CN105218397B - 2‑叠氮甲基‑4‑硝基苯甲酰氯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的提供了一种新型保护基，2‑叠氮甲基‑4‑硝基苯甲酰氯的合成路线。以2‑甲基‑4‑硝基苯甲酸为原料，经过酯化、溴代、叠氮取代、水解和酰氯化5步反应，合成了2‑叠氮甲基‑4‑硝基苯甲酰氯。本发明的有益效果为：保护基本身的合成简单，原料廉价易得；保护基进行保护时容易，脱除保护的条件温和，可以在中性环境，甚至溶液中进行。

Description

2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种新型胺基和羟基的保护基的合成方法。
背景技术
有机合成中能够作为胺基和羟基的保护基有很多种，包括酰基、烷基、硅基等。这在有机合成中广为人知，并被广泛应用（Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition. Theodora W. Greene, Peter G.M. Wuts, Copyright  1999 JohnWiley & Sons, Inc.）。2001年，一种新型的保护基2-叠氮甲基苯甲酰氯被开发出，并用于核苷的合成中（Tetrahedron Lett., 42, 2001, 1069–1072）。该保护基具有上保护容易，脱除简便等优点，尤其是可以它可以在常温常压下，甚至是在水溶液中被脱除。
2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯是2-叠氮甲基苯甲酰氯经过进一步改进之后得到的一种新型胺基和羟基的保护基。2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯可以与含有活性氢的羟基或者胺基作用，对其进行保护得到相应的酯键或酰胺，后者可以进行一些修饰。之后可以通过三苯基磷或氢化还原叠氮基，通过分子内的亲核进攻，打开酯键或者酰胺键，释放出经过修饰后的含羟基或者胺基的化合物。该保护基在多肽和核酸的合成中，可以起到很重要的作用。
发明内容
本发明提供了一种新型保护基2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法。（如下所示）。
具体步骤为：
化合物Ⅰ的合成
将2-甲基-4-硝基苯甲酸（1.81~181.0 g, 10.0~1000 mmol）溶于CH3OH（10~1000mL）中，加入浓硫酸（2.0~200.0 mL, 3.7 eq）。将反应体系加热至回流，反应10 h。反应完毕，冷却到室温，向其中加入Na2CO3中和硫酸，之后过滤。母液脱除甲醇后，得到化合物Ⅰ粗品，收率85~90%，可直接用于下一步反应。
化合物Ⅱ的合成
将化合物Ⅰ（1.95~117.1 g, 10.0~600 mmol）溶于四氯化碳（20~1200 mL）中，依次向其中加入NBS（2.14~128.2 g, 12.0~720 mmol, 1.2 eq）和过氧化苯甲酰（0.024~1.45g, 0.1~6.0 mmol, 0.01 eq），升温至回流，反应2 h。反应结束，降温、抽滤除掉固体，母液蒸干，得到化合物Ⅱ，收率为90~95%。
化合物Ⅲ的合成
将化合物Ⅱ（2.74~164.4 g，10.0~600 mmol）溶于乙醇（10.0~600 mL）中，向其中加入NaN3（0.98~58.5 g, 15.0~900 mmol）。室温搅拌48 h后，加入饱和食盐水（2~120 mL）淬灭反应，旋转蒸发除掉乙醇，乙酸乙酯（20~1200 mL）溶解残余物，水洗、并反萃水相（乙酸乙酯, (5~300)×2 mL），合并有机相干燥、浓缩得到化合物Ⅲ，收率85~90%。
化合物Ⅳ的合成
将化合物Ⅲ（2.36~141.7 g, 10.0~600 mmol），加入到甲醇和水的混合溶液中（20~1200 mL, 甲醇-水体积比为1:1），加入氢氧化钠（1.6~96.0 g）得到2M的混合溶液，室温下搅拌反应30 min。反应结束，旋转蒸发除掉大部分甲醇，以乙酸乙酯（5~300 mL）洗涤水相两遍。之后使用2M的稀盐酸酸化水相至pH到3，以乙酸乙酯（20~1200 mL）萃取三遍，合并有机相，干燥、蒸干得到化合物Ⅳ，收率97~99%。
化合物Ⅴ的合成
将化合物Ⅳ（2.22~220.0 g, 10.0~100 mmol）溶于干燥的二氯甲烷（10~100 mL）中，向其中加入二氯亚砜（5~50 mL, 6.9 eq），升温至回流，反应2 h。反应结束后，减压浓缩除去二氯甲烷和未反应的二氯亚砜得到浅黄色油状物，即为化合物Ⅴ，收率为97~99%。
本发明的有益效果为：
使用廉价易得的原料合成一种新型的保护基2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯。本发明的有益效果为：保护基本身的合成简单，原料廉价易得；保护基进行保护时容易，脱除保护的条件温和，可以在中性环境，甚至在水溶液中进行。
具体实施方式
化合物Ⅰ的合成
将2-甲基-4-硝基苯甲酸（1.81g, 10.0 mmol）溶于CH3OH（10 mL）中，加入浓硫酸（2.0 mL, 3.7 eq）。将反应体系加热至回流，反应10 h。反应完毕，冷却到室温，向其中加入Na2CO3中和硫酸，之后过滤。母液脱除甲醇后，得到化合物Ⅰ粗品，收率89%，可直接用于下一步反应。
化合物Ⅱ的合成
将化合物Ⅰ（1.95 g, 10.0 mmol）溶于四氯化碳（20 mL）中，依次向其中加入NBS（2.14 g, 12.0 mmol, 1.2 eq）和过氧化苯甲酰（0.024 g, 0.1 mmol, 0.01 eq），升温至回流，反应2 h。反应结束，降温、抽滤除掉固体，母液蒸干，得到化合物Ⅱ，收率为95%。
化合物Ⅲ的合成
将化合物Ⅱ（2.74 g，10.0 mmol）溶于乙醇（10.0 mL）中，向其中加入NaN3（0.98g, 15.0 mmol）。室温搅拌48 h后，加入饱和食盐水（2 mL）淬灭反应，旋转蒸发除掉乙醇，乙酸乙酯（20 mL）溶解残余物，水洗、并反萃水相（乙酸乙酯, 5×2 mL），合并有机相干燥、浓缩得到化合物Ⅲ，收率90%。
化合物Ⅳ的合成
将化合物Ⅲ（2.36 g, 10.0 mmol），加入到甲醇和水的混合溶液中（20 mL, 甲醇-水体积比为1:1），加入氢氧化钠（1.6 g）得到2M的混合溶液，室温下搅拌反应30 min。反应结束，旋转蒸发除掉大部分甲醇，以乙酸乙酯（5 mL）洗涤水相两遍。之后使用2M的稀盐酸酸化水相至pH到3，以乙酸乙酯（20 mL）萃取三遍，合并有机相，干燥、蒸干得到化合物Ⅳ，收率98%。
化合物Ⅴ的合成
将化合物Ⅳ（2.22 g, 10.0 mmol）溶于干燥的二氯甲烷（10 mL）中，向其中加入二氯亚砜（5 mL, 6.9 eq），升温至回流，反应2 h。反应结束后，减压浓缩除去二氯甲烷和未反应的二氯亚砜得到浅黄色油状物，即为化合物Ⅴ，收率为99%。
上述虽然结合实施例对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (5)

