CZ2009763A3 - Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. - Google Patents
Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2009763A3 CZ2009763A3 CZ20090763A CZ2009763A CZ2009763A3 CZ 2009763 A3 CZ2009763 A3 CZ 2009763A3 CZ 20090763 A CZ20090763 A CZ 20090763A CZ 2009763 A CZ2009763 A CZ 2009763A CZ 2009763 A3 CZ2009763 A3 CZ 2009763A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- process according
- acid
- prasugrel
- Prior art date
Links
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 title claims description 62
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 title claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims abstract 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 9
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Br)C(=O)C1CC1 LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AOMDYJTUFSZDBZ-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydrobromide Chemical group Br.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 AOMDYJTUFSZDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004947 prasugrel hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- -1 trialkylsilyl chloride Chemical compound 0.000 description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLKLAHLNIGTZHO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-3h-thieno[3,2-c]pyridin-2-one Chemical compound S1C(=O)CC2=C1CCNC2 WLKLAHLNIGTZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- ZCHSZKMPRAKLCL-UHFFFAOYSA-N [2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(OS(=O)(=O)C)C(=O)C1CC1 ZCHSZKMPRAKLCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Substances CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZMUNXVXYZUUFFV-UHFFFAOYSA-N [3-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-3-oxopropyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(OS(=O)(=O)C)CC(=O)C1CC1 ZMUNXVXYZUUFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- UFXQKLQPHZRPDV-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 UFXQKLQPHZRPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu vzorce I nebo jeho solí vyznacující se tím, že sloucenina vzorce III, která je ve forme soli s arensulfonovou kyselinou, reaguje se slouceninou vzorce XV, kdy Y znací: chlor, brom nebo skupinu OR.sup.4.n., kde R.sup.4.n.znací skupinu alkansulfonovou nebo arensulfonovou, v organickém rozpouštedle v prítomnosti anorganické báze nebo organické báze, po prídavku acetylacního cinidla a organické báze do reakcní smesi poskytne slouceninu vzorce I, která po prídavku kosolventu vykrystaluje z reakcní smesi, sloucenina vzorce I se precistí krystalizací a pak se prevede na sul reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou ve vhodném rozpouštedle.
Description
Způsob výroby vysoce čistého 5-[2-cyplopropyl-1 -(2-fluor<pfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7- - i tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky přijatelných solí.
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu výroby známé látky snižující srážlivost krve prasugrelu vzorce I, ve vysoké čistotě
Dosavadní stav techniky
Prasugrel, postup jeho přípravy i jeho využití jako antiagregační látky pro pacienty s nebezpečím ucpání cév krevní sraženinou, byl prvně popsán v patentu EPO 542 411.
Výrobu prasugrelu podle tohoto patentu lze shrnout do schématu 1
Schéma 1
Podle tohoto dokumentu Grinardovo činidlo připravené z 2-fluorobenzylbromidu (XI) reaguje v etheru s cyklopropylkyanidem (X) a poskytne sloučeninu (IX). Sloučenina (IX) se brómuje bromem v CCI4 nebo N-bromsuccinimidem (NBS) v přítomnosti dibenzoylperoxidu na bromderivát (Vlil). Ten podléhá nukleofilní substituci sloučeninou (III) za vzniku sloučeniny (II), která se po chromatografickém čištění a krystalizaci z diisopropyletheru získá v 35% výtěžku. Při výše zmíněné substituci se sloučenina vzorce III používá ve formě hydrochloridu, ze kterého se in situ uvolní volná báze působením potaše. Na závěrečný prasugrel (I) se sloučenina (II) převede reakcí s acetanhydridem v přítomnosti NaH v DMF. Výtěžek tohoto stupně je po chromatografickém čistění a krystalizaci z diisopropyletheru 65%.
Obdobný postup je možno vyvodit z patentu firmy Ube US 5 874 581, který je naznačen ve schématu 2
Schéma 2
Reakce thienopyridin-2-onu (III) s trialkylsilylchloridem v organickém rozpouštědle za přítomnosti trialkylaminu poskytne sílylovaný enolether (XII), který reaguje se sloučeninou (XIII) na sloučeninu (XIV). Konečný prasugrel vzorce I se pak připraví z látky (XIV) odchráněním a následnou acetylací acetanhydridem v přítomnosti dimethylaminopyridinu. Sloučenina vzorce III se používá v tomto postupu ve formě p-toluensulfonátu.
Další patentová přihláška firmy Ube WO2007/114526 popisuje vylepšený a konkrétnější postup přípravy prasugrelu, který vychází ze schématu 2. Jako silylační činidlo se používá terč, butyldimethylsilylchlorid a sloučenina vzorce XII, kde R1 a R2 jsou methylové skupiny a R3 je tert.butylová skupina, se připraví v dichlormethanu v přítomnosti triethylaminu. Bez isolace pak reaguje se sloučeninou vzorce XIII. Získá se sloučenina XIV, kde R1· R2 a R3 jsou ve stejném významu, jak je uvedeno výše, v 83,7% výtěžku. Sloučenina vzorce XIV se in sítu odehrání a acetyluje v acetonitrilu v přítomnosti triethylaminu a dimethylaminopyridinu na prasugrel vzorce vzorce I, který po vykrystalování z reakční směsi po přídavku vody poskytl produkt v 87% výtěžku.
Patent firmy Sankyo EP 1298132 popisuje hydrochlorid a maleát prasugrelu, v další patentové přihlášce EP2003136, jsou 2 krystalové formy hydrochloridu prasugrelu charakterizovány fyzikálně-analytickými metodami. Zároveň si tato přihláška všímá i polymorfní formy báze prasugrelu. Obecná patentová přihláška EP 0785205 popisuje tvorbu různých hydrochloridů farmaceuticky aktivních substancí pomocí in situ generovaného HCI z trialkylsilylchloridů. Touto metodou byl připraven i hydrochlorid prasugrelu a charakterizován fyzikálně-analytickými metodami.
Další patentová přihláška WO 2009/066326 uvádí fumarát, benzensulfonát, ptoluensulfonát a jablečnan prasugrelu.
