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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandin-derivaten, die in der Struktur dem Prostaglandin Ei verwandt sind, welches folgende Strukturformel hat :
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Prostaglandin Ei wird üblicherweise als"PGE"abgekürzt. Es ist allgemein gebräuchlich, die Formel von PIGE, auch als
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zu schreiben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
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in welcher R1 für Methyl oder Äthyl steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen isomere Zentren und können daher als optische Isomeren, Stellungsisomeren oder Mischungen dieser Isomeren hergestellt werden. Die Mischungen dieser Isomeren können gewünschtenfalls in geeigneten Verfahrensstufen auf bekannte Weise in die jeweiligen einzelnen Isomeren gespalten werden.
Selbstverständlich umfasst die Erfindung auch das Verfahren zur Herstellung dieser Isomeren ebenso wie von deren Mischungen.
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in welcher
R1 Methyl oder Äthyl bedeutet, mit einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B. Natriumborhydrid, in einem inerten Medium, beispielsweise Dimethoxyäthan, hergestellt werden.
Die Reduktion kann bei einer Temperatur zwischen 0 und +5 C, vorzugsweise bei 0 C, ausgeführt werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach einem Verfahren hergestellt werden, bei welchem das Ausgangsmaterial eine bekannte und leicht erhältliche Verbindung, nämlich PL-Pyroglutaminsäure der Formel
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ist. Durch Veresterung der Verbindung der Formel (III) mit Äthanol in Gegenwart einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, erhält man Äthyl-DL-pyroglutamat der Formel
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aus welchem man nach Reduktion mittels Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, DL-5-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon der allgemeinen Formel
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erhält.
Die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) sind bekannte Produkte und wurden in J. Am. Chem. Soc. 70, 3121-3125 (1948), beschrieben.
Die Alkoholfunktion der Verbindung der Formel (V) wird dann mit 2, 3-Dihydropyran in einem inerten Medium, z. B. Methylenchlorid, und in Gegenwart einer Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, blokkiert, so dass man DL-2'-Tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinon der Formel
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erhält, das dann mit Methyl- oder Äthyl-7-bromheptanoat der allgemeinen Formel
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in welcher R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) hat, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, und in Gegenwart von Natriumamid umgesetzt wird. Man erhält eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) hat.
Das DL-M-Carbomethoxy-oder-Carboäthoxy-l-hexyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidi- non der allgemeinen Formel (VDI) wird sodann in einem sauren Medium, beispielsweise Salzsäure, und in
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der allgemeinen Formel
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in welcher
R, die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) hat.
Die primäre Alkoholfunktion wird sodann in einem inerten Medium, z. B. Benzol, unter der kombinierten Wirkung von Dimethylsulfoxyd, Dicyclohexylcarbodiimid und Dichloressigsäure zu einer Aldehydfunktion oxydiert, und man erhält DL-w-Carbomethoxy-oder-Carboäthoxy-l-hexyl-5-carboxaldehyd-2-pyrrolidinon der allgemeinen Formel
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in welcher
R die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) hat.
Die Aldehydfunktion in der Verbindung der allgemeinen Formel (X) wird dann einer Wittig-Reaktion mit 1-Triphenylphosphoranyliden-2-heptanon der Formel
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unterworfen, und man erhält dasentsprechendeDL-w-Carbomethoxy- oder -Carboäthoxy-1-hexyl-5-[3'-oxo- - l'-octen- (E)-yl]-2-pyrrolidinon der allgemeinen Formel (II).
Das Methyl- oder Äthyl-7-bromheptanoat der allgemeinen Formel (VII) kann aus Suberinsäure, d. h. Oe- tandicarbonsäure, erhalten werden, indem zunächst der Methyl- oder Äthylmonoester von Suberinsäure entsprechend einem in Helv. Chim. Acta 12, Seite 466, beschriebenen Verfahren hergestellt und diese Verbin dung sodann der Einwirkung von Silbernitrat ausgesetzt wird. Man erhält Methyl- oder Äthylsilbersuberat, das schliesslich mit Brom in einem inerten Medium, z. B. Kohlenstofftetrachlorid, nach dem in Org. Synth.
Coll., Band 3, Seite 578, beschriebenen Verfahren umgesetzt wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VII), in welcher R1 Methyl darstellt, ist ein bekanntes Produkt, dessen Herstellungsverfahren in Chemische Berichte, 75B, Seiten 291-297 (1942), beschrieben ist. Auch die Verbindung der allgemeinen Formel (VII), in welcher R, Äthyl darstellt, ist ein bekanntes Produkt, dessen Herstellungsverfahren in J. Chem. Soc. 1950, S. 174, beschrieben ist. Es kann auch nach dem oben erwähnten, in Chemische Berichte, 75B, Seiten 291-297 (1942), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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Die phosphorhaltige Verbindung der Formel (XI) kann erhalten werden, indem zuerst Di-n-pentylcadmium aus n-Pentylmagnesiumbromid und Cadmiumchlorid nach dem in Chem. Lett. 2,197-200 (1973) beschriebenen Verfahren hergestellt und dann das so gebildete Cadmiumderivat mit Monochloracetylchlorid
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das dann mit Kaliumcarbonat in einem wässerigen Medium unter Bildung der gewünschten Verbindung der
Formel (XI) behandelt wird. Die Verbindung der Formel (XII) ist ein bekanntes Produkt, das in Tetrahedron
Letters, 773 -774 (1972), erwähnt wird.
