CN104513228B - 一种s-泮托拉唑钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了S‑泮托拉唑钠的制备方法，采用（1）将手性拆分试剂S‑1,1,2‑三苯基‑1,2‑乙二醇，在C1‑C4的醇溶液中与消旋的泮托拉唑反应，后降温析晶出S‑泮托拉唑与S‑1,1,2‑三苯基‑1,2‑乙二醇的复合物；（2）对该复合物用碱进行解离，除去手性拆分剂，再用适当的酸进行中和，得到S‑泮托拉唑，再与钠盐反应生成S‑泮托拉唑钠盐，该方法收率高，异构体比例高达到99.8%以上，工艺操作简单，溶剂利于回收，成本低适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种S-泮托拉唑钠的制备方法。
背景技术
泮托拉唑（pantoprazole sodium）化学名：5-二氟甲氧基-2-[[（3，4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠，结构式为：
泮托拉唑钠是亚砜类手性化合物，其中硫原子是形成立体的中心。因此，泮托拉唑是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物，其盐亦具有相应的构型。
S-泮托拉唑钠可以像埃索奥美拉唑一样作为质子泵抑制剂研究用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如用于消化性溃疡（胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等）及其出血、反流性食管炎、卓艾氏综合征等疾病的治疗。
CN201210000431.9涉及一种泮托拉唑光学对映体的精制方法，其特征在于，其方法为：取泮托拉唑光学对映体粗品加入乙酸烷基酯搅拌至全部溶解，加入活性炭，搅拌，趁热过滤，将溶液放置冷冻析晶，抽滤至干，滤饼用乙酸烷基酯淋洗，抽干，得到类白色固体，减压干燥，即得泮托拉唑光学对映体精制品。
CN201210093607.X本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种高对映体选择性制备(S)-泮托拉唑的方法。其特征是：在手性试剂存在的情况下，不加任何有机碱，使用氧化剂直接氧化5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑。
CN200810110447.9中介绍了用C1-C6的卤代烷烃做拆分溶剂，其中涉及到醇类溶剂，但未析出晶体，手性拆分试剂的方法对消旋体泮托拉唑进行拆分，拆分过程中的分离操作相当繁琐，原料利用率低。
CN200810150111.5中提到用光学纯的联二萘酚来制备光学纯的泮托拉唑钠，其中在解离时用层析方法进行分离，不利于工业化生产。
WO9627989是采用手性氧化合成，此反应容易进行，但是后处理繁琐且反应生成副产物多对成盐纯度有较大的影响。
现有技术中普遍采用手性拆分试剂的方法对消旋体泮托拉唑进行拆分，存在原料利用率低，反应副产物多，光学纯度不高，难以满足制剂对原料药的要求。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种操作简便、精制效果好的S-泮托拉唑钠的制备方法。
发明人通过大量试验研究，得到一种S-泮托拉唑钠的制备方法。
本发明技术方案包括如下步骤：
（1）在C1-C4的醇溶液中，加入消旋的泮托拉唑钠，缓慢用冰醋酸调节溶液的Ph值为7-8，再加入手性拆分试剂S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇反应，降温析晶出S-泮托拉唑与S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇结合后的复合物，过滤得到该复合物。
（2）在溶剂中，对复合物加碱水溶液进行解离，分离有机相除去手性拆分剂，剩余水相加入二氯甲烷后用酸中和，分液后二氯甲烷溶液浓缩至干，得到S-泮托拉唑，再与含钠的碱反应生成S-泮托拉唑钠。
步骤（1）中所述C1-C4的醇溶液为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中的一种，优选为乙醇。
S-泮托拉唑钠的制备方法中泮托拉唑钠与C1-C4的醇溶液质量比为1:3-10，优选为1:4。
如有必要可对该复合物用无水乙醇进行重结晶，使其异构体符合要求。
步骤（1）中反应温度为70-78℃，反应时间为15min-60min。
步骤（2）所述的碱溶液，为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠水溶液，优选为无机碱氢氧化钾、氢氧化钠水溶液。
步骤（2）所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