Nově publikovaná přihláška WO 2009/062044 popisuje nové krystalové formy prasugrelu hydrochloridu C, B, E a také jeho amorfní formu. Tato přihláška se týká také nového způsobu přípravy prasugrelu, který je naznačen ve schématu 3.
Schema 3
Z thienopyridonu chráněného na dusíkovém atomu tritylskuplnou (sloučenina vzorce XVII) se připraví působením acetanhydridu nebo acetylchloridu sloučenina vzorce XVIII, která po odchráněni tritylové skupiny poskytne meziprodukt vzorce XIX. Reakcí sloučeniny XIX s bromidem vzorce VIII v přítomnosti báze se pak připraví prasugrel vzorce I.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je nový způsob výroby 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel, vzorce I a jeho solí
V porovnání se známými postupy poskytuje postup výroby podle vynálezu možnost přípravy snadno technologicky proveditelného postupu, který poskytuje prasugrel ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě. Využívá jednoduchého přístupu bez nutnosti použití chránících skupin
Postup výroby podle tohoto vynálezu, který je naznačen ve schématu 4, využívá nového poznatku, kdy při použití 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2(3H)-onu vzorce III ve formě soli s arylsulfonovou kyselinou, jako je například kyselina p-toluensulfonová, dojde k výraznému zvýšení výtěžku reakce v porovnání s dříve známým využitím sloučeniny vzorce III ve formě hydrochloridu.
Schema 4
Y ve schématu 3 značí halogen jako je chlor, brom nebo skupinu OR4, kde R4 značí skupinu alkansulfonovou jako je například skupina methansulfonová nebo arensulfonovou, jako je například skupina p-toluensulfonová.
Ve výhodném provedení vynálezu se sloučenina vzorce III ponechá reagovat se sloučeninou vzorce XV v organickém rozpouštědle s trialkylaminem, vzniklý produkt se in situ acetyluje přídavkem acetanhydridu. Prasugrel vzorce I pak vykrystaluje z reakční směsi přídavkem kosoiventu. Pro získání vysoce čistého prasugrelu se surový prasugrel rekrystaluje z organického rozpouštědla přídavkem kosoiventu.
Z vysoce čistého prasugrelu byly připraveny nové stabilní soli, které jsou vhodné pro použití v lékových formách jako jsou hydrobromid, hydrojodid, hydrogensíran, cyklamát, ethansulfonát a sůl s kyselinou 2-naftalensulfonovou.
Detailní popis vynálezu
Postup výroby prasugrelu vzorce I podle vynálezu, který je naznačen ve schématu 4, využívá poznatku o výrazném zvýšení výtěžku reakce při použití 4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2(3H)-onu vzorce III ve formě soli s arylsulfonovou kyselinou, jako je například kyselina p-toluensulfonová, v porovnání s dříve známým využitím sloučeniny vzorce III ve formě hydrochloridu.
Y ve schématu 4 značí halogen jako je chlor, brom nebo skupinu OR4, kde R4 značí skupinu alkansulfonovou jako je například skupina methansulfonové nebo arensulfonovou, jako je například skupina p-toluensulfonová nebo benzensulfonová.
Ve výhodném provedení vynálezu se sloučenina vzorce lil ponechá reagovat v organickém rozpouštědle, jako je acetonitril, dimethylformamid nebo aceton v přítomnosti anorganické báze, jako je uhličitan sodný, draselný nebo česný, hydrogenuhličítan sodný, draselný nebo česný nebo v přítomnosti organické báze, jako je trialkylamin jako je například triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, se sloučeninou vzorce XV, kde Y značí halogen, jako je chlor, brom nebo skupinu OR4, kde R4 značí skupinu alkansulfonovou jako je například skupina methansulfonové nebo arensulfonovou například je skupina, p-toluensulfonová nebo benzensulfonová.
Vzniklý produkt se in situ acetyluje přídavkem acetanhydridu výhodně v přítomnosti dimethylaminopyridinu a organické báze. Prasugrel vzorce I pak vykrystaluje z reakční směsi přídavkem kosoiventu. Kosolventem se rozumí voda, vodné roztoky anorganických solí, alkoholy jako je methanol, ethanol, propylalkoholy, estery kyseliny octové jako ethylester, propylestery a butylestery kyseliny octové, alifatické uhlovodíky jako je například hexan nebo cyklohexan. Reakce se provádí při teplotě 20° C až +100° C, výhodně při teplotě -20° C až +40°C.
Po přidání kosolventu se prasugrel ponechá krystalovat při teplotě -30° C až +40° C, výhodně při teplotě -30° C až + 15° C. Takto získaný surový prasugrel obsahuje méně než 0,10 % sloučeniny vzorce II.
Surový produkt se rekrystaluje z organického rozpouštědla jako je acetonitril, aceton nebo nižší alkoholy jako jsou například methanol nebo ethanol, estery kyseliny octové jako jsou ethylester, propylestery a butylestery kyseliny octové, přídavkem kosolventu. Kosolventem se rozumí voda, vodné roztoky anorganických solí, , alifatické uhlovodíky jako je pentan, hexan nebo cyklohexan nebo jejich směsi. Po přidání kosolventu se prasugrel ponechá krystalovat při teplotě -30° C až +40° C, výhodně při teplotě -30° C až + 15’ C. Rekrystalovaný produkt obsahuje méně než 0,10 % sloučeniny vzorce II.
Z vysoce čistého prasugrelu se pak připravují nové soli vhodné pro použití v lékových formách jako jsou hydrobromid, hydrojodid, hydrogensíran, cyklamát, ethansulfonát, benzensulfonát a sůl s kyselinou 2-naftalensulfonovou. Vysoce čistý prasugrel se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle jako jsou ketony jako například aceton a methylethylketon, estery kyseliny octové jako jsou ethylester , propylestery a butylestery kyseliny octové, nižší alkoholy jako je například methanol, ethanol a propylalkoholy nebo v aromatických uhlovodících jako je například toluen. K roztoku báze se přidá 0,95 až 1,05 ekvivalentu kyseliny rozpuštěné v některé zvýše uvedených rozpouštědel nebo ve vodě. Vznikající sůl se ponechá krystalovat ze teploty -30 °C až teplota varu rozpouštědla, s výhodou při teplotě v rozmezí -30 až + 25 °C.
