird abgeschieden, mit 50 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und in Vacuo, evaporiert, um einen blaßgelben Gummi zu ergeben. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch auf Kieselgel gereinigt, wobei Chloroform al Eluent verwendet wird. Auf diese Weise wird 8-(2-Methoxybutyl)-3»5,7,3^l,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol mit einem niedrig schmelzenden Peststoff erhalten (Gemisch beider Diasteroisomere)·

Ausfuhrungsbeispiel 27: 22,1 g Kalium-t-butylat und 7i»5 1 flüssiges Ammoniak werden in einen mit einer 460-Watt-Hanpvis-Mitteldruckleuchte ausgerüsteten photolytischen Reaktor eingebracht und durch ein Gemisch aus Kohlensäureanhydrid und Aceton gekühlt. Die Suspension wird verrührt, bis sich das Kalium-t-butylat aufgelöst hat; sodann werden 12 ml absolutes Aceton und 12 g 8-Bromo-3,5,7,3'»4^t-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol (welches teilweise ungelöst bleibt) zugesetzt, Dieaes Gemisch wird beleuchtet und unter Stickstoff 3 h lang verrührt, während die Temperatur bei etwa -30 ⁰C gehalten wird. Der daraus resultierenden Lösung wird Ammoniumchlorid zugesetzt, sodann wird dem Ammoniak Gelegenheit gegeben, langsam zu verdampfen. Der Rückstand wird sodann in 200 ml Dichlormethan eingebracht, dreimal mit 200 ml Wasser extra-

-86- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

liiert, und daran anschließend werden die zusammengefaßten wäßrigen Phasen mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die zu» sarumengefaßten organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor das vollständige Evaporieren des Lösungsmittels vorgenommen wird· Die resultierende Flüssigkeit wird durch Passage ι über eine Kieselgel-Chromatografiesäule gereinigt (Bluent: Bthylacetat/Petroleumether - Siedepunkt 6θ.··8Ο ⁰G - im Verhältnis 1:9) und anschließend in einem Gemisch aus Ethylacetat und Petroleumether (Siedepunkt 6θ·.·8Ο ⁰C) rekristallisiert. Wach dem Trocknen unter Vakuum erhält man 8-(2-Qxopropyl)-3,5,7,3' ^'-penta-O-methyl-t+O-cyanidan^-ol in Gestalt eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt = 104»·· 105 ⁰G,

Ausführunffsbeiapiel 28: Eine Lösung von 32,0 g 8-(2-Carboxyethenyl)-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 1,6 1 Ethylacetat wird über 16 g Palladium 10 % auf Aktivkohle hydriert· Das Hydrieren dauert 60 Stunden. lach der üblichen Behandlung (siehe Ausführungsbeispiel 1) erhält man 8-(2-Carboxyethyl)-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 82··.83 °0·

Ausführungsbeispiel 29: Einer 20-g-Lösung 8-Formyl-3,5,7, 3«,4^|-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in 100 ml Dichlormethan werden 100 mg Zinkiodid zugesetzt. Nach dem Anwärmen auf 55 ⁰C werden 8,8 ml Trimethylsilylcyanid zugesetzt, über einu Stunde hinweg wird verrührt. Wach der Evaporation wird der Rückstand in 100 ml Methanol für 20 h löslich gemacht. Die Evaporation ergibt ein Harz, welches bei langfristiger Lagerung zur Instabilität wechselt. Nichtsdestoweniger zeigen die spektroskopischen Daten deutlich, daß dieses Harz aus 8-(1-Cyäno-1-hydroxymethyl)-3,5»7»3^l,4^l-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol besteht.

-87- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Auaführungsbeispiel 30: Einer verrührten Lösung von 20 g 8-Pormyl-3,5i7,3^f,4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in 100 ml Dichlormethan werden 100 mg Zinkiodid zugesetzt. Nach Anwärmen auf 55 °C werden 8,7 ml Trimethylsilylcyanid zugesetzt, wobei eine Stunde lang verrührt wird. Sodann wird das Lösungsmittel evaporiert und der Rückstand in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran aufgelöst. Diese Lösung wird langsam einer bei 10 ⁰G gehaltenen Suspension von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolcitem Tetrahydrofuran zugesetzt. Wach einer Stunde werden sorgfältig 80 ml einer gesättigten Natriumsulfat-Lösung zugesetzt, worauf der entstehende Niederschlag filtriert wird. Nach dem Anwärmen wird die flüssige Phase evaporiert, der Rückstand wird in 250 ml Methylenchlorid löslich gemacht.

Diese Lösung wird mit 100 ml einer 0,5 N Salzsäure-Lösung extrahiert. Die Wasserphase wird mit einer Natriumhydroxid-Lösung alkalisiert und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Ettiylacetat und Diisopropylether rekristalliaiert, um 8-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-3,5,7,3*,4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol zu ergeben; Schmelzpunkt = 112··· 116 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 31: Eine Lösung von 3 g 8-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-3,5»7,3',4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol und 0,7 g Oxalsäure in 250 ml Methanol wird 30 min lang rückflußerhifczt. Nach Evaporation des Lösungsmittels wird der Rückstand in 200 ml unter Ruckflußbedingungen kochenden üthylacetats auspendiert. Nach dem Abkühlen wird die feste

-88- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

Phase gefiltert. Rekristallisation in Methanol ergibt das Hemioxalat von 3-(2-Amino-1 -hydroxyethyI )-3,5,7,3»,4·-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt weißer Kristalle; Schmelzpunkt s 184...186 ⁰C,

Ausführungsbeiapiel 32: Vorgehensweise wie in Ausführungsbeiapiel 31, jedoch unter Verwendung von 0,45 ml Eisessigsäure. Man erhält das Acetat von 8-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-3,5,7, 3«-j4«-penta-0-methyl-( + )-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Pulversj Schmelzpunkt » 162··.165 ⁰C.

Ausführungabeiapiel 33: Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 31, jedoch ausgehend von 0,89 g Fumaraäure. Man erhält das Hemifumarat von 8-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-3,5,7, 3',4^l-pewta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt weißer Kristalle! Schmelzpunkt 185·..187 °C·

Ausführungsbeispiel 34: Wie Ausführuagsbeispiel 30, jedoch ausgehend von 39,6 g 8-Formyl-3,5,7,3',4*-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. Man gewinnt 8-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-3,5,7,3*,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol als ein Harz,

Auaführungsbeiapiel 35: Wie Ausführungabeiapiel 32, jedoch ausgehend von 5,72 g 8-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-3,5,7,3',4¹-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol· Man erhält das entsprechende Acetat in Gestalt eines weißen Puders; Schmelzpunkt = 151·..153 ⁰C

Ausführungsbeispiel 36: Wie Ausführungsbeispiel 31, jedoch ausgehend von 5,72 g 8-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-3,5,7,3^t,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol· Man erhält das entsprechende Hemioxalat in Gestalt einea weißen Pulvers; Schmelzpunkt = 152...155 ⁰C.

-89- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Auaführungsbeispiel 37: Wie Ausfuhrungsbeispiel 33, jedoch ausgehend von 5,72 g 8-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-3,5,7,3»,4¹-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol. Man erhält das entsprechende Hemifumarat in Gestalt eines weißen Pulvers; Schmelzpunkt = 161...164 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 38 t 280 ml Dimethylsulfoxid werden 11 g Natriumhydroxid zugesetzt (zuvor durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Petroleurnether von seinem Öl abgeklärt). Nach einstündigem Erhitzen auf 78 ⁰C erhält man eine 1,63 Itf-Lösung von Dimethylsulfoxid-Anion. 70 ml dieser Lösung werden einer gekühlten Lösung von 92,3 g 8-Formy1-3»5,7,3*,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 550 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. JSach 30 min wird dieses Gemisch mit 500 ml einer gesättigten Atninoniumchlorid-Lösung hydrolysiert sowie mit 2,5 1 Wasser versetzt. Die Extraktion erfolgt mit Methylenchlorid. Nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Beseitigung der Lösungsmittel wird man feststellen, daß der Rückstand aus einem Gemisch zweier Komponenten besteht, die chromatografie ch auf Kieselgel separiert werden, wobei ein 40/60/ 1-Gemisch aus η-Hexan, Ethylacetat und Methylalkohol als Eluent verwendet wird. Man isoliert auf diese Weise 20,7 g (21 %) 8-(2-Methylsulfinylethenyl)-3,5,7,3^f,4'-penta-0-behzyl-(+)-cyanidan-3-olj Schmelzpunkt « 140·ο·142 ⁰G; und 65,9 g (65 %) 8-(1-Hydroxy-2-methylsulfinylethenyl)-3,5,7, 3^l,4^f-penta-0-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol,(?tJ^⁰ = -0,4° (0,5 %ige Lösung in Aceton).

Ausführungsbeispiel 39: Zu 1,4 g trockenem Kupfer-Pulver werden unter einer Stickstoffdecke 1,69 g in 10 ml N-Kethyl-2-pyrrolidon aufgelöstes Trifluoromethyl-Quecksilber II zugesetzt. Die Mischung wird auf 140 ⁰G erhitzt und 2 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend werden 2,16 g

-90- 27.10·1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

8-Iodo-3,5,7,3',4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 5 ml üf-Methyl-2-pyrrolidon zugesetzt. Das Realctionsgemiaoh wird sodann 3 h lang auf 150 ⁰C erhitzt. Wach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 100 ml Diethylether zugesetzt, worauf das Gemisch' gefiltert wird. Die Lösung wird viermal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet· Evaporation des Lösungsmittels erbringt ein braunes Öl, welches in Chloroform aufgelöst und mit Aktivkohle behandelt wird. Sodann wird das Chloroform entfernt, und das Produkt wird in Diethylether kristallisiert. Nach dem Trocknen in vavuo wird 8-Trifluormethyl-3,5,7,3',4*-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol gewonnen} Schmelzpunkt = 73...75 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 40: Einer Lösung von 8,2 g U, N¹-Me thylen-bis-piperidin in 20 ml trockenem Ethylalkohol wird unter Stickstoff eine Lösung von 8,9 g 3*_f4'-0,0-Diphenylmethylen-(+)-cyanidan-3-ol in 200 ml trockenem Ethylalkohol zugesetzt. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur 16 h lang verrührt; der entstandene Miederschlag v/ird abgefiltert, in einer kleinen Menge Ethylalkohol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Erhalten wird auf diese Weise 6,8-Di-(i-piperidylmethyl)-3^l,4'-0,8-diphenylmethylen-(+)-cyanidan-3-olj Schmelzpunkt « 169...170 ⁰C.

Ausführungsbeisρiel 41: 30,8 g 8-Formyl-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-( + )-cyanid.an-3-ol und 0,34 g Piperidin werden einer Lösung von 5,0 g Malonsäure in 40 ml Pyridin zugesetzt. Diese Mischung wird auf 100 ⁰C erhitzt sowie 2 1/2 h lang verrührt. iiach dem Abkühlen wird die Lösung in 80 ml eines Gemisches aus Eis und Wasser geschüttet. Fach dem Dekantieren wird die entstandene ölige flüssigkeit in 200 ml Ether eingebracht, und in 200 ml Salzsäure sowie anschließend in 200 ml Wasser gewaschen, Jfach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und

-91- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

Evaporation des Lösungsmittels enthält man 8-(2-Garboxyethenyl)-3,5,7,3·,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 64,0.65 ⁰C.

Ausfuhrangabeispiel 42: Eine Lösung von 5,0 g 8-J?ormyl-3,5, 7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol und 1,7 g Ethylbromacetat in einem Gemisch aus 10 ml trockenem Tetrahydrofuran und 20 ml trockenem Benzen wird über eine Zeitspanne von 15 min hinweg zu 0,85 g aktiviertem Zink zugesetzt. Die Reaktion wird durch das Zusetzen eines Iod-Kristalles initiiert, sodann wird das Gemisch 18 h lang rückflußerhitzt.

Wach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 20 ml 5N Schwefelsäure zugesetzt, und das Gemisch wird 30 min lang kräftig verrührt. Die beiden Phasen werden separiert; die organische Phaue wird in 20 ml Wasser sowie anschließend in 20 ml gesättigter Uatriumbikarbonat-Lösung gewaschen, liach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Evaporation der Lösungsmittel erhält man 8-(2-ethoxycarbonylethenyl)-3,5,7»3',4*- penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-olj Schmelzpunkt = 117«.· 118 ⁰G.

Ausführungsbeispiel 43: Eine Lösung von 5,0 g 8-IOrmyl-3,5,7, 3·,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol und 1,4 g 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion in 30 ml wasserfreiem Pyridin wird 16 h lang auf 75 °0 erhitzt. Itfach dem Abkühlen auf Raumtemperatur v/ird die Lösung unter beständigem Umrühren in 150 ml Eis-Wasser-Gemisch geschüttet. Das Wasser wird abgegossen, und die resultierende ölige Flüssigkeit wird in 20 ml Aceton aufgelöst. Diese Lösung wird in 150 ml eines Eis-Wasser-Gemisches geschüttet und lebhaft geschüttelt. Das Lösungsmittel wird abgegossen, worauf der ganze Vorgang wiederholt wird. Wach dem Trocknen unter Vakuum über Phos-

-92- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

phorpentoxid erhält man 8~[(2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion-5-yliden)methyl]-3,5,7,3',4^f-penta-8-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines gelben Peststoffes; Schmelzpunkt = 85...86 ⁰G.

Auaführungabeispiel 44: Eine Lösung von 12 g 8-(1-Hydroxy-2-methylsulfinylethyl)-3,5,7-3^l,4^l-penta-O-methyl-(+)-cyanidan-3-ol und 1,2 g wasserfreier Oxalsäure in 120 ml Toluen wird bei 50 ⁰C 15 h lang in Anwesenheit von 3-S-Molekularsieben erhitzt. Uach dem Neutral is ier en mit einer 7%igen wäßrigen Natriumbikarbonat-Lösung wird die Lösung gefiltert, in Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach dem konzentrieren gewonnene Rückstand wird in Isopropylether rekristallisiert· Auf diese Weise erhält man 8-(2~Methylsulfinylethenyl)-3,5,7,3^l,4^l-penta-O-methyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt « 148···151 °0·

Auaführungsbeispiel 45: Eine Lösung von 93,1 g 8-Formyl-3,5,7, y ,4^l-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in 550 ml Dimethylsulfoxid wird auf 5 ⁰C gekühlt und mit 140 ml einer in Ausfuhrungsbeispiel 38 zubereiteten 1,63 N Dimethylsulfoxid-Anion-Lösung versetzt· Nach 30 min wird dieses Gemisch mit 500 ml Amrnoniumchlorid hydrolysiert und mit 2,5 1 Wasser versetzt. Wach Extraktion mit Methylenchlorid, Waschen der organischen Phase in Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Konzentrierung erhält man einen Rückstand, der in einem Gemisch aus Isopropylether und Isopropylalkohol rekristallißiert wird· Auf diese Weise wird 8-(1-Hydroxy-2-methylsulfinylethyl)-3,5,7,3^l,4^f-penta-O-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Feststoffes gewonnen; Schmelzpunkt = 140··,141 ⁰C

-93- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

Ausführungsbeispiel 46: Wie in Ausführungsbeispiel 44, jedoch ausgehend von 12 g 8-(1-Hydroxy-2-methylsulfinylethyl)-3,5,7f3',4'-penta-0-benzyl-(+)~cyanidan-3-ol. Auf diese Weise gewinnt man nach Kristallisation in Ethylalkohol 8-(2-Methylensulfinylethenyl)-3,5,7,3'_f4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; gleiche Substanz wie in Ausfuhrungsbeispiel 38.

