CZ2008748A3 - Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu - Google Patents
Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2008748A3 CZ2008748A3 CZ20080748A CZ2008748A CZ2008748A3 CZ 2008748 A3 CZ2008748 A3 CZ 2008748A3 CZ 20080748 A CZ20080748 A CZ 20080748A CZ 2008748 A CZ2008748 A CZ 2008748A CZ 2008748 A3 CZ2008748 A3 CZ 2008748A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- prasugrel
- formula
- compound
- cyclopropyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 7
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 3
- ZIRLXIMCYJFTSB-UHFFFAOYSA-N 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-3,4,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(C(=O)C1CC1)N1CC(CC(=O)S2)=C2CC1 ZIRLXIMCYJFTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 1
- ZMUNXVXYZUUFFV-UHFFFAOYSA-N [3-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-3-oxopropyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(OS(=O)(=O)C)CC(=O)C1CC1 ZMUNXVXYZUUFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- -1 Organic acid nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Príprava prasugrelu postupem využívajícím 3-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-3-oxopropyl methansulfonát k alkylaci 2-oxo-thienotetrahydropyridinu, který muže být ve forme soli, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou nebo p-toluensulfonovou. Vznikající sloucenina vzorce II se pak prímo v reakcní smesi bez isolace acyluje acetanhydridem a vznikající prasugrel vzorce I se pak vykrystaluje prímo z reakcní smesi.
Description
Dosavadní stav techniky
Prasugrel, postup jeho přípravy i jeho využití jako antiagregační látky pro pacienty s nebezpečím ucpání cév krevní sraženinou, byl prvně popsán v patentu EP 542411.
Výrobu prasugrelu podle tohoto patentu lze shrnout do schématu 1
I II
Podle tohoto dokumentu Grinardovo činidlo připravené z 2-fluorbenzylbromidu (XI) reaguje v etheru s cyklopropylkyanidem (X) a poskytne sloučeninu (IX). Sloučenina (IX) se brómuje bromem v CCI4 nebo N-bromsuccinimidem (NBS) v přítomnosti dibenzoylperoxidu na bromderivát (Vlil), který v přítomnosti potaše se aduje na dusíkový atom sloučeniny (III) za vzniku sloučeniny (II). Na závěrečný prasugrel (I) se sloučenina (II) převede reakcí s acetanhydridem v přítomnosti NaH v DMF.
Obdobný postup je možno vyvodit ze staršího dokumentu EP 192 535, který je tu naznačen ve schématu 2
Schéma 2
Reakce thienopyridin-2-onu (III) sterc-butyldímethylsilylchloridem (TBDMS-CI) v dichlormethanu za přítomnosti triethylaminu poskytne silylovaný enolether (XII), který reaguje se sloučeninou (XIII) opět v přítomnosti triethylaminu v dichlormethanu na sloučeninu (XIV). Konečný prasugrel vzorce I se pak připraví z látky (XIV) nejprve po dochráněni Et3N a následné acetylací acetanhydridem v přítomnosti dimethylaminopyridinu.
Vedle α-halogenketonů (Vlil) a (XIII) je dalším klíčovým intermediátem 2-oxothienotetrahydropyridin (III), který se v prvním schématu 1 používá ve formě hydrochloridu a ve schématu 2 ve formě tosylátu. Jeho příprava byla publikována firmou Sanofi a vychází z komerčně dostupného 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2c]pyridinu (XX); viz schema 3.
Nejprve se reakcí trifenylmethylchloridem v dichlormethanu v přítomnosti Et3N zablokuje dusíkový atom (96%) a připraví se chráněná sloučenina (XIX). Tato sloučenina (XIX) s převede na lithnou sůl (XVIII), která se reakcí s tri-n-butylboratem poskytne derivát (XVII), který se in-situ oxiduje 30% peroxidem vodíku na sloučeninu (XVI), která se okamžitě hydrolyzuje na tritylovaný thienopyridon (XV) (64 %). Tento reakční krok se provádí ve směsi THF a hexan, při teplotách -40 °C až -20 °C.
V posledním kroku se odehrání tritylová skupina 98% kyselinou mravenčí (90 °C, 1 hodina) (81 %) a vznikne požadovaná sloučenina (III).
