CN104530006A - 兰索拉唑的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种兰索拉唑化合物的制备方法，具体地涉及兰索拉唑化合物的一种“一锅法”制备方法。本发明的制备方法工艺简便，操作简单，适合工业化大生产。根据本发明的方法制备得到的兰索拉唑总收率和含量高，有关物质低。

Description

兰索拉唑的制备方法

技术领域

本发明为药物化学领域，具体地涉及兰索拉唑化合物的一种“一锅法”制备方法。

背景技术

兰索拉唑(lansoprazole)，化学名称为2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，结构如式I所示，是日本武田公司开发的质子泵抑制剂，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征(Zollinger-Ellison症候群)、吻合口溃疡的治疗。

兰索拉唑一般先由式III所示化合物与式IV所示化合物经缩合得到式II所示化合物，式II所示化合物再经氧化步骤获得式I所示的兰索拉唑。该制备方法两个反应分步进行，每步都需要繁复的萃取、洗涤、重结晶等后处理，不利于节能降耗与环节保护；并且第一步缩合反应步骤中一般采用甲醇钠，反应剧烈易生成杂质；第二步氧化反应步骤中采用间氯过氧苯甲酸氧化，反应条件剧烈难控，生成难以去除的过氧化杂质，同时氧化剂杂质难于去除，需要多次萃取、重结晶等提纯操作才有可能提高使兰索拉唑含量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种“一锅法”制备兰索拉唑的工业化大生产方法。本发明提供的兰索拉唑“一锅法”制备方法，通过在同一反应器内连续完成缩合、氧化反应，无需繁复的萃取、洗涤、干燥、重结晶等后处理步骤，操作简单方便，终产物兰索拉唑收率高、含量高、有关物质低，适合工业化大生产。

本发明提供了一种兰索拉唑的制备方法，通过以下步骤完成：

(1)式III和式IV化合物在碱存在下在溶剂中反应，得到含有式II化合物的反应混合物；

(2)用酸调节pH6-7，除去反应清液，加入醇类溶剂将式II化合物溶解得到溶液；

(3)向步骤(2)溶液中滴加双氧水进行氧化反应，反应毕加水析出固体，过滤、干燥即得兰索拉唑化合物。

上述所述的兰索拉唑的制备方法中，步骤(1)中所述溶剂选自含水C1～C3醇类溶剂或其混合；优选地，溶剂为质量浓度为90-95％的甲醇或90-95％的乙醇或两者任意比例混合；进一步优选地，溶剂为90-95％乙醇。步骤(1)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钠。步骤(2)中所述的醇类溶剂选自C1～C3醇类溶剂或其混合；优选地，醇类溶剂为甲醇或乙醇或两者任意比例混合；进一步优选地，醇类溶剂为乙醇；步骤(2)所述的酸选自盐酸、醋酸、硫酸；优选盐酸。

具体地，上述所述兰索拉唑的制备方法中，步骤(1)的方法为：将式IV化合物溶解于90-95％甲醇或90-95％乙醇中，再在25-35℃下，滴加式III化合物和氢氧化钠的90-95％甲醇或90-95％乙醇溶液，反应中得到含有式II化合物的反应混合物；

上述所述兰索拉唑的制备方法中，步骤(2)的方法为：用酸调节步骤(1)反应液的pH6-7，析出固体，除去反应清液，式II化合物固体剩余在反应瓶中，加入乙醇将式II化合物溶解；所述的酸选自盐酸、醋酸、硫酸；优选盐酸。

上述所述兰索拉唑的制备方法中，步骤(3)的方法为：向步骤(2)溶液中滴加10％双氧水进行氧化反应，反应毕加入纯化水使兰索拉唑固体析出，过滤、干燥得到兰索拉唑；

更具体地，上述所述的兰索拉唑的制备方法，通过以下步骤实现：

(1)式IV化合物先用90-95％甲醇或90-95％乙醇溶解，在25-35℃下滴加式III化合物和氢氧化钠的90-95％甲醇或90-95％乙醇溶液，反应完全得到反应混合物；

(2)在步骤(1)得到的反应混合物滴加酸调节pH6-7，析出大量固体，除去反应清液，再向反应瓶加入乙醇，使固体全部溶解；

(3)控制温度10-20℃，缓慢滴加10％双氧水，反应完全后加入纯化水，析出大量固体，过滤干燥即得兰索拉唑。

上述步骤(1)所述90-95％甲醇或90-95％乙醇均为质量浓度，溶解式IV化合物的溶剂(90-95％甲醇或90-95％乙醇)的用量一般为5倍(V/m，体积/质量)，溶解是III化合物的溶剂(90-95％甲醇或90-95％乙醇)用量一般为8倍(V/m)；式III和式IV化合物的投料摩尔比为1：1。上述步骤(2)所述的除去反应清液，可以通过静置后倾倒上清液的方式，也可以将装有简易过滤装置的导管插入反应混合液底部，通过真空将反应清液抽出；或者其他适宜的方法。步骤(3)中纯化水的加入量一般为步骤(2)乙醇加入量的0.5-1.5倍。