Ausführungsbeispiel 47: 65 g des in Ausführungsb.eispiel gewonnenen rohen Produktes werden in 250 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst und dann mit 65 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Nach zweistündigem Rückflußerhitzen wird das Gemisch zum Abkühlen stehengelassen und anschließend durch eine kleine trockene Kieselgel-Säule filtriert. Das Essigsäureanhydrid wird unter Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird in Ethylalkohol rekristallisiert. Auf diese V/eise erhält man 8-(2-Acetoxymethylthioethenyl)-3,5,7,3',4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in Form von weißen Kristallen, d. h. 81,5 io im Vergleich zu 8-Formyl-3,5,7,3' ,4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol» Schmelzpunkt = 103··«106 ⁰C,

Aüsführungsbeispiel 48: Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 47, jedoch ausgehend von 8 g 8-(2-Methylsulfinylethonyl)-3,5,7,3*»4^l-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol. Auf diese Weise erhält man 8-(2-Acetoxymethylthioethenyl)-3,5, 7,3*,4^l-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol; gleiche Substanz wie in Ausführungsbeispiel 47·

Ausführungabeispiel 49: 10 g 8-(2-Methylsulfinylethenyl)-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 10 g wasserfreies xiatriumacetat und 40 ml Essigsäureanhydrid werden 2h lang rückflußvermischt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung über einer kurzen trockenen Kieselgel^Säure fil-

-94- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

•fcriert} das Essigsäureanhydrid wird unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Hexan und Toluen rekristallisiert, Auf diese Weise erhält man 8-(2-Acetoxyniethylthioethenyl)-3,5,7,3 %4*-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-olj Schmelzpunkt = 125··.126 ⁰C.

Auafiihrungsbeispiel 50: Wie Ausfiihrungsbeispiel 49, jedoch ausgehend von 53 g des in Ausfuhrungsbeispiel 38 gewonnenen rohen Gemisches,, Auf diese Weise erhält man 8-(2-Acetoxymethylthioethenyl)-3,5,7,3»,4i--penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-olj gleiche Substanz wie in Ausführungsbeispiel 49·

Ausführungabeispiel 51: Wie Ausführungsbeispiel 49, jedoch ausgehend von 10 g 8-(1-Hydroxy-2-methylsulfinylethyl)-3,5,7,3* ,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol· Auf diese V/eise erhält man 8-(2-Acetoxymethylthioethenyl)-3-5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; gleiche Substanz wie in Ausführungsbeispiel 49·

Ausführungsbeispiel 52t 20,0 g 8-(2-Hitroethenyl)-3,5,7,3*, 4^f-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol werden in 250 ml Ethyl acetat aufgelöst und mit 10 g 5%igem Palladium-auf-Aktivkohle versetzt. Das verrührte Gemisch wird 16 h lang hydriert. Danach werden der Katalysator abgefiltert und das Lösungsmittel in vacuo evaporiert. Der Rückstand wird säulenchromatÖgrafisch auf Kieselgel gereinigt. EluJa*en mit einem Benzen/ Diethylether-Gemisch (3:2) ergibt 8-(2-I\iitroethenyl)-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt «·47,·.,49 ⁰G.

Auaführungsbeispiel 53: 59 g 8-Pormyl-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol wird in einem Gemisch aus 500 ml trockenem Pyridin und 12,8 g Piperidin aufgelöst. Sodann wer-

-95- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

den langsam unter beständigem Verrühren 12,0 g Hitromethan zugesetzt, worauf die Mischung 3 h lang bei 65 ⁰C gehalten wird. Wach dem Abkühlen werden die Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, der Rückstand wird in 400 ml Dichlormethan eingebracht. Die Lösung wird mit 200 ml 2N Salzsäure und anschließend zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter Vakuum evaporiert, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Ethylalkohol und Ethylacetat rekristallisiert. Nach Trocknen unter Vakuum erhält man 8-(2-£iitroethenyl)-3,5,7,3· ,4'-penta^0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 153...154 ⁰G.

Ausführiuiffabeispiel 54; Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 22, wobei jedoch 10,7 g 4-Bromofluor©benzen zugesetzt werden und wobei zum Extrahieren der wäßrigen Schicht Diethylether verwendet wird. Die Hydrierung erfolgt in 400 ml Ethylalkohol bei 70 ⁰C über 2 1/2 Stunden hinweg sowie anschließend bei 25 ⁰G über 72 h hinweg. Uach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Evaporieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Eluieren durch eine Merck-60-Kieselgelsäule mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Chloroform sowie anschließend durch Kristallisation der interessierenden Fraktionen in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gereinigt. Gewonnen wird auf diese Weise 8-( 4-E¹IuOrObCnZyI)-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 200...201 ⁰G.

Auaführuagsbeispiel 55: Unter streng wasserfreien Bedingungen sowie unter Stickstoff wird eine Suspension von 1,85 g Magnesium in 50 ml wasserfreiem Tetragydrofuran hergestellt. Sodann werden Tropfen für Tropfen 14 g frisch destilliertes 4-Bromofluorobenzen sowie anschließend ein Iod-Kristall zugesetzt. Bach einstündigem Rückflußerhitzen, nachdem der größte Teil des Magnesiums in Reaktion gegangen ist, wird

-96- 27.10.1933

AP C 07 D/251 542 62 488/12

eine Lösung von 19,4 g 8-Formyl-3,5,7»3^l,4*-penta-0-methyl-(+)~cyanidan-3-ol in 450 ml trockenem Tetrahydrofuran in den Reaktor eingeleitet. Das Rückflußerhitzen wird über eine weitere Stunde aufrechterhalten, und nach dem Abkühlen werden 50 ml .Wasser und 50 ml 21 Salzsäure langsam zugesetzt. Die organische Schicht wird separiert, und die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Lösungen werden zusammengefaßt, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird evaporiert. Der Rückstand wird in 300 ml Ethylacetat aufgelöst, und über 10%igem Palladium-auf-Aktivkohle hydriert. Fach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Evaporieren des Lösungsmittels Wird die verbleibende Verbindung in einem Gemisch aua Methanol und Ethylacetat aufgelöst, aus welchem 8-(4-i'luorobenzyl)-3,5,7,3^l»4^l-penta-0-methyl-( + )-cyanidan-3-ol kristallisiert wird} Schmelzpunkt » 144 ⁰C,

Ausführungabeispiel 56: Wie Ausführungsbeispiel 55, jedoch unter Zusetzen von 13,7 g 4-Bromotuluen. Die resultierende Verbindung wird in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser kristallisiert} erhalten wird 8-(4-Methylbenzyl)-3,5,7,3', 4^f-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 97... 98 ⁰O.

Ausführungsbeiapiel 57: Wie in Ausführungsbeispiel 14, wobei allerdings 5 g Bromo-2-benzylbromid verwendet werden und 6 h lang bei 95 ⁰G verrührt wird. Gewonnen wird auf diese Weise 6,8-Di-(2-bromobenzyl)-( + )-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt =» 120 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 58: Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 22, wobei jedoch 11,4 g 4-Bromoanisol zugesetzt werden und die Hydrierung in einem Gemisch aus Methanol und

-97- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Ethylacetat plus 0,5 h Ameisensäure vorgenommen wird. Uach Kristallieren in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser wird 8-(4-Methoxybenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol erhalten} Schmelzpunkt = 188...189 °Go

Ausführungsbeispiel 59: Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 55, wobei allerdings 15g 4-Bromomethoxybenzen zugesetzt werden. Die resultierende Verbindung wird in Methanol kristallisiert, wodurch 8-(4-Methoxybenzyl)-3,5,7,3·,4¹-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol erhalten werden; Schmelzpunkt = 95·..96 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 60: Vorgehensweiae wie in Ausfülirungsbeispiel 55» jedoch mit Zusetzen von 16 g 4-Bromo-ii,Ii-dimethylanilin. Die Hydrierung erfolgt 0,2 # Ame i a en ei are enthaltendem Methanol über 10bigem Palladium auf Aktivkohle. Nach Filtration des Katalysators und Evaporation des Lösungsmittels wird die resultierende Verbindung in Methanol kristallisiert, wodurch 8-(4-N,N-dimethylaminobenzyl)-3»5,7,3',4^l-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol erhalten wird} Schmelzpunkt =101 ⁰C,

Ausführungsbeispiel 61: Vorgehensweiae wie in Ausführungsbeispiel 14, wobei jedoch 5,4 g 4-Mtrobenzylbromid verwendet werden und das Verrühren bei 9*5 ⁰C über 4 h hinweg vorgenommen wird. Auf diese Weise wird 6,8-Di-(4-Kitrobenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol gewonnen; Schmelzpunkt: 136...137 ⁰C.

Auaführungsbeiapiel 62: Einer Lösung von 5»8 g U, N¹-Benzylidin-bis-piperidin in 40 ml trockenem Ethylalkohol wird unter kräftigem Verrühren sowie unter Stickstoff eine Lösung von 4,45 g V ^'-OiO-Diphenylmethylen-C+J-cyanidan-3-ol in 70 ml trockenem Ethylalkohol zugesetzt. Die Mischung

-98- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

wird 1 1/2 h lang riickflußerhitzt, auf 0 ⁰C heruntergekühlt, und der sich bildende Feststoff wird abgefiltert. Nach Rekristallisation dea Niederschlages in Ethylalkohol und Trocknen unter Vakuum erhält man 6,8-Di[phenyl-(1-piperidylmethyl)3-3^t,4^l-0,0-diphenylmethylen-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 160.₀,161 ⁰C,

Ausführungsbeispiel 63: 100 mg Xenonfluorid werden einer Lösung von 213 mg 3,5,7,3*,4^l-Penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in 2 ml Dichlormethan zugesetzt, wobei das Diehlormethan wasserfreies natriumsulfat enthält und zuvor unter starkem Vakuum (2,5 x 10*" mm Hg) auf -196 ⁰C eingefroren worden war. Wach dichtem Abschließen des Gefäßes wird der Temperatur gelegenheit gegeben, langsam auf Ö ⁰C zu steigen; auf diesem Niveau wird die Temperatur 15 min lang gehalten. Das Lösungsmittel und der während der Reaktion entstandene Fluorwasserstoff werden durch allmähliches Erhitzen unter Vakuum evaporiert« Dem Rückstand wird Chloroform zugesetzt, die Suspension wird gefiltert, und das FiItrat wird bis zur Trockne evaporiert. Die Rohmasse enthält 24 % der erwarteten Verbindung, welche vermittels Eluieren durch eine trockene Woelm-A-III Kieselgelsäule isoliert wird; auf diese Weise wird 8-Fluoro-3,5,7,3^f,4^t-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol gewonnen; Schmelzpunkt « 166»..168 C.

•Ausführungsb.e.iapiel 64: 3,4 ml einer 1,47 n-Butyllithium-Lösung in η-Hexan werden langsam unter Stickstoff bei -70 ⁰C einer Lösung von 4,1 g 8-Bromo-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 30 min wird diese Lösung bei -70 ⁰C einer Lösung von 2 g Perchlorylfluorid in 40 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h lang bei -70 ⁰C, sodann 2 h lang bei einer Temperatur zwischen -30 ⁰C und - 40 ⁰C sowie anschließend

-99- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

1 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Wach dem Abführen des Gases unter Vakuum wird die Mischung in 300 ml Wasser eingebracht. Mit Toluen wird eine Extraktion vorgenommen} die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird evaporiert. Das Produkt wird chromatografisch auf einer Kieselgel-Säule (Eluent = Toluen) sowie anschließend durch Rekristallisation in Cyclohexan gereinigt} auf diese Weise wird 8-Fluoro-3,5»7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol gewonnen; Schmelzpunkt = 96,..98 ⁰C.

Auaführoagsbeispiel 65? 12,7 g 2,4,4,6-Tetrabrom-2,5-cyclohexadien-1-on wird einer Lösung von 20 g 3,5,7»3*,4'-Pentakis-0-trimethylsilyl-(+)-cyanidan-3-ol in 310 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt, flach 2 Stunden wird das Lösungsmittel evaporiert. Der Rückstand wird mit 300 ml 80%igem Methylalkohol 5 h lang unter Rückflußbedingungen behandelt. Das Lösungsmittel wird evaporiert, der Rückstand wird gefriergetrocknet. Das so gewonnene Produkt wird vermittels Extraktion mit Dichlormethan in einem Soxhlet-Apparat gereinigt, der verbleibende Feststoff wird chromatografisch auf einer Sephadex-LM₂₀-Säule (Eluent: 65;i>iger Methylalkohol) gereinigt. Auf diese Y/eise erhält man 8-Bromo-( + )-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 150 ⁰C; .[a*3 2°₌ _₈₁ o°j (C = 0,5 in EtOH 95 #)·

'Äuäführungsbeiapiel 66: 20 g (+)-Cyanidan-3-ol werden unter Rückflußbedingungen in 700 ml Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wird heruntergekühlt und mit 57 g 2,4,4,6-Tetrabrom-2,5-cyclohexadien-1-on versetzt. Wach 3atündigem Verweilen bei Raumtemperatur wird dieses Gemisch bei niedriger Temperatur avaporiert, und der Rückstand wird unter Verwendung Von Methylenchlorid in einem Soxhlet-Apparat über Nacht

-100- 27.10,1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

extrahiert. Auf diese Weise erhält man 29 g einea Feststoffes, welcher 91 % 6,3-Dibrom-(+)-cyanidan-3-ol enthält und der seinerseits vermittels einer Sephadex-LMgQ-Säule (65%iger Methylalkohol) ala Eluent auf 99 ίο gereinigt wird; Schmelzpunkt = 195 ⁰G,

Ausführungsbeispiel 67: 50 g Diomn werden mit 99 g Brom behandelt» Die Lösung wird in 200 ml Wasser geschüttet, der sich bildende Niederschlag wird abgeführt und getrocknet, 20,8 g dieses Brom-Dioxan-Komplexes wird in kleinen Portionen einer Lösung von 46,5 g 3-O-Methyl-5,7,3',4'-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 1 1 Methylenchlorid bei -20 ⁰C zugesetzt. Der Temperatur wird Gelegenheit gegeben, auf -5 ⁰G zu steigen, und die Lösung wird mit einer 5%igen Uatriumbisulfit-Lösung gewaschen. Diese Lösung wird nunmehr mit einer 5#igen Natriumbikarbonat-Lösung und daran anschließend mit Wasser neutralisiert sowie über Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach der Evaporation gewonnene Rückstand wird zweimal in einem Gemisch aus Aceton und Hexan kristallisiert. Auf diese Weise wird 8-Brom-3-0-methyl-5,7,3',4^l-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3~ol gewonnen; Schmelzpunkt =120 ⁰G,

Ausführungsbeispiel 68: Über eine Zeitspanne von einer Stunde hinweg wird eine Lösung von 22,7 g Brom in 500 ml Dichlormethan einer Lösung von 100 g 3,5,7,3*,4'-Penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in einem Liter Dichlormethan bei -10 ⁰G sowie unter Verrühren in einer Stickstoffatraosphäre zugesetzt. Die Temperatur darf dann derart ansteigen, daß sie nach 2 Stunden 5 °C erreicht, sodann wird mit einer 5>'oigen wäßrigen Üatriumbikarbonat-Lösung gewaschen. Die so erhaltene Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird unter Vakuum evaporiert. Der Rückstand wird nur einmal in einem Gemisch aus Ethylacetat und Ethyl-

-101- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

alkohol kristallisiert·'Auf diese V/eise erhält man 8-Brom-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 110...111 ⁰G.

