CZ287181B6 - Tetrahydrothienopyridinové deriváty, jejich furo a pyrroloanalogy a jejich příprava a použití pro inhibici agregace krevních destiček - Google Patents

Abstract

Deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé obecné symboly mají specifický význam, jsou látky, vyvolávající inhibici agregace krevních destiček a je proto možno je použít v případě onemocnění, při nichž dochází k nebezpečí vzniku trombózy. Součást řešení tvoří také způsob výroby uvedených sloučenin a farmaceutické přípravky, které tyto látky obsahují.ŕ

Description

Tetrahydrothienopyridinové deriváty, jejich fůro- a pyrroloanalogy, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Vynález se týká sérií nových tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinových derivátů a fůro a pyrrolo analogů těchto derivátů a poskytuje způsoby přípravy těchto derivátů jakož i metod a přípravků, které je používají, pro inhibici agregace krevních destiček.

Dosavadní stav techniky

Je známo množství tetrahydrothienopyridinových a tetrahydrofuropyridinových derivátů a o některých z nich je známo, že mají schopnost inhibovat agregaci krevních destiček. Například US patenty č. 4051141, 4075215, 4127580, 4464377 a 4529596 všechny popisují sloučeniny tohoto typu i když není u všech uvedeno, že inhibují agregaci krevních destiček. Nejbližší stav techniky představuje US patent č. 4051141, který mimo jiné popisuje 5-/2-chlorbenzyl/4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a US patent č. 4529596, který popisuje mezi jiným 5-/2chlor-a-methoxykarbonylbenzy 1/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin.

Nicméně se sloučeninami uvedenými výše nastávají určité problémy, zejména takové, že u mnoha z nich je potřebná dlouhá doba od podání do nástupu jejich aktivity. Existuje tedy potřeba nových sloučenin tohoto typu, majících zlepšenou aktivitu a schopnost působit rychleji.

Podstata vynálezu

Nyní byla objevena série nových tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinových derivátů a jejich fůro a pyrrolo analogů, které mají zlepšenou schopnost inhibovat agregaci krevních destiček.

Objektem předloženého vynálezu je tedy poskytovat sloučeniny tohoto typu, které jsou nové.

Dalším a specifičtějším objektem předloženého vynálezu je poskytnout takové sloučeniny, které mají cennou inhibiční aktivitu vůči agregaci destiček.

Dalšími objekty a výhodami předloženého vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají obecný vzorec I

kde

R¹ znamená atom halogenu, /1/

-1 CZ 287181 B6

R² znamená alkanoylovou skupinu mající 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má od 2 do 10 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A definovaných dále, alkenoylovou skupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkenoylovou skupinu, která má 3 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A definovaných dále, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 8 atomů uhlíku, substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která má 4 až 8 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A definovaných dále, substituovanou benzoylovou skupinu, mající alespoň jeden ze substituentů B definovaných dále, nebo 5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-ylovou skupinu,

R^J znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou alkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů C definovaných dále, aralalkyloxyskupinu, ve které aralkylová část je definována dále, alkanoyloxyskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 8 atomů uhlíku, arylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 8 atomů uhlíku, arylkarbonyloxyskupinu, ve které arylová část je definována dále, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, aralkyloxykarbonyloxyskupinu, ve které aralkylová část je definována dále, skupinu vzorce -NR^aR^b, ve které R^a a R^b jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů C definovaných dále, aralkylaminoskupinu, ve které aralkylová část je definována dále, alkanoylaminoskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylaminoskupinu, mající 4 až 8 atomů uhlíku, arylkarbonylaminoskupinu, ve které arylová část je definována dále, alkoxykarbonylaminoskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, aralkoxykarbonylaminoskupinu, ve které aralkylová část je definována dále, nebo nitroskupinu,

Y představuje skupinu vzorce -NH- nebo atom kyslíku nebo síry, a

n je celé číslo od 1 do 5, a jestliže n je celé číslo od 2 do 5, mohou být skupiny R¹ stejné nebo rozdílné, uvedené substituenty A a B jsou vybrány z atomů halogenu, substituenty C jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkanoyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylové části uvedených aralkyloxy, aralkyloxykarbonyloxy, aralkylamino a aralkyloxykarbonylaminoskupin jsou alkylové skupiny, které mají 1 až 4 atomy uhlíku a které jsou substituovány alespoň jednou dále definovanou arylovou skupinou, uvedené arylové skupiny a arylové části uvedených arylkarbonyloxyskupin a uvedené arylkarbonylaminoskupiny mají od 6 do 10 atomů uhlíku v karbocyklickém kruhu, který je nesubstituovaný neboje substituovaný alespoň jedním ze substituentů D definovaných dále, a uvedené substituenty D jsou vybrány z atomů halogenu, a její tautomery a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a uvedených tautomerů.

-2CZ 287181 B6

Vynález se týká také farmaceutických přípravků pro léčení a profylaxi trombózy nebo embolií, obsahujících účinné množství inhibitoru podle vynálezu spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.

Součást vynálezu tvoří také dále uvedený způsob výroby účinných látek obecného vzorce I.

Vynález také poskytuje způsoby přípravy takových sloučenin, které jsou dále podrobněji popsány.

Jestliže sloučeniny podle předloženého vynálezu mají amino nebo hydroxyskupinu v poloze 2nebo 3- /tj. R³ představuje amino nebo hydroxyskupinu v poloze 2- nebo 3-/, mohou existovat jako keto-enol tautomery, to jest:

/1’7

/lb/ kde Y, R¹, R² a n mají výše definovaný význam a Z znamená skupinu vzorce =NH nebo atom kyslíku. Tyto tautomery je nebo není možno snadno oddělit a je-li možno je oddělit, mohou být odděleny metodami známými v oboru. V každém případě předložený vynález zahrnuje jak jednotlivé isolované tautomery, tak jejich směsi a jak izolované tautomery tak jejich směsi mohou být použity v přípravcích a postupech podle vynálezu. Zvláště výhodné jsou tautomery vzorce Ia.

Ve sloučeninách, kde R¹ představuje alkylovou skupinu, může jí být alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným alkylovým řetězcem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl a terc.butyl. Výhodné jsou alkylové skupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, zvláště methylové a ethylová skupina.

Jestliže R¹ představuje atom halogenu, může jím být například fluor, chlor, jod nebo brom a výhodně jím je atom fluoru nebo chloru.

Jestliže R¹ představuje halogenalkylovou skupinu, může být alkylovou skupinou jedna ze skupin uvedených jako příklady výše a může být substituována jedním nebo více atomy halogenu /např. fluorem, chlorem, bromem nebo jodem/. V zásadě neexistuje žádné omezení počtu halogenových substituentů na alkylové skupině, jsou omezeny pouze počtem substituovatelných atomů. Obecně

-3 CZ 287181 B6 je však výhodná přítomnost 1 až 5 halogenových substituentů, výhodnější jsou 1 až 3 substituenty. Specifické příklady takových skupin zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2jodethyl, 2,2,2-trichlorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-fluorpropyl, 3-fluorpropyl, 3-chlorpropyl, 2fluorbutyl, 3-fluorbutyl, 4-chlorbutyl, a 4-fluorbutyl. Výhodné jsou skupiny substituované fluorem a chlorem, ještě výhodnější jsou skupiny substituované fluorem. Nejvýhodnější jsou fluormethylová, difluormethylová a trifluormethylová skupina a zejména trifluormethylová skupina.

Jestliže R¹ představuje alkoxyskupina, může to být alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 atomy uhlíku a její příklady zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy a terc.butoxyskupiny. Z nich jsou výhodné ty alkoxyskupiny, které mají 1 až 3 atomy uhlíku, ještě výhodnější jsou methoxy a ethoxyskupiny.

Jestliže R¹ představuje halogenalkoxyskupinu, může být alkoxy částí jakákoliv z alkoxyskupin, jejichž příklady jsou uvedeny výše a může být substituována jedním nebo více atomy halogenu /např. fluoru, chloru, bromu nebo jodu/. V zásadě neexistuje žádné omezení počtu halogenových substituentů na alkoxyskupině, tento je omezen pouze počtem substituovatelných atomů. Obecně je výhodný počet halogenových substituentů 1 až 5, výhodněji 1 až 3 substituenty. Specifické příklady takových skupin zahrnují fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2fluorethoxy, 2-chlorethoxy, 2-bromethoxy, 2-jodethoxy, 2,2,2-trichlorethoxy, 2,2,2trifluorethoxy, 2-fluorpropoxy, 3-fluorpropoxy, 3-chlorpropoxy, 2-fluorbutoxy, 3-fluorbutoxy, 4-chlorbutoxy a 4-fluorbutoxy skupinu. Fluoralkoxyskupiny jsou výhodné. Nejvýhodnější jsou fluormethoxy, difluormethoxy a trifluormethoxyskupiny, zejména trifluormethoxyskupina.

Jestliže R¹ představuje alkylthioskupinu, může jí být alkylthioskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 atomy uhlíku a příklady zahrnují methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sek.butylthio a terc.butylthioskupina. Z těchto skupin jsou výhodné alkylthioskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku, výhodněji methylthio a ethylthioskupiny.

Jestliže R¹ představuje halogenalkylthioskupinu, může být alkylthio částí jakákoliv z výše uvedených alkylthioskupin a může být substituována jedním nebo více atomy halogenu /například fluorem, chlorem, bromem nebo jodem/. V zásadě neexistuje žádné omezení počtu halogenových substituentů na alkylthioskupině, tento je omezen pouze počtem substituovatelných atomů. Obecně jsou výhodné halogenové substituenty v počtu 1 až 5, výhodněji 1 až 3. Specifické příklady takových skupin zahrnují fluormethylthio, difluormethylthio, trifluormethylthio, 2fluorethylthio, 2-chlorethylthio, 2-bromethylthio, 2-jodethylthio, 2,2,2-trichlorethylthio, 2,2,2trifluorethylthio, 2-fluorpropylthio, 3-fluorpropylthio, 3-chlorpropylthio, 2-fluorbutylthio, 3fluorbutylthio, 4-chlorbutylthio a 4-fluorbutylthioskupinu. Výhodné jsou skupiny substituované fluorem. Nejvýhodnější jsou fluormethylthio, difluormethylthio a trifluormethylthioskupiny, zejména skupin trifluormethylthio.

Jestliže R¹ představuje alkanoylovou skupinu, má tato od 1 do 5 atomů uhlíku a může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Příklady zahrnují formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl a pivaloylskupinu, ze kterých jsou preferovány formylová a acetylová skupina.

Jestliže R¹ představuje halogenalkanoylovou skupinu, má tato od 2 do 5 atomů uhlíku a může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Příklady zahrnují fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, trichloracetyl, bromacetyl, jodacetyl, 3-fluorpropionyl, 4-fluorbutyryl a 5-fluorvalerylovou skupinu. Preferovány jsou alkanoylové skupiny substituované fluorem, výhodnější jsou fluoracetylová, difluoracetylová a trifluoracetylová skupina a nejvýhodnější je trifluoracetylová skupina.

-4CZ 287181 B6

Jestliže R¹ představuje alkoxykarbonylovou skupinu, může jí být alkoxykarbonylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 2 až 5 atomů uhlíku, tedy mající v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl a terc.butoxy5 karbonyl. Z těchto skupin jsou preferovány alkoxykarbonylové skupiny, mající od 1 do 3 atomů uhlíku, výhodněji methoxykarbonylové a ethoxykarbonylové skupiny.

Jestliže R¹ představuje alkansulfonylovou skupinu, může jí být alkansulfonylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mající 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady zahrnují methan10 sulfonylovou, ethansulfonylovou, propansulfonylovou, isopropansulfonylovou, butansulfonylovou, isobutansulfonylovou, sek.butansulfonylovou a terc.butansulfonylovou skupinu. Preferovány jsou alkansulfonylové skupiny mající 1 až 3 atomy uhlíku, výhodněji methansulfonylovou a ethansulfonylovou skupinu.

Jestliže R¹ představuje halogenalkansulfonylovou skupinu, může být alkansulfonylovou částí jakákoliv z alkansulfonylových skupin, jejichž příklady byly uvedeny výše a mohou být substituovány jedním nebo více atomy halogenu /například fluoru, chloru, bromu nebo jodu/. V zásadě neexistuje žádné omezení počtu halogenových substituentů na alkansulfonylové skupině, tento počet je omezen pouze počtem substituovatelných atomů. Obecně jsou výhodné 20 halogenové substituenty v počtu 1 až 5, výhodněji 1 až 3. Specifické příklady takových skupin zahrnují fluormethansulfonyl, difluormethansulfonyl, trifluormethansulfonyl, dichlormethansulfonyl, trichlormethansulfonyl, 2-fluorethansulfonyl, 2-chlorethansulfonyl, 2-bromethansulfonyl, 2-jodethansulfonyl, 2,2,2-trichlorethansulfonyl, 2,2,2-trifluorethansulfonyl. 2fluorpropansulfonyl, 3-fluorbutansulfonyl, 4-chlorbutansulfonyl, a 4-fluorbutansulfonyl.

Preferovány jsou alkansulfonylové skupiny substituované fluorem a alkansulfonylskupiny substituované chlorem, výhodnější jsou alkansulfonylskupiny substituované fluorem. Nejvýhodnější jsou fluormethansulfonylová, difluormethansulfonylová a trifluormethansulfonylová skupina, zejména trifluormethansulfonylová skupina.

Z výše uvedených skupin a atomů byl výhodně R¹ měl znamenat: atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, fluorem substituovanou alkylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, fluorem substituovanou alkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, fluorem substituovanou alkylthioskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, 35 alkanoylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, fluorem substituovanou alkanoylovou skupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkansulfonylovou skupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, fluorem substituovanou alkansulfonylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo sulfamoylovou skupinu.

Ještě výhodněji R¹ znamená: atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, atom halogenu, fluorem substituovanou methylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, fluorem substituovanou methoxyskupinu, methylthioskupinu, fluorem substituovanou methylthioskupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, fluorem substituovanou 45 acetylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, fluorem substituovanou methansulfonylovou skupinu nebo sulfamoylovou skupinu.

Výhodněji R¹ představuje: atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, difluormethylthioskupinu, trifluormethylthioskupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu.

-5CZ 287181 B6

Nejvýhodněji R¹ představuje: atom fluoru, atom chloru nebo trifluormethylovou skupinu, zvláště atom fluoru nebo chloru.

Počet substituentů n je pro R¹ 1 až 5 i když maximum může být v některých případech, ve kterých je problém sterického bránění, nižší než 5. Výhodně je η 1 až 3 a výhodněji 1 nebo 2. Poloha substituce R¹ na fenylové skupině je výhodně para nebo orto, výhodněji orto.

Jestliže R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 1 až 10 atomů uhlíku, může tato mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Příklady zahrnují formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, nonanoyl a dekanoyl. Z uvedených jsou výhodné ty skupiny, které mají 2 až 6 atomů uhlíku, zejména acetylové, propionylové a isobutyrylové skupiny, ze kterých jsou nejvýhodnější acetylová a propionylová skupina.

Tyto alkanoylové skupiny ve významu R² a mající 2 až 10 atomů uhlíku mohou být substituovány jedním nebo více výše definovanými substituenty A. Příklady takových substituentů A zahrnují:

atomy halogenu, jako je fluor, chlor, brom a jod, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku, jako jsou ty, jejichž příklady byly uvedeny pro R¹ a kyanoskupiny.

V případě těchto substituovaných skupin a všech výše uvedených skupin, neexistuje žádné omezení pokud jde o počet substituentů s tou výjimkou, že jsou omezeny počtem substituovatelných poloh a také možností sterických zábran. Obecně však jsou preferovány 1 až 3 takové substituenty.

Specifické příklady takových substituovaných alkanoylových skupin zahrnují fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, trichloracetyl, bromacetyl, jodacetyl, 3-fluorpropionyl, 3-chlorpropionyl, 3-brompropionyl, 3-jodpropionyl, 4-fluorbutyryl, 4-chlorbutyryl, 5fluorvaleryl, hydroxyacetyl, 3-hydroxypropionyl, 4-hydroxybutyryl, 5-hydroxybutyryl, 5methoxyvaleryl, ethoxyacetyl, 3-ethoxypropionyl, 4-ethoxybutyryl, 5-ethoxyvaleryl, kyanoacetyl, 3-kyanopropionyl, 4-kyanobutyryl a 5-kyanovaleryl, z nichž jsou zejména výhodné fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, 3-fluorpropionyl, 3chlorpropionyl, hydroxyacetyl, 3-hydroxypropionyl, methoxyacetyl, 3-methoxypropionyl, ethoxyacetyl, kyanoacetyl a 3-kyanopropionyl. Ještě výhodnější jsou fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, 3-fluorpropionyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl, ethoxyacetyl, a kyanoacetyl. Nejvýhodnější skupiny jsou fluoracetyl, difluoracetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, 3-fluorpropionyl, hydroxyacetyl, methoxyacetyl a kyanoacetyl, zejména fluoracetyl, difluoracetyl a trifluoracetyl.

Jestliže R² představuje alkenoylovou skupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku, mohou tyto mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Jejich příklady zahrnují akryloyl, methakryloyl, 2-butenoyl, 2pentanoyl a 2-hexanoyl, ze kterých jsou preferovány methakryloylová skupina a akryloylová skupina.

Tyto alkenoylové skupiny mohou také být substituovány jedním nebo více substituenty A, které jsou definovány ajejich příklady jsou uvedeny výše. Specifické příklady takových substituovaných skupin zahrnují 3-fluorakryloyl, 3-chlorakryloyl a 3-kyanoakryloylovou skupinu, ze kterých je zvláště výhodná 3-fluorakryloylová skupina.

Jestliže R² představuje cykloalkylkarbonylovou skupinu, má tyto 4 až 8 atomů uhlíku, to jest sama cykloalkylová skupina má sama 3 až 7 atomů uhlíku v kruhu. Příklady takových skupin zahrnují cyklopropylkarbonylovou, cyklobutylkarbonylovou, cyklopentylkarbonylovou, cyklo-6CZ 287181 B6 hexylkarbonylovou a cykloheptylkarbonylovou skupinu, ze kterých jsou obzvláště preferovány cyklopropylkarbonylová a cyklobutylkarbonylová skupina.

Tyto cykloalkylkarbonylové skupiny mohou být také substituovány jedním nebo více substituenty A, definovanými výše, kde jsou rovněž uvedeny jejich příklady. Specifické příklady takových substituovaných skupin zahrnují 2-fluorcyklopropylkarbonyl, 2,2-difluorcyklopropylkarbonyl, 2-chlorcyklopropylkarbonyl. 2-bromcyklopropylkarbonyl, 2-fluorcyklobutylkarbonyl, 2-chlorcyklobutylkarbonyl, 2-fluorcyklopentylkarbonyl, 2-chlorcyklopentylkarbonyl, 2fluorcyklohexyl-karbonyl, 2-chlorcyklohexylkarbonyl, 2-hydroxycyklopropylkarbonyl, 210 hydroxycyklobutylkarbonyl, 2-hydroxycyklopentylkarbonyl, 2-hydroxycyklohexylkarbonyl, 2methoxycyklopropylkarbonyl, 2-methoxycyklobutylkarbonyl, 2-methoxycyklopentylkarbonyl, 2-methoxycyklohexylkarbonyl, 2-ethoxycyklopropylkarbonyl, 2-ethoxycyklobutylkarbonyl, 2ethoxycyklopentylkarbonyl, 2-ethoxycyklohexylkarbonyl, 2-kyanocyklopropylkarbonyl, 2kyanocyklobutylkarbonyl, 2-kyanocyklopentylkarbonyl, a 2-kyanocyklohexylkarbonyl, z nichž 15 jsou preferovány 2-fluorcyklopropylkarbonyl, 2,2-difluorcyklopropylkarbonyl, 2-chlorcyklopropylkarbonyl, 2-fluorcyklobutylkarbonyl, 2-chlorcyklobutylkarbonyl, 2-fluorcyklopentylkarbonyl, 2-fluorcyklohexylkarbonyL 2-hydroxycyklopropylkarbonyl, 2-methoxycyklopropylkarbonyl, 2-ethoxycyklopropylkarbonyl a 2-kyanocyklopropylkarbonyl. Výhodnějšími skupinami jsou 2-fluorcyklopropylkarbonyl, 2-chlorcyklopropylkarbonyl, 2-fluorcyklobutyl20 karbonyl a 2-methoxycyklopropylkarbonyl a nejvýhodnější je 2-fluorcyklopropylkarbonylová skupina.

Jestliže R² znamená substituovanou benzoylovou skupinu, je tato substituována alespoň jedním ze substituentů B. které jsou vybrány ze skupiny, zahrnující alkylové skupiny, mající 1 až 4 25 atomy uhlíku, atomy halogenu a alkoxyskupínv, mající 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady všech byly uvedeny u těch samých skupin a atomů ve vztahu k R¹. Počet substituentů může být od 1 do 5 stou podmínkou, že zde není problém sterické zábrany, výhodné jsou ty, které mají 1 až 3 substituenty, výhodněji 1 nebo 2. Specifické příklady takových substituovaných benzoylových skupin zahrnují 2-fluorbenzoyl, 3-fluorbenzoyl, 4-fluorbenzoyl, 2,4-difluorbenzoyl, 2,4,630 trifluorbenzoyl, 2,3,4,5,6-pentafluorbenzoyl, 4-chlorbenzoyl, 2,4-dichlorbenzoyl, 4methylbenzoyl, 2,4-dimethylbenzoyl, 4-ethylbenzoyl, 2,4-diethylbenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 2,4-dimethoxybenzoyl, 4-ethoxybenzoyl a 2,4-diethoxybenzoyl. Z uvedených skupin jsou preferovány skupina 4-fluorbenzoylová a 2,4-difluorbenzoylová.

Jestliže R³ představuje alkoxyskupinu, může jí být přímá nebo rozvětvený skupina, mající 1 až 4 atomy uhlíku a může to být jakákoliv z alkoxyskupin, jejichž příklady jsou uvedeny výše u R¹. Taková skupina může být nesubstituovaná nebo může mít jeden nebo více substituentů vybraných ze skupiny, zahrnující výše uvedené substituenty C. Příklady jsou:

alkoxyskupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku jako jsou ty, které jsou uvedeny výše u R¹, alkanoyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku, které mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, například formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy nebo hexanoyloxyskupiny, preferovány 45 jsou z nich ty skupiny, které mají 1 až 5 atomů uhlíku, nejvýhodnější jsou acetoxy, propionyloxy, butyryloxy a pivaloyloxyskupiny a arylkarbonyloxyskupiny, ve kterých arylová část má výše definovaný význam, například arylkarbonyloxyskupiny, jejich významy jsou uvedeny dále pro R³.

Specifické příklady takových substituovaných alkoxyskupin zahrnují methoxymethoxy, ethoxymethoxy, propoxymethoxy, butoxymethoxy, 2-methoxyethoxy, 3-ethoxyethoxy, formyloxymethoxy, acetoxymethoxy, propionyloxymethoxy, 2-formyloxyethoxy, 2-acetoxyethoxy, 2propionyloxyethoxy, 3-acetoxypropoxy, 4-acetoxybutoxy, valeryloxymethoxy, pivaloyloxy

-7CZ 287181 B6 methoxy, benzoyloxymethoxy, naftoyloxymethoxy, p-toluoloxymethoxy, p-chlorbenzoyloxymethoxy, 2-benzoyloxyethoxy, 3-benzoyloxypropoxy a 4-benzoyloxybutoxyskupiny, ze kterých je nejvíce preferovány pivaloyloxymethoxyskupina.

Jestliže R³ představuje aralkyloxyskupinu, je alkoxylová část alkoxyskupina. mající 1 až 4, výhodně 1 až 3 atomy uhlíku, jako jsou uvedeny pro význam R¹, zejména methoxy, ethoxy, propoxy nebo isopropoxyskupiny. Arylová část je definována výše a má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10, atomů v kruhu. Příklady těchto arylových skupin zahrnují fenyl. 1-naftyl a 2naftylovou skupinu a tyto skupiny, které jsou substituovány jedním nebo více substituenty D definovanými výše a jejichž příklady jsou uvedeny u těch samých skupin a atomů, které mohou být přítomny vR¹. Alkoxylová část může byt substituována jednou nebo více arylovými skupinami, maximální počet je omezen pouze počtem substituovatelných poloh a možností sterických zábran. Normálně jsou preferovány arylové skupiny 1 až 3, výhodněji 1 nebo 2 a nejvýhodněji 1. Specifické příklady aralkyloxvskupin zahrnují benzyloxy, 1-naftylmethoxy, 2naftylmethoxy, fenethyloxy, alfa-methylbenzyloxy, 3-fenylpropoxy, 2-fenylpropoxy, 1fenylpropoxy, 4-fenylbutoxy, benzhydryloxy /tj. difenylmethoxy/ a trityloxy /tj. trifenvlmethoxy/ skupiny /preferovány z nich jsou benzyloxy a fenethyloxyskupinv'' a tyto skupiny substituované jedním nebo více substituenty D.

Jestliže R³ představuje alkanoyloxyskupinu, může tato mít přímý nebo rozvětvený řetězec a má od 1 do 18 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují formyloxy, acetoxv, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovalerv loxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, oktanoyloxy, nonanoyloxy, dekanoyloxv, lauroyloxy, myristoyloxy, palmitoyloxy a stearaoyloxyskupiny, z nich jsou preferovány skupiny, které mají 1 až 12 atomů uhlíku, preferovanější mají 2 až 10 atomů uhlíku a nejpreferovanější jsou ty, které mají 2 až 5 atomů uhlíku, zejména acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, pivaloyloxy, nonaoyloxy a dekanoyloxyskupiny, ze kterých jsou nejpreferovanější acetoxy, propionyloxy, butyryloxy a pivaloyloxyskupiny.

Jestliže R³ představuje alkenoyloxyskupinu, může tato mít přímý nebo rozvětvený řetězec a má od 3 do 6, výhodněji 3 nebo 4 atomy uhlíku. Příklady takových skupin jsou akrvioyloxy, methakryloyloxy, 2-butenoyloxy, 2-pentenovloxy a 2-hexenoyloxyskupiny, ze kterých jsou nejvýhodnější akryloyloxy a methakrylovioxyskupiny.

Jestliže R³ představuje cykloalkylkarbonyloxyskupinu, má tato od 4 do 8, výhodně 4 až 7 atomů uhlíku, to znamená, že cykloalkylová skupina samotná má 3 až 7 atomů uhlíku v kruhu. Příklady takových skupin zahrnují cyklopropv lkarbonyloxy, cyklobutylkarbonyloxy, cyklopentylkarbonyloxy, cyklohexylkarbonyloxy a cykloheptylkarbonyloxyskupiny, z nichž jsou zejména preferovány cyklopropylkarbonyloxy a cv klobuty Ikarbonyloxyskupina.

