CN107074811B

CN107074811B - 改进的埃索美拉唑光学纯化方法

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Publication number: CN107074811B
Application number: CN201680002590.9A
Authority: CN
Inventors: 保罗·斯塔比莱; 迭戈·拉西亚; 尼克拉·法钦; 莫雷诺·贝尔托拉齐
Original assignee: Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS)
Current assignee: Fabbrica Italiana Sintetici SpA (FIS)
Priority date: 2015-03-06
Filing date: 2016-02-23
Publication date: 2019-07-02
Anticipated expiration: 2036-02-23
Also published as: JP6325178B2; EP3064495B1; CN107074811A; ES2615637T3; EP3064495A1; US9688658B1; WO2016142165A1; JP2018507228A

Abstract

本发明的目的是一种利用奥美拉唑的基本上定量且选择性的沉淀和去除来提高药用活性成分埃索美拉唑的光学纯度的高效方法。

Description

改进的埃索美拉唑光学纯化方法

技术领域

本发明的目的是一种用于提高药用活性成分埃索美拉唑的光学纯度的高效方法。

背景技术

埃索美拉唑是名为奥美拉唑的外消旋化合物和药用活性成分的(S)-对映异构体，并且与奥美拉唑相同，本身是被分类为质子泵抑制剂的活性成分。

因此，埃索美拉唑也被称为(S)-(-)-奥美拉唑或简称为(S)-奥美拉唑。

埃索美拉唑具有下述化学结构式(I)：

其中硫原子是为该分子提供手性的非对称中心，即手性中心位于所述硫原子上。

奥美拉唑这种由对映异构体(S)-奥美拉唑(即埃索美拉唑)和(R)-奥美拉唑的外消旋混合物构成的化合物，具有下述结构式(III)：

其中(S)-奥美拉唑和(R)-奥美拉唑分别具有下述化学结构(I)和(II)：

属于同一治疗类型和“拉唑(Prazoles)”家族的其他药用活性成分(简写为API)是例如兰索拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、吡考拉唑、Iraprazole等。

所有上述活性物质起到限制胃酸分泌的作用。

目前市场上存在的埃索美拉唑的特征在于特定的固体形式，其是化学计量为(2:1:3)的埃索美拉唑镁三水合物和埃索美拉唑钠盐(1:1)。

埃索美拉唑的特征在于1H-苯并咪唑杂环系统、(吡啶-2-基)甲基和具有光学活性的亚砜基团，特别是具有S构型并提供负旋光性的亚砜基团。

所述化学基团构成所有属于拉唑家族的药用活性成分的骨架，因此所述药用活性成分彼此之间的差异在于芳香族系统和可以具有或不具有光学活性的亚砜基团两者的取代基。

定义埃索美拉唑的化学名称是1H-苯并咪唑,5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-或5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。

用于合成埃索美拉唑的已知方法被公开在申请EP652872中，并包括奥美拉唑的非対映异构体衍生物的分离，所述分离是利用色谱法或分级结晶来进行的。所述方法的效率固有地非常有限。

WO9602535中公开的方法是基于前手性杂环硫化物的高效对映选择性氧化，所述氧化是利用钛的手性络合物并在碱存在下进行的。所述方法的典型条件暗示使用异丙氧基钛、L-(+)-酒石酸二乙酯和氢过氧化枯烯。所述方法提供了(S)-奥美拉唑与(R)-奥美拉唑之比高于90:10(重量/重量)的奥美拉唑的光学异构体富集混合物。

在近年中，开发了一种用于制备埃索美拉唑的新技术，其目的在于以低的工业成本制备埃索美拉唑。所述技术是基于奥美拉唑的光学拆分，其由手性主体例如在WO2006040635中公开的L-(+)-酒石酸二乙酯或其他手性配体介导。

具体来说，所述外消旋化合物奥美拉唑的光学拆分利用埃索美拉唑(S)-(-)-BINOL络合物的形成和分离来进行，所述络合物也称为埃索美拉唑(S)-BINOL络合物，并具有下述结构式：

众所周知并且在文献中已有描述，埃索美拉唑(S)-(-)-BINOL络合物是一种包合物，其可能非常适合作为制备埃索美拉唑及其盐例如埃索美拉唑镁三水合物或埃索美拉唑钠的关键中间体。

通过奥美拉唑与(S)-(-)-BINOL的反应合成埃索美拉唑(S)-(-)-BINOL络合物，然后分离作为固体的该络合物，允许将S异构体即埃索美拉唑与保留在母液中的另一种异构体(R)-奥美拉唑分离开。