Přehled obrázků na výkrese
Obrázek 1a - RTG práškový difraktogram prasugrelu báze
Obrázek 1b- DSC záznam prasugrelu báze
Příklady provedení
Teploty tání byly měřeny na Koflerově bloku.
Vzorky prasugrelu a jeho solí v následujících příkladech byly hodnoceny RTG difrakčni analýzou následujícím postupem:
Difraktogram byl získán na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ=1.542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40’ 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrváni na reflexi 50s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm.
DSC záznamy byly měřeny na přístroji Pyris 1 (Perkin Elmer). Navážka vzorku byla 3-4 mg, rychlost ohřevu 10°C/mÍn
Teplotní program;
1) 1 minuta na 50 °C
2) 50-200 °C rychlostí 10°C/minutu (kromě prasugrelu HCI 50-250 °C rychlosti 10°C/min).
Nosný plyn: N2 20 ml/min.
Vzorky prasugrelu a jeho soli v následujících příkladech byly hodnoceny HPLC podle následujícího postupu:
HPLC stanovení probíhalo na oktadecylové koloně (250x4,6 mm; 5 pm) při teplotě 30 °C s UV detekcí při 228 nm. K separaci byla použita gradientova eíuce fosfátovým pufrem (0,01 M KH2PO4 pH 2,2) s acetonitrilem při průtoku 1,0 ml/min s následujícím gradientem: 0 min 80 % pufru; 40 min 10 % pufru (lineární gradient); 45 min 10 % pufru. Doba ekvilibrace kolony byla 10 minut. Objem nástřiku bylo 10 μ\. Kapacitní faktor prasugrelu je 4,3. Vzorek se připravoval rozpuštěním příslušné substance v acetonitrilu na koncentraci 1 mg/ml.
Příklad 1
Do suspenze 2-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluensulfonátu (1,52 g; 4,6 mmol) v acetonitrilu (4 ml) se přidá A/-ethyldiisopropylamin (1,7 ml;
9,7 mmol). Takto připravený roztok se přilije do roztoku 1-cyklopropyl-2-bromo-2-(2-fluorofenyl)ethanonu (1,13 g; 4,4 mmol) v acetonitrilu (2 ml) a reakce se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Následně se do roztoku přidá acetanhydrid (1,2 ml; 13,2 mmol), N-ethyldiisopropylamin (0,6 ml; 3,5 mmol) a katalytické množství N,Ndimethylaminopyridinu. Reakce se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Následně se reakční směs ochladí na -15 °C, přidá se 2,5 ml vody a reakce se míchá při -12 až -8 °C 2 h. Vzniklé bílé krystaly se odsají, promyjí ethanolem a suší na vzduchu. Získá se 0,97 g báze prasugrelu (58%). t.t.: 118-120 °C, HPLC: čistota 98,6 %; obsah sloučeniny vzorce II 0,08 %.
Takto získaný surový produkt (0,9 g) se rozpustí v acetonitrilu (10,5 ml) a po přidání 0,2 ml acetanhydridu se směs míchá za teploty místnosti 1 h. Poté se směs ochladí na -15 °C, přidá se voda (4 ml) a za míchání při teplotě -12 až -8 °C vypadávají bílé krystaly. Po dvou hodinách se odsají, promyjí ethanolem a suší. Získá se 0,66 g bílých krystalů prasugrelu. t.t.: 120-121 °C. HPLC: čistota 99,4%; obsah sloučeniny vzorce II 0,04%.
1H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7.47 (ddd, J = 14.7, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.79 (m, 3H), 4.30 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.03 (m, 2H), 0.85 (m, 2H); 13C NMR (250 MHz, CDCI3) 8(ppm): 207.7, 167.7, 161.3 (d, JCF = 247,6 Hz), 149.5, 130.6 (d, JCF = 3.5 Hz), 129.9 (d, JCF = 8.4 Hz), 129.4, 125.8, 124.4 (d, JCF = 3.5 Hz), 122.1 (d, JCF = 14.1 Hz), 115.8 (d, Jcf=22.9 Hz), 112.0,71.6, 50.5,48.4,25.0, 20.6,18.3,12.0, 11.4;
RTG analýza
Tabulka 1: Charakteristické píky prasugrelu báze:
| Pos. [°2Th.] | d-spacing [A] | Rel. Int. [%] |
| 7,65 | 11,553 | 26,1 |
| 11,15 | 7,933 | 33,6 |
| 13,36 | 6,624 | 100,0 |
| 14,62 | 6,053 | 63,2 |
| 15,06 | 5,880 | 18,2 |
| 18,76 | 4,726 | 88,1 |
| 19,22 | 4,614 | 55,0 |
| 21,38 | 4,153 | 80,1 |
| 22,73 | 3,909 | 26,7 |
| 23,32 | 3,811 | 74,2 |
| 24,24 | 3,669 | 45,1 |
| 26,89 | 3,313 | 13,3 |
| 31,29 | 2,856 | 18,3 |
RTG práškový difraktogram je uveden v příloze na obrázku 1a, DSC záznam je uveden na obrázku 1b.
Příklad 2
Do suspenze 2-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridine hydrochloridu (0,89 g; 4,6 mmol) v acetonitrilu (4 ml) se přidá /V-ethyldiisopropylamin (1,7 ml; 9,7 mmol). Takto připravený roztok se přikape do roztoku 1-cyklopropyl-2-bromo-2(2fluorofenyl)ethanonu (1,13 g; 4,4 mmol) v acetonitrilu (2 ml) a reakce se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Následně se do roztoku přidá acetanhydrid (1,2 ml; 13,2 mmol), /V-ethyldiisopropylamin (0,6 ml; 3,5 mmol) a katalytické množství N,Ndimethylaminopyridinu. Reakce se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs ochladí na -15 °C, přidá se 2,5 ml vody a reakce se míchá při -12 až -8 °C 2 h. Vzniklé bílé krystaly se odsají, promyjí ethanolem a suší na vzduchu. Získá se 0,48 g báze prasugrelu (29 %). t.t.: 117,5-119,5 °C , HPLC: čistota 98,5%; obsah sloučeniny vzorce II 0,09 %.
