JPH0841039A - 置換されたフルオキサン - Google Patents
置換されたフルオキサンInfo
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- JPH0841039A JPH0841039A JP7119782A JP11978295A JPH0841039A JP H0841039 A JPH0841039 A JP H0841039A JP 7119782 A JP7119782 A JP 7119782A JP 11978295 A JP11978295 A JP 11978295A JP H0841039 A JPH0841039 A JP H0841039A
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- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 置換されたフルオキサン
【構成】 本発明は一般式Ｉ
【化１】
（式中基Ｒ1 及びＲ2 のうちの１つは -Ｓ（Ｏ）n - Ｒ
3 を、もう１つは（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル基、（Ｃ3-Ｃ7)
シクロアルキル基、 -ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、 -ＣＮ又は -Ｘ
Ｒ6 を示し、この際Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｘ及びｎは請求項
１に記載した意味を有する。）のフルオキサン、その製
造方法及びその使用方法に関する。
3 を、もう１つは（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル基、（Ｃ3-Ｃ7)
シクロアルキル基、 -ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、 -ＣＮ又は -Ｘ
Ｒ6 を示し、この際Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｘ及びｎは請求項
１に記載した意味を有する。）のフルオキサン、その製
造方法及びその使用方法に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、チオ- 、スルフィニル
- 又はスルホニル- 置換されたフルオキサン、その製造
方法及びその使用方法に関する。
- 又はスルホニル- 置換されたフルオキサン、その製造
方法及びその使用方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】種々のチオ- 、スルフィニル- 又はスル
ホニル- 置換されたフルオキサンはすでに知られてお
り、たとえば J. Chem. Soc. 1964, 904; Synth. Comm.
1, 121(1971); J. Heterocyclic Chem. 10, 587 (197
3); Synth. Comm. 4, 311 (1974); J. Med. Chem. 197
7, 157; J. Heterocyclic Chem. 14, 1415 1977); Eur.
J.Med. Chem. 1980, 485; J. Heterocyclic Chem. 1
9, 427 (1982); Tetrahedron41, 727 (1985); Heterocy
cles 24, 889 (1986); Biochem. 43, 1281 (1992);J. M
ed. Chem. 35, 3296 (1992); J. Chem. Soc. Perkin Tr
ans. 2 1992, IlFarmaco 48, 321 (1993); ヨーロッパ
特許出願公開第571 795 公報及びWO 94/01422 中に記載
されている。
ホニル- 置換されたフルオキサンはすでに知られてお
り、たとえば J. Chem. Soc. 1964, 904; Synth. Comm.
1, 121(1971); J. Heterocyclic Chem. 10, 587 (197
3); Synth. Comm. 4, 311 (1974); J. Med. Chem. 197
7, 157; J. Heterocyclic Chem. 14, 1415 1977); Eur.
J.Med. Chem. 1980, 485; J. Heterocyclic Chem. 1
9, 427 (1982); Tetrahedron41, 727 (1985); Heterocy
cles 24, 889 (1986); Biochem. 43, 1281 (1992);J. M
ed. Chem. 35, 3296 (1992); J. Chem. Soc. Perkin Tr
ans. 2 1992, IlFarmaco 48, 321 (1993); ヨーロッパ
特許出願公開第571 795 公報及びWO 94/01422 中に記載
されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、一般式Ｉ
【０００４】
【化４】
【０００５】（式中基Ｒ1 及びＲ2 のうちの１つは -Ｓ
（Ｏ）n - Ｒ3 を、もう１つは（Ｃ1-Ｃ10) アルキル
基、（Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル基、 -ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、
-ＣＮ又は -ＸＲ6 を示し、この際ｎは０，１又は２を
示す；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10) アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ
1-Ｃ10) アルキル基、Ｒ7 Ｒ8 Ｎ-(Ｃ1-Ｃ10) アルキル
基、（Ｃ2-Ｃ22) アルキル基──これは酸素原子１，２
又は３個によって中断されている──、（Ｃ3-Ｃ7)シク
ロアルキル基、（Ｃ7-Ｃ10) アラルキル基、-(ＣＨ2)m
ＣＯＹ、ピリジルメチル基、（Ｃ6-Ｃ14) アリール残
基、５〜１４員成ヘテロアリール残基；（Ｃ1-Ｃ5)アル
キル基、（Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル基、ホルミル基、
（Ｃ1-Ｃ4)アルキルカルボニル基、アミノ基、（Ｃ1-Ｃ
5)アルキルアミノ基、ジ-(Ｃ1-Ｃ5)- アルキルアミノ
基、ヒドロキシ基、（Ｃ1-Ｃ5)アルコキシ基、ニトロ
基、シアノ基又はハロゲン原子、又は -ＣＨ2 ＣＨ2 Ｓ
ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4)アルキル基より成る群から選ばれた基
１個又はそれ以上によって１回又は多数回置換されてい
る5)アリール残基又は５〜１４員成ヘテロアリール残基
を示す；Ｒ4 及びＲ5 は相互に独立して水素原子を示す
か又はＲ3 と同様な意味を有する；Ｒ6 は；Ｒ3 とは独
立して、Ｒ3 と同様な意味を有する、但し -ＣＨ2 ＣＨ
2ＳＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4)アルキル基は除かれ、Ｘがイオウ
原子を示す場合、Ｒ6はＲ3 と一緒になってエチレン基
を形成してもよい；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立して水素
原子、（Ｃ1-Ｃ10) アルキル基、（Ｃ7-Ｃ10) アラルキ
ル基又は（Ｃ6-Ｃ14) アリール残基──これはＲ3 に記
載された意味と同様に置換されていてもよい──を示
す；Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す；Ｙはヒドロキ
シ基、（Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基、アミノ基、（Ｃ1-Ｃ4)
アルキルアミノ基又はジ-(Ｃ1-Ｃ4)アルキルアミノ基を
示す；ｍは１，２又は３を示す；但し、２つの基Ｒ1 及
びＲ2 のうちの１つがメチル基である場合、Ｒ3 はフエ
ニル基又はメチル基、メトキシ基、塩素原子又はフッ素
原子によってパラ- 置換されたフエニル基であってはな
らない；２つの基Ｒ1 及びＲ2 のうちの１つがメチル基
を示し、ｎ＝０又は２である場合、Ｒ3 はメチル基又は
エチル基であってはならない；２つの基Ｒ1 及びＲ2 の
うちの１つがメチル基を示し、ｎ＝２である場合、Ｒ3
はベンジルであってはならない；２つの基Ｒ1 及びＲ2
のうちの１つがエトキシ基である場合、もう１つは -Ｓ
Ｏ2 Ｃ6 Ｈ5 又は -ＳＯ2 Ｃ6 Ｈ4-ＣＨ3 であってはな
らない。）なるフルオキサンおよびその薬理薬学的に容
認された塩に関する。
（Ｏ）n - Ｒ3 を、もう１つは（Ｃ1-Ｃ10) アルキル
基、（Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル基、 -ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、
-ＣＮ又は -ＸＲ6 を示し、この際ｎは０，１又は２を
示す；Ｒ3 は（Ｃ1-Ｃ10) アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ
1-Ｃ10) アルキル基、Ｒ7 Ｒ8 Ｎ-(Ｃ1-Ｃ10) アルキル
基、（Ｃ2-Ｃ22) アルキル基──これは酸素原子１，２
又は３個によって中断されている──、（Ｃ3-Ｃ7)シク
ロアルキル基、（Ｃ7-Ｃ10) アラルキル基、-(ＣＨ2)m
ＣＯＹ、ピリジルメチル基、（Ｃ6-Ｃ14) アリール残
基、５〜１４員成ヘテロアリール残基；（Ｃ1-Ｃ5)アル
キル基、（Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル基、ホルミル基、
（Ｃ1-Ｃ4)アルキルカルボニル基、アミノ基、（Ｃ1-Ｃ
5)アルキルアミノ基、ジ-(Ｃ1-Ｃ5)- アルキルアミノ
基、ヒドロキシ基、（Ｃ1-Ｃ5)アルコキシ基、ニトロ
基、シアノ基又はハロゲン原子、又は -ＣＨ2 ＣＨ2 Ｓ
ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4)アルキル基より成る群から選ばれた基
１個又はそれ以上によって１回又は多数回置換されてい
る5)アリール残基又は５〜１４員成ヘテロアリール残基
を示す；Ｒ4 及びＲ5 は相互に独立して水素原子を示す
か又はＲ3 と同様な意味を有する；Ｒ6 は；Ｒ3 とは独
立して、Ｒ3 と同様な意味を有する、但し -ＣＨ2 ＣＨ
2ＳＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4)アルキル基は除かれ、Ｘがイオウ
原子を示す場合、Ｒ6はＲ3 と一緒になってエチレン基
を形成してもよい；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立して水素
原子、（Ｃ1-Ｃ10) アルキル基、（Ｃ7-Ｃ10) アラルキ
ル基又は（Ｃ6-Ｃ14) アリール残基──これはＲ3 に記
載された意味と同様に置換されていてもよい──を示
す；Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す；Ｙはヒドロキ
シ基、（Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基、アミノ基、（Ｃ1-Ｃ4)
アルキルアミノ基又はジ-(Ｃ1-Ｃ4)アルキルアミノ基を
示す；ｍは１，２又は３を示す；但し、２つの基Ｒ1 及
びＲ2 のうちの１つがメチル基である場合、Ｒ3 はフエ
ニル基又はメチル基、メトキシ基、塩素原子又はフッ素
原子によってパラ- 置換されたフエニル基であってはな
らない；２つの基Ｒ1 及びＲ2 のうちの１つがメチル基
を示し、ｎ＝０又は２である場合、Ｒ3 はメチル基又は
エチル基であってはならない；２つの基Ｒ1 及びＲ2 の
うちの１つがメチル基を示し、ｎ＝２である場合、Ｒ3
はベンジルであってはならない；２つの基Ｒ1 及びＲ2
のうちの１つがエトキシ基である場合、もう１つは -Ｓ
Ｏ2 Ｃ6 Ｈ5 又は -ＳＯ2 Ｃ6 Ｈ4-ＣＨ3 であってはな
らない。）なるフルオキサンおよびその薬理薬学的に容
認された塩に関する。
【０００６】
【問題を解決するための手段】アルキル基は直鎖状又は
分枝状であってよく、たとえばメチル- 、エチル- 、ｎ
- プロピル- 、ｉ- プロピル- 、ｎ- ブチル- 、ｓ- ブ
チル- 、ｉ- ブチル-、ｔ- ブチル- 、ペンチル- 、ヘ
キシル- 、ヘプチル- 、オクチル- 、ノニル-及びデシ
ル基である。Ｃ- 原子数１〜４のアルキル基が好まし
く、特にメチル-、エチル- 、ｎ- プロピル- 、ｉ- プ
ロピル- 、ｎ- ブチル- 及びｔ- ブチル基が好ましい。
分枝状であってよく、たとえばメチル- 、エチル- 、ｎ
- プロピル- 、ｉ- プロピル- 、ｎ- ブチル- 、ｓ- ブ
チル- 、ｉ- ブチル-、ｔ- ブチル- 、ペンチル- 、ヘ
キシル- 、ヘプチル- 、オクチル- 、ノニル-及びデシ
ル基である。Ｃ- 原子数１〜４のアルキル基が好まし
く、特にメチル-、エチル- 、ｎ- プロピル- 、ｉ- プ
ロピル- 、ｎ- ブチル- 及びｔ- ブチル基が好ましい。
【０００７】（Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル基は、シクロペ
ンチル- 又はシクロヘキシル基であるのが好ましい。
１，２又は３個の酸素原子によって中断されている（Ｃ
2-Ｃ22) アルキル基とは、たとえばアルコキシアルキル
基、たとえばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メ
トキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル
基、エトキシプロピル基、プロポキシメチル基、プロポ
キシエチル基及びプロポキシプロピル基、またポリエー
テル、たとえば式
ンチル- 又はシクロヘキシル基であるのが好ましい。
１，２又は３個の酸素原子によって中断されている（Ｃ
2-Ｃ22) アルキル基とは、たとえばアルコキシアルキル
基、たとえばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メ
トキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル
基、エトキシプロピル基、プロポキシメチル基、プロポ
キシエチル基及びプロポキシプロピル基、またポリエー
テル、たとえば式
【０００８】
【化５】
【０００９】（式中Ｚは水素原子又はメチル基を、Ｘは
１，２又は３を、Ａｌｋは（Ｃ1-Ｃ6)アルキル基を示
す。）なる基を意味する。
１，２又は３を、Ａｌｋは（Ｃ1-Ｃ6)アルキル基を示
す。）なる基を意味する。
【００１０】（Ｃ7-Ｃ10) アラルキル基は、ベンジル-
又はフエネチル基が好ましい。ピリジルメチル基は、た
とえばピリド -２- イル- メチル- 、ピリド -３- イル
- メチル- 又はピリド -４- イル- メチル基が好まし
い。（Ｃ6-Ｃ14) アリール残基はフエニル基が好まし
い。５〜１４員成ヘテロアリール残基は、ヘテロ成員と
して特に
又はフエネチル基が好ましい。ピリジルメチル基は、た
とえばピリド -２- イル- メチル- 、ピリド -３- イル
- メチル- 又はピリド -４- イル- メチル基が好まし
い。（Ｃ6-Ｃ14) アリール残基はフエニル基が好まし
い。５〜１４員成ヘテロアリール残基は、ヘテロ成員と
して特に
【００１１】
【化６】
【００１２】又は ＮＲ9 （式中Ｒ9 はＲ7 と同様な意
味を有するが、Ｒ7 とは独立している。）を有する。ヘ
テロ環が２個のヘテロ成員を有する限り、これらは同一
又は異なっていてよい。窒素原子を含有するヘテロ環
は、窒素原子を介して結合していてもよく、その時最初
の、結合をもたらす窒素原子の他に上記ヘテロ成員のど
れかをまだ有していてもよい。
味を有するが、Ｒ7 とは独立している。）を有する。ヘ
テロ環が２個のヘテロ成員を有する限り、これらは同一
又は異なっていてよい。窒素原子を含有するヘテロ環
は、窒素原子を介して結合していてもよく、その時最初
の、結合をもたらす窒素原子の他に上記ヘテロ成員のど
れかをまだ有していてもよい。
【００１３】ヘテロアリール残基は、５又は６員環であ
るのが好ましく、この際特に好ましい残基はピロール、
チオフエン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、
ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンから由
来する。上記アリール残基及びヘテロアリール残基は１
回又は多数回置換されていてよく、この際原則的に夫々
適する位置は置換基１個を有する。
るのが好ましく、この際特に好ましい残基はピロール、
チオフエン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、
ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンから由
来する。上記アリール残基及びヘテロアリール残基は１
回又は多数回置換されていてよく、この際原則的に夫々
適する位置は置換基１個を有する。
【００１４】基 -Ｓ（Ｏ）n Ｒ3 は -Ｓ（Ｏ）n -(Ｃ1-
Ｃ4)アルキル基、 -Ｓ（Ｏn )-ヒドロキシ-(Ｃ1-Ｃ4)ア
ルキル基、 -Ｓ（Ｏ）n - シクロヘキシル基、 -Ｓ
（Ｏ）nＣＨ2 ＣＯＹ基（式中Ｙ’はヒドロキシ基又は
（Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基を示す。）、 -Ｓ（Ｏ）n - フ
エニル基又は -Ｓ（Ｏ）n - ＣＨ2 ＣＨ2 ＳＣＯＯ（Ｃ
1-Ｃ4)アルキル基を示すのが好ましい。
Ｃ4)アルキル基、 -Ｓ（Ｏn )-ヒドロキシ-(Ｃ1-Ｃ4)ア
ルキル基、 -Ｓ（Ｏ）n - シクロヘキシル基、 -Ｓ
（Ｏ）nＣＨ2 ＣＯＹ基（式中Ｙ’はヒドロキシ基又は
（Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基を示す。）、 -Ｓ（Ｏ）n - フ
エニル基又は -Ｓ（Ｏ）n - ＣＨ2 ＣＨ2 ＳＣＯＯ（Ｃ
1-Ｃ4)アルキル基を示すのが好ましい。
【００１５】-Ｓ（Ｏ）n Ｒ3 ではない基Ｒ1 及びＲ2
の夫々は（Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、 -ＣＯＮＨＲ4'（式中
Ｒ4'は水素原子、（Ｃ1-Ｃ4)アルキル基を示すか又はハ
ロゲン原子によって置換されたフエニル基を示す。）、
-ＣＮ、シクロヘキシルチオ基、フエニルチオ基、（Ｃ
1-Ｃ4)アルコキシ基、式
の夫々は（Ｃ1-Ｃ4)アルキル基、 -ＣＯＮＨＲ4'（式中
Ｒ4'は水素原子、（Ｃ1-Ｃ4)アルキル基を示すか又はハ
ロゲン原子によって置換されたフエニル基を示す。）、
-ＣＮ、シクロヘキシルチオ基、フエニルチオ基、（Ｃ
1-Ｃ4)アルコキシ基、式
【００１６】
【化７】
【００１７】（式中Ｚ，Ｘ及びＡｌｋは上述の意味を有
する。） ピリド -３- イル- メチルオキシ基、Ｒ7'Ｒ8'- Ｎ-(Ｃ
1-Ｃ4)アルコキシ基（式中Ｒ7'及びＲ8'は相互に独立し
てメチル基又はベンジル基を示す。）又はＳＣＨ2 ＣＯ
Ｙ’（式中Ｙ’は上述の意味を有する。）を示すのが好
ましい。
する。） ピリド -３- イル- メチルオキシ基、Ｒ7'Ｒ8'- Ｎ-(Ｃ
1-Ｃ4)アルコキシ基（式中Ｒ7'及びＲ8'は相互に独立し
てメチル基又はベンジル基を示す。）又はＳＣＨ2 ＣＯ
Ｙ’（式中Ｙ’は上述の意味を有する。）を示すのが好
ましい。
【００１８】一般式Ｉの化合物は、たとえば次の様に製
造することができる。すなわち一般式ＩＩ
造することができる。すなわち一般式ＩＩ
【００１９】
【化８】
【００２０】（式中基Ｒ1 及びＲ2 のうちの１つは -Ｓ
Ｒ3 、もう１つは（Ｃ1-Ｃ10) アルキル基、（Ｃ3-Ｃ7)
シクロアルキル基、 -ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、 -ＣＮ又は -Ｘ
Ｒ6を示し、但しＲ3,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＸは上述の意味
を有する。）の化合物を酸化し、場合により得られた一
般式Ｉの化合物（ｎ＝０）を更に酸化して一般式Ｉの対
応する化合物（ｎ＝１又は２）とする。
Ｒ3 、もう１つは（Ｃ1-Ｃ10) アルキル基、（Ｃ3-Ｃ7)
シクロアルキル基、 -ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、 -ＣＮ又は -Ｘ
Ｒ6を示し、但しＲ3,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6 及びＸは上述の意味
を有する。）の化合物を酸化し、場合により得られた一
般式Ｉの化合物（ｎ＝０）を更に酸化して一般式Ｉの対
応する化合物（ｎ＝１又は２）とする。
【００２１】一般式ＩＩの化合物の一般式Ｉの化合物
（ｎ＝０）への酸化は、慣用の試剤たとえばハロゲン原
子、Ｎ- クロロ- 及びＮ- ブロモサクシンイミド、アル
カリ金属- 及びアルカリ土類金属- 次亜塩素酸塩、次亜
塩素酸アルキル、たとえば次亜塩素酸ｔ．ブチル、鉛
（ＩＶ)-化合物、たとえば四酢酸鉛、鉄（ＩＩＩ）塩、
たとえばフエリシアン化カリウム又は硝気、たとえばＮ
2 Ｏ3 又はＮ2 Ｏ4 を使用することができる。その際好
ましい酸化剤はＮ2 Ｏ4 である。
（ｎ＝０）への酸化は、慣用の試剤たとえばハロゲン原
子、Ｎ- クロロ- 及びＮ- ブロモサクシンイミド、アル
カリ金属- 及びアルカリ土類金属- 次亜塩素酸塩、次亜
塩素酸アルキル、たとえば次亜塩素酸ｔ．ブチル、鉛
（ＩＶ)-化合物、たとえば四酢酸鉛、鉄（ＩＩＩ）塩、
たとえばフエリシアン化カリウム又は硝気、たとえばＮ
2 Ｏ3 又はＮ2 Ｏ4 を使用することができる。その際好
ましい酸化剤はＮ2 Ｏ4 である。
【００２２】反応を溶剤、たとえば水、アルコール、エ
ーテル、酢酸エステル、メチレンクロライド、シクロヘ
キサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン又はク
ロロベンゼン中で−１０℃〜５０℃、好ましくは−５〜
２５℃で実施するのが有利である。
ーテル、酢酸エステル、メチレンクロライド、シクロヘ
キサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン又はク
ロロベンゼン中で−１０℃〜５０℃、好ましくは−５〜
２５℃で実施するのが有利である。
【００２３】一般式Ｉの化合物（ｎ＝０）を一般式Ｉの
化合物（ｎ＝１又は２）へ反応に適する酸化剤を、たと
えば酢酸又はトリフルオロ酢酸媒体中で過酸化水素、並
びに過酸、好ましくはｍ- クロロペル安息香酸であり、
これらを有機溶剤中、特にメチレンクロライド又はアセ
トン中で使用する。温度は、この反応で好ましくは−１
０〜５０℃、特に２０〜３０℃である。
化合物（ｎ＝１又は２）へ反応に適する酸化剤を、たと
えば酢酸又はトリフルオロ酢酸媒体中で過酸化水素、並
びに過酸、好ましくはｍ- クロロペル安息香酸であり、
これらを有機溶剤中、特にメチレンクロライド又はアセ
トン中で使用する。温度は、この反応で好ましくは−１
０〜５０℃、特に２０〜３０℃である。
【００２４】等モル量の酸化剤を使用する場合、生じる
一般式Ｉの化合物（ｎ＝１）は、同一条件下で過剰の酸
化剤を使用しながら、中間体を単離することなく、一般
式Ｉの化合物（ｎ＝２）とする。
一般式Ｉの化合物（ｎ＝１）は、同一条件下で過剰の酸
化剤を使用しながら、中間体を単離することなく、一般
式Ｉの化合物（ｎ＝２）とする。
【００２５】一般式ＩＩの化合物を酸化する場合、一般
に一般式Ｉの化合物が異性体混合物の形で生じる。しか
しこれを公知方法で、たとえば再結晶又はクロマトグラ
フィーによって分離することができる。異性体混合物
も、純粋異性体をそのまま又は不活性溶剤中に溶解し
て、５０〜２００℃の温度に加熱するか又は０〜５０℃
で光分解した場合に得られる。したがって得られた混合
物の分離によって、１つの異性体をもう１つの異性体に
変えることができる。
に一般式Ｉの化合物が異性体混合物の形で生じる。しか
しこれを公知方法で、たとえば再結晶又はクロマトグラ
フィーによって分離することができる。異性体混合物
も、純粋異性体をそのまま又は不活性溶剤中に溶解し
て、５０〜２００℃の温度に加熱するか又は０〜５０℃
で光分解した場合に得られる。したがって得られた混合
物の分離によって、１つの異性体をもう１つの異性体に
変えることができる。
【００２６】一般式ＩＩの化合物は文献上公知であるか
又は公知方法と同様に製造することができる。たとえば
次の式に従って処理が行われる：
又は公知方法と同様に製造することができる。たとえば
次の式に従って処理が行われる：
【００２７】
【化９】
【００２８】この場合一般式ＩＩＩ〜ＩＩａに於て、
Ｒ’は（Ｃ1-Ｃ10) アルキル基、（Ｃ3-Ｃ7)シクロアル
キル基、 -ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、 -ＣＮ又はＸＲ6 （式中Ｒ
3,Ｒ4,Ｒ 5 及びＲ6 は上述の意味を有する。）を示し、
Ｈａｌはハロゲン原子、特に塩素原子を示す。
Ｒ’は（Ｃ1-Ｃ10) アルキル基、（Ｃ3-Ｃ7)シクロアル
キル基、 -ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、 -ＣＮ又はＸＲ6 （式中Ｒ
3,Ｒ4,Ｒ 5 及びＲ6 は上述の意味を有する。）を示し、
Ｈａｌはハロゲン原子、特に塩素原子を示す。
【００２９】一般式ＩＩＩの化合物とたとえばニトロシ
ルクロライドとの反応を、たとえば四塩化炭素中で又
は、好ましくはエーテル中で０〜２０℃で実施する。引
続きのヒドロキシルアミンによるオキシム化は、アルコ
ール性又は好ましくは水性溶剤中で行われる（Liebigs
Ann. Chem. 44, 113 (1925) 、Tetrahedron 19, 143(19
63)) 。
ルクロライドとの反応を、たとえば四塩化炭素中で又
は、好ましくはエーテル中で０〜２０℃で実施する。引
続きのヒドロキシルアミンによるオキシム化は、アルコ
ール性又は好ましくは水性溶剤中で行われる（Liebigs
Ann. Chem. 44, 113 (1925) 、Tetrahedron 19, 143(19
63)) 。
【００３０】一般式Ｖのヒドロキシイミノイルハロゲニ
ドを引続きチオールＨＳＲ3 と反応させて、式ＩＩａの
化合物とする。その際一般式Ｖの化合物を有機溶剤、た
とえば低級アルコール、エーテル又はエステル中で、好
ましくはジエチルエーテル中に予め加え、塩基助剤、た
とえばアルコラート、無機カルボナート又はヒドロオキ
シド又は第三アミン、好ましくはトリエチルアミンを１
０〜１５モル過剰に加え、チオールを５〜１０モル過剰
に滴下する。その際温度は、好ましくは０〜６０℃、特
に好ましくは２０〜４０℃である。
ドを引続きチオールＨＳＲ3 と反応させて、式ＩＩａの
化合物とする。その際一般式Ｖの化合物を有機溶剤、た
とえば低級アルコール、エーテル又はエステル中で、好
ましくはジエチルエーテル中に予め加え、塩基助剤、た
とえばアルコラート、無機カルボナート又はヒドロオキ
シド又は第三アミン、好ましくはトリエチルアミンを１
０〜１５モル過剰に加え、チオールを５〜１０モル過剰
に滴下する。その際温度は、好ましくは０〜６０℃、特
に好ましくは２０〜４０℃である。
【００３１】別の処理法で、一般式ＩＶの化合物を先ず
チオールＨＳＲ3 と、次いでヒドロキシルアミンと反応
させ、この際上記反応条件をこの場合も使用することが
