CN102977116B

CN102977116B - 一种无定形普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法

Info

Publication number: CN102977116B
Application number: CN201210568780.0A
Authority: CN
Inventors: 尹秋响; 杜威; 龚俊波; 侯宝红; 张美景; 王永莉; 鲍颖; 郝红勋; 陈巍; 谢闯
Original assignee: Tianjin University
Current assignee: Tianjin University
Priority date: 2012-12-24
Filing date: 2012-12-24
Publication date: 2014-12-03
Anticipated expiration: 2032-12-24
Also published as: CN102977116A

Abstract

本发明涉及一种无定形普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法。将普拉格雷盐与有机溶剂混合，控制溶液温度0~30℃，向溶液中加入碳酸盐或碳酸氢盐水溶液进行反应，至体系的pH值7~10；分别收集有机相和水相；蒸干有机相中的有机溶剂，得到普拉格雷；向普拉格雷中加入有机溶剂，使普拉格雷完全溶解，控制溶液的温度20~30℃，滴加硫酸溶液，然后将体系温度降至-10~10℃；得到无定形普拉格雷硫酸氢盐。该产品以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射光谱图不包含晶型的特征峰，差式扫描量热仪检测表明无固定熔点；在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化。更易于商业产业化规模实施。

Description

一种无定形普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法

技术领域

本发明属于化学工程结晶技术领域，涉及一种无定形普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法。

背景技术

普拉格雷（Prasugrel）的化学名为2-乙酰氧基-5-(α-环丙羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶，分子式为C₂₀H₂₀FNO₃S，分子量为373.44，结构式如式（I）。普拉格雷为新一代二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，是一种新的前药类型的抗血小板药物。对于大鼠中由ADP诱导产生的血小板聚集，口服普拉格雷所产生的药效比ADP受体拮抗药氯吡咯雷强十倍。

由于普拉格雷在水中溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，不利于药物制剂的制备，在药物制剂中不易于溶出；另一方面，普拉格雷水溶液呈碱性，具有碱性配位体的性质，易于与酸性物质配位形成普拉格雷加成盐化合物。

普拉格雷可以与多种酸形成加成盐，早在中国专利CN98109220.9就已经公开。普拉格雷的酸加成盐所使用的酸包括有机酸和无机酸。有机酸盐包括普拉格雷乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐以及柠檬酸盐等，无机酸盐包括普拉格雷盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐、磷酸盐以及硫酸氢盐（结构式如式II所示）等。普拉格雷多种形式的盐比普拉格雷更稳定并且品质更好，有利于储存和运输。此外，普拉格雷盐还可以改善其溶解性或压缩硬度方面的性质，适用于直接压缩形成相应的片剂制剂。

CN1452624公开了普拉格雷的盐酸盐及马来酸盐，这些盐具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板聚集抑制作用，且毒性弱。CN102212071公开了一种普拉格雷的盐酸盐乙酸溶剂化物，专利CN101484411公开了一种普拉格雷盐酸盐乙腈溶剂化物，专利WO2011127300公开了一种普拉格雷盐酸盐硝基甲烷溶剂化物。

CN102099361和US20110124675公开了普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物，并指出该硫酸氢盐具有良好的稳定性、吸收性、低毒性、代谢活性和血小板聚集抑制作用。普拉格雷硫酸氢盐有多种晶型，专利WO2011127300A1公开了普拉格雷硫酸氢盐的S1型、S2型和S3型3种晶型，并给出了不同晶型的制备方法。专利WO2011027988A2公开了普拉格雷硫酸氢盐的I型和II型两种晶型及其制备方法。重复专利WO2011127300A1、WO2011027988A2工艺，制备得到的普拉格雷硫酸氢盐产品在常温、干燥条件下储存20天后，产品由晶体变成胶状物，表明该制备方法得到的产品稳定性差。

发明内容

本发明提供了一种新颖的无定形普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法，该产品稳定性好，制备方法便于产业化实现。

本发明所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐，其粉末X-射线衍射光谱图如图1所示，其特征是以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射光谱图不包含晶型的特征峰。