Takto získaný surový produkt (0,45 g) se rozpustí v acetonitrilu (10,5 ml) a po přidáni 0,2 ml acetanhydridu se směs míchá za teploty místnosti 1 h. Poté se směs ochladí na -15 °C, přidá se voda (4 ml) a za míchání při teplotě -2 až -8 °C vypadávají bílé krystaly. Po dvou hodinách se odsaji, promyjí ethanolem a suší. Získá se 0,31 g bílých krystalů prasugrelu. t.t.: 120-121 °C. HPLC: čistota 99,4%; obsah sloučeniny vzorce II 0,07%
Příklad 3
Do 250 -militrové tříhrdlé baňky opatřené magnetickým míchadlem a teploměrem, která je uzavřena chlorkalciovým uzávěrem, se předloží 12,22 g 2-oxo-2,4,5,6,7ahexahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluensulfonátu a 40 ml acetonitrilu. Za míchání se k husté suspenzi přilije 13,6 ml diisopropylethylaminu a směs za za teploty místnosti míchá až vznikne roztok (5-10 minut). Pak se do baňky přidá 3-cyklopropyl-1-(2fluorofenyl)-3-oxopropyl methansulfonát (9,68 g) a 7,84 g EUhTBr. Výsledná směs se pak míchá při teplotě +22 až +25°C 4 až 5 hodin. Reakce se monitoruje TLC. Po vymizeni výchozí látky se k reakční směsi přidá 10 ml Ac2O a 50 mg dimethylaminopyridinu. Reakční směs se dále míchá při teplotě +22 až +25°C dalších 1,5 až 2 hodiny. Reakce se monitoruje TLC ve stejné soustavě. Po této době se reakční směs vychladí na teplotu -12 až -15°C, přidá se 25 ml 20mM vodného roztoku KH2PO4. Směs se naočkuje a produkt se za míchání nechá krystalovat při teplotě -12 až -15°C 1,5 hodiny. Vyloučený produkt - báze prasugrelu se odsaje a na fritě se promyje 20 ml vychlazeného ethanolu. Produkt se suší volně při teplotě místnosti. Získá se 4,06 g (30,5 %) surového produktu o čistotě 96,11% (HPLC); obsah sloučeniny vzorce II 0,08 %
Příklad 4
Do suspenze 2-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluensulfonátu (66,86 g; 204,2 mmol; 1,05 ekv.) ve 160 ml acetonitrilu se přidá 68 ml /V-ethyl-A/,N. -diisopropylaminu (389 mmol; 2ekv.). Takto připravený roztok se přikape do roztoku 50 g 1-cyklopropyl-2-bromo-2(2-fluorofenyl)ethanonu (194,5 mmol) a 50 ml acetonitrilu předloženého do 1L tříhrdlé baňky s magnetickým míchadlem, teploměrem a přikapávací nálevkou uzavřené chlorkalciovým uzávěrem tak, aby teplota nepřesáhla 30 °C a směs se míchá 30 min za sledování na TLC.(silikagel na skle, toluen : ethylacetát 3:1). Po vymizení výchozího 1-cyklopropyl-2-bromo-2(2fluorofenyl)ethanonu se do směsi přidá acetanhydrid (60 ml; 3ekv.), A/-ethyl-M,/Vdiisopropylamin a katalytické množství N,/V-dimethylaminopyridinu a nechá se reagovat 1,5-2 h. Reakce se monitoruje na TLC ve stejném systému. Po této době se směs ochladí na -15 až -20 °C, po částech se přidá 150 ml vody. Za důkladného míchaní při -15 až -6 °C se nechá krystalovat 1,5 až 2 h. Vyloučený produkt — báze prasugrelu se odsaje a na fritě promyje 2 x 25 ml vychlazeného ethanolu ethanolu a volně suší na vzduchu. Získá se 43,79 g (60,3 %) surového prasugrelu báze o čistotě 99,44% (HPLC), obsah sloučeniny vzorce II menší než 0,05 %.
Takto získaný surový produkt (43 g) se rozpustí v acetonitrilu (480 ml), přidá se acetanhydrid (8m1) a po 1 h míchání se ochladí na -15 °C, po částech se přidá 200 ml vody a nechá se dvě hodiny krystalovat při -12 až -6 °C. Odsátím na fritě, promytím 2x25 ml vychlazeného ethanolu a sušením na vzduchu se získá 34,81 g bílých krystalů o čistotě 99,4% (HPLC), obsah sloučeniny vzorce II menší než 0,05 %.
Příklad 5
Do suspenze 2-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridine hydrochloridu (0,89 g; 4,6 mmol) v acetonitrilu (6 ml) se přidá N-ethyl-N,/V-diisopropylamin (1,7 ml;
9,7 mmol). Do vzniklého roztoku se přidá 2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2oxoethylmethansulfonát (1,18 g; 4,4 mmol) a 0,972 g (4,62 mmol) tetraethylamonium bromidu a reakce se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Následně se do reakční směsi přidá acetanhydrid (1,2 ml; 13,2 mmol), /V-ethyl-A/,N-diisopropylamin (0,6 ml; 3,5 mmol) a katalytické množství N,A/-dimethylaminopyridinu. Reakce se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na -15 °C, přidá se 2,5 ml vody a reakce se míchá při -12 až -8 °C 2 h. Vzniklé bílé krystaly se odsají, promyjí ethanolem a suší na vzduchu. Získá se 0,190 g báze prasugrelu (12 %). t.t.: 118-120 °C, HPLC: čistota 96,9% obsah sloučeniny vzorce II 0,22 %.
Takto získaný surový produkt (0,150 g) se rozpustí v acetonitrilu (2 ml) a po přidání 0,1 ml acetanhydridu se směs míchá za teploty místnosti 1 h. Poté se směs ochladí na - 15 °C, přidá voda (2 ml) a za míchání při teplotě -12 až -8 °C vypadávají bílé krystaly. Po dvou hodinách se odsají, promyjí ethanolem a suší. Získá se 0,100 g bílých krystalů prasugrelu. t.t: 120-121 °C. HPLC: čistota 99,6%; obsah sloučeniny vzorce II 0,05 %.
RTG práškový difraktogram je shodný se záznamem uvedeným v příkladu 1.