Jestliže R³ představuje arylkarbonyloxyskupinu, má arylová část výše uvedený význam a příklady takových skupin zahrnují benzoyloxy, 1-naftoyloxy, 2-naftoyloxy, o-, m- a ptoluoyloxy, o-, m- a p-chlorbenzoyloxy, o-, m- a p-fluorbenzoyloxy, o-, m- a p-methoxybenzoyloxy, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 2,4- a 3,5-dichlorbenzoyloxy, 2,4-difluorbenzoyloxy a 2,4,6-trifluorbenzoyloxyskupiny, výhodně benzoyloxyskupina.

Jestliže R³ představuje alkoxykarbonyloxv skupinu, může tato mít přímý nebo rozvětvený řetězec v alkoxykarbonyloxy skupině, mající od 2 do 5 atomů uhlíku, tj. alkoxyčást má od 1 do 4 atomů uhlíku a příklady zahrnují methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy, propoxykarbonyloxy, isopropoxykarbonyloxy, butoxykarbonyloxy, isobutoxykarbonyloxy, sek.butoxykarbonyloxy a terc.butoxykarbonyloxyskupiny. Z nich jsou preferovány skupiny, které mají 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a terc.butoxykarbonyloxyskupina, preferovanější jsou methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy a terc.butoxykarbonyloxyskupiny.

-8CZ 287181 B6

Jestliže R³ představuje aralkyloxykarbonyloxyskupinu, je alkoxy část alkoxyskupina, mající 1 až 4, výhodně 1 až 3, atomy uhlíku jako jsou ty skupiny, které jsou uvedeny výše pro R¹, jmenovitě methoxy, ethoxy, propoxy nebo isopropoxyskupiny. Arylová část je definována výše a má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 uhlíkových atomů v kruhu. Příklady takových arylových skupin 5 zahrnují fenylovou, 1-naftylovou a 2-naftylovou skupinu a tyto skupiny, které jsou substituované jedním nebo více substituenty D definovanými výše, jejichž příklady byly uvedeny v souvislosti se stejnými skupinami a atomy, které mohou být přítomny v R¹. Alkoxyčást může být substituována jednou nebo více arylovými skupinami, jejich maximum je omezeno pouze počtem substituovatelných poloh a možnými sterickými zábranami. Normálně jsou preferovány 1 10 až 3 arylové skupiny, preferovanější 1 nebo 2 a nejpreferovanější je 1. Specifické příklady aralkyloxykarbonyloxyskupin zahrnují benzyloxykarbonyloxy, 1-naftylmethoxykarbonyloxy, 2naftylmethoxykarbonyloxy, fenylethyloxykarbonyloxy, alfa-methylbenzyloxykarbonyloxy, 3fenylpropoxykarbonyloxy, 2-fenylpropoxvkarbonyloxy, 1-fenylpropoxykarbonyloxy, 4fenylbutoxykarbonyloxy, benzhydryloxykarbonyloxy a trityloxykarbonyloxyskupiny /z nich je 15 preferována skupina benzyloxykarbonyloxy/ a ty které jsou substituovány jedním nebo více substituenty D.

Jestliže R³ představuje skupinu vzorce -NR^aR^b, mohou být R^a a R^b nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, zahrnující atomy vodíku, alkylové skupiny, mající 1 až 4 atomy uhlíku a substituované 20 alkylové skupiny, které jsou s 1 až 4 atomy uhlíku a které jsou substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující výše uvedené substituenty C. Příklady alkylových skupin pro R^a a R^b jsou stejné jako byly uvedeny výše pro R¹ a příklady alkylových skupin pro R^a a R^b jsou substituované alkylové skupiny, odpovídající substituovaným alkoxyskupinám jak je výše uvedeno pro R. Specifické příklady těchto skupin vzorce -NR^aR^b 25 zahrnují amino, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, sek.butylamino, terč.butylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, methylethylamino, methylpropylamino, N-/methoxymethyl/amino, N-/2-methoxyethyl/amino, N-/acetoxymethyl/amino, N-/pivaloyloxymethyl/amino, N/benzoylmethyl/amino, N-/2-acetoxyethyl/amino, N-/2-pivalo> loxyethyl/amino a N-/230 benzoylethyl/aminoskupiny, výhodně amino, methylamino, ethylamino, N-/acetoxymethyl/amino a N-/pivaloyloxymethyl/aminoskupiny.

Jestliže R³ představuje aralkylaminoskupinu, je alkylovou částí alky lová skupina, mající 1 až 4, výhodně 1 až 3, uhlíkové atomy, jako byla definována a její příklady uvedeny výše pro R¹, 35 zejména methylová, ethylová, propylová nebo isopropylová skupina. Arylová část má výše definovaný význam a má od 6 až 10 atomů, výhodně 6 nebo 10, uhlíku v kruhu. Příklady takových arylových skupin zahrnují fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl a tyto skupiny, které jsou substituovány jedním nebo více substituenty D, definovanými výše, jejichž příklady byly uvedeny u těchto skupin a atomů pro R¹. Alkylová část může být substituovaná jedním nebo více 40 aryly, maximu je omezeno pouze počtem substituovatelných poloh a přítomností sterických zábran. Normálně jsou preferovány 1 až 3 arylové skupiny, výhodněji 1 nebo 2 a nejvýhodněji 1. Specifické příklady aminoskupin zahrnují benzylamino, N-/l-naftylmethyl/amino, N-/2naftylmethyl/amino, fenethylamino, N-/alfa-methylbenzyl/amino, N-/3-fenylpropyl/amino, N/2-fenylpropyl/amino, N-/l-fenylpropyl/amino, N-/4-fenylbutyl/amino, benzhydrylamino 45 a tritylaminoskupiny /preferována je benzylaminoskupina/ a tyto skupiny, substituované jedním nebo více substituenty D.

Jestliže R³ představuje alkanoylaminoskupinu, může jí být skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající 1 až 10 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují formamido, 50 acetamido, propionamido, butyramido, isobutyramido, valerylamino, isovalerylamino, pivaloylamino, hexanoylamino, heptanoylamino, oktanoylamino, nonanoylamino, dekanoylamino, lauroylamino, myristoylamino, palmitoylamino a stearoylaminoskupiny, preferovány jsou skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku jsou výhodnější a se 2 až 5 atomy uhlíku nej výhodnější, jmenovitě acetamido, propionamido, butyramido, pivaloylamino,

-9CZ 287181 B6 nonanoylamino a dekanoylaminoskupiny, z nichž jsou nejvýhodnější acetamido, propionamido, butyramido a pivaloylaminoskupiny.

Jestliže R³ představuje alkenoylaminoskupinu, může tato mít přímý nebo rozvětvený řetězec a má od 3 do 6 atomů uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují akryloylamino, methakryloylamino, 2-butenoylamino, 2-pentenoylamino a 2-hexenoylaminoskupiny, z nichž jsou preferovány akryloylamino a methakryloylaminoskupiny.

Jestliže R³ představuje cykloalkylkarbonylaminoskupinu, má tato 4 až 8 atomů uhlíku, tedy sama cykloalkylová skupina má 3 až 7 atomů uhlíku v kruhu. Příklady takových skupin zahrnují cyklopropylkarbonylamino, cyklobutylkarbonylamino, cyklopentylkarbonylamino, cyklohexylkarbonylamino a cykloheptylkarbonylaminoskupiny, z nichž jsou zvláště preferovány cyklopropylkarbonylaminová a cyklobutylkarbonylaminová skupina.

Jestliže R³ představuje arylkarbonylaminoskupinu, má arylová část výše definovaný význam a příklady takových skupin zahrnují benzamido, 1-naftoylamino, 2-naftoylamino, o-, m-aptoluoylymino, o-, m- a p-chlorbenzamido, o—, m- a p-fluorbenzamido, o-, m- a pmethoxybenzamido, 2,4-dichlorbenzamido, 2,4-difluorbenzamido a 2,4,6-trifluorbenzamidoskupiny, výhodně benzamidoskupinu.

Jestliže R³ představuje alkoxykarbonylaminoskupinu, může jí být přímý nebo rozvětvená alkoxykarbonylaminoskupina, mající 2 až 5 atomů uhlíku, kde alkoxyčást má 1 až 4 atomy uhlíku a příklady zahrnují methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, propoxykarbonylamino, isopropoxykarbonylamino, butoxykarbonylamino, isobutoxykarbonylamino, sek.butoxykarbonylamino a terc.butoxykarbonylamino. Preferovány jsou alkoxykarbonylaminoskupiny, mající 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a terc.butoxykarbonylaminoskupina, výhodněji methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino a terc-butoxykarbonylaminoskupiny.

Jestliže R³ představuje aralkoxykarbonylaminoskupinu, je alkoxyčástí alkoxyskupina, mající 1 až 4, výhodně 1 až 3, uhlíkové atomy, jako jsou ty skupiny, jejichž příklady jsou uvedeny u R¹, zejména methoxy, ethoxy, propoxy a isopropoxyskupiny. Arylová část je definována výše a má od 6 do 10 výhodně 6 nebo 10 atomů uhlíku v kruhu. Příklady takových arylových skupin zahrnují fenyl, 1-nafiyl a 2-naftylové skupiny a tyto skupiny substituované jedním nebo více substituenty D definovanými výše, jejichž příklady jsou uvedeny pro tytéž skupiny u R¹. Alkoxyčást může být substituována jednou nebo více arylovými skupinami, jejichž maximuje omezeno pouze počtem substituovatelných poloh a sterickými zábranami. Běžně jsou preferovány 1 až 3 arylové skupiny, 1 nebo 2 jsou preferovány více a 1 je preferována nejvíce. Specifické příklady aralkyloxykarbonylaminoskupin zahrnují benzyloxykarbonylamino, N-/1naftylmethoxykarbonyl/amino, N-/2-naftylmethoxykarbonyl/amino, fenethyloxykarbonylamino, N-/alfa-methylbenzyloxykarbonyl/amino, N-/alfa-methylbenzyloxykarbonyl/amino, N-/3fenylpropoxykarbonyl/amino, N-/2-fenylpropoxykarbonyl/amino, N-/4-fenylbutoxykarbonyl/amino, benzhydryloxykarbonylamino a trityloxykarbonylaminoskupiny /preferována je benzyloxykarbonylaminoskupina/ a skupiny, které jsou substituovány jedním nebo více substituenty D.

Y znamená skupinu vzorce -NH- nebo atom kyslíku nebo síry, výhodně atom kyslíku nebo síry a výhodněji atom síry.

R³ může být buď v poloze 2, nebo 3 tetrahydropyrrolopyridylové, tetrahydrothienopyridylové nebo tetrahydrofuropyridylové skupiny, ale výhodně je v poloze 2, zejména jestliže Y je atom kyslíku nebo síry, tj. tetrahydrothienopyridylové nebo tetrahydrofuropyridylové skupiny.

Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu je atom uhlíku, ke kterému je připojena skupina představující R², asymetrický atom uhlíku a mohou být asymetrické i další atomy. Sloučeniny

-10CZ 287181 B6 podle vynálezu tvoří optické izomery. I když jsou zde všechny sloučeniny představeny jednoduchými molekulovými vzorci, zahrnuje předložený vynález jak individuální, izolované izomery a také směsi, obsahující jejich racemáty. Při použití stereospecifických technik syntézy nebo při použití opticky aktivních sloučenin jako výchozích látek, mohou být připraveny přímo jednotlivé izomer}', jestliže se připraví směs izomerů, mohou být jednotlivé izomery získány obvyklými technikami rezoluce.

Dále, jestliže sloučeniny podle předloženého vynálezu mají jednu nebo více dvojných vazeb uhlík-uhlík nebo jednu nebo více disubstituovaných cykloalkylových skupin, tvoří pak cis a trans izomery. Předložený vynález zahrnuje jak jednotlivé, izolované izomery, tak jejich směsi.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou tvořit adiční sole s kyselinami. Neexistuje v podstatě žádné omezení pokud jde o charakter solí s tou podmínkou, že jsou-li zamýšleny pro terapeutické použití, pak jsou farmaceuticky přijatelné. Jsou-li zamýšleny pro neterapeutické použití, např. jako meziprodukty při přípravě dalších a více účinných, potom není uvedené omezení platné. Příklady takových kyselých adičních solí zahrnují: soli s minerálními kyselinami, zejména kyselinami halogenovodíkovými /jako je kyselina fluorovodíková, kyselina bromovodíková, jodovodíková nebo chlorovodíková/, kyselina dusičná, uhličitá, sírová nebo kyselina fosforečná; soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami jako je kyselina methansulfonová, trifluormethansulfonová nebo ethansulfonová; soli a arylsulfonovými kyselinami jako je kyselina benzensulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová a soli s organickými karboxylovými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina mandlová, kyselina askorbová, kyselina mléčná, kyselina glukonová nebo kyselina citrónová.

Sloučeniny podle předloženého vy nálezu mohou být také ve formě hydrátů, které tvoří snadno, a tyto rovněž tvoří část předloženého vynálezu.

Dále, jestliže R³ představuje aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu, může výsledná sloučenina tvořit komplexní sůl s iontem kovu a takové komplexní soli také tvoří část předloženého vynálezu. Příklady takových komplexních solí zahrnují soli a chloridem vápenatým, chloridem hořečnatým, chloridem zinečnatým, chloridem železitým, chloridem ciničitým a chloridem nikelnatým.

Výhodnými skupinami sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich tautomery a soli, kde:

/A^z R¹ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, fluoralkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom fluoru, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom fluoru, alkylthioskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkylthioskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom fluoru, aminoskupinu, alkanoylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku, fluoralkanoylovou skupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku a alespoň jeden atom fluoru, alkoxykarbonylovou skupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkansulfonylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, fluoralkansulfonylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom fluoru, nebo sulfamoylovou skupinu.

/B/ R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty A' definované dále, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, substituovanou cykloalkylkarbonylovou

-11CZ 287181 B6 skupinu, která má 4 až 7 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty A' definované dále, substituovanou benzoylovou skupinu, mající alespoň jeden fluorový substituent, nebo 5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-ylovou skupinu, a uvedené substituenty A' jsou vybrány ze skupiny, zahrnující atomy fluoru, chloru, hydroxyskupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny a kyanoskupiny.

/C/ R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxy skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxymethoxyskupinu, ve které alkoxyčást má 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxymethoxyskupinu, ve které alkanoylová část má 1 až 5 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty D' uvedené dále, alkanoyloxyskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 7 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty D', definované dále, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonyloxyskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty D' definované dále, fitalidyloxyskupinu, /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen4-yl/methoxyskupinu, /5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methoxyskupinu, skupinu vzorce -NR^aR^b kde R^a a R^b jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, zahrnující atomy vodíku, methylovou a ethylovou skupinu nebo R^a představuje atom vodíku a R^b představuje alkanoyloxymethylovou skupinu, ve které alkanoylová část má 1 až 5 atomů uhlíku, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylaminoskupinu, mající 6 nebo 7 atomů uhlíku, benzoylaminoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty D' definované dále, alkoxykarbonylaminoskupinu mající 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty D' definované dále; a uvedené substituenty D' jsou vybrány ze skupiny, zahrnující atomy fluoru, atomy chloru, methylové skupiny a methoxyskupiny.

/D/ Y představuje atom kyslíku nebo síry.

Z uvedených sloučenin jsou preferovány ty, ve kterých R¹ má význam uvedený výše pod /A/, R² je definován pod /B/ výše, R³ je definován pod /C/ výše a Y je definován výše pod /D/.

Více preferovanými skupinami sloučenin podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich tautomery a soli, ve kterých:

/E/ R¹ představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, atom halogenu, methylovou skupinu substituovanou alespoň jedním atomem fluoru, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methoxyskupinu substituovanou alespoň jedním atomem fluoru, methylthio skupinu substituovanou alespoň jedním atomem fluoru, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, acetylovou skupinu, substituovanou alespoň jedním atomem fluoru, alkoxykarbonylovou skupinu, mající 2 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, methansulfonylovou skupinu, ethansulfonylovou skupinu, methan

-12CZ 287181 B6 sulfonylovou skupinu, substituovanou alespoň jedním atomem fluoru nebo sulfamoylovou skupinu.

ZF/ R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má od 2 do 6 atomů uhlíku a která je substituovaná alespoň jedním atomem fluoru, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, nebo substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru.

/G/ R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, methoxymethoxyskupinu, alkanoyloxymethoxyskupinu, ve které má alkanoylová část 1 až 5 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, benzoyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonyloxyskupinu, ftalidyloxyskupinu, /5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl/methoxyskupinu, /5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methoxyskupinu, aminoskupinu nebo terc.butoxykarbonylaminoskupinu.

Z uvedených sloučenin jsou preferovány ty, ve kterých je R¹ definováno pod /E/ výše, R² je definováno výše pod /F/, R³ je definováno výše pod /G/ a Y je definováno výše pod /D/.

Ještě preferovanější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich tautomery a soli, ve kterých:

/H/ R¹ představuje atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, difluormethylthioskupinu, trifluormethylthioskupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu.

/1/ R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, pivaloyloxymethoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající od 2 do 10 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku nebo /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methoxyskupinu.

/J/ Y představuje atom síry.

Z uvedených sloučenin jsou výhodné ty, ve kterých R¹ je definováno pod /H/ výše, R² je výše definováno pod /F/, R³ je definováno pod /1/ výše a Y je definováno výše pod /J/.

Nejvýhodnější skupinou sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I a jejich tautomery a soli, kde:

/K/ R¹ představuje atom fluoru nebo chloru.

Λ /L/ R představuje acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, substituovanou acetylovou nebo propionylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cyklopropylkarbonylovou skupinu, cyklobutylkarbonylovou skupinu nebo substituovanou cyklopropylkarbonylovou nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním atomem fluoru.

/M/ R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku.

-13CZ 287181 B6

Z uvedených sloučenin jsou preferovány ty, kde R¹ je definováno výše pod /K/, R² je definováno pod /L/ výše, R³ je definováno výše pod /M/ a Y je definováno výše pod /J/.

Ve všech výše uvedených skupinách sloučenin je preferováno, že n by mělo být od 1 do 3, zejména 1 nebo 2 a nej výhodněji 1.

Specifickými příklady preferovaných sloučenin podle předloženého vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce II nebo Ha, ve kterých R^x, R², R³/Z a Y mají významy uvedené v následující tabulce I. Ve sloupci označeném „R³/Z“, se R³ vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce II, zatímco Z se vztahuje ke sloučeninám obecného vzorce Ha:

V tabulce byly použity následující zkratky pro označení skupin substituentů:

Ac	acetyl
Aer	akryloyl
tBoc	terc.butoxykarbonyl
Boz	benzoyl
cBu	cyklobutyl
tBu	terc.butyl
Bun	butenoyl
Byr	butyryl
iByr	isobutyryl
Bz	benzyl
Bzc	benzyloxykarbonyl
Car	karbamoyl
Den	dekanoyl
Ddoz	5,6-dihydro-l ,4,2-dioxazin-3-yl
Et	ethyl
Ete	ethoxykarbonyl
Fo	formyl
cHp	cykloheptyl
cHx	cyklohexyl
Hxn	hexanoyl
Lau	lauroyl
Me	methyl
Mec	methoxykarbonyl
Mod	/5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4—yl/methyl

-14CZ 287181 B6

Nnn	nonanoyl
Pit	palmitoyl
Ph	fenyl
Phth	ftalidyl
Piv	pivaloyl
cPn	cyklopentyl
cPr	cyklopropyl
Pm	propionyl
Va	valeryl
iVa	isovaleryl

Tabulka I

Slouč. č.	vzorec	Rx	R2	r3/z	Y
1	(Π)	Ph	Ddoz	H	S
2	(II)	2-FPh	Ddoz	H	s
3	(II)	2-ClPh	Ddoz	H	s
4	(II)	2-CNPh	Ddoz	H	s
5	(II)	2-NO2Ph	Ddoz	H	s
6	(II)	2-CHF2Ph	Ddoz	H	s
7	(II)	2,6-diFPh	Ddoz	H	s
8	(II)	2-F,6-ClPh	Ddoz	H	s
9	(II)	2-FPh	Ac	H	s
10	(II)	2-CIPh	Ac	H	s
11	(II)	2-CNPh	Ac	H	s
12	(II)	2-NO2Ph	Ac	H	s
13	(II)	2-CF3Ph	Ac	H	s
14	(II)	2,6-diFPh	Ac	H	s
15	(II)	2-F,6-ClPh	Ac	H	H
16	(II)	2,4-diFPh	Ac	H	s
17	(II)	2-F,6-CNPh	Ac	H	s
18	(II)	Ph	Pm	H	s
19	(II)	2-FPh	Pm	H	s
20	(II)	2-ClPh	Pm	H	s
21	(II)	2-BrPh	Pm	H	s
22	(II)	2-IPh	Pm	H	s
23	(II)	2-HOPh	Pm	H	s
24	(II)	2-NO2Ph	Pm	H	s
25	(II)	2-Cl,5-NH2Ph	Pm	H	s
26	(II)	2-CNPh	Pm	H	s
27	(II)	2-F,5-HOOCPh	Pm	H	s
28	(II)	2-F,4-MePh	Pm	H	s
29	(II)	2-CF3Ph	Pm	H	s
30	(II)	2-F, 4-MeOPh	Pm	H	s
31	(II)	2-CHF2OPh	Pm	H	s
32	(II)	2-CF3OPh	Pm	H	s
33	(II)	3-CH2FOPh	Pm	H	s
34	(II)	4-MeSPh	Pm	H	s
35	(II)	2-CHF2SPh	Pm	H	s
36	(II)	3-CF3SPh	Pm	H	s
37	(II)	2-MeSO2Ph	Pm	H	s

-15CZ 287181 B6

Tabulka I /pokrač./

Slouč. č.	vzorec	Rx	R2	r3/z	Y
38	(II)	2-EtSO2Ph	Pm	H	S
39	(II)	4-CF3SO2Ph	Pm	H	s
40	(II)	4-CarPh	Pm	H	s
41	(II)	3-NH2SO2Ph	Pm	H	s
42	(II)	2-FoPh	Pm	H	s
43	(II)	2-AcPh	Pm	H	s
44	(II)	2-CF3COPh	Pm	H	s
45	(II)	2,6-diFPh	Pm	H	s
46	(II)	2-F,6-ClPh	Pm	H	s
47	(II)	2,4,6-triFPh	Pm	H	s
48	(II)	2,3,4,5,6-pentaFPh	Pm	H	s
49	(II)	2-F,6-CNPh	Pm	H	s
50	(II)	2-F,6-NO2Ph	Pm	H	s
51	(II)	2,6-DiF,4-MePh	Pm	H	s
52	(II)	2,4-diClPh	Pm	H	s
53	(II)	2-F,4-HOPh	Pm	H	s
54	(II)	2-CI,4-MecPh	Pm	H	s
55	(11)	2-F,6-CHF2OPh	Pm	H	s
56	(II)	2-Cl,4-EtPh	Pm	H	s
57	(II)	2-F,5-EtOPh	Pm	H	s
58	(II)	Ph	cPrCO	H	s
59	(II)	2-FPh	cPrCO	H	s
60	(II)	2-ClPh	cPrCO	H	s
61	(II)	2-BrPh	cPrCO	H	s
62	(II)	2-IPh	cPrCO	H	s
63	(II)	2-HOPh	cPrCO	H	s
64	(II)	2-NO2Ph	cPrCO	H	s
65	(II)	2-Cl,5-NH2Ph	cPrCO	H	s
66	(II)	2-CNPh	cPrCO	H	s
67	(II)	2-F,5-HOOCPh	cPrCO	H	s
68	(II)	2-F,4-MePh	cPrCO	H	s
69	(II)	2-CF3Ph	cPrCO	H	s
70	(II)	2-F, 4-MeOPh	cPrCO	H	s
71	(II)	2-CHF2OPh	cPrCO	H	s
72	(II)	2-CF3OPh	cPrCO	H	s
73	(II)	3-CH2FOPh	cPrCO	H	s
74	(II)	4-MeSPh	cPrCO	H	s
75	(II)	2-CHF2SPh	cPrCO	H	s
76	(II)	3-CF3SPh	cPrCO	H	s
77	(II)	2-MeSO2Ph	cPrCO	H	s
78	(II)	2-EtSO2Ph	cPrCO	H	s
79	(II)	2-CF3SO2Ph	cPrCO	H	s
80	(II)	4-CarPh	cPrCO	H	s
81	(II)	3-NH2SO2Ph	cPrCO	H	s
82	(Π)	2-FoPh	cPrCO	H	s
83	(II)	2-AcPh	cPrCO	H	s
84	(II)	2-CF3COPh	cPrCO	H	s
85	(U)	2,6-diFPh	cPr€O	H	s

-16CZ 287181 B6

Tabulka I /pokrač./

Slouč. č.	vzorec	Rx	R2	R3/Z	Y
86	(Π)	2-F,6-ClPh	cPrCO	H	S
87	(II)	2,4,6-triFPh	cPrCO	H	S
88	(II)	2,3,4,5,6-pentaFPh	cPrCO	H	S
89	(II)	2-F,6-CNPh	cPrCO	H	S
90	(II)	2-F,6-NO2Ph	cPrCO	H	S
91	(II)	2,6-diF,4-MePh	cPrCO	H	S
92	(II)	2,4-diClPh	cPrCO	H	S
93	(II)	2-F,4-HOPh	cPrCO	H	S
94	(II)	2-Cl,4-EtcPh	cPrCO	H	S
95	(II)	2-F,6-CHF2OPh	cPrCO	H	S
96	(II)	2-Cl,4-EtPh	cPrCo	H	S
97	(II)	2-F,5-EtOPh	cPrCO	H	s
98	(II)	2-FPh	3-FPm	H	s
99	(II)	2-ClPh	3-FPm	H	s
100	(II)	2-CNPh	3-FPm	H	s
101	(II)	2,6-diFPh	3-FPm	H	s
102	(II)	2-F,6-ClPh	3-FPm	H	s
103	(II)	2-F,6-CNPh	3-FPm	H	s
104	(II)	2-NO2Ph	3-FPm	H	s
105	(II)	2-F,4-CNPh	3-FPm	H	s
106	(II)	2-FPh	cBuCO	H	s
107	(II)	2-ClPh	cBuCO	H	s
108	(II)	2-CNPh	cBuCO	H	s
109	(II)	2-FPh	HOCH2CO	H	s
110	(II)	2-ClPh	hoch2co	H	s
111	(II)	2-CNPh	CF3CO	H	s
112	(II)	2-FPh	CF3CO	H	s
113	(II)	2-ClPh	CF3CO	H	s
114	(II)	2-FPh	Fo	H	s
115	(II)	2-ClPh	Fo	H	s
116	(II)	2-FPh	Byr	H	s
117	(II)	2-ClPh	Byr	H	s
118	(II)	2-FPh	iByr	H	s
119	(II)	2-ClPh	iByr	H	s
120	(II)	2-FPh	Va	H	s
121	(II)	2-ClPh	Va	H	s
122	(II)	2-FPh	Piv	H	s
123	(II)	2-F,6-ClPh	Piv	H	s
124	(II)	2-FPh	iVa	H	s
125	(II)	2-ClPh	Hxn	H	s
126	(II)	2-FPh	Den	H	s
127	(II)	2-ClPh	1-Bun	H	s
128	(II)	2-FPh	cPnCO	H	s
129	(II)	2-FPh	cHxCO	H	s
130	(II)	2-FPh	cHpCO	H	s
131	(II)	2-FPh	CH2FCO	H	s
132	(II)	2-FPh	chf2co	H	s
133	(II)	2-ClPh	chf2co	H	s

-17CZ 287181 B6

Tabulka I /pokrač./

Slouč. č.	vzorec	Rx	R2	r3/z	Y
134	(Π)	2-CNPh	CHF2CO	H	S
135	(II)	2-FPh	MeO-CH2CO	H	S
136	(II)	2-ClPh	MeO-CH2CO	H	S
137	(II)	2-FPh	NC-CH2CO	H	S
138	(II)	2-ClPh	nc-ch2co	H	S
139	(II)	2,6-diFPh	nc-ch2co	H	S
140	(II)	2-FPh	3-ClPrn	H	S
141	(II)	2-ClPh	3-CIPrn	H	S
142	(II)	2-FPh	3-HOPm	H	s
143	(II)	2-ClPh	3-HOPm	H	s
144	(II)	2-FPh	3-MeOPm	H	s
145	(II)	2-FPh	3-CNPm	H	s
146	(II)	2-FPh	3-FByr	H	s
147	(II)	2-ClPh	4-ClByr	H	s
148	(II)	2-FPh	4-FBoz	H	s
149	(II)	2-ClPh	4-FBoz	H	s
150	(II)	2-CNPh	4-FBoz	H	s
151	(II)	2-FPh	2,4-diFBoz	H	s
152	(II)	2-ClPh	2,4-diFBoz	H	s
153	(II)	2-NO2Ph	2,4-diFBoz	H	s
154	(II)	2-FPh	3-BrPm	H	s
155	(II)	2-FPh	3-IPm	H	s
156	(II)	2-FPh	Ac	H	0
157	(II)	2-ClPh	Ac	H	0
158	(II)	2-CNPh	Ac	H	0
159	(II)	2-NO2Ph	Ac	H	0
160	(II)	2-FPh	Pm	H	0
161	(II)	2-ClPh	Pm	H	0
162	(II)	2-CNPh	Pm	H	0
163	(II)	2-NO2Ph	Pm	H	0
164	(II)	2-FPh	3-FPm	H	0
165	(II)	2-ClPh	3-FPm	H	0
166	(II)	2-CNPh	3-FPm	H	0
167	(II)	2-NO2Ph	3-FPm	H	0
168	(II)	2-FPh	cPrCO	H	o
169	(II)	2-ClPh	cPrCO	H	o
170	(II)	2-CNPh	cPrCO	H	0
171	(II)	2-NO2Ph	cPrCO	H	0
172	(II)	2,6-diFPh	cPrCO	H	0
173	(II)	2-F,6-ClPh	cPrCO	H	0
174	(II)	2,6-diFPh	4-FBoz	H	s
175	(II)	2-FPh	cPrCO	2-NO2	s
176	(II)	2-FPh	cPrCO	2-NH2	0
177	(II)	2-FPh	cPrCO	2-NH2	s
178	(II)	2-FPh	cPrCO	2-AcNH	0
179	(II)	2-FPh	cPrCO	2-AcNH	s
180	(II)	2-FPh	cPrCO	2-ByrNH	0
181	(II)	2-FPh	cPrCO	2-ByrNH	s

-18CZ 287181 B6

Tabulka I /pokrač./

Slouč.