Ausführungsbeispiel 69: 1,5-Bromdioxan (-hergestellt gemäß Ausführungsbeispiel 67) wird allmählich bei -30 ⁰C einer Lösung von 3,7 g 3,5,7,3',4'-Penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 75 ml Iniethylenchlorid zugesetzt,

30 min später läßt man die Temperatur auf +5 ⁰G ansteigen, worauf die Lösung mit einer 5%igen Natriumbisulfit-Lösung, danach mit einer 5%igen Hatriumbikaronat-Lösung und abschließend mit Wasser gewaschen wird· Das Trocknen erfolgt über Magnesiumsulfat. Nach Evaporation des Lösungsmittels wird ein Harz gewonnen. Dieses wird zweimal in einem Gerniach aus Aceton und Hexan rekristallisiert. Auf diese Weise wird eine Ausbeute von 3,2 g (78 %) 8-Brom-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl~(+)-cyanidan-3-ol gewonnen; die gleiche Substanz wie in Ausführungsbeispiel 68.

Ausführungsbeispiel 70: Eine Lösung von 100 g 3,5,7,3*,4'-Perita-0-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol und 21g 1,3-Dibrom-5,5-diinethylhydantoin in 1 1 Aceton wird 3 1/2 Tage bei Raumtemperatur verrührt. Das Lösungsmittel wird sodann unter Vakuum evaporiert, das resultierende Öl wird in 1 1 Dichlormethan aufgelöst. Die Lösung wird nacheinander mit einer 5/^igen wäßrigen iiatriumbisulfit-Lösung, mit einer 5>'üigen wäßrigen iiatriumbikaronat-Lösung und mit Wasser gewaschen, sodann wird getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum evaporiert. Der feste Rückstand wird dannnit einemmal in einem Gemisch aus Ethylacetat und üithylalkohol kristallisiert. Dies ergibt 8-Brom-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; gleiche Substanz wie in Aus-

-102- 27.10.1933

ΔΡ C 07 D/251 542 62 488/12

führungsbeispiel 68.

Ausfilhriuiftsbeiapiel 71 :7,4 g 3,5,7,3· ,4'-Penta~0-benzyl-(+) -cyanidan-3-ol werden in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgelöst; die Lösung v/ird auf 0 ⁰C heruntergekühlt, und über eine Zeit;spanne von 25 tnin hinweg werden 65 ml einer Lösung von 3,3 g Brom in Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt, Dieses.Gemisch wird 15 min lang verrührt und dann nacheinander mit 50 ml einer 5#igen Natriumbisulfit-Lösung in Wasser, mit 50 ml einer wäßrigen 5%igen Natriumbikarbonat-Lösung sowie abschließend zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die untere Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, sodann wird dekantiert und der Tetrachlorkohlenstoff abgedampft. Der feste Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch aus Chloroform-Hexan kristallisiert. Auf diese-Weise erhält man 6,8-Dibrom-3,5,7, 3',4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt a 133...135 ⁰C.

Ausführuagsbeiapiel 72: Zu einer Lösung von 21,3 g 3,5,7, 3·,4'~Penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 32 ml Dichlormethan und 4 ml Ethylalkohol werden in kleinen Mengen abwechselnd und über eine Zeitspanne von 30 min hinweg 7,9 g Iod und 6,24 g gelbes Quecksilberoxid zugesetzt. Die Lösung wird sodann bei Raumtemperatur über 2 1/2 Stunden hinweg verrührt. Sodann wird die Lösung gefiltert, und der Niederschlag wird mit 80 ml Dichlormethan gewaschen. Das FiI-trat und der Dichlormethan-Extrakt werden zusammengefaßt und dann dreimal mit einer wäßrigen Matriumiodid-Lösung gewaschen, Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampftj und der Rückstand wird in einem Gemisch aus Aceton und Petroleumether rekristallisiert (Petroleumether-Siedepunkt 60,,_o80 ⁰C), Auf diese Weise wird 8-lodo-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol

-103- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

gewonnen; Schmelzpunkt = 115·..117 °C.

Ausfuhrungsbeispiel 73: 15,1 g Thallium trifluoracetat werden zu einer Lösung von 20,6 g 3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 9ο ml Acetonitril hinzugegeben. Dieses Gemisch wird 20 h lang bei Raumtemperatur verrührt, sodann werden 10,7 g in 100 ml V/asser aufgelöstes Kaliumiodid langsam zugesetzt. Nach zweistündigem Verrühren werden 12,5 g Natriummetabilsufit in 50 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird über weitere 45 min hinweg verrührt* Die Lösung wird durch das Zusetzen von wäßrigem 4N Natriumhydroxid alkalisiert, so- dann wird der Niederschlag abgefiltert. Nachdem dem Filtrat 300 ml Äther zugesetzt wurden, wird dieses 2h lang verrühert; sodann wird der Niederschlag erneut abgefiltert. Die zwei Phasen des Filtrats werden separiert, die wäßrige Phase wird zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengefaßt und vor dem Evaporieren des Lösungsmittels über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Produkt wird chromatögrafisch unter Einsatz einer iCieselgel-Säule (Eluent = Chloroform) sowie anschließend durch Rekristallisation aus einem Aceton-Petroleumether-Gemisch gereinigt. Auf diese Weise wird eine aus 8-Iodo-3,5,7,3',4'-penta-8-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol bestehende Ausbeute gewonnen; Schmelzpunkt = 115...117 ⁰G.

Ausführun^sbeispiel 74: 10 g 8-Pormyl-3,5,7,3',4'-penta-8-benzyli-(+)-cyanidan-3-ol werden in einem Gemisch aus 100 ml Ethylacetat und 50 ml Toluen aufgelöst und anschließend bei Raumtemperatur über 1 1/2 h hinweg mit 2 g 5#igem Palladium auf Aktivkohle hydriert. Der Katalysator wird abgefiltert, das Lösungsmittel wird evaporiert und der Rückstand wird in einer Mischuag aus Methanol und Wasser (25:75 V/V) kristallisiert. Gewonnen wird 8-Pormyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelz-

-104- 27.10.1983

AP C 07 1)/251 542 62 488/12

punkt * 229...231 C,

Ausführungsbeispiel 75: Eine Lösung von 4,0 g 8-Formyl-3-0-methyl-5,7,3',4^l-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 350 ml wasserfreiem Ethylacetat wird über 2,0 g 5%igem Palladium auf Aktivkohle hydriert. Das Hydrieren dauert 19 Stunden. Wach der üblichen Behandlung (siehe Ausfahrungsbeiapiel 1) erhält man 8-Formyl-2-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt « 201,.. 202 ⁰G.

Ausführuagsbeiapiel 76:

iSine Lösung von 40,0 g 8-i¹ormyl-3-0-n-.butyl-5,7,3^t,4'-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 800 ml Ethylacetat wird über 20 g 5/oigem Palladium auf Aktivkohle hydriert. Das Hydrieren dauert 6 Stunden, Nach üblicher Behandlung (siehe Ausfuhr ungab ei spiel 1) erhält man 8-J?ormyl-3-0-butyl-( + )-cyanidan-3-olj Schmelzpunkt «79...80 ⁰C,

Aüsführungsbeiapiel 77? Eine Lösung von 1,0 g 8-Formyl-3-0-palmitoyl-5,7,3'»4'-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 100 ml Ethylacetat wird über 0,5 g 10#igem Palladium auf Aktivkohle hydriert, Wach Absorption von 4 V/asserstoff-Äquivalenten (7h) werden der Katalysator abgefiltert und die Lösung evaporiert. Die so gewonnene gelbe ölige Flüasigkeit wird zweimal in Wasser vermischt und damm gefriergetrocknet. Nach dem Vakuumtrocknen über Phosphorpentoxid erhält man 8-Pormyl-3~0-palmotoyl-£h)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines blaßgelben Feststoffes} Schmelzpunkt = 57...58⁰C.

Aüsfuhruagabeiapiel 78: 29,6 g 3,5,7,3',4'-Penta-0-benzyl- <+)-cyanidan-3-ol werden in 40 ml trockenem Dimethylformamid aufgelöst. Nach dem Abkühlen auf 10... 2 ⁰C werden langsam 6,4 g Phosphoroxychlorid zugesetzt. Die Reaktion ist exother-

-105- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

misch, mit Hilfe eines Gefrierbades wird die Temperatur unter 15 ⁰G gehalten. Nach einstündigem Verrühren bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugesetzt. Der ölige Niederschlag wird durch Dekantieren separiert und in 200 ml Methylenchlorid eingebracht. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumbikarbonat-Lösung neutralisiert, sodann mit Wasser gewaschen und über Iiiiagnesiumsulfat getrocknet. Nach Evaporation und '!Trocknen unter Vakuum bei 35 ⁰G wird eine feste braune Masse gewonnen. Diese Masse wird aus einem l'oluen/n-Hexan-Gemisch kristallisiert, um 8-Formyl-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol zu ergeben; Schmelzpunkt = 98...99 °C.

Ausfuhrungsbeispiel 13: Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 78, jedoch ausgehend von 28,24 g 3-Q-Butyl-5,7,3', 4'-tetra-0-benzyl-C+)-cyanidan-3-ol wird 8-Formyl-3-0-butyl-5,7,3',4'-tetra-0~benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines festen braunen Harzes gewonnen.

Ausi'ührungsbeiapiel 80: Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 78, jedoch ausgehend von 27,1 g 5,7,3',4'-Tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol und 12,8 g Phosphoroxychlorid, Nach Rekristallisation in einem Gemisch aus Ethylalkohol und Ethylacetat erhält man 8-Formyl-3-0-formyl-5,7,3',4'-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt weißer Kristalle; Schmelzpunkt = 145,5 ⁰G.

Ausführungsbeispiel 81: Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 78, jedoch ausgehend von 35,52 g 3-0-Palmitoyl-5,7, 3'^'-tetra-O-benzyl-C+i-cyanidan^-ol. Man erhält 8-Formyl-3-0-palmitoyl-5,7,3'^'-tetra-O-benzyl-C+J-cyanidan-S-ol in Gestalt eines gelbbraunen Feststoffes; Schmelzpunkt = 65,5...67 ⁰C.

-106- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

Ausfuhrungsbeispiel 82: Bei Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 78, jedoch ausgehend von 30,8 g 3-0-Phenylcarbamoyl-5,7,3',4·-tetra-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol erhält man 8-Fortnyl-3-0-phenylcarbamoyl-5,7,3^t,4^f-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Peststoffes? Schmelzpunkt = 159·.«16Ο ⁰C,

Auaführungsbeispiel 83: Eine Lösung von 32 g 3,5,7,3',4'-Penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in 72 ml Dimethylformamid wird mit 9,7 ml Phosphoroxychlorid behandelt. Vermittels eines Eisbades sowie durch eine gesteuerte Rate des Zusetzens' wird die Temperatur bei 10...15 °C gehalten» Nach 15 min wird die Lösung Über 1 Stunde hinweg bei Raumtemperatur verrührt· Der Kolben wird erneut mit einem Eisbad heruntergekühlt, sodann werden 250 ml einer wäßrigen gesättigten Watriumacetat-Lösung langsam zugesetzt© Dies erzeugt innerhalb weniger Minuten einen weißen Niederschlag. Wach einer Stunde werden 200 ml Methylenchlorid zugesetzt. Wach Separieren der zwei Phasen wird die wäßrige Phase zweimal mit 50 ml methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden zusammengefaßt, zweimal mit einer gesättigten Watriumchlorid-Lösung gewaschen, mit einer 10/iigen wäßrigen Natriumbikaronat-Lösung neutralisiert und dann erneut mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen» Wach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtration und Evaporation wird ein fester weißer Rückstand gewonnen» Dieser wird in einer Mischung aus Ethylalkohol und Cyclohexan rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 8-i?ormyl-3,5,7,3' ,4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt weißer Kristalle? Schmelzpunkt = 147,5...148 ⁰C.

Ausführuagsbeispicl 84: Bei Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 78, jedoch ausgehend von 26,6 g 3-0-Methyl-

-107- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

-^ + J-cyanidan^-ol gewinnt man 8-Porciyl-3-0-methyl-5,7,3',4·-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines gelblichen Feststoffes,

Auafutoungsbeispiel 85: 3 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoff sowie nach Kühlung mit 2,5 ml Thionylchlorid behandelt. Nach 30 min wird dieses Gemisch unter Vakuum gestellt 40°, ^1S mm Hg), um das gebildete Schwefeldioxid abzuziehen. Dem so gewonnenen weißen Peststoff werden 10 ml Dimethylformamid sowie anschließend eine Lösung von 3,5,7,3',4'-PeJr^a-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in 20 ml Dimethylformamid zugesetzt« Nach 1 Stunde wird dieses Gemisch unter niedrigem Vakuum (0,1 mm Hg) evaporiert, und der verbleibende Peststoff wird in 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran eingebracht. Sodann wird gefiltert und dreimal mit 20 ml Tetrahydrofuran gespült, iiach dem Trocknen über Phosphorpentoxid erhält man eine amorphes rosafarbenes Pulver, Hierbei handelt e's sich um S-IijN-Dimethyliminomethyl^jS^^' ,4^l-penta-0-methyl-(+)-cyanidan -3-olj Schmelzpunkt = 190·,,191 ⁰C,

Ausführungsbeispiel 86: 20,0 g 8-jjJ-(Isopropyl)-imino~ Kiethyll- 3,5,7,3*, 4-'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol werden mit 400 ml Ethylacetat aufgeschlämmt und mit einem Katalysatorgemisch aus 10 g 5$>igem Palladium auf Kohlenstoff und 4 g 5%igera Platin auf Aktivkohle versetzt. Das resultierende Gemisch wird 5 h lang verrührt, anschließend wird der Katalysator abgefiltert und das Piltrat in vacuo evaporiert. Der rohe Rückstand wird säulenchromatografisch auf Kieselgel gereinigt, wobei ein Benzen-Diethylether-Gemiach (2:1) als Eluent eingesetzt wird. Auf diese Weise erhält man 8-i\f-Isopropyl-aminoiiiethyl-(+)-cyanidan-3-oli Schmelzpunkt = 95...98 ⁰C,

Weitere Gradientenelution der Kieselgel-Säule unter Ver-

-108- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Wendung von Benzen/Diethylether (1j1) und anschließend Benzen/ Diethylether (1:2) erbringt 8-(N-Isopropyl-iminomethyl)-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt =118.,.122 ⁰G₀

Aiisfübrongabeiapiel 87: Bine Lösung von 19,0 g 8-Formyl-3,5, 7,3*,4*-penta-0-benzyl-(+)~cyanidan-3-ol in 75 ml Isopropylamin wird 17 h lang verrührt. Sodann werden 500 ml Wasser zugesetzt, der entstandene Niederschlag wird unter Vakuum abgefiltert und dann in Bthylalkohol rekristallisiert. jffach Trocknen unter Vakuum erhält man 8-(lJ-Isopropyliminomethyl)-3»5»7,3'14'~penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 106...107 ⁰G.

