CN104370884A - 一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法 - Google Patents
一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种埃索美拉唑镁二水合物的制备方法,该方法包括如下步骤:将埃索美拉唑溶于第一有机溶剂,加入镁试剂反应后,再补加一定量的纯化水,继续反应,减压浓缩后加入第二有机溶剂或第三有机溶剂,析晶、分离,即得到埃索美拉唑镁二水合物B晶型或C晶型。该制备方法可持续稳定高收率的获得高纯度、晶型稳定的埃索美拉唑镁二水合物,非常适于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域,具体而言,涉及一种稳定晶型的埃索美拉唑镁二水合物的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑(Esomeprazole)是奥美拉唑的S-构型异构体,其化学名称为(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。研究结果表明,埃索美拉唑与奥美拉唑消旋体比较,能更有效的抑制H+/K+-ATP酶(又称为质子泵)的活性,抑制胃酸的分泌,口服后生物利用度更高,半衰期更长,常用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性食管炎等。
阿斯特拉公司在CN1110477A中披露了埃索美拉唑的药学上可接受的盐,包括其钠、镁、锂、钾、钙和铵盐,并认为其钠盐和镁盐为性能最为优越的埃索美拉唑盐。该专利中披露了一种用氯化镁与埃索美拉唑钠反应生成埃索美拉唑镁盐的方法,但是由于氯化镁均溶于水和所用的醇类溶剂,给后续的分离纯化带来较大的困难,而且该专利也未披露埃索美拉唑镁的纯化和精制方法。
US6369085公开了埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法。实施例1涉及了埃索美拉唑镁三水合物的制备方法;实施例5涉及了由埃索美拉唑镁湿品制备埃索美拉唑镁二水合物B晶型的方法,实施例6涉及了制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法,由于制备两种晶型方法差别小,所以得到的产物具有混合晶型的风险。
US10/267959公开了一种通过埃索美拉唑钾制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型的方法,其中使用了有毒的氯化溶剂,且收率不高。
US2010/0016370A1(与EP2147918A1;CN102159567A;WO2010/010056同族),公开了一种制备埃索美拉唑镁二水合物的方法。由无定型埃索美拉唑镁或者埃索美拉唑镁二水合物B晶型制备埃索美拉唑镁二水合物A晶型。
WO9854171专利,中国专利CN1161351C详述了在不对称氧化反应完毕后直接加入钾盐醇溶液的方法制备特定晶型的S-奥美拉唑钾盐,通过硫酸镁作为镁源制备S-奥美拉唑镁盐的二水合物,再通过二水合物在水中转化为特定晶型的埃索美拉唑三水合物的方法,同时还描述了通过加入一定量特定晶型的埃索美拉唑镁盐作为晶种直接由钾盐在水中通过加入硫酸镁直接制备上述特定晶型的镁盐的方法。另外,使用这些方法制得的往往是埃索美拉唑镁三水合物,或是其他不稳定形式的埃索美拉唑镁,而不是稳定性更好的埃索美拉唑镁的二水合物。
由于在众多埃索美拉唑镁三水合物的专利中均有制备的重现性问题,可能存在混晶或转晶的问题,本发明的目的是提供一种可持续稳定高收率的获得晶型稳定的埃索美拉唑镁二水合物的方法,该方法所制备的埃索美拉唑镁二水合物晶型间不会发生相互转变,且适于工业化大生产。
发明内容
本发明提供一种新的埃索美拉唑镁二水合物的制备方法,该方法包括如下步骤:埃索美拉唑与镁试剂反应,通过用第二有机溶剂处理得到埃索美拉唑二水合物B晶型,或者通过用第三有机溶剂处理得到埃索美拉唑二水合物C晶型,反应式如下:
具体的,本发明提供的埃索美拉唑镁二水合物的制备方法,该方法包括如下步骤:
(1)将埃索美拉唑溶于第一有机溶剂,形成溶液;
其中所述的第一有机溶剂为醇类溶剂,选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇,叔丁醇中的一种或两者混合物,优选甲醇。
(2)向溶液中加入镁试剂,室温条件下搅拌反应,补加一定量的纯化水,继续搅拌。
其中所述的镁试剂选自固体镁试剂如六水氯化镁、无水氯化镁、甲醇镁、乙醇镁、无水硫酸镁、七水硫酸镁中的一种或液体镁试剂如甲醇镁溶液、乙醇镁溶液中的一种。优选甲醇镁溶液。其中埃索美拉唑与所述的镁试剂摩尔比为1:0.4~1:0.55。优选1:0.42。
在补加纯化水的步骤中,埃索美拉唑与补加的纯化水的量的摩尔比值为1:0.7~1:1.4。优选1:1.2。
(3)反应完毕,减压浓缩后,加入第二有机溶剂,在特定条件下析晶;或减压浓缩后,加入第三有机溶剂,在特定条件下析晶;
其中所述的第二有机溶剂为丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、叔丁基酮中的一种。优选丙酮。
其中所述的第三有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、乙腈、石油醚。优选乙腈。
其中所述的特定条件指析晶方式为静置析晶或搅拌析晶;析晶的温度为-10~30℃;析晶时间为4~10h。优选搅拌析晶,析晶温度5℃,析晶时间8h。
(4)前一步骤中经第二有机溶剂处理的固体湿品经过分离、洗涤、干燥得埃索美拉唑镁二水合物B晶型;前一步骤中经第三有机溶剂处理的固体湿品经过分离、洗涤、干燥得埃索美拉唑镁二水合物C晶型。
其中所述洗涤所用的溶剂为酯类溶剂,如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。优选乙酸乙酯。
其中所述的干燥选自鼓风干燥、真空干燥、自然风干中的一种;干燥温度为20~80℃,干燥时间为8~36h。优选鼓风干燥、40℃、18h。
在上述步骤所得的埃索美拉唑镁二水合物晶型为B晶型,其XRPD衍射图中,在2θ角值为5.8°、7.3°、8.0°、10.6°、11.2°、16.2°、17.7°、18.5°、21.2°处有特征衍射峰。
在上述步骤所得的埃索美拉唑镁二水合物晶型为C晶型,其XRPD衍射图中,在2θ角值为为5.6°、6.5°、7.3°、7.9°、12.6°、13.8°、14.7°、16.8°、17.5°、19.1°、19.6°、20.4°处有特征衍射峰。
由于埃索美拉唑镁二水合物C晶型为新的结晶形式,为此,本发明进一步包括埃索美拉唑镁二水合物C晶型以及以晶型为药物活性成分的药物组合物及其制备方法和用途。
令人惊奇的发现,本发明得到的埃索美拉唑镁二水合物C晶型6个月加速试验(温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%)显示晶型未发生变化,样品的纯度基本未变化,纯度仍有99.7%以上,说明样品热力学稳定和化学稳定良好。
埃索美拉唑和镁试剂在第一有机溶剂中反应后加入一定量的水(埃索美拉唑与补加的纯化水的量的摩尔比值为1:0.7~1:1.4。优选1:1.2),时,再通过加入第二有机溶剂,析晶得到的是埃索美拉唑镁二水合物的B晶型。
而通过加入第三有机溶剂,析晶得到的是埃索美拉唑镁二水合物的C晶型。
本发明的优点在于:
提供新的埃索美拉唑镁二水合物的C晶型,其特点在于:制备工艺简单,和B晶型的制备相比,只是析晶溶剂不同,但得到的C晶型的热力学和化学稳定性均良好,在储存期间不易发生晶型转变。
另外,本发明的方法和现有最相似的方法比较,各技术指标的优点在于:
重复已公开发表的专利(新型S-奥美拉唑,专利申请号:98805521)实施例5和实施例6中的方法制备埃索美拉唑二水合物,发现该方法先要将埃索美拉唑经过成盐反应转化埃索美拉唑钾再进行后续的反应,因此造成终产品的收率较低。而且所得产品的光学纯度只有99.8%。按照该方法制备的埃索美拉唑镁二水合物A晶型和B晶型在加速条件下放置6个月后,有部分转化成三水合物,而且样品的化学纯度和光学纯度均稍有降低,说明文献中的方法制备的样品不是很稳定。