できる。
チオールＨＳＲ3 と、次いでヒドロキシルアミンと反応
させ、この際上記反応条件をこの場合も使用することが
できる。
【００３２】更に一般式Ｖの化合物が次の式に従って得
られる。
られる。
【００３３】
【化１０】
【００３４】その際一般式ＶＩのニトリルを一般式ＶＩ
Ｉのアミドオキシムに変えることができ（Chem. Hetero
cycl. Compd. 1985, 988) 、１０〜６０％鉱酸ＨＨａｌ
中でのそのニトロソ化は、一般式Ｖの化合物を導く（Sy
nth. Commun. 22, 453 (1992))。一般式Ｉの化合物（式
中２つの基Ｒ1 及びＲ2 のうちの１つが -ＣＯＮＲ4Ｒ
5 を示す。）を製造しなければならない場合、一般式Ｖ
Ｉａ
Ｉのアミドオキシムに変えることができ（Chem. Hetero
cycl. Compd. 1985, 988) 、１０〜６０％鉱酸ＨＨａｌ
中でのそのニトロソ化は、一般式Ｖの化合物を導く（Sy
nth. Commun. 22, 453 (1992))。一般式Ｉの化合物（式
中２つの基Ｒ1 及びＲ2 のうちの１つが -ＣＯＮＲ4Ｒ
5 を示す。）を製造しなければならない場合、一般式Ｖ
Ｉａ
【００３５】
【化１１】
【００３６】の対応するニトリルがシアン酢酸エステル
のアミノ化によって得られる（Aust.J. Chem. 29, 1039
(1976)) 。本発明による一般式Ｉの化合物（式中基Ｒ
1 及びＲ2 のうちの１つはＣＯＮＨ 2 を示す。）が、対
応するニトリルのアルカリ性けん化によって得ることが
できる。この反応を溶剤、特に水中でアルカリ金属の水
酸化物の添加及び過酸化水素の添加下に実施するのが好
ましい。その際温度は０〜５０℃であるのが好ましい。
のアミノ化によって得られる（Aust.J. Chem. 29, 1039
(1976)) 。本発明による一般式Ｉの化合物（式中基Ｒ
1 及びＲ2 のうちの１つはＣＯＮＨ 2 を示す。）が、対
応するニトリルのアルカリ性けん化によって得ることが
できる。この反応を溶剤、特に水中でアルカリ金属の水
酸化物の添加及び過酸化水素の添加下に実施するのが好
ましい。その際温度は０〜５０℃であるのが好ましい。
【００３７】本発明による一般式Ｉａ
【００３８】
【化１２】
【００３９】（式中Ｒ3 は上述の意味を有する。）の化
合物を、ジクロログリオキシムとチオールＲ3 ＳＨ又は
チオールグリコールとの塩基触媒反応、次いで酸化によ
って得られる。
合物を、ジクロログリオキシムとチオールＲ3 ＳＨ又は
チオールグリコールとの塩基触媒反応、次いで酸化によ
って得られる。
【００４０】チオールＲ3 ＳＨとの反応の場合、ジクロ
ログリオキシム１モルあたり２モル量を使用し、チオグ
リコールとの反応の場合、反応成分をモル割合１：１で
使用する。
ログリオキシム１モルあたり２モル量を使用し、チオグ
リコールとの反応の場合、反応成分をモル割合１：１で
使用する。
【００４１】反応を一般に塩基の存在下に、好ましくは
化学量論量で実施する。この場合アルカリ金属のアルコ
ラート、たとえばナトリウムメタノラート、アルカリ金
属-水酸化物又は -炭酸塩、たとえば炭酸カリウム又は
トリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミンが特に
好ましい。
化学量論量で実施する。この場合アルカリ金属のアルコ
ラート、たとえばナトリウムメタノラート、アルカリ金
属-水酸化物又は -炭酸塩、たとえば炭酸カリウム又は
トリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミンが特に
好ましい。
【００４２】一般式Ｉａの化合物を、対応するビススル
ホニルフルオキサンへ酸化し、引続きのスルホニル基の
逐次置換によって反応させ、一般式Ｉｂ
ホニルフルオキサンへ酸化し、引続きのスルホニル基の
逐次置換によって反応させ、一般式Ｉｂ
【００４３】
【化１３】
【００４４】（式中Ｒ" は -ＸＲ6 、Ｒ"'は -ＳＯ2 Ｒ
3 又は -ＳＲ3 を示す。）の本発明による化合物とす
る。更に上記ビスルホニルフルオキサン──これは上記
又は他の文献上公知の方法（たとえば J. Heterocyclic
Chem. 14, 1415(1977))の様に製造することができる─
─を溶剤、たとえばアルコール、水又はアセトン中に溶
解し、塩基、たとえば水酸化ナトリウム、ナトリウムア
ルコラート又はアルカリ金属の炭酸塩の添加下にアルコ
ールＨＯＲ6 又はメルカプタンＨＳＲ6と反応させる。
この場合選択的に４- スルホン基しか交換されない。場
合により次いで３- スルホニル基をメルカプタンＨＳＲ
6 との新たな反応によって交換することもできる。
3 又は -ＳＲ3 を示す。）の本発明による化合物とす
る。更に上記ビスルホニルフルオキサン──これは上記
又は他の文献上公知の方法（たとえば J. Heterocyclic
Chem. 14, 1415(1977))の様に製造することができる─
─を溶剤、たとえばアルコール、水又はアセトン中に溶
解し、塩基、たとえば水酸化ナトリウム、ナトリウムア
ルコラート又はアルカリ金属の炭酸塩の添加下にアルコ
ールＨＯＲ6 又はメルカプタンＨＳＲ6と反応させる。
この場合選択的に４- スルホン基しか交換されない。場
合により次いで３- スルホニル基をメルカプタンＨＳＲ
6 との新たな反応によって交換することもできる。
【００４５】一般式Ｉの本発明による化合物（塩基性基
を含有する。）は無機- 又は有機-酸と共に塩を形成す
る。薬理学的に容認される酸付加塩の形成のために適す
る酸はたとえば次のものである：塩化水素、臭化水素、
ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸
（１．５）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒
石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン
酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、
ピメリン酸、フマール酸、リンゴ酸、スルフアミン酸、
フエニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコルビン酸、
グエン酸、アジピン酸。酸付加塩は常法で好ましくは適
する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒にして製造すること
ができる。本発明による化合物（酸性基を含有する。）
は、無機又は有機塩基と塩、たとえばナトリウム塩又は
カリウム塩を形成することができる。
を含有する。）は無機- 又は有機-酸と共に塩を形成す
る。薬理学的に容認される酸付加塩の形成のために適す
る酸はたとえば次のものである：塩化水素、臭化水素、
ナフタリンジスルホン酸、特にナフタリンジスルホン酸
（１．５）、リン酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、乳酸、酒
石酸、酢酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン
酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、
ピメリン酸、フマール酸、リンゴ酸、スルフアミン酸、
フエニルプロピオン酸、グリコン酸、アスコルビン酸、
グエン酸、アジピン酸。酸付加塩は常法で好ましくは適
する溶剤又は希釈剤中で成分を一緒にして製造すること
ができる。本発明による化合物（酸性基を含有する。）
は、無機又は有機塩基と塩、たとえばナトリウム塩又は
カリウム塩を形成することができる。
【００４６】一般式Ｉの化合物及びその薬理学的に容認
される酸付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。モ
ルモットのカリウム- 脱分極された肺動脈のモデル（ゴ
ドフラニド(Godfranid) 及びカバ(Kaba)(Arch. Int. Pa
rmacodyn. Ther. 196,(Suppl) 35〜49, 1972) で、これ
は低濃度で長く持続する弛緩を導く。この作用を、ＮＯ
- 媒介されたメカニズムを示すオキシヘモグロビンで阻
害することができる。グアニル酸シクラーゼとして、一
酸化窒素は環状グアノシンモノホスフアートの増加を導
き、このホスフアートは、平滑筋に於て弛緩を、血小板
に於て抗付着及び抗凝集作用を引き起す。その上一酸化
窒素は学習工程で、肝機能の調節、免疫防禦敗血症ショ
ック及び勃起性機能不全にかかわる。したがって一般式
Ｉの化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩を上記症
状に使用することができる。しかも特にＮＯ- 供与体が
狭心症の治療及び予防に適するのが分る。
される酸付加塩は、価値ある薬理学的性質を有する。モ
ルモットのカリウム- 脱分極された肺動脈のモデル（ゴ
ドフラニド(Godfranid) 及びカバ(Kaba)(Arch. Int. Pa
rmacodyn. Ther. 196,(Suppl) 35〜49, 1972) で、これ
は低濃度で長く持続する弛緩を導く。この作用を、ＮＯ
- 媒介されたメカニズムを示すオキシヘモグロビンで阻
害することができる。グアニル酸シクラーゼとして、一
酸化窒素は環状グアノシンモノホスフアートの増加を導
き、このホスフアートは、平滑筋に於て弛緩を、血小板
に於て抗付着及び抗凝集作用を引き起す。その上一酸化
窒素は学習工程で、肝機能の調節、免疫防禦敗血症ショ
ック及び勃起性機能不全にかかわる。したがって一般式
Ｉの化合物及びその薬理学的に妥当な酸付加塩を上記症
状に使用することができる。しかも特にＮＯ- 供与体が
狭心症の治療及び予防に適するのが分る。
【００４７】したがって一般式Ｉの化合物及びその薬理
学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の
混合物として又は薬学的調製物の形で投与することがで
きる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効
成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその
酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的な申し分のない賦
形剤及び添加物と共に含有する。
学的に妥当な酸付加塩は人に薬剤として単独で、相互の
混合物として又は薬学的調製物の形で投与することがで
きる。この調製物は腸内又は腸管外適用を許可し、有効
成分として少なくとも１個の一般式Ｉの化合物又はその
酸付加塩の有効投薬量を通常の薬学的な申し分のない賦
形剤及び添加物と共に含有する。
【００４８】薬剤をたとえば丸剤、錠剤、ラック錠剤、
糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏、弾性液状プラスター、トラ
ンスダマールシステム又はチンキの形で行うこともでき
る。
糖衣丸、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、
エマルジョン、懸濁液又はエアゾール混合物の形で経口
投与することができる。しかし投与を直腸に、たとえば
坐剤の形で、又は腸管外に、たとえば注射溶液の形で、
又は経皮に、たとえば軟膏、弾性液状プラスター、トラ
ンスダマールシステム又はチンキの形で行うこともでき
る。
【００４９】薬学的調製物の製造のために薬学的に不活
性な無機又は有機賦形剤を使用することができる。丸
剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあた
りたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することがで
きる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する賦形剤は脂
質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬化
油等々である。溶液及びシロップの製造に対する賦形剤
はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール
等々が適当である。注射溶液の製造に対する賦形剤はた
とえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物
油等々が適当である。
性な無機又は有機賦形剤を使用することができる。丸
剤、錠剤、糖衣丸及び硬ゼラチンカプセルの製造にあた
りたとえば乳糖、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タ
ルク、ステアリン酸又はその塩等々を使用することがで
きる。軟ゼラチンカプセル及び坐剤に対する賦形剤は脂
質、ロウ、半固形の及び液状ポリオール、天然又は硬化
油等々である。溶液及びシロップの製造に対する賦形剤
はたとえば水、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、ポリオール
等々が適当である。注射溶液の製造に対する賦形剤はた
とえば水、アルコール、グリセリン、ポリオール、植物
油等々が適当である。
【００５０】薬学的調製物は有効物質及び賦形剤の他に
更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結
合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は
溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の
変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。この調製物は２種又はそれ以上の式Ｉ又はそ
の薬理学的に容認される酸付加塩及び更にその他の治療