Die Verbindung der Formel (XI) kann aber auchnachdem in J. Org. Chem., Band 37, No. ll, 1972, be- schriebenen Verfahren hergestellt werden.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen. Die meisten dieser Eigenschaften sind charakteristisch für die natürlichen Prosta- glandine im allgemeinen und für Prostaglandin Ei'auch als PIGE. bekannt, im besonderen. Mit den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ausgeführte Versuche haben gezeigt, dass sie, je nach der verab- reichten Dosis, insbesondere eine kontraktierende Wirkung auf die glatten Darm- und Uterusmuskeln, eine vasodilatorische Wirkung sowie eine hemmende Wirkung auf die Magensekretion ausüben.
Ferner wurde gefunden, dass sie neben ihren andern Eigenschaften eine bronchodilatorische Wirkung besitzen, so dass sie be- sonders zur Behandlung von Asthma und pathologischen Zuständen des Atmungssystems verwendet werden können.
Verschiedene Erkrankungen in einem menschlichen oder tierischen Organismus, die durch PIGE, vorteilhaft beeinflusst werden, insbesondere Asthma oder pathologische Zustände des Atmungssystems, können daher mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen behandelt werden, indem dem Organismus eine wirksame Menge von zumindest einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form einer Mischung von Isomeren oder eines aktiven Isomeren, vorteilhaft in Form eines pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Präparates, verabreicht wird.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zu pharmazeutischen oder veterinärmedizini- schen Präparaten verarbeitet werden, die als wesentlichen aktiven Bestandteil zumindest eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form einer Mischung von Isomeren oder eines aktiven Isomeren zusammen mit einem nicht toxischen Träger oder Bindemittel enthalten.
Seit mehreren Jahren haben die Prostaglandine besonderes Interesse auf pharmakologischem und therapeutischem Gebiet hervorgerufen. Sie sind tatsächlich natürliche Verbindungen, die in den Geweben von Säugetieren sehr weit verbreitet sind und von welchen mehrere aus menschlichen Samenflüssigkeiten isoliert wurden.
Die Prostaglandine haben ein sehr weites Wirkungsspektrum, was auf ihren Einfluss auf die Synthese von 3', 5'-cyclischem Adenosinmonophosphat (cyclisches AMP) zurückzuführen sein dürfte.
Entsprechend ihrer chemischen Konfiguration haben sie verschiedene pharmakologische Wirkungen, wie z. B. hypertonische, hypotonische oder geschwürhemmende Wirksamkeit, oder, je nach dem betroffenen Kör- perteil, eine stimulierende oder erschlaffende Wirkung auf die glatte Muskulatur, welche Wirkungen alle in sehr nahe verwandten Dosen offenbar werden.
Dieser Mangel an Spezifität von Seiten der natürlichen Prostaglandine ist überdies verantwortlich für die meisten der Nebenwirkungen, die sie hervorrufen können.
Von den natürlichen Prostaglandinen scheint das oben angeführte als PGE bekannte Prostaglandin zu den wirksamsten zu gehören, wie aus Chimie Therapeutique, 1, 34 (1969), ersichtlich. PGE1 z. B. vermag die glatte Darm- und Uterusmuskulator zu stimulieren, Vasodilation und Bronchodilation hervorzurufen, die Magensekretion zu reduzieren und die Plättchenaggregation zu verhindern, u. zw. in unendlich kleinen Dosen von etwa 1 Nanogramm.
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Es ist daher wünschenswert, ein synthetisches Prostaglandin zur Verfügung zu haben, das spezifischer im Hinblick auf die therapeutische Wirkung ist, wobei gewisse Nachteile von PGE1'insbesondere die angeführten, ausgeschaltet werden.
Mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann dies erreicht werden. Tatsächlich zeigen pharmakologische Versuche, die mit diesen Verbindungen und vergleichsweise mit PIGE, ausgeführt wurden, dass
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die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ebenso wie PIGE, die glatte Darm- und Uterusmuskulatur zusammenziehen, die Blutgefässe sowie die Bronchien erweitern und die Magensekretion hemmen. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wirken jedoch viel spezifischer auf die Bronchien als PGE, und in geringerem Ausmass auf die Gefässe.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind daher therapeutisch verwendbar zur Behandlung pathologischer Zustände des Atmungssystems, insbesondere Asthma, und zeigen im wesentlichen keine der oben im Hinblick auf PIGE, angeführten Nebenwirkungen.
Unabhängig von ihrer pharmakologischen Brauchbarkeit haben die erfindungsgemäss erhältlichen 2-Pyrrolidinon-derivate auch noch gewisse Vorteile gegenüber PGE1'insbesondere was ihre Herstellung betrifft.
PIGE, als natürlicher Stoff kann z. B. durch Extraktion aus natürlichen Materialien, insbesondere aus Bläschendrüsen von Schafen, Schweinelungen oder sogar aus menschlicher Samenflüssigkeit erhalten werden. Es ist selbstverständlich, dass das Produkt aus solchen Quellen nur in beschränkten Mengen und unter Verwendung teurer Einrichtungen gewonnen werden kann, wodurch die Kosten des Produkts wesentlich erhöht werden.
Ferner kann PGE, wegen der im Molekül vorhandenen verschiedenen Asymmetriezentren nicht ohne grosse Schwierigkeiten auf synthetischem Wege hergestellt werden. Diese Schwierigkeiten bewirken eine Vermehrung der Anzahl der Verfahrensstufen bei der Herstellung der Verbindung und damit verbunden erhöhte Produktionskosten.
Die erfindungsgemässe Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beseitigt diese Schwierigkeiten im wesentlichen.
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die8-und 11-Stellung aufweist, erleichtert die chemische Synthese. Ferner können die für das erfindungsgemä- sse Herstellungsverfahren benötigten Ausgangsmaterialien leicht erhalten werden, und es ist daher möglich, die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in grösseren Mengen herzustellen, als dies bei PGE1 der Fall ist, wo von natürlichen Geweben ausgegangen wird.