Příklad 6
Do suspenze 2-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluensulfonátu (1,52 g; 4,6 mmol) v acetonitrilu (6 ml) se přidá A/-ethyldiisopropylamin (1,7 ml; 9,7 mmol). Do vzniklého roztoku se přidá 2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2oxoethylmethansulfonát (1,18 g; 4,4 mmol) a reakce se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Následně se do roztoku přidá acetanhydrid (1,2 ml; 13,2 mmol), N-ethylΛ/,/V-diisopropylamin (0,6 ml; 3,5 mmol) a katalytické množství N,Ndimethylaminopyridinu. Reakce se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs ochladí na -15 °C, přidá se 2,5 ml vody a reakce se míchá při -12 až -8 °C 2 h. Vzniklé bílé krystaly se odsají, promyjí ethanolem a suší na vzduchu. Získá se 0,52 g báze prasugrelu (32 %). t.t.: 116,5-119,5 °C, HPLC: čistota 94%; obsah sloučeniny vzorce II 0,20 %.
Takto získaný surový produkt (0,47 g) se rozpustí v acetonitrilu (6 ml) a po přidání 0,2 ml acetanhydridu se směs míchá za teploty místnosti 1 h. Poté se směs ochladí na - 15 °C, přidá se voda (2 ml) a za míchání při teplotě -12 až -8 °C vypadávají bílé krystaly. Po dvou hodinách se odsají, promyjí ethanolem a suší. Získá se 0,34 g bílých krystalů prasugrelu. t.t.: 120 -121 °C.
RTG práškový difraktogram je shodný se záznamem uvedeným v příkladu 1.
Příklad 7
Do suspenze 2-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluensulfonátu (3,34 g; 10,21 mmol) v acetonu (25 ml) se přidá K2CO3 (4,03g; 29,17 ) Suspenze se míchá za teploty místnosti 10 minut a pak se do do reakční směsi přidá 1-cyklopropyl-2-bromo-2(2-fluorofenyl)ethanon (2,51 g; 9,72 mmol) a reakce se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Průběh reakce se monitoruje TLC (silikagel na skle; toluen : ethylacetát; 3 : 1). Po této době se nerozpuštěný podíl odfiltruje přes fritu S2 a fitračni koláč se promyje 15 ml acetonu. Kfitrátu se přidá 2,8 ml acetanhydridu (29,17 mmol) a 1,4 ml N-ethyldiisopropylaminu (7,78 mmol) a katalytické množství N,A/-dimethylaminopyridinu. Reakce se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs ochladí na -15 °C, přidá se 25 ml vody a reakce se míchá při -12 až -8 °C 2 h. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí ethanolem a suší na vzduchu. Získá se 2,05 g prasugrelu (56,5 %). HPLC: čistota 98,85%; obsah sloučeniny vzorce II 0,05 %.
Příklad 8
Do suspenze 2-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridine hydrochloridu (1,96 g; 10,21 mmol) v acetonu (25 ml) se přidá K2CO3 (4,03g; 29,17 ) Suspenze se míchá za teploty místnosti 10 minut a pak se do do reakční směsi přidá 1-cyklopropyl-2bromo-2(2-fluorofenyl)ethanon (2,51 g; 9,72 mmol) a reakce se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Průběh reakce se monitoruje TLC (silikagel na skle; toluen : ethylacetát; 3 : 1). Po této době se nerozpuštěný podíl odfiltruje pres fritu S2 a filtrační koláč se promyje 15 ml acetonu. K filtrátu se přidá 2,8 ml acetanhydridu (29,17mmol) a 1,4 ml N-ethyldiisopropylaminu (7,78 mmol) a katalytické množství N,A/-dimethylamÍnopyridinu. Reakce se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs ochladí na -15 °C, přidá se 25 ml vody a reakce se míchá při -12 až -8 °C 2 h. Vyloučené krystaly se odsaji, promyjí ethanolem a suší na vzduchu. Získá se 1,83 g prasugrelu (50,4 %). HPLC: čistota 98,2 %; obsah sloučeniny vzorce II méně než 0,05 %.
Příklad 9
Do suspenze 2-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluensulfonátu (3,34 g; 10,21 mmol) v acetonitrilu (25 ml) se přidá K2CO3 (4,03g; 29,17 ) Suspenze se míchá za teploty místnosti 10 minut a pak se do do reakční směsi přidá 1cyklopropyl-2-bromo-2(2-fluorofenyl)ethanon (2,51 g; 9,72 mmol) a reakce se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Průběh reakce se monitoruje TLC (silikagel na skle; toluen : ethylacetát; 3 : 1). Po této době se nerozpuštěný podíl odfiltruje přes fritu S2 a filtrační koláč se promyje 15 ml acetonitrilu. K filtrátu se přidá 2,8 ml acetanhydridu (29,17 mmol) a 1,4 ml /V-ethyldiisopropylaminu (7,78 mmol) a katalytické množství MN-dimethylaminopyridinu. Reakce se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs ochladí na -15 °C, přidá se 25 ml vody a reakce se míchá při -12 až -8 °C 2 h. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí ethanolem a suší na vzduchu. Získá se 1,98 g prasugrelu (54,4 %), HPLC: čistota 98,8%; obsah sloučeniny vzorce II méně než 0,05 %.
Příklad 10
Do suspenze 2-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridine hydrochloridu (1,96 g; 10,21 mmol) v acetonitrilu (25 ml) se přidá K2CO3 (4,03g; 29,17 ) Suspenze se míchá za teploty místnosti 10 minut a pak se do do reakční směsi přidá 1-cyklopropyl-2bromo-2(2-fluorofenyl)ethanon (2,51 g; 9,72 mmol) a reakce se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Průběh reakce se monitoruje TLC (silikagel na skle; toluen : ethylacetát; 3 : 1). Po této době se nerozpuštěný podíl odfiltruje přes fritu S2 a fitrační koláč se promyje 15 ml acetonitrilu. K fitrátu se přidá 2,8 ml acetanhydridu (29,17mmol) a 1,4 ml M-ethyldiisopropylaminu (7,78 mmol) a katalytické množství Λ/,/V-dimethylaminopyridinu. Reakce se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs ochladí na -15 °C, přidá se 25 ml vody a reakce se míchá při -12 až -8 °C 2 h. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí ethanolem a suší na vzduchu. Získá se 1,67 g prasugrelu (46 %). HPLC: čistota 99,0%; obsah sloučeniny vzorce II méně než 0,05 %.