上有効な物質を含有することもできる。
更に添加物質、たとえば充填物質、増量剤、砕解剤、結
合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味
料、着色料、嗜好料又は香料、緩衝物質、更に溶剤又は
溶解媒体、蓄積硬化を生じるための剤、並びに浸透圧の
変化のための剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。この調製物は２種又はそれ以上の式Ｉ又はそ
の薬理学的に容認される酸付加塩及び更にその他の治療
上有効な物質を含有することもできる。
【００５１】この様なその他の治療上有効な物質はたと
えばβ- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピ
ンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカ
ルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導
体、１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利
尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギ
タリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジ
ヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン；クロニジン、
ラウオルフィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有を
降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフ
ィブラート；血栓予防のための剤、たとえばフエンプロ
コウモン。
えばβ- 受容体遮断剤、たとえばプロプラノロール、ピ
ンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、たとえばカ
ルボクロメイ；鎮静剤、たとえばバルビツール酸誘導
体、１，４- ベンゾジアゼピン及びメプロバメート；利
尿剤、たとえばクロロチアジド；強心剤、たとえばジギ
タリス調製物；血圧降下剤、たとえばヒドララジン、ジ
ヒドララジン、ラミプリル、プラゾシン；クロニジン、
ラウオルフィアーアルカロイド；血液中の脂肪酸含有を
降下させる剤、たとえばベンザフィブラート、フエノフ
ィブラート；血栓予防のための剤、たとえばフエンプロ
コウモン。
【００５２】一般式Ｉの化合物、その薬理学的に容認さ
れる酸付加塩及び薬学的調製物──これは一般式Ｉの化
合物又はその薬理学的に容認される酸付加塩を有効物質
として含有する──は人に心臓血管件疾患の防止又は予
防に於て使用することができる。これはたとえば抗高血
圧症薬剤として高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の
防止又は予防に使用することができる。更にこれを勃起
性機能不全の治療に使用することもできる。投薬量は広
い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合に個人
の適用性に適合する。一般に一個人あたり経口投与で一
日投薬量約０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍ
ｇが定説である。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効
物質の良好な吸収のゆえに類似の量範囲で、すなわち一
般に同様に０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量
は一般に数回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。
れる酸付加塩及び薬学的調製物──これは一般式Ｉの化
合物又はその薬理学的に容認される酸付加塩を有効物質
として含有する──は人に心臓血管件疾患の防止又は予
防に於て使用することができる。これはたとえば抗高血
圧症薬剤として高血圧の種々の形態に於て、狭心症等の
防止又は予防に使用することができる。更にこれを勃起
性機能不全の治療に使用することもできる。投薬量は広
い範囲内で変化することができ、夫々個々の場合に個人
の適用性に適合する。一般に一個人あたり経口投与で一
日投薬量約０．５〜１００ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍ
ｇが定説である。他の投薬形態の場合一日投薬量は有効
物質の良好な吸収のゆえに類似の量範囲で、すなわち一
般に同様に０．５〜１００ｍｇ／人である。一日投薬量
は一般に数回、たとえば２ないし４回の投与に分ける。
【００５３】
Ｎ- イソプロピル -３- フエニルメルカプト- フルオキ
サン -４- カルボンアミド ａ）３- アミノ -３- ヒドロキシイミノ -Ｎ- イソプロ
ピルプロピオンアミド水２４０ｍｌ中に炭酸ナトリウム
９３．６ｇ（０．９モル）を含有する溶液に、ヒドロキ
シルアミンヒドロクロライド６１．３ｇ（０．９モル）
を有する溶液を加え、３０分撹拌し、エタノール１００
ｍｌを加える。
サン -４- カルボンアミド ａ）３- アミノ -３- ヒドロキシイミノ -Ｎ- イソプロ
ピルプロピオンアミド水２４０ｍｌ中に炭酸ナトリウム
９３．６ｇ（０．９モル）を含有する溶液に、ヒドロキ
シルアミンヒドロクロライド６１．３ｇ（０．９モル）
を有する溶液を加え、３０分撹拌し、エタノール１００
ｍｌを加える。
【００５４】得られた溶液をシアノ -Ｎ- イソプロピル
アセトアミド８７ｇ（０．７モル）を有する溶液に加
え、１時間７０℃に加熱する。一晩放置後、沈殿を吸収
濾取し、濃縮し、残留物を水２００ｍｌと共に摩砕し、
新たに吸引濾取し残存する残留物をエタノールから再結
晶する。３- アミノ -３- ヒドロキシイミノ -Ｎ- イソ
プロピオンアミド６９．９ｇ（６３％）が得られる。 融点：１３５℃。 ｂ）３- アミノ -３- ヒドロキシイミノ -Ｎ- イソプロ
ピルプロピオンアミド１１５ｇ（０．７２モル）を、濃
塩酸１３２０ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却し、水３６０
ｍｌ中に亜硝酸ナトリウム１４９ｇ（２．１６モル）を
有する溶液を滴下し、温度は５℃を越えない。後処理の
ために、吸引濾取し、酢酸エステル２０００ｍｌ中に懸
濁し、Ｈ2 Ｏ ５００ｍｌと共に撹拌し、有機相をＮａ
2 ＳＯ4 を介して乾燥後濃縮する。３- クロロ -２，３
- ビス- ヒドロキシイミノ -Ｎ- イソプロピオンアミド
２８ｇ（１８％）が得られる。生成物は分解下に溶融す
る。
アセトアミド８７ｇ（０．７モル）を有する溶液に加
え、１時間７０℃に加熱する。一晩放置後、沈殿を吸収
濾取し、濃縮し、残留物を水２００ｍｌと共に摩砕し、
新たに吸引濾取し残存する残留物をエタノールから再結
晶する。３- アミノ -３- ヒドロキシイミノ -Ｎ- イソ
プロピオンアミド６９．９ｇ（６３％）が得られる。 融点：１３５℃。 ｂ）３- アミノ -３- ヒドロキシイミノ -Ｎ- イソプロ
ピルプロピオンアミド１１５ｇ（０．７２モル）を、濃
塩酸１３２０ｍｌ中に溶解し、０℃に冷却し、水３６０
ｍｌ中に亜硝酸ナトリウム１４９ｇ（２．１６モル）を
有する溶液を滴下し、温度は５℃を越えない。後処理の
ために、吸引濾取し、酢酸エステル２０００ｍｌ中に懸
濁し、Ｈ2 Ｏ ５００ｍｌと共に撹拌し、有機相をＮａ
2 ＳＯ4 を介して乾燥後濃縮する。３- クロロ -２，３
- ビス- ヒドロキシイミノ -Ｎ- イソプロピオンアミド
２８ｇ（１８％）が得られる。生成物は分解下に溶融す
る。
【００５５】1Ｈ- ＮＭＲ：１．０４（ｄ，６Ｈ，Ｃ
Ｈ3)、３．９４（ｏｃｔ，１Ｈ，ＣＨ-Ｎ）、８．１７
（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．０８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、
１２．８０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ｃ）２，３- ビス- ヒドロキシイミノ -Ｎ- イソプロピ
ル -３- フエニルメルカプト- プロピオンアミド ３- クロロ -２，３- ビスヒドロキシイミノ -Ｎ- イソ
プロピルプロピオン２２．８ｇ（０．１１モル）及びチ
オフエノール１３．３ｇ（０．１２モル）を、ジエチル
エーテル１０００ｍｌ中に予め加え、ジエチルエーテル
１００ｍｌ中にトリエチルアミン１２．６ｇ（０．１２
モル）を有する溶液を滴下する。
Ｈ3)、３．９４（ｏｃｔ，１Ｈ，ＣＨ-Ｎ）、８．１７
（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）、１２．０８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、
１２．８０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） ｃ）２，３- ビス- ヒドロキシイミノ -Ｎ- イソプロピ
ル -３- フエニルメルカプト- プロピオンアミド ３- クロロ -２，３- ビスヒドロキシイミノ -Ｎ- イソ
プロピルプロピオン２２．８ｇ（０．１１モル）及びチ
オフエノール１３．３ｇ（０．１２モル）を、ジエチル
エーテル１０００ｍｌ中に予め加え、ジエチルエーテル
１００ｍｌ中にトリエチルアミン１２．６ｇ（０．１２
モル）を有する溶液を滴下する。
【００５６】室温で１時間後、１Ｎ Ｈ2 ＳＯ4 、飽和
炭酸ナトリウム- 溶液及び水でつぎつぎに洗滌し、Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濃縮し、残留物をヘキサン／ジエチル
エーテルと共に摩砕し、吸引濾取する。 ２，３- ビス- ヒドロキシイミノ -Ｎ- イソプロピル -
３- フエニルメルカプト- プロピオンアミド２１．１ｇ
（６８％） 融点：１４８．５℃。 ｄ）Ｎ- イソプロピル -３- フエニルメルカプト- フル
オキサン -４- カルボンアミド２，３- ビス- ヒドロキ
シイミノ -Ｎ- イソプロピル -３- フエニルメルカプト
- プロピオンアミド２１ｇ（７５ｍｍｏｌ）をジエチル
エーテル５００ｍｌ中に懸濁し、四酸化二窒素８．２４
ｇ（９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。
炭酸ナトリウム- 溶液及び水でつぎつぎに洗滌し、Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濃縮し、残留物をヘキサン／ジエチル
エーテルと共に摩砕し、吸引濾取する。 ２，３- ビス- ヒドロキシイミノ -Ｎ- イソプロピル -
３- フエニルメルカプト- プロピオンアミド２１．１ｇ
（６８％） 融点：１４８．５℃。 ｄ）Ｎ- イソプロピル -３- フエニルメルカプト- フル
オキサン -４- カルボンアミド２，３- ビス- ヒドロキ
シイミノ -Ｎ- イソプロピル -３- フエニルメルカプト
- プロピオンアミド２１ｇ（７５ｍｍｏｌ）をジエチル
エーテル５００ｍｌ中に懸濁し、四酸化二窒素８．２４
ｇ（９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。
【００５７】０℃で１時間後、氷- 水上に加え、エーテ
ル相を分離し、乾燥し、濃縮し、残留物をヘキサン／エ
ーテル１：１から再結晶する。イソプロピル -３- フエ
ニルメルカプトフルオキサン -４- カルボンアミド１
４．６ｇ（６０％）が得られる。 融点：８１℃。 〔例２〕 ４- フエニルメルカプト- フルオキサン -３- カルボニ
トリル ２，３- ビスヒドロキシイミノ -３- フエニルメルカプ
ト- プロピオンニトリル１２．６ｇ（５７ｍｍｏｌ）
を、ジエチルエーテル６００ｍｌ中に予め加え、０℃で
四酸化二窒素６．３ｇ（６８ｍｍｏｌ）を滴下する。０
℃で３時間後、氷- 水上に加え、エーテル相を分離し、
乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲルで酢酸エステ
ル：ヘキサン＝１：１によりクロマトグラフィー分離
し、主分画をエーテル／ヘキサン＝１：１から再結晶す
る。
ル相を分離し、乾燥し、濃縮し、残留物をヘキサン／エ
ーテル１：１から再結晶する。イソプロピル -３- フエ
ニルメルカプトフルオキサン -４- カルボンアミド１
４．６ｇ（６０％）が得られる。 融点：８１℃。 〔例２〕 ４- フエニルメルカプト- フルオキサン -３- カルボニ
トリル ２，３- ビスヒドロキシイミノ -３- フエニルメルカプ
ト- プロピオンニトリル１２．６ｇ（５７ｍｍｏｌ）
を、ジエチルエーテル６００ｍｌ中に予め加え、０℃で
四酸化二窒素６．３ｇ（６８ｍｍｏｌ）を滴下する。０
℃で３時間後、氷- 水上に加え、エーテル相を分離し、
乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲルで酢酸エステ
ル：ヘキサン＝１：１によりクロマトグラフィー分離
し、主分画をエーテル／ヘキサン＝１：１から再結晶す
る。
【００５８】４- フエニルメルカプト- フルオキサン -
３- カルボニトリル６．１２ｇ（４９％）が得られる。 融点：５９．５℃。 〔例３〕 ４- フエニルスルフィニル- フルオキサン -３- カルボ
ニトリル及び４- フエニルスルホニル- フルオキサン -
３- カルボニトリル ４- フエニルメルカプトフルオキサン -３- カルボニト
リル２ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を、アセトン２０ｍｌ中に
溶解し、約８０％ｍ- クロロペル安息香酸７ｇ（〜３
２．５ｍｍｏｌ）を有する、前もってＮａ2 ＳＯ4 ６ｇ