Ausführungsbeiapiel 88: 7»7 g 8-Formyl~3,5,7*3' ,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 15 ml Anilin und 10 mg p-Toluensulfonsäure werden in 80 ml Toluen aufgelöst. Die Lösung wird 17 h lang rückflußerhitzt, während dieser Zeit wird durch azeotrope Destillation unter Verwendung einer Dean-und-Stark-Röhre Wasser abgeführt. Daran anschließend wird die Lösung auf Raumtemperatur gekühlt und sodann aufeinanderfolgend zweimal mit je 40 ml 2U Salzsäure, 40 ml Wasser, 40 ml einer gesättigten Natriumbikarbonat-Lösung sowie 40 ml Wasser gewaschen. Trocknen mit Magnesiumsulfat und Evaporation ergibt einen festen Rückstand, welcher zweimal aus Ethylacetat kristallisiert wird. Auf diese Weise wird 8-(W-Phenyliminomethyl)-3,5,7|3',4^f-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines lebhaft gelben Feststoffes gewonnen} Schmelzpunkt = 145...146 ⁰C.

AuafLihruagsbeispiel 89: Eine Lösung aus 7,7 g 8-Pormyl-3,5,7, 3',4^t-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 2,8 g 4-Mtroanilin und 10 mg p-Töluensulfonsäure in 80 ml Toluen wird bei Rückflußtemperatur 16 h lang erhitzt. Während dieser Zeit wird

-109- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

vermittels azeotroper Destillation unter Einsatz einer Dean- und -Stark-Röhre Wasser abgeführt. Die Lösung wird dann auf Raumtempera bur gekühlt sowie nacheinander zweimal mit je 40 ml 2U-SaIzsäure sowie mit 40 ml Wasser, 40 ml einer gesättigten Natriumkarbonat-Losung sowie 40 ml V/asser gewaschen. Trocknen mit .Magnesiumsulfat sowie Evaporation ergibt 8-(N-4-Nitrophenyliminomethyl)-3,5,7,3',4 -penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines Öles j jot] ^⁰ = -32° (C = 1 in Chloroform),

Ausführungsbeiapiel 90: Eine Lösung von 400 g 8-Hydroxyiminomethyl-3,5,7t3^l,4^t-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol und 3,2 g Eisessigsäure in einem Gemisch aus 3_f6 1 Ethylacetat und 400 ml Ethylalkohol wird über 20 g Palladium 5 % auf Aktivkohle hydriert. Das Hydrieren dauert 24 h, Wach der üblichen Behandlung (siehe Ausführungsbeispiel 1) erhält man 8-Hydroxyiminomethyl-(+)-cyanidan-3-olj Schmelzpunkt = 163..· 164'⁰C. '. ' .-"ν ; -. '; ' ;.^::-.,·:- ' . .... .^

Auaführungsbeispiel 91? Eine Lösung von 41,3 g 8-Formyl-3,5, 7,3',4'-penta-0-benzyl-( + )-cyanida,n-3-ol und 7»7 g Hydroxylamin-Hydrochlorid in 175 ml wasserfreiem Pyridin wird 3 h lang auf 80 ⁰C erhifczt. liach dem Abkühlen wird das Pyridin evaporiert, der Rückstand wird in 300 mlDiohlormethan aufgelöst, sowie mit 150 ml 2IJ-SaIzsäure und 100 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Evaporation des Lösungsmittels wird der Feststoff in einer Mischung aus Ethylalkohol und Ethylacetat rekristallisiert, Nach dem Trocknen unter Vakuum erhält man 36,7 g (87 fo) 8-Hydroxyiminoethyl-3,5,7,3S4^t-P^en*^a-^0-benzy¹-(⁺)-^cy^ani<i^an-3-olj Schmelzpunkt * 133...134 ⁰C

-110- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Au3führuaKsbeispiel 92: Eine Mischung aus 5»0 g 8~Hydroxyiminomethyl-3,5»7,3^l,4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol und 150 ml Essigsäureanhydrid wird unter Verrühren 10 min lang auf 50 ⁰C erhitzt. Die resultierende Lösung wird unter Verrühren langsam in 100 ml eines Eis-Wasser-Gemisches geschüttet. Das Verrühren wird 30 min lang fortgesetzt, der entstandene Feststoff wird abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen unter Vakuum erhält man 8-Acetoxyiminomethyl-3,5,7, 3^l»4^l-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-öl; Schmelzpunkt =107 ...108 ⁰C.

AusfUhrungsbeispiel 93s Eine Lösung von 1,0 g 8-Carboxy-3,5» ^»J'^'-penta-O-benzyl-C + J-cyanidan^-ol in 50 ml Ethylacetat wird mit Stickstoff durchspült, liunmehr werden 0,5 g 5%iges Paladium auf Aktivkohle zugesetzt} die Suspension wird verrührt, wobei gleichzeitig Wasserstoff durch das Gemisch geperlt wird. Die Reaktion ist nach 4 Stunden vollendet. Der Katalysator wird abgefiltert, und die Lösung wird in vacuo evaporiert, um zunächst ein öl zu ergeben. Nach 18 Stunden unter hohem Vakuum verfestigt sich das Öl und ergibt 8-Carboxy-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Peststoffes. Die Verbindung zersetzt sich ohne Schmelzen bei 200 ⁰C.

Au3führujagsbeiapiel 94: Eine Lösung aus 6 g 8-Carboxy-3-0-methyl-5,7,3¹»4'-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 600 ml Ethylacetat wird bei Raumtemperatur über 3 g Palladium 10 % auf Aktivkohle hydriert. Das Hydrieren dauert 2 Stunden, Wach der üblichen Weiterbehandlung (vgl, Ausführungsbeispiel 1) wird 8-Carboxy-3-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines amorphen weißen Peststoffes isoliert; £*J_D = -51,8 ° (C = 0,5 in Ethanol).

-111- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

Ausführung^ be is pi el ft5; Eine Lösung von 2,0 g 8-0arboxy~3,5» 7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 200 ml Ethylacetat wird mit Stickstoff gespült. Sodann werden 0,5 g 5%iges Palladium auf Aktivkohle zugesetzt· Die Suspension wird verrührt, und durch die Mischung wir 1 1/2 h lang Wasserstoff hindurchgeperlt. Der Katalysator wird abgefiltert, und die Lösung wird in vacuo evaporiert, um ein Öl zu ergeben. Das rohe Produkt wird säulenchromatografisch mit Kieselgel gereinigt, wobei als JSluent ein Benzen/Diethylether-Gemiach (3:2) verwendet wird. Auf diese Weise wird 8-Carboxy-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Feststoffes gewonnen; Schmelzpunkt » 147...149 ⁰C.

Auaführungsbeispiel 96: 37,2 g 8-Bromo-3-0-methyl-5>7,3',4'-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol werden in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in einem 1-Liter-Reaktionskolben A aufgelöst. Nach Herunterkühlen auf -70 ⁰C werden 34 ml einer 1,47-M-Lösung n-Butyllithium in η-Hexan zugesetzt, Vermittels einer Rohrverbindung wird nunmehr ein zweiter Reaktionskolben Ban A angeschlossen, wobei die Möglichkeit der Durchflußregelung gegeben ist. Der Reaktionskolben B enthält eine gesättigte Kohlendioxid-Lösung in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran, welche durch 3-stündiges Hindurchperlen bei -70 ⁰C gewonnen wurdeβ Der Lösung in Reaktionskolben A wird die Möglichkeit gegeben, in einer Rate in Kolben B überzutreten, welche es erlaubt, die Temperatur bei ungefähr -70 ⁰C zu halten, liach 2 h darf sich das Gemisch auf 0 ⁰G erwärmen und wird dann mit 100 ml 0,5 N wäßriger Salzsäure hydrolysiert. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft, und 350 ml Dichlormethan werden zugesetzt. Die so gewonnene Lösung wird mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann vollständig evaporierte Der resultierende Rückstand wird in Methylalkohol kristallisiert sowie in einer Mischung aus

-112- 27*10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Methylalkohol und Chloroform rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 8-Carboxy-3-0-methyl-5,7,3V,4'-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan.-3-ol in Gestalt weißer Kristalle; Schmelzpunkt = 142 ⁰G.

Aüsführungsbeispiel 97: 41 g 8-Bromo~3,5,7,3',4'-penta-0~ benzyl-(+)-cyanidaii-3-ol v/erden in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran in einem 1-Liter-Kolben A aufgelöst. Nach Herunterkühlen auf -70 ⁰G werden 34 ml einer 1,47-M-Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan zugesetzt» Ein zweiter Kolben B wird vermittels einer Röhre an Kolben A angeschlossen, wobei die Möglichkeit der Durchflußmengenregulierung besteht„ Kolben B enthält eine Lösung von 7»14 g trockenem Phenylisocyanat in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Nach Herunterkühlen des Kolbens B auf -70 ⁰G wird die Lösung aus Kolben A allmählich zugesetzt, so daß die Temperatur bei etwa -70 ⁰C gehalten wird. Anschließend darf die Temperatur des Gemisches bis auf Raumtemperatur steigen, worauf mit 5 ml Wasser hydrolysiert wird. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft. Nunmehr werden 350 ml Dichlormethan zugesetzt. Die so gewonnene Lösung wird in Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und daran anschließend vollständig evaporiert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylalkohol und Ethylacetat kristallisiert. Man erhält 8-N-Phenylcarboxamido-3,5»7,3^l,4'-penta-Q-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Pulvers; Schmelzpunkt = 185.·.186 ⁰C,

Ausfuhrungsbeispiel 98: Eine Lösung von 8 g 8-Methoxycarbonyl-3,5,7,3¹,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 300 ml Ethylacetat wird bei atmosphärischem Druck in Anwesenheit von 2,7 g Palladium 10 % auf Aktivkohle hydriert. Nach 24 h in Cellit filtriert, und das FiItrat wird unter Vakuum bei 30 ⁰G vollständig evaporiert« Der Rückstand wird in einem

-113- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

Gemisch aus Bthylalicohol und Wasser aufgelöat und'oat er Vakuum langsam, evaporiert, bis sich ein schwerer Niederschlag gebildet hat. Diese Operation wird wiederholt, worauf der Niederschlag getrocknet wird. Auf diese Weise erhält man 8-Methoxycarbonyl-(+)-cyanidan-3-oli Schmelzpunkt = 208·.. 210 ⁰C.

Ausfiihrungsbeispiel 9ft:

Vorgehensweise wie in Ausführuagsbeispiel 97, wobei jedoch der Reaktor B 9,45 g Methylchloroformiat in 65 ml Tetrahydrofuran enthält. Da der Rückstand nicht kristallisiert werden kann, wird er durch Eluieren unter Verwendung einer trockenen Kieselgel-Säure mit Dichlormethan gereinigt. Auf diese Weise erhält man 8-Methoxycarbonyl-3,5,7,3' ,^'-penta-O-benzyl-C+)-cyanidan-3-ol} Schmelzpunkt = 53·..54 ⁰C,

Ausführungsbeispiel 100? Eine Lösung von 4 g 8-Ethoxycarbonyl-3,5,7,3*,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 300 ml eines Gemisches aus 4 Teilen Äthylalkohol und 1 Teil Ethylacetat wird über 2 g Palladium 10 % auf Aktivkohle hydriert. Das Hydrieren dauert 2 Stunden. Nach der üblichen Behandlung (vgl. Ausführungsbeispiel 1) erhält man 8-Sthoxycarbonyl-( + )-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt = 197...198 ⁰C,

Auailihrungsbeispiel 101; Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 97, wobei jedoch der Reaktor B eine Lösung von 5,45 g jithylchloröformiat .in 50 ml Tetrahydrofuran enthält. Der gewonnene RücKstand wird durch Trocken-Säulenchromatografie auf iiieselgel gereinigt. Zunächst wird mit Toluen und anschließend mit Ethylacetat eluiert, um 8-Ethoxycarbony1-3,5,7,3*,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol zu erhalten.

-114- 27.10.1983

AP 0 07 D/251 542 62 488/12

Ausführungsbeispiel 102: 18,2 g Thionylchlorid werden unter Verrühren bei 0...5 ⁰C einer Lösung von 60,0 g 8-Carboxy~3,5, 7,3',4^l-penta-ben25yl-( + )-cyanidan-3-ol und 15,5 g Triethylamin in 250 ml Dichlormethan zugesetzt· Zwei Stunden später werden 920 g Isopropylamin langsam zugesetzt, worauf der Lösung Gelegenheit gegeben wird, sich bis auf Raumtemperatur zu erwärmen,» Diese wird sodann 16 h lang verrührt, und nacheinander mit 250 ml Wasser, 250 ml gesättigter Natriumbikarbonat-Lösung und 250 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft; der Rückstand wird in einer Mischung aus Ethylalkohol und Ethylacetat kristallisiert.Man trocknet das Produkt unter Vakuum und erhält so 46,3 g (73 %) 8-(lf-Isopropylcarboxamido)-3,5, 7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-olj Schmelzpunkt = 177...178 ⁰C.

