CN112079781B - 5-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-胺的合成方法 - Google Patents
5-溴-1-甲基-1h-吡唑-3-胺的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种5‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑胺的合成方法，其以丁炔二酸二乙酯为原料经过与甲基肼缩合得到5‑羟基‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑羧酸乙酯，再与三溴氧磷反应得到5‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑羧酸乙酯，在氢氧化钠醇溶液中水解得到5‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑羧酸，再和叠氮磷酸二甲酯与叔丁醇反应得到叔丁基(5‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)氨基甲酸酯，最后在三氟乙酸中水解得到5‑溴‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑胺。合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，不使用剧毒试剂，解决了现有合成工艺中原料昂贵难得，操作不安全，不易放大等缺点。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成方法。
背景技术
5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺是关键的医药中间体，也是合成磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂的关键中间体。磷脂酰肌醇-3-激酶存在于身体各种细胞中，与机体的细胞生长和糖代谢有着密不可分的关系，所以PI3K抑制剂可以被用作为抗肿瘤药物，通过特定的靶向作用在肿瘤细胞中抑制肿瘤细胞生长和糖代谢等（EP2426135A1）。此外对5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺结构改造可以合成一类释放激活的钙通道（CARC）抑制剂，该类化合物通过调节钙释放与IL-2抑制相结合，激活钙通道。CRAC抑制被认为是一个潜在的治疗类风湿性关节炎、哮喘、过敏反应和其他炎症条件的途径（US20110071150A1）。正因为5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺作为合成具有生物活性的化合物的关键中间体的性质，其合成工艺一直受到很大重视，因此开发一条简洁、收率高、后处理方便的路线显得尤为重要。
目前已有的5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成方法是以1-甲基-1H-吡唑-3-胺与己烷-2，5-二酮反应生成3-（2，5-二甲基吡咯基）-1-甲基吡唑，然后在-78℃的四氢呋喃溶液中与正丁基锂和溴化氰反应生成5-溴-3-（2，5-二甲基吡咯基）-1-甲基吡唑，然后再与盐酸羟胺反应生成5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺。该方法具有以下缺陷：1、正丁基锂极易燃，操作复杂且危险。而且反应条件苛刻，需要低温反应；2、反应所用的溴化氰剧毒，给环保带来压力，不利于放大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成方法，避免原有路线试剂难得，实验操作不安全，不使用有毒试剂，不易于放大等缺点。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成方法，包括以下步骤：
（1）5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的合成
以丁炔二酸二乙酯和甲基肼为原料发生缩合反应，合成5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯；
（2）5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的合成
5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和三溴氧磷发生芳香杂环的溴代反应，合成5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯；
（3）5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在碱液下发生水解反应，生成5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；
（4）叔丁基(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯的合成
5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸与叔丁醇和叠氮磷酸二甲酯发生取代反应，合成叔丁基(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯；
（5）5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成
叔丁基(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯在三氟乙酸溶液中水解，生成5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺。
进一步的，所述步骤（1）的具体合成步骤如下：
将丁炔二酸二乙酯溶于乙醚中，冷却至 -10℃，滴加40%甲基肼水溶液，放热，保持温度低于0℃，滴加完毕后降温至-5℃反应30 min，有大量白色固体析出，抽滤白色固体，滤渣用乙醚洗涤，滤渣低压快速旋干，得中间体，将中间体置于单口中，放入预热的油浴锅中升温至100℃反应 ，待反应完全后真空旋干制得5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
进一步的，所述步骤（2）的具体合成步骤如下：
将步骤（1）合成的5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯溶于乙腈中，加入三溴氧磷，升温回流，待反应完全后，将反应液冷却，缓慢倒入到预冷好的饱和碳酸钠溶液中，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干制得5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
进一步的，所述步骤（3）的具体合成步骤如下：
将步骤（2）合成的5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯溶于乙醇中，加入10%的氢氧化钠溶液室温反应，待反应完全后，真空旋干多余的乙醇，乙酸乙酯萃取，将水相用2N的盐酸调PH=9，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，即制得5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸。
进一步的，所述步骤（4）的具体合成步骤如下：
将步骤（3）合成的5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入叔丁醇和叠氮磷酸二甲酯，升温至 100℃反应，待反应完全后，加入水、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析，制得叔丁基(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯。
进一步的，所述步骤（5）的具体合成步骤如下：
将步骤（4）合成的叔丁基(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯加入到50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液中室温反应，待反应完全后真空旋干反应液，加入饱和碳酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥旋干，制得5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺。
有益效果：本发明提供了一种5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成方法，其以丁炔二酸二乙酯为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，不使用剧毒试剂，解决了现有合成工艺中原料昂贵难得，操作不安全，不易放大等缺点。
附图说明
