CN101323609A - 不对称氧化硫醚成亚砜合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的制备奥美拉唑，兰索拉唑，派莱拉唑，来明拉唑，Ilaprazole，NC－1300－O－3，2－[(4－甲氧基－6，7，8，9－四氢－5H－环庚并[b]吡啶－9－基)亚磺酰基]－1H－苯并咪唑等拉唑类化合物的对映体含量高的方法。
Description
技术领域
本发明涉及制备某些苯并咪唑类衍生物及其相关结构亚砜的含量较高的对映体的方法。
背景技术
近二十多年，手性亚砜的制备一直是非常活跃的研究领域，主要分为以下几类：(1)化学及酶拆分消旋体亚砜化合物；(2)硫醚的酶催化氧化；(3)硫醚的非对映选择性氧化；(4)手性氧化剂对映选择性氧化硫醚；(5)潜手性硫醚化学计量的手性金属络合物不对称氧化；(6)手性亚磺酰衍生物的亲核取代；(7)水解手性螺环-η4-硫化合物；(8)手性金属络合物催化硫醚不对称氧化等方法。
迄今为止，制备光学活性亚砜的最有效方法是通过对映选择性的催化氧化硫醚，而酶和手性金属催化剂是高效的对映选择性催化剂。
大量的专利和专利申请公开了各种取代的2-(吡啶基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑衍生物及相关结构的亚砜。这类化合物具有用作胃酸分泌抑制剂的性质。例如EP5129记载了Astra公司开发的，通用名药为奥美拉唑的化合物(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑)及其治疗学上可接受的盐。奥美拉唑及其碱金属盐是有效的胃酸分泌抑制剂，也可以用作抗溃疡剂。其它还有日本武田公司的兰索拉唑2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]1-1H-苯并咪唑，公开于EP174726A1；通用名药为潘妥拉唑(pariprazole)的2-[[[4-(3-甲氧丙氧基)3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，公开于EP268956；通用名为来明拉唑的2-[[2-(N-异丁基-N-甲基氨基)苄基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，公开于GB2163747；韩国开发的Ilaprazole，公开于WO9523140；化合物2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，公开于EP434999等等。
手性药物由于其良好的药物动力学及其生理活性，已成为药物发展的主要方向，近年来，药效显著、副作用小的消旋体药物的单一对映体越来越受到重视。如S(-)-奥美拉唑，即5-甲氧基-2-[[(4-甲氧-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，和R(+)奥美拉唑是奥美拉唑(Omeprazole)的两个对映异构体。现有研究表明S(-)-奥美拉唑的药物动力学和三周治愈率明显高于消旋体奥美拉唑，见专利US5,877,192。
目前很多专利和专利申请已公开了几种光学纯的奥美拉唑的制备方法，如WO97/02261，WO96/02535A1，US5,714,504等，大部分专利通过拆分得到光学纯奥美拉唑，2000年在文献TetrahedronAsymmetrics2000，11，3819中Astra公司用改进的Kagan方法以酒石酸二乙酯为手性配体，在Ti(O-i-Pr)4中，用过氧酸氧化得目标化合物，该方法中原料较为昂贵，而且不易回收。
同样，兰索拉唑、派莱拉唑、来明拉唑、Ilaprazole等拉唑类化合物在硫原子上都有立体异构中心，因此存在两个立体异构体(对映体)，化合物2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑有两个立体异构中心，一个中心在邻近硫原子的次甲基碳原子上，一个在硫原子上，因此该化合物存在四个立体异构体(两对对映体)。目前尚无任何有效的不对称合成方法报道合成它们的单一对映体，由于可改善其药动学和生理学性质，近年来药理学活性化合物的单一对映体越来越引起人们的兴趣。因此需要一种能够大规模地制备奥美拉唑单一对映体和其它旋光纯的奥美拉唑类似物的方法。
近二十多年，手性亚砜的制备一直是非常活跃的研究领域，主要分为以下几类：(1)化学及酶拆分消旋体亚砜化合物；(2)硫醚的酶催化氧化；(3)硫醚的非对映选择性氧化；(4)手性氧化剂对映选择性氧化硫醚；(5)潜手性硫醚化学计量的手性金属络合物不对称氧化；(6)手性亚磺酰衍生物的亲核取代；(7)水解手性螺环-η4-硫化合物；(8)手性金属络合物催化硫醚不对称氧化等方法。
迄今为止，制备光学活性亚砜的最有效方法是通过对映选择性的催化氧化硫醚。