Schéma 3
XIX
XVIII (n-OBu)3B
V porovnání se známými postupy poskytuje postup výroby podle vynálezu možnost přípravy snadno technologicky proveditelného postupu, který poskytuje prasugrel bázi ve vysoké čistotě. Využívá jednoduchého přístupu bez nutnosti použití chránících skupin.
Prasugrel báze vzorce I je sloučenina nestabilní, během teplotní zátěže, např. při krystalizaci, jenom stáním v roztoku přechází na sloučeninu vzorce II podle schématu 5.
Získání vysoce čistého prasugrelu vzorce I je základním předpokladem použitelnosti postupu přípravy v průmyslovém měřítku.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu výroby vysoce čistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin“2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel, vzorce I
Výchozí látka vzorce IV
se nechá reagovat se sloučeninou vzorce III
III ve formě soli jako je hydrochlorid nebo p-toluensulfonát, na látku vzorce II
II tato se pak bez isolace převede acetylačním činidlem na látku vzorce I.
Vynález se rovněž týká krystalizačního čištěni takto vzniklého produktu vzorce I v rozpouštědle s přídavkem acetanhydridu. Jako rozpouštědla se použijí nitrily organických kyselin, ethery a cyklické ethery. Po přidání vody nebo vodného roztoku anorganické soli do této směsi se získá prasugrel vzorce I ve vysoké čistotě s obsahem sloučeniny vzorce II do 0,2 %.
Podrobný popis vynálezu
Syntézu podle vynálezu lze stručně zachytit následujícím schématem.
Schéma 4
Vynález se týká přípravy látky prasugrelu postupem využívajícím 3-cyklopropyl-1-(2fluorfenyl)-3-oxopropyl methansulfonát (IV) k alkylaci 2-oxo-thienotetrahydro- pyridinu (III), který může být ve formě soli, například s kyselinou chlorovodíkovou nebo ptoluensulfonovou. Vznikající sloučenina vzorce II se pak přímo v reakční směsi bez isolace acyluje acylačním činidlem a vznikající prasugrel vzorce I se pak vykrystaluje přímo z reakční směsi. Jako acylační činidlo se používá například acetanhydrid nebo acetylchlorid. Jako nejvýhodnější se jeví acetanhydrid.
Prasugrel je nestabilní sloučenina, během teplotní zátěže, např. pří krystalizaci, jenom stáním v roztoku přechází na sloučeninu vzorce II podle schématu 5.
Schema 5
Vynález se také týká krystalizačního čištění takto vzniklého produktu vzorce I v rozpouštědle s přídavkem acylačního činidla, například acetanhydridu nebo acetylchloridu. Jako nejvýhodnější se jeví acetanhydrid. Jako rozpouštědla se použijí polární aprotická rozpouštědla, například nitrily organických kyselin, ethery a cyklické ethery. Pracuje se přednostně při teplotě -20 až +50 °C. Po přidání vody nebo vodného roztoku anorganické soli (například roztoku hydrogen fosforečnanu draselného) do této směsi se získá prasugrel vzorce I ve vysoké čistotě. Přídavek acylačního činidla posunuje rovnováhu směrem k požadovanému produktu (I) a brání tvorbě nežádoucího produktu deacylace. Obsah nežádoucí sloučeniny vzorce II je pak nižší než 0,2 %, výhodně nižší než 0,1 %, což je čistota akceptovatelná pro farmaceutickou substanci. Tento způsob čištění je jistě velkým technologickým přínosem, protože předchozí postupy vedly vždy k produktu s podstatně vyšším obsahem nečistot, zejména deacetylačního produktu vzorce II, který byl často vyšší než 3,4 %. Pokusy o provedení za jiných reakčních podmínek, například se změnou teploty a doby reakce, a také pokusy se změnou rozpouštědel pro reakci a krystalizaci, rovněž nevedly k uspokojivým výsledkům, jak je patrné zejména z příkladů č. 9,10 a 11.
Příklady provedení
Čistota prasugrelu v níže uvedených příkladech provedení byla hodnocena HPLC chromatografií, postupem, jak je uveden v Příkladu 6.