本发明所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐，使用差式扫描量热仪检测表明无固定熔点。

本发明所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐，其IR红外光谱图谱如图2所示，其特征是在451±2，592±2，649±2，769±2，888±2，953±2，1051±2，1081±2，1191±2，1335±2，1384±2，1453±2，1493±2，1588±2，1616±2，1683±2，2535±2，2925±2，3015±2，3416±2cm^-1处有特征峰。

本发明还提供了上述无定形普拉格雷硫酸氢盐的制备方法。通过以下技术方案实现：（1）将普拉格雷盐与有机溶剂混合，溶液浓度为0.01~0.1g/ml，控制溶液温度0~30℃，向溶液中加入碳酸盐或碳酸氢盐水溶液进行反应，至体系的pH值7~10；然后静置分层，分别收集有机相和水相；水洗有机相，蒸干有机相中的有机溶剂，得到普拉格雷。反应式如下：

上式中，A可以为HCl、HNO₃、HBr或H₃PO₄。

（2）向所得的普拉格雷中加入有机溶剂，溶液浓度为0.17~0.33g/ml，搅拌使普拉格雷完全溶解，控制溶液的温度20~30℃，滴加硫酸溶液，H₂SO₄与普拉格雷的摩尔比为0.9~1.2:1；硫酸溶液滴加完毕后，将体系温度降至-10~10℃；将所得悬浮液过滤、洗涤、干燥，得到无定形普拉格雷硫酸氢盐产品。反应式如下：

所述的普拉格雷盐选自普拉格雷盐酸盐、普拉格雷磷酸盐、普拉格雷硝酸盐或普拉格雷氢溴酸盐的一种。

步骤（1）中所述有机溶剂选自四氯化碳、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚的一种。

所述的碳酸盐或碳酸氢盐选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠的一种。

步骤（2）中所述有机溶剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙酮或丁酮的一种。

所述硫酸溶液选自98%（wt）的浓硫酸，或将98%（wt）硫酸用正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙酮或丁酮的一种稀释成任意比例的硫酸溶液。

所述干燥条件：20~40℃、真空度0.07~0.1MPa，干燥6~10h。

所述的普拉格雷硫酸氢盐作为预防或治疗温血动物的血栓形成或栓塞引起的疾病的有效成分的药物。

本发明的无定形普拉格雷硫酸氢盐与现有普拉格雷硫酸氢盐晶型相比较，具有以下有益效果：稳定性好，无定形产品在常温、干燥条件下储存100天后，产品纯度、颜色、形态未发生变化。纯度高、制备周期短、产品易于粉碎和易于加入药物组合物的剂型，以及成本低，更易于商业产业化规模实施。

附图说明

图1：无定形普拉格雷硫酸氢盐的X-射线粉末衍射谱图；

图2：无定形普拉格雷硫酸氢盐的红外光谱图；

图3：无定形普拉格雷硫酸氢盐的差式扫描量热DSC谱图；

图4：无定形普拉格雷硫酸氢盐的扫描电镜照片。

具体实施方式

实施例1：

将6g普拉格雷盐酸盐与60ml四氯化碳混合，控制溶液温度30℃，搅拌加入碳酸氢钠水溶液进行反应，调节体系的pH值至7；然后静置分层，分别收集有机相和水相；水洗有机相，蒸干有机相中的四氯化碳，得到5g普拉格雷。向该普拉格雷中加入29.4ml正丙醇，搅拌使普拉格雷溶解完全，控制溶液温度20℃，滴加10%（wt）的硫酸正丙醇溶液11.81g，滴加完毕后，将体系降温至0℃。将所得悬浮液过滤、洗涤、在20℃、真空度0.1MPa下干燥6h，得到无定形普拉格雷硫酸氢盐产品5.6g。