Diese wichtigen Vorteile des erfindungsgemässen Herstellungsverfahrens tragen zu der oben angeführten Bevorzugung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber PIGE, bei.
Die pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Präparate, welche die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten, können in jeder für die Verabreichung im Rahmen der Therapie bei Mensch und Tier geeigneten Form zubereitet werden. Zwecks einfacher Verabreichung werden die Präparate in der Regel in für die gewünschte Verabreichungsart geeigneten Einheitsdosen, beispielsweise als gepresste Tabletten für die Verabreichung per lingua, Pillen, Pulver, Kapseln, Sirups für die orale Verabreichung, Suspensionen für die orale Verabreichung oder Anwendung als Aerosol, Suppositorien für die rektale Verabreichung, Cremes oder Salben für die lokale Anwendung oder sterile Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung, zubereitet.
Die therapeutischen Präparate werden nach bekannten Techniken hergestellt, indem zumindest eine erfindungsgemäss herstellbare Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungs- oder Bindemittel gemischt und dann das erhaltene Gemisch erforderlichenfalls zu den gewünschten Einheitsdosen verarbeitet wird. Beispiele für geeignete Verdünnungs- und Bindemittel sind dest. Wasser ; Äthanol, Talkum, Magnesiumstearat, Stärke und Kakaobutter.
Die aktive Substanz kann beispielsweise inMengen von 0, 5 bis 3000 ; ng täglich in 1 bis 60 Aerosolinhalationen gegen Asthma oder andere Erkrankungen des Atmungssystems und in Mengen von 0, 1 bis 1 Mg intravenös pro Minute und pro Kilogramm Körpergewicht angewendet werden, um eine vasodilatorische Wirkung oder eine Wirkung auf die glatte Muskulatur zu erzielen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Die in diesen Beispielen verwendeten Abkürzungen der analytischen Resultate aus den Infrarotspektren (I. R.) und kernmagnetischen Resonanzspektren (N. M. R.) haben folgende Bedeutung :
I. R.-Spektrum : f = schwache Absorption, m = durchschnittliche Absorption,
F = starke Absorption.
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:Ï oder chemische Verschiebung bedeutet die Differenz zwischen den Feldstärken, bei welchen Signale für die Kerne derselben Art wie das Proton, jedoch in einer verschiedenen molekularen Umgebung, erhalten werden.
TpM = Teile pro Million, T = Triplett,
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M = Multiplett,
Q = Quadruplett,
S = Singlett, CDCl3 = deuteriertes Chloroform als Bezugssubstanz und Lösungsmittel.
Beispiel 1 :
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den 1, 4 1 Wasser gegossen, und dann werden 27 g (0, 48 Mol) Kalium in Tablettenform eingebracht. Nach Auflösung des Kaliums werden 91 g (0, 48 Mol) Methylmonosuberat zugesetzt, und dann wird eine Lösung von 81, 5 g (0, 48 Mol) Silbernitrat in 900 ml Wasser tropfenweise unter kräftigem Rühren hinzugefügt. Der nach Saugfiltern erhaltene Niederschlag wird mit etwas Methanol gewaschen und dann unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet (36 h bei 100 C).
Auf diese Weise erhält man 111 g Silber-und Methylsuberat ; Ausbeute 78%. b) Methyl-7-bromheptanoat :
In einen mit einem Tropftrichter, einem mechanischen Rührer und einem Wasserkühler mit Caleiumchloridabscheider ausgestatteten 500ml-Dreihals-Kugelkolben werdenl70 ml trockener Tetrachlorkohlenstoff gegossen. Die wie oben beschrieben hergestellten 111 g (etwa 0, 38 Mol) Silber- und Methylsuberat werden dann zugesetzt, worauf mit Eiswasser gekühlt wird und 20 ml (0, 365 Mol) trockenes Brom langsam eingefüllt werden. Die Reaktion ist stark exotherm. Nach beendetem Zusatz wird die Reaktionsmischung mit Hilfe eines Ölbads 90min zum Rückfluss erhitzt, abkühlen gelassen, filtriert und der entstandene Niederschlag wird mit 100 ml heissem Tetrachlorkohlenstoff gewaschen.
Die erhaltene organische Phase wird dann mit einer 10% gen wässerigen Kaliumcarbonatlösung gewaschen, worauf sie getrocknet wird und die Lösungmittel entfernt werden.
Der erhaltene ölige Rückstand wird unter Vakuum destilliert und die im Temperaturbereich zwischen 100 und 1070C bei 4 mm Hg übergehende Fraktion wird gesammelt. Man erhält so 27 g Rohprodukt, das durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (420 g Siliciumdioxyd) gereinigt wird ; als Eluierungsmittel werden in der angegebenen Reihenfolge verwendet : zweimal je 500 ml Hexan, viermal je 500 ml einer 1 : 4Mischung von Benzol und Hexan und dann einmal 500 ml Äther.
Auf diese Weise erhält man 18, 3 g Methyl-7-bromheptanoat in Form einer farblosen klaren Flüssigkeit, Kp. 115 C/8 mm Hg ; Ausbeute 17%.
I. R.-Spektrum :-CO (Ester) bei 1740 cm -1 (F), - CO (Ester) bei 1200 cm-l (m), - C-Br bei 640 cm-l (f).
B) Herstellung des 1-Triphenylphosphoranyliden-2-heptanon : a) 1-Chlor-2-heptanon :
In einen mit einem Wasserkühler, einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgestatteten 1 1-Dreihals-Kugelkolben werden 350 ml trockener Äther gegossen und dann 16, 3 g (0, 66 g-Atom) Magne- siumspäne zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird unter Rückflusskühlung erhitzt, und dann werden, während der Äther unter Rückfluss gehalten wird, 101 g (0, 66 Mol) n-Pentylbromid tropfenweise eingegossen. Sobald das gesamte Magnesium verschwunden ist, wird die Lösung mit einem gleichen Volumen Äther verdünnt, worauf unter Rühren 96 g trockenes Cacmiumchlorid zugesetzt werden.