Příklad 1
Do 250 -mililitrové tříhrdlé baňky opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem, která je uzavřena chlorkalciovým uzávěrem, se předloží 12,22 g p-toluensulfonátu sloučeniny vzorce III a 40 ml acetonitrilu. Za míchání se k husté suspenzi přilije 13,6 ml diisopropylethylaminu a směs se za teploty místnosti míchá až vznikne roztok (510 minut). Pak se do baňky přidá 3-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-3-oxopropyl methansulfonát (sloučenina vzorce IV) (9,68 g) a 7,84 g EÍ4N+Br. Výsledná směs se pak míchá při teplotě +22 až +25°C 4 až 5 hodin. Reakce se monitoruje TLC. Po vymizení výchozí látky se k reakční směsi přidá 10 ml Ac2O a 50 mg dimethylaminopyridinu, Reakční směs se dále míchá při teplotě +22 až +25 °C dalších 1,5 až 2 hodiny. Reakce se monitoruje TLC ve stejné soustavě. Po konverzi meziproduktu (II) se reakční směs vychladí na teplotu -12 až -15 °C, přidá se 25 ml 20mM vodného roztoku KH2PO4. Směs se naočkuje a produkt se za míchání nechá krystalovat při teplotě -12 až -15 °C 1,5 hodiny. Vyloučený produkt se odsaje přes fritu a na fritě se promyje 20 ml vychlazeného ethanolu. Produkt se suší volně při teplotě místnosti. Získá se 4,06 g surového produktu o čistotě 96,11 % (HPLC).
1H NMR (250 MHz, CDCI3) 5(ppm): 7.47 (ddd, J= 14.7, 7.4,1.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.85 (m, 2H); 13C NMR (250 MHz, CDCI3) ,6(ppm): 207.7,167.7,161.3 (d, JCF = 247,6 Hz), 149.5,130.6 (d, JCF = 3.5 Hz), 129.9 (d, Jcf = 8.4 Hz), 129.4,125.8,124.4 (d, JCF = 3.5 Hz), 122.1 (d, JCF = 14.1 Hz), 115.8 (d, Je? = 22.9 Hz), 112.0, 71.6, 50.5,48.4,25.0, 20.6,18.3,12.0,11.4;
Příklad 2
Prasugrel připravený podle příkladu 1 (4,06 g) se rozpustí za teploty místnosti v 60 ml acetonitrilu. K roztoku se přidají 2 ml Ac2O a roztok se míchá za teploty +22 až +25 °C 1,5 hodiny. Roztok se pak vychladí na teplotu -12 až -15 °C, přidá se 30 ml 20mM vodného roztoku KH2PO4. Produkt se za míchání ponechá krystalovat při teplotě -12 až -15 °C 2,5 hodiny. Vyloučený produkt se odsaje přes fritu a promyje směsi acetonitril: voda; 1:1. Produkt se suší volně na vzduchu do konstantní hmotnosti - získá 3,19 g čištěného prasugrelu (78,6 %); HPLC 99,5 %; sloučenina vzorce II 0,07 %.
Příklad 3
Prasugrel připravený podle příkladu 1 (0,8 g) se rozpustí za teploty místnosti v 11,8 ml acetonitrilu. K roztoku se přidá 1 ml Ac2O a roztok se míchá za teploty místnosti 10 minut. Roztok se pak vychladí na teplotu -10 až -15°C, přidá se 6,5 ml 20mM vodného roztoku KH2PO4. Produkt se za míchání ponechá krystalovat při teplotě -12 až -15° C 1,5 hodiny. Vyloučený produkt se odsaje přes fritu a promyje směsí acetonitril: voda; 1:1. Produkt se suší volně na vzduchu do konstantní hmotnosti získá 0,55 g čištěného prasugrelu (68,75%); HPLC 99,11 %; sloučenina vzorce II 0,60 %.
Příklad 4
Prasugrel připravený podle příkladu 1 (0,373g) se rozpustí za teploty místnosti v 5,5 ml acetonitrilu. Čirý roztok se vychladí na teplotu -5 °C. K roztoku se přidají 3 ml 20mM vodného roztoku KH2PO4 a produkt se krystaluje při této teplotě 1,5 hodiny. Vyloučený podíl se odsaje přes fritu a promyje minimálním množstvím směsi acetonitril: voda; 1 :1. Získá se 310,7 mg (83,3%) čištěného prasugrelu o obsahu 98,07 %; sloučenina vzorce II 1,7 %.
