CN106518802B - 一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法 - Google Patents

一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106518802B
CN106518802B CN201611010707.6A CN201611010707A CN106518802B CN 106518802 B CN106518802 B CN 106518802B CN 201611010707 A CN201611010707 A CN 201611010707A CN 106518802 B CN106518802 B CN 106518802B
Authority
CN
China
Prior art keywords
synthetic method
added
hydroxy phenyls
methylthiazole
carboxylates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201611010707.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106518802A (zh
Inventor
赵孝杰
夏彩霞
张敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201611010707.6A priority Critical patent/CN106518802B/zh
Publication of CN106518802A publication Critical patent/CN106518802A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106518802B publication Critical patent/CN106518802B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法。该合成方法以正丁基锂为催化剂，2‑(4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯和N,N‑二甲基甲酰胺进行反应后，再与冰醋酸反应生成2‑(3‑醛基‑4‑羟基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯。合成反应过程中不采用乌洛托品，降低了生产过程中可能带来的致敏性因素，同时生产方法简单、环保，产品纯度高，收率高，降低了成本，同时也提高了工作效率，适宜于工业化生产。

Description

一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合 成方法
技术领域
本发明涉及一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
非布司他，别名非布索坦，化学名为2-[(3-氰基-4-异丁氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑羧酸，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗。非布司他为新型的非嚓吟类黄嚓吟氧化酶(XO)抑制剂，可治疗对别嚓吟醇过敏的痛风患者。非布司他对XO具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的XO均有显著的抑制作用。非布司他在高达100μM的浓度下，对涉及体内嚓吟和毗咤代谢以下酶的活性没有影响：鸟嚓吟脱氨基酶、次黄嚓吟一鸟嚓吟磷酸核糖转移酶、嚓吟核昔磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核昔酸脱梭酶等。并且非布司他对XO的抑制作用不受酶的氧化、还原状态影响。
2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是非布司他合成过程中所用到的一个重要的中间体。现有的合成路线主要是通过2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物Ⅰ)和乌洛托品(HMTA)反应生成2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物Ⅴ)，如专利JP1998045733、CN102002017A、JP1994329647等。其反应方程式如下所示。
上述合成路线中乌洛托品具有很高的致敏性，在生产过程中如果稍微操作不当就可能引起人员过敏，给生产操作带来了不便，且大多数反应过程中用到大量的具有毒性及刺激性的磷酸，对生产环境易造成的污染，给环保带来了巨大的压力，不利于工业化生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法。该合成方法不采用乌洛托品及磷酸，以正丁基锂为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺与2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯进行反应，再与冰醋酸反应得到产物，生产方法简单、环保，产品纯度高，收率高，适宜于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征是，以正丁基锂为催化剂，2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物Ⅰ)和N,N-二甲基甲酰胺(化合物Ⅱ)进行酰化反应后，再与冰醋酸反应脱去二甲胺基，生成2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(化合物Ⅲ)。
具体反应方程式如下所示：
上述反应的具体步骤如下所示：
(1)向反应容器中加入溶剂四氢呋喃和2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，氮气保护下控温-12～-8℃滴加正丁基锂的正己烷溶液；滴毕保温搅拌10～20分钟，再加入N,N-二甲基甲酰胺搅拌反应20～60分钟；
(2)控温10℃以下加入冰醋酸，搅拌反应5～20分钟后减压浓缩至干，然后加入水和碱调pH至中性，再加入有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取后减压浓缩至干，然后加入异丙醇精制后得到产物。
优选的，2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、正丁基锂和冰醋酸的摩尔比为1：1.0～1.5：2.0～2.5：2～5。
优选的，所述正丁基锂浓度为0.8～1.2mol/L，更优选为1.0mol/L。
优选的，所述步骤(2)的碱为碳酸氢钠。
优选的，所述步骤(2)的减压浓缩控温≤50℃。
优选的，所述步骤(2)异丙醇精制具体为：减压浓缩至干后加入异丙醇加热全部溶解后降温至0℃，抽滤，洗涤，控温50-60℃烘干得到产物。
本发明的有益效果是：合成反应过程中不采用乌洛托品，降低了生产过程中可能带来的致敏性因素，同时生产方法简单、环保，产品纯度高(≥99.80％)，收率高(≥95.0％)，降低了成本，同时也提高了工作效率，适宜于工业化生产。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
实施例1：
(1)向2000ml反应瓶中加入四氢呋喃600ml和2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯70g，然后通入氮气保护，降温至-10℃时，缓慢滴加1mol/L的正丁基锂的正己烷溶液536ml，滴加完毕，控温-10℃搅拌15分钟，然后加入N,N-二甲基甲酰胺22.3g，搅拌30分钟；
(2)控温10℃以下加入冰醋酸48g，搅拌10分钟，控制水浴温度40℃减压浓缩反应液至干，然后向其中加入纯化水1000ml，加入碳酸氢钠90g，搅拌30分钟，向反应液中加入乙酸乙酯1200ml分两次萃取，合并有机层，控温50℃水浴温度减压浓缩有机溶剂至无馏份流出，向其中加入异丙醇210ml加热全部溶解后降温至0℃，继续搅拌30分钟抽滤，用20ml异丙醇洗涤滤饼，控温50-60℃烘干，得浅黄色固体74.3g，纯度99.85％，收率96.0％。
实施例2：
(1)向2000ml反应瓶中加入四氢呋喃600ml和2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯70g，然后通入氮气保护，降温至-10℃时，缓慢滴加1mol/L的正丁基锂的正己烷溶液530ml，滴加完毕，控温-10℃搅拌20分钟，然后加入N,N-二甲基甲酰胺22.0g，搅拌35分钟；
(2)控温0～10℃加入冰醋酸45g，搅拌15分钟，控制水浴温度40℃减压浓缩反应液至干，然后向其中加入纯化水1000ml，加入碳酸氢钠85g，搅拌30分钟，向反应液中加入乙酸乙酯1200ml分两次萃取，合并有机层，控温50℃水浴温度减压浓缩有机溶剂至无馏份流出，向其中加入异丙醇210ml加热全部溶解后降温至0℃，继续搅拌30分钟抽滤，用20ml异丙醇洗涤滤饼，控温50-60℃烘干，得浅黄色固体73.5g，纯度99.92％，收率95.0％。
实施例3：
(1)向2000ml反应瓶中加入四氢呋喃600ml和2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯70g，然后通入氮气保护，降温至-10℃时，缓慢滴加1mol/L的正丁基锂的正己烷溶液550ml，滴加完毕，控温-10℃搅拌12分钟，然后加入N,N-二甲基甲酰胺23.0g，搅拌30分钟；
(2)控温10℃以下加入冰醋酸50g，搅拌10分钟，控制水浴温度40℃减压浓缩反应液至干，然后向其中加入纯化水1000ml，加入碳酸氢钠95g，搅拌30分钟，向反应液中加入乙酸乙酯1200ml分两次萃取，合并有机层，控温50℃水浴温度减压浓缩有机溶剂至无馏份流出，向其中加入异丙醇210ml加热全部溶解后降温至0℃，继续搅拌30分钟抽滤，用20ml异丙醇洗涤滤饼，控温50-60℃烘干，得浅黄色固体74.8g，纯度99.81％，收率96.6％。

