JP2023503933A - Hdac阻害剤の固体状の形態 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本開示は、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドのさまざまな固体状の形態および同等物を作る方法に関する。N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドのそのような形態は、癌、免疫障害、および炎症の処置のための医薬組成物と剤形の調製において有用である。【選択図】図1A
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2019年12月5日に出願された米国仮出願第62/944,246号の利益を主張するものであり、当該文献の内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2019年12月5日に出願された米国仮出願第62/944,246号の利益を主張するものであり、当該文献の内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、ウイルスの誘発剤と前記化合物の医薬組成物として使用されるHDAC阻害剤の化合物に関連し、同様に、医薬組成物および薬の前記化合物の使用に関連する。
本開示は、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの様々な固体形態および同じものを作る方法に関連する。N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドのそのような形態は、癌、免疫障害、および炎症の処置で有用である。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む組成物である。
本明細書に提供されるのは、15.9の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む組成物である。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aおよび少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bを含む組成物である。
本明細書に提供されるのは、19.9の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bを含む組成物である。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bおよび少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。
参照による引用
本明細書で言及されているすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されている場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及されているすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されている場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の特徴は、とりわけ添付の請求項で説明される。本発明の特徴のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明、およびその添付図面を参照することによって得られるであろう。
本明細書では、本発明の好ましい実施形態を示し、説明したが、このような実施形態が例示としてのみ提供されることは、当業者には明らかであろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤である化合物は、癌および他の増殖性障害などの後性的な関連する疾病または障害の処置のための有益で改良された薬理学的性質を有すると期待される治療上有効な医薬組成物を提供する可能性を有する。
本明細書で議論されるのは、N-ヒドロキシ-2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドであり、および本明細書では化合物1と呼ぶ。化合物1もナナチノスタット(nanatinostat)、VRx-3996、またはCHR-3996として知られている。それは、特許および特許出願、例えば米国特許第7,932,246号および米国特許出願第15/959,482号に予め記載され、その各々はそれらの全体中の文献によって取り込まれる。
HDACの選択的阻害剤として、化合物1は、HDACが癌、免疫障害、および炎症などの後成的なレギュレーションおよび病態における役割を実証した疾病の処置に有用である。そのような疾患および障害のための有用な治療としての化合物1の開発における重大な2つの態様は、化合物1の調製のための実用的方法の発見、および前記形態を含む化合物1および医薬組成物の薬学的に許容可能な形態の発見である。
本明細書に使用されるように、用語「結晶性」、「高結晶性」、「結晶性の固体形態」、または「高結晶性の固体形態」は、実質的に任意の非晶質の固体状の形態を含まない固体形態を指す。いくつかの実施形態では、結晶性の固体形態は単一の固体状の形態、例えば、結晶性水和物形態Aである。一実施形態は組成物を提供し、実質的に含まないは、約10%(w/w)未満、約9%(w/w)未満、約8%(w/w)未満、約7%(w/w)未満、約6%(w/w)未満、約5%(w/w)未満、約4.75%(w/w)未満、約4.5%(w/w)未満、約4.25%(w/w)未満、約4%(w/w)未満、約3.75%(w/w)未満、約3.5%(w/w)未満、約3.25%(w/w)未満、約3%(w/w)未満、約2.75%(w/w)未満、約2.5%(w/w)未満、約2.25%(w/w)未満、約2%(w/w)未満、約1.75%(w/w)未満、約1.5%(w/w)未満、約1.25%(w/w)未満、約1%(w/w)未満、約0.9%(w/w)未満、約0.8%(w/w)未満、約0.7%(w/w)未満、約0.6%(w/w)未満、約0.5%(w/w)未満、約0.4%(w/w)未満、約0.3%(w/w)未満、約0.25%(w/w)未満、約0.20%(w/w)未満、約0.15%(w/w)未満、約0.1%(w/w)未満、約0.08%(w/w)未満、または約0.05%(w/w)未満を意味する。一実施形態は組成物を提供し、実質的に含まないは検出不可能な量を意味する。一実施形態は組成物を提供し、実質的に含まないは約5%(w/w)未満、約3%(w/w)未満、約1%(w/w)未満、約0.5%(w/w)未満、または約0.2%(w/w)未満を意味する。
本明細書に使用されるように、用語「部分的に結晶性」または「部分的に結晶性物質」は、2つ以上の固体状の形態の混合物を指す。いくつかの実施形態では、部分的に結晶性は非晶質の固体形態および少なくとも1つの結晶性の固体形態の混合物を指す。部分的に結晶物質は非晶質ではない。
いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度はX線粉末回折(XRPD)によって決定される。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は固体状のNMRによって決定される。