从(S)-奥美拉唑与(R)-奥美拉唑的外消旋混合物(即从奥美拉唑)或从富集有(S)-奥美拉唑的(S)-奥美拉唑与(R)-奥美拉唑的富集混合物制备埃索美拉唑(S)-(-)-BINOL络合物，已经是现有技术状态的一部分，其中所述混合物通过例如WO9602535中公开的对映选择性氧化来制备。

然而，通过埃索美拉唑(S)-(-)-BINOL络合物的制备来合成埃索美拉唑的大多数已知方法受到产物的化学纯度相对低这一问题的影响，因此在所述程序后进行产物的重结晶和/或纯化。

此外，使用手性试剂(S)-(-)-BINOL来拆分奥美拉唑或提高埃索美拉唑的光学纯度，具有与不良的摩尔得率和所述拆分试剂的工业成本相关的固有缺点。

一种用于提高手性化合物的光学纯度或换句话说用于提高手性化合物的对映异构体纯度的在成本方面有竞争力的方法包括去除外消旋化合物，其中所述去除是基于对映异构体与外消旋化合物相比具有不同溶解性这一概念，因此外消旋化合物是所述纯的对映异构体化合物的杂质。

通过去除外消旋化合物来提高光学活性化合物的光学纯度的方法，在化学和/或制药领域中是公知的。所述技术的代表性实例被公开在专利公布FR2863609中。

所述技术也已被成功地应用于拉唑类API的光学纯化并且也用于埃索美拉唑的纯化。

公布WO97/02261事实上公开了(R)-奥美拉唑(实施例1-3)和(S)-奥美拉唑即埃索美拉唑(实施例4-7)的富集混合物的光学纯度的提高，其利用了外消旋体(奥美拉唑)从在诸如乙腈、2-丁酮、丙酮、乙酸乙酯、乙醇和甲苯的溶剂中含有所述光学富集混合物的溶液的沉淀和过滤。

WO97/02261的实施例8至9示出了在利用不对称氧化合成制备(R)-奥美拉唑或埃索美拉唑的光学富集混合物后，如何可以将所述用于提高(R)-奥美拉唑或埃索美拉唑的光学纯度的方法作为随后的步骤应用。

具体来说，实施例9描述了利用不对称氧化并随后通过从丙酮溶液沉淀和过滤以去除外消旋体杂质奥美拉唑，而在千克级实验室规模上制备具有95％对映异构体过量(e.e.)的埃索美拉唑。在这种情况下，去除奥美拉唑导致光学纯度从80％(e.e.)提高到95％(e.e.)。

在实施例8中获得了类似结果，其中通过奥美拉唑的沉淀和去除在千克级实验室规模上纯化对映异构体(R)-奥美拉唑，由此将光学纯度从72.9％提高到96.3％(e.e.)。

在所述两个千克级实验室规模的实施例中，选择丙酮作为最偏好的溶剂来进行外消旋体奥美拉唑的去除。

最后，实施例12教导了将所述光学纯化过程另外重复两次，可以使另一种具有式(+)-(Ib)的化学衍生物的光学纯度达到99.6％(e.e.)的水平。

尽管在WO97/02261中描述的程序、特别是在实施例8和9中公开的程序对于提高埃索美拉唑的光学纯度来说显得非常容易并且从经济学观点来看有吸引力，但另一方面，WO97/02261中描述的教导不允许一次完成具有高光学纯度的埃索美拉唑的制备。

事实上，将纯化过程重复多次以获得更高水平的光学纯度是耗时的，并严重影响过程的周期时间。此外，没有描述和陈述如果将实施例12的教导应用于埃索美拉唑，例如应用于在实施例9中制备的埃索美拉唑，是否可以获得光学纯度为99.8％(e.e.)的埃索美拉唑，因为实施例12是在另一种不同化合物上进行的。

因此，WO97/02261中公开的方法受制于相对低的效率，使得为了在光学纯度方面达到药典标准和要求，需要将其重复应用许多次。

然而，尚不清楚如果应用WO97/02261的所有教导，因此也包括将所述光学纯化过程重复许多次，是否可以制备具有高光学纯度的埃索美拉唑，例如光学纯度为99.6％(e.e.)的埃索美拉唑。

发明内容

因此，本发明解决的问题是提供一种允许制备具有高光学纯度的埃索美拉唑的改进的方法，即更高效的方法。

这一问题通过权利要求书中所概述的方法得以解决，所述权利要求书的定义是本说明书的组成部分。

本发明的方法的其他特点和优点将从后文中报告了实现本发明的实施例的描述中获得，提供所述实施例是为了说明而不是限制本发明。

实施方式描述

本发明的目的是一种用于制备式(I)的具有高光学纯度的埃索美拉唑的方法：

所述方法包括下列步骤：

A.提供含有式(I)和(II)的光学异构体的对映异构体富集混合物的溶液：

其中所述光学异构体(I)与(II)之间的比例为60:40至99:1，并且其中所述溶液的溶剂是二氯甲烷；

B.促进式(III)的化合物的结晶：

所述化合物基本上处于外消旋形式。

C.向在步骤B中制备的悬液添加醚溶剂；

D.对在步骤C中制备的悬液进行过滤以去除式(III)的化合物；

E.从步骤D的过滤过的溶液分离具有提高的光学纯度的埃索美拉唑或其盐。

事实上已令人吃惊地发现，通过向含有式(I)和(II)的光学异构体的对映异构体富集混合物的二氯甲烷溶液添加醚溶剂，可以制备具有高光学纯度、即具有高对映异构体过量的埃索美拉唑：