Davis手性氧化试剂是一类手性的樟脑磺酰氨过氧化物的氧化剂，可以用于酮的α-位氧化成手性醇、烯氧化成环氧、硫醚的不对称氧化等。
发明内容
本发明的特点包括以下步骤：
用便宜易得的手性樟脑为原料合成一系列手性樟脑类过氧化物：
见Scheme1中I-1到I-5五类化合物。
通过不对称氧化硫醚得到对映体含量高的苯并咪唑类化合物：
其中X表示C或N原子，R1到R5包括氢、羟基、链状或有支链的烷基、烷氧基、环氧基、环烷基、卤素、芳香基、芳香氧基、氮取代的化合物、各类羰基化合物等衍生物。
化合物II系列中的优先化合物为：
式IIa的旋光活性奥美拉唑：
或式IIb的旋光活性兰索拉唑：
或式IIc的旋光活性的化合物Pantoprazole：
或式IId的旋光活性的化合物Pariprazole：
或式IIe的旋光活性的化合物泰妥拉唑(Tenatoprazole)：
或式IIf的旋光活性的化合物来明拉唑(Leminoprazole)：
或式IIg的旋光活性的化合物Ilaprazole：
或式IIh的旋光活性的化合物WY-47766：
或式IIi的旋光活性的化合物EF-4040
或式IIj的旋光活性的化合物2-[(4-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚并[b]吡啶-9-基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑：
不对称氧化的基本过程：
将硫醚溶于质子或非质子溶剂中。溶剂溶解原料，对反应是必须的。选择适当的溶剂对本方法十分重要。优选的溶剂是有机溶剂，合适的有机溶剂是酮类如丙酮、甲基异丁基酮或2-丁酮等；或酯类溶剂如乙酸乙酯；或醇类溶剂如乙醇，甲醇等；或腈类溶剂如乙腈；或烃类如苯、甲苯；或卤代烃类溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳。溶剂还可以是醚类，酰胺或其他可以全部或部分溶解原料的任何有机溶剂。溶剂也可以是不同有机溶剂的混和物或水和有机溶剂的混和物。优选的溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一个。
加入一定量的手性氧化剂，氧化剂的用量可以是硫醚的用量与氧化剂的用量比例为：1∶0.5-1∶5。只要氧化剂过量后，其用量对本方法的结果影响不大。优选硫醚的用量与氧化剂的用量比例为：1∶1.2。
温度对本发明的方法影响不大。然而如果温度太高溶解度增加，选择性降低并且化合物分解。因此优选室温，但低于室温的温度也是合适。
加入适当的添加剂，添加剂的加入对反应的选择性影响较大，本方法中添加剂为各种路易斯酸、碱比如：四氯化钛，三氯化铝、氯化锌、氯化钙等；硅胶、CaH、各种型号分子筛；无机酸及无机碱比如：KOH，NaOH，K2CO3，NaHCO3，Na2CO3，H2SO4等；有机酸及有机碱比如：三乙胺，二乙胺，吡啶，醋酸等。由于在酸性条件下产品不稳定，优选为含弱碱性条件的添加剂。
因此，本发明的方法的优选特点是硫醚在价廉易得的五个系列的手性催化剂I-1到I-5中，加入适当的添加剂，以卤代烃做溶剂，室温下反应24小时，能够惊人地得到选择性较好的对映体的拉唑类化合物。本方法中手性氧化剂价廉易得还可回收使用，通过一次重结晶，甚至能得到极高对映体过量的单一对映体，大大降低了合成对映体的拉唑类药物的成本，有利于将不对称氧化应用于工业化生产。
具体实施方式
本发明更详细地用以下实施例说明：
以下每个实施例中的对映体的过量值是指每种对映体的相对数量。该值定义为两种对映体相对百分数之间的差值。因此，例如当亚砜(-)对映体的百分数是97.5％，(+)对映体的百分数是2.5％时，(-)对映体过量为95％。
每个亚砜的对映体组成用手性HPLC在ChiralpakAD柱上测得。
实施例1 樟脑磺酰胺的合成
取250ml单口瓶，加入110mlSOCl2，分次加入100g原料1，室温搅拌10min，固体不溶，安装回流冷凝管，加热回流反应(油浴T＝80℃)，固体逐渐溶解。溶解完毕反应液呈咖啡色，反应1.5h，减压蒸出SOCl2，得咖啡色固体2。向固体2中加入900mlCH2Cl2，固体逐渐溶解，溶液待用。取3L三口瓶，加入900ml氨水，将其冷却到0℃，剧烈搅拌，向氨水中滴加900ml2的CH2Cl2溶液，滴加时产生大量白色烟雾，反应液逐渐由无色澄清液变为浅黄色混浊液，滴加完毕继续在0℃下反应6h。反应完毕过滤出固体，分出下层CH2Cl2层，上层水层用150ml×2的CH2Cl2萃洗，合并有机层，用无水Na2SO4干燥后蒸干CH2Cl2，得白色或略微偏浅黄色的固体91g，收率91.6％。
实施例2 樟脑磺酰亚胺的合成
取1L单口瓶，称取40g物质3和34.5g对甲苯磺酸于瓶中，加入400ml甲苯，加热回流反应(油浴T＝120℃)，固体逐渐溶解，溶毕继续加热回流反应4h。反应完毕，反应液呈棕色，加入200mlCH2Cl2，有固体析出，过滤出固体，此固体呈土黄色且不溶与CH2Cl2，将滤液蒸干得棕色固体，用乙醇重结晶，得白色结晶体32.48g，收率88％。