N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態A。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aである。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aである。
本明細書に提供されるのは、15.9の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aである。
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Aはさらに、21.7、29.1、および23.2の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Aはさらに、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Aはさらに、15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも1つのX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Aはさらに、15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも2つのX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Aはさらに、15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも3つのX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Aはさらに、15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも4つのX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性水和物形態Aはさらに、15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも5つのX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aは、図1に示されるようにX線粉末回折パターンを表す。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aは、図2に示されるように示差走査熱量測定パターンを表す。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aは、図3に示されるように熱重量分析パターンを表す。
N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態B。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bである。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bである。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bは、19.9の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Bはさらに、21.1、17.3、22.4、および26.0の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Bはさらに、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、および28.3の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも1つのX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも2つのX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも3つのX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも4つのX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも5つのX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも6つのX線回折パターン反射によって特徴づけられることである。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bは、図4に示されるようにX線粉末回折パターンを表すことである。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bは、図5に示されるように示差走査熱量測定パターンを表すことである。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bは、図6に示されるように熱重量分析パターンを表すことである。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bは、実質的に水を含まないことである。別の実施形態は、組成物を提供し、実質的に含まないは約5%(w/w)未満、約3%(w/w)未満、約1%(w/w)未満、約0.5%(w/w)未満、または約0.2%(w/w)未満である。
本明細書に提供されるのは、実質的に不純物を含まない、化合物 N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩、溶液、あるいは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は構造的に関連する不純物を実質的に含まない。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が1%(w/w)未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.5%(w/w)未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.4%(w/w)未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.3%(w/w)未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.25%(w/w)未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.20%(w/w)未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.15%(w/w)未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.10%(w/w)未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.08%(w/w)未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.05%(w/w)未満である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が1%(w/w)以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