Příklad 5
Prasugrel připravený podle příkladu 1 (0,373g) se rozpustí za teploty místnosti v 3,0 ml acetonu. Čirý roztok se vychladí na teplotu -3 °C. K roztoku se přidá 1 ml 20mM vodného roztoku KH2PO4 a produkt se krystaluje při teplotě -5 až 0 °C 1,5 hodiny. Vyloučený podíl se odsaje přes fritu a promyje minimálním množstvím směsi acetonitril: voda; 1:1. Získá se 336 mg (90,1%) čištěného prasugrelu o obsahu 98,127 %; sloučenina vzorce I11,61 %.
Příklad 6
HPLC stanovení probíhá na oktadecylové koloně (250x4,6 mm; 5 μπ) při teplotě 30 °C s UV detekcí při 228 nm. K separaci je použita gradientová eluce fosfátovým pufrem (0,01 Μ KH2PO4 pH 2,2) s acetonitrilem při průtoku 1,0 ml/min s následujícím gradientem: 0 min 80 % pufru; 40 min 10 % pufru (lineární gradient); 45 min 10 % pufru. Doba ekvilibrace kolony je 10 minut. Objem nástřiku je 10 μΙ. Kapacitní faktor prasugrelu je 4,3. Vzorek se připraví rozpuštěním příslušné substance v acetonitrilu na koncentraci 1 mg/ml.
Příklad 7
Prasugrel připravený podle příkladu 1 (200 mg) se rozpustí za teploty místnosti v 2 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá 0,25 ml Ac2O a roztok se míchá za teploty +22 až +25 °C 2 hodiny. Roztok se pak vychladí na teplotu -5 až -2 °C, přidá se 1 ml 20mM vodného roztoku KH2PO4. Produkt se za mícháni ponechá krystalovat při teplotě -5 až -2 °C 2,0 hodiny. Vyloučený produkt se odsaje přes fritu a promyje směsí THF: voda; 1:1. Produkt se suší volně na vzduchu do konstantní hmotnosti získá se 75 mg Čištěného prasugrelu o obsahu 99,45 %.
Příklad 8
Prasugrel připravený podle příkladu 1 (200 mg) se rozpustí za teploty místnosti v 2 ml 1,4-dioxanu. K roztoku se přidá 0,25 ml Ac2O a roztok se míchá za teploty +22 až +25 °C 2 hodiny. Roztok se pak vychladí na teplotu -5 až -2 °C, přidá se 1 ml 20mM vodného roztoku KH2PO4. Produkt se za míchání ponechá krystalovat při teplotě -5 až -2 °C 2,0 hodiny. Vyloučený produkt se odsaje pres fritu a promyje směsí dioxan : voda; 1:1. Produkt se suší volně na vzduchu do konstantní hmotnosti - získá se 142 mg čištěného prasugrelu o obsahu 99,80 %.
Příklad 9
Prasugrel připravený podle příkladu 1 (1,56 g) se rozpustí za míchání a při teplotě 60 °C v 22 ml methanolu s přídavkem vodného roztoku KH2PO4 v poměru na 20 ml
methanolu 0,5 ml tohoto roztoku . Po rozpuštění se okamžitě odstaví ohřev a během 0,5 hodiny se roztok nechá temperovat na teplotu místnosti. Začnou se vylučovat krystaly. Výsledná směs se chladí ještě po dobu 1 hodiny v lázni voda + led. Vyloučený produkt se odsaje a promyje methanolem. Produkt se suší volně na vzduchu do konstantní hmotnosti - získá se 1,25 g čištěného prasugrelu o obsahu 97,65 %; sloučenina vzorce I11,48 %,
Příklad 10
Prasugrel připravený podle příkladu 1 (373 mg) se rozpustí při teplotě místnosti v 3 ml acetonu. Roztok se za míchání ochladí na -3 °C a k němu se přidá 1 ml 20mM vodného roztoku KH2PO4. Produkt se ponechá krystalovat při teplotě v lázni -5 °C až 0 °C, Vyloučený produkt se odfiltruje přes fritu a promyje acetonem.. Produkt se suší volně na vzduchu do konstantní hmotnosti - získá se 336 mg čištěného prasugrelu o obsahu 98,12 %; sloučenina vzorce I11,64 %.