Claims (9)

1.一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法，其特征是，以正丁基锂为催化剂，2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺进行反应后，再与冰醋酸反应生成2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征是，
(1)向反应容器中加入溶剂四氢呋喃和2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，氮气保护下控温-12～-8℃滴加正丁基锂的正己烷溶液；滴毕保温搅拌10～20分钟，再加入N,N-二甲基甲酰胺搅拌反应20～60分钟；
(2)控温10℃以下加入冰醋酸，搅拌反应5～20分钟后减压浓缩至干，然后加入水和碱调pH至中性，再加入有机溶剂萃取后减压浓缩至干，然后加入异丙醇精制后得到产物。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征是，所述2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、正丁基锂和冰醋酸的摩尔比为1：1.0～1.5：2.0～2.5：2～5。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述正丁基锂的正己烷溶液中正丁基锂浓度为0.8～1.2mol/L。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征是，所述正丁基锂的正己烷溶液中正丁基锂浓度为1.0mol/L。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述步骤(2)的碱为碳酸氢钠。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述步骤(2)萃取用有机溶剂为乙酸乙酯。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述步骤(2)的减压浓缩控温≤50℃。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征是，所述步骤(2)的异丙醇精制为：减压浓缩至干后加入异丙醇加热全部溶解后降温至0℃，抽滤，洗涤，控温50-60℃烘干得到产物。
CN201611010707.6A 2016-11-17 2016-11-17 一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法 Active CN106518802B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611010707.6A CN106518802B (zh) 2016-11-17 2016-11-17 一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611010707.6A CN106518802B (zh) 2016-11-17 2016-11-17 一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106518802A CN106518802A (zh) 2017-03-22
CN106518802B true CN106518802B (zh) 2018-11-09