を用いて乾燥された溶液を、所望の反応度合の一定のＴ
ＬＣコントロールが達成されるまで滴下する。
３- カルボニトリル６．１２ｇ（４９％）が得られる。 融点：５９．５℃。 〔例３〕 ４- フエニルスルフィニル- フルオキサン -３- カルボ
ニトリル及び４- フエニルスルホニル- フルオキサン -
３- カルボニトリル ４- フエニルメルカプトフルオキサン -３- カルボニト
リル２ｇ（９．７ｍｍｏｌ）を、アセトン２０ｍｌ中に
溶解し、約８０％ｍ- クロロペル安息香酸７ｇ（〜３
２．５ｍｍｏｌ）を有する、前もってＮａ2 ＳＯ4 ６ｇ
を用いて乾燥された溶液を、所望の反応度合の一定のＴ
ＬＣコントロールが達成されるまで滴下する。
【００５９】後処理のために、氷- 水上に注ぎ、メチレ
ンクロライドで抽出し、有機相を数回重炭酸塩溶液、亜
硝酸ナトリウム溶液及び水で洗滌する。乾燥し、回転蒸
発器上で濃縮した後に残存する残留物を、シリカゲルで
ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ヘキサン＝１：１を用いてクロマトグラ
フィー分離し、夫々の主分画をエーテル：ヘキサンから
再結晶する。 ４- フエニルスルフィニルフルオキサン -３- カルボニ
トリル 融点：８１℃。 ４- フエニルスルホニルフルオキサン -３- カルボニト
リル 融点：８２℃。 〔例４〕 ４- フエニルメルカプトフルオキサン -３- カルボンア
ミド ４- フエニルメルカプトフルオキサン -３- カルボニト
リル１．１２ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ
１５ｍｌ中に懸濁し、１０％過酸化水素溶液１．８１ｇ
（５．２５モル）を滴下する。室温で４時間後、吸引濾
取し、イソプロパノールから再結晶する。 ４- フエニルメルカプトフルオキサン -３- カルボンア
ミド０．７ｇ（５８％）が得られる。 融点：１３９−１４０℃。 〔例５〕 ４-(β-(メトキシカルボニルメルカプト)-エチルメルカ
プト)-３- メチルフルオキサン ａ）１-(２-(メトキシカルボニルメルカプト)-エチルメ
ルカプト)-２- メチル-グリオキシム １- クロロ -２- メチル- グリオキシム２０．０ｇ
（０．１５モル）をジエチルエーテル１５００ｍｌ中β
- メルカプトエチルチオ炭酸メチルエステル２４．５ｇ
（０．１６モル）及びエーテル６０ｍｌ中のトリエチル
アミン１６．７５ｇ（０．１６モル）を一緒に滴下す
る。１８時間室温で撹拌し、２時間還流加熱する。後処
理のために、吸引濾取し、エーテル相を水洗し、乾燥
し、濃縮し、イソプロパノールから再結晶する。 １-(２-(メトキシカルボニルメルカプト)-エチルメルカ
プト)-２- メチル- グリオキシム１２．３ｇ（３３
％）。 融点：１４７−１５１℃。 ｂ）４-(β-(メトキシカルボニルメルカプト)-エチルメ
ルカプト)-３- メチルフルオキサン β- メトキシカルボニルメルカプト- エチルメルカプト
- メチル- グリオキシム１２．３ｇ（４８．８ｍｍｏ
ｌ）をジエチルエーテル３４０ｍｌ中に溶解し、０℃で
四酸化二窒素５．４ｇ（５８．５ｍｍｏｌ）を滴下す
る。室温で１８時間後、濃縮し、メチレンクロライド中
に取り、Ｈ2 Ｏで洗滌し、乾燥し、濃縮し、残留物をシ
リカゲルでヘキサン：酢酸エステル＝３：２を用いてク
ロマトグラフィー分離する。 ４-(β-(メトキシカルボニルメルカプト)-エチルメルカ
プト)-３- メチル- フルオキサン９．９ｇ（８１％）が
無色の粘性油状物として得られる。
ンクロライドで抽出し、有機相を数回重炭酸塩溶液、亜
硝酸ナトリウム溶液及び水で洗滌する。乾燥し、回転蒸
発器上で濃縮した後に残存する残留物を、シリカゲルで
ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ヘキサン＝１：１を用いてクロマトグラ
フィー分離し、夫々の主分画をエーテル：ヘキサンから
再結晶する。 ４- フエニルスルフィニルフルオキサン -３- カルボニ
トリル 融点：８１℃。 ４- フエニルスルホニルフルオキサン -３- カルボニト
リル 融点：８２℃。 〔例４〕 ４- フエニルメルカプトフルオキサン -３- カルボンア
ミド ４- フエニルメルカプトフルオキサン -３- カルボニト
リル１．１２ｇ（５．１ｍｍｏｌ）を２Ｎ ＮａＯＨ
１５ｍｌ中に懸濁し、１０％過酸化水素溶液１．８１ｇ
（５．２５モル）を滴下する。室温で４時間後、吸引濾
取し、イソプロパノールから再結晶する。 ４- フエニルメルカプトフルオキサン -３- カルボンア
ミド０．７ｇ（５８％）が得られる。 融点：１３９−１４０℃。 〔例５〕 ４-(β-(メトキシカルボニルメルカプト)-エチルメルカ
プト)-３- メチルフルオキサン ａ）１-(２-(メトキシカルボニルメルカプト)-エチルメ
ルカプト)-２- メチル-グリオキシム １- クロロ -２- メチル- グリオキシム２０．０ｇ
（０．１５モル）をジエチルエーテル１５００ｍｌ中β
- メルカプトエチルチオ炭酸メチルエステル２４．５ｇ
（０．１６モル）及びエーテル６０ｍｌ中のトリエチル
アミン１６．７５ｇ（０．１６モル）を一緒に滴下す
る。１８時間室温で撹拌し、２時間還流加熱する。後処
理のために、吸引濾取し、エーテル相を水洗し、乾燥
し、濃縮し、イソプロパノールから再結晶する。 １-(２-(メトキシカルボニルメルカプト)-エチルメルカ
プト)-２- メチル- グリオキシム１２．３ｇ（３３
％）。 融点：１４７−１５１℃。 ｂ）４-(β-(メトキシカルボニルメルカプト)-エチルメ
ルカプト)-３- メチルフルオキサン β- メトキシカルボニルメルカプト- エチルメルカプト
- メチル- グリオキシム１２．３ｇ（４８．８ｍｍｏ
ｌ）をジエチルエーテル３４０ｍｌ中に溶解し、０℃で
四酸化二窒素５．４ｇ（５８．５ｍｍｏｌ）を滴下す
る。室温で１８時間後、濃縮し、メチレンクロライド中
に取り、Ｈ2 Ｏで洗滌し、乾燥し、濃縮し、残留物をシ
リカゲルでヘキサン：酢酸エステル＝３：２を用いてク
ロマトグラフィー分離する。 ４-(β-(メトキシカルボニルメルカプト)-エチルメルカ
プト)-３- メチル- フルオキサン９．９ｇ（８１％）が
無色の粘性油状物として得られる。
【００６０】1Ｈ- ＮＭＲ：２．０８（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ3)、３．２５（ｔ，２Ｈ，α- ＣＨ2)、３．４５
（ｔ，２Ｈ，β- ＣＨ2)、３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ2
Ｏ） 〔例６〕 ３- メトキシカルボニルメチルメルカプト -４- メチル
- フルオキサン ４- メトキシカルボニルメチルメルカプト -３- メチル
- フルオキサン３．８ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）（例９）
を、Ｎ2 下にキシロール５０ｍｌ中に４時間１４０℃に
加熱する。後処理のために濃縮し、シリカゲルヘキサ
ン：酢酸エステル３：１を用いてクロマトグラフィー分
離する。
Ｈ3)、３．２５（ｔ，２Ｈ，α- ＣＨ2)、３．４５
（ｔ，２Ｈ，β- ＣＨ2)、３．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ2
Ｏ） 〔例６〕 ３- メトキシカルボニルメチルメルカプト -４- メチル
- フルオキサン ４- メトキシカルボニルメチルメルカプト -３- メチル
- フルオキサン３．８ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）（例９）
を、Ｎ2 下にキシロール５０ｍｌ中に４時間１４０℃に
加熱する。後処理のために濃縮し、シリカゲルヘキサ
ン：酢酸エステル３：１を用いてクロマトグラフィー分
離する。
【００６１】３- メトキシカルボニルメチルメルカプト
-４- メチル- フルオキサン０．８５ｇ（２２％）が得
られる。 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)、
３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 Ｏ）、４．８２（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2) 前述の処理と同様にして、次の化合物が得られる。 〔例７〕 ４-(β- ヒドロキシメルカプト)-３- メチルフルオキサ
ン 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：２．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ3)、
３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｈ-α）、３．７２（ｑ，２Ｈ，
Ｈ- β）、５．２０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ） 前駆体：１-(β- ヒドロキシエチルメルカプト)-２- メ
チル- グリオキシム融点：１２９℃ 〔例８〕 ４-(β- メトキシカルボニルメルカプト)-エチルスルフ
ィニル)-３- メチル- フルオキサン 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：２．２４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ3)、
３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ- β) 、３．５５−
３．７５（ｍ，２Ｈ- Ｈ- α）、３．８０（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3 Ｏ） 〔例９〕 ４- メトキシカルボニルメチルメルカプト -３- メチル
- フルオキサン 融点：４９℃ 前駆体：１- メトキシカルボニルメチルメルカプト -２
- メチルグリオキシム 融点：１２１−１２６℃（ｄ）1 Ｈ- ＮＭＲ：１．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)、３．６１
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)、３．８８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)、
１１．５８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１２．０１（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ） 〔例１０〕 ４- メトキシカルボニルメチルスルフィニル -３- メチ
ル- フルオキサン 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)、
３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 Ｏ）、４．５９（ＡＢ-
ｄ，２Ｈ，ＣＨ2) 〔例１１〕 Ｓ-(３- メチルフルオキサン -４- イル)-メルカプト酢
酸 融点：１０６−１０８℃ 〔例１２〕 ３- フエニルメルカプトフルオキサン -４- ｐ- クロロ
カルボンアニリド 融点：１５９−１６０℃ 前駆体：２，３- ビスヒドロキシイミノ -３- フエニル
メルカプト -ｐ- クロルプロピオンアニリド 融点：１４８℃ 〔例１３〕 ４- ブチルメルカプト- フルオキサン -３- カルボンア
ミド 融点：９５℃ 〔例１４〕 ３-(( β- メトキシカルボニルメルカプト)-エチルメル
カプト)-フルオキサン -４- ｐ- クロロカルボンアニリ
ド 融点：９７−１００℃ 〔例１５〕３ -β- ヒドロキシエチルメルカプト -Ｎ-
イソプロピル- フルオキサン -４-カルボンアミド 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：１．２０（ｄ，６Ｈ，ＣＨ3)、
３．１２−３．２０及び３．５５−３．６５（ｍ，４
Ｈ，ＣＨ2)、４．１０（オクト，１Ｈ，ＣＨ- Ｎ）、
５．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）、９．００（ｄ，１Ｈ，
ＮＨ） 前駆体：３-(β- ヒドロキシエチルメルカプト)-２，３
- ビスヒドロキシイミノ -Ｎ- イソプロピルプロピオン
アミド 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：１．１０（ｄ，６Ｈ，Ｈ イソプ
ロプ- ＣＨ3)、３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｈ- α）、３．５
２（ｑ，２Ｈ，Ｈ- β）、３．９０（オクト，１Ｈ，イ
ソプロプＣＨ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．
７９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１２．１７（ｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ） 〔例１６〕 ３- ブチルメルカプト -Ｎ- イソプロピル- フルオキサ
ン -４- カルボンアミド油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：０．８５
（ｔ，３Ｈ，ブチル- ４）、１．１６（ｄ，６Ｈ、イソ
プロプ- ２）、３．０４（ｔ，２Ｈ，ブチル- １）、
４．０６（オクト，１Ｈ，イソプロプ- ＣＨ）、９．０
３（ｄ，１Ｈ，ＮＨ） 前駆体：３- ブチルメルカプト -２，３- ビスヒドロオ
キシムイミノ -Ｎ- イソプロピル- プロピオンアミド 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：０．８９（ｔ，３Ｈ，ブチル-
４）、１．０８（ｄ，６Ｈ、イソプロプ- ＣＨ3)、１．