实施例3 樟脑磺酰过氧化物的合成
方法一：取2L单口瓶，称取10g物质4于瓶中，加入300ml甲苯搅拌，在加入136gK2CO3的200ml水溶液，用冰浴冷却反应至0℃，在剧烈搅拌下，滴加87gOxone的350ml水溶液，反应液开始有白色固体生成，反应液变混浊。滴加完毕在室温搅拌反应，保持反应液pH＝9。反应1天后补加30gOxone的100ml水溶液，反应3天后再补加30gOxone的100ml水溶液，一共反应5天。反应完毕，过滤出固体，滤饼用CH2Cl2充分泡洗，滤液分出有机层，水层用200ml×2的CH2Cl2萃洗，合并上述有机层，用无水Na2SO4干燥后蒸干CH2Cl2，得白色固体，用异丙醇重结晶，得到9.83g白色结晶体，收率91.33％。
方法二：在1L单颈瓶中，加入樟脑磺酰亚胺0.1mol，室温搅拌下加入200mL甲醇溶液和0.2molK2CO3，成悬浊液。在该反应液中加入30％浓度的H2O20.4mol，室温搅拌，成白色悬浊液。室温下直到反应完全，减压蒸去大部分甲醇，加入100mL饱和食盐水和200mL二氯甲烷，分成有机层，水层用二氯甲烷提取两次，合并有机层，用饱和Na2SO3洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得白色固体，用异丙醇重结晶，收率89％。
实施例4 6，6-二溴樟脑磺酰过氧化物的合成
樟脑磺酰胺的合成：
取250ml单口瓶，加入110mlSOCl2，分次加入100g原料1，室温搅拌10min，固体不溶，安装回流冷凝管，加热回流反应(油浴T＝80℃)，固体逐渐溶解。溶解完毕反应液呈咖啡色，反应1.5h，减压蒸出SOCl2，得咖啡色固体2。向固体2中加入900mlCH2Cl2，固体逐渐溶解，溶液待用。取3L三口瓶，加入900ml氨水，将其冷却到0℃，剧烈搅拌，向氨水中滴加900ml2的CH2Cl2溶液，滴加时产生大量白色烟雾，反应液逐渐由无色澄清液变为浅黄色混浊液，滴加完毕继续在0℃下反应6h。反应完毕过滤出固体，分出下层CH2Cl2层，上层水层用150ml×2的CH2Cl2萃洗，合并有机层，用无水Na2SO4干燥后蒸干CH2Cl2，得白色或略微偏浅黄色的固体91g，收率91.6％。
樟脑磺酰亚胺的合成
取1L单口瓶，称取40g物质3和34.5g对甲苯磺酸于瓶中，加入400ml甲苯，加热回流反应(油浴T＝120℃)，固体逐渐溶解，溶毕继续加热回流反应4h。反应完毕，反应液呈棕色，加入200mlCH2Cl2，有固体析出，过滤出固体，此固体呈土黄色且不溶与CH2Cl2，将滤液蒸干得棕色固体，用乙醇重结晶，得白色结晶体32.48g，收率88％。
6，6-二溴樟脑磺酰亚胺的合成
取250ml三口瓶，加入4g物质4，抽真空，氮气保护下加入100mlTHF使其溶解，在冰盐浴冷却下缓慢滴加LiHMDS的THF溶液，滴加过程中溶液逐渐由无色变为黄色混浊，30min滴毕，室温搅拌15min，待用。取500ml三口瓶，加入9gNBS，抽真空，氮气保护下加入200mlTHF使其溶解，在冰盐浴冷却下缓慢滴加上述混合液，滴毕，室温搅拌8h。反应完毕，加入25ml水淬灭反应，蒸干溶剂THF，剩余物加入120mlCH2Cl2，混合液用40ml1NHCl溶液洗涤，测水层pH＝3，有机层在用50ml×3的水洗涤，用50ml×2的饱和盐水洗涤，洗毕有机层用无水Na2SO4干燥后蒸干CH2Cl2，得粗品7.5g浅黄色固体，用乙醇重结晶，得白色固体6.1g，收率87.5％。
6，6-二溴樟脑磺酰过氧化物的合成：
方法一：取2L单口瓶，称取10g磺酰亚胺于瓶中，加入300ml甲苯搅拌，在加入136gK2CO3的200ml水溶液，用冰浴冷却反应至0℃，在剧烈搅拌下，滴加87gOxone的350ml水溶液，反应液开始有白色固体生成，反应液变混浊。滴加完毕在室温搅拌反应，保持反应液pH＝9。反应1天后补加30gOxone的100ml水溶液，反应3天后再补加30gOxone的100ml水溶液，一共反应5天。反应完毕，过滤出固体，滤饼用CH2Cl2充分泡洗，滤液分出有机层，水层用200ml×2的CH2Cl2萃洗，合并上述有机层，用无水Na2SO4干燥后蒸干CH2Cl2，得白色固体，用异丙醇重结晶，得到9.83g白色结晶体，收率67.3％。
方法二：在1L单颈瓶中，加入樟脑磺酰亚胺0.1mol，室温搅拌下加入200mL甲醇溶液和0.2molK2CO3，成悬浊液。在该反应液中加入30％浓度的H2O20.4mol，室温搅拌，成白色悬浊液。室温下直到反应完全，减压蒸去大部分甲醇，加入100mL饱和食盐水和200mL二氯甲烷，分成有机层，水层用二氯甲烷提取两次，合并有机层，用饱和Na2SO3洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得白色固体，用异丙醇重结晶，收率86.5％。
实施例5：6，6-二氯磺酰过氧化物的合成：
樟脑磺酰胺的合成：