Family

ID=58352280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611010707.6A Active CN106518802B (zh) 2016-11-17 2016-11-17 一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106518802B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115572272B (zh) * 2022-11-15 2024-05-07 湖北华世通生物医药科技有限公司 非布司他及其醛基酯类中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0096007B1 (en) * 1982-06-01 1987-07-29 Zyma SA Pharmaceutical preparations containing (+)-cyanidan-3-ol derivatives, the use thereof, novel substituted (+)-cyanidan-3-ol derivatives, and processes for producing them
CN102234253A (zh) * 2011-06-02 2011-11-09 重庆莱美药业股份有限公司 一种制备非布索坦中间体的方法
CN102936230A (zh) * 2012-11-16 2013-02-20 葛长乐 一种非布索坦的新工艺制法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2834971B2 (ja) * 1993-05-25 1998-12-14 帝人株式会社 ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法およびその新規製造中間体
JP3202607B2 (ja) * 1996-08-01 2001-08-27 帝人株式会社 ２−（４−アルコキシ−３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0096007B1 (en) * 1982-06-01 1987-07-29 Zyma SA Pharmaceutical preparations containing (+)-cyanidan-3-ol derivatives, the use thereof, novel substituted (+)-cyanidan-3-ol derivatives, and processes for producing them
CN102234253A (zh) * 2011-06-02 2011-11-09 重庆莱美药业股份有限公司 一种制备非布索坦中间体的方法
CN102936230A (zh) * 2012-11-16 2013-02-20 葛长乐 一种非布索坦的新工艺制法

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成;冯明声 等;《中国新药杂志》;20091231;第18卷(第11期);第1066-1069页 *
2-羟基-4-甲基苯甲醛的合成工艺研究;杨乐武;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20121115;第B016-131页，正文第9-11页1.6.2，正文第19-20页3.3，正文第20-21页3.3.1-3.3.3 *
N,N-Dimethylformamide: A Multipurpose Building Block;Shengtao Ding et al;《Angew.Chem.Int.Ed.》;20120828;第51卷;第9226-9237页 *
The Use of Dimethylformamide as a Formylation Reagent;E.CAMPAIGNE et al;《Journal of the American Chemical Society》;19530220;第75卷(第4期);第989-991页 *
抗痛风药物febuxostat的合成;武瑊 等;《中国药物化学杂志》;20080831;第18卷(第4期);第259-262页，2.3 *
抗痛风药非布索坦的合成;张印广 等;《中国药物化学杂志》;20100831;第20卷(第4期);第282-284页，第283页左栏第3段至右栏第1段，2.3，Figure 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106518802A (zh) 2017-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105254603B (zh) 呋喃铵盐的合成工艺
CN105153110B (zh) 一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法
CN104418841B (zh) 一种光学纯雷贝拉唑及其钠盐的制备方法
CN102605034B (zh) 一种制备光学纯（s）-5-（4-氟苯基）-5-羟基戊酸甲酯的生物酶拆分法
CN103265528B (zh) 埃索美拉唑镁的制备方法
CN106518802B (zh) 一种2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成方法
CN103896916B (zh) 一种埃索美拉唑钠的制备方法
CN104529935B (zh) 2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法
CN103897025B (zh) 一种匹多莫德的制备方法
CN106366070B (zh) 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法
CN103980216A (zh) 一种氯化-2,3,5-三苯基四氮唑的合成方法
CN109485624A (zh) 一种糠醛氧化制糠酸的方法
CN105399667A (zh) 一种依度沙班中间体的制备方法
CN104327049B (zh) 右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的制备方法
CN101157686A (zh) 高对映体选择性制备(s)-雷贝拉唑的方法
CN105732568B (zh) 一种阿托伐他汀钙手性中间体的合成方法
CN106986787A (zh) 一种泊沙康唑中间体的合成方法
CN108250183A (zh) 一种高纯度的托匹司他的制备方法
CN113248442A (zh) 一种麦角硫因关键中间体的制备方法
CN102633683B (zh) 一种1-羟甲基环丙基乙腈合成方法
CN101475541B (zh) 4-甲基噻唑-5-羧酸的一种制备方法
CN105218397B (zh) 2‑叠氮甲基‑4‑硝基苯甲酰氯的合成方法
CN106967762A (zh) 一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺
CN103724325A (zh) 制备亚磺酰基-1-氢-苯并咪唑衍生物的方法
CN103664714B (zh) 2-取代基-4-甲砜基-α,α,α-三氯甲苯及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A synthetic method of ethyl 2 - (3-aldehyde-4-hydroxyphenyl) - 4-methylthiazole-5-formate

Effective date of registration: 20211207

Granted publication date: 20181109

Pledgee: Qilu bank Limited by Share Ltd. Ji'nan science and technology innovation center sub branch

Pledgor: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2021980014223

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
CP03 Change of name, title or address

Address after: 251400 No. 12, Taixing East Street, Jibei Economic Development Zone, Jiyang District, Jinan City, Shandong Province

Patentee after: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: Strong in Jiyang County of Ji'nan City, 251400 North Street, Shandong Province Economic Development Zone

Patentee before: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

CP03 Change of name, title or address