č.	vzorec	Rx	R2	R3/Z	Y
182	(Π)	2-FPh	cPrCO	2-PivNH	S
183	(II)	2-FPh	cPrCO	2-tBocNH	O
184	(II)	2-FPh	cPrCO	2-tBocNH	s
185	(II)	2-FPh	cPrCO	2-HO	0
186	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-HO	s
187	(II)	2-FPh	Pm	2-HO	s
188	(II)	2-FPh	cPrCO	2-HO	s
189	(II)	2-FPh	cPrCO	2-AcO	0
190	(II)	2-FPh	cPrCO	2-AcO	s
191	(II)	2-FPh	cPrCO	2-PmO	0
192	(II)	2-FPh	cPrCO	2-PmO	s
193	(II)	2-FPh	cPrCO	2-ByrO	0
194	(II)	2-FPh	cPrCO	2-ByrO	s
195	(II)	2-FPh	cPrCO	2-PivO	0
196	(II)	2-FPh	cPrCO	2-PivO	s
197	(II)	2-FPh	cPrCO	2-VaO	s
198	(II)	2-FPh	cPrCO	2-HxnO	s
199	(II)	2-FPh	cPrCO	2-NnnO	s
200	(II)	2-FPh	cPrCO	2-DcnO	s
201	(II)	2-FPh	cPrCO	2-PltO	s
202	(II)	2-FPh	cPrCO	2-BozO	s
203	(II)	2-FPh	cPrCO	2-tBocO	s
204	(II)	2-FPh	cPrCO	2-tBuo	s
205	(II)	2-FPh	cPrCO	2-BzO	s
206	(II)	2-FPh	cPrCO	2-MeOCH2O	s
207	(II)	2-FPh	cPrCO	2-PivOCH2O	s
208	(II)	2-FPh	cPrCO	2-PhthO	s
209	(II)	2-FPh	cPrCO	2-ModO	s
210	(II)	2-FPh	cPrCO	2-MeO	s
211	(II)	2-FPh	cPrCO	2-EtO	s
212	(II)	2-FPh	cPrCO	2-LauO	s
213	(II)	2-FPh	cPrCO	2-AcrO	s
214	(II)	2-FPh	cPrCO	2-cHxCOO	s
215	(II)	2-FPh	cPrCO	2-MecO	s
216	(II)	2-FPh	cPrCO	2-EtcO	s
217	(II)	2-FPh	cPrCO	2-FoNH	s
218	(II)	2-FPh	cPrCO	2-PmNH	s
219	(II)	2-FPh	cPrCO	2-MeNH	s
220	(II)	2-FPh	cPrCO	2-EtNH	s
221	(II)	2-FPh	cPrCO	2-NMe2	s
222	(II)	2-FPh	cPrCO	2-AcrNH	s
223	(II)	2-FPh	cPrCO	2-cHxCONH	s
224	(II)	2-FPh	cPrCO	2-MecNH	s
225	(II)	2-FPh	cPrCO	2-EtcNH	s
226	(II)	2-FPh	cPrCO	2-BozNH	s
227	(II)	2-FPh	cPrCO	2-BozO	0
228	(II)	2-FPh	cPrCO	2-tBocO	0
229	(II)	2-FPh	Pm	2-ŇO2	s

-19CZ 287181 B6

Tabulka I /pokrač./

Slouč. č.	vzorec	R*	R2	R3/Z	Y
230	(Π)	2-FPh	cPrCO	2-BzcO	S
231	(II)	2-FPh	cPrCO	2-BzcNH	s
232	(Ha)	2-FPh	cPrCO	0	0
233	(Ha)	2-ClPh	cPrCO	0	s
234	(Ha)	2-FPh	Pm	0	s
235	(Ha)	2-FPh	cPrCO	0	s
236	(II)	2-FPh	Pm	2-AcO	s
237	(II)	2-FPh	Pm	2-PmO	s
238	(II)	2-FPh	Pm	2-ByrO	s
239	(II)	2-FPh	Pm	2-PivO	s
240	(Π)	2-FPh	Pm	2-VaO	s
241	(II)	2-FPh	Pm	2-HxnO	s
242	(II)	2-FPh	Pm	2-MecO	s
243	(II)	2-FPh	Pm	2-EtcO	s
244	(II)	2-FPh	Pm	2-tBocO	s
245	(II)	2-FPh	Pm	2-BozO	s
246	(Π)	2-FPh	Pm	2-NH2	s
247	(II)	2-FPh	Pm	2-AcNH	s
248	(II)	2-FPh	Pm	2-PmNH	s
249	(II)	2-FPh	Pm	2-ByrNH	s
250	(II)	2-FPh	Pm	2-tBoCNH	s
251	(II)	2-FPh	Pm	2-BzcNH	s
252	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-AcO	s
253	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-PmO	s
254	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-ByrO	s
255	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-PivO	s
256	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-VaO	s
257	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-HxnO	s
258	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-MecO	s
259	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-EtcO	s
260	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-tBocO	s
261	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-BozO	s
262	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-NH2	s
263	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-AcNH	s
264	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-PmNH	s
265	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-ByrNH	s
266	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-tBocNH	s
267	(II)	2-ClPh	cPrCO	2-BzcNH	s
268	(II)	2-FPh	cPrCO	2-MeOCH2NH	s
269	(II)	2-FPh	cPrCO	2-PhthNH	s
270	(II)	2-FPh	cPrCO	2-ModNH	s
271	(II)	2-FPh	cPrCO	2-PivOCH2NH	s
272	(II)	2-FPh	2-FcPrCO	H	s
273	(11)	2-FPh	2-FcPrCO	H	o
274	(II)	2-FPh	2-FcPrCO	2-OH	s
275	(Ha)	2-FPh	2-FcPrCO	0	s

-20CZ 287181 B6

Tabulka I /pokrač./

Slouč. č.	vzorec	Rx	R2	r3/z	Y
276	(Π)	2-FPh	2-FcPrCO	2-AcO	S
277	(II)	2-FPh	2-FcPrCO	2-ByrO	S
278	(II)	2-FPh	2-FcPrCO	2-PivO	S
279	(II)	2-FPh	2-FcPrCO	2-PivOCH2O	S
280	(II)	2-ClPh	2-FcPrCO	H	S
281	(II)	2-ClPh	2-FcPrCO	2-OH	S
282	(Ha)	2-ClPh	2-FcPrCO	O	S
283	(II)	2-ClPh	2-FcPrCO	2-AcO	S
284	(Π)	2-ClPh	2-FcPrCO	2-ByrO	S
285	(II)	2-ClPh	2-FcPrCO	2-PivO	S
286	(II)	2-ClPh	2-FcPrCO	2-PivOCH2O	s
287	(II)	2-FPh	2,2-diFcPrCO	H	s
288	(II)	2-FPh	2,2-diFcPrCO	2-OH	s
289	(Ha)	2-FPh	2,2-diFcPrCO	O	s
290	(II)	2-FPh	2,2-diFcPrCO	2-Aco	s
291	(Π)	2-FPh	2,2-diFcPrCO	2-ByrO	s

Ze sloučenin uvedených výše jsou preferovány sloučeniny následujících čísel: 2, 3, 7, 9, 10, 11, 12, 19, 20. 24, 26, 29, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 90, 98, 99, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 116,

117, 118. 119, 120, 121, 122, 124, 125, 128, 131, 132, 133, 135, 137, 140, 142, 144, 149,151,

156, 160. 168, 177, 184, 186, 187, 188, 190, 192, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 203,204,

206, 207, 208, 209, 210, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 252, 253, 254, 255, 274, 275, 276,277,

278, 279. 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289 a 290, ze kterých jsou ještě výhodnější sloučeniny č. 9, 10, 19, 20, 59, 60, 63, 64, 66, 69, 71, 72, 75, 76, 83, 84, 85, 86, 98, 106, 113, 116, 118, 120, 122, 125, 128, 129, 131, 132, 186, 187, 188, 190, 192, 194, 196,197,

198, 199, 200, 203, 207, 209, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 252, 253, 254, 255, 274, 275,276,

277, 278, 279, 281, 282, 284, 285 a 286.

Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny č.:

19. 5-/2-fluor-alca-propionylbenzyl/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin,

59. 5-/alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin,

60. 5-/2-chlor-alfa-cyklopropylkarbonylenzyl/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin,

190.2- acetoxy-5-/alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin,

192.5- /alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl/-2-propionyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin,

194.2- butyryloxy-5-/alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin,

196.5- /alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl/-2-pivaloyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2- c/pyridin,

-21CZ 287181 B6

198.5- /alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl/-2-hexanoyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin,

203.2- terc.butoxykarbonyloxa-5-/alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy 1/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3.2-c/pyridin,

207.5- /alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl/-2-pivaloyloxymethoxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin,

233.5- /2-chlor-alfa-cyklopropylkarbonylbenzyl/-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho tautomer,

234.5- /2-fluor-alfa-propionylbenzyl/-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho tautomer.

235.5- /alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl/-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho tautomer,

252.2- acetoxy-5-/2-chlor-alfa-cyklopropylkarbonylbenzy 1/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin,

275.5- /alfa-2-fluorcyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl/-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho tautomer,

276. 2-acetoxy-5-/alfa-2-fluorcyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny různými metodami, jejichž techniky jsou známy v oboru pro přípravu sloučenin tohoto typu. Například mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce III

/111/ kde R¹, R² a n mají výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom chloru nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce IV /IV/ ve kterém Y má výše definovaný význam a R^3a představuje atom vodíku nebo hydroxy nebo nitroskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ic

-22CZ 287181 B6

kde R¹, R², R^3a, n a Y mají výše definovaný význam.

Je-li to žádoucí, tato sloučenina obecného vzorce Ic může pak být podrobena jedné nebo více vhodným reakcím, jak bude blíže vysvětleno, pro převedení hydroxy nebo nitroskupiny ve významu R^3a na jakoukoliv jinou skupinu představovanou R³, jak je definováno výše.

Tyto reakce mohou být shrnuty do následující reakčního schéma A:

Reakční schéma A

-23CZ 287181 B6

Ve vzorcích mají R¹, R², R³, R^3a, X, Y a n výše uvedený význam.

Ve stupni AI tohoto reakčního schématu, reaguje substituovaný benzylhalogenid vzorce III s kondenzovanou hydropyridylovou sloučeninou vzorce IV, získá se sloučenina vzorce Ic. Tato reakce může být provedena za přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla /výhodně za přítomnosti inertního rozpouštědla a za přítomnosti nebo nepřítomnosti báze /výhodně za přítomnosti báze/.

Neexistuje žádné specifické omezení charakteru použité báze a může být použita jakákoliv báze používaná pro reakce tohoto typu. Příklady vhodných bází zahrnují: organické aminy jako je triethylamin, tributylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, pikolin, lutidin, k-Mlidin. l,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en nebo l,5-diazabicyklo/4.3.0/non-5-an; alkoxidy c kalických kovů jako je methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, a hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Preferovány jsou uhličitany alkalických kovů. Množství použité báze není podstatné, obecně se doporučuje množství báze od asi ekvimolámího množství do 5násobku ekvimolámího množství vzhledem k výchozímu materiálu vzorce III. Použije-li se přebytek výchozího materiálu vzorce IV, může tato látka rovněž mít funkci báze. Rovněž použije-li se přebytek organického aminu, může sloužit i jako rozpouštědlo.

Reakce se běžně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla, s tou podmínkou, že nesmí škodlivě ovlivňovat reakci nebo použitá činidla a že rozpouští, alespoň částečně, užitá činidla. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony jako je aceton nebo methylethylketon, estery jako je ethylacetát, alkoholy jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol, nitrily jako je acetonitril, amidy jako je N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo hexamethylfosfortriamid a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid. Výhodné jsou z uvedených rozpouštědel amidy nebo sulfoxidy.

Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a přesné definování reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo nalezeno jako vhodné, provádět reakci při teplotě od 0 do 200 °C /výhodněji od teploty místnosti do 150 °C/. Doba potřebná pro reakci se také mění v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, např. reakční teplotě a charakteru použitých činidel a rozpouštědla. Jestliže se reakce provádí za výše uvedených podmínek, bude obvykle dostačující doba od 1 do 24 hodin /výhodněji od 2 do 15 hodin/.

Po ukončení reakce může být požadovaná sloučenina vzorce Ic získána z reakční směsi obvyklými způsoby. Například jestliže sloučenina je získána přímo ve formě krystalů, oddělí se tyto jednoduše filtrací. Alternativně vhodné postupy pro izolaci zahrnují: přidání vody; neutralizaci směsi v případě potřeby; extrakci směsi vodoumísitelným organickým rozpouštědlem; sušení extraktu; a destilaci rozpouštědla. Je-li to nezbytné, může být získaný produkt dále čištěn obvyklými způsoby jako je rekrystalizace nebo různé chromatografické techniky, například preparativní chromatografie na tenké vrstvě nebo sloupcová chromatografie, zejména sloupcová chromatografie.

V případném druhém stupni této reakce, stupni A2, se výsledná sloučenina vzorce Ic převede, jeli to žádoucí, na sloučeninu vzorce I. Tato reakce může zahrnovat jednu nebo více z následujících reakcí:

1/ jestliže R^3a představuje hydroxy skup inu, alkylaci, aralkylaci nebo acylaci této hydroxyskupiny,

-24CZ 287181 B6

2/ jestliže R^3a představuje nitroskupinu, konverzi této nitroskupiny na aminoskupinu,

3/ alkylaci, aralkylaci nebo acylaci aminoskupiny získané ad 2 výše.

Alkylace, arylkylace nebo acylace hydroxyskupiny ve stupni A2/1/ se provádí v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze reakcí hydroxysloučeniny vzorce Ic /R^3a představuje hydroxyskupinu/ s odpovídajícím alkylačním aralkylačním nebo acylačním činidlem, například alkylhalogenidem, aralkylhalogenidem, acylhalogenidem nebo anhydridem kyseliny. Charakter těchto sloučenin samozřejmě bude záviset na charakteru skupiny, která má být zaváděna do sloučeniny vzorce I. Příklady vhodných sloučenin jsou:

alkylhalogenidy, mající 1 až 4 atomy uhlíku jako je methyljodid, ethylbromid, ethyljodid, propylchlorid, propylbromid, butylchlorid nebo butyljodid, aralkylhalogenidy, mající 7 až 14 atomů uhlíku jako je benzylchlorid, benzylbromid, pmethylbenzylchlorid, p-methoxybenzylchlorid, p-chlorbenzylchlorid, p-fluorbenzylchlorid nebo nafty lmethylchlorid, alkylhalogenidy, mající 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou substituovány alkoxyskupinou, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou, mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylkarbonyloxyskupinou, mající 7 až 11 atomů uhlíku, jako je methoxymethylchlorid, 1-methoxyethylchlorid, 2-methoxyethylchlorid, 1-methoxypropylchlorid, 1-methoxybutylchlorid, ethoxymethylchlorid, propoxymethylchlorid, butoxymethylchlorid, acetoxymethylchlorid, 2-acetoxyethylchlorid, 1acetoxypropylchlorid, 1-acetoxybutylchlorid, propionyloxymethylchlorid, butyryloxymethy 1chlorid, valeryloxymethylchlorid, pivaloyloxymethylchlorid, benzoylmethylchlorid, 1-benzoy 1oxyethylchlorid, p-methylbenzoyloxymethylchlorid, p-methoxybenzoyloxymethylchlorid, pchlorbenzoyloxymethylchlorid, p-fluorbenzoyloxymethylchlorid nebo naftoyloxymethylchlorid, alkanoylhalogenidy, mající 2 až 18 atomů uhlíku nebo směsný anhydrid takové odpovídající kyseliny s kyselinou mravenčí, jako je acetylchlorid, propionylchlorid, butyrylchlorid, butyry 1bromid, valerylchlorid, isovalerylchlorid, pivaloylchlorid, hexanoylchlorid, nonanoylchlorid, dekanoylchlorid, lauroylchlorid, palmitoylchlorid, stearoylchlorid, směsný anhydrid kyseliny mravenčí a octové kyseliny, acetanhydrid, propionanhydrid nebo butyranhydrid.

Alkenoylchloridy, mající 3 až 6 atomů uhlíku, jako je akryloylchlorid, methakryloylchlorid, krotonoylchlorid nebo 2-hexenoylchlorid, cykloalkankarbonylhalogenid, mající 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkanové části, jako je cyklopropankarbonylchlorid, cyklobutankarbonylchlorid, cyklopentankarbonylchlorid, cyklohexankarbonylchlorid nebo cykloheptankarbonylchlorid, arylkarbonylhalogenidy, mající 6 až 10 atomů uhlíku v arylové části, jako je benzylchlorid, pmethylbenzoylchlorid, p-methoxybenzoylchlorid, p-chlorbenzoylchlorid, p-fluorbenzoylchlorid nebo naftoylchlorid, alkoxyhalogenidy, mající 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyčásti, nebo alkylkarbonátanhydridy, mající 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je methoxykarbonylchlorid, ethoxykarbonyichlorid, propoxykarbonylchlorid, isopropoxykarbonylchlorid, butoxykarbonylchlorid, terc.butoxykarbonylchlorid, dimethyldikarbonát, diethyldikarbonát, dipropyldikarbonát, diisopropy 1dikarbonát, dibutyldikarbonát nebo di-terc.butyldikarbonát, aralkyloxykarbonylhalogenidy, mající 7 až 14 atomů uhlíku v aralkylové části, jako je benzyloxykarbonylchlorid, p-methylbenzyloxykarbonylchlorid, p-methoxybenzyloxykarbonyl

-25CZ 287181 B6 chlorid, p-chlorbenzyloxykarbonylchlorid, p-fluorbenzyloxykarbonylchlorid nebo nafitylmethoxykarbonylchlorid, ftalidylhalogenidy, jako je ftalidylchlorid, nebo substituované methylhalogenidy jako je /55 methyl- nebo 5-fenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen—4-yl/methylchlorid.

Použitá báze nemá pro vynález podstatný význam s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na jiné části molekuly a je možno použít jakoukoliv bázi běžně používanou v reakcích tohoto typu. Příklady vhodných bází zahrnují: hydridy alkalických kovů jako je hydrid lithný nebo io hydrid sodný, alkoxidy alkalických kovů jako je methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný; uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Preferovány jsou hydridy alkalických kovů.

Reakce se obvykle a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru používaného rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně ovlivňovat reakci nebo užitá činidla a že rozpouští činidla, alespoň v určitém rozsahu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, ketony jako je aceton nebo methylethylketon, estery jako je ethylacetát, nitrily jako je acetonitril, amidy, jako je 20 Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo hexamethylforfortriamid, a sulfoxidyjako je dimethylsulfoxid. Preferovány jsou amidy.

Reakce se provádí v širokém teplotním rozmezí a přesné stanovení reakční teploty není pro vynález kritické. Obecně bylo zjištěno, že lze provádět reakci při teplotě od -10 do 100 °C 25 /výhodněji od 0 do 50 °C/, i když se toto rozmezí může měnit v závislosti na charakteru sloučeniny vzorce lc a rozpouštědla. Doba potřebná pro reakci se také bude měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru činidel a použitého rozpouštědla. Jestliže se však reakce provádí za výše uvedených podmínek, bude obvykle dostačovat 30 minut až 24 hodin /výhodněji 1 až 10 hodin/.

Reakční stupeň A2/2/, který zahrnuje konverzi nitroskupiny představované R^3a ve sloučenině vzorce lc na aminoskupinu je výhodné, pracovat v inertním rozpouštědle a za přítomnosti kyseliny, a provést reakci nitrosloučeniny vzorce lc, ve které R^3a představuje nitroskupinu, s redukčním činidlem, například kovovým práškem. Vhodné redukční kovové prášky zahrnují 35 prášky železa, cínu nebo zinku. Preferovány jsou prášky železa nebo cínu.

Vhodné kyseliny zahrnují: minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová a organické kyseliny jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo p-toluensulfonová kyselina. Preferována je kyselina chlorovodíková nebo octová.

Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení, pokud jde o charakter použitého rozpouštědla, s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci nebo reaktanty a musí, alespoň v určitém rozsahu, rozpouštět reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu, ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, 45 alkoholy jako je methanol nebo ethanol, kyselinu používanou při reakci jak je uvedena výše nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel. Preferováno je použití směsi vody a kyseliny.

Reakce může být prováděna v širokém rozmezí teplot a upřesňování reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo nalezeno, že je vhodné provádět reakci při teplotě od -10 do 50 1 00 °C /výhodněji od 0 do 50 °C/, a tato se bude měnit v závislosti na charakteru použitého výchozího materiálu vzorce lc a rozpouštědla. Doba požadovaná pro reakci se také mění v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých látek a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za výše uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačovat doba od 15 minut do 20 hodin /výhodněji 30 minut až 10 hodin/.

-26CZ 287181 B6

Jestliže se reakce provádí za přítomnosti organické kyseliny a za přítomnosti jednoho z anhydridů kyselin uvedených později v souvislosti s reakcí stupně A2/3/, vede tato reakce k aminoacylované sloučenině.

Konverze nitroskupiny na aminoskupinu může také být provedena způsobem podobným stupni C2/4/ reakčního schéma C jak je zde dále popsán a v tomto případě se jakákoliv nitroskupina obsažená v R¹ současně převede na aminoskupinu.

Alkylace, arylkylace nebo acylace aminoskupiny může být prováděna reakcí aminosloučeniny vzorce Ic, ve které R³ představuje aminoskupinu s odpovídajícím alkylhalogenidem, aralkylhalogenidem, acylhalogenidem nebo anhydridem kyseliny/např. alkylhalogenidem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, alkylhalogenidem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, který je substituován alkoxyskupinou, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinou, mající 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylkarbonyloxyskupinou, mající 6 až 10 atomů uhlíku v arylové skupině+ aralkylhalogenidem, majícím 7 až 14 atomů uhlíku; alkanoylhalogenidem, majícím 2 až 18 atomů uhlíku nebo směsným anhydridem odpovídající kyseliny s kyselinou mravenčí; alkenoylhalogenidem, majícím 3 až 6 atomů uhlíku; cykloalkankarbonylhalogenidem, majícím 3 až 7 atomů uhlíku v cykloalkanové skupině; arylkarbonylhalogenidem, majícím 6 až 10 atomů uhlíku v arylové skupině; alkoxykarbonylhalogenidem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině; alkylkarbonátanhydridem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové skupině; arylkyloxykarbonylhalogenidem, majícím 7 až 14 atomů uhlíku v aralkylové skupině; ftalidylhalogenidem; nebo /5methyl- nebo 5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methylhalogenidem, jejichž příklady byly uvedeny výše u stupně A2/1//. Tato reakce se normálně a výhodně provádí v inertním rozpouštědle a za přítomnosti báze. Jestliže je žádoucí připravit monoalkalaminosloučeninu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, je výhodné použít ekvimolámí množství alkylhalogenidu, majícího 1 až 4 atomy uhlíku podle sloučeniny vzorce I; naopak, je-li požadovanou sloučeninou dialkylaminosloučenina, mající 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, je výhodné použít více než 2 mol alkylhalogenidu, majícího 1 až 4 atomy uhlíku na mol sloučeniny vzorce I.