产品的粉末X-射线衍射图谱如图1所示，不包含晶型的特征峰。红外光谱图如图2所示，在451，593，649，769，889，951，1052，1083，1191，1336，1385，1455，1491，1589，1618，1683，2537，2926，3017，3418cm^-1处有特征吸收峰。如图3的DSC曲线显示无熔点。图4为本发明的无定形普拉格雷硫酸氢盐的扫描电镜照片。

实施例2：

将5g普拉格雷硝酸盐与100ml环己烷混合，控制溶液温度20℃，搅拌加入碳酸钠水溶液进行反应，调节体系的pH值至8；然后静置分层，分别收集有机相和水相；水洗有机相，蒸干有机相中的环己烷，得到3.85g普拉格雷。向该普拉格雷中加入19.1ml正丁醇，搅拌使普拉格雷溶解完全，控制溶液温度30℃，滴加80%（wt）的硫酸正丁醇溶液1.26g，滴加完毕后，将将体系降温至-10℃。将所得悬浮液过滤、洗涤、在40℃、真空度0.09MPa下干燥7h，得到无定形普拉格雷硫酸氢盐产品4.52g。

产品的粉末X-射线衍射图谱显示基本不包含晶型的特征峰。红外光谱图显示，在452，594，648，769，889，955，1050，1083，1191，1333，1384，1453，1495，1586，1616，1683，2535，2924，3015，3416cm^-1处有特征吸收峰。DSC曲线显示无熔点。

实施例3：

将6g普拉格雷磷酸盐与600ml二氯甲烷混合，控制溶液温度0℃，搅拌加入碳酸钾水溶液进行反应，调节体系的pH值至10；然后静置分层，分别收集有机相和水相；水洗有机相，蒸干有机相中的二氯甲烷，得到4.5g普拉格雷。向该普拉格雷中加入13.64ml异丙醇，搅拌使普拉格雷溶解完全，控制溶液温度30℃，滴加98%（wt）的浓硫酸1.45g，滴加完毕后，将体系恒温1h，然后降温至5℃。将所得悬浮液过滤、洗涤、在40℃、真空度0.08MPa下干燥8h，得到无定形普拉格雷硫酸氢盐产品5.4g。

产品的粉末X-射线衍射图谱显示基本不包含晶型的特征峰。红外光谱图显示，在451，592，649，769，888，953，1051，1081，1191，1335，1384，1453，1493，1588，1616，1683，2535，2925，3015，3416cm^-1处有特征吸收峰。DSC曲线显示无熔点。

实施例4：

将5g普拉格雷氢溴酸盐与500ml二氯乙烷混合，控制溶液温度10℃，搅拌加入碳酸氢钾水溶液进行反应，调节体系的pH值至8.9；然后静置分层，分别收集有机相和水相；水洗有机相，蒸干有机相中的二氯乙烷，得到3.74g普拉格雷。向该普拉格雷中加入12.47ml丙酮，搅拌使普拉格雷溶解完全，控制溶液温度20℃，滴加60%（wt）的硫酸丙酮溶液1.47g，滴加完毕后，将反应液恒温0.5h，然后降温至-10℃。将所得悬浮液过滤、洗涤、在30℃、真空度0.07MPa下干燥10h，得到无定形普拉格雷硫酸氢盐产品4.48g。

产品的粉末X-射线衍射图谱显示基本不包含晶型的特征峰。红外光谱图显示，在451，594，649，769，887，955，1050，1081，1191，1335，1384，1453，1493，1589，1616，1683，2534，2927，3014，3416cm^-1处有特征吸收峰。DSC曲线显示无熔点。

实施例5：

将3.5g普拉格雷盐酸盐与80ml乙醚混合，控制溶液温度0℃，搅拌加入碳酸钾水溶液进行反应，调节体系的pH值至9；然后静置分层，分别收集有机相和水相；水洗有机相，蒸干有机相中的乙醚，得到2.2g普拉格雷。向该普拉格雷中加入13.2ml丁酮，搅拌使普拉格雷溶解完全，控制溶液温度27℃，滴加40%（wt）的硫酸丁酮溶液1.48g，滴加完毕后，将反应液恒温1.5h，然后降温至10℃。将所得悬浮液过滤、洗涤、在35℃、真空度0.08MPa下干燥8h，得到无定形普拉格雷硫酸氢盐产品2.31g。