取250ml单口瓶，加入110mlSOCl2，分次加入100g原料1，室温搅拌10min，固体不溶，安装回流冷凝管，加热回流反应(油浴T＝80℃)，固体逐渐溶解。溶解完毕反应液呈咖啡色，反应1.5h，减压蒸出SOCl2，得咖啡色固体2。向固体2中加入900mlCH2Cl2，固体逐渐溶解，溶液待用。取3L三口瓶，加入900ml氨水，将其冷却到0℃，剧烈搅拌，向氨水中滴加900ml2的CH2Cl2溶液，滴加时产生大量白色烟雾，反应液逐渐由无色澄清液变为浅黄色混浊液，滴加完毕继续在0℃下反应6h。反应完毕过滤出固体，分出下层CH2Cl2层，上层水层用150ml×2的CH2Cl2萃洗，合并有机层，用无水Na2SO4干燥后蒸干CH2Cl2，得白色或略微偏浅黄色的固体91g，收率91.6％。
樟脑磺酰亚胺的合成
取1L单口瓶，称取40g物质3和34.5g对甲苯磺酸于瓶中，加入400ml甲苯，加热回流反应(油浴T＝120℃)，固体逐渐溶解，溶毕继续加热回流反应4h。反应完毕，反应液呈棕色，加入200mlCH2Cl2，有固体析出，过滤出固体，此固体呈土黄色且不溶与CH2Cl2，将滤液蒸干得棕色固体，用乙醇重结晶，得白色结晶体32.48g，收率88％。
6，6-二氯樟脑磺酰亚胺的合成
取250ml三口瓶，加入4g物质4，抽真空，氮气保护下加入100mlTHF使其溶解，在冰盐浴冷却下缓慢滴加LiHMDS的THF溶液，滴加过程中溶液逐渐由无色变为黄色混浊，30min滴毕，室温搅拌15min，待用。取500ml三口瓶，加入9gNCS，抽真空，氮气保护下加入200mlTHF使其溶解，在冰盐浴冷却下缓慢滴加上述混合液，滴毕，室温搅拌8h。反应完毕，加入25ml水淬灭反应，蒸干溶剂THF，剩余物加入120mlCH2Cl2，混合液用40ml1NHCl溶液洗涤，测水层pH＝3，有机层在用50ml×3的水洗涤，用50ml×2的饱和盐水洗涤，洗毕有机层用无水Na2SO4干燥后蒸干CH2Cl2，得粗品7.8g浅黄色固体，用乙醇重结晶，得白色固体6.1g，收率89％。
6，6-二氯樟脑磺酰过氧化物的合成：
在1L单颈瓶中，加入樟脑磺酰亚胺0.1mol，室温搅拌下加入200mL甲醇溶液和0.2molK2CO3，成悬浊液。在该反应液中加入30％浓度的H2O20.4mol，室温搅拌，成白色悬浊液。室温下直到反应完全，减压蒸去大部分甲醇，加入100mL饱和食盐水和200mL二氯甲烷，分成有机层，水层用二氯甲烷提取两次，合并有机层，用饱和Na2SO3洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得白色固体，用异丙醇重结晶，收率79.5％。
实施例5 6-酮磺酰过氧化物的合成
樟脑磺酰胺的合成：
取250ml单口瓶，加入110ml SOCl2，分次加入100g原料1，室温搅拌10min，固体不溶，安装回流冷凝管，加热回流反应(油浴T＝80℃)，固体逐渐溶解。溶解完毕反应液呈咖啡色，反应1.5h，减压蒸出SOCl2，得咖啡色固体2。向固体2中加入900mlCH2Cl2，固体逐渐溶解，溶液待用。取3L三口瓶，加入900ml氨水，将其冷却到0℃，剧烈搅拌，向氨水中滴加900ml2的CH2Cl2溶液，滴加时产生大量白色烟雾，反应液逐渐由无色澄清液变为浅黄色混浊液，滴加完毕继续在0℃下反应6h。反应完毕过滤出固体，分出下层CH2Cl2层，上层水层用150ml×2的CH2Cl2萃洗，合并有机层，用无水Na2SO4干燥后蒸干CH2Cl2，得白色或略微偏浅黄色的固体91g，收率91.6％。
樟脑磺酰亚胺的合成
取1L单口瓶，称取40g物质3和34.5g对甲苯磺酸于瓶中，加入400ml甲苯，加热回流反应(油浴T＝120℃)，固体逐渐溶解，溶毕继续加热回流反应4h。反应完毕，反应液呈棕色，加入200mlCH2Cl2，有固体析出，过滤出固体，此固体呈土黄色且不溶与CH2Cl2，将滤液蒸干得棕色固体，用乙醇重结晶，得白色结晶体32.48g，收率88％。
6-酮樟脑磺酰亚胺的合成
取500ml单口瓶，加入10g物质4和300mlAcOH，室温搅拌不溶，加入21gSeO2，加热回流反应(油浴T＝90℃)，反应液在反应过程中由白色混浊→浅红色混浊→浅墨绿色混浊→深墨绿色混浊。反应4天，反应完毕过滤出残留SeO2，滤液中加入1000ml水，再用300mlCH2Cl2萃取，分出有机层，水层再用150ml×2的CH2Cl2萃洗，合并有机层用无水Na2SO4干燥后蒸干溶剂，得黄色固体10g，收率94％。
6-酮樟脑磺酰过氧化物的合成：
方法一：取2L单口瓶，称取0.1mol6-酮磺酰亚胺于瓶中，加入300ml甲苯搅拌，在加入2.1molK2CO3的200ml水溶液，用冰浴冷却反应至0℃，在剧烈搅拌下，滴加0.3molOxone的350ml水溶液，反应液开始有白色固体生成，反应液变混浊。滴加完毕在室温搅拌反应，保持反应液pH＝9。反应1天后补加0.1molOxone的100ml水溶液，反应3天后再补加0.1molOxone的100ml水溶液，一共反应5天。反应完毕，过滤出固体，滤饼用CH2Cl2充分泡洗，滤液分出有机层，水层用200ml×2的CH2Cl2萃洗，合并上述有机层，用无水Na2SO4干燥后蒸干CH2Cl2，得白色固体，用异丙醇重结晶，得到6.83g白色结晶体，收率77.3％。