Reakce je v podstatě stejná jako reakce ve stupni AI a může být provedena za reakčních podmínek, báze a rozpouštědla jak je popsáno dříve u této reakce.

Po dokončení reakce nebo jakýchkoliv výše popsaných reakcí, může být požadovaná sloučenina získána z reakční směsi obvyklými způsoby. Například vhodný postup získání zahrnuje: odfiltrování nerozpustného materiálu; přidání vody k filtrátu; je-li to nezbytné, neutralizaci výsledné směsi; extrakci vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát; sušení látky použité k extrakci a oddestilování rozpouštědla. Je-li to nezbytné, může být takto získaný produkt dále čištěn obvyklými způsoby jako je rekrystalizace nebo různé chromatografické techniky, například preparativní chromatografie na tenké vrstvě nebo sloupcová chromatografie, zejména sloupcová chromatografie.

Sůl sloučeniny vzorce I může být připravena obvyklými způsoby, které jsou známé v oboru. Například, sloučenina vzorce I se zpracuje s kyselinou jako je kyselina chlorovodíková nebo maleinová, v inertním rozpouštědle jako je diethylether nebo diisopropylether a vyloučené krystaly se odfiltrují.

Opticky aktivní sloučenina vzorce I může být připravena použitím odpovídajícího benzylhalogenidu vzorce II jako výchozího materiálu, nebo optickou rezolucí racemické sloučeniny vzorce I obvyklými způsoby jako je frakční krystalizace nebo kapalinová chromatografie.

Kondenzovaná hydropyridylová sloučenina vzorce IV, použitá jako výchozí materiál, je známá neboje snadno připravitelná jakoukoliv známou metodou /např. M. Podesta a spol., Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 9 /5/, 487-490 /1974/; a japonská patentová Kokai přihláška č. Sho 61

-27CZ 287181 B6

246186/. Sloučenina vzorce IV, mající nitroskupinu jako skupinu vzorce R^3a jsou známé nebo mohou být připraveny následovně:

Iminoskupina ve sloučenině odpovídající sloučenině vzorce IV, ale ve které je skupina R^3a atom vodíku /která se snadno připraví jakoukoliv známou metodou /například jak je popsáno v japonské patentové Kokai přihlášce č. Sho 62-103088/ chráněna. Chránící reakce může být provedena způsobem podobným způsobu popsanému ve stupni A2/3/ reakčního schéma A výše. Chránící skupina může být například, acylová skupina, jako je alkanoylová skupina, mající 1 až 18 atomů uhlíku, jak je uvedeno výše. Chráněná sloučenina se pak nechá reagovat v inertním rozpouštědle /kterým může například být mastný kyselina jako je kyselina octová nebo kyselina propionová, nebo anhydrid kyseliny, jako je acetanhydrid nebo propionanhydrid, nebo směs dvou nebo více uvedených rozpouštědel/ s nitračním činidlem /jako je dýmavá kyselina dusičná nebo bezvodá kyselina dusičná/ při vhodné teplotě, například od 0 do 50 °C, po dobu, například 15 minut až 5 hodin, a nakonec se zpracuje s kyselinou /jako je vodná kyselina chlorovodíková nebo vodná kyselina sírová/ při vhodné teplotě, například od 20 do 100 °C po dobu, například, od 15 minut do 5 hodin, pro odstranění chránící skupiny.

Sloučenina vzorce III, která je jiným výchozím materiálem může být snadno připravena, například způsoby uvedenými dále v reakčním schéma B, C, D a E.

-28CZ 287181 B6

Reakční schéma B:

R⁴OOC

stupeň B2

stupeň B3 (R‘^a)n

stupeň B4

-29CZ 287181 B6

Reakční schéma C:

stupeň Cl

stupeň C2

stupeň C3

-30CZ 287181 B6

stupeň Dl

stupeň D2

stupeň D3

Reakční schéma E:

stupeň E2

-31CZ 287181 B6

V těchto vzorcích mají R¹, X a n výše definovaný význam.

R^la představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom halogenu, alkylthioskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylthioskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom halogenu, aminoskupinu, chráněnou alkanoylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku v alkanoylové části, chráněnou halogenalkanoylovou skupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku a alespoň jeden atom halogenu v halogenalkanoylové části, karbamoylovou skupinu, nitroskupinu, alkansulfonylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkansulfonylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom halogenu, nebo sulfamoylovou skupinu. To znamená, že představuje stejné skupiny jak byly uvedeny u R¹, jiné než kyano, karboxy a alkoxykarbonyl a alkanoylové skupiny a halogenalkanoylové skupiny jsou chráněny.

R^lb představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, halogenalkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom halogenu, chráněnou hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom halogenu, alkylthioskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylthioskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom halogenu, chráněnou alkanoylovou skupinu, mající 1 až 5 atomů uhlíku v alkanoylové části, chráněnou halogenalkanoylovou skupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku a alespoň jeden atom halogenu v halogenalkanoylové části, nitroskupinu, alkansulfonylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenalkansulfonylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a alespoň jeden atom halogenu. Představuje tedy stejné skupiny jako R¹, jiné než amino, kyano, karbamoyl, sulfamoyl a alkoxykarbonylskupiny a alkanoylové skupiny, halogenalkanoylové skupiny a hydroxyskupiny jsou chráněny.

R^lc představuje stejné skupiny jak jsou definovány výše pro R¹ stím rozdílem, že alkanoylová skupina, mající 1 až 5 atomů uhlíku a halogenalkanoylová skupina, mající 2 až 5 atomů uhlíku jsou chráněny.

R^2a představuje stejné skupiny jak jsou definovány výše pro R², jiné než dihydrodioxazinylová skupina.

R⁴ představuje alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku.

R⁵ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 9 atomů uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 9 atomů uhlíku a která je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty A definované výše, alkenylovou skupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, substituovanou alkenylovou skupinu, která má 2 až 5 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty A definované výše, cykloalkylovou skupinu, mající 3 až 7 atomů uhlíku, substituovanou cykloalkylovou skupinu, která má 3 až 7 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny, zahrnující substituenty A definované výše, nebo fenylovou substituovanou skupinu, mající alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny, zahrnující substituenty B definované výše a stou podmínkou, že jakákoliv hydroxyskupina v substituentech A je chráněna. To znamená, že představuje jakoukoliv ze skupin /mimo dihydrodioxazinylové skupiny/ definovaných výše pro R², ale bez terminální karbonylové skupiny.

R^5a představuje jakoukoliv ze skupin uvedených pro R⁵, stím rozdílem, že hydroxyskupina substituentu A nemusí být chráněna.

-32CZ 287181 B6

Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru chránící skupiny alkanoylové skupiny, mající 1 až 5 atomů uhlíku nebo halogenalkanoylové skupiny, mající 2 až 5 atomů uhlíku a pro chránění může být použita jakákoliv skupina běžně používaná pro chránění aldehydů a ketonů v organické chemii. Příklady zahrnují acetal nebo ketal obsahující karbonylovou skupinu jak je uvedeno dále:

OR⁶ = C /XVII/

OR⁷

V tomto vzorci jsou R⁶ a R⁷ stejné nebo rozdílné a každý znamená alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku /jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo butyl/ nebo R⁶ a R spolu tvoří alkylenovou skupinu, mající 2 až 3 atomy uhlíku /jako je ethylenová nebo trimethylenová skupina/. Preferovány jsou acetaly nebo ketaly, ve kterých R⁶ a R⁷ jsou každý methyl nebo ethyl, nebo R⁶ a R⁷ spolu tvoří ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu.

Charakter chránících skupin hydroxyskupiny, které mohou být použity v této reakci není podstatný a může být použita jakákoliv chránící skupina hydroxyskupiny, známá pro použití v tomto typu reakcí. Příklady takových skupin zahrnují skupiny odvozené od cyklických etherů, jako je tetrahydropyranylová nebo tetrahydrofuranylová skupina.

V reakčním schéma B se připraví sloučenina vzorce lila: to je sloučenina vzorce III ve kterém R² je dihydrodioxazinylová skupina.

Ve stupni B1 reakčního schéma se připraví sloučenina vzorce VI reakcí sloučeniny vzorce

V s hydroxylaminem nebo minerální kyselinou ve formě soli s hydroxylaminem /jako je hydrochlorid nebo sulfát/ v inertním rozpouštědle /například alkoholu jako je methanol nebo ethanol/ a za přítomnosti báze /například alkoxidu alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terc.butoxid draselný/ při vhodné teplotě, výhodně od 0 do 150 °C /výhodněji od asi teploty místnosti do 100 °C/ po vhodnou dobu, výhodně 1 až 24 hodin /výhodněji 2 až 15 hodin/.

Ve stupni B2 tohoto reakčního schéma, se sloučenina vzorce VII připraví reakcí sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce XVIII

X^aCH₂CH₂X^b /XVIII/ ve kterém X^a a X^b jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom halogenu. Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci nebo na reaktanty, které se použijí, a že musí rozpouštět reaktanty, alespoň v určitém rozsahu. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu a alkoholy jako je methanol nebo ethanol. Reakce se také výhodně provádí za přítomnosti báze, jejíž charakter také není pro předložený vynález podstatný. Příklady takových bází zahrnují: uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a upřesnění reakční teploty nebo pro předložený vynález podstatné Obecně bylo zjištěno, že je vhodné reakci provádět při teplotách od 0 do 200 °C výhodněji při teplotě od asi teploty místnosti do 150 °C, doba požadovaná pro reakci se také může měnit v širokém rozsahu, v závislosti na mnoha faktorech, zvláště reakční teplotě a charakteru reaktantů a rozpouštědla, které byly použity. Provádí-li se reakce za výše uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačující doba 1 až 24 hodin /výhodněji 2 až 15 hodin/.

-33CZ 287181 B6

Stupeň B3 reakčního schéma je vhodný pro získání sloučeniny vzorce VIII a může zahrnovat jednu nebo více z následujících reakcí:

1/ odstranění chránící skupiny alkanoylové nebo halogenalkanoylové skupiny v R^la,

2/ konverzi atomu halogenu, obsaženého v R^la na kyanoskupinu,

3/ konverzi atomu halogenu, obsaženého v R^la na karboxyskupinu, následovanou, je-li to žádoucí, konverzí karboxyskupiny na alkoxykarbonylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině.

Ve stupni B3/1/ tohoto reakčního schéma, může být odstranění chránící skupiny alkanoylové nebo halogenalkanoylové skupiny provedeno obvyklými způsoby běžně používanými v organické chemii. Například je-li chránící skupinou acetyl nebo ketal, reaguje odpovídající sloučenina vzorce VII s kyselinou /například minerální kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina dusičná, nebo organickou kyselinou jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonové nebo p-toluensulfonová kyselina/.

Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí působit negativně na reakci nebo použité reaktanty a musí alespoň částečně rozpouštět reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují vodu a alkoholy jako je methanol nebo ethanol. Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesnění reakce není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 0 až 100 °C /výhodněji při teplotě od asi teploty místnosti do 50 °C/. Doba potřebná pro reakci se také může v širokém rozsahu měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých reaktantů a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za výhodných výše uvedených podmínek bude obvykle dostačovat doba od 10 minut do 5 hodin /výhodněji od 30 minut do 2 hodin/.

Konverze atomu halogenu na kyanoskupinu ve stupni B3/2/ tohoto reakčního schéma se výhodně provádí reakcí odpovídající sloučeniny vzorce VII s kyanidem kovu jako je kyanid sodný, kyanid draselný nebo kyanid mědný. Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nepůsobí negativně na reakci nebo použité rozpouštědlo a že alespoň částečně rozpouští reaktanty. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: amidy jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid a ethery jako je diethylether nebo tetrahydrofuran. Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě od 0 do 200 °C /výhodněji při teplotě od asi teploty místnosti do 150 °C/. Doba potřebná pro reakci se také může v širokém rozsahu měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru rozpouštědel a činidel, která byla použita. Provádí-li se reakce za výše uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačovat doba od 1 do 24 hodin/výhodněji od 2 do 15 hodin/.

Konverze atomu halogenu na karboxyskupinu ve stupni B3/3/ tohoto reakčního schéma se výhodně provádí reakcí odpovídající sloučeniny vzorce VII s hořčíkem. Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla stou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci nebo na použité reaktanty a musí rozpouštět reaktanty alespoň v určité míře. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery jako je diethylether nebo tetrahydrofuran. Reakce se může také provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě 0 až 150 °C /výhodněji při teplotě od asi teploty místnosti do 100 °C/. Doba potřebná pro reakci se může v širokém rozsahu měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých činidel a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za výše uvedených podmínek, bude dostačující doba od

-34CZ 287181 B6 minut do 24 hodin /výhodněji od 1 do 10 hodin/. Výsledné Grignardovo činidlo pak reaguje s plynným oxidem uhličitým při teplotě od například. 0 do 150 °C /výhodněji při teplotě od asi teploty místnosti do 100 °C/ po vhodnou dobu, například od 30 minut do 24 hodin /výhodněji od 1 do 10 hodin/.

Konverze výsledné karboxyskupiny na alkoxykarbonylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku se může, je-li to žádoucí provést reakcí odpovídající karboxylové kyseliny s alkoholem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol, za přítomnosti kyseliny /například minerální kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina dusičná; nebo organické kyseliny jako je kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová/. Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě od 0 do 100 °C /výhodněji při teplotě od asi teploty místnosti do 50 °C/. Doba potřebná pro reakci se může v širokém rozsahu měnit v závislosti na různých faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých činidel a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za výše uvedených výhodných podmínek, bude obvykle postačovat doba od 30 minut do 5 hodin /výhodně 1 až 2 hodiny/. Místo použití dalšího rozpouštědla se reakce obvykle provádí za použití velkého přebytku alkoholu, majícího 1 až 4 atomy uhlíku, který je jedním z reaktantů ve velkém přebytku.

Ve stupni B4 se sloučenina vzorce lila připraví reakcí sloučeniny vzorce VIII s halogenimidem jako je N-chlorsukcinimid, N-bromsukcinimid nebo N-jodsukcinimid za přítomnosti iniciátorů radikálů jako je benzoylperoxid nebo reakcí uvedené sloučeniny vzorce VIII s halogenem jako je chlor, brom nebo jod, v inertním rozpouštědle /například halogenovaném uhlovodíku, výhodně halogenovaném alifatickém uhlovodíku jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý/. Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesnění reakce není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je vhodné reakci provádět při teplotě od 0 do 100 °C /výhodněji při teplotě od asi teploty místnosti do 50 °C/. Doba potřebná pro reakci se také může měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých reaktantů a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za výše uvedených reakčních podmínek, bude obvykle dostačovat doba od 30 minut do 20 hodin /výhodněji od 1 do 15 hodin/.

V reakčním schéma C se připraví sloučenina vzorce Illb. Její sloučenina vzorce III ve které je R² nahrazeno R^2a, což je jakákoliv ze skupin uvedených výše pro R² s výjimkou dihydrodioxazinylové skupiny.

Ve stupni C tohoto reakčního schéma se sloučenina vzorce X připraví reakcí sloučeniny vzorce IX s hořčíkem v inertním rozpouštědle /například etheru jako je diethylether nebo tetrahydrofuran/, za vzniku Grignardova činidla. Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot, a upřesnění reakční teploty není pro vynález kritické. Obecně bylo zjištěno, že reakci lze provádět při teplotě od 0 do 150 °C /výhodněji při teplotě od asi teploty místnosti do 100 °C/. Doba potřebná pro reakci se také bude měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých činidel a rozpouštědla. Jestliže se reakce provádí za výše uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačující doba od 30 minut do 24 hodin. Výsledné Grignardovo činidlo pak reaguje se sloučeninou vzorce XIX, XX nebo XXI:

R^5b-CN /XIX/

R^5c - COX /XX/ nebo

R⁵-CO-O-CO-R^5c /XXI/ ve kterých R⁵ a X mají výše definovaný význam, R^5b znamená jakoukoliv skupinu definovanou pro R⁵ s výjimkou skupiny, mající kyanosubstituent a R’^c znamená jakoukoliv ze skupin definovaných pro R⁵ s výjimkou atomu vodíku. Reakce se může provádět v širokém teplotním

-35CZ 287181 B6 rozmezí a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je vhodné reakci provádět při teplotě od 0 do 150 °C /výhodněji od asi teploty místnosti do 100 °C/. Doba potřebná pro reakci se může také v širokém rozsahu měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a charakteru použitých reaktantů a rozpouštědla. Provádí-li se reakce 5 za shora uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačovat doba od 30 minut do 24 hodin /výhodněji od 1 do 10 hodin/.

Stupeň C2 reakčního schéma C zahrnuje jednu nebo více následujících případných reakcí:

ío 1/ odstranění alkanoylové nebo halogenalkanoylové chránící skupiny přítomné v R^lb,

2/ odstranění chránící skupiny hydroxyskupiny obsažené v R^lb, R⁵ atd.,

3/ konverzi atomu halogenu, obsaženého v R^lb na kyanoskupinu a pak popřípadě na karbamoy15 lovou skupinu a pak popřípadě na karboxyskupinu a nakonec popřípadě na alkoxykarbonylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině,

4/ konverzi nitroskupiny obsažené v R^lb na aminoskupinu a

5/ konverzi alkylthioskupiny obsažené v R^Ib na sulfamoylovou skupinu.

Odstranění alkanoylové nebo halogenalkanoylové chránící skupiny ve stupni C2/1/ a odstranění cyklické etherové chránící skupiny hydroxyskupiny ve stupni C2/2/ může být provedeno podobným způsobem jako ve stupni B3/1/ reakčního schéma B jak je popsáno výše.

Konverze atomu halogenu na kyanoskupinu ve stupni C2/3/ může být provedena podobným způsobem jako ve stupni B3/2/ reakčního schéma B jak je popsáno výše. V této reakci je výhodné použít jako výchozí materiál sloučeninu vzorce X, obsahující atom halogenu v substituentu R⁵. Jestliže se použije sloučenina obsahující atom halogenu v substituentu R⁵, je 30 také možná konverze tohoto atomu halogenu na kyanoskupinu.

Úspěšná konverze kyanoskupiny na karbamoylovou skupinu a karboxylovou skupinu může být provedena reakcí odpovídající sloučeniny vzorce X s vodnou minerální kyselinou /jako je vodná kyselina sírová, vodná kyselina chlorovodíková nebo vodná kyselina dusičná/. Reakce se může 35 provádět v širokém rozmezí teplot a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné.

Obecně bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě od 0 do 200 °C /výhodněji při teplotě od asi teploty místnosti do 100 °C/. Doba potřebná pro reakci se také může měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých reaktantů a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za výše uvedených výhodných 40 podmínek, bude obvykle dostačující doba od 1 do 24 hodin /výhodněji od 2 do 15 hodin/. V této reakci je možné připravit karbamoylovou nebo karboxylovou skupinu úpravou koncentrace kyseliny. Například karbamoylová skupina může být získána reakcí asi 90% kyseliny sírové a pak může být převedena na karboxysloučeninu reakcí v asi 60% kyselině sírové.

Konverze karboxyskupiny na alkoxykarbonylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxyskupině může být provedena podobným způsobem jak je popsán ve stupni B3/3/ reakčního schéma B uvedeného výše.

Konverze nitroskupiny na aminoskupinu ve stupni CUM může být provedena reakcí odpovídající 50 sloučeniny vzorce X s plynným vodíkem /výhodně při 0,1 MPa až 0,5 MPa/ v inertním rozpouštědle /například alkoholu jako je methanol nebo ethanol/ a za přítomnosti redukčního katalyzátoru /jako je Raney-nikl, palladium na uhlí nebo oxid platiny/. Reakce může být provedena v širokém teplotním rozmezí a upřesnění reakční teploty není pro vynález kritické.

Obecně bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě od 0 do 150 °C /výhodně při

-36CZ 287181 B6 teplotě místnosti až 100 °C/. Doba potřebná pro reakci se také může v širokém rozsahu měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých reaktantů a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za výše uvedených podmínek, bude obvykle dostačující doba od 30 minut do 24 hodin /výhodněji od 1 do 10 hodin/.

Konverze alkylthioskupiny na sulfamoylovou skupinu ve stupni C2/5/ může být provedena reakcí odpovídající sloučeniny vzorce X s halogenačním činidlem /jako je chlor nebo brom/ v inertním rozpouštědle /například vodě, organické kyselině jako je kyselina octová nebo kyselina propionová nebo směs dvou nebo více uvedených rozpouštědel/ za vzniku sulfonylhalogenidu. Reakce může být prováděny v širokém teplotním rozmezí a upřesňování reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě od -10 do 100 °C /výhodněji od -5 do 50 °C/. Doba potřebná pro reakci se také může měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých reaktantů a rozpouštědla. Provádí-li se reakce za výše uvedených výhodných reakčních podmínek bude obvykle dostačující doba od 30 minut do 24 hodin /výhodněji od 1 do 10 hodin/. Výsledný sulfonylhalogenid pak reaguje s amoniakem v inertním rozpouštědle /například vodě nebo alkoholu jako je methanol nebo ethanol/ při teplotě například od 0 do 100 °C /výhodněji při teplotě místnosti do 50 °C/ po vhodnou dobu, například od 30 minut do 24 hodin /výhodněji od 1 do 10 hodin/.

Ve stupni C3 reakčního schéma C, se sloučenina vzorce Illb připraví halogenací sloučeniny vzorce XI připravené ve stupni C2. Tato reakce je v podstatě stejná jak byla popsána ve stupni B4 reakčního schéma B a může být provedena za použití stejných činidel a reakčních podmínek.

Reakční schéma D poskytuje alternativní způsob přípravy sloučeniny vzorce XI, která je také připravena ve stupni C2 reakčního schéma C.

Ve stupni Dl reakčního schéma D se sloučenina vzorce XIII připraví reakcí sloučeniny vzorce

XII se sloučeninou obecného vzorce XXII

O₂N-CH₂- R^5a /XXII/ ve kterém R^5a má výše uvedený význam. Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné omezení charakteru použitého rozpouštědla s tou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci a že musí rozpouštět reaktanty alespoň v určité míře. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují organické kyseliny jako je kyselina octová nebo kyselina propionová. Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti báze, například amonné soli organické kyseliny jako je octan amonný, propionát amonný nebo benzoát amonný. Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesňování reakční teploty není pro vynález kritické. Obecně bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě asi od teploty místnosti do 200 °C /výhodněji od 50 do 150 °C/. Doba potřebná pro reakci se také může měnit v širokém rozmezí v závislosti na mnoha faktorech zejména reakční teplotě a charakteru činidel a rozpouštědla, které byly použity. Provádí-li se reakce za výše uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačovat doba od 1 do 24 hodin /výhodněji od 2 do 15 hodin/.

Ve stupni D2 reakčního schéma D se sloučenina vzorce XIV připraví reakcí sloučeniny vzorce

XIII s redukčním činidlem /jako je zinek nebo železo/ v inertním rozpouštědle /například organické kyselině jako je kyselina octová nebo kyselina propionová/ a za přítomnosti vody. Reakce se může provádět v širokém rozmezí teplot a upřesňování teploty není pro vynález podstatné. Obecně je vhodné provádět reakci při teplotě od asi teploty místnosti do 250 °C /výhodněji od 50 do 150 °C/. Doba potřebná pro reakci se také může v širokém rozsahu měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a charakteru použitých činidel a rozpouštědla. Jestliže se reakce provádí za výhodných výše uvedených podmínek, bude obvykle dostačující doba od 30 minut do 24 hodin /výhodněji 1 až 10 hodin/.

-37CZ 287181 B6

Stupeň D3 tohoto reakčního schéma se provádí popřípadě a zahrnuje odstranění chránících skupin alkanoylové nebo halogenalkanoylové skupiny obsažené v R^lc. Reakce odstranění je v podstatě stejná reakce jak byla použita ve stupni B3 reakčního schéma B a může být provedena za použití stejných činidel a reakčních podmínek.

Reakční schéma E poskytuje alternativní způsob přípravy sloučeniny vzorce XI, která je také připravena ve stupni C2 reakčního schéma C, jestliže R^2a ve sloučenině vzorce XI je formylová skupina, pak jde o sloučeninu vzorce Xla.

Ve stupni El reakčního schéma E se sloučenina vzorce XVI připraví reakcí sloučeniny vzorce XV s redukčním činidlem /například aluminiumhydridem jako je lithium tri/terc.butoxy/aluminiumhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid/. Reakce se normálně a výhodně provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení charakteru použitého rozpouštědla stou podmínkou, že nesmí negativně působit na reakci nebo použité reaktanty a že musí rozpouštět činidla alespoň v určité míře. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují ethery jako diethylether nebo tetrahydrofuran. Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí a upřesnění reakční teploty není pro vynález podstatné. Obecně bylo zjištěno, že je vhodné provádět reakci při teplotě od -30 do 50 °C /výhodněji od 0 do teploty místnosti/. Doba potřebná pro reakci se může také měnit v širokém rozsahu v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a charakteru reaktantů a rozpouštědla, které byly použity. Provádí-li se reakce za výše uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostačují doba od 1 do 24 hodin /výhodněji od 2 do 15 hodin/.

Stupeň E2 reakčního schéma E je prováděný popřípadě a zahrnuje jednu nebo více z následujících reakcí:

1/ odstranění chránících skupin alkanoylové nebo halogenalkanoylové skupiny obsažené v R^la,

2/ konverze atomu halogenu obsaženého v R^la na kyanoskupinu, která pak může, je-li to žádoucí, být převedena na karboxyskupinu, která nakonec, je-li to žádoucí, může byt převedena na alkoxykarbonylovou skupinu.

Tyto reakce jsou v podstatě stejné jako reakce popsané výše ve stupni C2 reakčního schéma C a mohou být provedeny za použití stejných činidel a reakčních podmínek.

Po ukončení reakce může být požadovaná sloučenina získána z reakční směsi obvyklými způsoby. Například se odfiltruje nerozpustný materiál, pokud je přítomen, a je-li reakční roztok kyselý nebo zásaditý, potom se neutralizuje. Požadovaný produkt pak může být získán oddestilováním rozpouštědla nebo přidáním vody, extrakcí vzniklé směsi vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, sušením extraktu a pak oddestilováním rozpouštědla. Je-li to nezbytné, takto získaný produkt může být dále čištěn obvyklými způsoby jako je rekrystalizace nebo různé chromatografické techniky, například preparativní chromatografie na tenké vrstvě nebo sloupcová chromatografie, zejména sloupcová chromatografie.