Příklad 11
Do suspenze 2-oxo-2,4,5,6,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridine hydrochloridu (50 g; 0,26 mol) ve směsi methanolu (250 ml) a acetonu (250 ml) se přidá triethylamin (36,5 ml; 0,26 mol). Do roztoku se přidá monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (54,6 g; 0,28 mol). Za míchání při teplotě 10 °C až 15 °C z roztoku vypadávají bílé krystaly. Po 2 h se odsají a získá se tak 49,7 g prvního podílu (58%) 2-oxo2,4,5,6,7a-hexahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluensulfonátu (58 %). Zahuštěním matečných louhů na rotační vakuové odparce na objemu a ochlazením na 10 °C se získá dalších 26,2 g (31 %) druhého podílu . Celkový výtěžek 2-0X0-2,4,5,6,73hexahydrothieno[3,2-c]pyridine p-toluensulfonátu je 89 %.
Příklad 12
Surový prasugrel (10,19 g) připravený podle příkladu 1 se za teploty 45 °C rozpustí v ethylacetátu (50 ml), přidá se aktivní uhlí a za tepla se zfiltruje. Do teplého roztoku se přidá hexan (40 ml). Začnou vypadávát krystaly a směs se postupně ochladí až na 0 °C a míchá se pří 0-5 °C 2 h. Odsátím se získá 7,9 g (79 %) bílých krystalů prasugrelu t.t.: 120-121 °C; HPLC čistota 99,3 %.; obsah sloučeniny vzorce II méně než 0,05%. RTG práškový difraktogram je shodný se záznamem uvedeným v příkladu 1.
Příklad 13
Surový prasugrel (1,03 g) připravený podle příkladu 1 se za teploty 50 °C rozpustí v methanolu (16 ml), přidá se aktivní uhlí a za tepla se zfiltruje. Do teplého roztoku se přidá voda (6,5 ml). Začnou vypadávat krystaly a směs se postupně ochladí až na 5 °C a míchá se při 0-5 °C 2 h. Odsátím se získá 0,77 g (77 %) bílých krystalů t.t.: 120-121 °C; HPLC čistota 99,4%; obsah sloučeniny vzorce II méně než 0,05 %,
Příklad 14
Surový prasugrel (1,79 g) připravený podle příkladu 8 se za teploty místnosti rozpustí v acetonu (20 ml), přidá se aktivní uhlí a zfiltruje se, filtrační koláč se promyje ještě 5 ml acetonu. K filtrátu se za chlazení na teplotu -15 až -10°C přikape voda (12 ml). Začnou vypadávat krystaly a směs se míchá při -°5 až -10 °C 2 h. Odsátím se získá 1,53 g (85 %) bílých krystalů t.t.: 120-121 °C; HPLC čistota: 99,2%; obsah sloučeniny vzorce II méně než 0,05 %.
Příklad 15
Příprava hydrobromidu prasugrelu formy A
Báze prasugrelu (3,15 g, 8,43 mmol) se rozputí v acetonu (46 ml) a roztok se ochladl na 5-10 °C. Do roztoku se přikape 48% roztok kyseliny bromovodíkové (0,90 ml; 8,01 mmol), roztok se zaočkuje a při teplotě 5-10 °C se míchá 1 h. Vyloučené krystaly se odsají. Získá se 3,60 g (99 %) hydrobromidu prasugrelu formy A o t.t.: 137-141°C .
Příklad 16
Příprava hydrobromidu prasugrelu formy A
Báze prasugrelu (3,089 g; 8,27 mmol) se rozpustí v acetonu (46 ml) a roztok se ochladí na 5-10 °C. Do roztoku se přikape toluen nasycený bromovodíkem (0,95 ekv.), roztok se případně zaočkuje a míchá 2 h při teplotě 5-10 °C. Získá se 2,87 g prasugrel hydrobromidu (80 %).t.t.: 134,7-136,3
RTG záznam produktu je shodný se záznamem uvedeným v příkladu 15.
Příklad 17
Příprava hydrobromidu prasugrelu formy B
1,0 g prasugrelu hydrobromidu připraveného podle příkladu 14 byl za tepla rozpouštěno ve směsi 8 ml ethanolu a 25 ml ethylacetátu. Vzniklý roztok byl zfiltrován a ponechán krystalizovat při teplotě +5°C 24 hodin. Vyloučený hydrobromid se odsaje a získá se 0,25 g (25 %) hydrobromidu prasugrelu formy B; t.t. 148 -153°C.
Příklad 18
Příprava hydrojodidu prasugrelu
Báze prasugrelu (3,028 g; 8,11 mmol) se rozpustí v acetonu (16 ml) a ochladí v ledové lázni na 5-10 °C. Do roztoku se přikape 57-procentní roztok jodovodíku ve vodě (0,95 ekv.), roztok se zaočkuje a při teplotě cca 5 °C míchá 1,5 h. Získá se 2,99 g nažloutlých krystalů (74 %). t.t.: 123-125 °C.
Příklad 19
Příprava benzensulfonátu prasugrelu
Báze prasugrelu (1,554 g; 4,16 mmol) se rozpustí v acetonu (15 ml) při teplotě do 35 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Kyselina benzensulfonová (0,625 g; 3,95 mmol) se rozpustí v diethyletheru (6,2 ml) a roztok se přidá k roztoku prasugrelu. Do směsi se přidá ještě 8 ml diethyletheru, roztok se ochladí na -10 °C , zaočkuje a při teplotě -10 °C se míchá 12 h. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí diethyletherem a volně suší. Získá se 1,96 g (93%) bílých krystalů s t.t.: 162,5163,5 °C.
