CN102076699A - 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶硫酸氢盐及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及普拉格雷硫酸氢盐的晶形I。还描述了这些盐的制备方法、包含所述盐的药物组合物和所述盐作为药物的用途，特别是作为血小板聚集抑制剂的用途。还公开了可应用于上述方法中的晶种以及它们的制备方法。

Description

2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶硫酸氢盐及其制备
技术领域
本发明涉及2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶硫酸氢盐的晶形I。还描述了所述盐的制备方法、包含所述盐的药物组合物和所述盐作为药物的用途，特别是作为血小板聚集抑制剂的用途。还公开了可应用于上述方法中的晶种以及它们的制备方法。
发明背景
普拉格雷，即2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，为噻吩并吡啶衍生物并作为抗血小板药物。血小板活化和随后的血小板聚集在心血管疾病的发病机理中发挥重要作用。之前的临床研究表明普拉格雷口服有效并通过血小板ADP受体拮抗产生快速和持久的有效抗血小板和抗血栓作用。普拉格雷是一种前药，这意味着它在体内生成活性代谢产物(Sugidachi A.，Asai F.，Ogawa T.等人，“具有血小板ADP受体拮抗剂性质的新的抗血小板药物CS-747的体内药理学特性(Thein vivo pharmacological profile of CS-747，a novel antiplatelet agent withplatelet ADP receptor antagonist properties)”，英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)，2000，129：1439-1446)。
US 6,693,115声称普拉格雷的酸加成盐可用作血栓形成诱导或栓塞诱导的疾病的治疗或预防药物。US 6,693,115中公开了普拉格雷盐酸盐和普拉格雷马来酸盐。此外，WO 2007/114526中提及了普拉格雷苯磺酸盐。
多晶现象是与一种分子出现不同晶形相关的现象。同种分子可能有几种不同的晶形，它们具有不同的晶体结构并且物理性质如熔点、XRPD谱和IR谱不同。因此，这些多晶型物是拥有相同的构成晶体的化合物的分子式的不同的固体形式，但是它们可能具有不同的有利的物理性质，所述性质可能直接影响处理和/或加工原料药(例如流动性)和药品(例如流动性)的能力，并可能直接影响药品稳定性、溶出度和生物利用度。
仍然需要具有改良的理化性质的普拉格雷的不同的酸加成盐。
除了渗透性之外，溶解度是生物药剂分类系统中的主要标准。口服应用的最佳的活性药物成分应在约pH 1.0到约pH 8.0范围内具有高的溶解度，以显示高的生物利用度。因此得到在宽的pH范围内有合适的溶解度的普拉格雷的酸加成盐是合乎需要的。
发明内容
在一个实施方案中，本发明涉及普拉格雷硫酸氢盐的晶形I。
普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可以由包含位于下列2θ角的峰的X-射线粉末衍射图来描述：9.2±0.2°、13.1±0.2°、13.9±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、21.2±0.2°、22.7±0.2°、25.1±0.2°和28.0±0.2°。
或者，普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可以由包含位于下列波数处的峰的红外光谱来描述：1751±2cm-1、1712±2cm-1、1495±2cm-1、1153±2cm-1、1060±2cm-1、858±2cm-1和774±2cm-1。
此外，普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可以由包含位于下列波数处的峰的拉曼(Raman)光谱来描述：1616±2cm-1、1510±2cm-1、1444±2cm-1、1289±2cm-1、1231±2cm-1、1194±2cm-1、1021±2cm-1、871±2cm-1、812±2cm-1、778±2cm-1、709±2cm-1、580±2cm-1和539±2cm-1。
普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的制备方法也是本发明的主题，所述方法包括以下步骤：
(a)将普拉格雷或者其盐或衍生物、硫酸和任选溶剂的混合物加热至约35℃或更高温度；
(b)将混合物的温度降低至约30℃或更低温度；
(c)加入晶种；和
(d)分离普拉格雷硫酸氢盐的晶形I。
另一方面本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含如上所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I和任选的药学上可接受的载体。
所述药物组合物可以用于抑制血小板聚集。具体地讲，它可以用于治疗或预防选自血栓形成、栓塞、凝结诱导的血管疾病和其复发的病症，并可用作经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary interventionprocedures)的辅助物(adjunct)。此外，它可以用于在患有确认的外周动脉疾病的患者或患有急性冠脉综合征的患者中预防心肌梗死后、中风后的动脉粥样化血栓形成事件(atherothrombotic events)。
普拉格雷硫酸氢盐的晶形I在宽的pH范围内具有高的溶解度。该性质使得能够制备由于现有技术中的普拉格雷盐酸盐或普拉格雷马来酸盐的低溶解度而不能顺利制备的成品剂型，例如口服使用的液体含水制剂(例如口服溶液剂、口服乳剂、口服混悬剂、用于口服溶液剂和混悬剂的粉剂和颗粒剂、口服滴剂、用于口服滴剂的粉剂、糖浆剂、用于糖浆剂的粉剂和颗粒剂)、可溶片剂和胃肠外制剂(例如注射剂、输液、注射或输液用浓缩物、注射或输液用粉剂、注射用凝胶剂、植入物)。
根据下面的描述，对于本领域技术人员来讲本发明的其他目的、特征、优势和方面将变得显而易见。但是，应当理解的是，说明书和下面的具体实施例，当指明本发明的优选的实施方案时，仅用于举例说明。对阅读了本公开的说明书和其他部分的本领域技术人员而言，在公开的发明的精神和范围内的不同变化和改变将变得显而易见。
附图说明
图1：普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的X-射线粉末衍射图
图2：普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的红外光谱
图3：普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的拉曼光谱
发明详述
本发明涉及普拉格雷硫酸氢盐的晶形I。
普拉格雷硫酸氢盐的化学结构显示于图A中。
Figure BPA00001280082300041
图A：普拉格雷硫酸氢盐
普拉格雷具有不对称碳原子。本发明涵盖普拉格雷硫酸氢盐的外消旋形式以及单独的立体异构体和它们的混合物。
普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可以如下制备：
(a)加热普拉格雷或者其盐或衍生物、硫酸和任选溶剂的混合物至约35℃或更高温度；
(b)降低所述混合物的温度至约30℃或更低；
(c)加入晶种；并且
(d)分离普拉格雷硫酸氢盐的晶形I。
在步骤(a)中，普拉格雷起始原料与硫酸一起加热。起始原料可以为普拉格雷本身或其盐，特别是普拉格雷与具有约2或更高pKa的酸的酸加成盐，例如马来酸盐，或为其另外的衍生物。可以根据已知的方法如在EP-A-542411或US-B-6,693,115中提及的那些来制备普拉格雷、某些盐和衍生物。
可以在步骤(a)中使用任何合适的硫酸。浓度在约5％至约98％范围内的稀释的硫酸或浓硫酸均可应用。优选使用浓硫酸，即浓度为约95％至约98％的硫酸。
普拉格雷对硫酸的比例可以改变。通常使用约0.8到约5.0当量、优选约0.9至约2.0当量、更优选约1.0至约1.5、最优选约1.2至约1.5当量的硫酸对1当量的普拉格雷(mol∶mol)。
普拉格雷起始原料和硫酸任选地与溶剂混合。任何类型的溶剂均可应用，只要它不对需要的晶形I的形成产生不利影响。合适的溶剂的示例为酮类如丙酮、甲基乙基甲酮或二乙基甲酮以及酯类如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯。溶剂优选地选自酮类。丙酮是最优选的溶剂。
普拉格雷起始原料优选地以约30至约500g/l的浓度、更优选约100至约250g/l、最优选约125g/l的浓度使用，如果应用溶剂的话。
将普拉格雷起始原料、硫酸和任选溶剂的混合物加热至约35℃或更高温度直至所有的普拉格雷起始原料已经溶解。普拉格雷起始原料溶解的温度典型地为约35℃至约60℃、优选约35℃至约40℃，以使降解最小化。如果需要的话，在溶解步骤期间可以搅拌混合物。
纯的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可以以下面的方式制备。在普拉格雷起始原料已经溶解后，降低溶液的温度至约30℃或更低、优选约-25至约25℃、更优选约0至约25℃、最优选约0至约20℃。溶液的冷却通常耗费约30分钟至约300分钟、优选约60至约180分钟。如有必要，可以在冷却步骤期间搅动反应混合物。
发现普拉格雷硫酸氢盐的晶形I不会容易地形成，除非存在晶种。那些晶种是在尝试根据US 6,693,115的制备酸加成盐的一般方法获得普拉格雷硫酸氢盐失败后仅凭偶然运气获得的。
在普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的制备方法中，由于溶液的冷却，普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的结晶在加入晶种后能够生长。这是因为在更高的温度下晶种可能溶解并且普拉格雷硫酸氢盐可能因此保留在溶液中。
当溶液的温度已经达到某值(在该温度值下晶种在足够长的时间保持晶状)例如约30℃或更低时，加入晶种以促进结晶。晶种可以是纯的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I或可以是如本申请的实施例1中所述那样制备的普拉格雷硫酸氢盐晶种。
从实施例1获得的晶种是无定形的普拉格雷硫酸氢盐和普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的混合物。
在温度已经降低至需要的温度后，将反应混合物置于那个温度下，以便发生结晶。结晶的确切的持续时间可以改变。其典型地为约0.5至约48小时、优选约5至约24小时。如果需要的话，在此步骤期间可以进行搅拌，只要搅拌以足够温和的方式进行，从而它不干扰结晶。
为完成结晶，可以将混悬液任选在搅拌下冷却至约0℃，冷却约0.5至24小时。
结晶后，可以从混合物中分离普拉格雷硫酸氢盐的晶形I。可应用任何常规方法如过滤、离心或溶剂蒸发。如有必要，可通过重结晶进一步纯化晶体。
获得的晶体大多是附聚的，但也观察到一些较大的板条形晶体。板条形颗粒长约40μm至约550μm且宽约10μm至约100μm。
附聚物(agglomerates)主要由较小的板条形晶体组成。慢结晶条件例如非常温和的搅拌速度利于板条形晶体的形成。此外，采用快结晶条件例如250rpm的搅拌速度，观察到柱状物和针状物。柱状物和针状物典型地长约10μm至约30μm且宽约1μm至约5μm。所述晶体在偏振光中显示双折射，这证明了它们的结晶性。
晶体中的普拉格雷与硫酸氢盐的摩尔比约为1∶1。
普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可通过具有在如表1中显示的2θ角处的峰的X-射线粉末衍射图表征。图1中显示了普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的特征性X-射线粉末衍射图。
表1：普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的X-射线粉末衍射(XRPD)图
普拉格雷硫酸氢盐的晶形I也可通过在1751、1712、1495、1153、1060、858和774cm-1有特征性谱带的红外光谱表征。这些谱带的通常的偏差为±2cm-1。图2中显示了典型的IR谱。
此外，普拉格雷硫酸氢盐的晶形I还可通过拉曼光谱表征。在1616、1510、1444、1289、1231、1194、1021、871、812、778、709、580和539cm-1存在特征性的谱带。这些谱带的通常的偏差为±2cm-1。图3中显示了典型的拉曼光谱。
普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的含水量可能在约0.0-2.0％间变化，例如当在约2％相对湿度、25℃贮存时含水量为约0％，当在约50％相对湿度、25℃贮存时含水量为约2.0％。
高至约2％的含水量的吸收水没有诱导多晶形的变化。在0％相对湿度和50％相对湿度之间的相对湿度下，普拉格雷硫酸氢盐的多晶型物I是普拉格雷硫酸氢盐的最稳定的多晶型物。
因为普拉格雷的稳定性能(对水解和氧化敏感)，干燥普拉格雷硫酸氢盐的晶形I至优选的含水量并且相对干燥地贮存它是有利的。
因此，在本发明的一个实施方案中，将普拉格雷硫酸氢盐的晶形I优选地干燥至含水量低于0.8％，更优选地干燥至含水量低于0.5％，以及最优选地干燥至含水量约0.3％或更低，并且优选在低于30％相对湿度的相对湿度、更优选在约20％相对湿度或更低贮存。
在另一个优选的实施方案中，普拉格雷硫酸氢盐的晶形I贮存于本领域众所周知的惰性气体例如WO2006/135605中的惰性气体中，以防止氧化。
含水量和相对湿度的控制还有利于固体药物剂型，例如包含普拉格雷硫酸氢盐晶形I的胶囊剂、片剂或其他固体形式。
本发明因此还提供包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的药物组合物的制备方法和在贮存期间保持相对湿度在30％或更低的装置(means)，以确保普拉格雷硫酸氢盐的晶形I是化学稳定的。
本发明的发明人发现了在制剂和贮存过程中稳定普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的方法。
本发明因此还涉及含有普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的药物组合物，其中普拉格雷硫酸氢盐的晶形I稳定存在。
本文定义的“稳定存在”表示即使药物组合物贮存180天后，以及优选即使贮存两年后，普拉格雷硫酸氢盐的晶形I在贮存所指明的期间后仍然以普拉格雷硫酸氢盐的晶形I存在。这样的组合物可通过在配制步骤中避免潮湿的条件如空气的高相对湿度来制备。此外，贮存期间避免上述的潮湿条件以保存本发明的药物组合物。
优选地，包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物显示30％以下、优选2％至30％、更优选10％至25％、优选15％至25％以及更优选约20％或更低的平衡相对湿度，特别是更优选15％至20％或5％至15％的平衡相对湿度，持续至少180天、优选至少两年。
包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的药物组合物或普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的平衡相对湿度如下测定：根据下面的方法在恒温密闭的系统中建立湿度平衡后，测定试验样品例如包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物上方的空气中的相对湿度(以％计)：所用设备为包含型号BT-RS1的湿度计的市售测量室Rotronic AW-VC。将试验样品，例如包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物，装入置于已恒温至25+/-1℃的测量室中的样品盘中，随后关闭所述室并密封。相对湿度平衡建立(该状态典型地通过趋势指示的消失来表明)后，从湿度计读取相对湿度值(％)。相对湿度定义为如本文所述测量的药物组合物的平衡相对湿度。室的填充按照根据生产商的说明书对室提供完全的填充的方式进行。如果试验样品为用于口服混悬剂的粉剂或颗粒剂，或液体混悬剂，直接将样品装入上述的样品盘中。如果试验样品为胶囊，打开适当数量的胶囊并将它们的内容物装入样品盘中。如果试验样品为片剂，用研钵研碎适当数量的片剂，并装入样品盘中。如果预计平衡湿度为低于30％或约20％或更低，上述的测量前试验样品的制备和本文所述的测量本身将在装有湿度计的手套箱中进行，其中通过例如用干燥的空气或氮气冲洗而建立约5％的相对湿度。上述的用于测量本发明的药物组合物的平衡相对湿度的方法本文中也称为ERH法。
包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物优选地贮存于相对干燥的环境中，并且优选地确保在药物组合物的有效期内贮存环境保持相对干燥。
本发明因此还涉及含有包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物的容器，此容器能保持组合物的平衡相对湿度低于30％、优选低于20％、尤其更优选保持在15％至20％或5％至15％，保持至少180天、更优选至少两年。这可以例如通过使用紧密密封的容器或通过用保持组合物相对干燥的装置来装备容器而实现。
这样的干燥装置可以是例如干燥剂袋，例如市售的商品名MINIPAX和含有2g 4埃分子筛的干燥剂袋；或干燥剂罐，例如市售的商品名SORBIT和含有1g硅胶的干燥剂罐；干燥剂胶囊，例如市售的商品名DRICAP的和含有0.9g硅胶的干燥剂胶囊，或含有2g硅胶的干燥剂塞。
在本文所述的方法的各步骤中获得的产品或中间产品优选地贮存于低于30％的环境相对湿度下。因此所述产品可以贮存于铝桶或圆桶中，贮存于所谓的
Figure BPA00001280082300101
圆桶，如市售的圆桶中。圆桶可以制成气密的，例如通过应用密封装置例如其盖子的密封圈制成气密的。所述产品也可以贮存于铝制的或如上所述的
Figure BPA00001280082300103
材料制成的容器中，其中封闭件或盖子提供有密封装置如密封圈。
包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物优选在低于30％、优选20％或更低的环境相对湿度包装于或装入如本文所述的容器中。
随后，如本文所述那样紧密封闭所述容器。优选地，所述容器用于例如在室温、如约20℃至30℃的温度、例如约25℃长时间稳定贮存本发明的药物组合物，所述长时间例如至少6个月、优选至少约24个月、例如高达至少24个月、例如高达至少约30个月、如高达至少约60个月。
优选的容器为瓶子，特别是具有例如螺旋封闭件(screw closure)的玻璃瓶，或为泡罩，例如铝泡罩或条带(strip)，例如由2个铝箔或条带组成的泡罩，或可以为任何其他合适的容器。更优选地，容器为气密的(gas-tight)容器，如不透气的(air-tight)容器。
优选的容器为以铝膜密封的玻璃瓶、铝-铝-泡罩或条带。
根据本发明的容器是通过将本发明的药物组合物在如本文所述的条件下装入所述容器中获得的。
因此，本发明也涉及如上所述的容器，其中容器连同干燥装置能够保持包含于其中的包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物的平衡相对湿度低于30％、优选为约20％或更低，保持至少6个月、优选至少两年。在优选的实施方案中，容器进一步密封有相对湿度低于30％、优选约20％或更低的气态气氛(gaseous atmosphere)。向容器装入干燥的气态气氛例如干燥的空气或干燥的氮气，这可以按本领域公知的方法进行。优选的容器和干燥装置的组合为带有干燥剂塞的罐或玻璃瓶。
如上所述，在包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物的制备期间必须特别注意相对环境湿度和组合物的平衡相对湿度。
因此，本发明还涉及包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物的制备方法，该方法包含以下步骤
a)将普拉格雷硫酸氢盐的晶形I与一种或多种药学上可接受的赋形剂在低于30％、优选在约20％或更低的相对湿度下混合；
b)任选将在步骤a)中获得的混合物在低于30％、优选在约20％或更低的相对湿度下制粒；和
c)将在步骤a)中获得的混合物或在步骤b)中获得的颗粒在低于30％、优选在约20％或更低的相对湿度下进一步加工，以获得包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物。
优选地，获得的本发明的药物组合物显示低于30％、优选10％至25％、更优选约20％或更低、尤其更优选5％至15％或15％至20％的平衡相对湿度。
如上所述的从步骤a)中获得的混合物或从步骤b)中获得的颗粒优选加工成口服剂型，如胶囊剂或片剂，或用于口服混悬剂的颗粒剂，或用于口服混悬剂的粉剂。
在优选的实施方案中，将获得的平衡相对湿度低于约30％、优选为约20％或更低的包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的药物组合物装入能够保持药物组合物的平衡相对湿度低于30％、优选为约20％或更低持续至少6个月的容器中，例如上面所述的容器，其可以任选地进一步包含足以保持药物组合物的平衡相对湿度低于30％、优选为约20％或更低的干燥装置。
如上所解释，包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物的适当的贮存条件对于维持组合物以需要的形式存在是重要的。因此，本发明还涉及能够维持气态气氛在低于30％的相对湿度、优选在约20％或更低持续至少6个月的容器用于贮存本发明的药物组合物的用途。此外，本发明涉及具有低于30％、优选约20％或更低的相对湿度的气态气氛用于稳定普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的用途。
包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其优选地选自填充剂、甜味剂、缓冲剂、助流剂、流动剂、矫味剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和增稠剂。还可以使用药物组合物领域中公知的其他赋形剂。此外，药物组合物可以包含2种或更多种也在上述组的成员之一中的赋形剂的组合。优选地，填充剂还是甜味剂。
已经将本发明的药物组合物装入本文提及的容器后，所述容器优选被紧密封闭，例如以阻止任何气态气氛扩散通过容器的壁和/或封闭件的方式例如紧密或严密地密封。紧密密封和/或封闭容器的方法是公知的，例如通过将铝膜施用至瓶的瓶口经感应密封以及通过应用封闭件例如螺旋封闭件来密封玻璃瓶，或例如根据例如与公知方法类似的方法通过加热密封来密封铝-铝泡罩或条带。
包含具有低于30％、优选约20％或更低的相对湿度的气态气氛优选空气的所述的优选紧密密封的容器保持稳定至少6个月、优选至少24个月。从而，使本发明的药物组合物中包含的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I以它的本文定义的形式稳定至少6个月、优选至少24个月、例如约36个月。
因此，本发明还提供能够保持气态气氛在低于30％、优选约20％或更低的相对湿度至少6个月的容器用于贮存包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的本发明的药物组合物的用途。
在另一方面，本发明提供包含普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的药物组合物，其优选在本文所述的与起始原料、相对湿度和进一步加工相关的条件下通过如本文所述的方法获得。此外，可以在本文所述的条件下包装和/或贮存药物组合物，并持续本文所述的时间期限。
除非另有说明，本文所述的方法期间所应用的温度优选为室温，例如为约20℃至约30℃，如约25℃。
本发明人已经惊奇地发现，与普拉格雷的其他盐例如盐酸盐或马来酸盐相比，普拉格雷硫酸氢盐在约pH 1.0直到约pH 8.0的宽pH范围具有更高的溶解度，所述pH范围反映了人的胃和肠中的pH范围。由于生物利用度尤其依赖于溶解度，口服应用的最佳活性物质应该在宽的pH范围内显示高的溶解度。根据欧洲药典6.0，5.11(2008)测定不同普拉格雷盐的溶解度，并且在表2中给出结果。表2显示普拉格雷硫酸氢盐的晶形I易溶于不同的pH介质中的每一种，而普拉格雷盐酸盐在pH 1.2仅略溶并且在pH 4.5和水中不溶。普拉格雷马来酸盐在pH 1.2极微溶并且在pH 4.5和水中不溶。
表2：不同普拉格雷酸加成盐的溶解度
Figure BPA00001280082300131
根据本发明的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可以用于治疗或预防普拉格雷或普拉格雷的任何其他盐可以治疗的任何病症。也可以考虑应用其治疗对于相关化合物氯吡格雷指明的病症。
具体地讲，普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可以用于治疗或预防选自血栓形成、栓塞、凝结诱导的血管疾病及其复发的病症，并可以用作经皮冠状动脉介入治疗的辅助物。凝结诱导的血管疾病及其复发的示例为心肌梗死、心绞痛、肺栓塞、短暂性脑缺血发作、深静脉血栓形成、冠状动脉介入治疗、心脏手术或血管手术后的血栓形成性再闭塞、周围血管血栓形成、与糖尿病相关的血管疾病、和/或X综合征(代谢综合征)、心力衰竭、糖尿病的血管并发症、以及至少一条冠状动脉出现狭窄的疾病。优选地，普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可以用于在患有确认的外周动脉疾病的患者或患有急性冠脉综合征的患者中预防心肌梗死后、中风后的动脉粥样化血栓形成事件。普拉格雷硫酸氢盐晶形I是合适的形式，尤其对于最后一句中提及的急性适应征更是如此，在该适应征中活性物质的抗血小板作用应该尽可能快地开始。高的溶解度增加溶出度，其导致活性物质更快吸收进血液中并因此导致更快地发挥抗血小板活性。
普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可以单独给药或与其他药学活性化合物如乙酰水杨酸联合给药。普拉格雷硫酸氢盐的晶形I和其他药学活性化合物既可同时给药又可依次给药。
普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的制剂没有特别限制，并且可根据已知的原则例如单独地或与药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂等一起配制。
普拉格雷硫酸氢盐的晶形I可根据任何适当途径给药。通常，将其口服或胃肠外给药，优选口服给药。优选的制剂为口服使用的液体含水制剂(例如口服溶液剂、口服乳剂、口服混悬剂、用于口服溶液剂和混悬剂的粉剂和颗粒剂、口服滴剂、用于口服滴剂的粉剂、糖浆剂、用于糖浆剂的粉剂和颗粒剂)、可溶片剂和胃肠外制剂(例如注射剂例如皮下注射剂、输液、注射或输液用浓缩物、注射或输液用粉剂、注射用凝胶剂、植入物)。
在例如US 6,693,115、WO 2006/135605、WO 2007/024472、US2007/0203157、EP-A-1310245、WO 97/17064、US 2007/0003628、WO2005/048992和WO 2007/113857中描述了普拉格雷的典型的制剂和适应征。在氯吡格雷相关的那些参考文献中，应当理解的是氯吡格雷可被根据本发明的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I替换。应当注意的是，这些专利和专利申请仅作为示例给出，此清单不被认为是详尽的。
如上所述，与普拉格雷的其他盐例如盐酸盐或马来酸盐相比，本发明的普拉格雷硫酸氢盐在约pH 1.0直到约pH 8.0的宽pH范围具有更高的溶解度，所述的宽pH范围反映了人的胃和肠中的pH范围。
下列实施例用于阐明本发明，不应被解释为限制本发明。
实施例
粉末衍射图的采集是在Unisantis XMD 300X-射线粉末衍射仪上于平行光束中用位置灵敏探测器使用下列采集条件进行的：阳极管：Cu，40kV，0.8mA；3-43°θ/2θ；用探测器分辨率1024每步同时检测10°的区域，每步持续时间300秒。典型的2θ值的精密度在±0.2°2θ范围内。这样出现在5.0°2θ的衍射峰在大多数X-射线衍射仪上在标准条件下可能出现在4.8和5.2°2θ之间。
红外光谱是在钻石ATR池中用4cm-1分辨率的Bruker Tensor 27傅里叶变换红外(FTIR)光谱仪采集。典型的波数值的精密度在±2cm-1范围内。这样出现在1716cm-1的红外峰在大多数红外光谱仪上在标准条件下可能出现在1714和1718cm-1之间。
拉曼光谱是用BRUKER Senterra拉曼光谱仪显微镜在环境条件下使用785nm激光采集的。以20x长工作距离物镜将样品(晶体)带到焦点。然后以9-12cm-1分辨率采集光谱。典型的波数值的精密度在约±2cm-1范围内。这样，出现在1716cm-1的拉曼峰在大多数拉曼光谱仪上在标准条件下可能出现在1714和1718cm-1之间。
为测定普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的含水量，对使用SPS11水分吸附分析仪(MD-Messtechnik，G Ulm)采用聚四氟乙烯盘获得的吸湿等温线进行分析。测量开始于40％相对湿度并且以10％步进下降至0％相对湿度，然后升至高达50％相对湿度。每步的平衡条件设置为在35分钟内质量恒定±0,001％。
实施例1：晶种的制备
将1ml乙酸乙酯加入1.2当量(18μl)浓硫酸(95-97％)中，并在室温搅拌溶液。加入100.0mg普拉格雷后，获得无定形的普拉格雷硫酸氢盐的粘的凝结团块。移除溶剂并在室温真空干燥固体2小时。将此物质加至1.2当量(18μl)浓硫酸(95-97％)和100.0mg普拉格雷的800μl丙酮溶液中。将溶液在-25℃在不搅拌情况下贮存约20小时以长出白色至灰白色晶体。移除溶剂并在室温真空干燥晶体，以获得无定形的普拉格雷硫酸氢盐和普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的混合物。
应当注意的是，在最初实验中获得晶种所需的时间明显更长，大约三周。但是，现在实施例1中所述的方法在指定的20小时培养后便提供晶种。
重复上面方法的循环，其中将少量获得的混合物作为晶种另外加至普拉格雷/丙酮/硫酸溶液中，进一步增加获得的普拉格雷硫酸氢盐的结晶性直至获得145.0mg的普拉格雷硫酸氢盐晶形I晶种。
实施例2：普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的制备
将250.0mg普拉格雷和1.2当量(44μl)浓硫酸(95-97％)在40℃溶于2ml丙酮中。缓慢冷却溶液至室温并加入在实施例1中获得的普拉格雷硫酸氢盐晶种。室温下搅拌17.5小时后，滤出沉淀，用丙酮洗涤并在室温真空干燥，获得199.1mg(63％收率)的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I。
实施例3：普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的制备
将200.0mg普拉格雷马来酸盐在60℃于4ml丙酮中匀浆。加入1.2当量(28μl)浓硫酸(95-97％)后获得溶液。然后冷却溶液至0-5℃并加入在实施例1中获得的普拉格雷硫酸氢盐晶种。在0-5℃搅拌3小时后，滤出沉淀，用丙酮洗涤并在室温真空干燥，获得96.9mg(50％收率)的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I。
实施例4：HPLC分析
以普拉格雷硫酸氢盐计的含量测定：97.3％
Figure BPA00001280082300161
Figure BPA00001280082300171
本发明的普拉格雷硫酸氢盐可以在下列制剂实例中使用，不应以任何方式将其解释为进行限制。
将下列制剂的原料混合，然后进行直接压片以获得5mg普拉格雷片剂(6.30mg普拉格雷硫酸氢盐)。
制剂1
  普拉格雷硫酸氢盐   6.30mg(相当于5.00mg碱)
  乳糖一水合物   133.28mg
  玉米淀粉   23.42mg
  高分散SiO2   2.50mg
  硬脂酸   4.50mg
  总计   170.00mg
制剂2
  普拉格雷硫酸氢盐   6.30mg(相当于5.00mg碱)
  甘露醇   109.86mg
  微晶纤维素   46.84mg
  高分散SiO2   2.50mg
  硬脂酸   4.50mg
  总计   170.00mg
制剂3
Figure BPA00001280082300172
Figure BPA00001280082300181
制剂4
  普拉格雷硫酸氢盐   6.30mg(相当于5.00mg碱)
  无水乳糖   70.89mg
  微晶纤维素   67.07mg
  二山嵛酸甘油酯   8.25mg
  预胶化淀粉   27.49mg
  总计   180.00mg
制剂5
  普拉格雷硫酸氢盐   6.30mg(相当于5.00mg碱)
  无水乳糖   62.65mg
  微晶纤维素   80.80mg
  二山嵛酸甘油酯   8.25mg
  预胶化淀粉   13.75mg
  滑石粉   8.25mg
  总计   180.00mg
制剂6
  普拉格雷硫酸氢盐   6.30mg(相当于5.00mg碱)
  无水乳糖   76.40mg
  微晶纤维素   67.05mg
  二山嵛酸甘油酯   8.25mg
  羟基丙基纤维素   13.75mg
  滑石粉   8.25mg
  总计   180.00mg
制剂7
  普拉格雷硫酸氢盐   6.30mg(相当于5.00mg碱)
  无水乳糖   76.40mg
  微晶纤维素   67.05mg
  二山嵛酸甘油酯   8.25mg
  交聚维酮   13.75mg
  滑石粉   8.25mg
  总计   180.00mg
制剂8
  普拉格雷硫酸氢盐   6.30mg(相当于5.00mg碱)
  无水乳糖   97.70mg
  甲基纤维素15CPS   34.00mg
  交聚维酮   24.00mg
  硬脂酸镁   7.60mg
  胶体二氧化硅   0.40mg
  总计   170.00mg
制剂9
  普拉格雷硫酸氢盐   6.30mg(相当于5.00mg碱)
  无水乳糖   97.70mg
  甲基纤维素15CPS   34.00mg
  交聚维酮   24.00mg
  硬脂酸钙   7.60mg
  胶体二氧化硅   0.40mg
  总计   170.00mg
制剂10
  普拉格雷硫酸氢盐   6.30mg(相当于5.00mg碱)
  无水乳糖   97.70mg
  甲基纤维素15CPS   34.00mg
  交聚维酮   24.00mg
  硬脂酸锌   7.60mg
  胶体二氧化硅   0.40mg
  总计   170.00mg
制剂11
  普拉格雷硫酸氢盐   6.30mg(相当于5.00mg碱)
  无水乳糖   97.70mg
  甲基纤维素15CPS   34.00mg
  交聚维酮   24.00mg
  硬脂富马酸钠   7.60mg
  胶体二氧化硅   0.40mg
  总计   170.00mg
制剂12
  普拉格雷硫酸氢盐   6.30mg(相当于5.00mg碱)
  无水乳糖   97.70mg
  甲基纤维素15CPS   34.00mg
  交聚维酮   24.00mg
  硬脂酸   17.60mg
  胶体二氧化硅   0.40mg
  总计   180.00mg
以下为本发明的进一步的实施方案：
1.普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其具有包含位于下列2θ角的峰的X-射线粉末衍射图：9.2±0.2°、13.1±0.2°、13.9±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、21.2±0.2°、22.7±0.2°、25.1±0.2°和28.0±0.2°。
2.根据1的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其具有基本上与图1一致的X-射线粉末衍射图。
3.普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其具有包含位于下列波数的峰的红外光谱：1751±2cm-1、1712±2cm-1、1495±2cm-1、1153±2cm-1、1060±2cm-1、858±2cm-1和774±2cm-1。
4.根据3的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其具有基本上与图2一致的红外光谱。
5.普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其具有包含位于下列波数的峰的拉曼光谱：1616±2cm-1、1510±2cm-1、1444±2cm-1、1289±2cm-1、1231±2cm-1、1194±2cm-1、1021±2cm-1、871±2cm-1、812±2cm-1、778±2cm-1、709±2cm-1、580±2cm-1和539±2cm-1。
6.根据5的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其具有基本上与图3一致的拉曼光谱。
7.根据1至6的任何一项的普拉格雷的晶形I，其具有低于0.8％的含水量。
8.普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的制备方法，该方法包含以下步骤：
(a)加热普拉格雷或者其盐或衍生物、硫酸和任选溶剂的混合物至约35℃或更高温度；
(b)降低混合物的温度至约30℃或更低；
(c)加入晶种；和
(d)分离普拉格雷硫酸氢盐的晶形I。
9.药物组合物，其包含实施方案1至7中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I和任选的药学上可接受的载体。
10.根据9的药物组合物，其将被口服给药。
11.根据9或10的药物组合物，其用于抑制血小板聚集。
12.根据9或10的药物组合物，其用于治疗或预防选自血栓形成、栓塞、凝结诱导的血管疾病及其复发的病症，以及用作经皮冠状动脉介入治疗的辅助物。
13.根据12的药物组合物，其中凝结诱导的血管疾病及其复发选自心肌梗死、心绞痛、肺栓塞、短暂性脑缺血发作、深静脉血栓形成、冠状动脉介入治疗、心脏手术或血管手术后的血栓形成性再闭塞、周围血管血栓形成、与糖尿病相关的血管疾病、和/或X综合征(代谢综合征)、心力衰竭、糖尿病的血管并发症、以及其中至少一条冠状动脉出现狭窄的疾病。
14.根据9或10的药物组合物，其用于在患有确认的外周动脉疾病的患者或患有急性冠脉综合征的患者中预防心肌梗死后、中风后的动脉粥样化血栓形成事件。
15.1至7中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其用作药物。
16.1至7中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I用于抑制血小板聚集的用途。
17.1至7中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防选自血栓形成、栓塞、凝结诱导的血管疾病及其复发的病症，以及用作经皮冠状动脉介入治疗的辅助物。
18.1至7中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I在制备药物中的用途，所述药物用于在患有确认的外周动脉疾病的患者或患有急性冠脉综合征的患者中预防心肌梗死后、中风后的动脉粥样化血栓形成事件。
19.通过向有需要的患者给药治疗有效量的1至7中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I来抑制血小板聚集的方法。
20.治疗或预防选自血栓形成、栓塞、凝结诱导的血管疾病及其复发的病症以及用作经皮冠状动脉介入治疗的辅助物的方法，该方法通过向有需要的患者给药治疗有效量的1至7中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I来实现。
21.在患有确认的外周动脉疾病的患者或患有急性冠脉综合征的患者中预防心肌梗死后、中风后的动脉粥样化血栓形成事件的方法，该方法通过向有需要的患者给药治疗有效量的1至7中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I来实现。
22.药物组合物，其包含根据1至7的任何一项的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其中所述组合物的平衡相对湿度低于30％。
23.22的药物组合物，其中组合物的平衡相对湿度为约20％或更低。
24.容器，其包含根据22的药物组合物和保持组合物的平衡相对湿度低于30％的装置。
25.24的容器，其中容器连同保持组合物的平衡相对湿度低于30％的装置能够保持组合物的平衡相对湿度低于30％至少6个月。
26.24或25的容器，其中容器还密封有相对湿度低于30％的气态气氛。
27.根据22的药物组合物的制备方法，其包含以下步骤
a)将根据1至7的任何一项的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I与一种或多种药学上可接受的赋形剂在低于30％的相对湿度下混合；
b)任选地将步骤a)中获得的混合物在低于30％的相对湿度下制粒；和
c)将步骤a)中获得的混合物或步骤b)中获得的颗粒在低于30％的相对湿度下进一步加工，以获得根据权利要求22的药物组合物。
28.27的方法，其中将混合物或颗粒加工成口服剂型。
29.28的方法，其中口服剂型为胶囊剂或片剂。
30.27至29的任何一项的方法，其包括将获得的平衡相对湿度低于30％的药物组合物装入能够保持药物组合物的平衡相对湿度低于30％至少6个月的容器中的另外的步骤。
31.能够保持气态气氛在低于30％的相对湿度至少6个月的容器用于贮存根据22的药物组合物的用途。
32.相对湿度低于30％的气态气氛用于稳定根据1至7的任何一项的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的用途。

Claims (15)

1.普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其具有包含位于下列2θ角的峰的X-射线粉末衍射图：9.2±0.2°、13.1±0.2°、13.9±0.2°、14.8±0.2°、16.0±0.2°、17.0±0.2°、17.7±0.2°、18.9±0.2°、19.7±0.2°、21.2±0.2°、22.7±0.2°、25.1±0.2°和28.0±0.2°。
2.普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其具有包含位于下列波数的峰的红外光谱：1751±2cm-1、1712±2cm-1、1495±2cm-1、1153±2cm-1、1060±2cm-1、858±2cm-1和774±2cm-1。
3.普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其具有包含位于下列波数的峰的拉曼光谱：1616±2cm-1、1510±2cm-1、1444±2cm-1、1289±2cm-1、1231±2cm-1、1194±2cm-1、1021±2cm-1、871±2cm-1、812±2cm-1、778±2cm-1、709±2cm-1、580±2cm-1和539±2cm-1。
4.普拉格雷硫酸氢盐的晶形I的制备方法，该方法包括以下步骤：
(a)加热普拉格雷或者其盐或衍生物、硫酸和任选溶剂的混合物至约35℃或更高温度；
(b)降低混合物的温度至约30℃或更低；
(c)加入晶种；和
(d)分离普拉格雷硫酸氢盐的晶形I。
5.药物组合物，其包含权利要求1至3中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I和任选的药学上可接受的载体。
6.根据权利要求5的药物组合物，该药物组合物待被口服给药。
7.根据权利要求5或6的药物组合物，其用于抑制血小板聚集。
8.根据权利要求5或6的药物组合物，其用于治疗或预防选自血栓形成、栓塞、凝结诱导的血管疾病及其复发的病症，以及用作经皮冠状动脉介入治疗的辅助物。
9.根据权利要求5或6的药物组合物，其用于在患有确认的外周动脉疾病的患者或患有急性冠脉综合征的患者中预防心肌梗死后、中风后的动脉粥样化血栓形成事件。
10.药物组合物，其包含权利要求1至3中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其中所述组合物的平衡相对湿度低于30％。
11.权利要求1至3中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I，其用作药物。
12.权利要求1至3中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I用于抑制血小板聚集的用途。
13.通过向有需要的患者给药治疗有效量的权利要求1至3中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I来抑制血小板聚集的方法。
14.治疗或预防选自血栓形成、栓塞、凝结诱导的血管疾病及其复发的病症以及用作经皮冠状动脉介入治疗的辅助物的方法，该方法通过向有需要的患者给药治疗有效量的权利要求1至3中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I来实现。
15.在患有确认的外周动脉疾病的患者或患有急性冠脉综合征的患者中预防心肌梗死后、中风后的动脉粥样化血栓形成事件的方法，该方法通过向有需要的患者给药治疗有效量的权利要求1至3中的任何一项所定义的普拉格雷硫酸氢盐的晶形I来实现。
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