Alternativně, je-li požadovanou sloučeninou derivát karboxylové kyseliny, může být tato získána z reakčního média následujícím způsobem: alkalizací reakčního roztoku, extrakcí vzniklé směsi rozpouštědlem nemísitelným s vodou jako je ethylacetát; neutralizací vodné vrstvy; extrakcí požadované sloučeniny organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou jako je ethylacetát; sušením extraktu a pak oddestilováním rozpouštědla.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jak jsou popsány výše, mohou být převedeny na adiční sole s kyselinami a/nebo na komplexy i ionty kovů metodami v oboru dobře známými.

-38CZ 287181 B6

Biologická aktivita

Sloučeniny obecného vzorce I ajejich tautomery, soli a komplexy podle předloženého vynálezu mají výbornou inhibitorovou aktivitu na agregaci krevních destiček a jsou proto velmi užitečné pro prevenci a terapii trombosy a embolií. Tyto aktivity jsou demonstrovány v následujících testech příklady, které využívají technik dobře známých v oboru k poskytnutí modelů takové aktivity u lidí a jiných savců.

Test- příklad 1

Prodloužení doby krvácení u myší

Samci myší kmene ICR /dodané Japan Charles River lne/ se rozdělí do skupin po 10 na test. Vzorek léčiva, které má být testováno se suspenduje v 5 % hmotn./obj. vodného roztoku arabské gumy a podá se orálně myši v dávce 3 mg/kg po 3 dny po sobě, a to konkrétně 48 hodin, 24 hodin a 4 hodiny před testem krvácivosti. Pro tento test byla každá myš fixována užitím běžného aparátu a byl jí uříznut ocas 5 mm od konce. Poslední 2 cm ocasu byly ponořeny do fyziologického solného roztoku teplého 37 °C. Čas, ve kterém bylo pozorováno ustání krvácení po dalších 15 sekund byl brán jako bod zástavy krvácení a doba mezi uříznutím ocasu a zastavením krvácení byla brána jako doba krvácení. Doba krvácení byla pozorována maximálně 5 minut, a jestliže krvácení pokračovalo déle než 5 minut, byla doba krvácení hodnocena jako 5 minut /300 sekund/. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Test byl proveden za použití některých sloučenin podle předloženého vynálezu jakož i dvou dříve v oboru známých sloučenin.

Každá ze sloučenin podle předloženého vynálezu je v tabulce označena číslem přiděleným jí v tabulce 1 a číslem příkladu, který ilustruje její přípravu. Sloučeniny ze známého stavu techniky jsou následující:

Sloučenina A: 5-/2-chlorbenzyl/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin,

Sloučenina B: 5-/2-chlor-alfa-methoxykarbonylbenzyl/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin.

Test-příklad 2

Inhibice agregace krevních destiček

Samičky krys kmene SD /dodané Japan Charles River lne./ byly rozděleny do skupin po 4 na test. Vzorky léčiva byly testovány jako suspendované v 5% hmotn./obj. vodném roztoku arabské gumy a podávány orálně krysám 4 hodiny před testem. Jako kontrola byl podán 5% hmotn./obj. roztok arabské gumy kontrolní skupině kiys, bez testovaného léčiva. Agregace krevních destiček byla testována podle metody P. Lumleye a P. P. A. Humphreye /J. Pharmacol. Methods 6, 153— 166 /1981// s částečnou modifikací. Z břišní aorty anestetizovaných krys bylo odebráno vždy 5,4 ml krve do 0,6 ml 3,8% /hmotn./obj./ roztoku citrátu sodného, sloužícího jako antikoagulant. Výsledný citrát obsahující krevní vzorek byl nalit do kyvety, 1,2 ml na každou kyvetu, a míchán /1000 ot. za min/ při 37 °C. Po předběžném 2minutovém zahřívání byly odebrány 0,3 ml krevního vzorku z každé kyvety a počet krevních destiček byl měřen automatickým počítačem krevních buněk /E-4000, Sysmex/; tato hodnota byla vzata jako počet krevních destiček před podáním. 0,9 ml vzorku krve v kyvetě pak bylo smíseno s 0,1 ml 0,05 M adenosin-difosfátového /ADP/ roztoku nebo s 0,1 ml suspenze kolagenu /0,06 mg/ml/ pro vyvolání agregace krevních destiček. Dvě minuty po přidání ADP, nebo 4 minuty po přídavku kolagenu bylo odebráno 0,3 ml vzorku krve a byl spočten počet krevních destiček, tato hodnota byla brána jako počet

-39CZ 287181 B6 krevních destiček po přídavku. Agregace krevních destiček /rychlost/ byla vypočtena z následující rovnice

100 x [počet krevních destiček před přidáním - počet krevních destiček po přidání] / počet krevních destiček před přidáním.

Inhibiční účinek byl vypočten jako procenta inhibice léčené skupiny ve srovnání s kontrolní skupinou. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Př. č.	slouč. č.	test. př. 1 doba krvácení /h/, 3 mg/kg	1 mg/kg	test př. 2 % inhibice 3 mg/kg	10 mg/kg
5	60	2,20	—	74,2	100
6	19	2,13	—	29,3	97,8
12	59	>2,75	57,1	98,1	-
20	235	>2,75	98,8	—	-
22	233	2,30	—	—	98,9
23	190	>2,75	100	-	-
25	194	>2,75	100	-	-
26	196	>2,75	97,6		—
sloučenina A		1,00	—	—	3,7’
sloučenina B		1,80	-	25,7	98,8

*v dávce 30 mg/kg

Pro terapeutické nebo profylaktické použití mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány jako takové nebo ve směsi jednoho nebo více běžných nosičů, ředidel nebo aditiv. Podání může být provedeno jakýmkoliv obvyklým způsobem, například orálně nebo parenterálně a přípravek bude zvolen v souladu se zamýšleným způsobem podání. Sloučeniny mohou být například podávány ve formě prášků, granulí, tablet, kapslí a injekcí. Dávka se může měnit v závislosti na těžkosti a charakteru choroby jakož i na symptomech, stáří a tělesné hmotnosti pacienta a vybraném způsobu podání; v případě orálního podání se normálně předpokládá dávka od 1 do 1000 mg, výhodněji od 10 do 500 mg, při orálním podání, nebo dávka od 0,5 do 500 mg, výhodněji od 5 do 250 mg, při intravenosním podání. Sloučenina může být podána v jediné nebo rozdělených dávkách např. 1 až 3krát denně v závislosti na symptomech.

Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu je dále ilustrována následujícími příklady a příprava některých výchozích materiálů použitých v těchto příkladech je ilustrována následujícími přípravami.

Příklad 1

5-(2-Chlor-alfa-trifluoracetylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin (sloučenina č. 113)

Do 0,39 g, 2,6 mmol 4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinhydrochloridu bylo přidáno 10 ml methylenchloridu. Po přidání 0,28 g, 2,6 mmol uhličitanu sodného bylo do směsi pomalu vlito 0,67 g, 2,2 mmol roztoku 2-chlor-alfa-trifluoracetylbenzylbromidu v 10 ml methylenchloridu za stálého míchání při teplotě místnosti. Míchání pokračovalo 3 hodiny a pak se do reakční směsi

-40CZ 287181 B6 přidalo 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a látka pak byla čištěna chromatografii na silikagelu při eluci roztokem toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 100 : 4. Vzniklo 0,31 g výsledné sloučeniny v podobě bezbarvého oleje.

IR-spektrum (tenký film) v_max cm'¹: 1685, 1705.

NMR-spektrum: (CDC1₃), ppm:

2.90 - 3,04 (2H, multiplet), 3,90 (1H, triplet, J = 6,0 Hz), 4,01 (1H, triplet, J = 6,0 Hz), 5,51 (1H, dublet, J = 7,3 Hz), 5,58 (1H, dublet, J = 7.3 Hz), 6,82 (1H, dublet, J = 5,4 Hz), 7,19 (2H, dublet, J = 5,4 Hz), 7,36 - 7,58 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 360 (M⁺ + 1).

Zkratka „Cl v uváděných látkových spektrech znamená: „chemická ionizace“.

Příklad 2

5-/2-Chlor-alfa-5,6-dihydro-l,4,2-díoxazin-3-yl)benzyl/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 3)

2a) V případě sloučeniny se postupovalo podle příkladu 1, ale místo 2-chlor-alfa-trifluoracetylbenzylbromidu bylo vekvival. množství použit 2-chlor-alfa-(5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-yl)benzylbromid, jehož příprava je popsána v přípravě č. 22. Vznikla výsledná sloučenina v podobě bezbarvého oleje o hmotnostním výtěžku 77 %.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

2,77 - 2,94 (4H, multiplet), 3,63 (1H, dublet, J = 14,4 Hz), 3,79 (1H, dublet, J = 14,4 Hz), 3,96 4,02 (1H, multiplet), 4,08-4,14 (1H, multiplet), 4,27-4,32 (1H, multiplet), 4,36-4,42 (1H, multiplet), 4,75 (1H, singlet), 6,70 (1H, dublet, J = 5,4 Hz), 7,07 (1H, dublet, J = 5,4 Hz), 7,20 -

7.90 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 349 (M⁺ + 1).

2b) 2,7 g sloučeniny z předchozí reakce 2a) bylo rozpuštěno ve 100 ml v diethyletheru a za teploty místnosti se nechal výsledný roztok probublat plynným chlorovodíkem. Bylo získáno 2,3 g krystalického precipitátu obsahujícího chlorid výsledné sloučeniny jako bezbarvý prášek o teplotě tání 104 až 107 °C.

Analýza pro Ci₇H_I7C1N₂O₂S.HC1.3/2 H₂O vypočteno C 49,52, H 5,13, N 6,80 % nalezeno C 49,71, H 4,73, N 6,56 %.

Příklad 3

5-/2-Fluor-alfa-(5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-yl)benzyl/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 2)

3a) Postup přepravy byl obdobný jako u příkladu 1, ale místo 2-chlor-alfa-trifluoracetylbenzylbromidu byl vekvival. množství použit 2-fluor-alfa-(5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-yl)benzyl

-41CZ 287181 B6 bromid (jehož příprava je uvedena v přípravě č. 19). Vznikla výsledná sloučenina v podobě bezbarvého oleje o hmotnostním výtěžku 50 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

2,73-2,98 (4H, multiplet), 3,63 (1H, dublet, J = 13,8 Hz), 3,79 (1H, dublet, J = 13,8 Hz), 3,95 4,18 (2H, multiplet), 4,23-4,45 (2H, multiplet), 4,61 (1H, singlet), 6,70 (1H, dublet, J = 5,4 Hz), 7,09 (1H, dublet, J = 5,4 Hz), 7,20 - 7,80 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 333 (M⁺ + 1).

3b) S použitím výsledné sloučeniny z předchozí reakce 3a) byl zopakován postup popsaný v příkladu 2b). Vznikl hydrochlorid jako bezbarvý prášek o teplotě tání 108 až 112°C, o hmotnostním výtěžku 81 %.

Analýza pro C17Hj9FN2O2S.HCl.H2O vypočteno C 52,78, H 5,21, N 7,24 % nalezeno C 53,19, H 4,99, N 7,16 %.

Příklad 4

5-/2,6-Difluor-alfa-(5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-yl)benzyl/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin (sloučenina č. 7)

Postup přípravy sloučeniny je obdobný jako u příkladu č. 1, ale místo 2-chlor-alfa-trifluoracetyl-benzylbromidu bylo použito ekvivalentní množství 2,6-difluor-alfa-(5,6-dihydro-l,4,2dioxazin-3-yl)benzylbromidu (návod na jeho přípravu je uveden v přípravě č. 20). Vznikl bezbarvý prášek výsledné sloučeniny o teplotě tání 151 až 153 °C, a hmotnostním výtěžku 8 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

2,81 -2,93 (4H, multiplet), 3,62 (1H, dublet, J = 14,0 Hz), 3,79 (1H, dublet, J = 14,0 Hz), 4,00 4,10 (2H, multiplet), 4,26-4,36 (2H, multiplet), 4,59 (1H, singlet), 6,70 (1H, dublet, J = 5,4 Hz), 7,08 (1H, dublet, J = 5,4 Hz), 7,20 - 7,80 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 351 (M⁺ + 1).

Analýza pro C17H16F2N2O2S vypočteno C 58,27, H 4,60, N 8,00 % nalezeno C 58,22, H 4,61, N 7,79 %.

Příklad 5

5-(2-Chlor-alfa-cyklopropylkarbonylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-€/pyridin a jeho sulfát (sloučenina č. 60)

5a) Na přípravu sloučeniny byl použit podobný postup jako u příkladu 1, ale místo 2-chloralfa-trifluoracetylbenzylbromidu bylo použito ekvivalentní množství 2-chlor-alfa-cyklopropylkarbonylbenzylbromidu. Byla získána výsledná sloučenina jako žlutý olej o hmotnostním výtěžku 66 %.

-42CZ 287181 B6

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,78-0,90 (2H, multiplet), 0,96- 1,06 (2H, multiplet), 2,15-2,29 (1H, multiplet), 2,83-2,94 (4H, multiplet), 3,56 (1H, dublet, J = 4,3 Hz), 3,72 (1H, dublet, J = 4,3 Hz), 5,06 (1H, singlet), 6,68 (1H, dublet, J = 4,9 Hz), 7,06 (1H, dublet, J = 4,9 Hz), 7,10 - 7,70 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z),: 332 (M⁺ +1), 262.

5b) Při použití výsledné sloučeniny zvýše uvedeného postupu u příkladu 5a) byl opakován postup přípravy z příkladu 2b), kde místo plynného chlorovodíku byla použita koncentrovaná kyselina sírová. Vznikly bílé krystalky sulfátu výsledné sloučeniny o teplotě tání 184 až 186 °C a hmotnostním výtěžku 70 %.

Analýza pro C_I8H|_SCINOS.H₂SO₄ vypočteno C 50,28, H 4,69, N 3,26 % nalezeno C 50,43, H 4,53, N 2,87 %.

Příklad 6

5-(2-Fluor-alfa-propionylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho maleát (sloučenina č. 19)

6a) Po rozpuštění 1,85 g, 11,13 mmol l-(2-fluorfenyl)-2-butanonu (viz příprava 9) ve 30 ml tetrachlormethanu byl do roztoku během 30 minut po kapkách přidáván roztok 1,78 g bromu v tetrachlormethanu při teplotě místnosti. Vzniklá směs byla 5 hodin míchána při teplotě místnosti a po následné extrakci chloroformem byl extrakt sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Odpařováním za sníženého tlaku byl získán surový 2-fluor-alfa-propionylbenzylbromid, ke kterému bylo přidáno 1,95 g (11,13 mmol) 4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinchloridu, 3,38 g, 24,45 mmol bezvodého uhličitanu draselného a 30 ml dimethylformamidu. Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 5 hodin. Po přidání toluenu byla směs čištěna filtrací a filtrát byl odpařováním za sníženého tlaku zahuštěn. Odparek byl chromatografií čištěn na silikagelu při eluci roztoku toluen : ethylacetát v objemovém poměru 19 : 1. Vzniklo 1,17 g výsledné sloučeniny jako bleděžlutý olej.

IR-spektrum (tenký film) v_max cm'¹: 1715.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,03 (3H, triplet, J = 7,0 Hz), 2,50 (2H, kvartet, J = 7,0 Hz), 2,80 - 2,95 (4H, multiplet), 3,53 (1H, dublet, J = 11,0 Hz), 3,63 (1H, dublet, J = 11,0 Hz), 4,75 (1H, singlet), 6,67 (1H, dublet, J = 5,7 Hz), 7,05 (1H, dublet, J = 5,7 Hz), 7,10 - 7,55 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 304 (M~ +1), 246.

6b) Při použití výsledné sloučeniny z příkladu 6a) byl opakován postup přípravy z příkladu 2b), ale místo plynného hydrogenchloridu byla použita kyselina maleinová. Vznikl maleinan výsledné sloučeniny v podobě bezbarvého prášku o teplotě tání 101 až 103 °C a výtěžku hmotnostním 54 %.

Analýza pro C17H18FNOS.C4H4O4.I/2 H₂O vypočteno C 58,86, H 5,41, N 3,27 % nalezeno C 59,19, H 5,33, N 3,19 %.

-43CZ 287181 B6

Příklad 7

5-(alfa-Acetyl-2-chlorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 10)

7a) Postup přípravy sloučeniny je obdobný jako u příkladu 6, ale místo l-(2-fluorfenyl)-2butanonu bylo použito ekvivalentní množství l-(2-chlorfenyl)-2-propanonu. Vznikl bledě žlutý olej výsledné sloučeniny o hmotnostním výtěžku 44 %.

IR-spektrum (tenký film) v_max cm'¹: 1715

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

2,13 (3H, singlet), 2,70-2,95 (4H, multiplet), 3,50 (1H, dublet, J = 10,0 Hz), 3,70 (1H, dublet, J= 10,0 Hz), 4,93 (1H, singlet), 6,65 (1H, dublet, J= 5,7 Hz), 7,05 (1H, dublet, J= 5,7 Hz),

7,10-7,75 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 306 (M* + 1), 262.

7b) S použitím výsledné sloučeniny z výše uvedeného příkladu 7a) byl opakován postup přípravy z příkladu 2b). Vznikl hydrochlorid výsledné sloučeniny jako bleděžlutý prášek o teplotě tání 98 až 101 °C a hmotnostním výtěžku 70 %.

Analýza pro Ci₆Hi₆C1NOS.HC1.1/2H₂O vypočteno C 54,70, H 5,16, N 3,98 % nalezeno C 55,09, H 4,97, N 3,80 %.

Příklad 8

5-(2-Chlor-alfa-propionylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 20)

8a) Na přípravu sloučeniny byl použit obdobný postup jako u příkladu 6, ale místo l-(2fluorfenyl)-2-butanonu byl použit v ekvivalentním množství l-(2-chlorfenyl)-2-butanonu (popis přípravy viz příprava 11). Vznikla výsledná sloučenina v podobě bleděžlutého oleje a hmotnostním výtěžku 32 %.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,05 (3H, triplet, J = 6,5 Hz), 2,31 -2,58 (2H, multiplet), 2,75-3,00 (4H, multiplet), 3,48 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 3,68 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 4,97 (1H, singlet), 6,65 (1H, dublet, J = 6,0 Hz), 7,05 (1H, dublet, J = 6,0 Hz), 7,10 - 7,65 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 320 (M⁺ +1).

8b) Při použití výše uvedené sloučeniny z příkladu 8a) byl opakován postup z příkladu 2b).

Vznikl hydrochlorid výsledné sloučeniny jako bleděžlutý prášek o teplotě tání 110 až 115 °C, a hmotnostním výtěžku 25 %.

Analýza pro C₁₇H₁₈C1NOS.HC1.H₂O vypočteno C 54,55, H 5,92, N 3,74 % nalezeno C 54,39, H 5,59, N 3,73 %.

-44CZ 287181 B6

Příklad 9

5-(2-Chlor-alfa-hexanoylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin (sloučenina č. 125)

Při použití l-(2-chlorfenyl)-2-heptanonu (viz příprava 12) místo l-(2-fluorfenyl)-2-butanonu v ekvivalentním množství byla výsledná sloučenina připravována podle postupu uvedeného v příkladu 6. Vznikla výsledná sloučenina v podobě žlutého oleje o hmotnostním výtěžku 10 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 7,6 Hz), 1,10 - 1,60 (6H, multiplet), 2,40 (2H, triplet, J = 8,0 Hz), 2,75 3,00 (4H, multiplet), 3,50 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 3,70 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 5,00 (1H, singlet), 6,65 (1H, dublet, J = 6,0 Hz), 7,05 (1H, dublet, J = 6,0 Hz), 7,10 - 7,60 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 362 (M⁺ +1), 262.

Příklad 10

5-(alfa-AcetyI-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho maleát (sloučenina č. 9)

10a) Postup přípravy je stejný jako v příkladu 6, ale místo l-(2-fluorfenyl)-2-butanonu bylo použito ekvivalentní množství l-(2-fluorfenyl)-2-propanu. Vznikla výsledná sloučenina v podobě bleděžlutého oleje o hmotnostním výtěžku 55 %.

IR-spektrum (tenký film) v_max cm“¹: 1715.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

2,18 (3H, singlet), 2,80-2,95 (4H, multiplet), 3,55 (1H, dublet, J = 12,0 Hz), 3,65 (1H, dublet, J = 12,0 Hz), 4,72 (1H, singlet), 6,65 (1H, dublet, J =5,5 Hz), 7,05 (1H, dublet, J= 5,5 Hz),

7,10-7,55 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 290 (M⁺ +1), 246.

10b)Výsledná sloučenina zvýše uvedeného příkladu 10a) byla zpracována podle postupu z příkladu 2b). Místo plynného hydrogenchloridu byla použita kyselina maleinová. Vznikl maleinan výsledné sloučeniny v podobě bleděžlutého prášku o teplotě tání 104 až 106 °C, a hmotnostním výtěžku 61 %.

Analýza pro Q6H16FNOS.C4H4O4.I/2H2O vypočteno C 57,96, H 5,10, N 3,38 % nalezeno C 58,36, H 4,94, N 3,39 %.

-45CZ 287181 B6

Příklad 11

5-(alfa-Cyklobutylkarbonyl-2-fluorfenyl)-4.5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho maleát (sloučenina č. 106)

a) Místo l-(2-fluorfenyl)-2-butanonu byl k přípravě podle postupu z příkladu 6 použit v ekvivalentním množství cyklobutyl 2-fluorbenzylketon (viz Příprava 13). Vznikla výsledná sloučenina v podobě bleděžlutého oleje o hmotnostním výtěžku 24 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,70 - 2,55 (6H, multiplet), 2,80 - 3,00 (4H. multiplet), 3,50 (1H, dublet, J = 11,0 Hz), 3,62 (1H, dublet, J= 11,0 Hz), 3,70- 3,90 (1H, multiplet), 4,73 (1H, singlet), 6,65 (1H, dublet, J = 6,0 Hz), 7,05 (1H, dublet, J = 6,0 Hz), 7,10 - 7,50 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 330 (M* +1), 246.

11b)Byl opakován postup podle Příkladu 2b) s použitím výše uvedené sloučeniny z příkladu 11a), a místo plynného hydrogenchloridu byla použita kyselina maleinová. Vznikl maleát výsledné sloučeniny v podobě bezbarvého prášku o teplotě tání 99 až 104 °C a hmotnostním výtěžku 57 %.

Analýza pro Ci6H₁₆FNOS.C4H4O₄.l/2H₂O vypočteno C 60,78, H 5,54, N 3,08 % nalezeno C 60,97, H 5,48, N 2,94 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,70- 2,30 (6H, multiplet), 3,10 - 3,30 (4H. multiplet), 3,68-3.82 (1H, multiplet), 4,30 (2H, široký singlet), 5,55 (1H, singlet), 6,30 (2H. singlet), 6,72 (1H, dublet, J = 6,5 Hz), 7,20 (1H, dublet, J = 6,5 Hz), 7,25 - 7,60 (4H, multiplet).

Příklad 12

5-(2-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4.5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 59)

12a) Postup přípravy byl stejný jako u příkladu 6, ale místo l-(2-fluorfenyl)-2-butanonu bylo použito ekvivalentní množství cyklopropyl 2-fluorbenzylketonu (viz příprava 8). Vznikla výsledná sloučenina v podobě bezbarvého oleje o hmotnostním výtěžku 69 %.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

0,78 - 0,90 (2H, multiplet), 0,98 - 1,11 (2H, multiplet), 2,22 - 2,34 (1H, multiplet), 2,72 - 2,98 (4H, multiplet), 3,58 (1H, dublet, J = 4,2 Hz), 3,68 (1H, dublet, J = 4,2 Hz), 4,85 (1H, singlet), 6,68 (1H, dublet, J = 4,9 Hz), 7,06 (1H, dublet, J = 4,9 Hz), 7,20 - 7,60 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 316 (M⁺ +1), 246.

12b)Opakuje se postup z příkladu 2b) za použití výše uvedené výsledné sloučeniny Příkladu

12a). Vznikl hydrochlorid výsledné sloučeniny v podobě bílých krystalků o teplotě tání 171 až

173 °C a hmotnostním výtěžku 75 %.

-46CZ 287181 B6

Analýza pro CisHigFNOS.HCl vypočteno C 61,44, H 5,44, N 3,98 % nalezeno C 61,37, H 5,74, N 3,85 %.

Příklad 13

5-(alfa-Butyryl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho maleát (sloučenina č. 116)

13a) Postup přípravy je obdobný jako u příkladu 6, ale místo l-(2-fluorfenyl)-2-butanonu bylo použito ekvivalentní množství l-(2-fluorfenyl)-2-pentanonu (viz příprava 5). Vznikla výsledná sloučenina v podobě bleděžlutého oleje a hmotnostním výtěžku 41 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,82 (3H, triplet, J = 9,5 Hz), 1,45 - 1,70 (2H, multiplet), 2,41 (2H, triplet, J = 8,0 Hz), 2,75 2,95 (4H, multiplet), 3,55 (1H, dublet, J = 13,0 Hz), 3,62 (1H, dublet, J= 13,0 Hz), 4,75 (1H, singlet), 6,65 (1H, dublet, J = 6,0 Hz), 7,05 (1H, dublet, J = 6,0 Hz), 7,10 - 7,55 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 318 (M⁺ +1), 246.

13b)K přípravě byla použita výše uvedená výsledná sloučenina příkladu 13a) a postup z příkladu 2b), ale místo plynného chlorovodíku byla použita kyselina maleinová. Vznikl maleát výsledné sloučeniny o teplotě tání 89 až 90 °C o hmotnostním výtěžku 36 %.

Analýza pro C18H20FNOS.C4H4O4 vypočteno C 60,96, H 5,58, N 3,23 % nalezeno C 60,69, H 5,43, N 3,01 %.

Příklad 14

5-(2-Fluor-alfa-valeiylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho maleát (sloučenina č. 120)

14a) Podle postupu z příkladu 6 byla připravena i tato sloučenina, ale místo l-(2-fluorfenyl)-2butanonu bylo použito ekvivalentní množství l-(2-fluorfenyl)-2-hexanonu (viz příprava 6). Vznikla výsledná sloučenina v podobě bledě žlutého oleje o hmotnostním výtěžku 46 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,83 (3H, triplet, J = 8,0 Hz), 1,12 - 1,35 (2H, multiplet), 1,40- 1,70 (2H, multiplet), 2,45 (2H, triplet, J = 8,2 Hz), 2,60 - 2,90 (4H, multiplet), 3,52 (1H, dublet, J = 14,0 Hz), 3,65 (1H, dublet, J= 14,0 Hz), 4,75 (1H, singlet), 6,65 (1H, dublet, J = 6,0 Hz), 7,05 (1H, dublet, J = 6,0Hz),

7,10-7,50 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 332 (M⁺ +1), 246.