附图说明
图1为埃索美拉唑镁二水合物B晶型XRPD图。
图2为埃索美拉唑镁二水合物C晶型XRPD图。
图3为埃索美拉唑镁二水合物B晶型TG图。
由TG图谱可知,样品在第一阶段失重为失去分子结构中的结晶水,失重约5.1%,与埃索美拉唑镁二水合物中结晶水的理论值4.8%基本一致,说明分子中含2个结晶水。
图4为埃索美拉唑镁二水合物C晶型TG图。
由TG图谱可知,样品在第一阶段失重为失去分子结构中的结晶水,失重约5.5%,与埃索美拉唑镁二水合物中结晶水的理论值4.8%基本一致,说明分子中含2个结晶水。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明,但不作为限制。
埃索美拉唑的制备
(1)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-lH-苯并咪唑制备
向50L双层玻璃反应釜中加入2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑2.22kg,2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐2.80kg,甲醇8.40kg,纯化水8.40kg,20~30℃搅拌溶解,然后加入氢氧化钠溶液5.93kg,40~45℃反应1h。TLC检测,原料斑点消失,反应完成。
40~45℃下减压蒸馏至没有溶剂蒸出,有大量的油状物析出;
向油状物中加入二氯甲烷18.48kg,搅拌溶解,转移至30L萃取罐中静置、分液,水层再用二氯甲烷3.70kg萃取一次。合并二氯甲烷层,用氯化钠溶液8.40kg洗涤有机相,分层,有机相用无水硫酸钠1.00kg干燥2h,过滤。
滤液在40~45℃减压蒸馏至没有溶剂蒸出,约需4h,然后加入乙酸乙酯12.60kg,搅拌溶解,溶液转移至30L双层玻璃反应釜中,20~30℃搅拌12h,有大量白色固体析出。过滤,滤饼用少量乙酸乙酯洗涤,抽干;
滤饼于50~60℃真空干燥8h,真空度≥0.08MPa,得3.40kg白色结晶性粉末,收率为81.8%,mp:118.9~123.8℃
(2)埃索美拉唑的制备
向50L双层玻璃反应釜中加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-lH-苯并咪唑3.40kg、甲苯11.93kg,,搅拌下加入D-(-)-酒石酸二乙酯1.28kg,升高温度至50℃,加入四异丙醇钛0.88kg和纯化水24.1g,在52~55℃下搅拌50min,然后降温至10~30℃,约需40min;
将N,N-二异丙基乙胺0.40kg加入到上述溶液中,于25~30℃下滴加1.87kg过氧化氢异丙苯,约需1h。
滴加完毕后,将混合物于25~30℃下搅拌反应2h,TLC检测,原料斑点消失,反应完成。
向反应液中加入氨水10.00kg,搅拌、静置、分层,有机相用氨水萃取2次,合并氨水层,加入0.50kg硅藻土,搅拌30min后过滤,滤液中加入乙酸乙酯9.00kg,搅拌下用冰乙酸调pH值至7.2~7.3,约需3.92kg,静置20min分层,水层再用乙酸乙酯3.00kg萃取,搅拌、静置、分层,合并乙酸乙酯层。
乙酸乙酯层溶液用碳酸氢钠溶液5.00kg洗涤3次,乙酸乙酯层再用饱和食盐水5.00kg洗涤2次,往乙酸乙酯层中加入无水硫酸镁1.00kg,20~30℃搅拌1h。过滤,40~45℃减压浓缩至没有溶剂蒸出,得到棕红色油状物2.34kg,收率:64.5%。手性HPLC检测手性纯度为100%。
实施例1
埃索美拉唑镁二水合物B晶型的制备
向5L圆底烧瓶中加入甲醇2.10kg、埃索美拉唑234g,20~30℃条件下,磁力搅拌使其完全溶解,然后加入七水合硫酸镁83.0g,20-30℃条件下,磁力搅拌反应4h,加入纯化水10g继磁力续搅拌反应1h;反应液于40~45℃减压蒸馏至40%原反应液重量;将剩余物转移至5L圆底烧瓶,加入丙酮1.04kg,5~10℃条件下,磁力搅拌析晶4h,有大量白色固体析出;过滤,得到白色固体湿品,用乙酸乙酯洗涤;35~40℃鼓风干燥5h,得埃索美拉唑镁二水合物B晶型白色固体粉末124.0g.收率51.2%。HPLC检测化学纯度99.95%,手性HPLC检测手性纯度为100%。