其中所述光学异构体(I)与(II)之间的比例为60:40至99:1，被表示为HPLC A/A％。

所述醚溶剂的添加事实上提供了外消旋奥美拉唑的几乎定量的沉淀，使得基本上所有量的(R)-奥美拉唑杂质被沉淀并随后去除。作为这种效应的结果，埃索美拉唑光学纯度的提高是急剧的，在仅仅一个步骤中从例如60％(e.e.)提高到99.7％(e.e.)。

此外，作为附加的效果，所述醚溶剂的添加提供了外消旋奥美拉唑的选择性沉淀，由此将埃索美拉唑基本上定量地保持在溶液中，从而就纯化的产物而言提供了最好的可能得率。

换句话说，由本发明的方法所提供的在提高光学纯度方面的极高效率，是由奥美拉唑的几乎完全或定量的沉淀以及因此(R)-奥美拉唑的基本上完全的去除这一效果造成的。

此外，奥美拉唑的沉淀是选择性的，这是因为奥美拉唑被几乎定量地沉淀，并且同时主要组分埃索美拉唑保持几乎定量地溶解在有机相中。

据信，奥美拉唑的基本上定量沉淀和选择性沉淀这些效果，与作为溶剂的二氯甲烷与所述醚溶剂的特定组合相关。

溶剂二氯甲烷也被称为亚甲基氯。

因此，在步骤D结束时，本发明的方法提供了具有高光学纯度的埃索美拉唑，即通常具有高于99.0％(e.e.)、即用HPLC A/A％表示高于99.5％的光学纯度的埃索美拉唑。

优选地，本发明的方法提供了具有高光学纯度的埃索美拉唑，即通常具有高于99.4％(e.e.)、即高于99.7％HPLC A/A％的光学纯度的埃索美拉唑。

显然并且任选地，本发明的方法可以被重复应用于已经光学纯化过的埃索美拉唑，以便可以制备光学纯度为100％的埃索美拉唑。

然而，在步骤E结束时，本发明的方法通常提供分离的埃索美拉唑或其盐例如埃索美拉唑镁二水合物、埃索美拉唑镁三水合物或埃索美拉唑钠，其中未检测到(R)-奥美拉唑的含量，即光学纯度为100％(HPLC A/A％)的埃索美拉唑。

步骤A包括提供含有式(I)和(II)的光学异构体的对映异构体富集混合物的溶液：

其中所述光学异构体(I)与(II)之间的比例为60:40至99:1。因此，所述溶液包含溶解在二氯甲烷中的式(I)和(II)的光学异构体的对映异构体富集混合物。

为了制备步骤A的溶液，可以将式(I)和(II)的光学异构体的对映异构体富集混合物溶解在二氯甲烷中，或者可替选并且优选地，可以在埃索美拉唑分子的合成制备结束时，因此在化学反应后或在反应混合物的整理(work-up)期间获得。

优选地，所述含有式(I)和(II)的光学异构体的对映异构体富集混合物的溶液，可以在通过具有下述结构的合成前体乌非拉唑的不对称氧化而制备的反应混合物的整理期间制备：

光学异构体(I)与(II)之间的60:40至99:1的比例旨在作为重量比重量的比例，然而其对应于例如使用实施例13的方法通过HPLC A/A％确定的量，因为式(I)和(II)的两种对映异构体对HPLC检测器提供相同的答案。

用对映异构体过量表示，光学异构体(I)与(II)之间的60:40至99:1的比例是指20％(e.e.)至98％(e.e.)。

根据本发明的优选实施方式，在步骤A中，光学异构体(I)与(II)之间的比例为75:25至85:15，因为这种异构体比例是通过乌非拉唑的不对称氧化方法通常获得的比例。

根据本发明的更优选实施方式，在步骤A中，光学异构体(I)与(II)之间的比例为约80:20。

用于步骤A的二氯甲烷的量在与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比0.5至50倍体积的范围内。

以体积计的度量是指每单位重量的光学异构体(I)和(II)的混合物的溶剂体积单位数。因此，例如，1倍体积是每1Kg光学异构体(I)和(II)的混合物1升溶剂或每1g物质1ml或每1mg物质1微升或每1吨物质1立方米。