Příklad 20
Příprava cyklamátu prasugrelu
Báze prasugrelu (2,2 g; 5,41 mmol) se rozpustí v acetonu (20 ml). Kyselina cyklámová (0,970 g; 5,41 mmol) se rozpustí v acetonu (9 ml) a roztok se přidá k roztoku prasugrelu. , ochladí se na -10 °C , zaočkuje a při teplotě -10 °C se míchá 12 h. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí acetonem a volné suší. Získá se 0,730 g (45 %) bílých krystalů s t.t.: 162,5-163,5 °C.
Claims (21)
1. Způsob výroby 5-[2-cyclopropyl-1 -(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu vzorce I
nebo jeho solí vyznačující se tím, že sloučenina vzorce III
III která je ve formě soli s arensulfonovou kyselinou, reaguje se sloučeninou vzorce XV
kde Y značí: chlor, brom nebo skupinu OR4, kde R4 značí skupinu alkansulfonovou nebo arensulfonovou, v organickém rozpouštědle v přítomnosti anorganické báze nebo organické báze, po přídavku acetylačního činidla a organické báze do reakční směsi poskytne sloučeninu vzorce I, která po přídavku kosolventu vykrystaluje z reakční směsi, sloučenina vzorce I se přečistí krystalizací a pak se převede na sůl reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou ve vhodném rozpouštědle.
2. Způsob výroby 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu vzorce I
nebo jeho solí vyznačující se tím, že sloučenina vzorce Eli
I fí >0
III která je ve formě soli s arensulfonovou kyselinou, reaguje se sloučeninou vzorce XV
kde Y značí: chlor, brom nebo skupinu OR4, kde R4 značí skupinu alkansulfonovou nebo arensulfonovou, v organickém rozpouštědle v přítomnosti anorganické báze nebo organické báze, po přídavku acetylačního činidla a organické báze do reakční směsi poskytne sloučeninu vzorce I,, která po přídavku kosolventu vykrystaluje z reakční směsi.
3. Způsob výroby podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce III ve formě soli s kyselinou p-toluensulfonovou nebo benzensulfonovou.
4. Způsob výroby podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce III ve formě soli s kyselinou ptoluensulfonovou.
5. Způsob výroby podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce XV, kde Y značí: brom nebo skupinu OR4, kde R4 značí skupinu methansulfonovou.
6. Způsob výroby podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že použité organické rozpouštědlo se zvolí z řady: acetonitril, dimethylformamid, aceton nebo jejich směsi.
7. Způsob výroby podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že použitá anorganická báze je uhličitan sodný, draselný nebo česný, hydrogenuhličitan sodný, draselný nebo česný a použitá organická báze je trialkylamin,
8. Způsob výroby podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že použitá anorganická báze je uhličitan sodný nebo draselný a použitá organická báze je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin.
9. Způsob výroby podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že jako acetylační činidlo se použije acetanhydrid.
10. Způsob výroby podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I vykrystaluje z reakční směsi přídavkem kosolventu, kterým je voda, vodný roztok anorganické soli, alkohol jako je methanol a ethanol a propylalkohol, ester kyseliny octové jako je ethylester, propylester nebo butylester a alifatický uhlovodík jako je hexan nebo cyklohexan.
11 .Způsob výroby podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I vykrystaluje z reakční směsi přídavkem kosolventu, kterým je voda, vodný roztok anorganické soli, methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové, hexan nebo cyklohexan.
12 . Způsob výroby podle nároku 1 a 2 vyznačující se tím, že se sloučenina I přečistí krystalizací z rozpouštědla zvoleného z nižších alkoholů a ketonů, esterů a nitriiů organických kyselin, popřípadě za přídavku kosolventu.
13 . Způsob výroby podle nároků 1,2 a 12 vyznačující se tím, že se sloučenina I přečistí krystalizací za použití kosolventu zvoleného z řady: voda a vodné roztoky anorganických solí, alifatické uhlovodíky, výhodně pentan, hexan, cyklohexan nebo jejich směsi.
14 . Způsob výroby podle nároků 1,2, 12 a13 vyznačující se tím, že se sloučenina přečistí krystalizací za teploty -30° C až +40° C, výhodně -30° C až + 15° C.
15 . Prasugrel obsahující méně než 0,5 % sloučeniny vzorce II.
16 .Prasugrel podle nároku 15 obsahuje méně než 0,1 % sloučeniny vzorce II.
17 .Způsob výroby podle nároků 1 až 14 vyznačující se tím, že se sloučenina I převede na sůl reakcí s kyselinou zvolenou z řady: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, cyklámová, ethansulfonová, benzensulfonová a kyselina 2-naftalensulfonová.
18 .Způsob výroby podle nároku 1až 14 a17 vyznačující se tím, že převedení na sůl se provede tak, že se sloučenina vzorce I se rozpustí v organickém rozpouštědle a k roztoku se přidá 0,95 až 1,05 molekvilalentu kyseliny zvolené z řady: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, cyklámová, ethansulfonová, benzensulfonová a kyselina 2-naftalensulfonová, reakční směs se nechá krystalovat při teplotě -30°C až teplota varu rozpouštědla.
19 .Způsob výroby podle nároku 18 vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo se zvolí z řady: ketony, výhodně aceton nebo ethylmethylketon, estery kyseliny octové, nižší alkoholy, výhodné methanol a ethanol, aromatické uhlovodíky, výhodně toluen.
20 .Způsob výroby podle nároku 18 vyznačující se tím, že kyselina se přidá jako roztok v organickém rozpouštědle zvoleném z řady: ketony, výhodně aceton nebo ethylmethylketon, estery kyseliny octové, nižší alkoholy, výhodně methanol a ethanol, aromatické uhlovodíky, výhodně toíuen a voda.