方法二：在1L单颈瓶中，加入樟脑磺酰亚胺0.1mol，室温搅拌下加入200mL甲醇溶液和0.2molK2CO3，成悬浊液。在该反应液中加入30％浓度的H2O20.4mol，室温搅拌，成白色悬浊液。室温下直到反应完全，减压蒸去大部分甲醇，加入100mL饱和食盐水和200mL二氯甲烷，分成有机层，水层用二氯甲烷提取两次，合并有机层，用饱和Na2SO3洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得白色固体，用异丙醇重结晶，收率84.5％。
实施例6 6，6-二甲氧基樟脑磺酰过氧化物的合成
樟脑磺酰胺的合成：
取250ml单口瓶，加入110mlSOCl2，分次加入100g原料1，室温搅拌10min，固体不溶，安装回流冷凝管，加热回流反应(油浴T＝80℃)，固体逐渐溶解。溶解完毕反应液呈咖啡色，反应1.5h，减压蒸出SOCl2，得咖啡色固体2。向固体2中加入900mlCH2Cl2，固体逐渐溶解，溶液待用。取3L三口瓶，加入900ml氨水，将其冷却到0℃，剧烈搅拌，向氨水中滴加900ml2的CH2Cl2溶液，滴加时产生大量白色烟雾，反应液逐渐由无色澄清液变为浅黄色混浊液，滴加完毕继续在0℃下反应6h。反应完毕过滤出固体，分出下层CH2Cl2层，上层水层用150ml×2的CH2Cl2萃洗，合并有机层，用无水Na2SO4干燥后蒸干CH2Cl2，得白色或略微偏浅黄色的固体91g，收率91.6％。
樟脑磺酰亚胺的合成
取1L单口瓶，称取40g物质3和34.5g对甲苯磺酸于瓶中，加入400ml甲苯，加热回流反应(油浴T＝120℃)，固体逐渐溶解，溶毕继续加热回流反应4h。反应完毕，反应液呈棕色，加入200mlCH2Cl2，有固体析出，过滤出固体，此固体呈土黄色且不溶与CH2Cl2，将滤液蒸干得棕色固体，用乙醇重结晶，得白色结晶体32.48g，收率88％。
6-酮樟脑磺酰亚胺的合成
取500ml单口瓶，加入10g物质4和300mlAcOH，室温搅拌不溶，加入21gSeO2，加热回流反应(油浴T＝90℃)，反应液在反应过程中由白色混浊→浅红色混浊→浅墨绿色混浊→深墨绿色混浊。反应4天，反应完毕过滤出残留SeO2，滤液中加入1000ml水，再用300mlCH2Cl2萃取，分出有机层，水层再用150ml×2的CH2Cl2萃洗，合并有机层用无水Na2SO4干燥后蒸干溶剂，得黄色固体10g，收率94％。
6，6-二甲氧基樟脑磺酰亚胺的合成：
取100ml单口瓶，称取1g物质8和0.3gP-TsOH于瓶中，加入11mlHC(OCH3)3、3ml甲醇、0.3ml浓硫酸于瓶中，加热回流反应(油浴T＝110℃)，反应2h30min完毕，加入20ml水，反应液变混浊，加入15ml×3的CH2Cl2萃取，分出有机层用15ml水洗涤1次，用饱和盐水洗涤1次，合并有机层用无水Na2SO4干燥后蒸干溶剂，得黄白色固体，用乙醇重结晶，得白色固体0.97g，收率80％。
6，6-二甲氧基樟脑磺酰过氧化物的合成：
方法一：取500mL单颈瓶中，加入0.1mol6，6-二甲氧基樟脑磺酰亚胺，200mL二氯甲烷，在室温搅拌下加入0.2mol间氯过氧苯甲酸，室温搅拌至反应完全，加入NaHCO3饱和溶液，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得白色固体，收率53.6％。
方法二：在1L单颈瓶中，加入樟脑磺酰亚胺0.1mol，室温搅拌下加入200mL甲醇溶液和0.2molK2CO3，成悬浊液。在该反应液中加入30％浓度的H2O20.4mol，室温搅拌，成白色悬浊液。室温下直到反应完全，减压蒸去大部分甲醇，加入100mL饱和食盐水和200mL二氯甲烷，分成有机层，水层用二氯甲烷提取两次，合并有机层，用饱和Na2SO3洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得白色固体，收率94.5％。
实施例6：6，6-二乙氧基樟脑磺酰过氧化物的合成：
樟脑磺酰胺的合成：
取250ml单口瓶，加入110mlSOCl2，分次加入100g原料1，室温搅拌10min，固体不溶，安装回流冷凝管，加热回流反应(油浴T＝80℃)，固体逐渐溶解。溶解完毕反应液呈咖啡色，反应1.5h，减压蒸出SOCl2，得咖啡色固体2。向固体2中加入900mlCH2Cl2，固体逐渐溶解，溶液待用。取3L三口瓶，加入900ml氨水，将其冷却到0℃，剧烈搅拌，向氨水中滴加900ml2的CH2Cl2溶液，滴加时产生大量白色烟雾，反应液逐渐由无色澄清液变为浅黄色混浊液，滴加完毕继续在0℃下反应6h。反应完毕过滤出固体，分出下层CH2Cl2层，上层水层用150ml×2的CH2Cl2萃洗，合并有机层，用无水Na2SO4干燥后蒸干CH2Cl2，得白色或略微偏浅黄色的固体91g，收率91.6％。