Die Mischung wird 1 h mit Hilfe eines Ölbads erhitzt, dessen Temperatur im Bereich von 400C gehalten wird (Rückfluss des Äthers). Der Äther wird abdestilliert und gleichzeitig nach und nach durch 350 ml wasserfreies Benzol ersetzt ; die Destillation wird beendet, sobald eine Temperatur von 700C erreicht ist. Die Reaktionsmischung wird auf einem Eiswasserbad gekühlt, und dann wird eine Lösung von 78 g (0, 66 Mol) Monochloracetylchlorid in 150 ml trockenem Benzol tropfenweise hinzugefügt. Während der Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsmediums auf höchstens 400C gehalten. Die Reaktion wird 1 h ablaufen gelassen, und dann wird die Mischung 2 1/2 h mittels eines auf 400C gehaltenen Ölbads erwärmt.
Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung in 250 g Eis gegossen, und 750 ml n-Schwefelsäure werden zugesetzt. Die wässerige Phase wird in Benzol aufgenommen, und die organische Phase wird nacheinander mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlö- sung behandelt. Die erhaltene organische Fraktion wird getrocknet, die Lösungsmittel werden entfernt, und nach einer ersten Rektifikation mit einer Vigreux-Säule wird mit einer Nester-Faust-Säule destilliert. Die bei 86, 5 bis 87 C/20 mm Hg übergehende Fraktion wird gesammelt.
Auf diese Weise erhält man 27 g 1-Chlor-2-heptanon in Form einer farblosen, klaren Flüssigkeit ; Aus-
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M. R.-Spektrum (CDClg) :' = 0, 9I. R.-Spektrum (KBr) : NH, OH bei 3260 cm-1 (m),
3210 cm -1 (m), CO bei 1670 cm-1 (F). c) DL-2'-Tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinon.
In einen mit einem Calciumchloridabscheider und einem mechanischen Rührer ausgestatteten 1l-Drei- hals-Kugelkolben werden 450 ml auf einem 4A-Sieb getrocknetes Methylenchlorid eingetragen, dem dann 23 g des wie oben beschrieben hergestellten DL-5-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinons und 26 g frisch destilliertes 2, 3-Dihydropyran zugesetzt werden. Eine Lösung von 600 mg p-Toluolsulfonsäure in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird dann tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktion wird 90 min bei Umgebungstemperatur ablaufen gelassen, worauf mit 10 ml Pyridin auf einen pH-Wert von 6 bis 7 neutralisiert wird ; das Reaktionsmedium wird dann mit Methylenchlorid auf 11 verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Die organische Fraktion wird getrocknet, die Lösungsmittel werden entfernt, und das zurückbleibende Öl wird in einem gleichen Volumen Isopropyläther aufgenommen. Auf diese Weise erhält man 30 g DL-2'-Tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2- - pyrrolidino in Form eines weissen Pulvers, was einer Ausbeute von etwa 75% entspricht ; erster Fp. etwa 50 C, zweiter Fp. 82 bis 950C.
Eine Beobachtung des Schmelzvorganges unter dem Mikroskop macht es möglich, zwei allotrope Varianten zu unterscheiden, von welchen eine bei etwa45 bis46 C und die andere bei etwa 88 bis 900C schmilzt. Eine teilweise Trennung dieser zwei Varianten wird durch Umkristallisation der Mischung in 4 Volumina Isopropyläther erzielt. In diesem Fall besteht die erste Ausbeute aus Kristallen, die bei etwa 88 bis 900C schmelzen.
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-Carbomethoxy-1-hexyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinon :(0, 1 Mol) Natriumamid und dann tropfenweise eine Lösung von 20 g des wie oben beschrieben hergestellten DL-2'-Tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinons in 300 ml Toluol eingetragen. Das Reaktionsmedium wird 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann gekühlt.
Anschliessend wird eine Lösung von 23 g (0, 1 Mol) des wie oben unter A) b) beschrieben hergestellten Methyl-7-bromheptanoats in 500 ml trockenem Toluol tropfenweise zugesetzt und mittels eines auf 1200C gehaltenen Ölbads 24 hunter Rückflusskühlung erhitzt.
Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung in 100 ml Eiswasser gegossen, dekantiert, und die organische Phase wird mit Wasser und dann mit einer wässerigen. Natriumchloridlösung gewaschen. Es wird getrocknet, und die Lösungsmittel werden entfernt.
Auf diese Weise erhält man 32 g DL-ú > -Carbomethoxy-1-hexyl-2'-tetrahydropyranyl-5-oxymethyl- -2-pyrrolidino in Form eines gelben Öls, das rein genug ist, um in der Folge als solches verwendet zu werden ; Ausbeute 94%.
I. R.-Spektrum (Film) : OH-Bande fehlt,
CO (Ester) bei 1740 cm-1 (F),
CO (Amid) bei 1690 cm-1 (F).
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thanol und dann 32 g des wie oben beschrieben hergestellten DL-w-Carbomethoxy-1-hexyl-2'-tetrahydropy- ranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinons eingetragen. Die erhaltene Lösung wird in einem Eiswasserbad gekühlt, und dann werden 50 ml einer n Salzsäurelösung zugesetzt. Die Reaktion wird 2 1/2 h bei Umgebungstemperatur ablaufen gelassen, das Methanol wird entfernt und 100 ml Methylenchlorid werden hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird dekantiert und die organische Phase zunächst mit einer 10%igen wässerigen Kaliumcarbonatlösung und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen.