实施例2
埃索美拉唑镁二水合物B晶型的制备
向5L圆底烧瓶中加入乙醇2.10kg、埃索美拉唑234g,20~30℃条件下,磁力搅拌使其完全溶解,约需30min,然后加入液体甲醇镁29.0g,20~30℃条件下,磁力搅拌反应4h,加入纯化水13g,继磁力续搅拌反应1h;反应液于40~45℃减压蒸馏至40%原反应液重量;将剩余物转移至5L圆底烧瓶,加入甲基异丁基酮1.04kg,5~10℃条件下,磁力搅拌析晶4h,有大量白色固体析出;过滤,得到白色固体湿品,用甲酸乙酯洗涤;35~40℃鼓风干燥5h,得埃索美拉唑镁二水合物B晶型白色固体粉末120.0g。HPLC检测化学纯度99.92%,手性HPLC检测手性纯度为100%。
实施例3
埃索美拉唑镁二水合物C晶型的制备
向5L圆底烧瓶中加入乙醇2.10kg、埃索美拉唑234g,20~30℃条件下,磁力搅拌使其完全溶解,约需30min,然后加入乙醇镁38.5g,20~30℃条件下,磁力搅拌反应4h,加入纯化水12g继磁力续搅拌反应1h;反应液于40~45℃减压蒸馏至40%原反应液重量;将剩余物转移至5L圆底烧瓶,加入2-丁酮1.04kg 30~40℃条件下,磁力搅拌析晶4h,有大量白色固体析出;过滤,得到白色固体湿品,将其转移至1000ml圆底烧瓶,加入乙醇400g,搅拌使其完全溶解,然后加入乙腈1.03kg,30~40℃条件下,磁力搅拌析晶8h,有大量白色固体析出;过滤,得到白色固体湿品,用乙酸乙酯洗涤;35~40℃鼓风干燥5h,得埃索美拉唑镁二水合物C晶型126.5g。HPLC检测化学纯度99.96%,手性HPLC检测手性纯度为100%。
实施例4
埃索美拉唑镁二水合物C晶型的制备
向5L圆底烧瓶中加入甲醇2.10kg、埃索美拉唑234g,20-30℃条件下,磁力搅拌使其完全溶解,约需30min,然后加入液体甲醇镁29g,20~30℃条件下,磁力搅拌反应4h,加入纯化水11g,继磁力续搅拌反应1h;反应液于40~45℃减压蒸馏至40%原反应液重量;将剩余物转移至5L圆底烧瓶,加入丙酮1.04kg,5~10℃条件下,磁力搅拌析晶4h,有大量白色固体析出;过滤,得到白色固体湿品,将其转移至1000ml圆底烧瓶,加入甲醇400g,搅拌使其完全溶解,然后加入乙醚1.03kg,5~10℃条件下,磁力搅拌析晶8h,有大量白色固体析出;过滤,得到白色固体湿品,用乙酸乙酯洗涤;35~40℃鼓风干燥5h,得埃索美拉唑镁二水合物C晶型白色固体粉末128.1g,HPLC检测化学纯度99.91%,手性HPLC检测手性纯度为100%。
试验例
将各实施例所得样品在加速试验条件下(温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%)下放置6个月,考察样品的热力学和化学稳定性并与0时间的样品进行比较。
表1 实施例样品加速试验结果
试验结果表明,两种晶型的样品经过加速试验条件下放置6个月,经过XRPD检测,发现其晶型均未发生变化,说明样品的热力学稳定性良好。经过手性HPLC检测,各样品中均未检测出R-奥美拉唑,说明样品没有消旋化的倾向,样品的光学稳定性良好。经过HPLC检测,发现样品中各已知杂质变化很小,样品的纯度从0时间的99.9%以上变为99.7%以上,说明样品的化学稳定性良好。
Claims (12)
1.一种制备埃索美拉唑镁二水合物B晶型的方法,其特征在于,包括如下步骤:
a.将埃索美拉唑溶于第一有机溶剂,形成溶液;
b.向溶液中加入镁试剂,室温条件下搅拌反应,加水,继续搅拌;
c.减压浓缩后,加入第二有机溶剂后析晶,经过分离、洗涤、干燥得到埃索美拉唑二水合物B晶型。
2.一种制备埃索美拉唑镁二水合物C晶型的方法,其特征在于,包括如下步骤:
a.将埃索美拉唑溶于第一有机溶剂,形成溶液;
b.向溶液中加入镁试剂,室温条件下搅拌反应,加水,继续搅拌;
c.减压浓缩后,加入第三有机溶剂后析晶,经过分离、洗涤、干燥得到埃索美拉唑二水合物C晶型。