樟脑磺酰亚胺的合成
取1L单口瓶，称取40g物质3和34.5g对甲苯磺酸于瓶中，加入400ml甲苯，加热回流反应(油浴T＝120℃)，固体逐渐溶解，溶毕继续加热回流反应4h。反应完毕，反应液呈棕色，加入200mlCH2Cl2，有固体析出，过滤出固体，此固体呈土黄色且不溶与CH2Cl2，将滤液蒸干得棕色固体，用乙醇重结晶，得白色结晶体32.48g，收率88％。
6-酮樟脑磺酰亚胺的合成
取500ml单口瓶，加入10g物质4和300mlAcOH，室温搅拌不溶，加入21gSeO2，加热回流反应(油浴T＝90℃)，反应液在反应过程中由白色混浊→浅红色混浊→浅墨绿色混浊→深墨绿色混浊。反应4天，反应完毕过滤出残留SeO2，滤液中加入1000ml水，再用300mlCH2Cl2萃取，分出有机层，水层再用150ml×2的CH2Cl2萃洗，合并有机层用无水Na2SO4干燥后蒸干溶剂，得黄色固体10g，收率94％。
6，6-二乙氧基樟脑磺酰亚胺的合成：
取100ml单口瓶，称取1g物质8和0.3gP-TsOH于瓶中，加入11mlHC(OC2H5)3、3ml乙醇、0.3ml浓硫酸于瓶中，加热回流反应(油浴T＝110℃)，反应2h30min完毕，加入20ml水，反应液变混浊，加入15ml×3的CH2Cl2萃取，分出有机层用15ml水洗涤1次，用饱和盐水洗涤1次，合并有机层用无水Na2SO4干燥后蒸干溶剂，得黄白色固体，用乙醇重结晶，得白色固体0.97g，收率78％。
6，6-二乙氧基樟脑磺酰过氧化物的合成：
在1L单颈瓶中，加入樟脑磺酰亚胺0.1mol，室温搅拌下加入200mL甲醇溶液和0.2molK2CO3，成悬浊液。在该反应液中加入30％浓度的H2O20.4mol，室温搅拌，成白色悬浊液。室温下直到反应完全，减压蒸去大部分甲醇，加入100mL饱和食盐水和200mL二氯甲烷，分成有机层，水层用二氯甲烷提取两次，合并有机层，用饱和Na2SO3洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得白色固体，收率94.5％。
实施例7 6-二氧环戊烷樟脑磺酰过氧化物的合成
樟脑磺酰胺的合成：
取250ml单口瓶，加入110mlSOCl2，分次加入100g原料1，室温搅拌10min，固体不溶，安装回流冷凝管，加热回流反应(油浴T＝80℃)，固体逐渐溶解。溶解完毕反应液呈咖啡色，反应1.5h，减压蒸出SOCl2，得咖啡色固体2。向固体2中加入900mlCH2Cl2，固体逐渐溶解，溶液待用。取3L三口瓶，加入900ml氨水，将其冷却到0℃，剧烈搅拌，向氨水中滴加900ml2的CH2Cl2溶液，滴加时产生大量白色烟雾，反应液逐渐由无色澄清液变为浅黄色混浊液，滴加完毕继续在0℃下反应6h。反应完毕过滤出固体，分出下层CH2Cl2层，上层水层用150ml×2的CH2Cl2萃洗，合并有机层，用无水Na2SO4干燥后蒸干CH2Cl2，得白色或略微偏浅黄色的固体91g，收率91.6％。
樟脑磺酰亚胺的合成
取1L单口瓶，称取40g物质3和34.5g对甲苯磺酸于瓶中，加入400ml甲苯，加热回流反应(油浴T＝120℃)，固体逐渐溶解，溶毕继续加热回流反应4h。反应完毕，反应液呈棕色，加入200mlCH2Cl2，有固体析出，过滤出固体，此固体呈土黄色且不溶与CH2Cl2，将滤液蒸干得棕色固体，用乙醇重结晶，得白色结晶体32.48g，收率88％。
6-酮樟脑磺酰亚胺的合成
取500ml单口瓶，加入10g物质4和300mlAcOH，室温搅拌不溶，加入21gSeO2，加热回流反应(油浴T＝90℃)，反应液在反应过程中由白色混浊→浅红色混浊→浅墨绿色混浊→深墨绿色混浊。反应4天，反应完毕过滤出残留SeO2，滤液中加入1000ml水，再用300ml CH2Cl2萃取，分出有机层，水层再用150ml×2的CH2Cl2萃洗，合并有机层用无水Na2SO4干燥后蒸干溶剂，得黄色固体10g，收率94％。
6、6-二甲氧基酮樟脑磺酰亚胺的合成
取100ml单口瓶，称取1g物质8和0.3gP-TsOH于瓶中，加入11mlHC(OCH3)3、3ml甲醇、0.3ml浓硫酸于瓶中，加热回流反应(油浴T＝110℃)，反应2h30min完毕，加入20ml水，反应液变混浊，加入15ml×3的CH2Cl2萃取，分出有机层用15ml水洗涤1次，用饱和盐水洗涤1次，合并有机层用无水Na2SO4干燥后蒸干溶剂，得黄白色固体，用乙醇重结晶，得白色固体0.97g，收率80％。
6-二氧环戊烷基樟脑磺酰亚胺的合成：
在500mL单颈瓶中，加入0.1mol6，6-二甲氧基樟脑磺酰亚胺，室温下加入0.01mol对甲苯磺酸，200mL甲苯，滴加入0.4mol乙二醇与100mL甲苯的混合液，加热回流，反应至反应完全为止，在反应液中加入100mL饱和碳酸氢钠溶液，分层，水层用甲苯萃取两次，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，所得产品直接用于下一步反应。