图1 为合成5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的反应式。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成工艺是以丁炔二酸二乙酯为原料经过与甲基肼缩合得到5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，和三溴氧磷反应得到5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，在氢氧化钠醇溶液中水解得到5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸，再和叠氮磷酸二甲酯与叔丁醇反应得到叔丁基(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯，最后在三氟乙酸中水解得到5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺，所述合成方法的反应式如图1所示。
第一步：5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的合成
将丁炔二酸二乙酯（10 g , 58.8 mmol）溶于100 mL乙醚中，冷却至 -10℃，滴加40%甲基肼水溶液 （6.78 g, 58.8 mmol），放热，保持温度低于0℃，滴加完毕后降温至-5℃反应30 min，有大量白色固体析出，抽滤白色固体，滤渣用少量乙醚洗涤，滤渣低压快速旋干，得中间体 11 g，将中间体置于单口中，放入预热的油浴锅中升温至100℃反应 30 min，有气体冒出，TLC检测反应完全后真空旋干得产物 7.6 g白色固体（76.0%）。
第二步：5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的合成
将5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（4.5 g , 26.5 mmol）溶于乙腈中，加入三溴氧磷（38 g, 132.5 mmol），升温回流15 h TLC检测反应完全，将反应液冷却，缓慢倒入到预冷好的饱和碳酸钠溶液中，抽滤，滤液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得产物3.43 g无色或微黄色油状物，放置后成固体 (55.9%)。
第三步：5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
将5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（23.2 g , 0.1 mol）溶于150 mL乙醇中，加入100 mL 10%的氢氧化钠溶液，室温反应2 h，TLC检测反应完后，真空旋干多余的乙醇，乙酸乙酯萃取，将水相用2 N的盐酸调PH=9，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，真空旋干得产物19 g白色固体 (93.2%)。
第四步：叔丁基(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯的合成
将5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸（2.5g , 12.3 mmol）溶于18 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入40 mL叔丁醇和叠氮磷酸二甲酯 (3.56 g ,275.96 mmol )，升温至 100℃反应4 h，TLC检测反应结束后，加入30 mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析，得产物 1.7 g白色固体 (50.4%)。
第五步：5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成
将叔丁基(5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸酯 (2.75 g, 10 mmol )加入到15 mL 50%的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温反应1 h，TLC检测反应结束后真空旋干反应液，加入饱和碳酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥旋干得产物，无色油状物，放置成1.2 g白色固体(68.6%)。1H NMR (CDCl3), δ: 5.66 (s, 1H), 3.70(s, 3H)。
Claims (6)
1.5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的合成
以丁炔二酸二乙酯和甲基肼为原料发生缩合反应，合成5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯；
（2）5-溴- 1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的合成
5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯和三溴氧磷发生芳香杂环的溴代反应，合成5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯；
（3）5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸的合成
5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在碱液下发生水解反应，生成5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸；
（4）叔丁基（5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基）氨基甲酸酯的合成
5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸与叔丁醇和叠氮磷酸二苯酯发生取代反应，合成叔丁基（5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基）氨基甲酸酯；
（5）5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺的合成
叔丁基（5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基）氨基甲酸酯在三氟乙酸溶液中水解，生成5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的具体合成步骤如下：
将丁炔二酸二乙酯溶于乙醚中，冷却至-10℃，滴加40%甲基肼水溶液，放热，保持温度低于0℃，滴加完毕后降温至-5℃反应30min，有大量白色固体析出，抽滤白色固体，滤渣用乙醚洗涤，滤渣低压快速旋干，得中间体，将中间体置于单口中，放入预热的油浴锅中升温至100℃反应，待反应完全后真空旋干制得5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）的具体合成步骤如下：
将步骤（1）合成的5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯溶于乙腈中，加入三溴氧磷，升温回流，待反应完全后，将反应液冷却，缓慢倒入到预冷好的饱和碳酸钠溶液中，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干制得5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）的具体合成步骤如下：
将步骤（2）合成的5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯溶于乙醇中，加入10%的氢氧化钠溶液室温反应，待反应完全后，真空旋干多余的乙醇，乙酸乙酯萃取，将水相用2N的盐酸调PH=9，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，即制得5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）的具体合成步骤如下：
将步骤（3）合成的5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入叔丁醇和叠氮磷酸二苯酯，升温至100℃反应，待反应完全后，加入水、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后旋干柱层析，制得叔丁基（5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基）氨基甲酸酯。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（5）的具体合成步骤如下：
将步骤（4）合成的叔丁基（5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基）氨基甲酸酯加入到50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液中室温反应，待反应完全后真空旋干反应液，加入饱和碳酸钠溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥旋干，制得5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-胺。
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