CN102241668B

CN102241668B - S-奥美拉唑盐

Info

Publication number: CN102241668B
Application number: CN201010168017.XA
Authority: CN
Inventors: 邓金根; 田添; 朱槿; 廖建; 黄晴菲
Original assignee: Chengdu Organic Chemicals Co Ltd of CAS
Current assignee: Chengdu Organic Chemicals Co Ltd of CAS
Priority date: 2010-05-11
Filing date: 2010-05-11
Publication date: 2015-11-25
Anticipated expiration: 2030-05-11
Also published as: CN102241668A

Abstract

本发明提供了具有特定晶型的新型S-奥美拉唑盐，即S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物和S-奥美拉唑镁盐三水合物，本发明还涉及用S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物制备具有特定晶型S-奥美拉唑镁盐三水合物的方法。本发明的目的是在一种简便和低廉的对映体选择性氧化方法制备光学纯的奥美拉唑的新型钾盐基础上，使用水及廉价的有机溶剂、镁源以简洁的方法制备特定形式的S-奥美拉唑镁盐水合物的方法。

Description

S-奥美拉唑盐

技术领域

本发明涉及新型S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的的钾盐二乙醇合物和镁盐水合物。更具体地讲，本发明涉及具有特定晶型的S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物和镁盐水合物。此外，本发明还涉及用S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物制备具有特定晶型S-奥美拉唑镁盐水合物的方法。

背景技术

化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(普通名为奥美拉唑)及其药用盐描述于EP5129。奥美拉唑的特定碱金属盐描述于EP124495。奥美拉唑能够抑制H⁺，K⁺-ATP酶(又称为质子泵)的活性，抑制胃酸分泌，已被广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡，及其相关的疾病。

在不对称取代的亚砜化合物中，硫原子是手性的，以上所示对胃酸分泌具有抑制作用的化合物的手性就表现在硫原子上。事实上，这类化合物存在着两种单一对映体左旋(-)体和右旋(+)体即S-构型和R-构型。早期研究表明S-(-)-奥美拉唑具有更好的临床疗效，因此首个上市的手性质子泵抑制剂是S-(-)-奥美拉唑。目前该类化合物的工业化是通过氧化相应的硫醚化合物来实现的，一般氧化方法得到的是外消旋混合物，而采用特殊氧化方法(如加入手性试剂)，可获得单一对映体或富含单一对映体形式的产物。其对映异构体的绝对构型已经通过X-射线研究确定，发现其中性形式对映体和镁盐的对映体均有R-(+)、S-(-)的对映关系，每种异构体的旋光性的检测条件公开于WO94/27988。

奥美拉唑的单一对映体的某些盐及其制备方法公开于WO94/27988，这些化合物具有改善的药物动力学和代谢性质，将带来改善的治疗特性，如个体差异性。WO96/02535公开了制备奥美拉唑及其盐的单一对映体的方法，WO96/01623公开了适宜做为片剂的镁盐形式。公开号为WO9854171的世界专利，以及中国专利CN1161351C详述了在不对称氧化反应完毕后直接加入钾盐醇溶液的方法制备特定晶型的S-奥美拉唑钾盐，通过硫酸镁作为镁源制备S-奥美拉唑镁盐的二水合物，再通过二水合物在水中转化为特定晶型的艾索美拉唑三水合物的方法，同时还描述了通过加入一定量特定晶型的艾索美拉唑镁盐作为晶种直接由钾盐在水中通过加入硫酸镁直接制备上述特定晶型的镁盐的方法。此后2002年WO00/44744公开了使用甲醇钾的甲醇溶液作为钾源直接加入不对称氧化制备中性S-奥美拉唑的反应液中得到具有新晶型的S-奥美拉唑钾盐的甲醇合物的方法。2004年美国专利US20040242642描述了一种通过将艾索美拉唑镁盐的甲醇溶液中的甲醇蒸除后，再加入水搅拌得到镁盐固体，再在0～5℃下于丙酮与水的混合溶剂中搅拌重结晶艾索美拉唑镁盐的方法制备具有特定晶型的艾索美拉唑三水合物的方法，但我们通过实施例证实具有特定晶型的艾索美拉唑镁盐0～5℃下于丙酮与水的混合溶剂中搅拌其晶型并不会发生改变，因此该专利描述的晶型应该是在0～5℃下于丙酮与水的混合溶剂中搅拌重结晶步骤之前形成，并且通过该方法所得的镁盐三水合物的X-RD图谱的出峰位置分辨度和峰强度来看，其结晶性并不好。2004年中国专利CN1142159描述了一种以中性S-(-)-奥美拉唑为原料，先与氢氧化钠成钠盐再用氯化镁的水溶液作镁源制备镁盐的方法。2006年WO2004/037253描述了使用喷雾制剂的方法通过S-奥美拉唑三水镁盐的溶液制备无定型盐的方法。2007年中国专利CN1976923A描述了一种在不同温度下干燥的一系列方法除去S-奥美拉唑盐中各种形式的溶剂，从而制备各种溶剂化盐的方法。2008年中国专利CN101208330A公开了通过拆分的方法制备S-(-)-奥美拉唑并使用氯化镁作为镁源来制备S-奥美拉唑镁盐水合物的方法。