1.一种新型保护基2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法，以2-甲基-4-硝基苯甲酸为原料，经过酯化、溴代、叠氮取代、水解和酰氯化5步反应，合成了2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯，包括以下步骤：
1)2-甲基-4-硝基苯甲酸在浓硫酸的甲醇溶液中进行酯化，得到2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯；
2)2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯在NBS和过氧化苯甲酰的作用存在下进行溴代，得到2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯；
3)2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯与NaN3在乙醇中常温反应得到2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酸甲酯，所述2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯和叠氮化钠摩尔比为1：1.5；反应时间为48h；
4)2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酸甲酯在甲醇和水等体积混合溶液中，加入氢氧化钠得到2M的混合溶液，水解得到2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酸；
5)2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酸在二氯甲烷中与二氯亚砜反应得到2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯，所述2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酸与二氯亚砜的摩尔比为1：6.9。
2.根据权利要求1所述的新型保护基2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中2-甲基-4-硝基苯甲酸和硫酸的摩尔比为1：3.7；反应温度为回流，反应时间为10h。
3.根据权利要求1所述的新型保护基2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯和NBS，过氧化苯甲酰的摩尔比为1：1.2：0.01；反应温度为在四氯化碳中回流，反应时间为2h。
4.根据权利要求1所述的新型保护基2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述步骤4)中反应温度为室温，反应时间为30min。
5.根据权利要求1所述的新型保护基2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中2-甲基-4-硝基苯甲酸的摩尔量为10.0-1000mmol；所述步骤2)中2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的摩尔量为10.0-600mmol；所述步骤3)中2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的摩尔量为10.0-600mmol；所述步骤4)中2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的摩尔量为10.0-600mmol；所述步骤5)中2-叠氮甲基-4-硝基苯甲酸的摩尔量为10.0-100mmol。
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