CN102603714B - 合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，属于化学药物技术领域。本发明所解决的技术问题是提供了一种合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，该方法的收率较高。本发明合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法为：采用氧化剂在手性钛配合物存在下，于有机溶剂中，将前手性硫醚氧化得到单一光学构型的亚磺酰基类化合物；其中，所述的亚磺酰基类化合物的结构式如式(I)所示，所述的前手性硫醚的结构式如式(VI)所示，当X为R1时，Y为R2；当X为R3时，Y为R4；R1、R2、R3、R4的结构式分别如式(II)、(III)、(IV)、(V)所示。
Description
技术领域
本发明涉及合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，属于化学药物技术领域。
背景技术
某些取代2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物具有抑制胃酸分泌的作用，临床上作为质子泵抑制剂(PPI)用于胃酸相关疾病的治疗，这类化合物包括：奥美拉唑，泮托拉唑，兰索拉唑等。此类化合物的结构中都含有亚磺酰基基团，在硫原子上具有立体构型中心，使其可能具有两个对映光学异构体，而其前体，即对应的硫醚不具有手性，通常被称为前手性硫醚。
药理研究表明，这类化合物中，具有生理活性或者活性较强的都是一对对映异构体中的某个单一构型，因此，如何采用简便的合成手段大规模的得到某一单一构型异构体的方法引起人们的关注。
目前，已有多种获得光学纯的取代亚砜类化合物的方法的相关报道。如：专利申请CN101391993中，公开了一种采用拆分手段分离取代2-(2-吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑类化合物的光学混合物的技术，但这种采用拆分手段获得光学纯物质的方法具有以下不足：首先是必须使用大量高精细的拆分试剂，其次是拆分过程涉及大量繁琐的分离纯化步骤。又如：专利申请WO2009066321公开了一种通过不对称氧化合成得到光学纯的取代亚砜类化合物的方法，该方法采用手性多元醇及钛化合物作为不对称氧化的助剂，经过不对称氧化和多次纯化，可得到单一构型的异构体，但是，该方法所采用的手性配体立体选择性不高，导致不对称氧化的光学收率不高，因此需要多次纯化，使得总体收率仍然偏低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，该方法的收率较高。
本发明合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法为：采用氧化剂在手性钛配合物存在下，于有机溶剂中，将前手性硫醚氧化得到单一光学构型的亚磺酰基类化合物；其中，所述的亚磺酰基类化合物的结构式如式(I)所示，所述的前手性硫醚的结构式如式(VI)所示，当X为R1时，Y为R2；当X为R3时，Y为R4；R1、R2、R3、R4的结构式分别如式(II)、(III)、(IV)、(V)所示；
其中，上述方法所述的手性钛配合物优选为钛(IV)与5-[(R)-2’-羟基丙酰基]胺基-1-羟乙基吡唑形成的配合物。所述的钛(IV)可以为配合物常用的化合物，优选用异丙醇钛。
其中，上述方法所述的有机溶剂优选为甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲基乙基酮、四氢呋喃和/或二氯甲烷。
其中，上述方法所述的氧化剂优选为间氯过氧苯甲酸或过氧化氢异丙苯。
其中，本发明合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，其具体步骤如下：
a、将0.9～1.1摩尔份前手性硫醚溶解于有机溶剂中，再加入0.01～0.1份水(水为催化剂)，将溶液冷却至10～-20℃；其中，水的份数为前手性硫醚与其相比的重量体积比(即如果加入0.9～1.1g前手性硫醚，则加入0.01～0.1ml的水)；
b、于a步骤所得溶液中加入0.2～1摩尔份手性钛配合物，然后于-20～40℃反应1～2h，再加入1.5～3摩尔份氧化剂，于-20～40℃反应1～5h，然后使溶液于20～50℃反应0.5～2h；
c、b步骤所得溶液用10～20wt％的氨水萃取，萃取液用乙酸或盐酸调节pH至中性(优选冰乙酸调节pH)，再用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取(优选用二氯甲烷萃取)，水洗、浓缩、干燥，所得固体用丙酮或2-丁酮溶解(优选用丙酮溶解)，加入0.8～1摩尔份的氢氧化钠，搅拌2～24h，过滤，滤饼洗涤、干燥，得到单一光学构型的亚磺酰基类化合物。