2008年我们小组在WO2009114981中公开了一种使用酒石酸酰胺钛络合物的催化体系，通过不对称氧化以较好的对应选择性(96％ee)和较好的收率(93％)制备S-(-)-奥美拉唑的方法，其中未涉及S-奥美拉唑盐的制备。

发明内容

本发明的目的是在一种简便和低廉的对映体选择性氧化方法制备光学活性对映体或者光学纯的奥美拉唑的新型钾盐基础上，提供一种使用水及廉价的有机溶剂、镁源以简洁的方法制备特定形式的S-奥美拉唑镁盐水合物的方法。

本发明的目的是在一种简便和低廉的对映体选择性氧化方法制备光学纯的奥美拉唑的新型钾盐基础上，使用水及廉价的有机溶剂、镁源以简洁的方法制备特定形式的S-奥美拉唑镁盐水合物的方法。

本发明提供了具有特定晶型的S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物和S-奥美拉唑镁盐三水合物。

现在发现，S-奥美拉唑镁盐有若干种不同的形式。我们在本发明中提供了具有特定晶型的S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物，并通过S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物在溶剂如水、水与醇或酮的混合溶剂中直接一步制得不同于专利WO9854171、US20040242642中所描述的具有特定晶型的S-奥美拉唑镁盐三水合物。通过X-粉末衍射图中衍射峰的分辨度和强度可知本发明所提供的S-奥美拉唑镁盐三水化合物结晶性好，通过X-射线粉末衍射图中主峰的位置和强度进行确定。这些特性是其它形式的S-奥美拉唑镁盐没有的，并因此使我们发明制备的S-奥美拉唑镁盐三水合物明显区别于现有技术中公开的其它结晶形式的S-奥美拉唑镁盐。

本发明的化合物稳定，易于加工和储存，由于以确定的形式存在，能够通过确定的分析方法鉴定。此外，该化合物易于可重复的方式合成，因此易于大规模制备。本发明获得的S-奥美拉唑镁盐三水合物基本不存在R-奥美拉唑镁盐。

同时，本发明提供了用S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物制备具有特定晶型S-奥美拉唑镁盐三水合物的方法，按以下步骤进行。

按照现有专利WO2009/114981中制备S-(-)-奥美拉唑的方法制备S-(-)-奥美拉唑对映体：将奥美拉唑前体硫醚，D-酒石酸二正丙酰胺加入到反应器中，加入甲苯后，于70℃搅拌至硫醚溶解。降温至60℃，保温下依次加入四异丙氧钛，水，以及碱(三乙胺)。在30℃下，滴加入过氧化氢异丙苯(CHP)保温反应，经过常规后处理得亮黄色糖浆状的S-(-)-奥美拉唑。

所述的S-奥美拉唑钾盐二醇合物的制备方法包括以下步骤：

a)将S-(-)-奥美拉唑溶于有机溶剂中，其中有机溶剂为常用醇类：乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等，优选为乙醇。

b)通过钾源处理在有机溶液中的S-奥美拉唑，将S-奥美拉唑转化为其相应的钾盐。所述钾盐通过重结晶能进一步提高S-(-)-奥美拉唑的光学纯度，得到单一对映体的S-(-)-奥美拉唑钾盐新形式结晶。其中的钾源为氢氧化钾或乙醇钾，优选为氢氧化钾。