.5%(w/w)以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.4%(w/w)以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.3%(w/w)以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.25%(w/w)以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.20%(w/w)以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.15%(w/w)以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.10%(w/w)以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.08%(w/w)以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が0.05%(w/w)以下である。一実施形態は組成物を提供し、不純物の量が検出可能でない。一実施形態は組成物を提供し、実質的に含まないは、約10%(w/w)未満、約9%(w/w)未満、約8%(w/w)未満、約7%(w/w)未満、約6%(w/w)未満、約5%(w/w)未満、約4.75%(w/w)未満、約4.5%(w/w)未満、約4.25%(w/w)未満、約4%(w/w)未満、約3.75%(w/w)未満、約3.5%(w/w)未満、約3.25%(w/w)未満、約3%(w/w)未満、約2.75%(w/w)未満、約2.5%(w/w)未満、約2.25%(w/w)未満、約2%(w/w)未満、約1.75%(w/w)未満、約1.5%(w/w)未満、約1.25%(w/w)未満、約1%(w/w)未満、約0.9%(w/w)未満、約0.8%(w/w)未満、約0.7%(w/w)未満、約0.6%(w/w)未満、約0.5%(w/w)未満、約0.4%(w/w)未満、約0.3%(w/w)未満、約0.25%(w/w)未満、約0.20%(w/w)未満、約0.15%(w/w)未満、約0.1%(w/w)未満、約0.08%(w/w)未満、または約0.05%(w/w)未満を意味する。一実施形態は組成物を提供し、実質的に含まないは検出不可能な量を意味する。一実施形態は組成物を提供し、実質的に含まないは約5%(w/w)未満、約3%(w/w)未満、約1%(w/w)未満、約0.5%(w/w)未満、または約0.2%(w/w)未満を意味する。
医薬品組成物
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体である。様々な実施形態では、医薬組成物はさらに、少なくとも1つの薬学的に許容可能な媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、あるいはそれらの混合物を含む。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体である。様々な実施形態では、医薬組成物はさらに、少なくとも1つの薬学的に許容可能な媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、あるいはそれらの混合物を含む。
一実施形態は、15.9の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
一実施形態は、15.9、21.7、29.1、および23.2の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
一実施形態は、15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
一実施形態は、15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも1つのX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
一実施形態は、15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも2つのX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
一実施形態は、15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも3つのX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
一実施形態は、15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも4つのX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
一実施形態は、15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも5つのX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
一実施形態は、図1に示されるようにX線粉末回折パターンを表すN-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
本明細書に提供されるのは、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体である。様々な実施形態では、医薬組成物はさらに、少なくとも1つの薬学的に許容可能な媒体、担体、希釈剤、または賦形剤、あるいはそれらの混合物を含む。
一実施形態は、19.9の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bを含む医薬組成物、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
一実施形態は、結晶性形態Bはさらに、21.1、17.3、22.4、および26.0の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられる医薬組成物を提供する。
一実施形態は、結晶性形態Bはさらに、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、および28.3の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられる医薬組成物を提供する。
一実施形態は、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bを含む医薬組成物を提供し、前記結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも1つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる。
一実施形態は、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bを含む医薬組成物を提供し、前記結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも2つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる。