根据本发明的优选实施方式，用于步骤A的二氯甲烷的量在与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比0.8至20倍体积的范围内。

根据本发明的更优选实施方式，用于步骤A的二氯甲烷的量在与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比1至5倍体积、更优选地1.5至2.0倍体积的范围内，最佳为约1.8倍体积。

本发明的方法的步骤B包括促进式(III)的化合物的结晶：

其中所述化合物基本上处于外消旋形式。

式(III)的化合物的结晶或沉淀提供了作为固体的式(III)的化合物，并且所述固体被悬浮在有机溶剂中。

因此，在步骤B中，产生式(III)的化合物在二氯甲烷中的悬液。

式(III)的固体化合物基本上处于外消旋形式，即基本上是奥美拉唑，因为它含有48.0％至49.5％(HPLC A/A％)的不想要的杂质(R)-奥美拉唑，其余为(S)-奥美拉唑。

不想要的杂质(R)-奥美拉唑的48.0％至49.5％(HPLC A/A％)的量证实了沉淀的式(III)的固体化合物是奥美拉唑，并含有作为其杂质的在4％至1％(HPLC A/A％)范围内的少量产物埃索美拉唑。这些数据证实了所述方法的选择性是几乎专门沉淀奥美拉唑并将产物埃索美拉唑几乎定量地留在溶液中，对于所述方法的得率来说极为有益。

在步骤B中，为了促进式(III)的化合物的结晶或沉淀，可以使用各种不同方法，例如通过浓缩所述二氯甲烷溶液和/或通过冷却所述溶液和/或通过用奥美拉唑晶种接种所述溶液。

根据本发明的优选实施方式，式(III)的化合物的结晶或沉淀通过浓缩所述二氯甲烷溶液来进行。

根据本发明的优选实施方式，式(III)的化合物的结晶或沉淀的步骤B通过将步骤A的二氯甲烷溶液从与光学异构体(I)和(II)的混合物相比20至3倍体积的范围浓缩到5至1倍体积的范围来进行。

根据本发明的更优选实施方式，式(III)的化合物的结晶或沉淀通过将步骤A的二氯甲烷溶液从与光学异构体(I)和(II)的混合物相比6至4倍体积的范围浓缩到2.0至1.5倍体积的范围，更优选地从约5.4倍体积浓缩到约1.8倍体积来进行。

本发明的方法的步骤C通过向在步骤B中制备的式(III)的化合物在二氯甲烷中的悬液添加醚溶剂来进行。

根据本发明的更优选实施方式，含有5至10个碳原子的醚溶剂可以是直链或环状的，并且可以是例如甲基叔丁基醚(简写为MTBE)、二异丙基醚(IPE)、甲基异丁基醚、二丁基醚(DBE)、环戊基甲基醚(CPME)、甲基-四氢呋喃、二异丁基醚、正丁基甲基醚、戊基甲基醚、叔戊基甲基醚等。

根据本发明的更优选实施方式，所述醚溶剂选自甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二丁基醚、环戊基甲基醚。

根据本发明的更优选实施方式，所述醚溶剂是甲基叔丁基醚。

在步骤C中添加的醚溶剂的量通常在与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比0.5至20倍体积之间。

根据本发明的优选实施方式，在步骤C中添加的醚溶剂的量在与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比1至5倍体积之间，更优选地在1.5至2.0倍体积之间，最佳量为约1.8倍体积。

在步骤C中，向式(III)的化合物在二氯甲烷中的悬液添加所述醚溶剂是按照一锅法或优选地在1至60分钟之间的时间内进行的，更优选地，所述添加是在20至40分钟之间的时间、更优选地约30分钟的时间内进行的。在1至60分钟之间的时间内进行所述添加，在最终产物的光学纯度方面获得更好的结果。在20至40分钟之间的时间内添加所述醚溶剂提供了更好的结果，因为这种缓慢的添加允许式(III)的奥美拉唑的更加定量和更加选择性的沉淀，不在所述晶体中掺入埃索美拉唑，由此避免了产物的损失。

根据本发明的优选实施方式，在步骤B中式(III)的化合物的结晶或沉淀从3至20倍体积的二氯甲烷的溶液进行，并且在步骤C中添加0.5至20倍体积的醚溶剂，两者的体积都是与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比。

根据本发明的更优选实施方式，在步骤B中式(III)的化合物的结晶或沉淀从1至5倍体积的二氯甲烷的溶液进行，并且在步骤C中添加1至5倍体积的醚溶剂，两者的体积都是与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比。

根据本发明的更优选实施方式，在步骤B中式(III)的化合物的结晶或沉淀通过1.5至2.0倍体积的二氯甲烷的溶液进行，并且在步骤C中添加1.5至2.0倍体积的醚溶剂，两者的体积都是与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比。