S-奥美拉唑钾盐的新形式指，通过¹HNMR和TGA分析该钾盐为带两个结晶乙醇分子的二乙醇合物，并且通过X-射线粉末衍射分析为未被报道的新钾盐晶型。

本发明提供了制备S-奥美拉唑镁盐水合物的方法，包括：

a)在适当温度下，将S-奥美拉唑钾盐二醇合物溶于纯水，或任意比例的水/有机溶剂混合物中。其中有机溶剂为醇、酮等，醇为甲醇、乙醇等，酮为丙酮、丁酮、环己酮、甲基异丁基酮。优选为水和酮混合溶剂，优选为水和酮体积比为1∶2的混合溶剂。

b)通过镁源处理S-奥美拉唑钾盐二醇合物溶液，在适当的时间内，适当的温度下，一步反应转换为具有特定晶型的S-奥美拉唑镁盐三水合物。

其中所述的镁源为镁盐，镁盐为氯化镁，优选六水氯化镁。为一定浓度的镁盐的水溶液，其浓度可以是任意浓度，浓度优选饱和溶液。镁盐与S-奥美拉唑钾盐的物质摩尔量比为2.5-3.5。

适当的时间为从加入镁源开始到反应结束的时间1～10小时，优选6小时。

适当的温度指包括不分解任何这些化合物的前题下引起的起始物向产物的转化温度0～60℃，优选20～35℃。

c)分离所得的S-奥美拉唑镁盐水合物；

d)洗涤，并干燥。

特定晶型的S-奥美拉唑镁盐水合物通过卡尔费休水份分析方法测定为三水合物(水含量：6.0-8.0％)，并通过X-射线粉末衍射分析确定为具有特定晶型的S-奥美拉唑镁盐三水合物。

在上述步骤a)中，当水/有机溶剂混合溶剂中的有机溶剂为丙酮时，得到S-奥美拉唑镁盐三水合物A-型晶体。

在上述步骤a)中，当水/有机溶剂混合溶剂中的有机溶剂为丁酮或环己酮或甲基异丁基酮时，得到S-奥美拉唑镁盐三水合物B-型晶体。

本发明方法简便，产物光学纯度和化学纯度高，是一种适合工业化生产的方法。

对映选择性通过手性柱HPLC技术测定：DaicelAD-H柱(4.6×250mm)，流动相：isopropanol/n-hexane(3∶20)；254nm，UV监测；流速1.0mL/分钟。

化学纯度由反相柱HPLC测定：C₁₈(4.6×250mm)；流动相：methanol/H₂O/TEA/H₃PO₄(540∶260∶4∶1)；254nmUV监测，流速：0.6mL/分钟.

含水量由卡尔费休法测定；含镁量由原子吸收法测定；部分实施例中的产率通过取一定量的反应液加入马来酸二甲酯作为内标，通过¹HNMR计算。

本发明的化合物S-奥美拉唑镁盐三水合物或S-奥美拉唑钾盐醇合物，能有效地抑止胃酸分泌，用于治疗与胃酸分泌紊乱有关的疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、Zollinger-Ellison综合症及其它与胃酸过多相关的疾病。

本发明的化合物S-奥美拉唑镁盐三水合物或S-奥美拉唑钾盐醇合物，可以使用任何适宜的给药途径提供给患者。如使用口服或非肠道给药制剂等。剂型包括胶囊、片剂、分散剂、混悬剂等。

本发明还提供了含有本发明化合物S-奥美拉唑镁盐三水合物或S-奥美拉唑钾盐醇合物作为活性组分和药用载体、稀释剂或赋形剂及选择性存在的其它治疗组分的药物组合物。

下列实施例进一步举例说明了按照不同方法制备本发明化合物S-奥美拉唑镁盐三水合物，以及S-奥美拉唑钾盐醇合物，但不局限于这些具体实施例。

附图说明

图1是本发明制备(见实施例5)的S-(-)-奥美拉唑钾盐二乙醇合物的TGA图谱。

图2是本发明制备和使用(见实施例5)的S-(-)-奥美拉唑钾盐二乙醇合物的X-射线粉末衍射图谱。

图3是本发明制备(见实施例15)的S-奥美拉唑镁盐三水合物晶型-A的X-射线粉末衍射图谱。

图4是本发明制备(见实施例16)的S-奥美拉唑镁盐三水合物晶型-B的X-射线粉末衍射图谱。

图5是本发明制备(见实施例17)的S-奥美拉唑镁盐三水合物晶型-B的X-射线粉末衍射图谱。

图6是本发明制备(见实施例18)的S-奥美拉唑镁盐三水合物晶型-B的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