３７（六重線，２Ｈ、ブチル- １）、１．４６（四重
線，２Ｈ，ブチル- ２）、３．０５（ｔ，２Ｈ，ブチル
- １）、３．９５（オクト，１Ｈ，イソプロプ- Ｃ
Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．５５（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ）、１２．２６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例１７〕 ４- ブチルメルカプト- フルオキサン -３- カルボニト
リル 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：０．９１（ｔ，３Ｈ，ブチル-
４）、１．４３（六重線．２Ｈ，ブチル- ３）、１．７
３（四重線，２Ｈ，ブチル- ２）、３．２５（ｔ，２
Ｈ，ブチル- １） 〔例１８〕 ３- ブチルメルカプト- フルオキサン -４- カルボニト
リル 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：０．８８（ｔ，３Ｈ，ブチル-
４）、１．３５（六重線，２Ｈ，ブチル- ３）、１．５
８（ｑ，２Ｈ，ブチル- ２）、３．０４（ｔ，２Ｈ，ブ
チル- １） 〔例１９〕 ３- ブチルスルホニル- フルオキサン -４- カルボニト
リル 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：０．９０（ｔ，３Ｈ，ブチル-
４）、１．４５（六重線，２Ｈ，ブチル- ３）、１．７
５（四重線，２Ｈ，ブチル-２）、３．７５−３．８１
（ｍ，２Ｈ，ブチル- １） 〔例２０〕 １，２，５- オキサジアゾロ〔３，４- ｂ〕〔１，４〕
ジチアン -Ｎ- オキシド ａ）メタノール１２０ｍｌ中にジクロログリオキシム
９．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）（Tetrahedron 19 (1963) 14
3)及びジチオグリコール５．６５ｇ（６０ｍｍｏｌ）を
含有する溶液に−４０℃で３０％ナトリウムメチラート
溶液２１．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。
三時間以内で室温に加熱し、更に二時間撹拌し、次いで
完全に濃縮する。残留物を水４０ｍｌと共に撹拌し、吸
引濾取し、２，３- ビスヒドロキシイミノ -１，４- ジ
チアン９．３ｇ（８７％）が得られる。 融点：２０２−２０５℃。 ｂ）１０％水酸化ナトリウム溶液３３０ｍｌ中に２，３
- ビスヒドロキシイミノ-１，４- ジチアン９．３ｇを
有する溶液に、０℃で１４％次亜塩素酸ナトリウム３３
０ｍｌを滴下する。析出する沈殿を直ちに吸引濾取し、
水洗し、減圧乾燥する。〔１，２，５〕オキサジアゾロ
〔３，４- ｂ〕〔１，４〕ジアン -Ｎ- オキシド６．５
ｇ（７１％）が得られる。 融点：７８−７９℃。 〔例２１〕 ３，４- ビスシクロヘキシルメルカプト- フルオキサン ａ）メタノール１５０ｍｌ中にジクロログリオキシム１
１．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメルカプ
タン１５Ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に−４０
℃で、３０％ナトリウムメチラート溶液２７Ｇ（１５０
ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。３時間以内で室温に加熱
し、一晩撹拌し、生じた沈殿を吸引濾取する。濾液を減
圧濃縮する。残留物を熱いイソプロパノール６０ｍｌ中
に溶解し、石油エーテル５００ｍｌの添加によって生成
物を沈殿させる。ビスシクロヘキシルメルカプトグリオ
キシム１５．２ｇ（６４％）が得られる。 融点：１６０−１６１℃。 ｂ）１０％水酸化ナトリウム溶液１２５ｍｌ中にビスシ
クロヘキシルメルカプトグリオキシム６．３ｇを有する
溶液に、０℃で１４％次亜塩素酸ナトリウム１２５ｍｌ
を滴下する。油状の析出する生成物を酢酸エステルで抽
出し、シクロヘキサン／酢酸エステル９０：５を用いて
クロマトグラフィーにより精製する。イソプロパノール
から引続き再結晶後、３，４- ビスシクロヘキシルメル
カプト- フルオキサン１．５ｇが得られる。 融点：８０−８１℃。 〔例２２〕 ３，４- ビスフエニルメルカプト- フルオキサンジクロ
ログリオキシムとチオフエノールから、例２１と同様に
３，４- ビスフエニルメルカプト- フルオキサンが淡い
黄色油状物として得られ、これはクロマトグラフィー精
製後も結晶過しない、構造の証明として、生成物を氷酢
酸中で過酸化水素で酸化して、公知の３，４- ビスフエ
ニルスルホニル -１，２，５- オキサ- ジアゾール -２
- オキシド（融点：１５５℃）に変える。 〔例２３〕 ４-(２- メトキシエチルオキシ)-３- フエニルスルホニ
ルフルオキサンアセトン７０ｍｌ中に３，４- ジフエニ
ルスルホニルフルオキサン６．０ｇを有する溶液に、ア
セトン２６ｍｌ中にグリコールモノメチルエーテル３．
７ｇ並びに水８ｍｌ中に水酸化ナトリウム１．０ｇを有
する溶液を加え、この際反応混合物を４０℃に加熱す
る。１時間後１０℃に冷却し、沈殿したナトリウムフエ
ニルスルフィナートを濾過し、濾液を濃縮する。残留物
を酢酸エステル５００ｍｌと共に撹拌し、新たに濾過す
る。濾液を濃縮し、エタノール３０ｍｌから再結晶し、
４-(２- メトキシエチルオキシ)-３- フエニル- スルホ
ニルフルオキサン３．４ｇ（６８％）が得られる。 融点：１０５−１０７℃。 〔例２４〕 ４- メトキシ -３- フエニルスルホニルフルオキサン例
２３と同様に、４- メトキシ -３- フエニルスルホニル
フルオキサンが８０％収率で得られる。 融点：１０９−１１１℃13 Ｃ- ＮＭＲ：δ＝５８．３、１１０．７、１２８．
３、１３０．０、１３６．１、１３７．２、１５９．６
ｐｐｍ． １５９．６ｐｐｍでのシグナル──これはフルオキサン
環のＣ- ４から由来する──はメトキシ基に対する３．
８Ｈｚ- カップリングを示し、一方１１０．７ｐｐｍで
のシグナル──Ｃ- ３から由来しない──は、枝分れし
ない。これは４- 位での特定化された置換を示す。 〔例２５〕アセトン３６０ｍｌ中に３，４- ジフエニル
スルホニルフルオキサン３０ｇを含有する溶液に、順次
にアセトン１００ｍｌ中に溶解された３- ヒドロキシメ
チルピリジン２６．７Ｇ及び水４０ｍｌ中に溶解された
水酸化ナトリウム４．９ｇを添加する。３０分後、沈殿
したナトリウムフエニルスルフィナートを吸引濾取し、
濾液を濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー分離し（展開剤：酢酸エステル）、次いでエタノ
ールから再結晶して精製する。４-(３- ピリジルメチル
オキシ)-３- フエニルスルホニルフルオキサン２０．２
ｇ（７４％）が得られる。 融点：１２１℃。 〔例２６〕 ４-(メトキシ- トリ (エチレンオキシ)-３- フエニルス
ルホニルフルオキサン例２５と同様に、３，４- ジフエ
ニルスルホニルフルオキサン６．０ｇ、トリエチレング
リコールモノメチルエーテル５．８ｇ及び水酸化ナトリ
ウム１．０ｇから４-(メトキシ- トリ (エチレンオキ
シ)-３- フエニルスルホニルフルオキサン４．３ｇ（６
８％）が得られ、これは結晶化されない。 元素分析： 測定値：４６．４％Ｃ、５．４％Ｈ、７．１％Ｎ、３
２．５％Ｏ、９．１％Ｓ 計算値：４６．４％Ｃ、５．２％Ｈ、７．２％Ｎ、３
３．０％Ｏ、８．３％Ｓ 〔例２７〕 ４- 〔２-(Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチルアミノ)-エチルオ
キシ〕 -３- フエニルスルホニル- フルオキサンヒドロ
クロライド ３，４- ジフエニルスルホニルフルオキサン１０．０
ｇ、Ｎ- ベンジル -Ｎ-メチルエタノールアミン１３．
５ｇ及び水酸化ナトリウム２．０ｇを、例２５と同様に
反応させる。粗生成物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ９
９：１を用いてカラムクロマトグラフィー分離し、次い
でエーテル性塩酸でヒドロクロライドに変える。 ４- 〔２-(Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチルアミノ）エチルオ
キシ〕 -３- フエニルスルホニル- フルオキサンヒドロ
クロライド２．４ｇ（２０％）が得られる。 融点：１７１℃。 〔例２８〕例２７と同様に製造を行う。 融点：１４２−１４４℃ 〔例２９〕 ４- メトキシカルボニルメチルメルカプト -３- フエニ
ルスルホニルフルオキサン アセトン１０ｍｌ中に３，４- ジフエニルスルホニルフ
ルオキサン２．０ｇ（５．５ＭＭＯＬ）を有する溶液
に、メタノール２０ｍｌ、チオグリコール酸メチルエス
テル０．６ｇ（５．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
０．６ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加え、２時間窒素下に撹
拌する。反応混合物を水５０ｍｌ上に注ぎ、沈殿した生
成物を吸引濾取し、クロマトグラフィーによって精製す
る。４- メトキシカルボニルメチルメルカプト -３- フ
エニルスルホニルフルオキサン０．７５ｇ（４２％）が
得られる。 融点：１１８−１２０℃ 〔例３０〕 ３- ブチルメルカプト -４-(３- ピリジルメチルオキ
シ)-フルオキサンヒドロクロライド メタノール５００ｍｌ中に４-(３- ピリジルメチルオキ
シ)-３- フエニルスルホニルフルオキサン（例２５）
５．０ｇ及びブチルメルカプタン１．６ｇを有する容器
に３０％ナトリウムエタノラート溶液３．１５ｇを加
え、１５分間室温で撹拌する。反応混合物を、完全に濃
縮し、残留物をクロマトグラフィー分離する。生じる油
状物をエーテル１００ｍｌ中に溶解し、エーテル性塩酸
の添加によってヒドロクロライドを沈殿させる。 ３- ブチルメルカプト -４-(３- ピリジルメチルオキ
シ)-フルオキサンヒドロクロライド２．３ｇ（４８％） 融点：１１１−１１３℃ 〔例３１〕 ４- ｔ．ブチル -３-(フエニルメルカプト)-フルオキサ
ン ａ）３，３- ジメチル -２- オキソ- ブタンチオヒドロ
オキサム酸 -Ｓ- フエニルエステル エーテル２００ｍｌ中にクロロイソニトロピナコリン１
２．２ｇ（８９ｍｍｏｌ）(Liebigs Ann. Chem. 444 (1
925) 113) を有する溶液に、エーテル３０ｍｌ中にチオ
フエノール９．８ｇ（８９ｍｍｏｌ）、次いでエーテル
５０ｍｌ中にトリエチルアミン９．３ｇ（９２ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液を滴下する。２時間後、析出した沈殿
を吸引濾取し、濾液を濃縮し、石油エーテルと共に撹拌
して結晶化する。３，３- ジメチル -２- オキソ- ブタ
ンチオヒドロキサム酸 -Ｓ- フエニルエステル１２ｇ
（５６％）が得られる。 融点：１１０−１１１℃ ｂ）３，３- ジメチル -２- ヒドロキシイミノ- ブタン
チオヒドロキサム酸 -Ｓ- フエニルエステル 水２５０ｍｌ及びエタノール２５０ｍｌ中に３，３- ジ
メチル -２- オキソペタンチオヒドロキサム酸 -Ｓ- フ
エニルエステル６０ｇ（０．２５モル）、ヒドロキシル
アンモニウムクロライド５２．７ｇ（０．７６モル）及
び酢酸ナトリウム６２．２ｇ（０．７６モル）を有する
混合物を１８時間８０℃に加熱する。反応混合物に水１
５００ｍｌを加え、一晩撹拌し、沈殿した生成物を吸引
濾取する。イソプロパノールから再結晶後、３，３- ジ
メチル -２- ヒドロキシイミノ-ブタンチオヒドロキサ
ム酸 -Ｓ- フエニルエステル３５ｇ（５５％）が得られ
る。 融点：１７８−１８０℃ ｃ）エーテル４００ｍｌ中に３，３- ジメチル -２- ヒ
ドロキシイミノブタンチオヒドロオキサム酸 -Ｓ- フエ
ニルエステル３３．０ｇ（０．１３モル）を有する懸濁
液に、四酸化二窒素１２．０ｇ（０．１３モル）を滴下
する。室温で２時間後、混合物を回転蒸発器で濃縮し、
残留物をイソプロパノールから再結晶する。４- ｔ．ブ
チル -３-(フエニルメルカプト）フルオキサン２４．０
ｇ（７３％）が得られる。 融点：５５℃ 〔例３２〕 ４- ｔ．ブチル -３- フエニルスルフィニルフルオキサ
ン トリフルオロ酢酸３０ｍｌ中に４- ｔ．ブチル -３-(フ
エニルメルカプト)-フルオキサン３．０ｇ（１２ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液に、３５過酸化水素溶液４．７ｇ（４
８ｍｍｏｌ）を滴下する。正確に７分後、反応混合物を
氷水９０ｇ上に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾取する。
エタノール／水３：２から再結晶後、４- ｔ．ブチル -
３- フエニルスルフィニルフルオキサン２．９ｇ（９１
％）が得られる。 融点：８９−９１℃ 〔例３３〕 ４- ｔ．ブチル -３- フエニルスルホニルフルオキサン トリフルオロ酢酸１４０ｍｌ中に４- ｔ．ブチル -３-
(フエニルメルカプト)-フルオキサン１４．８Ｇ（５９
ｍｍｏｌ）及び３５％過酸化水素２５ｇ（２５７ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液を、２４時間室温で撹拌する。氷水３
５０ｇ上に注ぎ、沈殿を吸引濾取し、エタノールから再
結晶し、４- ｔ．ブチル -３- フエニルスルホニルフル
オキサン１５．１ｇ（９０％）が得られる。 融点：９０−９２℃ 〔例３４〕 ４- ｔ．ブチル -３- ブチルメルカプトフルオキサン メタノール１５０ｍｌ中に４- ｔ．ブチル -３- フエニ
ルスルホニルフルオキサン１０．０ｇ（３５ｍｍｏｌ）
を有する懸濁液に、順次にブチルメルカプタン３．７ｇ