Es wird getrocknet, die Lösungsmittel werden entfernt, und man erhält ein Öl, das im Kühlschrank kristallisieren gelassen wird.
Auf diese Weise werden 11, 6 g DL-w-Carbomethoxy-1-hexyl-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidon in Form eines fast weissen Pulvers gesammelt ; Ausbeute 48%.
Die Reinheit des so erhaltenen Produkts ist im allgemeinen zufriedenstellend. Es kann jedoch gewünschtenfalls durch Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Verwendung der folgenden Eluierungsmittel in der angegebenen Reihenfolge gereinigt werden : Methylenchlorid, Mischung von Methylenchlorid/Aceton im Verhältnis 2/1, Mischung von Methylenchlorid/Aceton im Verhältnis 1/1 und Mischung von Methylenchlorid/ Aceton im Verhältnis 1/2.
Bei Dünnschichtchromatographie des erhaltenen Produkts zeigen sich drei Flecken, deren Rf-Werte 0, 4, 0, 45 und 0, 50 betragen, wobei eine Mischung von Benzol/Methanol/Essigsäure im Verhältnis 79/14/7 verwendet wird.
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I. -Spektrum (CCl4, 5%) : OH bei 3350 cm,
CO (Ester) bei 1740 cm -1 (F),
CO-N bei 1670 cm (F). f) DL-w -C arbomethoxy-1-hexyl-5 -carboxaldehyd-2 -pyrrolidinon.
In einen mit einem mechanischen Rührer, einem Caleiumehloridabscheider und einem Stickstoffeinlass versehenen 250 ml-Dreihals-Kugelkolben werden 60ml wasserfreies Dimethylsulfoxyd und 120 ml trockenes Benzol eingetragen. Dann werden 5, 15 g (0, 02 Mol) des wie oben beschrieben hergestellten DL-w-Carbo- methoxy-1-hexyl-hydroxymethyl-2-pyrrolidinons und 12, 4 g (0, 06 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid hinzugefügt. Die entstehende Mischung wird mit einem Eis/Salz-Bad auf OOC gekühlt, und dann werden 1, 06 ml (0, 02 Mol) Dichloressigsäure zugesetzt. Es bildet sich rasch ein Niederschlag aus Dicyclohexylharnstoff.
Das Reaktionsmedium wird dann auf Umgebungstemperatur aufwärmen gelassen, bei welcher es 6 1/2 h unter Rühren gehalten wird. In dieser Stufe kann der so gebildete Aldehyd nach einer der beiden folgenden Methoden isoliert werden :
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worauf die entstandene Substanz filtriert und der Niederschlag mit Benzol gewaschen und mit Chlo- roform auf 300 ml verdünnt wird. Die erhaltene Lösung wird z. B. mit Pyridin neutralisiert, und das Reaktionsmedium wird mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchlorid- lösung behandelt.
Es wird getrocknet, die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt, und man erhält schliesslich 3 g DL-M-Carbomethoxy-l-hexyl-5-carboxaldehyd-2-pyrrolidinon in Form eines Öls, das als solches oder nach Reinigung durch Chromatographie an einer Silicagelsäule verwendet werden kann ; 2. 5 g Eis werden zugesetzt, und die Reaktion wird 15 min ablaufen gelassen, worauf die erhaltene
Substanz filtriert, der Niederschlag mit etwas Benzol gewaschen und die Lösungsmittel unter Va- kuum entfernt werden. Das zurückbleibende Öl wird in einigen Millilitern Äther aufgenommen und die entstehende Lösung in einem Kühlschrank stehen gelassen. Die Lösung wird dann filtriert, mit Äther gewaschen, der Äther wird entfernt und der erhaltene Rückstand in 150 ml Chloroform auf- genommen.
Die gebildete organische Phase wird mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässe- rigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend getrocknet. Die Lösungsmittel werden ent- fernt, und man erhält 12 g eines Öls, das etwa 3 g Dimethylsulfoxyd, 4 g Dicyclohexylcarbodiimid und 5 g des gewünschten Aldehyds enthält.
Dieses Öl kann als solches verwendet oder durch Chromatographie an einer Silicagelsäule unter
Verwendung der folgenden Eluierungsmittel gereinigt werden : Methylenchlorid, Mischung von Me- thylenchlorid/Aceton im Verhältnis 3/1 und Mischung von Methylenchlorid/Aceton im Verhältnis
1/1.
LR. -Spektrum (CHC9 : CO (Keton) bei 1670 cm (F), CO (Ester) bei 1730 cm-1 (F).
N. M. R.-Spektrum (CDCI,) : Aldehyd-Spitze bei 9, 7 TpM,
Ester-Spitze bei 3, 7 TpM.
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Dreihals-Kugelkolben werden 120 ml wasserfreiesDioxan eingetragen und dann 5 g (etwa 0, 02 Mol) wie oben beschrieben hergestelltes DL-w-Carbomethoxy-1-hexyl-5-carboxaldehyd-2-pyrrolidinon zugesetzt. Dann wird tropfenweise eine Lösung von llg (etwa 0, 03 Mol) des wie unter B) c) beschrieben hergestellten 1-Triphenylphosphoranyliden-2-heptanons in 240 ml trockenem Benzol hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird mittels eines auf 900C gehaltenen Ölbades unter Rückflusskühlung 8 1/2 h erhitzt, und nach dem Abkühlen werden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
Das zurückbleibende Öl wird in einigen Millilitern Äther aufgenommen, und die entstehende Lösung wird mehrere Tage in einem Kühlschrank stehen gelassen. Der Niederschlag aus Triphenylphosphinoxyd wird dann filtriert, saugfiltriert und mit Äther gewaschen. Die entstehende Niederschlag wird gesammelt und der Äther entfernt. Man erhält so 18, 5 g eines Öls, das durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (700 g Siliciumdioxyd) unter Verwendung von 800ml-Fraktionen der folgenden Eluierungsmittel in der angegebenen Reihenfolge gereinigt wird : eine Fraktion Methylenchlorid, drei Fraktionen Methylenchlorid/5% Äthylacetat, fünf Fraktionen Methylenchlorid/10% Äthylacetat und 18 Fraktionen Methylenchlorid/20% Äthylacetat.