14b) Postup přípravy s použitím výše uvedené sloučeniny z příkladu 14a) byl opakován podle příkladu 2b), ale místo plynného chlorovodíku byla použita kyselina maleinová. Vznikl maleát výsledné sloučeniny o teplotě tání 92 až 93 °C o hmotnostním výtěžku 26 %.

-47CZ 287181 B6

Analýza pro C19H22FNOS.C4H4O4 vypočteno C 61,73, H 5,86, N 3,13 % nalezeno C 61,38, H 5,88, N 2,59 %.

Příklad 15

5-(2-Fluor-alfa-pivaloylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 122)

15a) Místo l-(2-fluorfenyl)-2-butanonu byl k přípravě podle postupu z příkladu 6 použit v ekvivalentním množství l-(2-fluorfenyl)-3,3-dimethyl-2-butanon (viz příprava 7). Vznikla výsledná sloučenina v podobě bleděžlutého oleje o hmotnostním výtěžku 87 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,10 (9H, singlet), 2,74 - 3,00 (4H, multiplet), 3,55 (1H, dublet, J = 15,0 Hz), 3,66 (1H, dublet, J = 15,0 Hz), 5,23 (1H, singlet), 6,63 (1H, dublet, J = 6,0 Hz), 7,10 - 7,55 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 332 (M⁺ +1), 246.

15b)Opakoval se postup podle příkladu 2b) s použitím výše uvedené sloučeniny z příkladu 15a. Vzniklý hydrochlorid výsledné sloučeniny v podobě bleděžlutého prášku měl teplotu tání 85 až 90 °C, o hmotnostním výtěžku 34 %.

Analýza pro C19H22FNOS.HCl.H3O vypočteno C 59,14, H 6,23, N 3,63 % nalezeno C 58,99, H 6,57, N 3,17 %.

Příklad 16

5-/2-Chlor-alfa-(4-fluorbenzyl)benzyl/-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 149)

16a) Postup přípravy byl stejný jako u příkladu 6, ale místo l-(2-fluorfenyl)-2-butanonu bylo použito ekvivalentní množství 2-chlorbenzyl-4-fluorfenylketonu (viz příprava 22). Vznikla výsledná sloučenina v podobě bleděžlutého oleje o hmotnostním výtěžku 38 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

2,80 - 3,00 (4H, multiplet), 3,63 (1H, dublet, J = 16,0 Hz), 3,80 (1H, dublet, J = 16,0 Hz), 5,80 (1H, singlet), 6,63 (1H, dublet, J= 6,0 Hz), 7,00-7,60 (6H, multiplet), 7,95-8,15 (2H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 386 (M⁺ +1), 262.

16b) Byl opakován postup podle příkladu 2b) s použitím výše uvedené sloučeniny z příkladu

16b). Vznikl hydrochlorid výsledné sloučeniny v podobě nažloutle hnědého pudru o teplotě tání

121 až 130 °C a hmotnostním výtěžku 40 %.

Analýza pro C₂iH₁₇C1FNOS.HC1.1/2H₂O vypočteno C 58,47, H 4,44, Ν 3,25 % nalezeno C 58,25, H 4,86, N 3,48 %.

-48CZ 287181 B6

Příklad 17

5-(2-Fluor-alfa-isobutyrylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho maleát (sloučenina č. 118)

17a) Podle postupu z příkladu 6 byla připravena i tato sloučenina, ale místo l-(2-fluorfenyl)-2butanonu bylo v ekvivalentním množství použito stejné množství 2-fluorbenzylisopropylketon (viz příprava 23). Vznikla výsledná sloučenina v podobě žlutého oleje o hmotnostním výtěžku 44 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,95 (3H, dublet, J = 7,0 Hz), 1,10 (3H, dublet, J = 7,0 Hz), 2,60 - 2,80 (1H, multiplet), 2,80 2,95 (4H, multiplet), 3,50 (1H, dublet, J = 11,0 Hz), 3,65 (1H, dublet, J = 11,0 Hz), 4,90 (1H, singlet), 6,65 (1H, dublet, J = 5,7 Hz), 7,05 (1H, dublet, J = 5,7 Hz), 7,10 - 7,50 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 318 (M⁺ +1), 246.

17b)K přípravě byla výše uvedená výsledná sloučenina z příkladu 2b), ale místo plynného chlorovodíku byla použita kyselina maleinová. Vznikl bezbarvý prášek maleátu o teplotě tání 90 až 98 °C, o hmotnostním výtěžku 42 %.

Analýza pro C18H20FNOS.C4H4O4 vypočteno C 61,02, H 5,59, N 3,23 % nalezeno C 60,74, H 5,52, N 3,23 %.

Příklad 18

5-(alfa-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorfenyl)-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 175)

18a) Postup přípravy je obdobný jako v příkladu 6, ale místo l-(2-fluorfenyl)-2-butanonu bylo použito ekvivalentní množství cyklopropyl 2-fluorbenzylketonu (viz příprava 8) a místo 4,5,6,7tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinhydrochloridu, bylo použito stejné množství 2-nitro-4,5,6,7tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinhydrochloridu. Vznikla výsledná sloučenina jako hnědý olej o hmotnostním výtěžku 72 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,82-0,92 (2H, multiplet), 1,01-1,11 (2H, multiplet), 2,00-2,20 (1H, multiplet), 2,75-3,05 (4H, multiplet), 3,61 (2H, singlet), 4,91 (1H, singlet), 7,10-7,45 (4H, multiplet), 7,55 (1H, singlet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 361 (M⁺ +1), 291.

18b)K přípravě byla použita výše uvedená sloučenina z příkladu 18a) a postup z příkladu 2b). Vznikl hydrochlorid v podobě bílých krystalků o teplotě tání 161 až 168 °C a hmotnostním výtěžku 79 %.

Analýza pro CigHnF^ChS.HCl vypočteno C 54,47, H 4,57, N 7,06 % nalezeno C 54,47, H 4,63, N 6,89 %.

-49CZ 287181 B6

Příklad 19

5-(alfa-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2-c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 168)

19a)Následující postup je obdobný jako v příkladu 12 s použitím 4,5,6,7-tetrahydrofuro/3,2c/pyridin (viz příprava 25) místo ekvivalentního množství 4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridinhydrochloridu. Vznikla výsledná sloučenina v podobě hnědého oleje o hmotnostním výtěžku 21 %.

NMR-spektrum (CDCfí) ppm:

0,75-0,95 (2H, multiplet), 0,98- 1,10 (2H, multiplet), 2,15-2,31 (1H, multiplet), 2,65-3,05 (4H, multiplet), 3,40- 3,60 (2H, multiplet), 4,90 (1H, singlet), 6,15 (1H, dublet, J= 5,0 Hz), 7,05 - 7,55 (5H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 300 (M⁺ +1), 230.

19b)Opakoval se postup z příkladu 2b) za použití sloučeniny z předchozího postupu 19a). Vznikl hydrochlorid v podobě bílých krystalů o teplotě tání 154 až 155 °C a hmotnostním výtěžku 39 %.

Analýza pro Ci₈H_I8FNO₂.CH1 vypočteno C 64,38, H 5,70, N 4,17 % nalezeno C 64,37, H 5,80, N 4,19 %.

Příklad 20

5-(alfa-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 235)

20a) Místo 4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinchloridu byl v ekvivalentním množství použit 2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/pyridinhydrochlorid. Vznikl hnědý olej o hmotnostním výtěžku 32 %, z něhož pod diisopropyletherem vznikly bílé krystaly o teplotě tání 123 až 125 °C.

Tato výsledná sloučenina 5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydrothieno/3,2-c/pyridin (sloučenina č. 235) obsahuje malé množství tautomemí 5—(alfa— cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin (sloučenina č. 188), který nebyl separován.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,75-0,96 (2H, multiplet), 0,99- 1,14 (2H, multiplet), 1,83 -2,01 (1H, multiplet), 2,02 - 2,17 (1H, multiplet), 2,25 - 2,45 a 2,47- 2,62 (celkem 2H, pokaždé multiplet), 2,85 a 3,10 (celkem 2H, pokaždé dublet, J = 12,0 Hz), 3,88 - 4,01 a 4,03 - 4,16 (celkem 2H, pokaždé multiplet), 4,85 a 4,89 (celkem 1H, pokaždé singlet), 6,03 a 6,06 (celkem 1H, pokaždé singlet), 7,10 - 7,45 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 332 (M⁺ +1), 262.

Analýza pro Ci₈H|₈FNO₂S vypočteno C 65,23, H 5,48, N 4,23 % nalezeno C 65,09, H 5,55, N 4,20 %.

-50CZ 287181 B6

20b) Postup je analogický postupu z příkladu 2b). Zvýše uvedené sloučeniny z příkladu 20a) vznikl hydrochlorid v podobě bílých krystalků o teplotě tání 104 až 109°C a hmotnostním výtěžku 46 %.

Příklad 21

5-(2-Fluor-alfa-propionylbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 234)

a) Postup se opakoval podle postupu z příkladu 20, ale místo cyklopropyl-2-fluorbenzylketonu bylo použito ekvivalentní množství l-(2-fluorfenyl)-2-butanon (viz příprava 9). Vznikla výsledná sloučenina v podobě hnědého oleje o hmotnostním výtěžku 36 %.

Předpokládá se, že výsledná sloučenina 5-(2-fluor-alfa-propionylbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydrothieno/3,2-c/pyridin (sloučenina č. 234) obsahuje malé množství tautomemího 5—(2— fluor-alfa-propionylbenzyl)-2-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinu. (Sloučenina č. 187).

NMR-spektrum (CDCk) ppm:

1,00 (3H, triplet, J = 9,1 Hz), 1,82 - 1,98 (1H, multiplet), 2,25 - 2,50 (4H, multiplet), 2,85 a 3,05 (celkem 2H, pokaždé dublet, J = 14,0 Hz), 3,84-3,95 a 4,04-4,17 (celkem 2, pokaždé multiplet), 4,72 a 4,76 (celkem 1H, pokaždé singlet), 6,03 a 6,07 (celkem 1H, pokaždé singlet), 7,15 - 7,40 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 320 (M~ +1), 262.

21b)Postup byl obdobný jako v příkladu 2b) za použití výsledné sloučeniny z předchozího příkladu 21a). Vznikl hydrochlorid v podobě bílých krystalků o teplotě tání 110 až 115 °C a hmotnostním výtěžku 78 %.

Příklad 22

5-(2-Chlor-alfa-cyklopropylkarbonylbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2c/pyridin (sloučenina č. 233)

Při opakování postupu podle příkladu 5 bylo použito místo 4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridinhydrochloridu ekvivalentní množství 2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/pyridinu. Vznikl žlutý olej, z kterého použitím diisopropyletheru byly získány bleděhnědé krystaly o teplotě tání 119 až 123 °C a o hmotnostním výtěžku 8 %.

Tato výsledná sloučenina 5-(2-chlor-alfa-cyklopropylkarbonylbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7ahexahydrothieno/3,2-c/pyridin (sloučenina č. 233) by měla obsahovat malé množství tautomemího 5-(2-chlor-alfa-cyklopropylkarbonylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinu (sloučenina č. 186).

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,75 - 1,10 (4H, multiplet), 1,75-2,10 (2H, multiplet), 2,25 - 2,70 (2H, multiplet), 2,90 - 3,30 (2H, multiplet), 3,75- 4,20 (2H, multiplet), 5,09 a 5,10 (celkem 1H, pokaždé singlet), 5,98 a 6,07 (celkem 1H, pokaždé singlet), 7,10 - 7,50 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 348 (M* +1), 278.

-51CZ 287181 B6

Příklad 23

2-Acetoxy-5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin (sloučenina č. 190)

2,6 g, 7,8 mmol 5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/pyridinu bylo rozpuštěno s 10 ml dimethylformamidu a 5 ml anhydridu kyseliny octové. Do výsledného roztoku bylo přidáno 0,35 g, 8,6 mmol disperze hydridu sodného v oleji s koncentrací 60 % hmotnostních za současného chlazení v ledové lázni. Směs byla při stejné teplotě míchána 20 minut a potom 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Po přidání 300 ml ethylacetátu do směsi byla reakční směs promyta 4 x 50 ml nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla oddělena a sušena pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno. Odparek byl čištěn na sloupci silikagelu chromatografií při eluci roztokem toluenu a ethylacetátu v poměru 100 : 3. Vzniklý žlutý olej, který z diisopropyletheru krystalizoval na bílé krystalky obsahující výslednou sloučeninu o teplotě tání 120 až 121,5 °C a hmotnostním výtěžku 65 %.

IR-spektrum (KBr) v_max cm’¹: 1758, 1704.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

0,80- 0,95 (2H, multiplet), 0,99-1,16 (2H, multiplet), 2,27 (3H, singlet), 2,21-2,34 (1H, multiplet), 2,70-2,95 (4H, multiplet), 3,47 (1H, dublet, J = 15,0 Hz), 3,57 (1H, dublet, J = 15,0 Hz), 4,83 (1H, singlet), 6,27 (1H, singlet), 7,10 - 7,55 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 374, (M⁺ +1), 304.

Analýza pro C20H20FNO3S vypočteno C 64,32, H 5,40, N 3,75 % nalezeno C 64,46, H 5,39, N 3,73 %.

Příklad 24

5-(alfa-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-propionyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin (sloučenina č. 192)

Sloučenina byla připravena podle postupu z příkladu 23, ale místo anhydridu kyseliny octové bylo použito ekvivalentní množství anhydridu kyseliny propionové. Vznikla výsledná sloučenina v podobě bílých krystalků o teplotě tání 101 až 102 °C a hmotnostním výtěžku 16 %.

IR-spektrum (KBr) v_raax cm’¹: 1705, 1760.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,75 - 0,90 (2H, multiplet), 0,90 - 1,10 (2H, multiplet), 1,21 (3H, triplet, J = 6,7 Hz), 2,15-2,37 (1H, multiplet), 2,55 (2H, kvartet, J = 6,7Hz), 2,65- 2,95 (4H, multiplet), 3,40-3,60 (2H, multiplet), 4,80 (1H, singlet), 6,25 (1H, singlet), 7,05 - 7,55 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 388 (M⁺ +1), 318.

-52CZ 287181 B6

Analýza pro C21H22FNO3S vypočteno C 65,10, H 5,72, N 3,61 % nalezeno C 64,80, H 5,72, N 3,61 %.

Příklad 25

2-Butyryloxy-5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin (sloučenina č. 194)

Sloučenina byla připravena podle postupu z příkladu 23. Místo anhydridu kyseliny octové byl v ekvimolámím množství použit anhydrid kyseliny máselné. Vznikly bílé krystaly výsledné sloučeniny o teplotě tání 84 až 85 °C a hmotnostním výtěžku 39 %.

IR-spektrum (KBr) v_max cm’¹: 1756, 1706.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

0,75 - 1,10 (7H, multiplet), 1,65 - 1,85 (2H, multiplet), 2,21 - 2,34 (1H, multiplet), 2,49 (2H, triplet, J = 7,0 Hz), 2,70 - 3,00 (4H, multiplet), 3,52 (2H, široký triplet, J = 16,0 Hz), 4,82 (1H, singlet), 6,25 (1H, singlet), 7,05 - 7,55 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 402 (M⁺ +1), 332.

Analýza pro C22H24FNO3S vypočteno C 65,81, H 6,03, N 3,49 % nalezeno C 65,92, H 5,91, N 3,41 %.

Příklad 26

5-(alfa-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-pivaloyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin (sloučenina č. 196)

Sloučenina byla připravena obdobně jako v příkladu 23, ale místo anhydridu kyseliny octové bylo použito ekvivalentní množství anhydridu kyseliny pivalové. Vznikly bílé krystalky výsledné sloučeniny o teplotě tání 91 až 94 °C a hmotnostním výtěžku 44 %.

IR-spektrum (KBr) v_max cm^-1: 1749, 1700.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,79-0,92 (2H, multiplet), 0,98- 1,09 (2H, multiplet), 1,31 (9H, singlet), 2,23-2,36 (1H, multiplet), 2,70-2,95 (4H, multiplet), 3,47 (1H, dublet, J= 14,5 Hz), 3,58 (1H, dublet, J = 14,5 Hz), 4,83 (1H, singlet), 6,26 (1H, singlet), 7,05 - 7,55 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 416 (M⁺ +1), 346.

Analýza pro C23H26FNO3S vypočteno C 66,48, H 6,31, N 3,37 % nalezeno C 66,21, H 6,40, N 3,38 %.

-53CZ 287181 B6

Příklad 27

5-(alfa-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-nonanoyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin (sloučenina č. 199)

V 15 ml dimethylformamidu byl rozpuštěn 1,0 g, 3,0 mmol 5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/-pyridin (příprava popsána v příkladu 20). Do reakční směsi bylo přidáno 0,18 g. 4,5 mmol disperze hydridu sodíku v minerálním oleji s koncentrací 60 % hmotnostních a 0,82 ml, 4,5 mmol nónanoylchloridu za současného chlazení v ledové lázni. Vzniklá reakční směs byla míchána při této teplotě dalších 30 minut, pak byla dalších 5 hodin míchána při teplotě místnosti. Po přidání 300 ml ethylacetátu do směsi, byla reakční směs promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická část byla oddělena a sušena nad bezvodým sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn na sloupci silikagelu chromatografií s použitím komplexu rozpouštědel toluen a ethylacetát v objemovém poměru 100:2 za vzniku žlutého oleje. Olej krystalizoval po přidání petroletheru za vzniku bílých krystalů o teplotě tání 45 až 48 °C a hmotnostním výtěžku 40 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,80- 1,80 (19H, multiplet), 2,21-2,32 (1H, multiplet), 2,53 (2H, triplet, J= 7,5 Hz), 2,702,95 (4H, multiplet), 3,48 (1H, dublet, J= 15,0 Hz), 3,57 (1H, dublet, J= 15,0 Hz), 4,84 (1H, singlet), 6,27 (1H, singlet), 7,05 - 7,55 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 472 (M⁺ +1), 402.

Analýza pro C27H34FNO3S vypočteno C 68,76, H 7,27, N 2,97 % nalezeno C 68,56, H 7,49, N 2,97 %.

Příklad 28

5-(alfa-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-dekanoyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 200)

28a) Sloučenina byla připravena obdobně jako v příkladu 27. Místo nonanoylchloridu byl použit v ekvivalentním množství dekanoylchlorid. Vznikla výsledná sloučenina v podobě žlutého oleje o hmotnostním výtěžku 40 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,80- 1,80 (21H, multiplet), 2,18-2,32 (1H, multiplet), 2,52 (2H, triplet, J = 7,5 Hz), 2,702,97 (4H, multiplet), 3,50 (1H, dublet, J = 14,5 Hz), 3,59 (1H, dublet, J = 14,5 Hz), 4,85 (1H, singlet), 6,26 (1H, singlet), 7,20 - 7,55 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 486 (M⁺ +1), 416.

28b)Postup přípravy je popsán v příkladu 2b) s použitím výsledné sloučeniny vyrobené v příkladu 28a). Místo diethyl etheru bylo použito ekvivalentní množství diisopropyletheru jako rozpouštědla. Vznikl výsledný hydrochlorid v podobě žlutých krystalů o teplotě tání 62 až 64 °C a hmotnostním výtěžku 81 %.

Analýza pro C28H36FNO3S.HCI vypočteno C 64,41, H 7,14, N 2,68 % nalezeno C 64,12, H 7,05, N 2,63 %.

-54CZ 287181 B6

Příklad 29

5-(alfa-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-palmitoyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin (sloučenina č. 201)

Sloučenina byla připravována podle postupu popsaného v příkladu 27. Místo nonanoylchloridu bylo použito ekvivalentní množství palmitoylchloridu. Vznikla výsledná sloučenina jako bílé krystaly o teplotě tání 66 až 68 °C a hmotnostním výtěžku 21 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,80- 1,80 (33H, multiplet), 2,20-2,32 (1H, multiplet), 2,51 (2H, triplet, J= 7,5 Hz), 2,70 2,95 (4H, multiplet), 3,48 (1H, dublet, J= 15,0 Hz), 3,58 (1H, dublet, J= 15,0 Hz), 4,84 (1H, singlet), 6,26 (1H, singlet), 7,10 - 7,55 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 570 (M~ +1), 500.

Analýza pro C₃₄H4₈FNO₃S vypočteno C 71,66, H 8,49, N 2,46 % nalezeno C 71,72, H 8,62, N 2,43 %.

Příklad 30

2-terc.Butoxykarbonyloxy-5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin (sloučenina č. 203)

Obdobně jako v příkladu 23 byla připravena i tato sloučenina, ale místo anhydridu kyseliny octové v ekvivalentním množství použit di-terc.butyldikarbonát. Vznikla výsledná sloučenina jako bílé krystalky o teplotě tání 98 až 99 °C a hmotnostním výtěžku 15 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,80-0,90 (2H, multiplet), 0,98- 1,09 (2H, multiplet), 1,55 (9H, singlet), 2,20-2,34 (1H, multiplet), 2,70-2,95 (4H, multiplet), 3,40-3,60 (2H, multiplet), 4,83 (1H, singlet), 6,27 (1H, singlet), 7,07 - 7,52 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 432 (M~ +1), 362.

Analýza pro C₂₃H₂6FNO₄S vypočteno C 64,02, H 6,07, N 3,25 % nalezeno C 63,57, H 6,03, N 3,27 %.

Příklad 31

2-Amino-5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin (sloučenina č. 177)

Do 0,4 g 5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridinhydrochloridu (příprava popsána v příkladu 18), bylo přidáno 5 ml kyseliny chlorovodíkové. Za současného chlazení v ledové lázni bylo přidáno 0,23 g práškového cínu a pak byla směs míchána při teplotě místnosti další jednu hodinu. Po přidání 10 ml vody byla reakční směs extrahována methylenchloridem a poté odpařována do sucha za sníženého tlaku.

-55CZ 287181 B6

Sloučenina pak byla krystalizována z diethyletheru za vzniku komplexu výsledné sloučeniny s chloridem cíničitým jako bleděžlutého oleje v hmotnostním výtěžku 72 %.

NMR-spektrum (CD₃OD) ppm:

0,95- 1,05 (2H, multiplet), 1,20 - 1,35 (2H, multiplet), 1,85 - 1,99 (1H, multiplet), 3,60-3,80 (2H, multiplet), 6,07 (1H, singlet), 7,35 - 7,80 (4H, multiplet).

Příklad 32

2-Acetylamino-5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin (sloučenina č. 179)

Ve směsi ze 20 ml kyseliny octové a 2 ml anhydridu kyseliny octové bylo rozpuštěno 1,85 g, 15 5,13 mmol 5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorfenyl)-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridinu (příprava popsána v příkladu 18). Za stálého míchání při teplotě místnosti bylo do reakční směsi přidáno 1,85 g práškového železa. Směs byla míchána dalších 90 minut a po přidání vody a chloroformu byla směs neutralizována uhličitanem sodným. Anorganická sůl byla odfiltrována a zbylý organický podíl byl oddělen. Vodná součást byla extrahována chlorofor20 mem. Extrakt a organický podíl byly sloučeny a sušeny nad bezvodým sulfátem hořečnatým a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku destilací odděleno. Reakční směs byla čištěna na silikagelu sloupcovou chromatografíí za použití systému rozpouštědel toluen a ethylacetát v poměru objemů 6: 4. Vzniklo 1,86 g výsledné sloučeniny, která krystalizovala po přidání diisopropyletheru za vzniku 1,37 g bílých krystalů výsledné sloučeniny o teplotě tání 155 až 25 159 °C.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

0,78-0,94 (2H, multiplet), 0,98-1,12 (2H, multiplet). 2,17 (3H, singlet), 2,15 -2,32 (1H, multiplet), 2,70-2,99 (4H, multiplet), 3,50 (1H, dublet, J= 11,4 Hz), 3,60 (1H, dublet, 30 J = 11,4 Hz), 4,86 (1H, singlet), 6,27 (1H, singlet), 7,10-7,55 (4H, multiplet), 7,80 - 8,00 (1H, široký singlet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 373 (M⁺ +1), 303.

Analýza pro C20H21FN2O2S vypočteno C 64,49, H 5,68, N 7,52 % nalezeno C 64,38, H 5,50, N 7,38 %.

Příklad 33

2-Butyrylamino-5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin (sloučenina č. 181)

Sloučenina byla připravena jako v příkladu 32, ale místo kyseliny octové a anhydridu kyseliny octové bylo použito ekvivalentní množství kyseliny máselné a jejího anhydridu. Vznikly bílé krystalky výsledné sloučeniny o teplotě tání 154 - 157 °C o hmotnostním výtěžku 61 %.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

0,78 - 0,94 (2H, multiplet), 0,90 - 1,10 (5H, multiplet), 1,65 - 1,82 (2H, multiplet), 2,21 - 2,39 (3H, multiplet), 2,69-2,95 (4H, multiplet), 3,47 (1H, dublet, J = 11,4 Hz), 3,56 (1H, dublet, J= 11,4 Hz), 4,81 (1H, singlet), 6,25 (1H, singlet), 7.10-7,60 (4H, multiplet), 7,70 (1H, singlet).

-56CZ 287181 B6

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 401 (M⁺ +1), 331.

Analýza pro C22H25FN2O2S vypočteno C 65,97, H 6,29, N 6,99 % nalezeno C 65,95, H 6,36, N 6,95 %.

Příklad 34

Opticky aktivní 5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin (sloučenina č. 59)

0,3 g 5-(alfa-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinu (příprava popsána v příkladu 12) bylo rozděleno kapalinovou chromatografíí do frakcí /sloupec: DAICEL CHIRALPAC AD - výrobní značka, 1 cm x 25 cm. systém rozpouštědel hexanu, isopropanolu a diethylaminu v poměru 1000:40: 1, teplota 35 °C, průtok 4 ml/min/. Vznikl opticky aktivní izomer A (doba retence: 8,3 min., specifická otáčivost /alfa/²⁵o: -109,4°, /C = 1,80, CHCI3/) a izomer B (doba retence: 9,9 min, specifická otáčivost /alfa/²⁵ _D: +100,1° /C= 1,90, CHCI3/).

Izomery A i B byly odděleně rozpuštěny v diethyletheru a po působení plynným hydrogenchloridem vzniklo 0,13 g a 0,12 g hydrochloridů izomeru A a izomeru B v podobě bílých krystalů.

Hydrochlorid izomeru A o teplotě tání 106 až 110 °C.

Analýza pro C₁₈H_lgFNOS.HC1.3/4H₂O vypočteno C 59,17, H 5,65, N 3,83 % nalezeno C 59,06, H 5,74, N 3,90 %.

Hydrochlorid izomeru B o teplotě tání 105 až 110 °C.

Analýza pro C_lgH_lgFNOS.HCl.l/2H₂O vypočteno C 59,91, H 5,59, N 3,88 % nalezeno C 59,80, H 5,84, N 3,79 %.