根据本发明的更优选实施方式，在步骤B中式(III)的化合物的结晶或沉淀从约1.8倍体积的二氯甲烷的溶液进行，并且在步骤C中添加约1.8倍体积的醚溶剂，两者的体积都是与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比。

本发明的方法可以在-10℃至50℃之间的温度、优选地在0℃至25℃之间的温度范围下进行。

本发明的步骤E包括从步骤D的过滤过的溶液分离具有提高的光学纯度的埃索美拉唑或其盐。

步骤E也提高了产物的光学纯度，事实上，从在步骤D结束时制备的溶液中通常具有高于99.7％(HPLC A/A％)的光学纯度的埃索美拉唑开始，制备了通常具有100.0％(HPLCA/A％)或约100.0％(HPLC A/A％)的光学纯度的分离的埃索美拉唑或其盐。

例如，在步骤D中制备的光学富集的埃索美拉唑在二氯甲烷和醚溶剂的混合物中的溶液可以被浓缩以提供分离的埃索美拉唑，或者可以用碱性水溶液萃取，并且后者可以被转变成镁盐或钠盐以分别提供埃索美拉唑镁盐、优选为埃索美拉唑镁二水合物或三水合物，或提供埃索美拉唑钠。

为了执行步骤E，从有机或水性溶液制备分离的埃索美拉唑或埃索美拉唑镁二水合物或三水合物是现有技术状态的一部分。

按照本发明的方法制备的、特别是在步骤E结束时获得的分离的埃索美拉唑碱或埃索美拉唑镁二水合物或三水合物或埃索美拉唑钠，通常具有100.0％(HPLC A/A％)或约100.0％(HPLC A/A％)的光学纯度。

除了去除的杂质奥美拉唑的量之外，本发明的方法的摩尔得率是基本上定量的。

所有前述优选实施方式可以被合并在总是提供本发明的方法的每个组合中。

本发明的方法的起始原料、即式(I)和(II)的光学异构体的混合物，可以通过被称为乌非拉唑的物质的不对称氧化来制备。(S)对映异构体与(R)对映异构体的典型比例为80:20(w/w)的所述混合物可以被提供给本发明的方法，所述方法提供光学纯度高于99.7％(HPLC A/A％)的在溶液中的埃索美拉唑。从含有光学富集的埃索美拉唑的溶液(在步骤D结束时获得的溶液)分离的埃索美拉唑镁二水合物或埃索美拉唑镁三水合物不含有可检测量的(R)-奥美拉唑。

实验部分

(S)-和(R)-奥美拉唑的对映异构体富集混合物可以按照已知的现有技术方法，通过乌非拉唑的不对称氧化来制备。

DCM是指二氯甲烷；MTBE是指甲基叔丁基醚；CPME＝环丙基甲基醚；DIPE＝二异丙基醚；AcOH＝乙酸。

实施例1：从DCM制备埃索美拉唑-表1的条目1。比较例-不使用醚溶剂。

将392g pH＝13.73的含有102.89g埃索美拉唑(通过乌非拉唑的不对称氧化制备)(其中含有16.32％的(R)-奥美拉唑(HPLC A/A％))的水性溶液用84ml 20％AcOH处理直至pH 9.81，然后加入356mL DCM。通过添加14ml 20％AcOH将pH调整到8.61，然后进行相分离。将水性相在25℃下用237mL DCM洗涤。将有机相合并并在25℃下减压浓缩至120ml。将残留物用DCM(80ml)稀释，在20-25℃下搅拌1h并过滤。将滤饼用2x50mL DCM洗涤并干燥，得到15.7g白色固体。将合并的滤液用100mL水稀释，并通过添加12ml 30％NaOH调整到pH 12。

将有机相分离并用50ml水洗涤。合并的水性相含有对映异构体富集的埃索美拉唑。

产物的数据在表1的条目1中。

实施例2：从DCM制备埃索美拉唑-表1的条目2。比较例-不使用醚溶剂。

将392g pH＝13.73的含有102.89g埃索美拉唑(通过乌非拉唑的不对称氧化制备)(其中含有16.32％的(R)-奥美拉唑(HPLC A/A％))的水性溶液用85ml 20％AcOH处理直至pH 9.80，然后加入356mL DCM。通过添加16ml 20％AcOH将pH调整到8.76，然后进行相分离。将水性相在25℃下用237mL DCM洗涤。将有机相合并并在20-25℃下减压浓缩至200ml。

将残留物冷却至0-5℃，搅拌1h并过滤。将滤饼用2x50ml DCM洗涤并干燥，得到17.2g白色固体。将合并的滤液用200mL水稀释，并通过添加30％NaOH调整到pH 13。