Auf diese Weise erhält man 5, 5 g DL-w-Carbomethoxy-1- -hexyl-5-[3'-oxo-1'-octen-(E)-yl]-2-pyrrolidinon in Form eines braunen Öls, was einer Ausbeute von etwa 79% entspricht.
I. R. -Spektrum (CHCls 10%) : CO (Ester) bei 1730 cm -1 (F),
CO (Keton) bei 1675 cm -1 (F).
N.M.R.-Spektrum (CDCl3): # = 3,6 TpM (S) 3P (COaCHs)' = 6 bis 7, 3 TpM (M) 2P (HC=CH).
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h) DL-M-Carbomethoxy-l-hexyl-5- [3'-hydroxy-l'-octen- (E)-yl]-2-pyrrolidinon.
In einen mit einem mechanischen Rührer und einem Caleiumehloridabscheider ausgestatteten 11-Dreihals-Kugelkolben werden 400 ml trockenes Dimethoxyäthan eingetragen, und dann werden 5 g (0, 014 Mol) des wie oben beschrieben hergestellten DL-#-Carbomethoxy-1-hexyl-5-[3'-oxo-1'-octen-(E)-yl]-2-pyrro- lidinons zugesetzt. Die Lösung wurde mit Hilfe eines Kryostats auf 0 C abgekühlt, und es wurden 1, 09 g (0, 028 Mol) Natriumborhydrid in kleinen Teilmengen zugegeben. Die Reaktion wird 45 min bei 0 C C ablaufen gelassen, worauf 50 ml Wasser sorgsam zugesetzt und anschliessend 100 ml einer 2%igen wässerigen Lösung von Weinsäure (der endgültige pH-Wert der Lösung beträgt etwa 4) hinzugefügt werden.
Das Reaktionsmedium wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Phasen werden vereinigt und mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Fraktion wird getrocknet, die Lösungsmittel werden entfernt. Man erhält so 5 g eines Öls, das durch Chromatographie an einer Silicagelsäule (320 gSiliciumdioxyd) unter Verwendung von 320 ml Fraktionen der folgenden Eluierungsmittel in der angegebenen Reihenfolge gereinigt wird : acht Fraktionen Methylenchlorid/20% Äthylacetat und zehn Fraktionen Methylenchlorid/50% Äthylacetat.
Auf diese Weise erhält man 2, 7 gDL-M-Carbomethoxy-l-hexyl-5- [3'-hydroxy-l'-octen- (E)-yl]-2-pyr- rolidinon in Form eines farblosen Öls ; Ausbeute etwa 54%.
Diese Verbindung zeigt nur eine einzige Spitze (nierenförmig) bei Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Chloroform/Äthylacetat im Verhältnis 1/1 als Eluierungsmittel. Rf etwa 0, 35.
I. R.-Spektrum (CHClg) : breites OH bei 3430 cm -1 (m) und bei 3600 cm -1 (f),
COO- bei 1730 cm-1 (F), - CO-N bei 1670 emit (F).
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A) Herstellung von Äthyl-7-bromheptanoat : a) Äthyl- (5-acetoxy-pentyl) -malonat :
Eine Suspension von 4, 8 g (0, 2 Mol) Natriumhydrid in 150 ml wasserfreiem Benzol wird in einem Eisbad gekühlt. Unter Rühren werden tropfenweise 32, 03 g (0,2 Mol) Äthylmalonat in 150 ml Dimethylformamid zugesetzt.
Anschliessend wird 12 h bei Zimmertemperatur gerührt, und 0,4 g Kaliumjodid und 32,9 g 5-Acetoxy- - pentylchlori4 (hergestellt nach dem in J. Am. Chem. Soc. 1947,69, 2581, beschriebenen Verfahren) werden zugesetzt. Die Mischung wird 24 h auf 1250C erhitzt und dann unter Vakuum eingeengt. Der gebildete Rückstand wird in 100 ml 5%iger Schwefelsäure aufgenommen. Dieser Lösung werden 1 g Ammoniumchlorid und 500 ml Äther zugesetzt. Nach dem Filtrieren wird der Niederschlag mit Äther gewaschen, und das Filtrat wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die wässerige Phase wird wieder mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Man erhält 35 g Äthyl-(5-acetoxy-pentyl)-malonat in Form eines Öls ; Ausbeute etwa 60%. b) Äthyl-7-bromheptanoat.
Eine Mischung von 57, 6 g (0, 2 Mol) des wie oben beschrieben hergestellten Äthyl-(5-acetoxy-pentyl)- -malonats und 100 ml einer 48%igen wässerigen Lösung von Bromwasserstoffsäure wird 20 h zum Rückfluss erhitzt und dann durch Destillation auf eine innere Temperatur von 1200C eingeengt. Der gekühlte Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Der Äther wird entfernt, und man erhält 38 g rohe 7-Bromheptanoesäure (Ausbeute 93%) als dunkle viskose Flüssigkeit. Diesem Rohprodukt werden dann 31 ml abs. Äthanol, 72 ml wasserfreies Benzol und 3 Tropfen konz. Schwefelsäure zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird mit einem DeanStark-System 24 h zum Rückfluss erhitzt, und dann werden 100 ml Benzol zugesetzt.