产品的粉末X-射线衍射图谱显示基本不包含晶型的特征峰。红外光谱图显示，在452，594，648，769，887，955，1051，1081，1191，1335，1384，1453，1493，1589，1616，1683，2534，2927，3014，3416cm^-1处有特征吸收峰。DSC曲线显示无熔点。

实施例6：

将6.1g普拉格雷盐酸盐与110ml二氯甲烷混合，控制溶液温度25℃，搅拌加入碳酸钠水溶液进行反应，调节体系的pH值至8.5；然后静置分层，分别收集有机相和水相；水洗有机相，蒸干有机相中的二氯甲烷，得到4.8g普拉格雷。向该普拉格雷中加入19.2ml仲丁醇，搅拌使普拉格雷溶解完全，控制溶液温度25℃，滴加10%（wt）的硫酸仲丁醇溶液12.9g，滴加完毕后，将反应液恒温0.8h，然后降温至5℃。将所得悬浮液过滤、洗涤、在20℃、真空度0.09MPa下干燥6h，得到无定形普拉格雷硫酸氢盐产品5.4g。

产品的粉末X-射线衍射图谱显示基本不包含晶型的特征峰。红外光谱图显示，在452，594，649，769，889，955，1051，1083，1191，1333，1384，1453，1495，1586，1616，1683，2535，2924，3015，3416cm-1处有特征吸收峰。DSC曲线显示无熔点。

本发明公开和提出的无定形普拉格雷硫酸氢盐及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims

1.一种无定形普拉格雷硫酸氢盐，其特征是，具有图1所示的以衍射角2θ表示的X-射线粉末衍射光谱图特征峰，图3所示的差式扫描量热特征峰；其红外光谱图谱在451±2，592±2，649±2，769±2，888±2，953±2，1051±2，1081±2，1191±2，1335±2，1384±2，1453±2，1493±2，1588±2，1616±2，1683±2，2535±2，2925±2，3015±2，3416±2cm^-1处有特征峰。

2.如权利要求1所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征如下：

(1)将普拉格雷盐与有机溶剂混合，溶液浓度为0.01～0.1g/mL，控制溶液温度0～30℃，向溶液中加入碳酸盐或碳酸氢盐水溶液进行反应，至体系的pH值7～10；然后静置分层，分别收集有机相和水相；水洗有机相，蒸干有机相中的有机溶剂，得到普拉格雷；

(2)向所得的普拉格雷中加入有机溶剂，溶液浓度为0.17～0.33g/mL，搅拌使普拉格雷完全溶解，控制溶液的温度20～30℃，滴加硫酸溶液，H₂SO₄与普拉格雷的摩尔比为0.9～1.2:1；硫酸溶液滴加完毕后，将体系温度降至-10～10℃；将所得悬浮液过滤、洗涤、干燥，得到无定形普拉格雷硫酸氢盐产品。

3.如权利要求2所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征是所述的普拉格雷盐选自普拉格雷盐酸盐、普拉格雷磷酸盐、普拉格雷硝酸盐或普拉格雷氢溴酸盐中的一种。

4.如权利要求2所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征是步骤(1)中所述有机溶剂选自四氯化碳、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚中的一种。

5.如权利要求2所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征是所述的碳酸盐或碳酸氢盐选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠中的一种。

6.如权利要求2所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征是步骤(2)中所述有机溶剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙酮或丁酮中的一种。

7.如权利要求2所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征是所述硫酸溶液选自98％(wt)的浓硫酸，或将98％(wt)硫酸用正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、丙酮或丁酮中的一种稀释成任意比例的硫酸溶液。

8.如权利要求2所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征是所述干燥条件：20～40℃、真空度0.07～0.1MPa，干燥6～10h。

9.如权利要求1所述的无定形普拉格雷硫酸氢盐用于制备预防温血动物的血栓形成的药物的用途。