分离的水性相含有对映异构体富集的埃索美拉唑。

产物的数据在表1的条目2中。

实施例3：从DCM+MTBE制备埃索美拉唑-表1的条目3。本发明的示例。

将392g pH＝13.73的含有102.89g埃索美拉唑(通过乌非拉唑的不对称氧化制备)(其中含有16.32％的(R)-奥美拉唑(HPLC A/A％))的水性溶液用85ml 20％AcOH处理直至pH 9.64，然后加入356mL DCM。通过添加17ml 20％AcOH将pH调整到8.60，然后进行相分离。将水性相在25℃下用237mL DCM洗涤。将有机相合并并在25℃下减压浓缩至200ml。

将残留物在25℃下搅拌40min(发生结晶)，然后在25℃下在30分钟内添加200mlMTBE。将混合物冷却至0-5℃，老化2h并过滤。将滤饼用2x50ml MTBE洗涤并干燥，得到36.9g白色固体。将合并的滤液用200mL水稀释，并通过添加37.5g 30％NaOH调整到pH 13.24。进行相分离。所述水性相(300ml)含有对映异构体富集的埃索美拉唑。

产物的数据在表1的条目3中。

实施例4：从DCM+MTBE制备埃索美拉唑-表1的条目4。本发明的示例。

将392g pH＝13.73的含有102.89g埃索美拉唑(通过乌非拉唑的不对称氧化制备)(其中含有16.32％的(R)-奥美拉唑(HPLC A/A％))的水性溶液用86ml 20％AcOH处理直至pH 9.55，然后加入356mL DCM。通过添加16ml 20％AcOH将pH调整到8.60，然后进行相分离。将水性相在25℃下用237mL DCM洗涤。将有机相合并并在20-25℃下减压浓缩至200ml(发生结晶)。

然后在25℃下在30分钟内向残留物(悬液)添加200mL MTBE。将混合物冷却至0-5℃，老化2h并过滤。将滤饼在0℃下用2x50mL MTBE洗涤并干燥，得到37.7g白色固体。将合并的滤液用200mL水稀释，并通过添加37.9g 30％NaOH调整到pH 13.23。进行相分离。所述水性相(310ml)含有对映异构体富集的埃索美拉唑。

产物的数据在表1的条目4中。

实施例5：从DCM+MTBE制备埃索美拉唑-表1的条目5。本发明的示例。

将392g pH＝13.60的含有111.58g埃索美拉唑(通过乌非拉唑的不对称氧化制备)(其中含有19.16％的(R)-奥美拉唑(HPLC A/A％))的不同水性溶液用82ml 20％AcOH处理直至pH 9.60，然后加入356mL DCM。通过添加13ml 20％AcOH将pH调整到8.60，然后进行相分离。将水性相在25℃下用237mL DCM洗涤。将有机相合并并在20-25℃下减压浓缩至200ml(发生结晶)。

然后在25℃下在30分钟内向残留物(悬液)添加200mL MTBE。将混合物冷却至0-5℃，老化2h并过滤。将滤饼在0℃下用2x50mL MTBE洗涤并干燥，得到40.5g白色固体。将合并的滤液用200mL水稀释，并通过添加37.2g 30％NaOH调整到pH 13.26。进行相分离。所述水性相(300ml)含有对映异构体富集的埃索美拉唑。

产物的数据在表1的条目5中。

实施例6：从DCM+MTBE制备埃索美拉唑-表1的条目6。本发明的示例。

将784g pH＝13.72的含有223.16g埃索美拉唑(通过乌非拉唑的不对称氧化制备)(其中含有19.16％的(R)-奥美拉唑(HPLC A/A％))的水性溶液用176ml 20％AcOH处理直至pH 9.69，然后加入712mL DCM。通过添加32ml 20％AcOH将pH调整到8.70，然后进行相分离。将水性相在25℃下用474mL DCM洗涤。将有机相合并并在20-25℃下减压浓缩至400ml(发生结晶)。

然后在25℃下在30分钟内向残留物(悬液)添加400mL MTBE。将混合物冷却至0-5℃，老化2h并过滤。将滤饼在0℃下用2x100mL MTBE洗涤并干燥，得到84.1g白色固体。将合并的滤液用400mL水稀释，并通过添加70.7g 30％NaOH调整到pH 13.28。进行相分离。所述水性相(605ml)含有对映异构体富集的埃索美拉唑。

产物的数据在表1的条目6中。

实施例7：从DCM+MTBE制备埃索美拉唑-表1的条目7。本发明的示例。

将784g pH＝13.46的含有217.58g埃索美拉唑(通过乌非拉唑的不对称氧化制备)(其中含有22.48％的(R)-奥美拉唑(HPLC A/A％))的不同水性溶液用170ml 20％AcOH处理直至pH 9.80，然后加入712mL DCM。通过添加47ml 20％AcOH将pH调整到8.75，然后进行相分离。将水性相在25℃下用474mL DCM洗涤。将有机相合并并在20-25℃下减压浓缩至400ml。