Příklad 35

5-(alfa-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-pivaloyloxymethoxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin (sloučenina č. 207)

Ve 20 ml dimethylformamidu bylo rozpuštěno 1,0 g, 3,0 mmol 5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/pyridin, příprava je popsána v příkladu 20. Po přidání 100 mg, 0,6 mmol jodidu draselného a 0,13 g, 3,3 mmol 60 % disperze hydridu sodného v minerálním oleji za teploty místnosti byla vzniklá reakční směs míchána 10 minut. Pak byl po kapkách během 10 minut přidáván roztok 0,43 ml, 0,3 mmol pivaloyloxymethylchloridu v 5 ml dimethylformamidu a směs byla míchána při teplotě místnosti 30 minut. Po přidání 300 ml ethylacetátu byla směs promyta 3 x 50 ml nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným

-57CZ 287181 B6 a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn na silikagelu sloupcovou chromatografn' s použitím systému rozpouštědel toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 100 : 3. Vznikla výsledná sloučenina v podobě bezbarvého oleje o hmotnostním výtěžku 15 %.

IR-spektrum (tenký film) v_max cm^-1: 1715, 1702.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,79-0,93 (2H, multiplet), 0,99 -1,14 (2H, multiplet), 1,22 (9H, singlet), 2,18-2,31 (1H, multiplet), 2,65-2,95 (4H, multiplet), 3,44 (1H, dublet, J = 15,5 Hz), 3,55 (1H, dublet, J = 15,5 Hz), 4,84 (1H, singlet), 5,57 (2H, singlet), 6,04 (1H, singlet), 7,05 - 7,50 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 446 (M⁺ +1), 376.

Příklad 36

5-(alfa-Cyklopropylkabonyl-2-fluorbenzyl)-2-methoxy—4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridin a jeho hydrochlorid (sloučenina č. 210)

36(a) Postup se opakoval podle příkladu 35. Místo pivaloyloxymethylchloridu a jodidu draselného bylo použito ekvivalentní množství methyljodidu. Vznikla výsledná sloučenina jako žlutý olej o hmotnostním výtěžku 45 %.

NMR-spektrum (CDC1₃): ppm:

0,80-0,92 (2H, multiplet), 1,00-1,10 (2H, multiplet), 2,20-2,36 (1H, multiplet), 2,65-2,96 (4H, multiplet). 3,42 (1H, dublet, J = 14,5 Hz), 3,55 (1H, dublet, J = 14,5 Hz), 3,80 (3H, singlet), 4,82 (1H, singlet), 5,80 (1H, singlet), 7,10 - 7,60 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 346 (M⁺+l), 276.

36(b) Postup se opakoval podle příkladu 2b), při použití výsledné sloučeniny z předchozího postupu 36a). Vznikl hydrochlorid v podobě bílých krystalů o teplotě tání 102 až 106 °C o hmotnostním výtěžku 78 %.

Analýza pro C_]9H₂₀FNO₂S.HCl.l/2H₂O vypočteno C 58,38, H 5,67, N 3,58 % nalezeno C 58,08, H 5,77, N 3,53 %.

Příklad 37

5-/alfa-(2-Fluorcyklopropylkarbonyl)-2-fluorbenzyl/-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/pyridin (sloučenina č. 275)

Postup byl opakován podle příkladu 1, ale místo 4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinhydrochloridu a 2-chlor-alfa-trifluoracetylbenzylbromidu bylo použito stejné množství 2-oxo2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno/3,2-c/pyridinhydrochlorid a 2-fluor-alfa-(2-fluorcyklopropylkarbonyl)benzylbromid, příprava je popsána v přípravě 27. Vznikl žlutý olej obsahující výslednou sloučeninou o hmotnostním výtěžku 31 %.

Předpokládá se, že výsledná sloučenina obsahuje malé množství tautomemího 5-/alfa-(2fluorcyklopropylkarbonyI)-2-fluorbenzyl/-2-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinu (sloučenina č. 274), který nebyl zpracován.

-58CZ 287181 B6

IR-spektrum (tenký film) v_max cm^-1: 1680.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,48 - 1,55 (2H, multiplet), 1,85 -2,01 (1H, multiplet), 2,30 -2,51 (2H, multiplet), 2,53 -2,90 (1H, multiplet), 3,00-3,20 (2H, multiplet), 3,83-4,01 a 4,03-4,18 (celkem 2H, pokaždé multiplet), 4,46-4,60 a 4,79-4,92 (celkem 2H, pokaždé multiplet), 6,05-6,09 (celkem 1H, pokaždé singlet), 7,10 - 7,45 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 350 (M⁺+l), 262.

Příprava 1

3-(2-Chlorbenzyl)-5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin

Roztok obsahující 5,0 g, 29,3 mmol o-chlorfenyloctové kyseliny a 0,3 g monohydrátu ptoluensulfonové kyseliny v 50 ml methanolu byl 6 hodin zahříván pod refluxem. Po přidání 3,1 g, 44 mmol hydroxylaminhydrochloridu následovalo přidání 2,1 g methoxidu sodného a reakční směs pak byla refluxována 10 hodin. Do výsledné reakční směsi bylo přidáno 14,2 g, 103 mmol uhličitanu draselného a 5,1 ml 1,2-dibromethanu. Po přidání 15 ml vody následovalo zahřívání pod refluxem po dobu 10 hodin. Do reakční směsi bylo přidáno 200 ml ethylacetátu. Organický podíl byl oddělen, promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Získaná sloučenina byla čištěna na sloupci silikagelu chromatografií s použitím systému rozpouštědel toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 9 : 1. Vzniklo 4,9 g oleje obsahující výslednou sloučeninu.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

3,67 (2H, singlet), 4,05 (2H, triplet, J = 4,2 Hz), 4,29 (2H, triplet, J = 4,2 Hz), 7,10 - 7,40 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 212 (M⁺+l), 176.

Příprava 2

3-(2-Fluorobenzyl)-5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin

Opakoval se postup uvedený v přípravě 1, ale místo o-chlorfenyloctové kyseliny bylo použito ekvivalentní množství o-fluorfenyloctové kyseliny. Vznikla výsledná sloučenina jako bezbarvý olej o výtěžku hmotnosti 45 %.

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 196 (M⁺+l), 109.

Příprava 3

3-(2,6-Difluorbenzyl)-5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin

Postup je analogický jako v příkladě 1. Místo o-chlorfenyloctové kyseliny bylo použito ekvivalentní množství 2,6-difluorfenyloctové kyseliny. Vznikl bezbarvý olej výsledné sloučeniny o výtěžku hmotnosti 45 %.

-59CZ 287181 B6

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

3,61 (2H, singlet), 4,04 (2H, triplet, J = 4,1 Hz), 4,30 (2H, triplet, J = 4,1 Hz), 6,80 - 7,30 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 214 (M⁺+l), 127.

Příprava 4

2-Chlorbenzylcyklopropylketon

K 0,45 g, 18,05 mmol kovového hořčíku bylo přidáno 10 ml bezvodého diethyletheru. Pak se přidal za stálého míchání po kapkách roztok 2,0 ml, 15,4 mmol 2-chlorbenzylbromidu v 10 ml diethyletheru. Reakční směs byla za teploty místnosti 1 hodinu míchána, a pak byla pomalu po kapkách přidána do roztoku 1.1 ml cyklopropylkyanidu v 10 ml diethyletheru během 30 minut. Vzniklá směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Po přidání nasyceného vodného roztoku chloridu amonného byla směs 16 minut míchána při teplotě místnosti. Po přidání 200 ml ethylacetátu byl organický podíl oddělen, promyt vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Byl sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Rozpouštědla byla oddělena destilací za sníženého tlaku. Sloučenina byla čištěna na sloupci silikagelu chromatografií s použitím systému rozpouštědel toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 9:1. Vzniklo 2,0 g bezbarvého oleje výsledné sloučeniny.

IR-spektrum (tenký film) v_max cm^-1: 1695.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,86-0,92 (2H, multiplet), 1.06-1,12 (2H, multiplet), 1,96-2,02 (1H, multiplet), 3,98 (2H, singlet), 7,10 - 7,50 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 195 (M⁺+l), 159.

Příprava 5

-(2-Fluorfeny l)-2-pentanon

Postup přípravy je obdobný jako v předchozí přípravě 4. Místo 2-chlorbenzylbromidu a cyklopropylkyanidu bylo použito ekvimolámí množství 2-fluorbenzylbromidu a butylkyanidu. Vznikl bezbarvý olej výsledné sloučeniny o výtěžku hmotnosti 36 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 8,0 Hz), 1,52 - 1,73 (2H, multiplet), 2,45 (2H, triplet, J = 8,0 Hz), 3,70 (2H, singlet), 7,00 - 7,30 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 181 (M⁺+l), 109.

-60CZ 287181 B6

Příprava 6 l-(2-Fluorfenyl)~2-hexanon

Byl zachován obdobný postup jako v přípravě 4, ale místo 2-chlorbenzylbromidu a cyklopropylkyanidu bylo v ekvivalentním množství použito 2-fluorbenzylbromid a pentylkyanid. Vznikl bezbarvý olej výsledné sloučeniny o hmotnostním výtěžku 46 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 8,0 Hz), 1,20- 1,39 (2H, multiplet), 1,50- 1,65 (2H, multiplet), 2,50 (2H, triplet, J = 8,0 Hz), 3,70 (2H, singlet), 7,00 - 7,30 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 195 (M+l), 109.

Příprava 7 l-(2-Fluorfenyl)-3,3-dimethyl-2-butanon

Postup přípravy je obdobný jako v přípravě 4, ale místo 2-chlorbenzylbromidu a cyklopropylkyanidu byl použit v ekvivalentním množství 2-fluorbenzylbromid a terc.butylkyanid. Vznikl bezbarvý olej výsledné sloučeniny o hmotnostním výtěžku 42 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,25 (9H, singlet), 3,80 (2H, singlet), 7,00 - 7.30 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 195 (M*+l), 109.

Příprava 8

Cyklopropyl 2-fluorbenzylketon

Opakoval se obdobný postup podle přípravy 4, ale místo 2-chlorbenzylbromidu a cyklopropylkyanidu byl v ekvivalentním množství použit 2-fluorbenzylbromid a cyklopropylkyanid. Vznikl bezbarvý olej výsledné sloučeniny o výtěžku hmotnosti 70 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,82 -0,98 (2H, multiplet), 1,03-1,17 (2H. multiplet), 1,92-2,06 (1H, multiplet), 3,86 (2H, singlet), 7,10-7,30 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 179 (M’+l).

Příprava 9 l-(2-Fluorfenyl)-2-butanon

9a) l-(2-Fluorfenyl)-2-nitro-l-buten

Do směsi ze 4,73 g, 38,11 mmol 2-fluorbenzaldehydu, 4,41 g, 49,1 mmol nitropropanu a 3,23 g, 41,90 mmol acetátu amonného bylo přidáno 30 ml kyseliny octové a výsledná směs byla za stálého míchání 4 hodiny zahřívána pod refluxem. Reakční směs pak byla zchlazena na teplotu

-61CZ 287181 B6 místnosti, neutralizována vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována diethyletherem. Extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Do roztoku byl přidán xylen. Směs byla odpařována za sníženého tlaku. Vzniklo 7,4 g bleděžlutého oleje výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCb) ppm:

1,25 (3H, triplet, J = 6,5 Hz), 2,80 (2H, kvartet, J = 6,5Hz), 7,00-7,60 (4H, multiplet), 8,03 (1H. singlet).

9b) l-(2-Fluorfenyl)-2-butanon

Do 7,4 g l-(2-fluorfenyl)-2-nitro-l-butanonu (viz příprava 9a)) se přidalo 100 ml 90% vodné octové kyseliny a pak se do roztoku za stálého zahřívání přidávalo 12,11 g, 190 mmol práškového zinku v několika podílech. Směs byla zahřívána pod refluxem 4 hodiny za stálého míchání a pak se nechala přes noc zchladit. Vzniklé krystaly byly odfiltrovány a promyty toluenem. Filtrát byl sloučen spromývacími podíly a směs byla zahuštěna odpařováním za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn chromatografii na sloupci silikagelu s použitím toluenu. Vzniklo 1,85 g bleděhnědého oleje výsledné látky.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,05 (3H, triplet, J = 7,0 Hz), 2,53 (2H, kvartet, J = 7,0 Hz), 3,73 (2H, singlet), 7,00 - 7,40 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 167 (M⁺+l), 109.

Postup příprav 10,11, 12 byl obdobný jako u přípravy 9, ale místo 2-fluorbenzaldehyd a nitropropanu bylo použito ekvivalentní množství níže uvedených sloučenin.

Příprava 10 l-(2-Chlorfenyl)-2-propanon

Za použití 2-chlorbenzaldehydu a nitroethanu vznikla výsledná sloučenina v podobě hnědého oleje o hmotnostním výtěžku 27 %.

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 183 (M⁺+l), 125.

Příprava 11

-(2-C hlorfeny l)-2-butanon

Za použití 2-chlorbenzaldehydu a nitropropanonu vznikl bleděžlutý olej jako výsledná sloučenina o výtěžku hmotnostním 17 %.

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 183 (M⁺+l), 125.

-62CZ 287181 B6

Příprava 12 l-(2-Chlorfenyl)-2-heptanon

S použitím 2-chlorbenzaldehydu a nitrohexanu vznikl bledě žlutý olej jako výsledná sloučenina o výtěžku hmotnostním 17 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,90 (3H, triplet, J = 8,0 Hz), 1,20 - 1,40 (4H, multiplet), 1,50 - 1,70 (2H, multiplet), 2,50 (2H, triplet, J = 10,0 Hz), 3,80 (2H, singlet), 7,20 - 7,60 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 225 (M*+l), 125.

Příprava 13

Cyklohexyl 2-fluorbenzylketon

Do 1,06 g, 44 mmol hořčíku bylo přidáno 20 ml bezvodého diethyletheru. Za míchání bylo pomalu po kapkách přidáno 7,56 g, 40 mmol 2-fluorbenzylbromidu v 10 ml diethyletheru. Po jedné hodině míchání při teplotě místnosti byl pomalu po kapkách roztok 4,74 g, 40 mmol cyklobutankarbonylchloridu v 30 ml tetrahydrofuranu za současného chlazení v lázni suchého ledu a methanolu po dobu 2 hodin. Směs se pak nechala ohřát na teplotu místnosti po dobu 2 hodin za stálého míchání. Po přidání 100 ml vody a 150 ml diethyletheru do reakční směsi byl oddělen organický podíl, který byl sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým a zahuštěn odpařováním za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn na sloupci silikagelu chromatografií s pomocí roztoku toluenu a hexanu v objemovém poměru 9:1. Vznikl bleděžlutý olej o hmotnosti 2,97 g výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,65- 2,40 (6H, multiplet), 3,31-3,48 (1H, multiplet), 3,67 (2H, singlet), 7,00-7,30 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 193 (M +l), 137.

Příprava 14

5-Chlor-1-(2-chlorfeny l)-2-pentanon

Postup byl opakován podle přípravy 13, ale místo 2-fluorbenzylbromidu a cyklobutanonkarbonylchloridu bylo použito ekvivalentní množství 2-chlorbenzylbromidu a 4-chlorbutyrylchloridu. Vznikla výsledná sloučenina v podobě žlutého oleje o výtěžku hmotnostním 79 %.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,96 - 2,15 (2H, multiplet), 2,69 (2H, triplet, J = Ί,Ί Hz), 3,56 (2H, triplet, J = 7,7 Hz), 3,86 (2H, singlet), 7,10 - 7,50 (4H, multiplet).

-63CZ 287181 B6

Příprava 15

-(2-Chlorfenyl)-3,3,3-trifluor-2-propanon

K 0,9 g, 37,0 mmol hořčíku bylo přidáno 10 ml bezvodého diethyletheru a do reakční směsi byl pomalu po kapkách během 30 minut za stálého energického míchání přidán roztok 3,9 ml, 30,8 mmol 2-chlorbenzylchloridu. Směs byla při teplotě místnosti jednu hodinu míchána. Při teplotě -70 °C byl pomalu po kapkách přidán roztok 4,3 ml, 30,8 mmol anhydridu kyseliny trifluoroctové ve 40 ml tetrahydrofuranu. Během jedné hodiny za stálého míchání byla teplota směsi převedena na teplotu místnosti a směs se pak nechala přes noc stát. Po přidání 200 ml ethylacetátu do reakční směsi byl organický podíl oddělen a promyt vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po sušení bezvodým síranem sodným byla směs odpařováním za sníženého tlaku zahuštěna. Odparek byl čištěn na sloupci silikagelu chromatografii s použitím roztoku toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 10:2. Vzniklo 5,7 g žlutého oleje výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

4,16 (2H, singlet), 7,10 - 7,50 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 223 (M~+l), 125.

Příprava 16

2-Chlor-alfa-trifluoracetyIbenzylbromidu

Ve 30 ml tetrachlormethanu bylo rozpuštěno 2,0 g, 9,0 mmol l-(2-chlorfenyl)-3,3,3-trifluor-2propanonu. Do roztoku bylo přidáno 0,46 ml, 9,0 mmol bromu. Roztok byl míchán 10 minut za teploty místnosti. Po přidání hydrogensiřičitanu sodného byla směs za teploty místnosti 15 minut míchána a pak filtrována. Filtrát byl zahuštěn odpařováním za sníženého tlaku a odparek byl čištěn na sloupci silikagelu chromatografií s použitím roztoku z toluenu ethylacetátu v objemovém poměru 10:2. Vzniklo 0,87 g výsledné sloučeniny jako žlutého oleje.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

6,39 (1H, singlet), 7,30 - 7,70 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 302 (M’+2), 300 (M⁺), 221.

Příprava 17

2-Chlor-alfa-(4-chlorbutyryl)benzylbromid

Postup byl obdobný jako u přípravy 16, ale místo l-(2-chlorfenyl)-3,3,3-trifluor-2-propanonu bylo použito ekvivalentní množství l-(2-chlorfenyl)-5-chlor-2-pentanonu. Vznikl žlutý olej výsledné sloučeniny o hmotnostním výtěžku 72 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

2,01 - 2,14 (2H, multiplet), 2,40-2,90 (2H, multiplet), 3,49 - 3,61 (2H, multiplet), 5,98 (1H, singlet), 7,20 - 7,60 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 311 (M~+l), 231.

-64CZ 287181 B6

Příprava 18

2-Chlor-alfa-(5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-yl)benzylbromid

Ve 40 ml tetrachlormethanu bylo rozpuštěno 4,0 g, 19 mmol 3-(2-chlorbenzyl)-5,6-dihydro1,4,2-dioxazinu (viz příprava 1). Do míchaného roztoku bylo přidáno 4,1 g, 23 mmol Nbromsukcinimidu a 0,2 g benzoylperoxidu. Po 8 hodinách zahřívání a míchání bylo přidáno 100 ml ethylacetátu a 100 ml hexanu. Směs byla při teplotě místnosti 30 minut nechána a pak filtrována. Filtrát byl zahuštěn odpařováním za sníženého tlaku. Vzniklo 4,8 g žlutého oleje jako výsledné sloučeniny.

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 292 (M‘+3), 290 (M⁺l), 212.

Postup příprav 19, 20, 21 byl obdobný jako u přípravy 18, ale místo 3-(2-chlorbenzyl)-5,6dihydro-1,4,2-dioxazinu byla v ekvivalentním množství použita níže uvedená sloučenina.

Příprava 19

2-Fluor-alfa-(5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-yl)benzylbromid

Za použití 3-(2-fluorbenzyl)-5,6-dihydro-l,4,2-dioxazinu (viz příprava 2). Vznikl červený olej výsledné sloučeniny o hmotnostním výtěžku 98 %.

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 276 (ΝΓ+3), 194.

Příprava 20

2,6-Difluor-alfa-(5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-yl)benzylbromid

Za použití 3-(2,6-difluorbenzyl)-5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin (viz příprava 3). Vznikl červený olej o hmotnostním výtěžku 57 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

0,80-1,20 (4H, multiplet), 2,04- 2,16 (1H, multiplet), 6,18 (1H, singlet), 7,20-7,60 (4H, multiplet).

Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 275 (M⁺+3), 193.

Příprava 21

2-Chlor-alfa-cyklopropylkarbonylbenzylbromid

S použitím 2-chlorbenzylcyklopropyIketonu (viz popis přípravy 4), vznikl červený olej jako výsledná sloučenina o hmotnostním výtěžku 83 %.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

0,80- 1,20 (4H, multiplet), 2,04- 2,16 (IH, multiplet), 6,18 (1H, singlet), 7,20-7,60 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 275 (M~+3), 193.

-65CZ 287181 B6

Příprava 22

2-ChlorbenzyM-fluorfenylketon

Syntéza byla provedena podle postupu v přípravě 13, ale místo 2-fluorbenzylbromidu a cyklobutankarbonylchloridu bylo použito ekvivalentní množství 2-chlorbenzylbromidu a 4fluorbenzoylchloridu. Vznikl bezbarvý prášek o hmotnostním výtěžku 34 %.

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

4,40 (2H, singlet), 7,10 - 7,45 (6H, multiplet), 8,04 - 8,10 (2H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 249 (M⁺l 1), 213.

Příprava 23

2-Fluorbenzylisopropylketon

Sloučenina byla vyrobena podle postupu přípravy 4, kde namísto 2-chlorbenzylbromidu a cyklopropylkyanidu bylo použito ekvivalentní množství 2-fluorbenzylchloridu a isobutyronitrilu. Vznikl bezbarvý olej výsledné sloučeniny s výtěžkem hmotnosti 25 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,15 (6H, dublet, J = 7,5 Hz), 2,75 (1H. septet, J = 7,5 Hz), 3,78 (2H, singlet), 6,97 - 7,30 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 181 (M⁺+l), 109.

Příprava 24

2-Nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinhydrochIorid

24a) 5-Acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin

Do 200 ml ethanolu bylo přidáno 35,1 g, 200 mmol 4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinhydrochloridu a 38,57 g, 200 mmol roztoku methoxidu sodíku v methanolu s obsahem 28 g uvedené látky ve 100 ml. Směs byla jednu hodinu míchána za teploty místnosti a pak filtrována. Filtrát byl sušen odpařováním za sníženého tlaku. K filtrátu bylo za stálého míchání přidáno 50 ml anhydridů kyseliny octové v jedné porci a směs byla při teplotě místnosti míchána jednu hodinu. Za sníženého tlaku byla výsledná směs zahuštěna odpařováním a odparek byl čištěn na sloupci silikagelu chromatografií s použitím roztoku toluenu a ethylacetátu v objemovém poměru 6 : 4. Vzniklo 29,32 g žlutého oleje jako výsledného meziproduktu.

24b)5-Acetyl-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridin

Do roztoku z 20 ml anhydridů kyseliny octové a 5,43 g, 30 mmol 5-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinu (výsledný meziprodukt z předchozí přípravy 24a)) bylo během jedné hodiny po kapkách přidáno při teplotě 10 až 18 °C 30 ml roztoku kyseliny octové obsahující 4,2 g, 60 mmol 90% dýmové kyseliny dusičné. Směs byla jednu hodinu míchána při maximální teplotě do 18 °C. Reakční směs byla vlita do směsi vody a ledové drti a extrahována methylenchloridem. Organická součást byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a pak sušena nad bezvodým sulfátem hořečnatým. Rozpouštědlo

-66CZ 287181 B6 bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Přidáním směsi hexanu a toluenu krystalizovala výsledná sloučenina. Vzniklo 4,46 g žlutých krystalů.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

2,19 a 2,21 (3H, každý singlet), 2,82-3,05 (2H, multiplet), 3,80 a 3,95 (společný 2H, každý triplet, J = 5,7 Hz), 4,55 a 4,66 (společný 2H, každý singlet), 7,66 (1H, singlet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 227 (M'+l).

24c) 2-Nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/pyridinhydrochlorid

Do 60 ml koncentrací 10 % hmotnostních vodné kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 10% hmotnostních bylo přidáno 2,38 g, 10,53 mmol 5-acetyl-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2c/pyridinu (viz předchozí příprava 24b)). Směs byla 2 hodiny zahřívána pod refluxem a pak odpařováním za sníženého tlaku zahuštěna za vzniku 2,19 g hnědých krystalů výsledné sloučeniny.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

3,22 (2H, triplet, J = 6,2 Hz), 3,60 (2H, triplet. J = 6,2 Hz), 4,41 (2H. singlet), 7,87 (1H, singlet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 185 (M'+l).

Příprava 25

4,5,6,7-Tetrahydrofuro/3,2-c/pyridin

Do 5,1 g, 46 mmol 2-furylethylaminu (sloučenina, která je například popsána vBritish Joumal Pharmacology č. 9, z roku 1954, str. 376). bylo po kapkách přidáno 3,7 g, 46 mmol 37% vodného roztoku formaldehydu za teploty místnosti. Reakční směs byla 15 minut míchána, extrahována diethyletherem a pak promyta vodou. Po sušení nad bezvodým sulfátem sodným byl odstraněn destilací za sníženého tlaku diethylether. Po přidání 5 ml dimethylformamidu byl výsledný roztok po kapkách přidán do 15 ml roztoku dimethylformamidu obsahujícím 3,6 g, 100 mmol suchého chlorovodíku za teplot) místnosti. Výsledná sloučenina byla 3 hodiny míchána a pak byl destilací za sníženého tlaku oddělen dimethylformamid. K dosažení pH 11 byla přidána voda a 0,lN vodný roztok hydroxidu sodného. Po extrahování chloroformem byl extrakt promyt vodou a sušen nad bezvodým sulfátem sodným. Chloroform byl oddělen odpařením za sníženého tlaku. Směs byla čištěna na sloupci silikagelu chromatografii při použití roztoku chloroformu a methanolu v poměru objemů 50:1. Vznikl hnědý olej výsledné sloučeniny o hmotnostním výtěžku 27 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

3,10 - 3,20 (4H, multiplet), 3,70 - 3,80 (2H, multiplet), 6,20 (1H, singlet), 7,27 (1H, singlet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 124 (M~+l).

Příprava 26

2-Fluorbenzyl-2-fluorcyklopropylketon

Sloučenina byla připravena podle postupu z přípravy 13. Namísto cyklobutylkarbonylchloridu byl v ekvivalentním množství použit 2-fluorcyklopropylkarbonylchlorid. Vznikl bezbarvý olej výsledné sloučeniny o hmotnostním výtěžku 27 %.

-67CZ 287181 B6

NMR-spektrum (CDCI3) ppm:

1,38 - 1,58 (2H, multiplet), 2,34-2,56 (1H, multiplet), 3,90 (2H, singlet), 4,54-4,61 a 4,864,93 (společný 1H, každý multiplet), 7,05 - 7,35 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 197 (M⁺+l), 109.