Přikladli
Prasugrel připravený podle příkladu 1 (204 mg) se rozpustí při teplotě místnosti v 2 ml acetonu. Roztok se za míchání ochladí na -5 eC a k němu se přidá 2 ml methanolu. Produkt se ponechá krystalovat při teplotě v lázni -5 °C až -10 °C, pak 1 hodinu při -22eC. Vyloučený produkt se odfiltruje přes fritu a promyje acetonem.. Produkt se suší volně na vzduchu do konstantní hmotnosti - získá se 96,2 mg čištěného prasugrelu o obsahu 96,34 %; sloučenina vzorce II 3,42 %.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy krystalického prasugrelu vzorce Ivyznačující se tím, že se prasugrel krystalizuje zaprotických polárních rozpouštědel ve směsi svodou, popřípadě svodnými roztoky za přítomnosti acetylačního činidla.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije prasugrel připravený v aprotickém polárním rozpouštědle acetylací látky vzorce IIza přebytku acetylačního činidla a následně se k reakční směsi přidá voda nebo vodný roztok anorganické soli.
- 3. Způsob výroby vysoce čistého prasugrelu, chemicky 5-[2-cyklopropyl-1-(2fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu, vzorce Ivyznačující se tím, že se sloučenina charakterizované vzorce IVnechá reagovat s látkou vzorce IIIIII ve formě soli s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou ptoluensulfonovou za vzniku sloučeniny II,která se pak bez isolace přímo v reakční směsi převede acetylačním činidlem na látku vzorce I.
- 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce II acyluje acetanhydridem přímo v reakční směsi bez isolace meziproduktu II a vznikající prasugrel vzorce I se pak vykrystaluje přímo z reakční směsi.
- 5. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se produkt I následně přečistí krystalizací v organickém rozpouštědle s přídavkem acetylačního činidla.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se surový prasugrel rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě 10 až 50 °C, k roztoku se přidá acetylační činidlo a následně působením vody nebo vodného roztoku vykrystalizuje prasugrel.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se produkt I přečistí krystalizací v organickém rozpouštědle, zvoleném z nitrilů organických kyselin, etherů a cyklických etherů.
- 8. Způsob přípravy vysoce čistého prasugrelu podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se produkt I přečistí krystalizací v organickém rozpouštědle a při procesu izolace se použije přídavek vodného roztoku hydrogenfosforečnanu draselného.
- 9. Prasugrel, chemicky 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetát o vysoké čistotě, který obsahuje maximálně 0,2 % (HPLC) 5-[2-cyklopropyl-1 -(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-2oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu vzorce II.
- 10. Prasugrel, chemicky 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetát o vysoké čistotě, který obsahuje maximálně 0,1 % (HPLC) 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-2oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu vzorce II.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080748A CZ2008748A3 (cs) | 2008-11-26 | 2008-11-26 | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu |
| EA201100678A EA019169B1 (ru) | 2008-11-26 | 2009-11-24 | Способ получения высокочистого прасугрела |
| PCT/CZ2009/000139 WO2010060389A1 (en) | 2008-11-26 | 2009-11-24 | A method for the manufacture of highly pure prasugrel |
| EP09801647A EP2367831A1 (en) | 2008-11-26 | 2009-11-24 | A method for the manufacture of highly pure prasugrel |
| US13/129,727 US20110282064A1 (en) | 2008-11-26 | 2009-11-24 | Method for the manufacture of highly pure prasugrel |
| UAA201108002A UA106595C2 (uk) | 2008-11-26 | 2009-11-24 | Спосіб одержання празугрелю |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20080748A CZ2008748A3 (cs) | 2008-11-26 | 2008-11-26 | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2008748A3 true CZ2008748A3 (cs) | 2010-06-02 |
Family