其中，上述合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，a步骤中的有机溶剂加入量优选为2～10份，c步骤中的丙酮或2-丁酮加入量优选为5～30份；有机溶剂、丙酮或2-丁酮的份数为前手性硫醚与其相比的重量体积比。
其中，上述合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，其c步骤中所述的氢氧化钠优选为1～10mol/L的氢氧化钠溶液。
本发明方法可以合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物，其对映选择性较高，且总体收率也很高(可以达到76％以上)，生产成本较低，可应用于大规模工业化生产。本发明为单一光学构型的亚磺酰基类化合物的制备提供了一种新的方法，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
本发明合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法为：采用氧化剂在手性钛配合物存在下，于有机溶剂中，将前手性硫醚氧化得到单一光学构型的亚磺酰基类化合物；其中，所述的亚磺酰基类化合物的结构式如式(I)所示，所述的前手性硫醚的结构式如式(VI)所示，当X为R1时，Y为R2；当X为R3时，Y为R4；R1、R2、R3、R4的结构式分别如式(II)、(III)、(IV)、(V)所示；
其中，上述方法所述的手性钛配合物优选为钛(IV)与5-[(R)-2’-羟基丙酰基]胺基-1-羟乙基吡唑形成的配合物。所述的钛(IV)可以为配合物常用的化合物，优选用异丙醇钛。
其中，上述方法所述的有机溶剂优选为甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲基乙基酮、四氢呋喃和/或二氯甲烷。
其中，上述方法所述的氧化剂优选为间氯过氧苯甲酸或过氧化氢异丙苯。
其中，本发明合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，其具体步骤如下：
a、将0.9～1.1摩尔份前手性硫醚溶解于有机溶剂中，再加入0.01～0.1份水(水为催化剂)，将溶液冷却至10～-20℃；其中，水的份数为前手性硫醚与其相比的重量体积比(即如果加入0.9～1.1g前手性硫醚，则加入0.01～0.1ml的水)；
b、于a步骤所得溶液中加入0.2～1摩尔份手性钛配合物，然后于-20～40℃反应1～2h，再加入1.5～3摩尔份氧化剂，于-20～40℃反应1～5h，然后使溶液于20～50℃反应0.5～2h；
c、b步骤所得溶液用10～20wt％的氨水萃取，萃取液用乙酸或盐酸调节pH至中性(优选冰乙酸调节pH)，再用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取(优选用二氯甲烷萃取)，水洗、浓缩、干燥，所得固体用丙酮或2-丁酮溶解(优选用丙酮溶解)，加入0.8～1摩尔份的氢氧化钠，搅拌2～24h，过滤，滤饼洗涤、干燥，得到单一光学构型的亚磺酰基类化合物。
其中，上述合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，a步骤中的有机溶剂加入量优选为2～10份，c步骤中的丙酮或2-丁酮加入量优选为5～30份；有机溶剂、丙酮或2-丁酮的份数为前手性硫醚与其相比的重量体积比。
其中，上述合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，其c步骤中所述的氢氧化钠优选为1～10mol/L的氢氧化钠溶液。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1 (+)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐(埃索美拉唑钠)的合成
将118g D-乳酸乙酯、127g 5-氨基-1-(2-羟乙基)吡唑溶解于1500ml1，4-二氧六环中，加入到装有分水器的三口瓶中，将混合物搅拌下加热至85至90℃，保持该温度反应至分出的乙醇、二氧六环混合物体积超过60毫升，停止反应，将反应液减压蒸馏，除去大部分溶剂，加入水1000ml，用乙酸乙酯提取，有机层无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，得到浅红色固体，将该固体用乙酸乙酯、石油醚混合溶剂结晶，得到5-[(R)-2’-羟基丙酰基]胺基-1-羟乙基吡唑白色固体143.8g。H1-NMR：1.39，d，3H；2.11，m，2H；3.92～4.01，m，4H；4.34，m，1H；6.25，d，1H；7.53，d，1H；8.02，s，1H。