Die Mischung wird mit einer 10%igen Natriumbicarbonaltösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, eingeengt, und der ölige Rückstand wird destilliert.
Man erhält 35 g Äthyl-7-bromheptanoat, das bei Dünnschichtchromatographie homogen ist, Kp. 980C/ 1 mm Hg ; Ausbeute etwa 82%.
N. M. R.-Spektrum (CDC1) : ö = 1, 25 TpM (T) (CH), 4, 15 TpM (Q) (CH OCH), 2, 3 TpM (T) (CH2 -CO-O),
3, 4 TpM (T) (CH2-Br).
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B) Herstellung von 1-Triphenylphosphoranyliden-2-heptanon: a) Äthyl-3-oxo-caprylat :
Zu 48 g (2 Mol) Natriumhydrid werden 250 ml trockener Äther und 236 g (2 Mole) Äthylcarbonat hinzu- gefügt. Unter Rückfluss werden während 7 h tropfenweise 114 g (1 Mol) 2-Heptanon in 250 ml Äther zugesetzt. Das Erhitzen wird 12 h fortgesetzt, worauf das Reaktionsmedium in einem Eisbad gekühlt wird. Anschlie- ssend werden 125 ml Eisessig tropfenweise hinzugefügt, während leichter Rückfluss aufrechterhalten wird. Dann wird Wasser eingeleitet, um den Niederschlag vollständig zu lösen. Die organische Phase wird abdekantiert, mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die ätherische Lösung wird getrocknet, eingeengt und destilliert.
Auf diese Weise erhält man 145, 5 g Äthyl-3-oxocaprylat, Kp. 122 bis 124 C/20 mm Hg ; Ausbeute etwa 78%.
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b) 1-Chlor-2-heptanon :
Zu 93 g (0, 5 Mol) des wie oben beschrieben hergestellten Äthyl-3-oxo-caprylats, das in einem Eisbad gekühlt wird, werden tropfenweise 200 ml Natriumhydroxyd zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt, bis das überstehende Öl verschwindet (etwa 7 h). Die Lösung wird mit Äther extrahiert, und die wässerige Phase wird mit 10%iger Salzsäure angesäuert ; es entsteht ein weisser Niederschlag. Dieser wird saugfiltriert, zweimal mit kaltem Wasser gewaschen und aus Petroläther umkristallisiert ; man erhält 70 g 3-Oxo-caprylsäure, Fp. 73 bis 74 C, Ausbeute 86%, in Form weisser Flocken.
Einer Lösung von 90 g (0, 57 Mol) dieser Säure in 360 ml Methylenehlorid werden tropfenweise bei 250C 82, 3 g Thionylchlorid, gelöst in 45 ml Methylenchlorid, zugesetzt. Die Mischung wird 7 h gerührt und dann bei Zimmertemperatur 65 h stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand destilliert.
Auf diese Weise erhält man 81 g 1-Chlor-2-heptanon in Form eines blassgelben Öls, das bei Dünnschichtchromatographie homogen ist, Kp. 86 bis 87 C/20 mm Hg.
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Nach Abkühlung wird eine Lösung von 23, 7 g (0, 1 Mol) des wie oben beschrieben hergestellten Äthyl-7- - bromheptanoats in 50 ml trockenem Toluol tropfenweise hinzugefügt. Das Reaktionsmedium wird 24 h zum Rückfluss erhitzt und dann in 500 ml Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit reinem Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen werden die Lösungsmittel entfernt.
Man erhält so 32 g DL-#-Carboäthoxy-1-hexyl-2'-tetrahydropyranoyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinon in Form eines nahezu reinen Öls ; Ausbeute 90%.
Eine weitere Reinigung wird durch Chromatographie an einer Silicagelsäule vorgenommen. Zunächst wird mit Hexan eluiert, um nicht umgesetztes Äthyl-7-bromheptanoat zu entfernen, und dann mit Benzol ; man erhält so das gewünschte Produkt in sehr grosser Reinheit.
Rf = 0,55 (Dünnschichtchromatographie mit Aceton/Methylenchlorid 20/80 als Lösungsmittel).
I. R.-Spektrum (Film) : CO (Ester) bei 1735 cm-1,
CO (Amid) bei 1690 cm -1,
C-O-C bei 1030 cm-1.
N. M. R.-Spektrum (CDClg) : ö = 1, 25 TpM (CH3-CH2-0), 4, 1 TpM (-C -O), 4, 6 TpM (O-CH-O).
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:- 2'-tetrahydropyranyl-5-oxymethyl-2-pyrrolidinons, 100 ml Äthanol und 50 ml 1n Salzsäure wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Äthanol wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit gesättigter
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wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit 200 ml reinem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen werden die Lösungsmittel entfernt, und man erhält 10 g eines Öls. Dieses Öl wird durch Chromatographie an einer Silicagelsäule gereinigt, und die Verunreinigungen werden mit Chloroform als Eluierungsmittel entfernt. Dann wird mit einer 20/80 Mischung Aceton/Methylenchlorid als Lösungsmittel eluiert.
Auf diese Weise erhält man 9, 2g DL-h)-Carboäthoxy-l-hexyl-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidinon in Form eines Öls, das bei Dünnschichtchromatographie homogen ist ; Ausbeute 67%.
Rf = 0,8 (Dünnschichtchromatographie mit Benzol/Methanol/Essigsäure im Verhältnis 79/14/7 als Lö - sungsmittel).
I. -Spektrum (Film) : OH bei 3380 cm-1,
CO (Ester) bei 1730 cm-1,
CO (Amid) bei 1650 cm -1.