ID=41796198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20080748A CZ2008748A3 (cs) | 2008-11-26 | 2008-11-26 | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110282064A1 (cs) |
| EP (1) | EP2367831A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2008748A3 (cs) |
| EA (1) | EA019169B1 (cs) |
| UA (1) | UA106595C2 (cs) |
| WO (1) | WO2010060389A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103524530A (zh) * | 2013-10-24 | 2014-01-22 | 广州邦民制药厂有限公司 | 普拉格雷氢溴酸盐及其制备方法 |
| HU231079B1 (hu) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával |
| CN112964794B (zh) * | 2019-12-13 | 2022-10-18 | 武汉武药制药有限公司 | 一种分离检测4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐及其有关物质的方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2576901B1 (fr) | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FI101150B (fi) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| PT2007362T (pt) * | 2006-04-04 | 2018-12-12 | Kg Acquisition Llc | Formas de dosagem orais incluindo um agente antiplaquetário e um inibidor de ácido |
| US9158920B2 (en) * | 2007-06-28 | 2015-10-13 | Intel Corporation | System and method for out-of-band assisted biometric secure boot |
| CZ302135B6 (cs) * | 2007-07-09 | 2010-11-10 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu (prasugrelu) |
| WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP2257556A1 (en) * | 2008-02-06 | 2010-12-08 | Helm AG | Prasugrel salts with improved properties |
| CN101402593A (zh) * | 2008-11-11 | 2009-04-08 | 上海现代制药股份有限公司 | 用于制备普拉格雷的中间体及其制备方法 |
| CN101402643B (zh) * | 2008-11-11 | 2012-11-28 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种适于工业生产的普拉格雷的制备方法 |
| CN101402556B (zh) * | 2008-11-11 | 2014-01-29 | 上海现代制药股份有限公司 | 新化合物1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮及其制备方法和用途 |
-
2008
- 2008-11-26 CZ CZ20080748A patent/CZ2008748A3/cs unknown
-
2009
- 2009-11-24 EP EP09801647A patent/EP2367831A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-24 EA EA201100678A patent/EA019169B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-11-24 UA UAA201108002A patent/UA106595C2/uk unknown
- 2009-11-24 WO PCT/CZ2009/000139 patent/WO2010060389A1/en not_active Ceased
- 2009-11-24 US US13/129,727 patent/US20110282064A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201100678A1 (ru) | 2011-10-31 |
| EA019169B1 (ru) | 2014-01-30 |
| EP2367831A1 (en) | 2011-09-28 |
| WO2010060389A1 (en) | 2010-06-03 |
| US20110282064A1 (en) | 2011-11-17 |
| UA106595C2 (uk) | 2014-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2009763A3 (cs) | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. | |
| US20080161550A1 (en) | Process for the preparation of 4'-Azido cytidine derivatives | |
| CZ2009762A3 (cs) | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby | |
| CN101657462A (zh) | 卡培他滨的制备方法及其中间体 | |
| CN102348706B (zh) | 生产啶南平衍生物的方法 | |
| CN105229019B (zh) | 表阿霉素的制备方法及其中间体 | |
| IT201800005874A1 (it) | Processo per la preparazione di apalutamide | |
| WO2024098964A1 (zh) | 一种乙烯基膦酸修饰的mRNA帽类似物及其制备方法和应用 | |
| CN109206441B (zh) | 一种依维莫司的纯化方法 | |
| CZ2008748A3 (cs) | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu | |
| JP5955985B2 (ja) | シクレソニドの新規製造方法 | |
| CN108727411A (zh) | 一种盐酸头孢替安的制备方法 | |
| KR100908363B1 (ko) | 트라이-Ｏ-아세틸-5-데옥시-β-Ｄ-라이보퓨라노즈의입체선택적 제조방법 및 이의 분리방법 | |
| CN103168045B (zh) | 用于肝素五糖的二糖的制备方法 | |
| CN117105996B (zh) | 一种脱氧核糖衍生物的制备的方法 | |
| EP2818476A1 (en) | Method for preparing 3-o-benzyl-1,2-o-isopropylidene- -l-furan idose | |
| CN112661802B (zh) | 一种3′-甲氧基鸟苷的合成方法 | |
| KR101266330B1 (ko) | 베타-락탐 생성물의 정제 | |
| CN109134576B (zh) | 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法 | |
| CN102212070B (zh) | 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 | |
| CN104822668B (zh) | 自10‑脱乙酰巴卡丁iii以高收率制造卡巴他赛的新的方法及用于该方法的新颖中间体 | |
| CN111518116A (zh) | 一种羟甲基氯吡格雷杂质的制备方法 | |
| CN119241624A (zh) | 一种含hna结构的起始加帽寡核苷酸引物及其制备方法和应用 | |
| CN116514723A (zh) | 一种5,6-2氯-1-乙基-1h-苯并咪唑-2酮(dcebio)的合成方法 | |
| IT8323819A1 (it) | "procedimento per la preparazione di un nuovo spirodecano e prodotto con esso ottenuto" |