将残留物搅拌10min(发生结晶)，然后在25℃下在30分钟内向悬液添加400mLMTBE。将混合物冷却至0-5℃，老化2h并过滤。将滤饼在0℃下用2x100mL MTBE洗涤并干燥，得到99.3g白色固体。将合并的滤液用400mL水稀释，并通过添加90.5g 30％NaOH调整到pH13.3。进行相分离。所述水性相(590ml)含有对映异构体富集的埃索美拉唑。

产物的数据在表1的条目7中。

实施例8：从DCM+MTBE制备埃索美拉唑-表1的条目8。本发明的示例。

将392g pH＝13.60的含有111.58g埃索美拉唑(通过乌非拉唑的不对称氧化制备)(其中含有19.16％的(R)-奥美拉唑(HPLC A/A％))的不同水性溶液用85ml 20％AcOH处理直至pH 9.70，然后加入356mL DCM。通过添加22ml 20％AcOH将pH调整到8.60，然后进行相分离。将水性相在25℃下用237mL DCM洗涤。将有机相合并并在20-25℃下减压浓缩至200ml。

将残留物搅拌10min，然后为了促进结晶，将所述溶液用奥美拉唑接种。在接种后发生结晶，然后在25℃下在30分钟内向悬液添加200mL MTBE。将混合物冷却至0-5℃，老化2h并过滤。将滤饼用2x50mL MTBE洗涤并干燥，得到42.6g白色固体。将合并的滤液用200mL水稀释，并通过添加36g 30％NaOH调整到pH>13。进行相分离。所述水性相(299ml)含有对映异构体富集的埃索美拉唑。

产物的数据在表1的条目8中。

实施例9：从DCM+MTBE制备埃索美拉唑-表1的条目9。本发明的示例。

将392g pH＝13.60的含有108.79g埃索美拉唑(通过乌非拉唑的不对称氧化制备)(其中含有22.48％的(R)-奥美拉唑(HPLC A/A％))的不同水性溶液用85ml 20％AcOH处理直至pH 9.90，然后加入356mL DCM。通过添加17ml 20％AcOH将pH调整到8.83，然后进行相分离。将水性相在25℃下用237mL DCM洗涤。将有机相合并并在30℃下减压浓缩至200ml。

将残留物在25℃下搅拌15min(发生结晶)，然后在25℃下在30分钟内向悬液添加200mL MTBE。将混合物冷却至0-5℃，老化2h并过滤。将滤饼用2x50mL MTBE洗涤并干燥，得到51.9g白色固体。将合并的滤液用200mL水稀释，并通过添加28.3g 30％NaOH调整到pH13.08。进行相分离。所述水性相(285ml)含有对映异构体富集的埃索美拉唑。

产物的数据在表1的条目9中。

实施例10：从DCM+DIPE制备埃索美拉唑-表1的条目10。本发明的使用二异丙基醚的示例。

将392g pH＝13.60的含有108.79g埃索美拉唑(通过乌非拉唑的不对称氧化制备)(其中含有22.48％的(R)-奥美拉唑(HPLC A/A％))的水性溶液用85ml 20％AcOH处理直至pH 9.86，然后加入356mL DCM。通过添加18ml 20％AcOH将pH调整到8.81，然后进行相分离。将水性相在25℃下用237mL DCM洗涤。将有机相合并并在20-25℃下减压浓缩至200ml。

将残留物在25℃下搅拌15min(发生结晶)，然后在25℃下在30分钟内向悬液添加200mL二异丙基醚(DIPE)。将混合物冷却至0-5℃，老化2h并过滤。将滤饼用2x50mL DIPE洗涤并干燥，得到49.9g白色固体。将合并的滤液用200mL水稀释，并通过添加29.3g 30％NaOH调整到pH 13.2。进行相分离。所述水性相(285ml)含有对映异构体富集的埃索美拉唑。

产物的数据在表1的条目10中。

实施例11：示出了本发明的效果的比较表

表1

表1的(R)异构体即(R)-奥美拉唑的百分率值被表示为按面积百分比计的百分率(HPLC A/A％)，并使用实施例13的HPLC方法来确定。Eso是指埃索美拉唑或式(I)和(II)的异构体的混合物。

在表1中，起始溶液中存在的埃索美拉唑的重量和在步骤D结束时的相中存在的重量通过HPLC测定法来确定，因此所述重量值受到约10％的估算误差的影响。

通过将条目1-2与其他条目3-10进行比较，可以看到本发明的方法的明显效果，事实上，在其中已进行醚溶剂的添加的实验中，埃索美拉唑中(R)-奥美拉唑的含量降低到低于0.30％的值。

正如表1中报告的，仅通过添加醚溶剂，即可以实现R对映异构体的高效去除。

实施例12：用于制备具有高光学纯度的埃索美拉唑的通用程序

在20-25℃下，向奥美拉唑的S和R对映异构体的水性溶液(784g)添加20％的乙酸水溶液，以将pH调整到9.5-10.0。将得到的混合物用二氯甲烷(712mL)稀释，并通过添加20％的乙酸水溶液将混合物的pH调整到8.5-9.0。将分离的水性相用二氯甲烷(474mL)萃取，并将两个合并的相浓缩至400mL残留物。将所述残留物在20-25℃下搅拌，并在30min内添加TBME(400mL)。将得到的混合物冷却至0-5℃，老化2h并过滤。将湿滤饼用TBME(2x100mL)洗涤，并将固体在25-30℃下干燥。分离的固体含有产物的外消旋混合物。

合并的母液和滤饼洗涤液含有纯的埃索美拉唑，由于已知在低pH下不稳定，因此将其用碱性水(pH>13)萃取并储存在水性溶液中。

纯的埃索美拉唑可以被方便地用于制备埃索美拉唑镁盐或钠盐。

实施例13：通过HPLC确定式(I)和(II)的光学异构体的混合物的手性纯度的分析方法

色谱条件：

柱：Chiral-AGP，100 x 4.0mm，5μm或等同物。

柱温：室温(25℃)

流动相：pH＝6的磷酸盐缓冲液/乙腈425:75(v/v)

流速：0.6mL/min

检测器：UV，302nm，bw 4nm

进样体积：20μL

稀释剂：pH 11的缓冲液

分析时间：30min

注：样品必须立即进行分析并在冰浴中储存/运输。

保留时间如下：

化合物 RT(min) RRT

(R)-奥美拉唑 3.5 0.8

埃索美拉唑 4.6 1.0

Claims

1.一种用于制备式(I)的具有高光学纯度的埃索美拉唑的方法：

所述方法包括下列步骤：

B.促进式(III)的化合物的结晶：

所述化合物基本上处于外消旋形式，

C.向在步骤B中制备的悬液添加醚溶剂；

D.对在步骤C中制备的悬液进行过滤以去除式(III)的化合物；

2.权利要求1的方法，其中用于步骤A的二氯甲烷的量在与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比1至5倍体积的范围内。

3.权利要求1或2的方法，其中所述步骤B通过将步骤A的二氯甲烷溶液从与光学异构体(I)和(II)的混合物相比20至3倍体积的范围浓缩到5至1倍体积的范围来进行。

4.权利要求3的方法，其中所述步骤B通过将步骤A的二氯甲烷溶液从与光学异构体(I)和(II)的混合物相比6至4倍体积的范围浓缩到2.0至1.5倍体积的范围来进行。

5.权利要求1或2的方法，其中所述醚溶剂选自甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二丁基醚、环戊基甲基醚。

6.权利要求5的方法，其中所述醚溶剂是甲基叔丁基醚。

7.权利要求1或2的方法，其中在所述步骤C中，添加的醚溶剂的量在与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比1至5倍体积之间。

8.权利要求7的方法，其中在所述步骤C中，添加的醚溶剂的量在与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比1.5至2.0倍体积之间。

9.权利要求1或2的方法，其中在所述步骤C中，所述醚溶剂的添加在20至40分钟之间的时间内进行。

10.权利要求1或2的方法，其中在所述步骤B中式(III)的化合物的结晶从1至5倍体积的二氯甲烷溶液进行，并且在所述步骤C中添加1至5倍体积的所述醚溶剂，两者的体积均是与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比。

11.权利要求10的方法，其中在所述步骤B中式(III)的化合物的结晶从1.5至2.0倍体积的二氯甲烷溶液进行，并且在所述步骤C中添加1.5至2.0倍体积的所述醚溶剂，两者的体积均是与式(I)和(II)的光学异构体的混合物相比。

12.权利要求1或2的方法，其中所有步骤在0℃至25℃之间的温度下进行。

13.权利要求1或2的方法，其中在所述步骤D结束时，埃索美拉唑具有以HPLC A/A％表示的高于99.7％的光学纯度。

14.权利要求1或2的方法，其中在所述步骤E中，埃索美拉唑作为埃索美拉唑或者埃索美拉唑镁二水合物或三水合物或埃索美拉唑钠被分离。

15.权利要求1或2的方法，其中在所述步骤E结束时，分离的埃索美拉唑或埃索美拉唑镁二水合物或三水合物或埃索美拉唑钠具有以HPLC A/A％表示的100.0％的光学纯度。