（４１ｍｍｏｌ）、次いで３０％ナトリウムメタノラー
ト溶液７．４ｇ（４１ｍｍｏｌ）を加える。３時間室温
で窒素下に撹拌し、次いで溶剤を蒸留する。残留物を、
シクロヘキサン３００ｍｌ及び水１００ｍｌ中に取り、
水性相を１回シクロヘキサンで抽出し、一緒にされた有
機相を濃縮する。クロマトグラフィーによる精製後、４
- ｔ．ブチル -３- ブチルメルカプトフルオキサン５．
５ｇ（６７％）が得られる。 〔例３５〕 ４- ｔ．ブチル -３- ブチルスルフィニルフルオキサン ４- ｔ．ブチル -３- ブチルメルカプトフルオキサンか
ら例３２と同様に、４- ｔ．ブチル -３- ブチルスルフ
ィニルフルオキサンが油状物として得られる。 13 Ｃ- ＮＭＲ：δ＝１６３．８（Ｓ）、１１６．６
（ｓ）、４７．９（ｔ）、３３．４（ｓ）、２８．０
（ｑ）、２１．１（ｔ）、１３．３（ｑ）． 〔例３６〕 ４- ｔ．ブチル -３- ブチルスルホニルフルオキサン ４- ｔ．ブチル -３- ブチルメルカプトフルオキサンか
ら、例３３と同様に４- ｔ．ブチル -３- ブチルスルホ
ニルフルオキサンが得られる。融点：７７−７９℃。
-４- メチル- フルオキサン０．８５ｇ（２２％）が得
られる。 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)、
３．６２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 Ｏ）、４．８２（ｓ，２
Ｈ，ＣＨ2) 前述の処理と同様にして、次の化合物が得られる。 〔例７〕 ４-(β- ヒドロキシメルカプト)-３- メチルフルオキサ
ン 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：２．０８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ3)、
３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｈ-α）、３．７２（ｑ，２Ｈ，
Ｈ- β）、５．２０（ｔ，１Ｈ，ＯＨ） 前駆体：１-(β- ヒドロキシエチルメルカプト)-２- メ
チル- グリオキシム融点：１２９℃ 〔例８〕 ４-(β- メトキシカルボニルメルカプト)-エチルスルフ
ィニル)-３- メチル- フルオキサン 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：２．２４（ｓ，１Ｈ，ＣＨ3)、
３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ- β) 、３．５５−
３．７５（ｍ，２Ｈ- Ｈ- α）、３．８０（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3 Ｏ） 〔例９〕 ４- メトキシカルボニルメチルメルカプト -３- メチル
- フルオキサン 融点：４９℃ 前駆体：１- メトキシカルボニルメチルメルカプト -２
- メチルグリオキシム 融点：１２１−１２６℃（ｄ）1 Ｈ- ＮＭＲ：１．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)、３．６１
（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)、３．８８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2)、
１１．５８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１２．０１（ｓ，１
Ｈ，ＯＨ） 〔例１０〕 ４- メトキシカルボニルメチルスルフィニル -３- メチ
ル- フルオキサン 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3)、
３．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3 Ｏ）、４．５９（ＡＢ-
ｄ，２Ｈ，ＣＨ2) 〔例１１〕 Ｓ-(３- メチルフルオキサン -４- イル)-メルカプト酢
酸 融点：１０６−１０８℃ 〔例１２〕 ３- フエニルメルカプトフルオキサン -４- ｐ- クロロ
カルボンアニリド 融点：１５９−１６０℃ 前駆体：２，３- ビスヒドロキシイミノ -３- フエニル
メルカプト -ｐ- クロルプロピオンアニリド 融点：１４８℃ 〔例１３〕 ４- ブチルメルカプト- フルオキサン -３- カルボンア
ミド 融点：９５℃ 〔例１４〕 ３-(( β- メトキシカルボニルメルカプト)-エチルメル
カプト)-フルオキサン -４- ｐ- クロロカルボンアニリ
ド 融点：９７−１００℃ 〔例１５〕３ -β- ヒドロキシエチルメルカプト -Ｎ-
イソプロピル- フルオキサン -４-カルボンアミド 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：１．２０（ｄ，６Ｈ，ＣＨ3)、
３．１２−３．２０及び３．５５−３．６５（ｍ，４
Ｈ，ＣＨ2)、４．１０（オクト，１Ｈ，ＣＨ- Ｎ）、
５．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）、９．００（ｄ，１Ｈ，
ＮＨ） 前駆体：３-(β- ヒドロキシエチルメルカプト)-２，３
- ビスヒドロキシイミノ -Ｎ- イソプロピルプロピオン
アミド 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：１．１０（ｄ，６Ｈ，Ｈ イソプ
ロプ- ＣＨ3)、３．１１（ｔ，２Ｈ，Ｈ- α）、３．５
２（ｑ，２Ｈ，Ｈ- β）、３．９０（オクト，１Ｈ，イ
ソプロプＣＨ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．
７９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１２．１７（ｓ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ） 〔例１６〕 ３- ブチルメルカプト -Ｎ- イソプロピル- フルオキサ
ン -４- カルボンアミド油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：０．８５
（ｔ，３Ｈ，ブチル- ４）、１．１６（ｄ，６Ｈ、イソ
プロプ- ２）、３．０４（ｔ，２Ｈ，ブチル- １）、
４．０６（オクト，１Ｈ，イソプロプ- ＣＨ）、９．０
３（ｄ，１Ｈ，ＮＨ） 前駆体：３- ブチルメルカプト -２，３- ビスヒドロオ
キシムイミノ -Ｎ- イソプロピル- プロピオンアミド 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：０．８９（ｔ，３Ｈ，ブチル-
４）、１．０８（ｄ，６Ｈ、イソプロプ- ＣＨ3)、１．
３７（六重線，２Ｈ、ブチル- １）、１．４６（四重
線，２Ｈ，ブチル- ２）、３．０５（ｔ，２Ｈ，ブチル
- １）、３．９５（オクト，１Ｈ，イソプロプ- Ｃ
Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）、１１．５５（ｓ，
１Ｈ，ＯＨ）、１２．２６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ） 〔例１７〕 ４- ブチルメルカプト- フルオキサン -３- カルボニト
リル 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：０．９１（ｔ，３Ｈ，ブチル-
４）、１．４３（六重線．２Ｈ，ブチル- ３）、１．７
３（四重線，２Ｈ，ブチル- ２）、３．２５（ｔ，２
Ｈ，ブチル- １） 〔例１８〕 ３- ブチルメルカプト- フルオキサン -４- カルボニト
リル 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：０．８８（ｔ，３Ｈ，ブチル-
４）、１．３５（六重線，２Ｈ，ブチル- ３）、１．５
８（ｑ，２Ｈ，ブチル- ２）、３．０４（ｔ，２Ｈ，ブ
チル- １） 〔例１９〕 ３- ブチルスルホニル- フルオキサン -４- カルボニト
リル 油状物 1Ｈ- ＮＭＲ：０．９０（ｔ，３Ｈ，ブチル-
４）、１．４５（六重線，２Ｈ，ブチル- ３）、１．７
５（四重線，２Ｈ，ブチル-２）、３．７５−３．８１
（ｍ，２Ｈ，ブチル- １） 〔例２０〕 １，２，５- オキサジアゾロ〔３，４- ｂ〕〔１，４〕
ジチアン -Ｎ- オキシド ａ）メタノール１２０ｍｌ中にジクロログリオキシム
９．４ｇ（６０ｍｍｏｌ）（Tetrahedron 19 (1963) 14
3)及びジチオグリコール５．６５ｇ（６０ｍｍｏｌ）を
含有する溶液に−４０℃で３０％ナトリウムメチラート
溶液２１．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。
三時間以内で室温に加熱し、更に二時間撹拌し、次いで
完全に濃縮する。残留物を水４０ｍｌと共に撹拌し、吸
引濾取し、２，３- ビスヒドロキシイミノ -１，４- ジ
チアン９．３ｇ（８７％）が得られる。 融点：２０２−２０５℃。 ｂ）１０％水酸化ナトリウム溶液３３０ｍｌ中に２，３
- ビスヒドロキシイミノ-１，４- ジチアン９．３ｇを
有する溶液に、０℃で１４％次亜塩素酸ナトリウム３３
０ｍｌを滴下する。析出する沈殿を直ちに吸引濾取し、
水洗し、減圧乾燥する。〔１，２，５〕オキサジアゾロ
〔３，４- ｂ〕〔１，４〕ジアン -Ｎ- オキシド６．５
ｇ（７１％）が得られる。 融点：７８−７９℃。 〔例２１〕 ３，４- ビスシクロヘキシルメルカプト- フルオキサン ａ）メタノール１５０ｍｌ中にジクロログリオキシム１
１．８ｇ（７５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルメルカプ
タン１５Ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に−４０
℃で、３０％ナトリウムメチラート溶液２７Ｇ（１５０
ｍｍｏｌ）を徐々に滴下する。３時間以内で室温に加熱
し、一晩撹拌し、生じた沈殿を吸引濾取する。濾液を減
圧濃縮する。残留物を熱いイソプロパノール６０ｍｌ中
に溶解し、石油エーテル５００ｍｌの添加によって生成
物を沈殿させる。ビスシクロヘキシルメルカプトグリオ
キシム１５．２ｇ（６４％）が得られる。 融点：１６０−１６１℃。 ｂ）１０％水酸化ナトリウム溶液１２５ｍｌ中にビスシ
クロヘキシルメルカプトグリオキシム６．３ｇを有する
溶液に、０℃で１４％次亜塩素酸ナトリウム１２５ｍｌ
を滴下する。油状の析出する生成物を酢酸エステルで抽
出し、シクロヘキサン／酢酸エステル９０：５を用いて
クロマトグラフィーにより精製する。イソプロパノール
から引続き再結晶後、３，４- ビスシクロヘキシルメル
カプト- フルオキサン１．５ｇが得られる。 融点：８０−８１℃。 〔例２２〕 ３，４- ビスフエニルメルカプト- フルオキサンジクロ
ログリオキシムとチオフエノールから、例２１と同様に
３，４- ビスフエニルメルカプト- フルオキサンが淡い
黄色油状物として得られ、これはクロマトグラフィー精
製後も結晶過しない、構造の証明として、生成物を氷酢
酸中で過酸化水素で酸化して、公知の３，４- ビスフエ
ニルスルホニル -１，２，５- オキサ- ジアゾール -２
- オキシド（融点：１５５℃）に変える。 〔例２３〕 ４-(２- メトキシエチルオキシ)-３- フエニルスルホニ
ルフルオキサンアセトン７０ｍｌ中に３，４- ジフエニ
ルスルホニルフルオキサン６．０ｇを有する溶液に、ア
セトン２６ｍｌ中にグリコールモノメチルエーテル３．
７ｇ並びに水８ｍｌ中に水酸化ナトリウム１．０ｇを有
する溶液を加え、この際反応混合物を４０℃に加熱す
る。１時間後１０℃に冷却し、沈殿したナトリウムフエ
ニルスルフィナートを濾過し、濾液を濃縮する。残留物
を酢酸エステル５００ｍｌと共に撹拌し、新たに濾過す
る。濾液を濃縮し、エタノール３０ｍｌから再結晶し、
４-(２- メトキシエチルオキシ)-３- フエニル- スルホ
ニルフルオキサン３．４ｇ（６８％）が得られる。 融点：１０５−１０７℃。 〔例２４〕 ４- メトキシ -３- フエニルスルホニルフルオキサン例
２３と同様に、４- メトキシ -３- フエニルスルホニル
フルオキサンが８０％収率で得られる。 融点：１０９−１１１℃13 Ｃ- ＮＭＲ：δ＝５８．３、１１０．７、１２８．
３、１３０．０、１３６．１、１３７．２、１５９．６
ｐｐｍ． １５９．６ｐｐｍでのシグナル──これはフルオキサン
環のＣ- ４から由来する──はメトキシ基に対する３．
８Ｈｚ- カップリングを示し、一方１１０．７ｐｐｍで
のシグナル──Ｃ- ３から由来しない──は、枝分れし
ない。これは４- 位での特定化された置換を示す。 〔例２５〕アセトン３６０ｍｌ中に３，４- ジフエニル
スルホニルフルオキサン３０ｇを含有する溶液に、順次
にアセトン１００ｍｌ中に溶解された３- ヒドロキシメ
チルピリジン２６．７Ｇ及び水４０ｍｌ中に溶解された
水酸化ナトリウム４．９ｇを添加する。３０分後、沈殿
したナトリウムフエニルスルフィナートを吸引濾取し、
濾液を濃縮する。残留物をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー分離し（展開剤：酢酸エステル）、次いでエタノ
ールから再結晶して精製する。４-(３- ピリジルメチル
オキシ)-３- フエニルスルホニルフルオキサン２０．２
ｇ（７４％）が得られる。 融点：１２１℃。 〔例２６〕 ４-(メトキシ- トリ (エチレンオキシ)-３- フエニルス
ルホニルフルオキサン例２５と同様に、３，４- ジフエ
ニルスルホニルフルオキサン６．０ｇ、トリエチレング
リコールモノメチルエーテル５．８ｇ及び水酸化ナトリ
ウム１．０ｇから４-(メトキシ- トリ (エチレンオキ
シ)-３- フエニルスルホニルフルオキサン４．３ｇ（６
８％）が得られ、これは結晶化されない。 元素分析： 測定値：４６．４％Ｃ、５．４％Ｈ、７．１％Ｎ、３