实施列1：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备

将0.348克(1.5毫摩尔)D-酒石酸二正丙酰胺加入到反应器中，加入7.5毫升甲苯，搅拌下升温至60℃，加入0.225毫升(0.75毫摩尔)Ti(Oi-Pr)₄，60分钟后，加入0.0068毫升(0.375毫摩尔)水，再搅拌60分钟。降温至30℃，加入0.822克(2.5毫摩尔)奥美拉唑前体硫醚，搅拌10分钟后，滴入0.5毫升(2.7毫摩尔)80％CHP，保温反应5小时，产物未分离，取少量反应液由HPLC测得对映选择性为80％，通过¹HNMR内标法计算收率为50％。

实施列2：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备

将0.348克(1.5毫摩尔)D-酒石酸二正丙酰胺加入到反应器中，加入7.5毫升甲苯，搅拌下升温至60℃，加入0.225毫升(0.75毫摩尔)Ti(Oi-Pr)₄，60分钟后，加入0.0068毫升(0.375毫摩尔)水，再搅拌60分钟。降温至30℃，加入0.822克(2.5毫摩尔)奥美拉唑前体硫醚，升温至60℃搅拌10分钟。再降温至30℃，滴入0.5毫升(2.7毫摩尔)80％CHP，保温反应5小时，产物未分离，取少量反应液由HPLC测得对映选择性为80％，通过¹HNMR内标法计算收率为46％。

实施列3：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备

将0.348克(1.5毫摩尔)D-酒石酸二正丙酰胺加入到反应器中，加入7.5毫升甲苯，搅拌下升温至60℃，加入0.225毫升(0.75毫摩尔)Ti(Oi-Pr)₄，60分钟后，加入0.0068毫升(0.375毫摩尔)水，再搅拌60分钟。降温至30℃，加入0.822克(2.5毫摩尔)奥美拉唑前体硫醚的7.5毫升甲苯溶液(溶液温度40℃，透明澄清状)。搅拌10分钟后，滴入0.5毫升(2.7毫摩尔)80％CHP，保温反应5小时，产物未分离，取少量反应液过短柱由HPLC测得对映选择性82％，通过¹HNMR内标法计算收率48％。

实施列4：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的制备

将0.822克(2.5毫摩尔)奥美拉唑前体硫醚，0.348克(1.5毫摩尔)D-酒石酸二正丙酰胺加入到反应器中，加入7.5毫升甲苯，搅拌下加入0.225毫升(0.75毫摩尔)Ti(Oi-Pr)₄和0.0068毫升(0.375毫摩尔)水，升温至60℃，搅拌60分钟。30℃下，滴入0.5毫升(2.7毫摩尔)80％CHP，反应5小时，产物未分离，取少量反应液过短柱由HPLC测得对映选择性85％，通过¹HNMR内标法计算收率46％。

实施列5：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾盐的制备

将10克(30毫摩尔)奥美拉唑前体硫醚，4.176克(18毫摩尔)D-酒石酸二正丙酰胺加入到反应器中，加入90毫升甲苯，70℃搅拌下溶解硫醚。60℃下，加入2.694毫升(9毫摩尔)Ti(Oi-Pr)₄。搅拌60分钟后，加入0.081毫升(4.5毫摩尔)水。搅拌60分钟，加入2.52毫升(18毫摩尔)TEA，再搅拌30分钟。30℃下，滴入11.2毫升(60毫摩尔)80％CHP，保温反应15小时。将反应液倒入含有3当量NaOH的100毫升水溶液中，搅拌1小时，将水相分出，再用水将产物全部洗出，过滤，滤液用冰醋酸调pH到7～8，再用乙酸乙酯萃取。饱和NaCl水溶液洗乙酸乙酯相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压旋蒸去溶剂，得亮黄色糖浆，对映选择性为97％，HPLC测得含量＞90％。将奥美拉唑糖浆溶入5倍重量的无水乙醇中，10℃搅拌下，加入溶有1.56克(27.9毫摩尔)KOH的无水乙醇溶液，搅拌一小时后加入少量晶种，继续搅拌有白色晶体析出，过滤。无水乙醇重结晶，真空干燥，得白色晶体，分离收率为60％。由HPLC测得化学纯度大于99％，对映选择性为100％。用NMR进行表征为二乙醇合物；同时，该新型钾盐是二乙醇合物得到TGA分析证实(图1)。H¹NMR(CDCl₃)：1.19(t，J＝7.0Hz，6H)，1.91(s，3H)，1.93(s，3H)，3.00-3.40(brs，2H)，3.55(s，3H)，3.67(s，3H)，3.67(q，J＝7.0Hz，4H)，4.27，4.34(AB-system，J＝13.8Hz，2H)，6.67(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.96(d，J＝2.3Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(s，1H)。(c0.12克/毫升，水)。