一実施形態は、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bを含む医薬組成物を提供し、前記結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも3つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる。
一実施形態は、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bを含む医薬組成物を提供し、前記結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも4つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる。
一実施形態は、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bを含む医薬組成物を提供し、前記結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも5つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる。
一実施形態は、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bを含む医薬組成物を提供し、前記結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも6つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる。
一実施形態は、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bを含む医薬組成物が、図4に示されるようにX線粉末回折パターンを表すこと、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を提供する。
本明細書に提供される医薬組成物は一度に投与されてもよく、または時間の間隔を空けて複数にわたって投与されてもよい。正確な投与量と処置の期間は、処置される患者の年齢、体重、および状態によって変動することもあり、既知の試験プロトコルを用いて、または、インビボあるいはインビトロの試験、または診断上のデータからの推定によって経験的に決定され得ることを理解されたい。さらに、任意の特定の個体について、特定の投与レジメンは、個々の必要性および製剤を投与または製剤の投与を監督する人の専門的判断に従って、経時的に調節される必要があることを理解されたい。
処置投与は通常安全性および有効性を最適化するように滴定され得る。典型的には、インビトロ研究からの投与量と効果の関係は、最初に患者の投与に適切な投与量に関して有用なガイダンスを提供することができる。動物モデルにおける研究は、また通常、本開示に従って処理のための有効な投与量に関するガイダンスに使用されてもよい。処置プロトコルの点では、投与される投与量が、投与される特定の薬剤、投与されるルート、特定の患者の状態等を含む、いくつかの要因に依存することを理解されたい。これらのパラメータの決定は十分に当業者の技能の範囲内にある。有効な製剤および投与手順と同様にこれらの考察は、当技術分野においてよく知られており、標準教科書に記載される。
本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のために様々な剤形において製剤化される。これらの剤形は、当業者に知られている従来の方法および技術に従って調製され得る(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Loyd V., Jr, Allen, Ed., Pharmaceutical Press.: New York, NY, 2002; Vol. 22を参照)。
本明細書に使用されるように、経口投与はまた、口腔内投与、舌の投与、および舌下投与を含む。適切な経口剤形は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用のチューインガム、顆粒、原末、および沸騰性か非沸騰性の粉末剤または顆粒を含む。活性成分に加えて、医薬組成物は、限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、染料移行阻害剤、甘味剤、および香味剤を含む、1つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、経口剤形は錠剤、カプセル剤、または丸剤である。
さらなる実施形態では、本明細書に提供される医薬品組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、咀嚼可能なロゼンジ、迅速に溶解する錠剤、複数の圧縮錠剤、または腸溶コーティング錠剤、糖衣錠剤、あるいはフィルムコーティング錠剤として提供され得る。腸溶コーティング錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸で溶解するか分解する物質でコーティングされた圧縮錠剤であるため、胃の酸性環境の活性成分を保護する。
錠剤剤形は、粉末、結晶性、または粒形の活性成分から、単独で、あるいは結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、および/または着色剤を含む、本明細書に記載される1つ以上の担体または賦形剤と組み合わせて、調製され得る。香味剤および甘味剤は、咀嚼可能な錠剤とロゼンジの形成に特に有用である。
本明細書に提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作ることができる、軟カプセル剤または硬カプセル剤として提供され得る。乾燥した充填カプセルとしても知られている硬ゼラチンカプセルは、2つの部分から成り、一方が他方の上にスライドすることにより、活性成分を完全に封入する。軟カプセル剤は、グリセリン、ソルビトール、または同様のポリオールの添加によって可塑化される、ゼラチンシェルのような、軟らかく球状のシェルである。本明細書で提供される液体、半固体、および固体の剤形は、カプセル剤でカプセル化され得る。適切な液体および半固体の剤形は、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中に溶液および懸濁液を含む。
用語「治療上有効な量」または「有効な量」は、有益または所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効な量は1つ以上の投与において投与され得る。有効な量は典型的に、疾患状態の進行を軽減するか、改善するか、安定化させるか、逆転させるか、遅くするか、遅延させるのに十分である。
下にさらに提供される実施例および調製は、本開示の多形体、およびそのような多形体を調製する方法を示し実証する。本開示の範囲が以下の実施例および調製の範囲によっていかなる場合でも限定されないことが理解されるだろう。
本開示はさらに、次の実施例によって示され、それはいかなる場合でも限定すると解釈されるべきでない。示されたデータを生成する実験の手順はより詳細に下で議論される。
本開示は、例示的な方法で説明されており、使用される用語は、限定ではなく説明の性質であることが意図されていることが理解されるだろう。