步骤（2）中所用的酸为盐酸、磷酸、硫酸、醋酸的水溶液及酸式盐的水溶液，优选为磷酸二氢钠的水溶液。
与现有技术相比，本发明涉及的制备方法通过S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇做拆分溶剂，具有对映体选择性高，原料利用率高，操作简便的优点，得到的成品的异构体比例高达到99.8%以上，而且所用的溶剂为单一的醇类溶剂，毒性低，可回收利用，成本大大降低，利于工业化大生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1 S-泮托拉唑与S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇的复合物的制备
向反应釜中加入5kg无水乙醇，将1kg消旋的泮托拉唑钠加入到反应釜中，缓慢用冰醋酸调节溶液的Ph值为7-8，然后加入1kg的S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇，加热回流30分钟，回流完毕后，将反应液-5-0℃缓慢降温析晶12小时，过滤滤饼用少量的冷的无水乙醇淋洗，将滤饼35℃真空干燥8小时，称重为1.05kg，收率为88.3%，异构值为97.8%
实施例2 S-泮托拉唑与S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇的复合物的制备
向反应釜中加入10kg无水乙醇，将1kg消旋的泮托拉唑钠加入到反应釜中，缓慢用冰醋酸调节溶液的Ph值为7-8，然后加入1kg的S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇，加热回流30分钟，回流完毕后，将反应液-5-0℃缓慢降温析晶12小时，过滤滤饼用少量的冷的无水乙醇淋洗，将滤饼35℃真空干燥8小时，称重为0.96kg，收率为80.7%，异构值为99.0%。
实施例3 S-泮托拉唑与S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇的复合物的精制
向反应釜中加入5kg无水乙醇，将1kg S-泮托拉唑与S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇的复合物（异构值为97.8%）加入到反应釜中，开加热至回流，加热回流30分钟，回流完毕后，将反应液-5-0℃缓慢降温析晶12小时，过滤滤饼用少量的冷的无水乙醇淋洗，将滤饼35℃真空干燥8小时，称重为0.94kg，收率为94%，异构值为99.8%
实施例4 复合物的解离
取复合物500g（异构值为99.8%）溶于5L的二氯甲烷溶液中，加入1-2%的氢氧化钠溶液2.5L，回流搅拌30分钟，静止分液，水相加入2L二氯甲烷，用磷酸二氢钠饱和水溶液调节Ph值为7-8，搅拌5分钟后，静止分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤掉干燥剂，滤液浓缩至干，得到S-泮托拉唑172.85g，收率74%，异构值为99.8%
实施例5 S-泮托拉唑钠的制备
S-泮托拉唑100g（异构值99.8%），加入1L甲醇，140g甲醇钠，室温下搅拌3小时，使溶液变的澄清透明，然后减压浓缩至干，加入适量乙醚打浆，过滤，固体35℃真空干燥8小时，得到S-泮托拉唑钠102g，收率为96%，异构值为99.8%。
Claims (3)
1.一种S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）向反应釜中加入无水乙醇，将消旋的泮托拉唑钠加入到反应釜中，缓慢用冰醋酸调节溶液的pH值为7-8，然后再加入手性拆分试剂S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇加热回流30min，回流完毕后，将反应液-5~0℃缓慢降温析晶12h，过滤，滤饼用少量冷的无水乙醇淋洗，将滤饼35℃真空干燥8h得S-泮托拉唑与S-1,1,2-三苯基-1,2-乙二醇结合后的复合物；
（2）在二氯甲烷中，对复合物加碱水溶液进行解离，分离有机相除去手性拆分剂，剩余水相加入二氯甲烷后用磷酸二氢钠水溶液中和，分液后二氯甲烷溶液浓缩至干，得到S-泮托拉唑，再与含钠的碱反应生成S-泮托拉唑钠；
其中，步骤（1）中泮托拉唑钠与无水乙醇质量比为1:3-10。
2.根据权利要求1所述S-泮托拉唑钠的制备方法，其特征在于步骤（2）所述碱水溶液为甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液。
3.根据权利要求1所述S-泮托拉唑钠盐的制备方法，其特征在于步骤（2）中含钠的碱为甲醇钠、乙醇钠或氢氧化钠。
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