用X-射线衍射分析实施例中钾盐的二乙醇合物，并在图2中给出衍射图谱，数据列于表1。表1中省略了图2中给出的另外一些非常弱的峰。作为数字的代替使用下列定义。

表1

实施列6：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐的制备

将实施例5中所得光学纯奥美钾盐二乙醇合物10克(21毫摩尔)，于35℃下溶于25毫升水中。然后，缓慢滴入溶有10.7克MgCl₂₆H₂O(52.7毫摩尔)的25毫升水溶液，析出白色固体，35℃下保温搅拌6小时，抽滤出固体，用200毫升水搅洗固体，将固体抽滤出来并于35℃真空干燥至恒重，7.28克(收率91％)，化学纯度大于99.9％，光学纯度大于99.9％，含水量6.9％，镁含量3.26％。

实施列7：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐的制备

将实施例5中所得光学纯奥美钾盐二乙醇合物10克(21毫摩尔)，于35℃下溶于25毫升水中。然后，缓慢滴入溶有14.98gMgCl₂6H₂O(73.5毫摩尔)的25毫升水溶液，析出白色固体，35℃下保温搅拌6小时，抽滤出固体，用200毫升水搅洗，抽滤出固体并于35℃真空干燥至恒重。收率92％(7.36克)，化学纯度大于99.9％，光学纯度大于99.9％。，水含量6.7％，镁含量3.47％。

实施列8：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐的制备

将实施例5中所得光学纯奥美钾盐二乙醇合物10克(21毫摩尔)，于35℃下溶于25毫升水中。然后，缓慢滴入溶有14.98gMgCl₂6H₂O(73.5毫摩尔)的25毫升水溶液，析出白色固体，35℃下保温搅拌6小时，抽滤出固体，用200毫升水搅洗固体，抽滤出固体，并于50℃真空干燥至恒重。收率92％(7.36克)，光学纯度大于99.9％，对映选择性100％，水含量6.7％，镁含量3.47％。

实施列9：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐的制备

将实施例5中所得光学纯奥美钾盐二乙醇合物10克(21毫摩尔)溶于25毫升水中，于0℃下，缓慢滴入溶有14.98gMgCl₂6H₂O(73.5毫摩尔)的25毫升水溶液，析出白色固体，0℃下保温搅拌6小时，抽滤出固体，用200毫升水搅洗固体，抽滤出固体并于50℃真空干燥至恒重。收率93％(7.4克)，化学纯度大于99.9％，光学纯度大于99.9％，水含量7.0％，镁含量3.5％。

实施列10：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐的制备

将实施例5中所得光学纯奥美钾盐二乙醇合物10克(21毫摩尔)溶于12.5毫升水和12.5毫升无水乙醇的混合溶剂中，0℃下，缓慢滴入溶有14.98克MgCl₂6H₂O(73.5毫摩尔)的25毫升水溶液，0℃下保温搅拌6小时，抽滤出固体，用200毫升水搅洗固体，抽滤出固体，并于50℃真空干燥至恒重。收率82％(6.56克)，化学纯度大于99.9％，光学纯度大于99.9％，水含量7.2％。