将5.9g 5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑溶解于30ml乙酸乙酯中，再加入0.1ml水，将反应液冷却至0℃，向其中加入11.3g 5-[(R)-2’-羟基丙酰基]胺基-1-羟乙基吡唑，2.5g异丙醇钛，然后于0℃反应1小时，随后加入6.3g间氯过氧苯甲酸，保持0℃反应3小时，随后升至室温反应1小时。用10％氨水每次20ml萃取反应液3次，合并后用冰乙酸调节pH至中性，用二氯甲烷萃取，每次20ml，共2次，合并二氯甲烷层，水洗，干燥后浓缩，残渣用120ml丙酮溶解，加入3.5ml 5N的氢氧化钠水溶液，缓慢搅拌过夜，次日过滤析出的固体，用乙醚充分洗涤，真空干燥后得到4.3g白色粉末状晶体，收率：65％。经高效液相分析色谱纯度为99.14％，对映体过量值为99.8％。所得产品的H1-NMR测定结果为：2.32，s，6H；3.73，s，3H；3.79，s，3H；4.19，s，2H；6.81～6.93，m，2H；7.25，d，1H；8.67，s，1H。
实施例2 (+)-2-[[(3-甲基-4-三氟乙氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠盐((+)-兰索拉唑钠)的合成
将6.5g 2-[(3-甲基-4-三氟乙氧基-2-吡啶基)甲基硫基]-1H-苯并咪唑溶解于30ml乙酸乙酯中，再加入0.1ml水，将反应液冷却至0℃，向其中加入12.6g 5-[(R)-2’-羟基丙酰基]胺基-1-羟乙基吡唑，2.9g异丙醇钛，然后于0℃反应1小时，随后加入7.5g间氯过氧苯甲酸，保持0℃反应3小时，随后升至室温反应1小时。用10％氨水每次20ml萃取反应液3次，合并后用冰乙酸调节pH至中性，用二氯甲烷萃取，每次20ml，共2次，合并二氯甲烷层，水洗，干燥后浓缩，残渣用100ml丙酮溶解，加入3.9ml 5N的氢氧化钠水溶液，缓慢搅拌过夜，次日过滤析出的固体，用乙醚充分洗涤，真空干燥后得到5.5g白色粉末状晶体，收率：76％。经高效液相分析色谱纯度为98.26％，对映体过量值为99.4％。所得产品的H1-NMR测定结果为：2.37，s，3H；4.16，s，2H；4.52，m，2H；6.84，d，1H；7.23～7.41，m，4H；8.71，d，1H。
Claims (7)
1.合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，其特征在于：采用氧化剂在手性钛配合物存在下，于有机溶剂中，将前手性硫醚氧化得到单一光学构型的亚磺酰基类化合物；其中，所述的亚磺酰基类化合物的结构式如式（I）所示，所述的前手性硫醚的结构式如式（Ⅵ）所示，当X为R1时，Y为R2；当X为R3时，Y为R4；R1、R2、R3、R4的结构式分别如式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）所示；
所述的手性钛配合物为钛IV与5-[(R)-2’-羟基丙酰基]胺基-1-羟乙基吡唑形成的配合物。
2.根据权利要求1所述的合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲基乙基酮、四氢呋喃和/或二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，其特征在于：所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸或过氧化氢异丙苯。
4.根据权利要求1所述的合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，其特征在于：所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
5.根据权利要求1～4任一项所述的合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：
a、将0.9～1.1摩尔份前手性硫醚溶解于有机溶剂中，再加入0.01～0.1份水，将溶液冷却至10～-20℃；其中，水的份数为前手性硫醚与其相比的重量体积比；
b、于a步骤所得溶液中加入0.2～1摩尔份手性钛配合物，然后于-20～40℃反应1～2h，再加入1.5～3摩尔份氧化剂，于-20～40℃反应1～5h，然后使溶液于20～50℃反应0.5～2h；
c、b步骤所得溶液用10～20wt%的氨水萃取，萃取液用乙酸或盐酸调节pH至中性，再用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，水洗、浓缩、干燥，所得固体用丙酮或2-丁酮溶解，加入0.8～1摩尔份的氢氧化钠,搅拌2～24h，过滤，滤饼洗涤、干燥，得到单一光学构型的亚磺酰基类化合物。
6.根据权利要求5所述的合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，其特征在于：a步骤中的有机溶剂加入量为2～10份，c步骤中的丙酮或2-丁酮加入量为5～30份；有机溶剂、丙酮或2-丁酮的份数为前手性硫醚与其相比的重量体积比。
7.根据权利要求5所述的合成单一光学构型的亚磺酰基类化合物的方法，其特征在于：c步骤中所述的氢氧化钠为1～10mol/L的氢氧化钠溶液。
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