Příprava 27

2-Fluor-alfa-(2-fluorcyklopropylkarbonyl)benzylbromid

Syntéza probíhala podle postupu přípravy 18, ale místo 3-(2-chlorbenzyl)-5,6-dihydro-l,4,2dioxazinu bylo použito ekvivalentní množství 2-fluorbenzyl 2-fluorcyklopropylketonu. Vznikl bezbarvý olej výsledné sloučeniny o výtěžku hmotnosti 76 %.

NMR-spektrum (CDC1₃) ppm:

1,44- 1,73 (2H, multiplet), 2,54-2,76 (1H, multiplet), 4,54-4,68 a 4,85-4,99 (společný 1H, každý multiplet), 5,93 (1H, singlet), 7,05 - 7,60 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (Cl, m/z): 277 (M⁺+2). 275 (M⁺), 195.

Claims (71)

1. Tetrahydrothienopyridinové deriváty' a jejich fůro- a pyrrolo- analogy obecného vzorce I kde

R¹ znamená atom halogenu,

R² znamená alkanoylovou skupinu mající 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má od 2 do 10 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A definovaných dále, alkenoylovou skupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkenoylovou skupinu, která má 3 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A definovaných dále, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 8 atomů uhlíku, substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která má 4 až 8 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A definovaných dále, substituovanou benzoylovou skupinu, mající alespoň jeden ze substituentů B definovaných dále, nebo 5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-ylovou skupinu,

-68CZ 287181 B6

R³ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou alkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů C definovaných dále, aralkyloxyskupinu, ve které aralkylová část je definována dále, alkanoyloxyskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 8 atomů uhlíku, arylkarbonyloxyskupinu, ve které arylová část je definována dále, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, aralkyloxykarbonyloxyskupinu, ve které aralkylová část je definována dále, skupinu vzorce -NR^aR^b, ve které R^a a R^b jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů C definovaných dále, aralkylaminoskupinu, ve které aralkylová část je definována dále, alkanoylaminoskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylaminoskupinu, mající 4 až 8 atomů uhlíku, arylkarbonylaminoskupinu, ve které arylová část je definována dále, alkoxykarbonylaminoskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, aralkoxykarbonylaminoskupinu, ve které aralkylová část je definována dále, nebo nitroskupinu,

Y představuje skupinu vzorce -NH- nebo atom kyslíku nebo síry, a

n je celé číslo od 1 do 5, a jestliže n je celé číslo od 2 do 5, mohou být skupiny R¹ stejné nebo rozdílné, uvedené substituenty A a B jsou vybrány z atomů halogenu, substituenty C jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkanoyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku, aralkylové části uvedených aralkyloxy, aralkyloxykarbonyloxy, aralkylamino a aralkyloxykarbonylaminoskupin jsou alkylové skupiny, které mají 1 až 4 atomy uhlíku a které jsou substituovány alespoň jednou dále definovanou arylovou skupinou, uvedené arylové skupiny a arylové části uvedených arylkarbonyloxyskupin a uvedené arylkarbonylaminoskupiny mají od 6 do 10 atomů uhlíku v karbocyklickém kruhu, který je nesubstituovaný neboje substituovaný alespoň jedním ze substituentů D definovaných dále, a uvedené substituenty D jsou vybrány z atomů halogenu, a jejich tautomery a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a uvedených tautomerů.

2. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R^l znamená atom halogenu,

R² znamená alkanoylovou skupinu, mající 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má od 2 do 10 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A definovaných dále, alkenoylovou skupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku,

-69CZ 287181 B6 substituovanou alkenoylovou skupinu, která má 3 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A definovaných dále, cykloalkylkarbonylovou skupinu mající 4 až 8 atomů uhlíku, substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která má 4 až 8 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A definovaných dále, substituovanou benzoylovou skupinu, mající alespoň jeden ze substituentů B definovaných dále, nebo 5,6-dihydro-l,4,2-dioxan-3-ylovou skupinu,

R³ znamená atom vodíku,

Y představuje skupinu vzorce -NH- nebo atom kyslíku nebo síry, a

n je celé číslo od 1 do 5, a jestliže n je celé číslo od 2 do 5, mohou být skupiny R¹ stejné nebo rozdílné.

uvedené substituenty A a B jsou vybrány z atomů halogenu, a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I.

3. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

R¹ znamená atom halogenu,

R² znamená alkanoylovou skupinu mající 1 až 10 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má od 2 do 10 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A definovaných dále, alkenoylovou skupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkenoylovou skupinu, která má 3 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A definovaných dále, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 8 atomů uhlíku, substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která má 4 až 8 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A definovaných dále, substituovanou benzoylovou skupinu, mající alespoň jeden ze substituentů B definovaných dále, nebo 5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3-ylovou skupinu,

R³ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou alkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů C definovaných dále, aralkyloxyskupinu o 7 až 13 atomech uhlíku, alkanoyloxyskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku, cvkloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 8 atomů uhlíku, arylkarbonyloxyskupinu, ve které arylová část je definována dále, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, aralkyloxykarbonyloxyskupinu o 7 až 13 atomech uhlíku, skupinu vzorce -NR^aR^b, ve které R^a a R^b jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů C definovaných dále, aralkylaminoskupinu o 7 až 13 atomech uhlíku, alkanoylaminoskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupinu, mající 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylkarbonylaminoskupinu, mající 4 až 8 atomů uhlíku, arylkarbonylaminoskupinu, ve které arylová část je definována dále, alkoxykarbonylaminoskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, aralkoxykarbonylaminoskupinu o 7 až 13 atomech uhlíku, nebo nitroskupinu,

-70CZ 287181 B6

Y představuje skupinu vzorce -NH- nebo atom kyslíku nebo síry, a

n je celé číslo od 1 do 5, a jestliže n je celé číslo od 2 do 5, mohou být skupiny R¹ stejné nebo rozdílné, uvedené substituenty A a B jsou vybrány z atomů halogenu, substituenty C jsou vybrány ze skupiny zahrnující alkanoyloxyskupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku, uvedené arylové skupiny a arylové části uvedených arylkarbonyloxyskupin a uvedené arylkarbonylaminoskupiny mají od 6 do 10 atomů uhlíku v karbocyklickém kruhu, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný alespoň jedním ze substituentů D definovaných dále, a uvedené substituenty D jsou vybrány z atomů halogenu, a jejich tautomery a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a uvedených tautomerů.

4. Tetrahydrothienpyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 1, ve kterých tautomer má obecný vzorce la nebo lb kde R¹, R², Y a n mají výše definovaný význam a Z představuje skupinu vzorce =NH nebo atom kyslíku.

-71CZ 287181 B6

5. Tetrahydrothienopyridinové deriváty' a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 4, v nichž tautomer má vzorec Ia.

6. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 4 obecného vzorce I nebo Ia či lb, kde

R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituovaná alespoň jedním ze substituentů A' definovaných dále, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která má 4 až 7 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A' definovaných dále, substituovanou benzoylovou skupinu, mající alespoň jeden fluorový substituent, nebo 5,6-dihydro- l,4,2-dioxazin-3-ylovou skupinu, a uvedené substituenty A' jsou vybrány z atomů fluoru a chloru.

7. Tetrahydrothienopyridinové deriváty' a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 2 obecného vzorce I, kde

R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoy lovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituovaná alespoň jedním ze substituentů A' definovaných dále, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která má 4 až 7 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A' definovaných dále, substituovanou benzoylovou skupinu, mající alespoň jeden fluorový substituent, nebo 5,6-dihydro- l,4,2-dioxazin-3-ylovou skupinu a uvedené substituenty A'jsou vybrány z atomů fluoru a chloru.

8. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoli z nároků 3 nebo 5 obecného vzorce I nebo Ia, kde

R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituovaná alespoň jedním ze substituentů A' definovaných dále, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která má 4 až 7 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A' definovaných dále, substituovanou benzoylovou skupinu, mající alespoň jeden fluorový substituent, nebo 5,6-dihydro- l,4,2-dioxazin-3-ylovou skupinu, a uvedené substituenty A'jsou vybrány z atomů fluoru a chloru.

9. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 1, 4 a 6 obecného vzorce I, Ia a lb, ve kterém R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxymethoxyskupinu, ve které alkanoylová část má 1 až 5 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D', definovaných dále, alkanoyloxyskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, benzoyloxyskupinu, která je nesubstituovaná

-72CZ 287181 B6 neboje substituovaná alespoň jedním ze substituentů D', definovaných dále, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonyloxyskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D', definovaných dále, skupinu vzorce -NR^aR^b, ve které jsou R^a a R^b stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo R^a představuje atom vodíku a R^b představuje alkanoyloxymethylovou skupinu, ve které má alkanoylová část 1 až 5 atomů uhlíku, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupinu mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylaminoskupinu, mající 6 nebo 7 atomů uhlíku, benzoylaminoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem D' definovaným dále, alkoxykarbonylaminoskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D' definovaných dále, a uvedené substituenty D'jsou vybrány ze skupiny, která zahrnuje atomy fluoru a chloru.

10. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 3, 5 a 8 obecného vzorce I a Ia, ve kterém R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxymethoxyskupinu, ve které alkanoylová část má 1 až 5 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D', definovaných dále, alkanoyloxyskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, benzoyloxyskupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná alespoň jedním ze substituentů D', definovaných dále, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzy loxykarbonyloxyskupinu. která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D', definovaných dále, skupinu vzorce -NR^aR^b, ve které jsou

R^a a R^b stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo R^a představuje atom vodíku a R^b představuje alkanoyloxymethylovou skupinu, ve které má alkanoylová část 1 až 5 atomů uhlíku, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupinu mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylaminoskupinu, mající 6 nebo 7 atomů uhlíku, benzoylaminoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním substituentem D' definovaným dále, alkoxykarbonylaminoskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D' definovaných dále, a uvedené substituenty D'jsou vybrány ze skupiny, která zahrnuje atomy fluoru a chloru.

11. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pynolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 1, 4, 6 a 9 obecného vzorce I, Ia a lb, ve kterém Y znamená atom kyslíku nebo síry.

12. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 2 a 7 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená atom kyslíku nebo síry.

13. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 3, 5, 8 a 10 obecného vzorce I a Ia, ve kterém Y znamená atom kyslíku nebo síry.

-73CZ 287181 B6

14. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy' podle nároku 1 nebo 4 obecného vzorce I, Ia a lb, ve kterém

R¹ znamená atom halogenu,

R znamená alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A' definovaných dále, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající od 4 do 7 atomů uhlíku, substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která má od 4 do 7 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A' definovaných dále, substituovanou benzoylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent fluor, nebo 5,6-dihydro-l,4,2dioxazin-3-ylovou skupinu,

R³ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxymethoxyskupinu, ve které alkanoylová část má 1 až 5 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D' definovaných dále, alkanoyioxyskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, benzoyloxyskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D' definovaných dále, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonyloxyskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D' definovaných dále, skupinu vzorce -NR^aR^b, ve kterém R^a a R^b jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo R^a znamená atom vodíku a R^b znamená alkanoyloxymethylovou skupinu, ve které alkanoylová část má 1 až 5 atomů uhlíku, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, mající od 1 do 18 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylaminoskupinu, mající 6 nebo 7 atomů uhlíku, benzoylaminoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D' definovaných dále, alkoxykarbonylaminoskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná alespoň jedním ze substituentů D' definovaných dále,

Y představuje atom kyslíku nebo síry, uvedené substituenty A' a D' jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru.

15. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená atom halogenu,

R² znamená alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A' definovaných dále, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající od 4 do 7 atomů uhlíku, substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která má od 4 do 7 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A' definovaných dále, substituovanou benzoylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent fluor, nebo 5,6-dihydro-l,4,2-dioxazin-3ylovou skupinu,

R³ znamená atom vodíku,

-74CZ 287181 B6

Y představuje atom kyslíku nebo síry, uvedené substituenty A'jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru.

16. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 3 nebo 5 obecného vzorce I nebo la, ve kterém

R¹ znamená atom halogenu,

R² znamená alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A' definovaných dále, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající od 4 do 7 atomů uhlíku, substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která má od 4 do 7 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním ze substituentů A' definovaných dále, substituovanou benzoylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent fluor, nebo 5,6-dihydro-l,4,2dioxazin-3-ylovou skupinu,

R³ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, mající 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxymethoxyskupinu, ve které alkanoylová část má 1 až 5 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D' definovaných dále, alkanoyloxyskupinu, mající 1 až 18 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, benzoyloxyskupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D' definovaných dále, alkoxykarbonyloxyskupinu mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonyloxyskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D' definovaných dále, skupinu vzorce -NR^aR^b, ve kterém R^a a R^b jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, nebo R^a znamená atom vodíku a R^b znamená alkanoyloxymethylovou skupinu, ve které alkanoylová část má 1 až 5 atomů uhlíku, benzylaminoskupinu, alkanoylaminoskupinu, mající od 1 do 18 atomů uhlíku, alkenoylaminoskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylaminoskupinu, mající 6 nebo 7 atomů uhlíku, benzoylamínoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná alespoň jedním ze substituentů D' definovaných dále, alkoxykarbonylaminoskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzyloxykarbonylaminoskupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná alespoň jedním ze substituentů D' definovaných dále,

Y představuje atom kyslíku nebo síry, uvedené substituenty A' a D' jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru.

17. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 1, 4, 6, 9, 11 a 14 obecného vzorce I, la, lb, ve kterém R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku nebo substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru.

-75CZ 287181 B6

18. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 2, 7, 12 a 15 obecného vzorce I, ve kterém R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, nebo substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru.

19. Tetrahydrothienopyridinové deriváty ajejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 3, 5, 8, 10, 13 a 16 obecného vzorce I a la, ve kterém R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, nebo substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru.

20. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 1, 4, 6, 9, 11, 14 a 17 obecného vzorce I, la a lb, ve kterém R^J představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, terc.-butoxyskupinu, alkanoyloxymethoxyskupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, benzoyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonyloxyskupinu, aminoskupinu nebo terc.-butoxykarbonylaminoskupinu.

21. Tetrahydrothienopyridinové deriváty ajejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 3, 5, 8, 10, 13, 16 a 19 obecného vzorce I a la, ve kterém R' představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, terc.-butoxyskupinu, alkanoyloxymethoxyskupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku, benzy loxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, benzoyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonyloxyskupinu, aminoskupinu nebo terč -butoxykarbony lam inoskup inu.

22. Tetrahydrothienopyridinové deriváty ajejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 1 nebo 4 obecného vzorce I, la nebo lb, ve kterém

R¹ znamená atom halogenu,

R² znamená alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku nebo substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru,

R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, terc.-butoxyskupinu, alkanoyloxymethoxyskupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, benzoyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonyloxyskupinu, aminoskupinu nebo terc.-butoxykarbonylaminoskupinu, a

Y představuje atom kyslíku nebo atom síry.

-76CZ 287181 B6

23. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 3 nebo 5 obecného vzorce I nebo Ia, ve kterém

R¹ znamená atom halogenu,

R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, nebo substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru,

R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, terc.-butoxyskupinu, alkanoyloxymethoxyskupinu, ve které alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku, benzyloxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 1 až 12 atomů uhlíku, alkenoyloxyskupinu, mající 3 nebo 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonyloxyskupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, benzoyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, benzyloxykarbonyloxyskupinu, aminoskupinu nebo terc.-butoxykarbonylaminoskupinu, a

Y představuje atom kyslíku nebo atom síry.

24. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 1, 4, 6, 9, 11, 14, 17, 20 a 22 obecného vzorce I, Ia a Ib, ve kterém R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, pivaloyloxymethoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku.

25. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ znamená atom halogenu,

R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, nebo substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, a

Y představuje atom kyslíku nebo atom síry.

26. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 3, 5, 8, 10, 13, 16, 19, 21 a 23 obecného vzorce I, Ia, ve kterém R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, pivaloyloxymethoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku.

27. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 1, 4, 6, 9, 11, 14, 17, 20, 22 a 24 obecného vzorce I, Ia a Ib, ve kterém Y představuje atom síry.

28. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 2, 7, 12, 15, 18 a 25 obecného vzorce I, ve kterém Y představuje atom síry.

-77CZ 287181 B6

29. Tetrahydrothienopyridinové deriváty' a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 3, 5, 8, 10, 13, 16, 19, 21, 23 a 26 obecného vzorce I a Ia, ve kterém Y představuje atom síry.

30. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 1 nebo

4 obecného vzorce I, Ia a lb, ve kterém

R¹ představuje atom halogenu,

R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, nebo substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru,

R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, pivaloyloxymethoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku,

Y představuje atom síry.

31. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém

R¹ představuje atom halogenu,

R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má 2 až 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, nebo substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru,

R³ představuje atom vodíku,

Y představuje atom síry.

32. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 3 nebo

5 obecného vzorce I a Ia, ve kterém

R¹ představuje atom halogenu,

R² představuje alkanoylovou skupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku, substituovanou alkanoylovou skupinu, která má od 2 do 6 atomů uhlíku a která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cykloalkylkarbonylovou skupinu, mající 4 až 7 atomů uhlíku, nebo substituovanou cykloalkylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru,

R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, pivaloyloxymethoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 2 až 10 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku,

Y představuje atom síry.

-78CZ 287181 B6

33. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 1, 4, 6, 9, 11, 14, 17, 20, 22, 24, 27 a 30 obecného vzorce I, la a lb, ve kterém R¹ představuje atom fluoru nebo chloru.

34. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 2, 7, 12, 15, 18, 25, 28 a 31 obecného vzorce I, ve kterém R¹ představuje atom fluoru nebo chloru.

35. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 3, 5, 8, 10, 13, 16, 19, 21, 23, 26, 29 a 32 obecného vzorce I a la, ve kterém R¹ představuje atom fluoru nebo chloru.

36. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 1, 4, 6, 9, 11, 14, 17, 20, 22, 24, 27, 30 a 33 obecného vzorce I, la a lb, ve kterém R² představuje acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, substituovanou acetylovou nebo propionylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cyklopropylkarbonylovou skupinu, cyklobutylkarbonylovou skupinu nebo substituovanou cyklopropylkarbonylovou nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru.

37. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 2, 7, 12, 15, 18, 25, 28, 31 a 34 obecného vzorce I, ve kterém R² představuje acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, substituovanou acetylovou nebo propionylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cyklopropylkarbonylovou skupinu, cyklobutylkarbonylovou skupinu nebo substituovanou cyklopropylkarbonylovou nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru.

38. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 3, 5, 8, 10, 13, 16, 19, 21, 23, 26, 29, 32 a 35 obecného vzorce I a la, ve kterém R² představuje acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, substituovanou acetylovou nebo propionylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cyklopropylkarbonylovou skupinu, cyklobutylkarbonylovou skupinu nebo substituovanou cyklopropylkarbonylovou nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru.

39. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyaolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 1, 4, 6, 9, 11, 14, 17, 20, 22, 24, 27, 30, 33 a 36 obecného vzorce I, la a lb, ve kterém R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, pivaloyloxymethoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu mající 2 až 5 atomů uhlíku.

40. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle kteréhokoliv z nároků 3, 5, 8, 10, 13, 16, 19, 21, 23, 26, 29, 32, 35 a 38 obecného vzorce I a la, ve kterém R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, pivaloyloxymethoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu mající 2 až 5 atomů uhlíku.

41. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 1 nebo 4 obecného vzorce I, la a lb, ve kterém R¹ představuje atom fluoru nebo chloru,

R² představuje acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, substituovanou acetylovou nebo propionylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cyklopropyl

-79CZ 287181 B6 karbonylovou skupinu, cyklobutylkarbonylovou skupinu nebo substituovanou cyklopropylkarbonylovou nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru,

5 R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, pivaloyloxymethoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu mající 2 až 5 atomů uhlíku,

Y představuje atom síry.

42. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 2 obecného vzorce I, ve kterém R¹ představuje atom fluoru nebo chloru,

15 R² představuje acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, substituovanou acetylovou nebo propionylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cyklopropylkarbonylovou skupinu, cyklobutylkarbonylovou skupinu nebo substituovanou cyklopropylkarbonylovou nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru,

R³ představuje atom vodíku, a

Y představuje atom síry.

43. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrrolo- analogy podle nároku 3 nebo 5 obecného vzorce I a la, ve kterém R¹ představuje atom fluoru nebo chloru,

R² představuje acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, substituovanou acetylovou nebo

30 propionylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru, cyklopropylkarbonylovou skupinu, cyklobutylkarbonylovou skupinu nebo substituovanou cyklopropylkarbonylovou nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním atomem fluoru,

35 R³ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, pivaloyloxymethoxyskupinu, alkanoyloxyskupinu, mající 2 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyskupinu, mající 2 až 5 atomů uhlíku, a

Y představuje atom síry.

44. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrroloanalogy podle kteréhokoliv z nároků 1, 4, 6, 9, 11, 14, 17, 20, 22, 24, 27, 30, 33, 36, 39 a 41 obecného vzorce I, la a lb, ve kterém n je 1 až 3.

45. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrroloanalogy podle kteréhokoliv z nároků 2, 7, 12, 15, 18, 25, 28, 31, 34, 37 a 42 obecného vzorce I, ve kterém n je 1 až 3.

46. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrroloanalogy podle kteréhokoliv

50 z nároků 3, 5, 8, 10, 13, 16, 19, 21, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 40 a 43 obecného vzorce I a la, ve kterém n je 1 až 3.

-80CZ 287181 B6

47. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrroloanalogy podle kteréhokoliv z nároků 1, 4, 6, 9, 11, 14, 17, 20, 22, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 41 a 44 obecného vzorce I, la a lb, ve kterém n je 1.

48. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrroloanalogy podle kteréhokoliv z nároků 2, 7, 12, 15, 18, 25, 28, 31, 34, 37, 42 a 45 obecného vzorce I, ve kterém n je 1.

49. Tetrahydrothienopyridinové deriváty a jejich fůro- a pyrroloanalogy podle kteréhokoliv z nároků 3, 5, 8, 10, 13, 16, 19, 21, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 40, 43 a 46 obecného vzorce I a la, ve kterém n je 1.

50. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 5-(2-fluor-alfa-propionylbenzyl)4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

51. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

52. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 5-(2-chlor-alfa-cyklopropylkarbonylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

53. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 2-acetoxy-5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

54. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-propionyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

55. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 2-butyryloxy-5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

56. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyI)-2-pivaloyloxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

57. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 2-terc.-butoxykarbonyloxy-5-(alfacyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

58. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-pivaloyloxymethoxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

59. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 5-(2-chloro-alfa-cyklopropylkarbonylbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho tautomer nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

60. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 5-(2-fluor-alfa-propionylbenzyl)-2oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho tautomer nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

-81CZ 287181 B6

61. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 5-(alfa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho tautomer nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

62. Tetrahydrothienopyridinový derivát podle nároku 1, 2-acetoxy-5-(alfa)-2-fluorcyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

63. Farmaceutický přípravek pro léčbu a profylaxi trombóz nebo embolií, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné množství inhibitoru srážení krevních destiček ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kterém uvedeným inhibitorem je alespoň jeden tetrahydrothienopyridinový derivát obecného vzorce I nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle kteréhokoliv z nároků 1, 4. 6, 9, 11. 14, 17, 20, 22, 24, 27, 30, 33,36,39,41,44, 47 a 62.

64. Farmaceutický přípravek pro léčbu a profylaxi trombóz nebo embolií, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné množství inhibitoru srážení krevních destiček ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kterém uvedeným inhibitorem je alespoň jeden tetrahydrothienopyridinový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle kteréhokoliv z nároků 2, 7, 12. 15, 18,25,28, 31, 34, 37, 42. 45, 48, 50, 51 a 52.

65. Farmaceutický přípravek pro léčbu a profylaxi trombóz nebo embolií, vyznačující se tí m, že obsahuje účinné množství inhibitoru srážení krevních destiček ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kterém uvedeným inhibitorem je alespoň jeden tetrahydrothienopyridinový derivát obecného vzorce I nebo jeho tautomer nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, podle kteréhokoliv z nároků 3, 5. 8, 10. 13, 16, 19, 21, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 40, 43, 46, 49 a 53 až 61.

66. Použití tetrahydrothienopyridinového derivátu obecného vzorce I nebo tautomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí podle nároků 1, 4, 6, 9, 11, 14. 17, 20, 22, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 41, 44, 47 a 62 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu trombózy nebo embolie.

67. Použití tetrahydrothienopyridinového derivátu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solí podle nároků 2, 7, 12, 15, 18, 25, 28, 31, 34, 37, 42, 45, 48, 50, 51 a 52 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu embolie.

68. Použití tetrahydrothienopyridinového derivátu obecného vzorce I nebo tautomerů nebo farmaceuticky přijatelných solí podle nároků 3, 5, 8, 10, 13, 16, 19, 21, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 40, 43, 46, 49 a 53 až 61 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčbu embolie.

69. Způsob výroby tetrahydrothienopyridinového derivátu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1,4, 6, 9, 11, 14, 17, 20, 22, 24, 27, 30, 33, 36, 39,41,44, 47 a 62, vy z n a č u j í c í se t í m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΙΠ

-82CZ 287181 B6 ve kterém R¹, R² a n mají výše uvedený význam a

X představuje atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce IV ve kterém Y má definovaný význam a R^3a představuje atom vodíku nebo hydroxy- nebo nitroskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ic ve kterém R¹, R², R^3a, n a Y mají výše definovaný význam a popřípadě se převede hydroxy- nebo nitroskupina ve významu R^3a na jakoukoli jinou skupinu v rámci vymezení R³.

70. Způsob výroby tetrahydrothienopyridinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 2, 7, 12,

15, 18, 25, 28, 31, 34, 37, 42, 45, 48, 50, 51 a 52, vy z n a č u j í c í se t í m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΠΙ ve kterém R¹, R² a n mají výše uvedený význam a

X představuje atom halogenu,

-83CZ 287181 B6 se sloučeninou obecného vzorce IV ve kterém Y má definovaný význam a R^3a představuje atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ic ve kterém R¹, R², R^3a, n a Y mají výše definovaný význam a popřípadě se převede hydroxy- nebo nitroskupina ve významu R^3a na jakoukoli jinou skupinu v rámci vymezení R³.

71. Způsob výroby tetrahydrothienopyridinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 3, 5, 8,

10, 13,16, 19, 21, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 40, 43, 46, 49 a 53 až 61, vy z n a č u j í c í se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III ve kterém R¹, R’an mají výše uvedený význam a X představuje atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce IV

R³!

/IV/ ve kterém Y má definovaný význam a R^3a představuje atom vodíku nebo hydroxy- nebo nitroskupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ic

-84CZ 287181 B6 /lc/ ve kterém R¹, R², R^3a, n a Y mají výše definovaný význam a popřípadě se převede hydroxy- nebo nitroskupina ve významu R^3a na jakoukoli jinou skupinu v rámci vymezení R³.