N.M.R.-Spektrum (CDCl3): # = 1, 25 (CH3-CH2),
4,1 (CH2O), 4, 3 (OH). c) DL-#-Carboäthoxy-1-hexyl-5-carboxaldehyd-2-pyrroldinon:
Eine Mischung von 5, 42 g (0, 02 Mol) des wie oben beschrieben hergestellten DL-#-Carboäthoxy-1-he- xyl-5-hydroxymethyl-2-pyrrolidinons, 12, 4 g Dicyclohexylcarbodiimid, 120 ml wasserfreiem Benzol und 60 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird auf OOC gekühlt. Dieser Mischung werden tropfenweise 1, 06 Mol Dichloressigsäure zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsmedium 7 h bei Zimmertemperatur gerührt, und 4, 4 g Oxalsäure werden in kleinen Portionen bei 0 C zugesetzt. Die Mischung wird 30 min bei dieser Temperatur reagieren gelassen und dann filtriert.
Der Niederschlag wird mit Toluol gewaschen, und das Filtrat wird mit 300 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und dann mit destilliertem Wasser zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen werden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das erhaltene Öl wird in 50 ml Äther aufgenommen. Es wird filtriert, und das Filtrat wird an einer Silicagelsäule chromatographiert.
Zunächst wird mit Methylenchlorid eluiert, um Verunreinigungen zu entfernen (Dicyclohexylcarbodiimid, Dimethylsulfoxyd usw.), und dann mit einer Mischung von Aceton/Methylenchlorid im Verhältnis 20/80.
Auf diese Weise erhält man 5 g DL-M-Carboäthoxy-l-hexyl-5-carboxaldehyd-2-pyrrolidinon in Form eines braunen Öls ; Reinheit 94, 1%, Ausbeute 92%.
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d) DL-#-Carboäthoxy-1-hexyl-5-[3'-oxo-1'-octen-(E)-yl]-2-pyrrolidinon:
Eine Mischung von 5, 38 g (0, 02 Mol) des wie oben beschrieben hergestellten DL-M-Carboäthoxy-1-he- xyl-5-carboxaldehyd-2-pyrrolidinons, 7, 08 g (0, 02 Mol) des wie zuvor beschrieben hergestellten 1-Triphenylphosphoranyliden-2-heptanons, 120 ml wasserfreiem Dioxan und 240 ml wasserfreiem Benzol wird 12 h zum Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt, und das zurückbleibende Öl wird in 20 ml Äther aufgenommen.
Nach Filtrieren erhält man 7 g eines Öls, das teilweise kristallisiert, wenn es bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird. Zwei Chromatographien an Silicagelsäulen ergeben ein Öl, das aromatische Verunreinigungen enthält.
Diese Verunreinigungen werden durch Chromatographie auf Silicagelplatten unter Verwendung einer Mischung von Aceton/Methylenchlorid im Verhältnis 20/80 als Eluierungsmittel entfernt (Rf= 0, 8).
Auf diese Weise erhält man 5 g DL-#-Carboäthoxy-1-hexyl-5-[3'-oxo-1'-octen-(E)-yl]-2-pyrrolidi- non (Reinheit 99%), Ausbeute 89%.
I.R.-Spektrum (CHCl#): CO (Ester) bei 1725 cm -1, CO (Amid und -CH=CH-CO) bei 1675 cm -1, C=C bei 1630 cm-1.
N.M.R.-Spektrum (CDCl3): # = 0, 99 TpM (CHg), 1, 25 TpM (CH3 Ester), 1, 4 TpM (C),
4, 2 TpM (CH-O), 6, 2 und 6, 7 TpM (-CH=CH-CO). e) DL-#-Carboäthoxy-1-hexyl-5-[3'-hydroxy-1'-octen-(E)-yl]-2-pyrrolidinon oder DL-8-Aza- -11-deoxy-PGE1-äthylester.
Eine Lösung von 3, 65 g (0, 01 Mol) des wie oben hergestellten DL-#-Carboäthoxy-1-hexyl-5-[3'-oxo- -1'-octen-(E)-yl]-2-pyrrolidinons in 150 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan wird auf OOC gekühlt. Zu dieser
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Lösung werden 0, 700 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugesetzt, und die entstehende Mischung wird 2 h bei 30C reagieren gelassen. Anschliessend werden 10 ml Eiswasser und hierauf 20 ml einer 2%igen Wein- säurelösung zugesetzt. Die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Phase wird mehrmals mit reinem Wasser gewaschen, um die Säuren von Dimethoxyäthan zu entfernen, und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung.
Nach dem Trocknen werden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, und man erhält einen öligen Rückstand, der das gewünschte Produkt in 98, 8%iger Reinheit enthält.
Auf diese Weise erhält man DL-#-Carboäthoxy-1-hexyl-5-[3'-hydroxy-1'-octen-(E)-yl]-2-pyrrolidi- non.
Rf = 0, 33 (Dünnschichtchromatographie mit Aceton/Methylenchlorid im Verhältnis 20/80 als Lösungs- mittel).
I. R. -Spektrum (CHCl3) : OH bei 3420 cm
CO (Ester) bei 1730 cm'\
CO (Amid) bei 1670 cm -1, N. M. R. -Spektrum (CDCl3) : Åa = 4, 15 TpM (0-CH),
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TpM () C= C (),1. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-derivaten der allgemeinen Formel
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in welcher
R Methyl oder Äthyl darstellt, dadurchgekennzeichnet, dassmaneinKetonderallgemeinenFormel
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in welcher R1 die obige Bedeutung hat, mit einem geeigneten Reduktionsmittel in einem inerten Medium zum gewünschten Prostaglandinderivat reduziert.