根据本发明的制备方法得到的兰索拉唑及其中间体的含量可以按照中国药典2010版第二增补本中兰索拉唑质量标准中的HPLC方法进行检测。

本发明提供的兰索拉唑制备方法具有以下有益的技术效果：(1)缩合步骤采用氢氧化钠-乙醇体系，溶剂毒性低，反应温和，不产生二缩合物质；(2)氧化步骤采用双氧水-乙醇氧化体系，高效低成本，反应温和可控，副产物少，杂质A、B含量极低；(3)采用了“一锅法”的合成工艺，中间体和兰索拉唑直接从反应液中析出，无需进一步处理，后处理少，操作简便，大大缩短生产周期；(4)提高了兰索拉唑终产物的总收率，且产品有关物质低，符合注射用质量要求，适合工业化大生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步描述，需要说明的是，下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上作出的改进都在本发明的保护范围之内。

实施例1

反应瓶中加入500ml 95％乙醇，搅拌下加入120g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，控制温度25-35℃下滴加65.16g 2-巯基苯并咪唑和43.56g氢氧化钠在350ml95％乙醇中的溶液，控制温度反应2-3h，TLC监控反应完全(展开剂：二氯甲烷：乙酸乙酯＝9:1)，滴加10％盐酸调节pH6-7，析出大量固体，搅拌冷却至室温后静置30min，抽去反应清液，将反应瓶中固体取样检测HPLC含量为99.8％。再向反应瓶加入1000ml乙醇，开启搅拌使固体全部溶解，控制温度10-20℃，缓慢滴加10％双氧水180g，反应毕再加入500ml纯化水，析出大量固体，过滤干燥得兰索拉唑146g，总收率：91％，HPLC含量99.8％，杂质A含量0.03％、杂质B未检出。

实施例2

反应瓶中加入600ml 90％乙醇，搅拌下加入120g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，控制温度25-35℃下滴加65.16g 2-巯基苯并咪唑和43.56g氢氧化钠在350ml90％乙醇中的溶液，控制温度反应2-3h，TLC监控反应完全(展开剂：二氯甲烷：乙酸乙酯＝9:1)，滴加5％盐酸调节pH6-7，析出大量固体，搅拌冷却至室温后静置30min，抽去反应清液，将反应瓶中固体取样检测HPLC含量为99.8％。再向反应瓶加入900ml乙醇，开启搅拌使固体全部溶解，控制温度10-20℃，缓慢滴加10％双氧水180g，反应毕再加入900ml纯化水，析出大量固体，过滤干燥得兰索拉唑152.5g，总收率：95％，HPLC含量99.8％，杂质A含量0.02％、杂质B未检出。

实施例3

反应瓶中加入600ml 95％乙醇，搅拌下加入120g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，控制温度25-35℃下滴加65.16g 2-巯基苯并咪唑和43.56g氢氧化钠在350ml95％甲醇中的溶液，控制温度反应2-3h，TLC监控反应完全(展开剂：二氯甲烷：乙酸乙酯＝9:1)，滴加5％硫酸调节pH6-7，析出大量固体，搅拌冷却至室温后抽去反应清液，将反应瓶中固体取样检测HPLC含量为99.8％。再向反应瓶加入1000ml乙醇，开启搅拌使固体全部溶解，控制温度10-20℃，缓慢滴加10％双氧水180g，反应毕再加入800ml纯化水，析出大量固体，过滤干燥得兰索拉唑145g，总收率：90.3％，HPLC含量99.8％，杂质A含量0.04％、杂质B未检出。

实施例4

反应瓶中加入600ml 90％甲醇，搅拌下加入120g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，控制温度25-35℃下滴加65.16g 2-巯基-苯并咪唑和43.56g氢氧化钠在350ml90％乙醇中的溶液，控制温度反应2-3h，TLC监控反应完全(展开剂：二氯甲烷：乙酸乙酯＝9:1)，滴加5％醋酸调节pH6-7，析出大量固体，搅拌冷却至室温后静置30min，抽去反应清液，将反应瓶中固体取样检测HPLC含量为99.8％。再向反应瓶加入1000ml乙醇，开启搅拌使固体全部溶解，控制温度10-20℃，缓慢滴加10％双氧水180g，反应毕再加入600ml纯化水，析出大量固体，过滤干燥得兰索拉唑143.5g，总收率：89.4％％，HPLC含量99.8％，杂质A含量0.05％、杂质B未检出。