２．５％Ｏ、９．１％Ｓ 計算値：４６．４％Ｃ、５．２％Ｈ、７．２％Ｎ、３
３．０％Ｏ、８．３％Ｓ 〔例２７〕 ４- 〔２-(Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチルアミノ)-エチルオ
キシ〕 -３- フエニルスルホニル- フルオキサンヒドロ
クロライド ３，４- ジフエニルスルホニルフルオキサン１０．０
ｇ、Ｎ- ベンジル -Ｎ-メチルエタノールアミン１３．
５ｇ及び水酸化ナトリウム２．０ｇを、例２５と同様に
反応させる。粗生成物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ９
９：１を用いてカラムクロマトグラフィー分離し、次い
でエーテル性塩酸でヒドロクロライドに変える。 ４- 〔２-(Ｎ- ベンジル -Ｎ- メチルアミノ）エチルオ
キシ〕 -３- フエニルスルホニル- フルオキサンヒドロ
クロライド２．４ｇ（２０％）が得られる。 融点：１７１℃。 〔例２８〕例２７と同様に製造を行う。 融点：１４２−１４４℃ 〔例２９〕 ４- メトキシカルボニルメチルメルカプト -３- フエニ
ルスルホニルフルオキサン アセトン１０ｍｌ中に３，４- ジフエニルスルホニルフ
ルオキサン２．０ｇ（５．５ＭＭＯＬ）を有する溶液
に、メタノール２０ｍｌ、チオグリコール酸メチルエス
テル０．６ｇ（５．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン
０．６ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加え、２時間窒素下に撹
拌する。反応混合物を水５０ｍｌ上に注ぎ、沈殿した生
成物を吸引濾取し、クロマトグラフィーによって精製す
る。４- メトキシカルボニルメチルメルカプト -３- フ
エニルスルホニルフルオキサン０．７５ｇ（４２％）が
得られる。 融点：１１８−１２０℃ 〔例３０〕 ３- ブチルメルカプト -４-(３- ピリジルメチルオキ
シ)-フルオキサンヒドロクロライド メタノール５００ｍｌ中に４-(３- ピリジルメチルオキ
シ)-３- フエニルスルホニルフルオキサン（例２５）
５．０ｇ及びブチルメルカプタン１．６ｇを有する容器
に３０％ナトリウムエタノラート溶液３．１５ｇを加
え、１５分間室温で撹拌する。反応混合物を、完全に濃
縮し、残留物をクロマトグラフィー分離する。生じる油
状物をエーテル１００ｍｌ中に溶解し、エーテル性塩酸
の添加によってヒドロクロライドを沈殿させる。 ３- ブチルメルカプト -４-(３- ピリジルメチルオキ
シ)-フルオキサンヒドロクロライド２．３ｇ（４８％） 融点：１１１−１１３℃ 〔例３１〕 ４- ｔ．ブチル -３-(フエニルメルカプト)-フルオキサ
ン ａ）３，３- ジメチル -２- オキソ- ブタンチオヒドロ
オキサム酸 -Ｓ- フエニルエステル エーテル２００ｍｌ中にクロロイソニトロピナコリン１
２．２ｇ（８９ｍｍｏｌ）(Liebigs Ann. Chem. 444 (1
925) 113) を有する溶液に、エーテル３０ｍｌ中にチオ
フエノール９．８ｇ（８９ｍｍｏｌ）、次いでエーテル
５０ｍｌ中にトリエチルアミン９．３ｇ（９２ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液を滴下する。２時間後、析出した沈殿
を吸引濾取し、濾液を濃縮し、石油エーテルと共に撹拌
して結晶化する。３，３- ジメチル -２- オキソ- ブタ
ンチオヒドロキサム酸 -Ｓ- フエニルエステル１２ｇ
（５６％）が得られる。 融点：１１０−１１１℃ ｂ）３，３- ジメチル -２- ヒドロキシイミノ- ブタン
チオヒドロキサム酸 -Ｓ- フエニルエステル 水２５０ｍｌ及びエタノール２５０ｍｌ中に３，３- ジ
メチル -２- オキソペタンチオヒドロキサム酸 -Ｓ- フ
エニルエステル６０ｇ（０．２５モル）、ヒドロキシル
アンモニウムクロライド５２．７ｇ（０．７６モル）及
び酢酸ナトリウム６２．２ｇ（０．７６モル）を有する
混合物を１８時間８０℃に加熱する。反応混合物に水１
５００ｍｌを加え、一晩撹拌し、沈殿した生成物を吸引
濾取する。イソプロパノールから再結晶後、３，３- ジ
メチル -２- ヒドロキシイミノ-ブタンチオヒドロキサ
ム酸 -Ｓ- フエニルエステル３５ｇ（５５％）が得られ
る。 融点：１７８−１８０℃ ｃ）エーテル４００ｍｌ中に３，３- ジメチル -２- ヒ
ドロキシイミノブタンチオヒドロオキサム酸 -Ｓ- フエ
ニルエステル３３．０ｇ（０．１３モル）を有する懸濁
液に、四酸化二窒素１２．０ｇ（０．１３モル）を滴下
する。室温で２時間後、混合物を回転蒸発器で濃縮し、
残留物をイソプロパノールから再結晶する。４- ｔ．ブ
チル -３-(フエニルメルカプト）フルオキサン２４．０
ｇ（７３％）が得られる。 融点：５５℃ 〔例３２〕 ４- ｔ．ブチル -３- フエニルスルフィニルフルオキサ
ン トリフルオロ酢酸３０ｍｌ中に４- ｔ．ブチル -３-(フ
エニルメルカプト)-フルオキサン３．０ｇ（１２ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液に、３５過酸化水素溶液４．７ｇ（４
８ｍｍｏｌ）を滴下する。正確に７分後、反応混合物を
氷水９０ｇ上に注ぎ、沈殿した生成物を吸引濾取する。
エタノール／水３：２から再結晶後、４- ｔ．ブチル -
３- フエニルスルフィニルフルオキサン２．９ｇ（９１
％）が得られる。 融点：８９−９１℃ 〔例３３〕 ４- ｔ．ブチル -３- フエニルスルホニルフルオキサン トリフルオロ酢酸１４０ｍｌ中に４- ｔ．ブチル -３-
(フエニルメルカプト)-フルオキサン１４．８Ｇ（５９
ｍｍｏｌ）及び３５％過酸化水素２５ｇ（２５７ｍｍｏ
ｌ）を有する溶液を、２４時間室温で撹拌する。氷水３
５０ｇ上に注ぎ、沈殿を吸引濾取し、エタノールから再
結晶し、４- ｔ．ブチル -３- フエニルスルホニルフル
オキサン１５．１ｇ（９０％）が得られる。 融点：９０−９２℃ 〔例３４〕 ４- ｔ．ブチル -３- ブチルメルカプトフルオキサン メタノール１５０ｍｌ中に４- ｔ．ブチル -３- フエニ
ルスルホニルフルオキサン１０．０ｇ（３５ｍｍｏｌ）
を有する懸濁液に、順次にブチルメルカプタン３．７ｇ
（４１ｍｍｏｌ）、次いで３０％ナトリウムメタノラー
ト溶液７．４ｇ（４１ｍｍｏｌ）を加える。３時間室温
で窒素下に撹拌し、次いで溶剤を蒸留する。残留物を、
シクロヘキサン３００ｍｌ及び水１００ｍｌ中に取り、
水性相を１回シクロヘキサンで抽出し、一緒にされた有
機相を濃縮する。クロマトグラフィーによる精製後、４
- ｔ．ブチル -３- ブチルメルカプトフルオキサン５．
５ｇ（６７％）が得られる。 〔例３５〕 ４- ｔ．ブチル -３- ブチルスルフィニルフルオキサン ４- ｔ．ブチル -３- ブチルメルカプトフルオキサンか
ら例３２と同様に、４- ｔ．ブチル -３- ブチルスルフ
ィニルフルオキサンが油状物として得られる。 13 Ｃ- ＮＭＲ：δ＝１６３．８（Ｓ）、１１６．６
（ｓ）、４７．９（ｔ）、３３．４（ｓ）、２８．０
（ｑ）、２１．１（ｔ）、１３．３（ｑ）． 〔例３６〕 ４- ｔ．ブチル -３- ブチルスルホニルフルオキサン ４- ｔ．ブチル -３- ブチルメルカプトフルオキサンか
ら、例３３と同様に４- ｔ．ブチル -３- ブチルスルホ
ニルフルオキサンが得られる。融点：７７−７９℃。
【００６２】
【発明の効果】本発明による一般式Ｉの置換されたフル
オキサンは、心臓血管系疾患の防止及び予防に有用であ
る。
オキサンは、心臓血管系疾患の防止及び予防に有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カール・シエーンアフインガー ドイツ連邦共和国、63755 アルツエンア ウ、ホルンダーウエーク、８ (72)発明者 ハルトムート・シユトローベル ドイツ連邦共和国、63755 アルツエンア ウ、ウアッサーローゼル・ストラーセ、３
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中基Ｒ1 及びＲ2 のうちの１つは -Ｓ（Ｏ) n - Ｒ
3 を、もう１つは（Ｃ1-Ｃ10)-アルキル基、（Ｃ3-Ｃ7)
シクロアルキル基、 -ＣＯＮＲ4 Ｒ5 、-ＣＮ又は -Ｘ
Ｒ6 を示し、この際ｎは０，１又は２を示す；Ｒ3 は
（Ｃ1-Ｃ10) アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ1-Ｃ10) アル
キル基、Ｒ7 Ｒ8 Ｎ-(Ｃ1-Ｃ10) アルキル基、（Ｃ2-Ｃ
22) アルキル基──これは酸素原子１，２又は３個によ
って中断されている──、（Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル
基、（Ｃ7-Ｃ10) アラルキル基、-(ＣＨ2)m ＣＯＹ、ピ
リジルメチル基、（Ｃ6-Ｃ14) アリール残基、５〜１４
員成ヘテロアリール残基；（Ｃ1-Ｃ5)アルキル基、（Ｃ
3-Ｃ7)シクロアルキル基、ホルミル基、（Ｃ1-Ｃ4)アル
キルカルボニル基、アミノ基、（Ｃ1-Ｃ5)アルキルアミ
ノ基、ジ-(Ｃ1-Ｃ5)- アルキルアミノ基、ヒドロキシ
基、（Ｃ1-Ｃ5)アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又は
ハロゲン原子、又は -ＣＨ2 ＣＨ2 ＳＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4)
アルキル基より成る群から選ばれた基１個又はそれ以上
によって１回又は多数回置換されている（Ｃ6-Ｃ14) ア
リール残基又は５〜１４員成ヘテロアリール残基を示
す；Ｒ4 及びＲ5 は相互に独立して水素原子を示すか又
はＲ3 と同様な意味を有する；Ｒ6 は、Ｒ3 とは独立し
て、Ｒ3 と同様な意味を有する、但し -ＣＨ2 ＣＨ2Ｓ
ＣＯＯ（Ｃ1-Ｃ4)アルキル基は除かれ、Ｘがイオウ原子
を示す場合、Ｒ6とＲ3 は一緒になってエチレン基を形
成してもよい；Ｒ7 及びＲ8 は相互に独立して水素原
子、（Ｃ1-Ｃ10) アルキル基、（Ｃ7-Ｃ10) アラルキル
基又は（Ｃ6-Ｃ14) アリール残基──これはＲ3 に記載
された意味と同様に置換されていてもよい──を示す；
Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す；Ｙはヒドロキシ
基、（Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基、アミノ基、（Ｃ1-Ｃ4)ア
ルキルアミノ基又はジ-(Ｃ1-Ｃ4)アルキルアミノ基を示
す；ｍは１，２又は３を示す；但し、２つの基Ｒ1 及び
Ｒ2 のうちの１つがメチル基である場合、Ｒ3 はフエニ
ル基又はメチル基、メトキシ基、塩素原子又はフッ素原
子によってパラ- 置換されたフエニル基であってはなら
ない；２つの基Ｒ1 及びＲ2 のうちの１つがメチル基を
示し、ｎ＝０又は２である場合、Ｒ3 はメチル基又はエ
チル基であってはならない；２つの基Ｒ1 及びＲ2 のう
ちの１つがメチル基を示し、ｎ＝２である場合、Ｒ3 は
ベンジルであってはならない；２つの基Ｒ1 及びＲ2の
うちの１つがエトキシ基である場合、もう１つは -ＳＯ
2 Ｃ6 Ｈ5 又は -ＳＯ2 Ｃ6 Ｈ4-ＣＨ3 であってはなら
ない。）なるフルオキサンおよびその薬理学的に容認さ
れた塩。 - 【請求項２】 基 -Ｓ（Ｏ）n Ｒ3 は -Ｓ（Ｏ）n -(Ｃ
1-Ｃ4)アルキル基、-Ｓ（Ｏn )-ヒドロキシ-(Ｃ1-Ｃ4)
アルキル基、 -Ｓ（Ｏ）n - シクロヘキシル基、 -Ｓ
（Ｏ）n ＣＨ2 ＣＯＹ基（式中Ｙ' はヒドロキシ基又は
（Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基を示す。）、 -Ｓ（Ｏ）n - フ
エニル基又は -Ｓ（Ｏ）n - ＣＨ2 ＣＨ 2 ＳＣＯＯ（Ｃ
1-Ｃ4)アルキル基を示す、請求項１記載のフルオキサ
ン。 - 【請求項３】 -Ｓ（Ｏ）n Ｒ3 ではない基Ｒ1 及びＲ
2 の夫々は（Ｃ1-Ｃ 4)アルキル基、 -ＣＯＮＨＲ4'（式
中Ｒ4'は水素原子、（Ｃ1-Ｃ4)アルキル基を示すか又は
ハロゲン原子によって置換されたフエニル基を示
す。）、 -ＣＮ、シクロヘキシルチオ基、フエニルチオ
基、（Ｃ1-Ｃ4)アルコキシ基、式 【化２】 （式中Ｚは水素原子又はメチル基、Ｘは１，２又は３、
Ａｌｋは（Ｃ1-Ｃ6)アルキル基を示す。）、ピリド -３
- イル- メチルオキシ基、Ｒ7'Ｒ8'- Ｎ-(Ｃ1-Ｃ4)アル
コキシ基（式中Ｒ7'及びＲ8'は相互に独立してメチル基
又はベンジル基を示す。）又はＳＣＨ2 ＣＯＹ' （式中
Ｙ’は請求項２に記載した意味を有する。）を示す、請
求項１又は２記載のフルオキサン。 - 【請求項４】 一般式ＩＩ 【化３】 （式中Ｒ1 及びＲ2 は請求項１に記載した意味を有す
る。）なる化合物を酸化することを特徴とする、請求項
１記載の一般式Ｉのフルオキサンの製造方法。 - 【請求項５】 請求項１記載の一般式Ｉのフルオキサン
を心臓血管系疾患の防止又は予防に使用する方法。 - 【請求項６】 請求項１記載の一般式Ｉのフルオキサン
を勃起性機能不全の治療に使用する方法。 - 【請求項７】 有効物質として請求項１記載の一般式Ｉ
のフルオキサン又はその薬理学的に容認された塩を、薬
学的に容認される賦形剤及び添加物と共に及び更に場合
により他の薬理学的に有効物質１種又はそれ以上を含有
することを特徴とする、薬学的調製物。
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| DE4417705A DE4417705A1 (de) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | Substituierte Furoxane |
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-
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