21 . Způsob výroby podle nároku 18 vyznačující se tím, že se krystalizace provádí při teplotě -30°C až +40°C.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090763A CZ2009763A3 (cs) | 2009-11-16 | 2009-11-16 | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. |
| EP10795910A EP2501701A1 (en) | 2009-11-16 | 2010-11-12 | Method of producing highly pure prasugrel and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| PCT/CZ2010/000115 WO2011057592A1 (en) | 2009-11-16 | 2010-11-12 | Method of producing highly pure prasugrel and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN2010800519259A CN102612519A (zh) | 2009-11-16 | 2010-11-12 | 制备高纯度普拉格雷及其新型药用盐的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090763A CZ2009763A3 (cs) | 2009-11-16 | 2009-11-16 | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2009763A3 true CZ2009763A3 (cs) | 2011-05-25 |
Family
ID=43608797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20090763A CZ2009763A3 (cs) | 2009-11-16 | 2009-11-16 | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2501701A1 (cs) |
| CN (1) | CN102612519A (cs) |
| CZ (1) | CZ2009763A3 (cs) |
| WO (1) | WO2011057592A1 (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU229035B1 (en) * | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel |
| EP2883877A1 (en) * | 2010-04-08 | 2015-06-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystalline forms of prasugrel salts |
| EP2601200A4 (en) * | 2010-08-06 | 2014-01-08 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION FROM PRASUGRELHYDROCHLORIDE |
| CZ305314B6 (cs) * | 2010-12-30 | 2015-07-29 | Zentiva, K.S. | Nový hydrobromid formy C 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorofenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráněným názvem prasugrel a způsob jeho výroby |
| EP2985023A1 (en) | 2011-07-28 | 2016-02-17 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Process for preparing prasugrel |
| CN102532161B (zh) * | 2012-02-27 | 2015-01-07 | 扬州市星斗药业有限公司 | 普拉格雷苯磺酸盐及其制备方法 |
| CN102552170A (zh) * | 2012-02-27 | 2012-07-11 | 扬州市星斗药业有限公司 | 一种以苯磺酸普拉格雷为活性成分的固体制剂 |
| CN103570741B (zh) * | 2012-07-26 | 2017-06-09 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 普拉格雷新晶型及其制备方法 |
| CN103772408A (zh) * | 2012-10-26 | 2014-05-07 | 江苏先声药物研究有限公司 | 普拉格雷-1,5-萘二磺酸盐的结晶 |
| CN102977115B (zh) * | 2012-11-16 | 2015-01-21 | 江苏先声药业有限公司 | 普拉格雷游离碱的合成新方法 |
| CN103848844A (zh) * | 2012-12-07 | 2014-06-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 普拉格雷成盐化合物及其制备方法 |
| CN102977116B (zh) * | 2012-12-24 | 2014-12-03 | 天津大学 | 一种无定形普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法 |
| EP3528790A1 (en) | 2016-10-21 | 2019-08-28 | Laboratorios Lesvi S.L. | Pharmaceutical formulations of prasugrel and processes for the preparation thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101150B (fi) | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| JP3840662B2 (ja) | 1994-10-07 | 2006-11-01 | 宇部興産株式会社 | ２−シリルオキシ−テトラヒドロチエノピリジン類、その塩およびその製造方法 |
| PL208386B1 (pl) | 2000-07-06 | 2011-04-29 | Daiichi Sankyo Company | Sole addycyjne 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-flurobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, lekarstwo zawierające jako składnik czynny te sole, zastosowanie soli, sposoby wytwarzania soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, sposób wytwarzania chlorowodorku 2-acetoksy-5-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny |
| TWI392681B (zh) | 2006-04-06 | 2013-04-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法 |
| EP2205611A4 (en) | 2007-11-09 | 2012-02-22 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PRASUGREL AND SALTS AND POLYMERS THEREOF |
| WO2009066326A2 (en) * | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
-
2009
- 2009-11-16 CZ CZ20090763A patent/CZ2009763A3/cs unknown
-
2010
- 2010-11-12 EP EP10795910A patent/EP2501701A1/en not_active Withdrawn
- 2010-11-12 CN CN2010800519259A patent/CN102612519A/zh active Pending
- 2010-11-12 WO PCT/CZ2010/000115 patent/WO2011057592A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102612519A (zh) | 2012-07-25 |
| EP2501701A1 (en) | 2012-09-26 |
| WO2011057592A1 (en) | 2011-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2009763A3 (cs) | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a jeho nových farmaceuticky prijatelných solí. | |
| CZ2009762A3 (cs) | Nové soli 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jejich výroby | |
| ES2513441T3 (es) | Procedimiento para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos | |
| CA2863772C (en) | Process for preparing tiotropium bromide | |
| WO2018181345A1 (ja) | 複素環化合物 | |
| KR20090013794A (ko) | 클로피도그렐 히드로겐 설페이트의 다형태의 제조방법 | |
| CN106496187A (zh) | 一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法 | |
| EP2471795B1 (en) | Method for preparing prasugrel | |
| CN114736201B (zh) | 芜地溴铵中间体的制备方法 | |
| CN103923080A (zh) | 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法 | |
| EP2935255A1 (en) | A process for preparation of rivaroxaban | |
| CN103059098B (zh) | 一种度他雄胺的制备方法 | |
| CN102942573B (zh) | 奥氮平的制备方法 | |
| CZ2008748A3 (cs) | Zpusob výroby vysoce cistého 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c] pyridin-2-yl acetátu, prasugrelu | |
| JP2009516704A (ja) | 新規なプリューロムチリン誘導体およびその使用 | |
| CN114773266B (zh) | 一种改进的孟鲁司特钠的合成方法 | |
| CN1680328A (zh) | 一种阿立哌唑的制备方法 | |
| CZ302833B6 (cs) | Hydrobromid 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jeho výroby | |
| JP6780958B2 (ja) | 結晶構造を有する１−（３−カルボキシピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジン及びその製造方法 | |
| ES2231683T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 6-aril-4h-s-triazolo(3,4-c)-tieno(2,3-e)-1,4-diazepinas. | |
| KR20140064440A (ko) | 비결정성 랄록시펜 염산염 제조를 위한 신규 중간체 | |
| CZ2012190A3 (cs) | Zpusob prípravy skopinesteru kyseliny di-(2-thienyl)glykolové, intermediátu v syntéze tiotropium bromidu a jeho nová forma | |
| JP2017513943A (ja) | 非結晶性ラロキシフェン塩酸塩の新規製造方法およびこれに用いられる新規中間体 | |
| CZ302796B6 (cs) | Cyklamát 5-[2-cyklopropyl-1-(2-fluorfenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetátu známého pod nechráneným názvem prasugrel a zpusob jeho výroby | |
| KR20140064414A (ko) | 비결정성 랄록시펜 염산염의 신규 제조방법 |