实施列11：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐的制备

将实施例5中所得光学纯奥美钾盐二乙醇合物10克(21毫摩尔)溶于28.8毫升水中，35℃下，缓慢滴入溶有6.1克MgSO₄(50.23毫摩尔)的16毫升水溶液，35℃下保温搅拌6小时后，抽滤出固体，用200毫升水搅洗固体，将固体抽滤出，并于50℃真空干燥至恒重。收率89％(7.12克)，化学纯度大于99.9％，光学纯度大于99.9％，水含量6.8％，镁含量3.21％。

实施例6～10中所得艾索美拉唑三水合物的晶型与CN1161351C，以及WO9854171中所描述的艾索美拉唑三水合物的晶型近似。该晶型的艾索美拉唑镁盐三水合物用于实施例12～14中作重结晶处理。

实施列12：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐的重结晶

将实施例6～10中所得艾索美拉唑镁盐三水合物2.5克加入到10毫升乙醇和10毫升丙酮的混合溶液中，室温下搅拌，固体先溶解再析出，4小时后将固体过滤出，50℃真空干燥至恒重，收率80％(1.9克)，水含量6.2％，化学纯度大于99.9％，光学纯度大于99.9％。

实施列13：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐的重结晶

将实施例6～10中所得艾索美拉唑镁盐三水合物10克加入到40毫升乙醇和40毫升丁酮的混合溶液中，室温下搅拌，固体先溶解澄清后再析出，4小时后将固体过滤出，50℃真空干燥至恒重，收率82％(8.2克)水含量6.3％，化学纯度大于99.9％，光学纯度大于99.9％。

实施例11和12中所得晶型与WO9854171中所描述的丙酮与甲醇重结晶所得晶型近似。

实施列14：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐的重结晶

将实施例6～10中所得艾索美拉唑镁盐三水合物10克加入到50毫升水和50毫升丙酮的混合溶液中，0～5℃下搅拌6小时，其间无任何溶解现象，将固体滤出，50℃真空干燥至恒重，收率90％(7.2克)，化学纯度大于99.9％，光学纯度大于99.9％，水含量7.0％。

该晶型与所用原料晶型相同，该方法不能改变原料晶型。

实施列15：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐(A-型)的制备

将实施例5中所得光学纯奥美钾盐二乙醇合物10克(21毫摩尔)溶于12.5毫升水和25毫升丙酮的混合溶剂中，于20℃搅拌下，缓慢滴入溶有14.9克MgCl₂6H₂O(73.5毫摩尔)的12.5毫升水溶液，析出白色固体，20℃下保温搅拌6小时，抽滤出固体，用60毫升水于0～5℃下搅洗固体20分钟，抽滤出固体，水淋洗，并于50℃真空干燥至恒重，收率69％(5.5克)，化学纯度大于99.9％，光学纯度大于99.9％，水含量7.6％。(c0.01克/毫升，甲醇)。

用X-射线衍射分析实施例15中产物并在图3中给出衍射图谱，数据列于表2。表2中省略了图3中给出的另外一些非常弱的峰。

表2

实施列16：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐(B-型)的制备

将实施例5中所得光学纯奥美钾盐二乙醇合物10克(21毫摩尔)溶于12.5毫升水和25毫升丁酮的混合溶剂中，于20℃搅拌下，缓慢滴入溶有14.9克MgCl₂6H₂O(73.5毫摩尔)的12.5毫升水溶液，析出白色固体，20℃下保温搅拌6小时，抽滤出固体，用60毫升水于0～5℃下搅洗固体20分钟，抽滤出固体，水淋洗，并于50℃真空干燥至恒重，收率78％(6.2克)化学纯度大于99.9％，光学纯度大于99.9％，水含量7.8％。

用X-射线衍射分析实施例16中产物并在图4中给出衍射图谱，数据列于表3。表3中省略了图4中给出的另外一些非常弱的峰。

表3

实施列17：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐(B-型)的制备

将实施例5中所得光学纯奥美钾盐二乙醇合物10克(21毫摩尔)溶于12.5毫升水和25毫升环己酮的混合溶剂中，于20℃搅拌下，缓慢滴入溶有14.9克MgCl₂6H₂O(73.5毫摩尔)的12.5毫升水溶液，析出白色固体，20℃下保温搅拌6小时，抽滤出固体，用60毫升水于0～5℃下搅洗固体20分钟，抽滤出固体，水淋洗，并于50℃真空干燥至恒重，收率69％(5.5克)，化学纯度大于99.9％，光学纯度大于99.9％，水含量6.7％。