Auaführuagsbeispiel 103? 100 mg Thionylchlorid werden unter Verrühren bei 0...5 ⁰C einer Lösung von 500 mg 8-Carboxy- 3j5»7»3^l»4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol und 160 mg Triethylamin in 3 ml Dichlormethan zugesetzt. Nach 10 min werden 100 mg n-Butylamin zugesetzt, worauf 3 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt wird. Nachdem diese Lösung auf Rauratetaperatur abgekühlt ist, wird mit 3 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet; anschließend wird das Lösungsmittel vollständig evaporiert« Nach Rekristallisation des Rückstandes in einer Mischung aus Ethylacetat und Ethylalkohol erhält man e-^d-ButyDcarboxamido]^^,?^¹,4' -penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt * 173... 175 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 104: Eine Lösung von 31,3 g 8-N-Phenylcarboxamido-3,5,7,3¹,4^t-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 600 ml Ethylacetat wird bei Raumtemperatur über 15 g Palladium 10'yo auf Aktivkohle hydriert. Der Prozeß dauert 4 Stun-

-115- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

den. Mach der üblichen Behandlung (vgl. Ausführungabexspiel 1) wird 8-W-Phenylcarboxamido-(+)-cyanidan-3-ol isoliert; Schmelz punkt = 234...235 ⁰Co

Ausführungsbeispiel 105: Vorgehensweiee wie in Auaführungs« beispiel 37, wobei allerdings der Reaktor B eine gesättigte Lösuag von Kohlendioxid in 2 1 trockenem Tetrahydrofuran enthält. Während des Binleitens der Lösung von Reaktor A sowie 1h danach wird Kohlendioxid-Gas in den Reaktor B geperlt, i\lach Aufwärmen des Reaktors B auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 75 ml 0,5-M-Salzsäure und 600 ml Wasser zugesetzt. Wunmehr wird 30 min lang verrührt, das Tetrahydrofuran wird unter Vakuum evaporiert, und anschließend wird eine fE?xtrakt ion mit 1,5 1 Dichlormethan durchgeführt. lach dem Mrocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft* Der Rückstand wird in einer Mischung aus Chloroform und Methylalkohol kristallisiert und anschließend in einer Mischung aus Tetrachlorkohlenstoff und Methylalkohol rekristallisiert· Wach Trocknen unter Vakuum erhält man 8-Carboxy-3,5»7-5·ι4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 132...133⁰C.

Ausführungsbeispiel 106':, 100 mg Thionylchlorid werden unter Verrühren bei 0...5 ⁰C einer Lösung von 400 mg 8-Carboxy-3»5, 7f3^lt4^l-penta-0-benzyl-( + )-cyanidan-3--ol· und 16O mg Triethylamin in 5 ml Dichlormethan zugesetzt, lach;10:iftiü werden ^; 100 mg Ν,ΐί-Diethyiethylendiamin zugesetizt^ worauf das Gemisch 1 h lang verrührt und anschließend 2h lahg unter Rückflußbedingungen erhitzt wird, liach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit 5 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet·;Sodann wirddas Lösungsmittel unter Vakuum evaporiert, mach Rekrist all isat ion iri Üithylalkohol und Trocknen unter Vakuum erhält man 8-^B-(N*,N'-Diethylamino-

-116- 27.10.1933

AP C 07 D/251 542 62 488/12

ethyl)-carboxamidoJ-3,5,7,3',4^l-penta-0~benzyl-(+)-cyanidan-3-olj Schmelzpunkt = 149··.150 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 107: Bine Lösung von 17,Og 8-Cyano-3,5, 7,3^!,4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in einem Gemisch, aus 500 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methylalkohol wird über 10 g Palladium 10 % auf Aktivkohle hydriert. Dies dauert 8 Stunden. Nach der üblichen Behandlung (siehe Ausführungsbeispiel 1) erhält man 8-Cyano-(+)-cyanidan-3-ol, welches sich bei 250.,.260 ⁰C zersetzt.

Ausführungsbeispiel 108t Eine Mischung aus 5,0 g 8-(0-Acetyl-oximino)-3,5,7,3^l,4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol und 50 ml Essigsäureanhydrid wird unter Verrühren 15h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die resultierende Lösung wird in 100 ml eines Eis-Y/asser-Gemisches eingebracht und 30 min lang verrührt. Es bildet sich ein gelber Reststoff. Diese wird abgefiltert und in Wasser gewaschen. Nach Trocknen unter Vakuum erhält man 8-Cyano-3»5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)~cyanidan-2-ol in Gestalt eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt β 68_β..69 ⁰O,

Auaführungabeispiel 109: Ein Gemisch aus 45,1 g 3,5,7,3',4'-Bronio-penta-0-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol, 5,91 g Kupfer cyanid und 28 ml Dimethylformamid wird 14 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 70 ⁰C werden 33 ml Wauser und 11 ml Ethylendiamin zugesetzt. Sodann werden 40 ml Dimethylformamid zugesetzt, worauf das Gemisch 1 h lang bei 40 ⁰C verrührt wird. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden nunmehr 400 ml Benzen und 15 ml Wasser zugesetzt. Die zwei Phasen werden separiert, und die wäßrige Phase wird drei mal mit 50 ml Benzen extrahiert. Die zusammengefaßten Benzenphasen werden mit einer Lösung von 12,5 g Natriumcyanid in

-117- 27ο10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

250 ml Wasser extrahiert. Das Benzen wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird evaporiert· Nach dem Hinüberleiten über eine iCieselgel-Ghromatografie- '· säule (fluent = Chloroform) wird 8-Cyano-3,5,7,3',4*~penta-Ö-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol isoliert! Schmelzpunkt = 68·.. .69-⁰O.

Ausflihrungsbeispiel 110: 20 g 8-Formyloxy-3,5,7,3' ,4*-penta-0~methyl-(+)-cyanidan-3~ol werden unter Rückflußbedingungen in 300 ml Methylalkohol aufgelöst. Nach Zusetzen von 0,1 g Kalium darf das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Die gebildeten Kristalle werden separiert und mit einer kleinen Menge kalten Methylalkohole gespült· Auf diese Weise erhält man farblose Kristalle von 8-Hydroxy-3,5,7,3',4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-olj Schmelzpunkt = 157···158 ⁰C,

Ausführungsbeispiel 111: Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 3, wobei jedoch nach 10 min eine kalte Lösung des Lithiumsalzes von Tertiobutylhydroperoxid folgendermaßen langsam zugesetzt wird: In einem 250-ml-Kolben werden 6,8 g Tertiobutylhydroperoxid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöst. Nach Herunterkühlen auf -70 ⁰G werden 51 ml einer 1,47-M-Lösung von n-Butyllithium in η-Hexan langsam zugesetzt. Die Hydrolyse wird mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung durchgeführt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Bthylalkohol und Toluen kristallisiert, um 8-Hydroxy-3,5,7»3^f,4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol zu erbringen; Schmelzpunkt = 94·..95 ⁰C₀

Auaführurift-abeispiel 112: 20 g 8-Pormyloxy-3,5,7,3' ,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol werden unter Rückflußbedingungen in 300 ml Methylalkohol aufgelöst. Nach dem Zusetzen von 0,1 g Kalium wird diese Lösung zwecks Abkühlung auf Raumtemperatur

-118- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

stehengelassen sowie nach Neutralisierung mit mehreren Tropfen Ameisensäure vollständig evaporiert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Äthylalkohol und Toluen rekristallisiert, um 8-IIydroxy-3,5,7»3',4^l-penta-0-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol zu erbringen; gleiche Substanz wie in Ausführungsbeispiel 111.

..Au3führungGbeispiel 113: Eine Lösung von 30 g 8-Methoxy-3,5, 7»3^f,4'-penta-O-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 500 ml Sthylacetat wird über 10 g Palladium 10 % auf Aktivkohle hydriert. Dieser Prozeß dauert 4 Stunden. Nach der üblichen Weiterbehandlung (vgl. Ausführungsbeispiel 1) wird 8-Methoxy-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Peststoffes isoliert} Schmelzpunkt = 217 ⁰GjHp⁰ = -18,57° (C a 0,5 in Aceton).

Ausfuhruügsbeisp_iel _114.:, Sine Lösung von 26,4 g 8-Hydroxy-3,5,7,3^f ,4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol· in 260 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre über 7 g Kaliumhydrid rückflußerhitzte Nach einer Stunde darf die Suspension abkühlen und wird mit 10 ml Methyliodid versetzt. Nach 30 min wird-dieses Gemisch mit einer gesättigten Ainmoniumchlorid-Lösung hydrolysiert. Die resultierende Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, Nach der Evaporation wird der Rückstand in Methylalkohol rekristallisiert. Auf diese Weise erhält man 8-Methoxy-3,5,7,3',4^l-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 115...117 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 115: Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 114, jedoch ausgehend von 28,4 g 8-Formyloxy-3,5,7,3', 4^l-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol. Auf die gleiche Weise erhält man 8-Methoxy-3,5,7,3',4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-oli gleiche Substanz wie in Ausführungsbeispiel 114»

-119- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 V 62 488/12

Ausführungsbeispiel 116: Eine Lösung von 52,6 g 8-Hydroxy-3,5,7,3^l,4^J-penta-0-benzyl-( + )-cyanidän-3-ol in 400 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff sowie Über 7,2 g Kaliumhydrid rückflußerhitzt. lach einer Stunde läßt man die Suspension abkühlen und setzt eine Lösung von 10 ml Methyliodid in 180 ml Tetrahydrofuran hinzu· Nach 30 min wird dieses Gemisch mit gesättigter Amrnoniumchlorid-Lösung hydrolysiert und das Lösungsmittel evaporiert. Der Rückstand wird über einer kurzen Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid gereinigt. Nach der Evaporierung wird das gewonnene braune Produkt in einem Gemisch aus Isopropylether und Ethylacetat rekristallisiert. Man erhält 8-Methoxy-3,5,7,3^f^♦-penta-O-benzyl-i+J-cyanidan-J-oli Schmelzpunkt = 92...94 ⁰G.

Ausführungsbeispiel 117: Bei Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 116, jedoch ausgehend von 54_f5 g 8-Formyloxy-3»5, 7,3^x,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyaniden-3-ol erhält man 8-Methoxy-3,5,7»3^I,4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol; gleiche Substanz wie in Ausführungsbeispiel 116»

Auaführungsbeispiel 118: 30 g 8-Tertiobutoxy-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 750 ml Ethylacetat werden über 9 g Palladium 10 % auf Aktivkohle hydriert. Dies nimmt 3 Stunden in Anspruch. JSfach der üblichen Weiterbehandlung (vgl, Ausführungsbeispiel 1) erhält man 8-Tertiobutoxy-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Feststoffes} Schmelzpunkt =139 ...140 °C|[o«3p^O = -10,0° (C = 0,5, Ethanol 95 %)·

Ausflihrungsbeispiel 119: Eine Lösung von 93,4 g 8-Bromo-3,5, 7,3* ,4^f-peiita-0-benzyl-( + )~cyanidan-3-ol in 500 ml Tetrahydro-

-120- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

furan wird bei -70 ⁰C mit 81,7 ml einer 1,47-M-n-Butyllithium-Lösung in η-Hexan behandelt. Fünf-Minuten später werden 24,3g Magnesiumbromid zugesetzt, und der Temperatur wird Gelegenheit gegeben, auf ungefähr 0 ⁰G zu steigen» Ist die Lösung vollständig, dann wird die Temperatur auf -60 ⁰C reduziert und eine Lösung von 25 ml Tertiobutylperbenzoat in 75 ml Tetrahydrofuran langsam zugesetzt. Sodann darf die Temperatur auf 0 ⁰C steigen, worauf mit 100 ml Wasser hydrolysiert wird. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgedampft (20 ⁰C, H mm Hg), und der Rückstand wird mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zunächst mit einer gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung und dann mit Wasser gewaschen sowie abschließend getrocknet. Uach der Evaporation wird der gewonnene Ruckstand zweimal in einer Mischung aus Hexan und Aceton rekristallisiert· Auf diese V/eise erhält man 8-Tert iobutoxy-3»5 > 7,3',4'-penta-O-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt = 117.o. 118 ⁰Cil5*Jß⁰ = -40,0° (C = 0,5 in Aceton).

Äusführungabeiapiel 120: Eine Lösung von 18 g 8-(2,3-Epoxypropyloxy)-3,5»7,3^f,4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol und 450 nil einer wäßrigen 0,1 N Kaliumhydroxid-Lösung in 800 ml Dimethylsulfoxid wird bei 100 ⁰G über Nacht verrührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 400 ml konzentriert, worauf 1,2 1 Wasser zugesetzt werden. Extraktion mit Dichlormethan und Waschen der organischen Phase mit Wasser sowie Trocknen über Magnesiumsulfat und Evaporieren des Lösungsmittels ergibt einen rohen gelben Rückstand. Dieser Rückstand wird vermittels Kieselgel-Säulenchromatograf ie unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Eluent gereinigt. Die besten Fraktionen v/erden in Isopropanol rekristallisiert und ergeben reines 8-(2,3~Dihydroxypropyloxy)3,5,7,3^l,4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol} Schmelz-

-121- 27.10.1983

AP G 07 D/251 542 62 488/12

punkt = 119·..120 ⁰G.

Ausführungsbeispiel 121: Eine Lösung von 10 g 8-(2,3-Epoxypropyloxy)-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-Gyanidan-3-ol und 140 ml einer wäßrigen 0,1 H iCaliumhydroxid-Lösung in 400 ml Dimethylsulfoxid wird 2 h lang bei 100 ⁰C sowie anschließend 48 h lang bei Raumtemperatur verrührt. Extraktion mit Methylenchlorid ergibt einen festen Rückstand, welcher in einer Miöchung aus Ethanol und Ethylacetat rekristallisiert wird. Auf diese V/eise erhält man 8-(2,3-Dihydroxypropyloxy)-3,5, 7,3',4'-penta-O-ben2yl-(+)-cyanidan-3-ol} Schmelzpunkt = 127...129 ⁰C.

AiAsführungabeispiel 122: Eine Mischung aua 40,5 g 8-IOrmyloxy-3,5,7,3^l,4*-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol, 6,8 g Tetrabutylammoniumbisulfat und 0,4 1 Bpichlorhydrin werden bei Raumtemperatur 90 min lang mit einem Liter einer 50#igen wäßrigen Natriumhydroxid-Lösung wirksam verrührt. Nach Zusetzen von 0,6 1 Dichlormethan wird die organische Schicht separiert, dreimal mit 0,5 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Der ölige Rückstand wird bei 75 ⁰G in 0,5 Liter Ligroin aufgelöst. Beim Abkühlen bildet sich ein Pest stoff, welcher separiert und zweimal in Ethanol rekristallisiert wird. Man erhält 8-(2,3-Epoxypropyloxy)3,5,7» 3«_>4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Pulvers; Schmelzpunkt = 104··.105 ⁰C.

Ausführungsbeispiel 123: Ein Gemisch aus 108 g 8-Pormyloxy-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 8,8 g Tetrabutylatnmoniumbisulfat und 1 1 Epichlorhydrin wird bei Raum*- temperatur 90 min lang kräftig mit 1 1 einer 50/oigen wäßrigen itfatriumhydroxid-Lösung verrührt. Nach Zusetzen von 1,5 1 Dichlormethan wird die organische Schicht separiert, dreimal

-122- 27.10_β1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

mit 0,5 1 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und evaporiert. Der ölige Rückstand wird bei 75 ⁰C in 0,5 1 Ligroin aufgelöst. Beim Abkühlen bildet sich ein Festatoff, welcher separiert und unter Stickstoffatomosphäre inE-foanol rekristallisiert wird, um 8-(2,3-Epoxypropyloxy)-3,5,7,3», 4«-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan~3-ol in Gestalt eines weißen Pulvers zu. ergeben; Schmelzpunkt = 99·_β,101 ⁰C,

Ausführun^sbeispiel 124: Eine Lösung von 25 g 8-(2,3-Epoxypropyloxy)3,5,7,3',4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in 500 ml Isopropylainin wird verrührt ,und 5 Tage lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Das Isopropylamin wird sodann abdestilliert und der ölige Rückstand unter Vakuum getrocknet,, lach Rekristallisation in einer Mischung aus η-Hexan und Aceton erhält man 8-(3-ii-Isopropylamino-2-hydroxypropyloxy)-3,5, 7,3' ,.4'-penta-0-niethyl-( + )~cyanidan~3-ol in Gestalt weißer Kristalle} Schmelzpunkt' » 105.. »107 ⁰C.

Ausfuhrungsbeispiel 12^; jiine Suspension aus 1,23 g 8-(3-ßf» Isopropylamino-2-hydroxypropyloxy)-3»5»7,3',4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol und 0,58 g Fumarsäure in 15 ml Methanol wird über Nacht auf 55 ⁰C gehalten. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle, Rekristallisation in absolutem Ethanol ergibt das heraifumarat von 8-(3-N-Isopropylamino-2-hydroxypropyloxy)-3,5»7,3',4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt weißer Kriatllej Schmelzpunkt = 110»,„112 ⁰C,

Auafuhrutiffsbeispiel 126: Eine Lösung von 40,65 g 8-(2,3-Epoxypropyloxy)-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3~ol in 400 ml Isopropylamin wird Lint er Stickstoff 45 h lang rückflußerhitzt. Sodann werden Isopropylamin abdestilliert und der Öl-Rückstand getrocknet. Üach Rekristallisation in Isopropanol erMit man 8-(3-N-Isopropylamino-2-hydroxypropyloxy)-3,5,7,3',

-123- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

4«-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Feststoffes; Schmelzpunkt = 114··»118 ⁰C

Aüsführun^3beispiel 127: Eine Lösung von 19»4 g 8-Formyl-3,5,7,3^t,4'-penta-0-methyl-(+)-cyanidan-3-ol in 100 ml 1,2-Dichlorethan wird in einem Eiabad gekühlt. Sodann werden 2,5 g i'iatriumacetat zugesetzt. Nunmehr wird eine Lösung von 14,4 g 90?»iger Metachlorporbenzoesäure in 180 ml 1,2-Dichlorethan langsam zugesetzt, wobei die Temperatur unter 20 ⁰C gehalten wird. Nach einstündigem Erhitzen auf 60 ⁰G sowie anachließendern Abkühlen wird dieses Gemisch mit einer 5;&igen liatriumbikarboaat-Lösung neutralisiert und dann in gesättigter liatriumchlorid-Lösung gewaschen* Hach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel evaporiert und der Rückstand in Isopropylalkohol rekristalisi-ert. Man erhält 8~Porniyloxy-3,5,7»3^f ,4^l-penta-0-methyl-( + )-cyanidan-3-ol in Gestalt weißer HadeIn; Schmelzpunkt = 145··β147 °C,

Ausführun^sbeispiel 128; Eine Lösung von 77 g 8-Formyl-3,5, T,3'_l4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 385 ml 1,2-Dichlorethan wird in einem Bisbad gekühlt. Sodann werden 9g wasserfreies Natriumacetat zugesetzt. Eine Lösung von 28,8 g 90/aiger ivietachlorperbenzoesäure in 340 ml 1,2-Dichl ore than wird langsam zugesetzt, wobei die Temperatur unter 20 ⁰C gehalten wird, Hach 30-minütigem Erhitzen auf 50 ⁰C und anschließendem erneuten Abkühlen wird diese Lösung mit einer 5/iigen Katriumbikarbonat-Lösung neutralisiert und 3odann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Uach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Lösung über Florisil gefiltert. Nach der Evaporation erhält man 8-Pormyloxy-3,5,7,3*,4'-penta-0-benayl-(+)-cyanidan-3-olj Schmelzpunkt = 147 ⁰C₀

Ausfährunftabeispiel 129: üine Lösung von 3,65 g 8-Methoxy-

-124- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

3,5,7,3%4^l-penta-0~methyl-( + )-cyanidan-.3-ol und 7,2 ml Dimethylformamid in 30 ml Chloroform wird unter Stickstoff auf 0 ⁰C gekühlt. Sodann werden langsam 8,5 ml Phosphoroxy- chlorid zugesetzt, worauf dieses verrührte Gemisch über Nacht unter Rückflußbedingungen erhitzt wird, lach dem Abkühlen auf 0 ⁰O werden vorsichtig 40 ml einer 20iigen Natriumacetat-.Lösung zugesetzt. Extraktion mit Methylenchlorid, Waschen der organischen Phase mit einer 5$igen Natriumbikaronat-Lösung und Wasser sowie Trocknen über Magnesiumsulfat und Evaporation ergeben einen rohen Feststoff, welcher in Diisopropylether rekristallisiert wird, um weiße Kristalle von reinem 6-Formyl-8-niethoxy-3,5,7,3' ,4'-penta-0-methyl~(+)-cyaiiidan-3-ol zu ergebenj Schmelzpunkt 113·.»114 ⁰C.

Ausfahrungsbeispiel 130:Ein Gemisch aus 45,7 g 8~Bromo-3,5,7, 3^f,4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, 45,0 g Bis-Trifluormethylthio-Quecksilber, 25,5 g pulverisiertem Kupfer und 150 ml trockenem Hexamethylphosphoramid wird unter einer Stickstoffdecke bei 170 ⁰G 9,5 h lang erhitzt» Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine verrührte Mischung aus 250 ml Toluen und 500 ml Wasser geschüttet. Filtration und Wäsche des festen Materials mit Toluen ergibt eine klare Flüssigkeit. Die wäßrige Schicht wird abgeschieden und. verworfen. Die Toluen-Schicht wird dreimal mit 500 ml Wasser gewaschen, Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und Evaporation wird das Rohprodukt säulenchromatografisch auf Kieselgel unter Verwendung von Toluen als Eluent gereinigt. Nach Kristallisation aus Cyclohexan und Trocknung unter starkem Vakuum erhält man 8-Trifluor-methylthio-3,5,7,3',4»-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines weißen Feststoffes, Schmelzpunkt = 115...116 ⁰G,

Auaführungsbeispiel 131s Eine Lösung von 68 g 8-Trifluor-

-125- 27.10.1933

AP C 07 D/251 542 62 488/12

acetyl-3,5,7,3^l,4^l-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 400 ml Ethylacetat wird bei 60 ⁰C und atmosphärischem Druck über 20 g Palladium 10 /o auf Aktivkohle hydriert. Dieser Prozeß dauert 2 h_o iiach der üblichen Weiterbehandlung (vgl. Ausf uhr ungs beispiel 1) wird 3-Trifluoracetyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines gelben Feststoffes isoliert; Schmelzpunkt = 220 ⁰C (Zersetzung).

Ausflihrun^sbeispiel 132: Eine Suspension von 18 g Palladiumchlorid in 2,5 1 Methylalkohol wird hydriert. Wach Beendigung des Prozesses wird die Lösung dekantiert und mehrfach in Ethylacetat gespült. Über diesem Katalysator wird eine Lösung von 15 g 8-Trifluoracetyl-3_f5,7,3',4^f-penta-0-benzyl~ (+)-cyanidan-3-ol in 400 ml JSthylacetat hydriert. Dies dauert 6 Stunden. Hach der üblichen Behandlung (vgl. Ausfuhrungsbeispiel 1) wird 8-Trifluoracetyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines gelben Feststoffes isoliert; []pC] D « -50 ° (C = 1 in 95 % Ethanol).

Aueführungsbeispiel 133,: Vorgehenöweise wie in Ausführungsbeispiel 3, wobei jedoch nach 10 min eine Lösung von 7,15 ml ßthyltrifluoraceSat in 15 ml Tetrahydrofuran Tropfen für Tropfen zugesetzt wird. Eine Stunde später wird der Temperatur ein Anteigen auf 0 ⁰G gestattet, worauf die Hydrolyse mit 50 ml Amiaoniumchlorid-Lösung durchgeführt wird. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft, sodann werden-500 ml Dichlormethan zugesetzt. Die so gewonnene Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann Vollständig evaporiert. Es war nicht möglich, den Rückstand zu rekristallisieren, der letztere kann allerdings chromatograpfisch unter Verwendung einer Kieaelgelsäule sowie unter Einsatz einer 1:1-Mischung Cyclohexan und Isopropylether als Eluent gereinigt werden. Auf diese Weise erhält man 8-Trifluoracetyl-3,5,7,3'»4'-penta-0-

-126- 27.10.1983

·; .:;,; ; AP 0 07 D/251 542

·. " ' ' ; . · .. ^: .. .. ' . '·, ; : ' / ^ ^488/j?:- . '. .

benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines hellbraunen Harzes.

Ausführung beispiel 1.34t Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 97, wobei allerdings der Reaktor B 9/7 gTertiobutylperbenzoat in 80 ml Tetrahydrofuran enthält. Da es nicht ' möglich ist, den Rückstand zu kristallisieren, so wird dieser durch Trockensäulenchrotnat ograf ie unter Verwendung von Kieselgel sowie unter Einsatz eines Gemisches aus Gyclohexan und Diisopropyiether als Eluent separiert. Bei der ersten gewonnenen Fraktion handelt es sich um 13 g (32 %) von festem weißen 8-Tertiobutoxy-3_t5»7,3^l^'-penta-O-benzyl-C+y-cyanidan-3-ol, welches der Substanz aus Ausführungsbeispiel 119 entspricht. Durch Steigern des Anteiles an Diisopropylether im Eluenten gewinnt man dann 8-Benzoyl-3»5,7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines festen gelblichen Schaumes; Schmelzpunkt = 55...6Ο ⁰C.

Ausführuiiffsbeiapie.l 135: Einer Lösung von 4,48 g Anilin in 44 ml auf 0»..5 ⁰G gekühlter 3N-Salzsäure wird langsam, d. h. daß die Temperatur nicht über 5 ⁰G hinaus ansteigt, eine Lösung von 9,6 g Natriumnitril in 32 ml Wasser zugesetzt. Dieses Gemisch wird bei 5 ⁰G mehr als 10 min lang verrührt und dann mit einer Lösung von 4,8 g Harnstoff in 20 ml Wasser versetzte Diese Lösung wird nun einer Lösung von 8,9 g 3^f, ^•-OiO-Diphenylmethylen-C-O-cyanidan^-ol in 520 ml 0,5 N Natriumhydroxid-Lösung unter raschem Verrühren bei 3 ⁰C zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h lang bei 3···5 ⁰O verrührt, mit 80 ml 2H Salzsäure gesäuert, und der sich bildende rote Niederschlag wird abgefiltert und in Wasser gewaschen. Das Produkt wird vakuumgetrocknet und in einem Gemisch aus

-127- 27.10.1983

AP C 07 ΰ/251 542 62 488/12

Ethylalkohol und Aceton sowie anschließend in einer Mischung aus Methylalkohol und Chloroform rekristallisiert_β Nach dem Vakuumtrocknen erhält man 6,8-Diphenylazo-3' ,4'-0,0-(Iiphenylmethylen-(+)-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 161... 162 ⁰C.

.Ausfuhrungsbeispiel 136: Eine Suspension von 39 g 8-Forrayl-3,5,7,3%4^l-penta-C~methyl-( + )-cyanidan-3-ol, 17 g L-Cystein-Methyleaterhydrochlorid, 17 g itfatriumbikarbonat und 12 g Magnesiumsulfat in 500 ml Methanol wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2,5 h lang verrührt. Filtration und Vakuumkonzentration ergeben einen Rückstand, welcher in Dichlormethan aufgelöst wird sowie einer chromatografiachen Behandlung unter Verwendung von Kieselgel und einer Mischung aus Aceton und Dichlormethan als Eluent unterzogen wird. Die besten Fraktionen ergeben reines 8-3,5,7»3*,4'-Penta-0-raethyl(carboxymethoxy-4-thaizolidin-2~yl)-(+)-cyanidan-3-ol in Gestalt eines Harzes.

Ausführun^sbeiapiel 137: 3,5 g 8-Formyl-3-0-formyl-5,7,3^f, 4^l-tebra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol, welches in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst wurde, werden während 45 min über 0,8 g Palladium 5 % auf Aktivkohle hydriert. Nach Filtration des Katalysators und Evaporation des Lösungsmittels wird der Rückstand auf einer trockenen Kieselgel-Säule mit einem Gemisch aus Chloroform und Sthylacetat eluiert. Gewonnen wird auf diese Weise 8-Formyl-3-0-formyl-(+)~cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt β 124οο·125 ⁰C.

-128- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

AuaführuiiR'sbeigpiel 1?8: Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 22, wobei jedoch 9,42 g Bromobenzen sowie eine Lösung von 27,65 g 8-Formyl-3-0-methyl~5,7,3^f,4^l-tetra-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt werden.- lach Hydrierung in 300 ml Ethylacetat über lOiigem Palladium auf Aktivkohle, Filtration des KatalysatorQ sowie Evaporation des Lösungsmittels wird die verbleibende Verbindung durch Eluisren durch eine trockene liieselgel-Woelm-AIII-Säul© mit einer Mischung aus Chloroform und Ethylacetat gereinigte Man erhält 8-Benzyl-3-O-rnethyl-( + )-cyanidan-3-öl; Schmelzpunkt = 105 ⁰C.

A.usführungsbeispiel 139: 30,0 g 8-Pormyl-( + )-cyanidan-3-ol werden in 100 ml 1,2-Ditnethoxyethan aufgelöst. Nunmehr werden 15 .ml Pyridin zugesetzt sowie anschließend 22,7 g Kupfer(II)-acetatmonohydrat in 50 ml 1,2-Dimethoxyethan. Das resultierende Gemisch wird 15 min lang verrührt, iiun werden 30,0 g Dichlordiphenylmethan über 45 min hinweg in einer solchen Rate zugesetzt, daß die Temperatur nicht über 35 ⁰C ansteigt β Das resultierende Gemisch wird dann 4 h lang bei 20·,.25 °G verrührt; daran anschließend werden die Kupfersalae durch Filtration beseitigt. Evaporation der Filtrate liefert einen dunk el braunen Rückstand, der mit 250 ml Ethylacetat aufgeschlämmt und dann gefiltert wird. Die Filtrate werden evaporiert, der Rückstand wird mit ml Di chlorine than behandelt und dann gefiltert» Die resultierende Lösung wird mit "einer Lösung von Ethylendiamin-Teträessigsäure in Wasser sowie anschließend mit einer Lösung-von Borax in Wasser gewaschen. Es bildet sich ein Miederachlag, der zusammen mit der wäßrigen Lösung separiert

-129- 27.10.1983

AP C 07 D/251 542 62 488/12

wirdj die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet· Das Lösungsmittel wird evaporiert, und der Rückstand wird in Diisopropylether aufgelöst; aus dieser Lösung kristallisiert eine gewisse ivlenge Tetra phenyl ethylen und wird verworfen« Das Lösungsmittel wird erneut evaporiert, und die resultierende Verbindung wird mehrfach in einer Mischung aus Methanol und Wasser kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 3¹-, 4¹-0,0-Diphenylmethylen-8-formyl-(+)-cyanidan-3-ol} Schmelzpunkt 197...198,5 ⁰G. Die Lösung von Borax in Wasser, welche einen Niederschlag enthält, wird mit Salzsäure neutralisiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird evaporiert und der resultierende Rückstand wird auf einer trockenen Kieselgel - Woelm-AIII-Säule mit einem Gemisch aus Toluen und Diisopropylether eluiert, um das noch im Rückstand enthaltene 3^l,4^l-O,O-Diphenylmethylen-8-formyl-(+)-cyanidan-3-ol zu entfernen. Die andere Fraktion wird in einer mischung aus Ethanol und Wasser kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 3,6'-O,C-Diphenylmethylen-8-fortnyl-( + )-cyanidan-3-ol; Schmelzpunkt = 300...302 ⁰G.

Ausfiihrungsbeispiel 140:

Vorgehensweise wie in Ausführungsbeispiel 139, wobei allerdings 32,7 g 8-Pormyl-3-0-formyl-(+)-cyanidan-3-ol verwendet werden« Die mit wäßrigem Borax extrahierte Dichlormethan-Löaung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird evaporiert, und der Rückstand wird auf einer trockenen Kieselgel-Woelm-AIII-Säule mit einer Mischung aus Dichlormethan und Ethylacetat eluiert· Man erhält V ,4-0,0-Diphenylmethylen-8-formyl-3-0-formyl-(+)-cyanidan-3-olj Schmelzpunkt = 117...188 ⁰C₀

Claims (30)

1. -130- 2.7.10,1983

   AP C 07 D/251 542 62 488/12

   Pat ent ana pr liehe

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

   R"

   OR,

   gekennzeichnet dadurch, daß R¹ und R" für.Wasserstoff, ein nicht substituiertes oder substituiertes Kohlenwaaserstoff-Radiical, Halogen, Formyl, freies oder funk tionell modifiziertes Karboxyl, freie oder veretherte oder veresterte Hydroxyl- oder Mercapto-Gruppe, Acyl- oder nicht substituierte oder substituierte Amino-Gruppe stehen, wobei jedoch nicht beide Substituenten gleichzeitig für Wasserstoff stehen können; R., R₂, Ro R* und Rc entsprechen jeweils Wasserstoff oder einem nichtsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal, wobei Rg und R^ gemeinsam auch für eine nichtsubstituierte oder substituierte Methylen-Gruppe stehen können, während R-. auch eine Acyl-Gruppe oder eine amidier te Karboxy-Gruppe sein kann, wobei jedoch:

   -131- 27.10,1983

   AP C 07 D/251 542 62 488/12

   - wenn R₁, R₂, R^, R₄ und R^ für Wasserstoff stehen - R¹ nicht für Wasserstoff und gleichzeitig R*¹ für Benzyl, 2-Hydroxybenzyl, 4-Hydroxybenzyl oder Hydroxymethyl stehen kann;

   R· nicht für Wasserstoff und gleichzeitig R¹· für 2-Hydroxybenzyl oder 4-Hydroxybenzyl stehen kann;

   R¹ und R¹' nicht beide Hydroxymethyl sein können;

   - wenn R₂, R-, R₄ und R_c für Benzyl stehen - R¹ nicht für Wasserstoff und gleichzeitig R" für Benzyl sowie R₁ für Wasserstoff, Methyl oder Acetyl stehen kann;

   • oder ' ". '.' V V..; .- V

   - wenn R₂, R~, R₄ und R₁- für Methyl stehen -

   nicht eines der Radikale R¹ und R¹' für 2-Methoxybenzyl oder 4-Methoxybenzyl und das andere Wasserstoff sowie gleichzeitig R₁ Wasserstoff sein kann; nicht R* und B-U gleichzeitig beide 2-Methoxybenzyl und gleichzeitig R₁ Wasserstoff sein kann; R¹ nicht !Carboxyl oder Hydroxymethyl und gleichzeitig R¹' Wasserstoff sowie R₁ Wasserstoff oder Benzyl sein kannj R¹ nicht Methoxyraethyl oder Acetoxymethyl und gleichzeitig R¹¹ Wasserstoff und R₁ Acetyl sein kann; R¹ nicht Brom und gleichzeitig R¹' Wasserstoff sowie R₁ v'i'asserstoff, Benzyl oder Acetyl sein kann; R¹ und R¹¹ nicht beide Brom sein können sowie gleichzeitig R₁ Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Acetyl sein kann; nicht das eine der beiden Radikale R¹ und R^lf Acetoxy oder Me thoxy !carbonyl und das andere Wasserstoff sowie gleichzeitig R₁ Wasserstoff, Benzyl oder Acetyl sein kann; und nicht das eine der beiden Radikale

   -132- 27.10.1983

   AP C 07 D/251 542 62 488/12

   R¹ und R^f' Hydroxyl und das andere Wasserstoff sowie gleichzeitig R- Wasserstoff oder Benzyl sein kann; oder

   -wenn Rg, R^, R* und R₁- für Methyl und R¹ für Wasserstoff stehen - R^1f nicht Brom sowie gleichzeitig R₁ Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Acetyl sein kann; R¹¹ nicht Benzyl und gleichzeitig R- Wasserstoff, Benzyl oder Methyl sein kann;

   R¹¹ nicht Methoxy und gleichzeitig R- Methyl oder Acetyl sein kann;

   R¹' nicht Methylthio und gleichzeitig R- Wasserstoff oder Acetyl sein kann; und

   R¹¹ nicht ein oL-Hydroxybenzyl und gleichzeitig R₁ Benzyl sein Kann;

   sowie von therapeutisch anwendbaren Salzen dieser Verbindungen, gekennzeichnet weiter dadurch, daß in der 8- und/oder 6-Position einer Verbindung der Formel II

   OR,

   OR,

   (ID

   -133- 27.10.1983

   AP C 07 D/251 62 488/12

   in welcher R.., Rp, R^, R- und R,- die oben angegebenen Bedeutungen haben, eines oder zwei Wasserstoffatome durch einen Substituenten R¹ und/oder R¹¹ ersetzt werden und daß - sofern gewünscht - eine resultierende Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß obiger Definition in eine andere Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition umgewandelt wird und/oder daß - sofern gewünscht - eine gewonnene freie Verbindung in ein Salz, oder ein Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz umgewandelt wird,
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen R¹ und R¹¹ für Wasserstoff, ein nichtsubstituiertes oder substituiertes aliphatisches, cycloaliphatisches, cycloaliphatisch-aliphatisches, aromatisches oder aromatischaliphatisches Radikal, Halogen, Formyl, freies oder funktionell modifiziertes Karboxyl, freies oder verestert es oder verethertes Hydroxyl oder Mercapto, nichtsubstituiertes oder substituiertes aliphatisches Acyl oder aber primäre, sekundäre oder tertiäre Amino-Gruppen stehen, in denen R₁, Rpt EU» R* und R₁- jeweils Wasserstoff oder ein nichtsubstituiertes oder substituiertes aliphatisches, cycloaliphatisches, cycloaliphatischaliphatisches oder aromatisch-aliphatisches Radikal ist und in denen R₂ und R-, auch gemeinsam eine nichtsubstituierte oder substituierte Methylen-Gruppe sein können, während R- auch eine Acyl-Gruppe oder eine amidierte Karboxyl-Gruppe sein kann -, mit Ausnahme der weiter oben ausgeschlossenen Verbindungen;

   -134- 27.10.1983

   AP C 07 D/251 542 62 488/12

   - und therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen,

   3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der formel I hergestellt werden, bei denen R¹ und R¹¹ für Wasserstoff, ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Radikal oder ein Cycloalkyl- niederes- oder Gycloalkenylniederes-Alkyl- oder -niederes-Alkenyl-Radik.al oder ein nichtsubstituiertes oder substituiertes mono-, bi- oder polycyclisches Aryl- oder Aryl-niederes-Alkyl-Radikal, Halogen, Formyl, freies oder verestertes Karboxyl, amidiertes liarboxyl, Cyano, Hydroxyl, nichtsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, niederes Alkylthio, Phenylthio, Phenylalkylthio, niederes Alkoxykarbonyloxy, niederes Alkanoyloxy, Formyloxy, Benzloxy, Älkanoyl, Alkenoyl, nichtsubstituiertes oder hydroxylsubstituiertes niederes Alkylamino, di-niederes-Alkylamino, Cycloalkylamino, fif-Cycloalkyl-B-niederes-Alkylamino, Phenylniederes Alkylamino, N-Phenyl-niederes-Alkyl-E-niederes-Alkylamino, niederes-Alkylenamino, Phenylazo oder Phenylhydrazino stehen, bei denen R₁, Rg, Ro» &λ und· Rc jeweils für Wasserstoff, ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynyl-Radikal, ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Radikal oder ein Cycloalkyl- niederes- oder Cycloalkenyl-niederes-Alkyl- oder -niederes-alkenyl-Radikal oder ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Phenyl-Alkenyl-Radikal stehen und in denen R₂ und R₃ zusammen auch eine nicht substituierte oder substituierte Methylen-

   -135- 27.10.1983

   AP G 07 D/251 542 62.488/12

   -Gruppe sein können und bei denen fL auch eine Acyl-Gruppe oder eine amidierte Karboxyl-Gruppe sein kann -, mit Ausnahme der bereits weiter oben ausschlossenen Verbindungen;

   - und therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen,

   Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, bei denen R¹ und R^fl ein unsubstituiertes oder durch Hydroxyl, Oxo, Amino, Imino, di-niederes-Alkylamino, Halogen, Hydroxyimino, Phenyl imino, Itfitrophenylimino, Acetylitnino, Cyano, Karboxyl oder niederes-Alkylsulfinyl substituiertes Alkyl-Radikal ist, oder aber einem nichtsubstituiertes oder durch Karboxyl, niederes-Alkyl-Karboxy-, Mtro, Methylsulfinyl oder Acetoxymethylthio substituierten Alkenyl-Radikal entsprechen, oder bei denen R¹ und R¹· für ein Alkynyl-Radikal, ein Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-niederes-Alkyl-Radikal oder -niederes-Alkenyl-Radikal, ein Phenyl- oder Phenyl-niederes-Alkyl-Radikal stehen, wobei jedes nichtsubstituiertes oder aber durch Halogen - wie beispielsweise Brom oder Fluor - oder durch niederes Alkyl-"wie beispielsweise Methyl - oder durch niederes Alkoxy - wie beispielsweise Methoxy - oder durch eine Nitro-Gruppe oder durch eine di-niedere-Alkylamino-Gruppe substituiert ist, oder sie stehen für Halogen, Formyl, freies oder durch niederes Alkyl - wie beispielsweise Methyl oder Ethyl - verestertes Karboxyl, amidiertes Karboxyl, speziell durch Alkyl, di-niederes-Alkylamino oder Phenyl substituiertes Karbamoyl, Cyano, Hydroxyl, nichtsubstituiert es oder durch Halogen, Hydroxyl, mono- oder di^niederes-Alkylamino oder Epoxy substituiertes niederes

   -136- 27.10.1983

   AP G 07 D/251 542 62 488/12

   Alkoxy, oder R¹ und R¹¹ stehen für niederes-Alkenyloxy, niederes-Alkylthio, Phenylthio, Phenyl-niederes-Alkylthio, niederes-Alkoxykarbonyloxy, niederes-Alkanoyloxy, Formyloxy, Benzyloxy, Alkaknoyl, Alkenoyl, nichtsubstituiertes oder hydroxyl-substituiertes niederes-Alkylamino, diniederes Al Icy 1 amino, Cycloalkylamino, ϊί-Cycloalkyl-linioderes-Alkylamino, Phenyl-niederes-Alkylamino, N-Phenyl-niederes-Alkyl-iJ-niederes-Alkylamino, niederes-Alkylenamino, Phenylazo oder Phenylhydrazino, und R-, Rp, R^, R₄ und Rr sind jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, niederes Alkynyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederes-Alkyl oder -niederes-Alkenyl oder Phenyl-niederes-Alkyl, und Rg sowie R^ können gemeinsam eine nichtsubstituierte oder substituierte Methylen-Gruppe bilden, während R- auch einer Äcyl-Gruppe oder einer amidierten Karboxyl-Gruppe enti3prechen kann, wobei jedoch:

   - wenn R-, R₂, R^, R. und R^ V'/asserstoff sind -

   R' nicht Wasserstoff und R¹¹ gleichzeitig Benzyl oder Hydroxyniethyl sein kann; und

   R¹ und R¹¹ nicht beide Hydroxyraethyl sein können;

   - wenn R₂, R^, R₄ und R,- Benzyl sind -

   R¹ nicht Wasserstoff und gleichzeitig R¹· Benzyl sowie R- Wasserstoff, Methyl oder Acetyl sein können; oder

   -wenn R₂, R₃, R₄ und R,- Methyl sind das eine der beiden Radikale R¹ und R¹' nicht 2-Methoxybenzyl oder 4-Methoxybenzyl und das andere Wasserstoff sov/ie gleichzeitig R- V/asserstoff sein können; R¹ und R¹· nicht beide für 2-Methoxybenzyl und gleich-

   -137- 27.10.1983

   AP G 07 D/251 542 62 488/12

   zeitig R.J für Wasserstoff stehen können; R¹ nicht für iiarboxyl oder Hydroxy methyl und gleichzeitig R'¹ für Wasserstoff sowie R-. für Wasserstoff oder Benzyl stehen' kann;

   R¹ nicht Brom und gleichzeitig R¹· Wasserstoff sowie R-. '.Vaeserstoff, Benzyl oder Acetyl sein kann; R¹ und R'¹ nicht beide Brom und gleichzeitig R- Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Acetyl sein können; nicht das eine der beiden Radikale R' und R¹¹ für Acetoxy oder Methoxykarbonyl und das andere für Wasserstoff sowie gleichzeitig R- für Wasserstoff, Benzyl oder Acetyl stehen kann; und

   das eine der Radikale R^f und R¹¹ nicht für Hydroxyl und das andere für Wasserstoff sowie gleichzeitig R- für Wasserstoff oder Benzyl stehen kann; oder

   wenn Rp, R^, R₄ und R,- für Methyl und R' für Wasserstoff stehen -

   R¹¹ nicht für Brom und gleichzeitig R- für Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Acetyl stehen kann; R¹¹ nicht Benzyl und gleichzeitig R- Wasserstoff, Benzyl oder Acetyl sein kann;

   R¹· nicht Methoxy und gleichzeitig R₁ Mathyl oder Acetyl sein kann; und

   R¹¹ nicht Ivlethylthio und gleichzeitig R₁ Wasserstoff oder Acetyl sein kann,

   sowie therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen.

   -138- 27.10.1983

   AP G 07 D/251 542 62 488/12
3. 5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, bei denen R¹ für Wasserstoff, Halogen, niederes Alkylbenzyl oder Halobenzyl steht und R¹' für niederes Alkyl-Hydroxyitninoniederes-Alkyl oder Acetoxy-niederes-Alkenyl oder für Benzyl, Halogenformyl, niederes Alkoxy oder Trifluoracetyl - jeweils nichtsubstituiert oder durch niederes Alkyl oder Halogen substituiert - steht, oder auch für Carboxyl steht, und bei denen R.., Rg, R-, R. und R^ jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl-niederes-Alkyl sind sowie R₁ auch eine höhere Alkanoyl-Gruppe repräsentieren kann, wobei jedoch:

   - wenn R₁, R₂, R,, R., R₁- und R¹ Wasserstoff sind R'' nicht Benzyl sein kann; oder

   - wenn Rp, R~, R, und R₁- Benzyl sind -

   R¹ nicht für Wasserstoff und gleichzeitig R¹' für Benzyl sowie R₁ für Wasserstoff oder Methyl stehen können; oder

   - wenn R₂, R^, R, und Rj- Methyl sind -

   R¹ nicht für Brom und gleichzeitig R^1f für Wasserstoff sowie R₁ für Wasserstoff oder Benzyl stehen können, wie auch nicht R¹ und R¹¹ beide Brom sowie gleichzeitig R₁ Wasserstoff, Methyl oder Benzyl sein können; oder

   - wenn R₂, R^, R, und R₁- für Methyl und R¹ für Wasserstoff stehen -

   nicht R¹¹ Brom und gleichzeitig R₁ Wasserstoff, Methyl oder Benzyl sein kann, und

   nicht R¹¹ Benzyl sowie gleichzeitig R₁ Wagserstoff oder Benzyl sein kann,

   -139- 27.10.1983

   AP G 07 D/251 542 62 488/12

   und nicht R" Methoxy sowie gleichzeitig R₁ Methyl oder Acetyl sein kann sowie therapeutisch anwendbare Salze dieser Verbindungen,
4. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 8-(Hydroxyiminomethyl)-(+)-cyanidan-3-ol hergestellt wirdo

   7· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 8~|^2-(Acetoxy-methylthio)ethenyiJ-2,5,7,3^l _f4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol hergestellt wird.
5. 8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 0-n-Butyl-(+)-cyanidan-3-ol hergestellt wird. >
6. 9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 8~n-Propyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol hergestellt wird.
7. 10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 6,8-Di-(2-tnethylbenzy 1)-(+ )-cyanidan-3-ol hergest eilt wird.
8. 11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 8-Tert iobutoxy-3,5»7,3·, 4'-penta-O-benzyl-C+)-cyanidan-3-ol hergestellt wird_o
9. 12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 8-Trifluoracetyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol hergestellt wird.

   -140- 27.10.1983

   AP G 07 D/251 542 62 488/12

   13· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 8-Formyl-3-0~palmitoyl-(+)-cyanidan-3-ol hergestellt wird.

   14o Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 0-n-Propyl-3-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol hergestellt wird.

   15·. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 8-Benzyl-3,5»7,3',4'-penta-0-benzyl-(+)-cyanidan-3-ol hergestellt wird.

   16, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 8-(4-Methylbenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol hergestellt wird·
10. 17. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 8-(2-Methylbenayl-(+)-cyanidan-3-ol hergestellt wird.

    18· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 6,8-Di-(2-broraobenzyl)-(+)-cyanidan-3-ol hergestellt wird.

    19, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 8-n-Butyl-(+)-cyanidan-3-ol hergestellt wird.

    20, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 8-iiarboxy-3,5,7,3',4'-penta-0-benzyl-( + )-cyanidan-3-ol hergestellt wird.

    21, Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß eines oder zwei Wasserstoffatorne in der 8- und/oder 6-Pösition der Verbindungen der Formel II durch Halogen ersetzt werden₀

    -141- 27.10.1983

    AP C 07 D/251 542 62 488/12

    22o Verfanren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der 8- und/oder 6-Position ein oder zwei Wasserst offatome durch ein nichtsubstituiertes oder substituiertes Kohlenwasserstoff -Radikal ersetzt werden.

    23o Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in einer Verbindung der Formel II gemäß Definition in Punkt 1 Wasserstoff in der 8- und/oder 6-Position durch eine Formyl-Gruppe ersetzt wird,

    24· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in eine Verbindung der Formel II, wie sie in Punkt 1 definiert wurde, in die 8- und/oder 6-Position eine Acyl-Gruppe eingeführt wird«

    25, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, wie aie in Punkt 45 definiert werden, in einer per se bekannten Weise in andere Verbindungen der Formel I gemäß Definition in Punkt 45 umgewandelt werden,

    26, Verfahren nach Punkt 2,5, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen in denen R* und/oder R¹· für Halogen stehen, in Verbindungen umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R¹' einer Cyano-Gruppe entsprechen,

    27, Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R· und/oder R¹¹ Halogen entsprechen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R¹' Formyl sind.

    -142- 27.10.1983

    AP C 07 D/251 62 488/12
11. 28. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R¹ · Halogen entsprechen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R" einem Acyl-Radikal entsprechen.
12. 29. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R¹¹ Halogen entsprechen, in Verbindungen der Formel 1 umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R¹¹ einem freien oder funktionell modifizierten Karboxyl entsprechen,
13. 30. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R·· Halogen entsprechen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, bei denen R¹ und/oder R¹¹ einem nichtsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoff-Radikal entsprechen,
14. 31. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R¹¹ Halogen entsprechen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, bei denen R¹ und/oder R^1f eine Hydroxyl-Gruppe sind.
15. 32. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R¹¹ Halogen entsprechen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/öder R¹· eine veretherte Hydroxy1-Gruppe ist.

    -143- 27.10.1983

    AP G 07 D/251 62 488/12
16. 33. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R¹¹ Halogen entsprechen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R" einer vereaterten Hydroxyl-Gruppe entspricht.
17. 34. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R¹' Formyl entsprechen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R· und/oder R¹¹ einer L2,2-Di-(niederes-Alkoxykarbonyl)-vinyIJ -Gruppe entsprechen.
18. 35. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R¹' einer l2,2-Di-(niederes-Alkoxykarbonyl)-vinylJ-Gruppe entsprechen, durch Dekarboxylierung in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R¹ ' iiarboxyethenyl entsprechen.
19. 36. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R¹¹ einer Formyl-Gruppe entsprechen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R¹' einer nichtsubstituiert en oder substituierten Karboxyethenyl-Gruppe entsprechen«,
20. 37. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Mono- und/oder Diformyl-Verbindungen der Formel I in entsprechende Verbindungen umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R¹¹ einem 1-HydroxycyanomethyI-

    -144- 27.10.1983

    AP C 07 -D/251 542 62 488/12

    Radikal oder einem nicht substituiert en oder substituierten 1-Aminocyanomethy1-Radikal entsprechen.

    38, Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß liiono- oder Üiforniyl-Verbindungen der Formel I in entsprechende Verbindungen umgewandelt werden, die als R*' und/oder R¹' i-Hydroxy-2-methyl-sulfinyl-ethyl und/ oder 2-Methylsulfinylethenyl aufweisen.
21. 3.9·. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Mono- oder Diformyl-Verbindungen der allgemeinen Formel I in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R* und/oder R¹¹ einem nichtsubstituierten oder substituierten 2-niederen-Alkoxykarbonylethenyl entsprechen.
22. 40. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R¹· einer Formyl-Gruppe entsprechen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R¹¹ eine freie oder funktionell modifizierte Formyl-Gruppe darstellen.

    ο Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R¹¹ für Formyl oder Acyl stehen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R¹· einer veresterten Hydroxyl-Gruppe entsprechen.

    -145- 27.10.1983

    AP C 07 D/251 542 62 488/12

    42, Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R¹· einer Formyl-Gruppe entsprechen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R¹♦ einem ungesättigten Radikal am Anknüpfungspunkt - beispielsweise einem nichtsubstituierten oder substituierten Ethenyl - entsprechen,

    43· Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, bei denen R¹ und/oder R¹· für Forrnyl oder Acyl stehen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in welchen R¹ und/oder R¹¹ einer nichtsubstituierten oder substituierten 2-niederen Alkoxykarbony1-1-hydroxyethy1-Gruppe oder 2-niederen-Alkoxykarbonylvinyl-Gruppe entsprechen«,
23. 44. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß eine Mono- oder Diformyl-Verbindung oder Diacyl-Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert wird, um Verbindungen der Formel I zu gewinnen, in denen R¹ und/oder R¹¹ einem nichtsubstituierten oder substituierten O- -Hydroxy-Kohlenwasserstoff-Rädikal entsprechen«

    45, Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Mono- und/oder Dialkanoyl-Verbindungen der Formel I in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, bei denen R¹ und/oder R¹¹ einer Garbamoyl-niederen-Alkyl-Gruppe entsprechen.

    -146- 27.10.1983

    AP C 07 D/251 62 488/12
24. 46. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/ oder R· · für Acyl-Radikal stehen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R¹¹ einer nichtsubstituierten oder substituierten N-mono- oder disubstituierten cC-Aminomethylacyl-Gruppe oder einer QC-Methylenacyl-Gruppe entsprechen.

    47· Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R* und/oder R" einem durch niederes Alkylsulfinyl - beispielsweise niederes Alkyl oder niederes Alkenyl - substituiertes niederen aliphatischen Radikal entsprechen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R¹' einem <*--Acyloxy-niederen-Alkylthioniederen-Alkyl-Radikal oder -niederen-Alkenyl-Radikal entsprechen.
25. 48. Verfahren nach Punkt 25, ,gekennzeichnet dadurch, daß Mono- oder Diformyl-Verbindungen der Formel I in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, bei denen R* und/oder R** nichtsubstituiertem oder mono- oder disubstituiertem Carbamoyl oder niederem Alkoxycarbonyl entsprechen.
26. 49. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen R¹ und/oder R¹* für Formyl stehen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, bei denen R¹ und/oder R¹¹ einem 1-Hydroxy-2-nitro-niederen-Alkyl-Radikal oder einem 2-Nitro-i-niederen-Alkenyl-Radikal entsprechen.

    -147- 27.10.1983

    AP C 07 D/251 542 62 488/12

    50β Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch» daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R^lf für Karboxyl, Formyl oder Acyl stehen, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R¹¹ für Amino- oder Cyano- und/oder Formamido- oder monosubstituierte Carbamoyl- und/oder Acylaniino-Radikale stehen, indem entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel I in Anwesenheit oder Abwesenheit von zusätzlichen anorganischen Säuren mit Stickstoffwasserstoffsäure zur Reaktion gebracht werden.

    51· Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R¹TfUr Formyl oder Acyl stehen, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen R¹ und/oder R^1f für nichtsubstituiertes oder di-substituiertes 2-Oxiranyl stehen, indem ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel I mit Diazomethan zur Reaktion gebracht und die resultierende Mono- oder Bis-Diazonium-Verbindung umgewandelt wird·

    52, Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß eine Solvolyse oder Reduktion - speziell eine Hydrogenolyse - bei einer Verbindung der allgemeinen Formel I vorgenommen wird, bei der mindestens eines der Symbole OR₁, OR₂, OR₃, OR₄, ORc, R¹ und R" für eine durch Solvolyse leicht abzuspaltende oder durch Reduktion leicht abzubauende Ether-Gruppe steht, oder bei der m*inde3tens eines der Symbole OR-j, R' und'M* 'einer durch
27. 27.10.1983

    AP G 07 D/251 542

    62 488/12

    Hydrogenolyse abzuspaltenden Acyloxy-Gruppe entspricht, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu gewinnen, bei denen mindestens eines der Symbole R₁, Rg» Ro, R₄ und Rc Wasserstoff repräsentiert und/oder mindestens eines der Symbole R¹ und R" freiem Hydroxyl entspricht, während die übrigen Symbole die für die Formel I definierten Bedeutungen tragen,
28. 53. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III

    in welcher mindestens eines der Symbole 0R|, ORA, OR! und 0R£ einer Acyloxy-Gruppe entspricht und in welcher die übrigen Symbole die unter der Formel I für ORp, OR , OR₄ und OR,- angegebenen Bedeutungen besitzen und in welcher R₁, R^f und R¹¹ ebenfalls die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen tragen einer Aufspaltung durch Solvolyes oder Hydrogenolyse uaterzogen wirde

    -149- 27.10.1983

    AP C 07 D/251 542 62 488/12

    54· Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R¹¹ einer von mindestens einer schützenden Gruppe geschützten Amino-Gruppe entsprechen, einer Solvolyse oder Hydrogenolyse unterzogen werden, um Verbindungen der allgemeinen Formel I zu gewinnen, in denen R¹ und/oder R¹' ebenfalls einer primären oder sekundären Amino-Gruppe entsprechen können,
29. 55. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I, in welcher mindestens eines der Symbole OR₁, OR₂, OR«, OR^, OR₅, R* oder R¹· einer freien, metallisierten oder mit einer Halogenwasserstoffsäure veresterten Hydroxyl-Gruppe entspricht, einer Reaktion mit einer Verbindung der Formel IV

    X-R'" (IV)

    unterzogen wird, wobei in der letztgenannten Verbindung X einer freien, metallisierten oder reaktiv veresterten Hydroxyl-Gruppe entspricht und wobei R^f·· gemeinsam mit einem angelagerten Sauerstoffatom mindestens einer der oben definierten Äther-Gruppe OR₁, OR₂, OR3, OR₄, OR5, R¹ oder R" entspricht, oder aber X-R¹¹¹ entspricht einer Verbindung, die das Ether-Radikal R¹*' einführt, wenn mindestens eines der Symbole OR₁, OR₂, OR^, OR₄, OR^, R¹ oder R¹¹ einer freien Hydroxyl-Gruppe entspricht, um Verbindungen der Formel I zu gewinnen, in denen

    mindestens eine der Gruppen OR-,

    R¹ oder R¹¹ einer der weiter oben definierten Ether-Gruppen entsprechen.

    56_e Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I mit einer freien Hydroxyl-Gruppe zu einer entsprechenden Verbindung verestert werden, welche eine durch eine Halogenwasserstoffsäure veresterte Hydroxy1-Gruppe enthält.
30. 57. Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I, in welcher mindestens eines der Symbole OR₁, OR₂, OR₃, OR₄, OR₅, R· oder R" einer freien Hydroxyl-Gruppe entspricht, mit einem das gewünschte Acyl-Radikal einer organischen Karbonsäure einführenden azylierenden Agens in einen entsprechende Verbindung umgewandelt wird, welche mindestens eine Acyloxy-Gruppe enthält.

    58, Verfahren nach Punkt 25, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I freigesetzt werden, in denen R¹ und/oder R¹¹ geschützte Karboxyl-Gruppen sind oder diese enthalten, wobei die Freisetzung durch Hydrolyse oder durch Reduktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt, in denen R· und/oder R¹¹ für Karboxyl stehen oder in denen Karboxyl als ein Substituent enthalten ist»