6-二氧环戊烷基樟脑磺酰过氧化物的合成：
在1L单颈瓶中，加入樟脑磺酰亚胺0.1mol，室温搅拌下加入200mL甲醇溶液和0.2molK2CO3，成悬浊液。在该反应液中加入30％浓度的H2O20.4mol，室温搅拌，成白色悬浊液。室温下直到反应完全，减压蒸去大部分甲醇，加入100mL饱和食盐水和200mL二氯甲烷，分成有机层，水层用二氯甲烷提取两次，合并有机层，用饱和Na2SO3洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得白色固体，两步收率86.5％。
实施例8 手性奥美拉唑的合成
通过樟脑磺酰过氧化物为氧化剂来进行不对称氧化：
将0.1mol奥美拉唑硫醚加入200mL二氯甲烷中，加入0.12mol樟脑磺酰过氧化物，加入一定量的添加剂，室温搅拌下直到反应基本完全为止，将反应液倒入氨酸中，水层用二氯甲烷洗涤，再将水层用磷酸二氢钾酸化为中性，用二氯甲烷萃取，得对映体的奥美拉唑，蒸干，得淡黄色固体，收率为80％，HPLC测ee为71.5％，通过成盐重结晶能得到光学纯的(S)-奥美拉唑对映体。
通过6-酮樟脑磺酰过氧化物为氧化剂来进行不对称氧化：
将0.1mol奥美拉唑硫醚加入200mL二氯甲烷中，加入0.12mol6-酮樟脑磺酰过氧化物，加入一定量的添加剂，室温搅拌下直到反应基本完全为止，将反应液倒入氨酸中，水层用二氯甲烷洗涤，再将水层用磷酸二氢钾酸化为中性，用二氯甲烷萃取，得对映体的奥美拉唑，蒸干，得淡黄色固体，收率为62％，HPLC测ee为54.5％，通过成盐重结晶能得到光学纯的(S)-奥美拉唑对映体。
通过6，6-二溴樟脑磺酰过氧化物为氧化剂来进行不对称氧化：
将0.1mol奥美拉唑硫醚加入200mL二氯甲烷中，加入0.12mol6，6-二溴樟脑磺酰过氧化物，加入一定量的添加剂，室温搅拌下直到反应基本完全为止，将反应液倒入氨酸中，水层用二氯甲烷洗涤，再将水层用磷酸二氢钾酸化为中性，用二氯甲烷萃取，得对映体的奥美拉唑，蒸干，得淡黄色固体，收率为67％，HPLC测ee为81.2％，通过成盐重结晶能得到光学纯的(S)-奥美拉唑对映体。
通过6，6-二氯樟脑磺酰过氧化物为氧化剂来进行不对称氧化：
将0.1mol奥美拉唑硫醚加入200mL二氯甲烷中，加入0.12mol6，6-二氯樟脑磺酰过氧化物，加入一定量的添加剂，室温搅拌下直到反应基本完全为止，将反应液倒入氨酸中，水层用二氯甲烷洗涤，再将水层用磷酸二氢钾酸化为中性，用二氯甲烷萃取，得对映体的奥美拉唑，蒸干，得淡黄色固体，收率为71.3％，HPLC测ee为75.3％，通过成盐重结晶能得到光学纯的(S)-奥美拉唑对映体。
通过6，6-二甲氧樟脑磺酰过氧化物为氧化剂来进行不对称氧化：
将0.1mol奥美拉唑硫醚加入200mL二氯甲烷中，加入0.13mol6，6-二甲氧樟脑磺酰过氧化物，加入一定量的添加剂，室温搅拌下直到反应基本完全为止，将反应液倒入氨酸中，水层用二氯甲烷洗涤，再将水层用磷酸二氢钾酸化为中性，用二氯甲烷萃取，得对映体的奥美拉唑，蒸干，得淡黄色固体，收率为78％，HPLC测ee为79％，通过成盐重结晶能得到光学纯的(S)-奥美拉唑对映体。
通过6，6-二氧环戊烷樟脑磺酰过氧化物为氧化剂来进行不对称氧化：
将0.1mol奥美拉唑硫醚加入200mL二氯甲烷中，加入0.13mol6，6-二氧环戊烷樟脑磺酰过氧化物，加入一定量的添加剂，室温搅拌下直到反应基本完全为止，将反应液倒入氨酸中，水层用二氯甲烷洗涤，再将水层用磷酸二氢钾酸化为中性，用二氯甲烷萃取，得对映体的奥美拉唑，蒸干，得淡黄色固体，收率为45％，HPLC测ee为72.5％，通过成盐重结晶能得到光学纯的(S)-奥美拉唑对映体。
实施例9对映体(S)-兰索拉唑的合成
通过樟脑磺酰过氧化物为氧化剂来进行不对称氧化：
将0.1mol兰索拉唑硫醚加入200mL二氯甲烷中，加入0.12mol樟脑磺酰过氧化物，加入一定量的添加剂，室温搅拌下直到反应基本完全为止，将反应液倒入氨酸中，水层用二氯甲烷洗涤，再将水层用磷酸二氢钾酸化为中性，用二氯甲烷萃取，得对映体的奥美拉唑，蒸干，得淡黄色固体，收率为73％，HPLC测ee为74.5％，通过成盐重结晶能得到光学纯的(S)-兰索拉唑对映体。
通过6-酮樟脑磺酰过氧化物为氧化剂来进行不对称氧化：
将0.1mol兰索拉唑硫醚加入200mL二氯甲烷中，加入0.12mol6-酮樟脑磺酰过氧化物，加入一定量的添加剂，室温搅拌下直到反应基本完全为止，将反应液倒入氨酸中，水层用二氯甲烷洗涤，再将水层用磷酸二氢钾酸化为中性，用二氯甲烷萃取，得对映体的奥美拉唑，蒸干，得淡黄色固体，收率为75％，HPLC测ee为53％，通过成盐重结晶能得到光学纯的(S)-兰索拉唑对映体。
通过6，6-二溴樟脑磺酰过氧化物为氧化剂来进行不对称氧化：
将0.1mol兰索拉唑硫醚加入200mL二氯甲烷中，加入0.12mol6，6-二溴樟脑磺酰过氧化物，加入一定量的添加剂，室温搅拌下直到反应基本完全为止，将反应液倒入氨酸中，水层用二氯甲烷洗涤，再将水层用磷酸二氢钾酸化为中性，用二氯甲烷萃取，得对映体的奥美拉唑，蒸干，得淡黄色固体，收率为70％，HPLC测ee为82.3％，通过成盐重结晶能得到光学纯的(S)-兰索拉唑对映体。
实施例10对映体Pantoprazole的合成
通过樟脑磺酰过氧化物为氧化剂来进行不对称氧化：
将0.1molPantoprazole硫醚加入200mL二氯甲烷中，加入0.12mol樟脑磺酰过氧化物，加入一定量的添加剂，室温搅拌下直到反应基本完全为止，将反应液倒入氨酸中，水层用二氯甲烷洗涤，再将水层用磷酸二氢钾酸化为中性，用二氯甲烷萃取，得对映体的奥美拉唑，蒸干，得淡黄色固体，收率为81％，HPLC测ee为73.5％，通过成盐重结晶能得到光学纯的(S)-Pantoprazole对映体。
通过6，6-二甲氧基樟脑磺酰过氧化物为氧化剂来进行不对称氧化：
将0.1molPantoprazole硫醚加入200mL二氯甲烷中，加入0.12mol6-酮樟脑磺酰过氧化物，加入一定量的添加剂，室温搅拌下直到反应基本完全为止，将反应液倒入氨酸中，水层用二氯甲烷洗涤，再将水层用磷酸二氢钾酸化为中性，用二氯甲烷萃取，得对映体的奥美拉唑，蒸干，得淡黄色固体，收率为78％，HPLC测ee为66％，通过成盐重结晶能得到光学纯的(S)-Pantoprazole对映体。
通过6，6-二溴樟脑磺酰过氧化物为氧化剂来进行不对称氧化：
将0.1molPantoprazole硫醚加入200mL二氯甲烷中，加入0.12mol6，6-二溴樟脑磺酰过氧化物，加入一定量的添加剂，室温搅拌下直到反应基本完全为止，将反应液倒入氨酸中，水层用二氯甲烷洗涤，再将水层用磷酸二氢钾酸化为中性，用二氯甲烷萃取，得对映体的奥美拉唑，蒸干，得淡黄色固体，收率为67％，HPLC测ee为80.3％，通过成盐重结晶能得到光学纯的(S)-Pantoprazole对映体。
Claims (14)
1.一种合成对映体含量高的苯并咪唑衍生物的新方法，其特征在于通过一系列手性樟脑类过氧化物为氧化剂I，对一系列苯并咪唑硫醚类衍生物III进行不对称氧化而得到含量较高的对映体II的方法。
2.如权利要求1所述的新方法，其特征在于氧化剂I中，R1，R2表示氢基，羟基，链状或有支链的烷基、烷氧基、环氧基、环烷基、卤素、芳香基、芳香氧基、氮取代。
3.如权利要求1所述的新方法，其特征在于在化合物II和III中，X表示C或N原子，R1到R5包括氢、羟基、链状或有支链的烷基、烷氧基、环氧基、环烷基、卤素、芳香基、芳香氧基、氮取代。
4.如权利要求1所述的新方法，其特征在于硫醚的不对称氧化，将硫醚溶于有机溶剂中，加入氧化剂I，加入适当的添加剂，在一定的温度下进行反应，反应完后，通过后处理得到目标产物。
5.如权利要求4所述的新方法，其特征在于硫醚的用量与氧化剂的用量比例为：1∶0.5-1∶5。
6.如权利要求4所述的新方法，其特征在于合适的有机溶剂是酮类如丙酮、甲基异丁基酮或2-丁酮；或酯类溶剂如乙酸乙酯；或醇类溶剂如乙醇，甲醇；或腈类溶剂如乙腈；或烃类如苯、甲苯；或卤代烃类溶剂如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳。溶剂还可以是醚类，酰胺或其他可以全部或部分溶解原料的任何有机溶剂。溶剂也可以是不同有机溶剂的混和物或水和有机溶剂的混和物。
7.如权利要求6所述的新方法，其特征在于卤代烃为较适合溶剂。
8.如权利要求4所述的新方法，其特征在于添加剂为各种路易斯酸、碱如：四氯化钛，三氯化铝、氯化锌、氯化钙；硅胶、CaH、各种型号分子筛；无机酸及无机碱如：KOH，NaOH，K2CO3，NaHCO3，Na2CO3，H2SO4；有机酸及有机碱如：三乙胺，二乙胺，吡啶，醋酸。
9.如权利要求8所述的新方法，其特征在于添加剂用CaH和各种型号分子筛为最佳。
10.如权利要求9所述的新方法，其特征在于添加剂用量与硫醚的比例为0.1∶1-10∶1。不同的添加剂其用量不同。
11.如权利要求4所述的新方法，其特征在于反应温度从-40℃到200℃。
12.如权利要求4所述的新方法，其特征在于后处理，将反应液加入碱水中，用有机溶剂提取，有机溶剂用水洗，干燥，蒸干，所得产品通过成盐重结晶。
13.如权利要求4所述的新方法，其特征在于萃取溶剂包括各类卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷；芳香烃如甲苯、苯，酮类如丙酮、甲基异丙基酮；醚类如四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚溶剂。
14.如权利要求12所述的新方法，其特征在于产品成盐重结晶，包括成钾盐、镁盐、锌盐。
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