用X-射线衍射分析实施例17中产物并在图5中给出衍射图谱，数据列于表4。表4中省略了图5中给出的另外一些非常弱的峰。

表4

实施列18：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑三水镁盐(B-型)的制备

将实施例5中所得光学纯奥美钾盐二乙醇合物10克(21毫摩尔)溶于12.5毫升水和25毫升甲基异丁基酮的混合溶剂中，于20℃搅拌下，缓慢滴入溶有14.9克MgCl₂6H₂O(73.5毫摩尔)的12.5毫升水溶液，析出白色固体，20℃下保温搅拌6小时，抽滤出固体，用60毫升水于0～5℃下搅洗固体20分钟，抽滤出固体，水淋洗，并于50℃真空干燥至恒重，收率83％(6.6克)，化学纯度大于99.9％，光学纯度大于99.9％，水含量7.3％。

用X-射线衍射分析实施例18中产物并在图6中给出衍射图谱，数据列于表5。表5中省略了图6中给出的另外一些非常弱的峰。

表5

Claims

1.S-奥美拉唑钾盐，其特征在于它是二乙醇合物形式，并且是晶体，它的X-粉末射线衍射图基本上具有下列d-值：

2.制备权利要求1定义的S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物的方法，其特征在于包括以下步骤：

a)S-奥美拉唑与乙醇溶剂混合；b)通过含乙醇的氢氧化钾溶液处理在乙醇溶液中的S-奥美拉唑，将S-奥美拉唑转化为其相应的二乙醇合物钾盐；c)分离获得S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物。

3.S-奥美拉唑镁盐三水合物A型，其特征在于它是水合物形式，并且是晶体，其特征在于它的X-粉末衍射图具有下列d-值：

4.S-奥美拉唑镁盐三水合物B型，其特征在于它是水合物形式，并且是晶体，其特征在于它的X-粉末衍射图基本具有下列d-值：

5.制备权利要求3-4任一项所定义的S-奥美拉唑镁盐三水合物，其特征包括以下步骤：a)权利要求1定义的S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物溶于水/有机溶剂混合物；b)通过镁源处理所述的S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物，将其转化为相应的S-奥美拉唑镁盐三水合物，c)分离所得的S-奥美拉唑镁盐三水合物；d)洗涤，并干燥。

6.按照权利要求5所述的方法，其中步骤a)所述的水/有机溶剂混合物为水和酮的任意比例的混合溶剂。

7.按照权利要求6所述的方法，所述的水/酮混合物为水/酮体积比为1∶2的混合溶剂。

8.按照权利要求5所述的方法，其中酮为丙酮、丁酮、环己酮、甲基异丁基酮。

9.按照权利要求6所述的方法，其中酮为丙酮、丁酮、环己酮、甲基异丁基酮。

10.按照权利要求5所述的方法，其中步骤b)所述的镁源为镁盐。

11.按照权利要求9所述的方法，其中的镁盐为氯化镁。

12.按照权利要求5所述的方法，其中步骤b)中转化的适当温度为20～35℃。

13.按照权利要求5所述的方法，其中镁源与S-奥美拉唑钾盐的物质摩尔量比为2.5-3.5。

14.按照权利要求5～13任一所述的方法，当权利要求5步骤a)中水/有机溶剂混合溶剂中的有机溶剂为丙酮时，得到S-奥美拉唑镁盐三水合物A型晶体。

15.按照权利要求5～13任一所述的方法，当权利要求5步骤a)中水/有机溶剂混合溶剂中的有机溶剂为丁酮或环己酮或甲基异丁基酮时，得到S-奥美拉唑镁盐三水合物B型晶体。

16.一种药物组合物，其中含权利要求3-4任一定义的S-奥美拉唑镁盐三水合物作为活性组分，及药用载体和选择性存在的其它治疗组分。

17.权利要求3-4任一定义的S-奥美拉唑镁盐三水合物在制备用于治疗胃酸相关疾病的药物中的用途。

18.一种药物组合物，其中含权利要求1定义的S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物作为活性组分，及药用载体和选择性存在的其它治疗组分。

19.权利要求1定义的S-奥美拉唑钾盐二乙醇合物在制备用于治疗胃酸相关疾病的药物中的用途。