3.根据权利要求1或2任何一项所述的方法,其特征在于,步骤a所述的第一有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇,叔丁醇;步骤b所述镁试剂选自:六水氯化镁、无水氯化镁、甲醇镁、乙醇镁、无水硫酸镁、七水硫酸镁。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c所述第二有机溶剂选自:丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、叔丁基酮。
5.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,步骤c所述第三有机溶剂选自二氯甲烷、乙醚、乙腈、石油醚。
6.根据权利要求1或2任何一项所述的方法,其特征在于,步骤c所述洗涤所用的溶剂为选自:甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
7.根据权利要求1或2任何一项所述的方法,其特征在于,步骤b中埃索美拉唑与所述的镁试剂摩尔比为1:0.4~1:0.55;埃索美拉唑与水的摩尔比为1:0.7~1:1.4。
8.根据权利要求1或2任何一项所述的方法,其特征在于,步骤c所述析晶方式为静置析晶或搅拌析晶;析晶的温度为-10~30℃;析晶时间为4~10h。
9.根据权利要求1所述的方法,包括如下步骤:
向5L圆底烧瓶中加入乙醇2.10kg、埃索美拉唑234g,20~30℃条件下,磁力搅拌使其完全溶解,约需30min,然后加入液体甲醇镁29g,20~30℃条件下,磁力搅拌反应4h,加入纯化水13g,继磁力续搅拌反应1h;反应液于40~45℃减压蒸馏至40%原反应液重量;将剩余物转移至5L圆底烧瓶,加入甲基异丁基酮1.04kg,5~10℃条件下,磁力搅拌析晶4h,有大量白色固体析出;过滤,得到白色固体湿品,用甲酸乙酯洗涤;35~40℃鼓风干燥5h,得埃索美拉唑镁二水合物B晶型白色固体粉末120.0g。
10.根据权利要求2所述的方法,包括如下步骤:
向5L圆底烧瓶中加入乙醇2.10kg、埃索美拉唑234g,20~30℃条件下,磁力搅拌使其完全溶解,约需30min,然后加入乙醇镁38.5g,20~30℃条件下,磁力搅拌反应4h,加入纯化水12g,继磁力续搅拌反应1h;反应液于40~45℃减压蒸馏至40%原反应液重量;将剩余物转移至5L圆底烧瓶,加入2-丁酮1.04kg,30~40℃条件下,磁力搅拌析晶4h,有大量白色固体析出;过滤,得到白色固体湿品,将其转移至1000ml圆底烧瓶,加入乙醇400g,搅拌使其完全溶解,然后加入乙腈1.03kg,30~40℃条件下,磁力搅拌析晶8h,有大量白色固体析出;过滤,得到白色固体湿品,用乙酸乙酯洗涤;35~40℃鼓风干燥5h,得埃索美拉唑镁二水合物C晶型126.5g。
11.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,所制备的埃索美拉唑镁二水合物B晶型的XRPD衍射图中,在2θ角值为5.8°、7.3°、8.0°、10.6°、11.2°、16.2°、17.7°、18.5°、21.2°处有特征衍射峰。
12.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所制备的埃索美拉唑镁二水合物C晶型的XRPD衍射图中,在2θ角值为5.6°、6.5°、7.3°、7.9°、12.6°、13.8°、14.7°、16.8°、17.5°、19.1°、19.6°、20.4°处有特征衍射峰。
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Legal Events
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---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150225 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |