KR20050065613A - 광학 활성인 술폭시드의 제조법 - Google Patents

광학 활성인 술폭시드의 제조법 Download PDF

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KR20050065613A
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히로시 도모리
다카히로 오카치
게이지로 고바야시
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상꾜 가부시키가이샤
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Abstract

본 발명은 광학 활성인 고리형 술폭시드의 제조법을 제공한다.
고리형의 티오에테르류를 불활성용매 중, 알코올, 물 또는 물과 알코올의 혼합물의 존재 하, 광학 활성인 타르타르산디에스테르와 티타늄 (IV) 알콕시드의 착물의 존재 하에서, 쿠멘히드로퍼옥시드 또는 이소프로필쿠밀히드로퍼옥시드와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조법을 제공한다.

Description

광학 활성인 술폭시드의 제조법{PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE SULFOXIDE}
본 발명은 우수한 뉴로키닌 수용체 길항제 (EP0987269) 의 합성중간체가 되는 광학 활성 고리형 술폭시드류의 제조법에 관한 것이다.
뉴로키닌 수용체 길항제의 중요 합성중간체가 되는 에난티오머 과잉의 고리형 술폭시드류의 합성법으로서, F.A.Davis 등의 방법에 준하여 부제산화제를 사용하여 직접 부제산화하는 방법 및 통상의 산화에 의해 얻어지는 라세미체의 술폭시드를 디아스테레오머법에 의해서 광학 분할하는 방법이 알려져 있다 [미국특허 제 6159967호 명세서 (칼럼 254-257, PREPARATION 6) 및 T.Nishi et al., Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 2567-2570].
전자의 방법, 즉 부제산화제를 사용하는 방법에서는, 고수율 (95%) 이고, 또한, 고에난티오머 과잉률 (96%) 로 고리형 술폭시드가 얻어지는데, 예를 들어, 부제산화제가 고가인 것, 당량반응인 것, 그 회수가 곤란한 것으로부터, 공업적 제법에는 적합하지 않다.
한편, 후자의 방법, 즉 디아스테레오머법에 의한 광학 분할로는, 고에난티오머 과잉률 (99% 이상) 로 고리형 술폭시드가 얻어지지만, 술폭시드의 절반, 즉 반대측의 에난티오머는 폐기하지 않으면 안되어, 수율이 낮기 때문에 (30∼36%), 경제적인 관점에서 공업적 제법에는 적합하지 않다.
또한, 타르타르산디에틸 또는 비나프톨과 같은 광학 활성인 디올, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 및 물을 조합하여, tert-부틸히드로퍼옥시드를 산화제로 사용하여 고리형 술폭시드류를 합성하는 방법이 알려져 있다 (T.Nishi et al., Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 2567-2570). 그러나, 이 방법에 의한 고리형 술폭시드의 수율은 각각 20% 또는 46% 이고, 또한, 에탄티오머 과잉률은 각각 54% 또는 17% 로 어느 것이나 대단히 낮아, 공업적 제법에는 적합하지 않다.
발명의 개시
본 발명자 등은, 이들 문제를 해결하기 위해, 고리형 술폭시드류의 공업적인 제법에 관해서 예의 연구를 하였다. 그 결과, 광학 활성인 타르타르산디에스테르와 티타늄 (IV) 알콕시드의 착물을 부제촉매로 사용하여, 알코올, 물 또는 알코올과 물의 혼합물의 존재 하, 특정한 산화제 (쿠멘히드록시퍼옥시드 또는 이소프로필쿠밀히드로퍼옥시드) 를 사용하여 산화반응을 실시함으로써, 고수율 (90∼95%) 로, 또한, 고에난티오머 과잉률 (87∼89% 이상) 로 고리형 술폭시드가 얻어지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
(1) 일반식 (2)
[식 중, G1 은 C1-C6 알킬렌기를 나타내고, Ar 은 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3개 포함하는 5 내지 7원 헤테로아릴기를 나타내고, R1 은 아미노기의 보호기를 나타내고, 치환기군 α 는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 할로겐원자로 이루어진다.] 를 갖는 화합물을, 불활성용매 중, 알코올, 물 또는 물과 알코올의 혼합물의 존재 하, 광학 활성인 타르타르산디에스테르와 티타늄 (IV) 알콕시드의 착물의 존재 하에서, 쿠멘히드로퍼옥시드 또는 이소프로필쿠밀히드로퍼옥시드를 작용시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (1)
[식 중, G1 및 Ar 은, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R2 는, 수소원자 또는 R1 로 정의된 기와 동일한 기를 나타내고, * 는 부제 중심을 나타낸다.] 를 갖는 화합물 또는 그 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 방법 중, 바람직하게는,
(2) 산화공정 후에, 필요에 따라 R1 을 제거하여, 광학 분할하는 공정을 포함하는 방법,
(3) 산화공정 후에, R1 을 제거하고, 이어서, 디아스테레오머법에 의한 광학 분할을 실시하는 공정을 포함하는 방법,
(4) G1 이 C1-C3 직쇄 알킬렌기인 방법,
(5) G1 이 메틸렌기인 방법,
(6) Ar 이 치환기군 α 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 방법,
(7) Ar 이 페닐기 또는 불소원자, 염소원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐기인 방법,
(8) Ar 이 페닐기인 방법,
(9) R1 이 C1-C4 알카노일, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 아니소일, 니트로벤조일, C1-C4 알콕시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 트리에틸실릴메톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 니트로벤질옥시카르보닐기인 방법,
(10) R1 이 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐인 방법,
(11) R2 가 수소원자인 방법,
(12) 티타늄 (IV) 알콕시드가, 티타늄 (IV) 메톡시드, 티타늄 (IV) 에톡시드, 티타늄 (IV) 프로폭시드 또는 티타늄 (IV) 이소프로폭시드인 방법,
(13) 티타늄 (IV) 알콕시드가, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드인 방법,
(14) 광학 활성인 타르타르산디에스테르가, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디메틸, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디에틸, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디이소프로필, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디부틸, 또는 (+)- 혹은 (-)-타르타르산디-tert-부틸인 방법,
(15) 광학 활성인 타르타르산디에스테르가, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디에틸, 또는 (+)- 혹은 (-)-타르타르산디이소프로필인 방법,
(16) 광학 활성인 타르타르산디에스테르가, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디이소프로필인 방법,
(17) 광학 분할에 있어서 사용되는 광학 분할제가, 광학 활성인 술폰산류 또는 광학 활성인 카르복시산류인 방법,
(18) 광학 분할에 있어서 사용되는 광학 분할제가, (+)- 혹은 (-)-캄파-10-술폰산, (+)- 혹은 (-)-타르타르산, (+)- 혹은 (-)-디아세틸타르타르산, (+)- 혹은 (-)-디벤조일타르타르산, (+)- 혹은 (-)-만델산, 또는 (+)- 혹은 (-) -말산인 방법,
(19) 일반식 (1) 을 갖는 화합물이 S 배치를 갖는 화합물이고, 광학 활성인 타르타르산디에스테르가, (-)-타르타르산디메틸, (-)-타르타르산디에틸, (-)-타르타르산디이소프로필, (-)-타르타르산디부틸 또는 (-)-타르타르산디-tert-부틸이고, 광학 분할하는 경우에 사용되는 광학 분할제가, (-)-캄파-10-술폰산, (+)-타르타르산, (+)-디벤조일타르타르산 또는 (+)-만델산인 방법,
(20) 광학 활성인 타르타르산디에스테르가, (-)-타르타르산디에틸 또는 (-)-타르타르산디이소프로필인 방법, 및
(21) 광학 활성인 타르타르산디에스테르가, (-)-타르타르산디이소프로필인 방법이다.
또한, 본 발명은,
(22) 실질적으로 하기 공정 A 및 공정 B 로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (4)
(식 중, G1 은, C1-C6 알킬렌기를 나타내고, Ar 은 치환기군 α 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는, 치환기군 α 로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3개 포함하는 5 내지 7원 헤테로아릴기를 나타내고, 치환기군 α은, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 할로겐원자로 이루어지고, R3 은, 수산기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로겐화알킬기 및 테트라졸릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고, R4 는, 1 또는 2개의 할로겐원자로 치환된 페닐기를 나타내고, n은 1 또는 2 를 나타내고, * 는 부제 중심을 나타낸다.) 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조방법 :
{여기서, 공정 A 는, 일반식 (2)
[식 중, G1 및 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, R1 은 아미노기의 보호기를 나타낸다.] 를 갖는 화합물을, 불활성용매 중, 알코올, 물 또는 물과 알코올의 혼합물의 존재 하, 광학 활성인 타르타르산디에스테르와 티타늄 (IV) 알콕시드의 착물의 존재 하에서, 쿠멘히드로퍼옥시드 또는 이소프로필쿠밀히드로퍼옥시드를 작용시켜, 일반식 (1)
[식 중, G1, Ar 및 * 은, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R2 는, 수소원자 또는 R1 로서 정의된 기와 동일한 기를 나타낸다.] 를 갖는 화합물 또는 그 산부가염을 제조하는 공정이고, 공정 B 는, 공정 A 에서 얻어진 화합물 (1) 의 R2 가 아미노기의 보호기인 경우에는 R2 를 제거하고, R2 가 수소원자인 화합물 (1) 과 일반식 (3)
(식 중, R3, R4 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, Y 는, 이탈기를 나타낸다.) 를 갖는 화합물을 반응시켜, 일반식 (4) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.}.
상기 중, 바람직한 방법은,
G1 이 메틸렌기인 방법,
Ar 이 페닐기인 방법,
R1 이, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐인 방법,
R2 가 수소원자인 방법,
Y 가, 할로겐원자, 저급 알칸술포닐옥시기, 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기인 방법,
n 이 2 인 방법,
R3 이 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-히드록시-4,5-디메톡시페닐, 4-히드록시-3,5-디메톡시페닐 또는 2-메톡시-5-(1-테트라졸릴)페닐인 방법, 및
R4 가 1 또는 2개의 불소원자 또는 염소원자로 치환된 페닐기인 방법이다.
상기 일반식 (1), (2), (3) 및 (4) 에 있어서,
G1 의 정의에 있어서의「C1-C6 알킬렌기」는, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌 또는 헥사메틸렌기와 같은 직쇄 혹은 분지쇄 알킬렌기일 수 있고, 바람직하게는, C1-C3 직쇄 혹은 분지쇄 알킬렌기이고, 더욱 바람직하게는, C1-C3 직쇄 알킬렌기이고, 보다 더욱 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌기이고, 가장 바람직하게는 메틸렌기이다.
Ar 의 정의에 있어서의「치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기」의 아릴 부분은, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸기일 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
또한, 상기 「C6-C10 아릴기」는, C3-C10 시클로알킬 (바람직하게는 C5-C6 시클로알킬) 과 축환하고 있어도 된다.
Ar 이, 「치환기군 α 로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환된 C6-C10 아릴기」를 나타내는 경우, 바람직하게는, 치환기군 α 로부터 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환된 C6-C10 아릴기이고, 더욱 바람직하게는 치환기군 α 로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 C6-C10 아릴기이고, 보다 더욱 바람직하게는, 불소원자, 염소원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 C6-C10 아릴기이다.
Ar 의 정의에 있어서의「치환기군 α 로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3개 포함하는 5 내지 7원 헤테로아릴기」의「황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3개 포함하는 5 내지 7원 헤테로아릴기」부분은, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 아제피닐기일 수 있고, 바람직하게는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐기와 같은, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 혹은 2개 포함하는 5 내지 6원 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는, 피리딜 또는 피리미디닐기이다.
또한, 상기 「황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3개 포함하는 5 내지 7원 헤테로아릴기」는, 다른 환식기 [예를 들어, C6-C10 아릴 (바람직하게는 페닐) 또는 C3-C10 시클로알킬 (바람직하게는 C5-C6 시클로알킬)] 와 축환하고 있어도 되고, 그와 같은 기는, 예를 들어, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀릴 또는 테트라히드로이소퀴놀릴기일 수 있다.
Ar 이, 「치환기군 α 로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환된, 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3개 포함하는 5 내지 7원 헤테로아릴기」를 나타내는 경우, 바람직하게는, 치환기군 α 로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3개 포함하는 5 내지 7원 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는, 치환기군 α 로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3개 포함하는 5 내지 7원 헤테로 아릴기이고, 보다 더욱 바람직하게는, 불소원자, 염소원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환된 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3개 포함하는 5 내지 7원 헤테로아릴기이다.
R1 의 정의에 있어서의「아미노기의 보호기」는, 유기합성화학의 분야에서 일반적으로 아미노기의 보호기로 사용되는 기이고, 또한, 아실타입 (술포닐 타입을 포함한다) 의 기이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 이소발레릴 또는 헥사노일기와 같은 C1-C6 알카노일기 ; 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 3-플루오로프로피오닐, 4,4-디클로로부티릴, 메톡시아세틸, 부톡시아세틸, 에톡시프로피오닐 또는 프로폭시부티릴기와 같은, 할로겐 혹은 C1-C4 알콕시로 치환된 C1-C4 알카노일기 ; 아크릴로일, 프로피오로일, 메타크릴로일, 크로토노일 또는 이소크로토노일기와 같은 불포화 C2-C4 알카노일기 ; 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 2-플루오로벤조일, 2-브로모벤조일, 2,4-디클로로벤조일, 6-클로로-1-나프토일, p-톨루오일, 4-프로필벤조일, 4-tert-부틸벤조일, 2,4,6-트리메틸벤조일, 6-에틸-1-나프토일, p-아니소일, 4-프로폭시벤조일, 4-tert-부톡시벤조일, 6-에톡시-1-나프토일, 2-에톡시카르보닐벤조일, 4-tert-부톡시카르보닐벤조일, 6-메톡시카르보닐-1-나프토일, 4-페닐벤조일, 4-페닐-1-나프토일, 6-α-나프틸벤조일, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일 또는 6-니트로-1-나프토일기와 같은, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐, C6-C10 아릴 또는 니트로로 치환되어도 되는 C6-C10 아릴카르보닐기; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-플루오로프로폭시카르보닐, 2-브로모-1,1-디메틸에톡시카르보닐, 2,2-디브로모-1,1-디메틸에톡시카르보닐, 트리에틸실릴메톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 4-트리프로필실릴부톡시카르보닐 또는 3-(tert-부틸디메틸실릴)프로폭시카르보닐기와 같은, 할로겐 또는 트리 C1-C4 알킬실릴로 치환되어도 되는 C1-C4 알콕시카르보닐기 ; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 1,3-부탄디에닐옥시카르보닐, 또는 2-펜테닐옥시카르보닐기와 같은 C2-C5 알케닐옥시카르보닐기 ; 또는, 벤질옥시카르보닐, (1-페닐)벤질옥시카르보닐, 1-나프틸메틸옥시카르보닐, 2-나프틸메틸옥시카르보닐, 9-안트릴메틸옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐기와 같은, 메톡시 또는 니트로로 치환되어도 되는 C7-C15 아랄킬옥시카르보닐기 ; 메탄술포닐 혹은 에탄술포닐과 같은 저급 알칸술포닐기 ; 트리플루오로메탄술포닐 혹은 펜타플루오로에탄술포닐과 같은 할로게노 저급 알칸술포닐기 ; 또는 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 혹은 4-니트로벤젠술포닐과 같은 아릴술포닐기일 수 있고,
바람직하게는, C1-C4 알카노일, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 아니소일, 니트로벤조일, C1-C4 알콕시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 트리에틸실릴메톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 니트로벤질옥시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, p-아니소일, 4-니트로벤조일, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐기이고, 특히 바람직하게는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 트리플루오로아세틸이고, 가장 바람직하게는, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의「C1-C6 알킬기」는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 또는 2-에틸부틸기와 같은 직쇄 혹은 분지쇄 알킬기일 수 있고, 치환기군 α 으로는, 바람직하게는, C1-C4 직쇄 혹은 분지쇄 알킬기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸기이고, 특히 바람직하게는, 메틸, 에틸 또는 프로필기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의「C1-C6 알콕시기」는, 상기 「C1-C6 알킬기」에 산소원자가 결합한 기이고, 바람직하게는, C1-C4 직쇄 혹은 분지쇄 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시기이고, 특히 바람직하게는, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시기이다.
치환기군 α 의 정의에 있어서의「할로겐원자」및 R4 의 정의에 있어서의「1 또는 2개의 할로겐원자로 치환된 페닐기」의 할로겐원자는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이고, 바람직하게는, 불소원자 또는 염소원자이다.
R3 의 정의에 있어서의「수산기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로겐화알킬기 및 테트라졸릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기」의 C1-C4 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시와 같은 직쇄상 혹은 분지쇄상의 알콕시기일 수 있고, 바람직하게는, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, 더욱 바람직하게는, 메톡시 또는 에톡시이고, 특히 바람직하게는 메톡시이다.
R3 의 정의에 있어서의「수산기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로겐화알킬기 및 테트라졸릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기」의 C1-C4 할로겐화알킬기는, C1-C4 알킬기의 l개 혹은 2개 이상의 수소원자가 상기 「할로겐원자」로 치환된 기이고, 바람직하게는, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디브로모에틸이고, 더욱 바람직하게는, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 특히 바람직하게는, 트리플루오로메틸이다.
Y 의 정의에 있어서의「이탈기」는, 친핵 치환 반응시에 사용되는 이탈기이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐원자 ; 메톡시카르보닐옥시 또는 에톡시카르보닐옥시와 같은 저급 알콕시카르보닐옥시기 ; 메탄술포닐옥시 혹은 에탄술포닐옥시와 같은 저급 알칸술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 펜타플루오로에탄술포닐옥시와 같은 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기 ; 또는 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 4-클로로벤젠술포닐옥시 또는 4-니트로벤젠술포닐옥시와 같은 아릴술포닐옥시기일 수 있고, 더욱 바람직하게는, 할로겐원자, 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기이고, 보다 더욱 바람직하게는 아릴술포닐옥시기이다.
Ar 은, 바람직하게는, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기이고, 더욱 바람직하게는 페닐기, 또는, 메틸, 에틸, 메톡시, 불소원자 및 염소원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐기이고, 특히 바람직하게는 페닐기이다.
치환기군 α 는, 바람직하게는, C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 할로겐원자로 이루어지고, 더욱 바람직하게는, 불소원자, 염소원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어진다.
R2 는 바람직하게는, 수소원자, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐이고, 특히 바람직하게는 수소원자이다.
R3 은, 바람직하게는, 수산기, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸 및 테트라졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기이고, 더욱 바람직하게는, 수산기, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 테트라졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기 (예를 들어, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-히드록시-4,5-디메톡시페닐, 4-히드록시-3,5-디메톡시페닐 또는 2-메톡시-5-(1-테트라졸릴)페닐이고, 보다 더욱 바람직하게는, 메톡시, 트리플루오로메틸 및 테트라졸릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기 (예를 들어, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 2-메톡시-5-(1-테트라졸릴)페닐) 이고, 특히 바람직하게는, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 3,4,5-트리메톡시페닐이다.
R4 는, 바람직하게는, 1 또는 2개의 불소원자 또는 염소원자로 치환된 페닐기이고, 더욱 바람직하게는, 2개의 불소원자 또는 염소원자로 치환된 페닐기이고, 보다 더욱 바람직하게는, 3,4-디플루오로페닐 또는 3,4-디클로로페닐이고, 특히 바람직하게는 3,4-디클로로페닐이다.
n 은 바람직하게는 2 이다.
일반식 (l) 을 갖는 화합물 중, 바람직한 화합물은,
·스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]2-옥시드이고, 더욱 바람직한 화합물은,
·(2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]2-옥시드이다.
일반식 (2) 를 갖는 화합물 중, 바람직한 화합물은,
·메틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-l'-카르복실레이트,
·에틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1-카르복실레이트,
·tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4,-피페리딘]-1'-카르복실레이트,
·벤질 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트, 및
·1'-트리플루오로아세틸스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]
이고, 더욱 바람직한 화합물은,
·에틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 및
·tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-l'-카르복실레이트
이다.
[발명의 실시형태]
본 발명은 이하의 공정에 의해 실시된다.
<고리형 티올의 산화>
상기 일반식 (2) 의 화합물의 산화는, 불활성용매 중, 알코올, 물 또는 물과 알코올의 혼합물의 존재 하, 광학 활성인 타르타르산디에스테르와 티타늄 (IV) 알콕시드의 착물의 존재 하에서, 산화제를 작용시키는 것에 의해 실시된다.
사용되는 불활성용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 헥산, 헵탄 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필 또는 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 4염화 탄소 또는 디클로로에탄과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소류 ; 클로로벤젠, 플루오로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠, 트리클로로메틸벤젠 또는 트리플루오로메틸벤젠과 같은 방향족 할로겐화 탄화수소류 ; N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드류 ; 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 부틸알코올 또는 tert-부틸알코올과 같은 알코올류 ; 또는, 아세토니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는, 방향족 탄화수소류, 에스테르류, 지방족 할로겐화 탄화수소류, 또는 방향족 할로겐화 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는, 지방족 할로겐화 탄화수소류, 또는 방향족 할로겐화 탄화수소류이고, 보다 더욱 바람직하게는, 디클로로에탄, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠 또는 트리플루오로메틸벤젠이고, 가장 바람직하게는, 클로로벤젠 또는 o-디클로로벤젠이다.
착물을 형성하기 위해 사용되는 티타늄 (IV) 알콕시드는, 예를 들어, 티타늄 (IV) 메톡시드, 티타늄 (IV) 에톡시드, 티타늄 (IV) 프로폭시드 또는 티타늄 (IV) 이소프로폭시드일 수 있고, 바람직하게는 티타늄 (IV) 이소프로폭시드이다. 사용되는 티타늄 (IV) 알콕시드의 량은, 바람직하게는, 일반식 (2) 의 화합물 1당량에 대하여 0.01 내지 0.4당량이고, 더욱 바람직하게는, 0.05 내지 0.2당량이다.
착물을 형성하기 위해서 사용되는 광학 활성인 타르타르산디에스테르로서는, 예를 들어, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디메틸, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디에틸, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디이소프로필, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디부틸, 또는 (+)- 혹은 (-)-타르타르산 디-tert-부틸 등의 광학 활성인 타르타르산디에스테르류일 수 있고, 바람직하게는, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디에틸 또는 (+)- 혹은 (-)-타르타르산디이소프로필이고, 더욱 바람직하게는, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디이소프로필이다. S 배치를 갖는 일반식 (1) 의 화합물을 제조하는 경우에는, 바람직하게는, (-)-타르타르산디메틸, (-)-타르타르산디에틸, (-)-타르타르산디이소프로필, (-)-타르타르산디부틸 또는 (-)-타르타르산디-tert-부틸이 사용되고, 더욱 바람직하게는, (-)-타르타르산디에틸 또는 (-)-타르타르산디이소프로필이 사용되고, 특히 바람직하게는, (-)-타르타르산디이소프로필이 사용된다. 사용되는 광학 활성인 디올의 양은, 바람직하게는, 티타늄 (IV) 알콕시드 1당량에 대하여, 1 내지 10당량이고, 더욱 바람직하게는, 2 내지 5당량이고, 특히 바람직하게는 약 4당량이다.
광학 활성인 타르타르산디에스테르와 티타늄 (IV) 알콕시드와의 착물은, 알코올, 물 또는 물과 알코올의 혼합물의 존재 하에서 사용된다. 여기서 사용되는 알코올은, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 부틸알코올, tert-부틸알코올 또는 페놀일 수 있고, 바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올 또는 페놀이고, 더욱 바람직하게는 이소프로필알코올이다. 사용되는 알코올의 양은, 바람직하게는, 티타늄 (IV) 알콕시드 1당량에 대하여, 0.5 내지 100당량이고, 더욱 바람직하게는 l 내지 20당량이다. 사용되는 물의 양은, 바람직하게는, 티타늄 (IV) 알콕시드 1당량에 대하여, 0.01 내지 4당량이고, 더욱 바람직하게는 0.02 내지 2당량이다.
상기 착물은, 바람직하게는, 알코올 (가장 바람직하게는, 이소프로필알코올) 의 존재 하에서 사용되고, 더욱, 티타늄 (IV) 알콕시드 1당량에 대하여, 0.0l 내지 4당량 (바람직하게는, 0.02 내지 2당량, 더욱 바람직하게는, 0.03 내지 1.5당량) 의 물이 존재하는 것이 바람직하다.
광학 활성인 타르타르산디에스테르와 티타늄 (IV) 알콕시드의 착물을 사용하는 실시 태양은, 바람직하게는,〔l〕불활성 용매에 광학 활성인 타르타르산디에스테르를 첨가후, 티탄 (IV) 알콕시드를 첨가하고, 이어서 알코올, 물 또는 물과 알코올의 혼합물을 첨가하고, 마지막에 일반식 (2) 의 화합물을 첨가하거나, 혹은, 〔2〕일반식 (2) 의 화합물을 함유하는 불활성용매에 광학 활성인 타르타르산디에스테르를 첨가 후, 티탄 (IV) 알콕시드를 첨가하고, 이어서 알코올, 물 또는 물과 알코올의 혼합물을 첨가한다. 본 조작을 실시하는 경우의 온도는 0 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 15 내지 30℃ 이다.
사용되는 산화제는, 쿠멘히드로퍼옥시드 또는 이소프로필쿠밀히드로퍼옥시드일 수 있고, 바람직하게는 쿠멘히드로퍼옥시드이다. 사용되는 산화제의 양은, 바람직하게는, 일반식 (2) 의 화합물 1당량에 대하여 0.5 내지 10당량이고, 바람직하게는 1 내지 1.5당량이다.
산화제를 작용시키는 경우의 온도는, -80 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 -20 내지 -5℃ 이다. 산화제를 작용시키는 경우의 반응시간은 반응온도 등에 따라 다르기도 하지만, 통상 10분 내지 20시간이고, 바람직하게는 3시간 내지 10시간이다.
반응종료 후, 목적화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응혼합물로부터 회수된다.
예를 들어, 반응혼합물을 적절히 중화하거나, 또한, 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물을 첨가하여 톨루엔과 같은 혼화되지 않는 유기용제로 추출하여, 물 등으로 세정하고, 추출액을 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 실리카 겔 칼럼크로마토그래피로 분리, 정제할 수 있다.
<광학 분할>
반응혼합물로부터 회수된 목적물은, 재결정, 광학 활성인 칼럼 [예를 들어, CHRALCEL (상품명, 다이셀화학공업(주) 제)] 에 의한 분리정제 등을 이용하여 에난티오머 과잉률을 높일 수 있다.
예를 들어, 재결정에 의해 정제하는 경우는, 아미노기의 보호기를 제거하지 않고 재결정하거나, 또는, (a) 아미노기의 보호기를 제거하고, 이어서, (b) 디아스테레오머법에 의한 광학 분할을 실시함으로써, 에난티오머 과잉률을 높일 수 있다.
(a) 아미노기의 보호기의 제거
아미노기의 보호기의 제거는, 널리 알려진 방법에 준하여 실시되고, 예를 들어, 불활성용매 중, 산 또는 염기로 처리함으로써 제거할 수 있다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화 탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 트리클로로메틸벤젠 또는 트리플루오로메틸벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올 또는 부틸알코올과 같은 알코올류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드 또는 술폰류 ; 포름산 또는 아세트산과 같은 지방산류 ; 또는, 물 또는 물과 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 지방산류 또는 물과 상기 용매의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠 또는 트리플루오로메틸벤젠), 에테르류 (특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 지방산류 (특히 아세트산), 알코올류 (특히 메탄올 또는 에탄올), 또는, 물과 상기 용매와의 혼합용매이다.
사용되는 산은, 예를 들어, 염화수소, 염산, 황산, 인산, 브롬화수소, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산일 수 있고, 바람직하게는, 염산, 황산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산이다.
사용되는 염기는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속 수산화물류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드류 ; 나트륨티오메톡시드 또는 나트륨티오에톡시드와 같은 알칼리금속 티오알콕시드류 ; 히드라진, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 와 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는, 알칼리금속 탄산염류 (특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리금속 수산화물류 (특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리금속 알콕시드류 (특히 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드) 또는 유기염기류 (특히 히드라진 또는 메틸아민) 이다.
반응온도는, 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산 혹은 염기에 의해서 변화되는데, 통상 -10℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다.
반응시간은, 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산 혹은 염기에 의해서 변화되는데, 통상 5분 내지 48시간이고, 바람직하게는 10분 내지 15시간이다.
(b) 디아스테레오머법에 의한 광학 분할
디아스테레오머법에 의한 광학 분할은, 광학 분할제를 사용하고, 예를 들어, 헥산, 헵탄 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에틸, 디부틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류 ; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필 또는 아세트산부틸과 같은 에스테르류 ; 메테렌클로리드, 클로로포름, 4염화 탄소 또는 디클로로에탄과 같은 지방족 할로겐화 탄화수소류 ; 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 부틸알코올 또는 tert-부틸알코올과 같은 알코올류 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 아세톤과 같은 케톤류 ; 또는, 알코올류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 아세톤과 같은 수용성 용매와 물의 혼합용매로부터 재결정함으로써 이루어진다.
사용되는 광학 분할제는, 통상 광학 분할제로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, (+)- 혹은 (-)-캄파-10-술폰산 등의 광학 활성인 술폰산류 ; 또는, (+)- 혹은 (-)-타르타르산, (+)- 혹은 (-)-디아세틸타르타르산, 또는 (+)- 혹은 (-)-디벤조일타르타르산, (+)- 혹은 (-)-만델산, 또는 (+)- 혹은 (-)-말산과 같은 광학 활성인 카르복시산류일 수 있고, 바람직하게는, 광학 활성인 카르복시산이고, 더욱 바람직하게는, (+)- 혹은 (-)-만델산이다.
S 배치를 갖는 일반식 (1) 의 화합물을 얻는 경우에는, 바람직하게는, (+)-타르타르산, (+)-디벤조일타르타르산, (-)-캄파-10-술폰산 또는 (+)-만델산이 사용되고, 더욱 바람직하게는, (+)-만델산이 사용된다.
본 발명의 방법에 있어서의 출발원료인 화합물 (2) 은, 예를 들어, US6159967 및 US6362179 에 개시되어 있다.
상기 일반식 (1) 로 표시되는 화합물은, 예를 들어, WO 95/28389 및 미국특허 제6159967호에 개시되어 있는 방법에 의해, 뉴로키닌 수용체 길항제에 용이하게 도입할 수 있다. 보다 상세하게는, 하기에 따라 반응함으로써, 뉴로키닌 수용체 길항제를 제조할 수 있다.
(식 중, Ar, G1, R2, R3, R4, Y, n 및 * 은 상기 서술한 것과 동일한 의미를 나타낸다.)
본 공정은, 화합물 (1) 과 화합물 (3) 을 반응시켜 화합물 (4) 를 제조하는 공정이다. R2 가 아미노기의 보호기인 경우는, 먼저 R2 를 제거하고, 이어서, 얻어진 화합물과 화합물 (3) 을 반응시킨다.
아미노기의 보호기의 제거는 널리 알려진 방법에 준하여 실시되고, 예를 들어, 불활성용매 중, 산 또는 염기로 처리함으로써 제거할 수 있다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않는데, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠, 플루오로벤젠, 트리클로로메틸벤젠 또는트리플루오로메틸벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에틸, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류 ; 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올 또는 부틸알코올과 같은 알코올류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드 또는 술폰류 ; 포름산 또는 아세트산과 같은 지방산류 ; 또는, 물 또는 물과 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 지방산류 또는 물과 상기 용매의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, m-디클로로벤젠 또는 트리플루오로메틸벤젠), 에테르류 (특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 지방산류 (특히 아세트산), 알코올류 (특히 메탄올 또는 에탄올), 또는, 물과 상기 용매의 혼합용매이다.
사용되는 산은, 예를 들어, 염화수소, 염산, 황산, 인산, 브롬화수소, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산일 수 있고, 바람직하게는, 염산, 황산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산이다.
사용되는 염기는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬가 같은 알칼리금속 수산화물류 ; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속 알콕시드류 ; 나트륨티오메톡시드 또는 나트륨티오에톡시드와 같은 알칼리금속 티오알콕시드류 ; 히드라진, 메틸아민,디메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모노폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 와 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는, 알칼리금속 탄산염류 (특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리금속 수산화물류 (특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리금속 알콕시드류 (특히 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드) 또는 유기염기류 (특히 히드라진 또는 메틸아민) 이다.
반응온도는, 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산 혹은 염기에 의해 변화되는데, 통상 -l0℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 이다.
반응시간은, 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산 혹은 염기에 의해 변화되는데, 통상 5분 내지 48시간이고, 바람직하게는 10분 내지 15시간이다.
R2 가 수소원자인 화합물 (1) 과, 화합물 (3) 의 반응은, 불활성용매 중, 염기의 존재 하에 실행된다.
사용되는 불활성용매로서는, 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류 ; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류 ; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 ; 아세톤, 에틸메틸케톤, 이소부틸메틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤류 ; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류 ; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류 ; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류 ; 또는, 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는, 아미드류, 에테르류 또는 니트릴류이고, 특히 바람직하게는, 니트릴류이다.
사용되는 염기로는, 통상의 반응에 있어서 염기로 사용되는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 혹은 탄산리튬과 같은 알칼리금속 탄산염류 ; 탄산칼슘 혹은 탄산바륨과 같은 알칼리 토금속 탄산염류 ; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 혹은 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 탄산수소염류 ; 수소화리튬, 수소화나트륨 혹은 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물류 ; 수산화나트륨, 수산화칼륨 혹은 수산화리튬과 같은 알칼리금속 수산화물류 ; 또는 수산화칼슘 혹은 수산화바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물류 ; 또는, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 l,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU) 과 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는, 무기염기류이고, 가장 바람직하게는, 알칼리금속 탄산수소염류이다. 또한, 반응을 촉진시키는 목적으로, 촉매량의 요오드화칼륨 혹은 요오드화나트륨과 같은 알칼리금속 요오드화물류를 첨가하는 것도 유용하다.
반응온도는, 예를 들어, 0℃ 내지 150℃ 일 수 있고, 바람직하게는, 20℃ 내지 120℃ 이다.
반응시간은, 주로 반응온도, 원료화합물, 반응시약 또는 사용되는 불활성용매의 종류에 따라 다르지만, 30분간 내지 48시간일 수 있고, 바람직하게는, 1시간 내지 12시간이다.
반응종료 후, 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다.
예를 들어, 반응혼합물에 물을 첨가하여 톨루엔과 같은 혼화되지 않는 유기용제로 추출하고, 추출액을 물 등으로 세정하여, 무수황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하면, 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리, 정제할 수 있다.
또한, 화합물 (4) 은, 필요에 따라 산 (당해 산은, 예를 들어, 염화수소, 황산 혹은 인산과 같은 무기산 ; 또는, 아세트산, 푸마르산 혹은 숙신산과 같은 유기산일 수 있고, 바람직하게는, 염화수소 또는 푸마르산이다.) 를 사용하여 통상적인 방법에 따라서 처리함으로써, 용이하게 약리상 허용되는 염에 도입할 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
이하에 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
또한, 각 실시예에 있어서의 에난티오머 과잉률 또는 디아스테레오머 과잉률은 모두 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의한 분석에 근거하는 값이고, 에난티오머 과잉률은 하기「HPLC 조건 (1)」의 조건으로, 디아스테레오머 과잉률은 하기「HPLC 조건 (2)」 의 조건으로 분석하였다. 또한, 반응혼합물의 조성을 분석하기 위한 HPLC 는 하기「HPLC 조건 (3)」의 조건으로 실행하였다.
<HPLC 조건 (1) >
칼럼 : CHRALCEL OD (상품명, 다이셀화학공업 (주) 제)
4.6φ× 250㎜
이동층 : Hexane : EtOH=90 : 10
칼럼온도 : 40℃
검출 : UV (220㎚)
유량 : l㎖/min
<HPLC 조건 (2) >
칼럼 : CHRALCEL OD (상품명, 다이셀화학공업 (주) 제)
4.6φ× 250㎜
이동층 : Hexane ; EtOH=85 : 15
칼럼온도: 40℃
검출 : UV (220㎚)
유량 : l㎖/min
<HPLC 조건 (3) >
칼럼 : L-column ODS (상품명, 화학물질평가연구기구 제)
4.6φ × 250㎜
이동층 : CH3CN : 0.0lM Na2HPO4=40 : 60 → 75 : 25 (구배)
칼럼온도 : 40℃
검출 : UV (220㎚)
유량 : 1㎖/min
구배 조건
시간(분) CH3CN 농도 (%)
5.00 15.00 26.00 26.01 30.00 40 75 75 40 정지
[실시예 1] tert-부틸(2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드
질소기류 하, (-)-타르타르산디이소프로필 1.35㎖ (6.45m㏖) 의 클로로벤젠 40㎖ 혼합액에, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 0.99㎖ (3.23m㏖) 를 실온에서 적하하였다. 이 용액을 실온에서 약 20분간 교반한 후, 이소프로필알코올 0.25㎖ (3.22m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 다시 약 10분간 교반하였다. -10℃ 이하로 냉각 후, tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 5.00g (16.2m㏖) 을 첨가하였다. 쿠멘히드로퍼옥시드 2.95㎖ (17.7㎜ol) 의 클로로벤젠 10㎖ 용액을 -10℃ 이하에서 적하하여, 혼합물을 -10℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 HPLC 에 의해 분석한 바, 혼합물은 86.7% 의 tert-부틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드, 5.5% 의 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2,2-디옥시드 및 1.0% 의 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트로 구성되고, 표기화합물의 에난티오머 과잉률은 84.9% 이었다.
반응혼합물에 5% 피로아황산나트륨 수용액 25㎖ 를 첨가하여, 0∼5℃ 에서 30분간 교반하였다. 불용물을 여과하여, 분리한 유기층을 감압농축한 후, 에틸시클로헥산 50㎖ 를 첨가하여, 실온에서 1시간, 다시 0∼5℃ 에서 30분간 교반하였다. 추가로 에틸시클로헥산 25㎖ 를 첨가하여, 0∼5℃ 에서 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과채취한 후, 감압 하 50℃ 에서 15시간 건조시키고, 조(粗) 수율 49.0% (2.58g), 에난티오머 과잉률 99.1% 를 갖는 tert-부틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드를 백색결정으로서 얻었다.
[실시예 2] (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘] 2-옥시드 (S)-(+)-만델산염
질소기류 하, tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4' -피페리딘] - 1' -카르복실레이트 74.4g (243.5m㏖) 과 클로로벤젠 525㎖ 를 혼합하고, 추가로 (-)-타르타르산디이소프로필 22.8g (97.4m㏖) 을 실온에서 첨가하였다. 다음에, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 7.47㎖ (24.3m㏖) 를 실온에서 적하하여, 이 혼합물을 동일 온도에서 약 20분간 교반하였다. 이소프로필알코올 7.48㎖ (97.3㎜ol) 를 실온에서 첨가하고, 다시 약 20분간 교반하였다. -10℃ 이하로 냉각 후, 쿠멘히드로퍼옥시드 55.6g (292.2m㏖) 의 클로로벤젠 150㎖ 용액을 -10℃ 이하에서 적하하여, 혼합물을 -10℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 HPLC 에 의해 분석한 바, 혼합물은, 87.3% 의 tert-부틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘-1'-카르복실레이트 2-옥시드, 3.3% 의 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-l(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2,2-디옥시드 및 0.6% 의 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트로 구성되고, 표기화합물의 에난티오머 과잉률은 87.2% 이었다.
반응혼합물에 10% 피로아황산나트륨 수용액 194.5㎖ 를 적하하여, 0∼5℃에서 30분간 교반하였다. 이 혼합물에 농염산 122㎖ (1.46mo1) 를 첨가하여, 50℃ 에서 4시간 교반하였다. 유기층을 분리하여, 수층에 부탄올 375㎖ 및 25% 수산화나트륨 수용액 273g 을 첨가하여 추출하였다. 수층을 분리하여 부탄올 375㎖ 로 추출하여, 유기층을 합치한 후, 액량 l50㎖ 가 될 때까지 감압농축하였다. 불용물을 여과제거하고, 이소프로필알코올 600㎖ 및 물 18.6㎖ 를 첨가하고, 이어서 (+)-만델산 34.8g (226.7m㏖) 을 첨가하였다. 혼합물을 55℃ 에서 30분간 교반 후, 실온에서 30분간 교반하고, 다시 0∼5℃ 에서 1시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과채취하여, 감압 하 60℃ 에서 15시간 건조시키고, 표기화합물 [수율 82.1% (75.1g), 디아스테레오머 과잉률 99.3%] 을 백색결정으로서 얻었다.
[실시예 3] 메틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘] -1'-카르복실레이트 2-옥시드
질소기류 하, (-)-타르타르산디이소프로필 0.27㎖ (1.29m㏖) 의 o-디클로로벤젠 9㎖ 혼합액에, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 0.198㎖ (0.64㎜ol) 를 실온에서 적하하였다. 이 용액을 실온 하에서 약 20분간 교반한 후, 이소프로필알코올 49.5㎕ (0.64m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 다시 약 10분간 교반하였다. -10℃ 이하로 냉각 후, 메틸스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 0.85g (3.22m㏖) 을 첨가하였다. 다음에, 쿠멘히드로퍼옥시드0.59㎖ (3.54m㏖) 의 o-디클로로벤젠 2㎖ 용액을 -10℃ 이하에서 적하하였다. -10℃ 에서 5시간 교반한 후, 반응혼합물을 HPLC 에 의해 분석한 바, 혼합물은, 84.7% 의 메틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드, 5.9% 의 메틸 스피로[벤조[c]티오펜-1/3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2,2-디옥시드 및 l.3% 의 메틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트로 구성되고, 표기화합물의 에난티오머 과잉률은 85.6%이었다.
[실시예 4] 에틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드
질소기류 하, (-)-타르타르산디이소프로필 0.27㎖ (1.29m㏖) 의 o-디클로로벤젠 9㎖ 혼합액에, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 0.198㎖ (0.64m㏖) 를 실온에서 적하하였다. 이 용액을 실온 하에서 약 20분간 교반한 후, 이소프로필알코올 49.5㎕ (0.64㎜ol) 를 실온에서 첨가하고, 다시 약 10분간 교반하였다. -10℃ 이하로 냉각 후, 에틸스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 0.89g (3.22m㏖) 을 첨가하였다. 다음에, 쿠멘히드로퍼옥시드0.59㎖ (3.54m㏖) 의 o-디클로로벤젠 2㎖ 용액을 -10℃ 이하에서 적하하였다. -10℃ 에서 5시간 교반한 후, 반응혼합물을 HPLC 에 의해 분석한 바, 혼합물은 88.2% 의 에틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드 및 5.2%의 에틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2,2-디옥시드로 구성되고, 표기화합물의 에난티오머 과잉률은 83.3% 이었다.
[실시예 5] 벤질 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드
질소기류 하, (-)-타르타르산디이소프로필 0.27㎖ (1.29m㏖) 의 o-디클로로벤젠 9㎖ 혼합액에, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 0.198㎖ (0.64m㏖) 를 실온에서 적하하였다. 이 용액을 실온 하에서 약 20분간 교반한 후, 이소프로필알코올 49.5㎕ (0.64㎜ol) 를 실온에서 첨가하고, 다시 약 10분간 교반하였다. -10℃ 이하로 냉각 후, 벤질 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 1.10g (3.24m㏖) 을 첨가하였다. 다음에, 쿠멘히드로퍼옥시드 0.59㎖ (3.54m㏖) 의 o-디클로로벤젠 2㎖ 용액을 -10℃ 이하에서 적하하였다. -10℃ 에서 5시간 교반한 후, 반응혼합물을 HPLC 에 의해 분석한 바, 혼합물은 84.6% 의 벤질 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드, 6.1% 의 벤질 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2,2-디옥시드 및 3.4% 의 벤질 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트로 구성되고, 표기화합물의 에난티오머 과잉률은 85.0% 이었다.
[실시예 6] (2S)-1'-트리플루오로아세틸스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘] 2-옥시드
질소기류 하, (-)-타르타르산디이소프로필 0.27㎖ (1.29㎜ol) 의 o -디클로로벤젠 9㎖ 혼합액에, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 0.198㎖ (0.64m㏖) 를 실온에서 적하하였다. 이 용액을 실온 하에서 약 20분간 교반한 후, 이소프로필알코올 49.5㎕ (0.64m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 다시 약 10분간 교반하였다. -10℃ 이하로 냉각 후, 1'-트리플루오로아세틸스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘] 0.98g (3.24m㏖) 을 첨가하였다. 다음에, 쿠멘히드로퍼옥시드0.59㎖ (3.54㎜ol) 의 o -디클로로벤젠 2㎖ 용액을 -10℃ 이하에서 적하하였다. -10℃ 에서 5시간 교반한 후, 반응혼합물을 HPLC 에 의해 분석한 바, 혼합물은 82.9% 의 (2S)-l'-트리플루오로아세틸스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]2-옥시드 및 13.2% 의 1'-트리플루오로아세틸스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]2, 2-디옥시드로 구성되고, 표기화합물의 에난티오머 과잉률은 76.9% 이었다.
[실시예 7] tert-부틸(2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드
질소기류 하, tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 9.70g (31.8m㏖) 와 클로로벤젠 70㎖ 를 혼합하고, 추가로 (-)-타르타르산디이소프로필 2.66㎖ (12.7㎜ol) 및 물 0.017㎖ (0.96m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 다음에, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 0.975㎖ (3.18m㏖) 를 실온에서 적하하여, 이 혼합물을 동일 온도에서 약 20분간 교반하였다. 이소프로필알코올 0.98㎖ (12.7m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 다시 약 20분간 교반하였다. -10℃ 이하로 냉각 후, 쿠멘히드로퍼옥시드 7.25g (38.1mmol) 의 클로로벤젠 18㎖ 용액을 -10℃ 이하에서 적하하여, 혼합물을 -10℃ 에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 HPLC 에 의해 분석한 바, 혼합물은 87.0% 의 tert-부틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드, 3.5%의 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2,2-디옥시드 및 0.7% 의 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트로 구성되고, 표기화합물의 에난티오머 과잉률은 88.9% 이었다.
[실시예 8] tert-부틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘] -1'-카르복실레이트 2-옥시드
질소기류 하, tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 4.85g (15.9㎜ol) 과 클로로벤젠 35㎖ 를 혼합하고, 추가로 (-)-타르타르산디이소프로필 2.66㎖ (12.7m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 다음에, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 0.49㎖ (l.59㎜ol) 를 실온에서 적하하여, 이 혼합물을 동일 온도에서 약 20분간 교반하였다. 이소프로필알코올 0.49㎖ (6.35m㏖) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 다시 약 20분간 교반하였다. -10℃ 이하로 냉각 후, 쿠멘히드로퍼옥시드 3.30g (19.1mmo1) 의 클로로벤젠 8.5㎖ 용액을 -10℃ 이하에서 적하하여, 혼합물을 -10℃ 에서 6시간 교반하였다. 반응혼합물을 HPLC 에 의해 분석한 바, 혼합물은, 87.7% 의 tert-부틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-l(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드, 2.7% 의 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2,2-디옥시드 및 0.8% 의 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-l'-카르복실레이트로 구성되고, 표기화합물의 에난티오머 과잉률은 90.2% 이었다.
[실시예 9] tert-부틸(2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드
질소기류 하, tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-l'-카르복실레이트 4.85g (15.9m㏖) 과 클로로벤젠 35㎖ 를 혼합하고, 추가로 (-)-타르타르산디이소프로필 1.33㎖ (6.35㎜ol) 를 실온에서 첨가하였다. 다음에, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 0.49㎖ (1.59㎜ol) 를 실온에서 적하하여, 이 혼합물을 동일 온도에서 약 20분간 교반하였다. 이소프로필알코올 0.49㎖ (6.35㎜ol) 를 실온에서 첨가하여, 다시 약 20분간 교반하였다. -10℃ 이하로 냉각 후, 이소프로필쿠밀히드로퍼옥시드 6.86g (19.1mmo1) 의 클로로벤젠 8.5㎖ 용액을 -10℃ 이하에서 적하하여, 혼합물을 -10℃ 에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 HPLC 에 의해 분석한 결과, 혼합물은, 86.7% 의 tert-부틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드, 3.9% 의 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2,2-디옥시드 및 1.4% 의 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트로 구성되고, 표기화합물의 에난티오머 과잉률은 88.4% 이었다.
[비교예 1] tert-부틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드
(산화제로서, p-멘틸히드로퍼옥시드를 사용한 표기화합물의 합성)
질소기류 하, tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 4.85g (15.9m㏖) 과 클로로벤젠 35㎖ 를 혼합하고, 추가로 (-)-타르타르산디이소프로필 1.33㎖ (6.35m㏖) 를 실온에서 첨가하였다. 다음에, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드 0.49㎖ (1.59m㏖) 를 실온에서 적하하여, 이 혼합물을 동일 온도에서 약 20분간 교반하였다. 이소프로필알코올 0.49㎖ (6.35m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 다시 약 20분간 교반하였다. -10℃ 이하로 냉각 후, p-멘틸히드로퍼옥시드 6.14g (19.1mmo1) 의 클로로벤젠 8.5㎖ 용액을 -10℃ 이하에서 적하하고, -10℃ 에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물을 HPLC 에 의해 분석한 바, 혼합물은, 76.4% 의 tert-부틸 (2S)-스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2-옥시드, 4.4% 의 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 2,2-디옥시드 및 15.0% 의 tert-부틸 스피로[벤조[c]티오펜-1(3H),4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트로 구성되고, 표기화합물의 에난티오머 과잉률은 69.7% 이었다.
일반식 (1) 을 갖는 화합물은, 우수한 뉴로키닌 수용체 길항제 (USP6159967) 의 중요 합성중간체이고, 본 발명의 방법에 의하면, 일반식 (2) 를 갖는 화합물을, 종래 방법 (USP6159967 및 T.Nishi et al., Tetrahedron:Asymmetry,1998, 9, 2567-2570 에 기재된 방법) 보다도 경제적이고 또한 고수율로 얻을 수 있고, 따라서, 본 발명의 방법은 공업적으로 유용하다.

Claims (30)

  1. 일반식 (2)
    [식 중, G1 은 C1-C6 알킬렌기를 나타내고, Ar 은 치환기군 α 로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는, 치환기군 α 로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3개 포함하는 5 내지 7원 헤테로아릴기를 나타내고, R1 은 아미노기의 보호기를 나타내고, 치환기군 α 는 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 할로겐원자로 이루어진다.] 를 갖는 화합물을, 불활성용매 중, 알코올, 물 또는 물과 알코올의 혼합물의 존재 하, 광학 활성인 타르타르산디에스테르와 티타늄 (IV) 알콕시드의 착물의 존재 하에서, 쿠멘히드로퍼옥시드 또는 이소프로필쿠밀히드로퍼옥시드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (1)
    [식 중, G1 및 Ar 은, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R2 는, 수소원자 또는 아미노 보호기를 나타내고, * 는 부제 중심을 나타낸다.] 를 갖는 화합물 또는 그 산부가염의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 산화공정 후에, 필요에 따라 R1 을 제거하여, 광학 분할하는 공정을 포함하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 산화공정 후에, R1 을 제거하고, 이어서, 디아스테레오머법에 의한 광학 분할을 실시하는 공정을 포함하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, G1 이 C1-C3 직쇄 알킬렌기인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, G1 이 메틸렌기인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 이 치환기군 α 로부터 선택되는 1개 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 페닐기인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 이 페닐기 또는 불소원자, 염소원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 치환된 페닐기인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar 이 페닐기인 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 C1-C4 알카노일, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 아니소일, 니트로벤조일, C1-C4 알콕시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 트리에틸실릴메톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 니트로벤질옥시카르보닐기인 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐인 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소원자인 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 티타늄 (IV) 알콕시드가, 티타늄 (IV) 메톡시드, 티타늄 (IV) 에톡시드, 티타늄 (IV) 프로폭시드 또는 티타늄 (IV) 이소프로폭시드인 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 티타늄 (IV) 알콕시드가, 티타늄 (IV) 이소프로폭시드인 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 활성인 타르타르산디에스테르가, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디메틸, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디에틸, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디이소프로필, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디부틸, 또는 (+)- 혹은 (-)-타르타르산디-tert-부틸인 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 활성인 타르타르산디에스테르가, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디에틸, 또는 (+)- 혹은 (-)-타르타르산디이소프로필인 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 활성인 타르타르산디에스테르가, (+)- 혹은 (-)-타르타르산디이소프로필인 방법.
  17. 제 2 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 분할에 있어서 사용되는 광학 분할제가, 광학 활성인 술폰산류 또는 광학 활성인 카르복시산류인 방법.
  18. 제 2 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 광학 분할에 있어서 사용되는 광학 분할제가, (+)- 혹은 (-)-캄파-10-술폰산, (+)- 혹은 (-)-타르타르산, (+)- 혹은 (-)-디아세틸타르타르산, (+)- 혹은 (-)-디벤조일타르타르산, (+)- 혹은 (-)-만델산, 또는 (+)- 혹은 (-)-말산인 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (1) 을 갖는 화합물이 S 배치를 갖는 화합물이고, 광학 활성인 타르타르산디에스테르가, (-)-타르타르산디메틸, (-)-타르타르산디에틸, (-)-타르타르산디이소프로필, (-)-타르타르산디부틸 또는 (-)-타르타르산디-tert-부틸이고, 광학 분할하는 경우에 사용되는 광학 분할제가, (-)-캄파-10-술폰산, (+)-타르타르산, (+)-디벤조일타르타르산 또는 (+)-만델산인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 광학 활성인 타르타르산디에스테르가, (-)-타르타르산디에틸 또는 (-)-타르타르산디이소프로필인 방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 광학 활성인 타르타르산디에스테르가, (-)-타르타르산디이소프로필인 방법.
  22. 실질적으로 하기 공정 A 및 공정 B 로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 (4)
    (식 중, G1 은, C1-C6 알킬렌기를 나타내고, Ar 은 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 C6-C10 아릴기, 또는, 치환기군 α 로부터 선택되는 기로 치환되어 있어도 되는 황원자, 산소원자 및/또는 질소원자를 1 내지 3개 포함하는 5 내지 7원 헤테로아릴기를 나타내고, 치환기군 α은, C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기 및 할로겐원자로 이루어지고, R3 은, 수산기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 할로겐화알킬기 및 테트라졸릴로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고, R4 는, 1 또는 2개의 할로겐원자로 치환된 페닐기를 나타내고, n은 1 또는 2 를 나타내고, * 는 부제 중심을 나타낸다.) 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조방법 :
    {여기서, 공정 A 는, 일반식 (2)
    [식 중, G1 및 Ar 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, R1 은 아미노기의 보호기를 나타낸다.] 를 갖는 화합물을, 불활성용매 중, 알코올, 물 또는 물과 알코올의 혼합물의 존재 하, 광학 활성인 타르타르산디에스테르와 티타늄 (IV) 알콕시드의 착물의 존재 하에서, 쿠멘히드로퍼옥시드 또는 이소프로필쿠밀히드로퍼옥시드를 작용시켜, 일반식 (1)
    [식 중, G1, Ar 및 * 은, 상기와 동일한 의미를 나타내고, R2 는, 수소원자 또는 R1 로서 정의된 기와 동일한 기를 나타낸다.] 를 갖는 화합물 또는 그 산부가염을 제조하는 공정이고,
    공정 B 는, 공정 A 에서 얻어진 화합물 (1) 의 R2 가 아미노기의 보호기인 경우에는 R2 를 제거하고, R2 가 수소원자인 화합물 (1) 과 일반식 (3)
    (식 중, R3, R4 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, Y 는, 이탈기를 나타낸다.) 를 갖는 화합물을 반응시켜, 일반식 (4) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정이다.}.
  23. 제 22 항에 있어서, G1 이 메틸렌기인 방법.
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, Ar 이 페닐기인 방법.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이, 트리플루오로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐인 방법.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 수소원자인 방법.
  27. 제 22 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가, 할로겐원자, 저급 알칸술포닐옥시기, 할로게노 저급 알칸술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기인 방법.
  28. 제 22 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 2 인 방법.
  29. 제 22 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 3-히드록시-4,5-디메톡시페닐, 4-히드록시-3,5-디메톡시페닐 또는 2-메톡시-5-(1-테트라졸릴)페닐인 방법.
  30. 제 22 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가, 1 또는 2개의 불소원자 또는 염소원자로 치환된 페닐기인 방법.
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