实施例5

反应瓶中，加入600ml 95％乙醇，搅拌下加入120g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，控制温度25-35℃下滴加65.16g 2-巯基-苯并咪唑和43.56g氢氧化钠在350ml 95％乙醇中的溶液，控制温度反应2-3h，TLC监控反应完全(展开剂：二氯甲烷：乙酸乙酯＝9:1)，滴加5％盐酸调节pH6-7，析出大量固体，搅拌冷却至室温后静置30min，抽去反应清液，将反应瓶中固体取样检测HPLC含量为99.8％。再向反应瓶加入500ml二氯甲烷，开启搅拌使固体全部溶解，控制温度10-20℃，缓慢滴加10％双氧水180g，反应完毕反应液分别用500ml饱和氯化钠水溶液、500ml纯水洗涤两次，加入50g无水硫酸钠干燥3h后过滤，滤液减压浓缩至干得到132g兰索拉唑，HPLC含量97.3％，杂质A含量0.44％、杂质B含量0.55％。用80％乙醇重结晶后得到110g兰索拉唑，总收率：68.5％，HPLC含量99.5％，杂质A含量0.35％、杂质B含量0.48％。

实施例6

反应瓶中，加入600ml 95％乙醇，搅拌下加入120g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐，控制温度25-35℃下滴加65.16g 2-巯基-苯并咪唑和43.56g氢氧化钠在350ml 95％乙醇中的溶液，控制温度反应2-3h，TLC监控反应完全(展开剂：二氯甲烷：乙酸乙酯＝9:1)，滴加5％盐酸调节pH6-7，析出大量固体，搅拌冷却至室温后静置30min，抽去反应清液，将反应瓶中固体取样检测HPLC含量为99.8％。再向反应瓶加入900ml乙醇，开启搅拌使固体全部溶解，控制温度10-20℃，缓慢滴加79g间氯过氧苯甲酸溶于100ml乙醇的溶液，反应毕再加入800ml纯化水，析出大量固体，过滤干燥得兰索拉唑150g，总收率：93.5％，HPLC含量97.2％，杂质A含量0.75％、杂质B含量0.61％。

Claims (9)

1.一种制备式I所示兰索拉唑化合物的方法，其特征在于通过以下步骤完成：

(1)式III和式IV化合物在碱存在下在溶剂中反应，得到含有式II化合物的反应混合物；

(2)用酸调节pH6-7，除去反应清液，加入醇类溶剂将式II化合物溶解得到溶液；

(3)向步骤(2)溶液中滴加双氧水进行氧化反应，反应毕加水析出固体，过滤、干燥即得兰索拉唑化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂选自含水C1～C3醇类溶剂或其混合；优选地，溶剂为质量浓度为90-95％的甲醇或90-95％的乙醇或两者任意比例混合；进一步优选地，溶剂为90-95％乙醇。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钠。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的醇类溶剂选自C1～C3醇类溶剂或其混合；优选地，醇类溶剂为甲醇或乙醇或两者任意比例混合；进一步优选地，醇类溶剂为乙醇。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述的酸选自盐酸、醋酸、硫酸；优选盐酸。

6.根据权利要求1-5所述的方法，其特征在于，步骤(1)的方法为：将式IV化合物溶解于90-95％甲醇或90-95％乙醇中，再在25-35℃下，滴加式III化合物和氢氧化钠的90-95％甲醇或90-95％乙醇溶液，反应中得到含有式II化合物的反应混合物。

7.根据权利要求1-5所述的方法，其特征在于，步骤(2)的方法为：用酸调节步骤(1)反应液的pH6-7，析出固体，除去反应清液，式II化合物固体剩余在反应瓶中，加入乙醇将式II化合物溶解。

8.根据权利要求1-5所述的方法，其特征在于，步骤(3)的方法为：向步骤(2)溶液中滴加10％双氧水进行氧化反应，反应毕加入纯化水使兰索拉唑固体析出，过滤、干燥得到兰索拉唑。

9.根据权利要求1-8任一所述的方法，其特征在于，所述的方法通过以下步骤实现：

(1)式IV化合物先用90-95％甲醇或90-95％乙醇溶解，在25-35℃下滴加式III化合物和氢氧化钠的90-95％甲醇或90-95％乙醇溶液，反应完全得到反应混合物；

(2)在步骤(1)得到的反应混合物滴加酸调节pH6-7，析出大量固体，除去反应清液，再向反应瓶加入乙醇，使固体全部溶解；

(3)控制温度10-20℃，缓慢滴加10％双氧水，反应完全后加入纯化水，析出大量固体，过滤干燥即得兰索拉唑。