本開示は、例示的な方法で説明されており、使用される用語は、限定ではなく説明の性質であることが意図されていることが理解されるだろう。
I.一般的な実験の詳細-機器と方法の詳細
X線粉末回折(XRPD)
X線粉末回折(XRPD)分析を、LynxEye検出器を備えたBruker D2 Phaserの粉末回折装置を使用して実行した。試料は最低限の調製を経たが、必要であれば、それらを取得前に乳棒と乳鉢で軽く粉砕した。試料を5mmのポケット(およそ5~10mg)内のシリコンサンプルホルダーの中心に位置した。
X線粉末回折(XRPD)
X線粉末回折(XRPD)分析を、LynxEye検出器を備えたBruker D2 Phaserの粉末回折装置を使用して実行した。試料は最低限の調製を経たが、必要であれば、それらを取得前に乳棒と乳鉢で軽く粉砕した。試料を5mmのポケット(およそ5~10mg)内のシリコンサンプルホルダーの中心に位置した。
サンプルを、データ収集中に継続的に回し、4°~40° 2シータの範囲間で0.02° 2シータ(2θ)のステップサイズを使用して走査した。データを3分または20分のいずれかの取得方法を使用して取得した。データをBruker Diffrac.Suiteを使用して処理した。
核磁気共鳴(NMR)
1H NMRスペクトルを、Bruker 400MHzの分光計を使用して取得し、データをトップスピンを使用して処理した。サンプルをDMSO-D6において、1H NMR w/wアッセイのために、10~20mg/mLおよび最大で50mg/mLの典型的な濃度で調製し、2.50ppmで対応する重水素化された溶媒残渣に較正した。
1H NMRスペクトルを、Bruker 400MHzの分光計を使用して取得し、データをトップスピンを使用して処理した。サンプルをDMSO-D6において、1H NMR w/wアッセイのために、10~20mg/mLおよび最大で50mg/mLの典型的な濃度で調製し、2.50ppmで対応する重水素化された溶媒残渣に較正した。
1H NMR w/w分析:1H NMR分光法によって化合物1の分析(w/w)を、プロジェクトの化学者が測定した。
内部標準マレイン酸(およそ20mg、F.W.116.07)、および化合物1(およそ20mg)をDMSO-D6(2.0mL)で溶解し、1H NMRスペクトルを拡張緩和法を使用して取得した。
δ=6.3ppm(s、2H)で内部標準(マレイン酸)に起因する一重項およびδ=8.6ppm(d、2H)で化合物1に起因する二重項をアッセイを測定するために使用した。
示差走査熱量測定法(DSC)
STARe(商標)のソフトウェアを用いて操作する、メトラートレド DSC 821の機器を熱分析のために使用した。分析を40μLのアルミニウムのオープンパンにおいて、窒素下で、1~10mgの範囲のサンプルサイズで実行した。典型的な分析法は10°C/分で20~250であった。
STARe(商標)のソフトウェアを用いて操作する、メトラートレド DSC 821の機器を熱分析のために使用した。分析を40μLのアルミニウムのオープンパンにおいて、窒素下で、1~10mgの範囲のサンプルサイズで実行した。典型的な分析法は10°C/分で20~250であった。
熱重量分析(TGA)
サンプルを、100C/分の走査速度で窒素パージ(200ml/分)の下で、Perkin ElmerのTG/DTAでセラミックのオープンパンにおいて分析した。
サンプルを、100C/分の走査速度で窒素パージ(200ml/分)の下で、Perkin ElmerのTG/DTAでセラミックのオープンパンにおいて分析した。
DTAの結果をすべて、Endo Upコンベンションで実証した。
赤外分光法
FT-IRスペクトルを、PerkinElmer Spectrum One FT-IRの分光計を使用して取得した。サンプルを、周波数範囲が4000~600cm-1において、一般的なATRのアタッチメントを直接使用して分析した。スペクトルをvs. 4.0 PerkinElmer Instruments LLCのSpectrum CFDを使用して処理した。
FT-IRスペクトルを、PerkinElmer Spectrum One FT-IRの分光計を使用して取得した。サンプルを、周波数範囲が4000~600cm-1において、一般的なATRのアタッチメントを直接使用して分析した。スペクトルをvs. 4.0 PerkinElmer Instruments LLCのSpectrum CFDを使用して処理した。
視覚顕微鏡検査法
デジタルキャプチャーに使用した機器は、デジタルカメラアタッチメントを備えたOlympus BX41の顕微鏡であった。その拡大率はx100およびx400であった。サンプルを平面偏光および交差偏光下で観察した。
デジタルキャプチャーに使用した機器は、デジタルカメラアタッチメントを備えたOlympus BX41の顕微鏡であった。その拡大率はx100およびx400であった。サンプルを平面偏光および交差偏光下で観察した。
熱顕微鏡検査法
デジタルキャプチャーに使用した機器は、デジタルカメラおよびホットステージアタッチメントを備えたOlympus BX41の顕微鏡であった。その拡大率はx100およびx400であった。サンプルを平面偏光および交差偏光下で観察した。
デジタルキャプチャーに使用した機器は、デジタルカメラおよびホットステージアタッチメントを備えたOlympus BX41の顕微鏡であった。その拡大率はx100およびx400であった。サンプルを平面偏光および交差偏光下で観察した。
LC-MS
ルーチン液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)データを、CTC分析の液体サンプル交換システム、Waters2487デュアルλ吸光度検出器、およびAgilentシリーズの1100バイナリポンプと連動されたMicro MassプラットフォームLCZを使用して収集した。
ルーチン液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)データを、CTC分析の液体サンプル交換システム、Waters2487デュアルλ吸光度検出器、およびAgilentシリーズの1100バイナリポンプと連動されたMicro MassプラットフォームLCZを使用して収集した。
機器はZMD四重極型質量分析に基づいた検出器を使用し、質量分離イオンを光電子増倍システムを介して検出した。ZMD四重極型機器を最大で2000Daまで較正した。
動的な蒸気吸着(DVS)
約10mgのサンプルをDVSに移し、25°Cでの大気湿度に対する重量変化を記録する。
約10mgのサンプルをDVSに移し、25°Cでの大気湿度に対する重量変化を記録する。
次のパラメータを使用する。
-平衡:dm/dt:0.002%/分(分については、最小:10分および最大:180分)
-乾燥:120分間で0%RH
-RH(%)測定ステップ:5%
-RH(%)測定ステップ範囲:0-90-0%
吸湿性評価の基準は以下でリスト化される。
-平衡:dm/dt:0.002%/分(分については、最小:10分および最大:180分)
-乾燥:120分間で0%RH
-RH(%)測定ステップ:5%
-RH(%)測定ステップ範囲:0-90-0%
吸湿性評価の基準は以下でリスト化される。
II.固体状の形態の調製と特徴
実施例1:結晶化スクリーン
21個の化合物1の50mg部分を別々のシンチレーション容器に充填した。各容器に、適切な溶媒が添加され、十分に溶解されるまで、懸濁液を加熱した。攪拌を中断し、溶液を加熱から取り除き、ゆっくりと冷却し、そのまま放置した。結晶化した任意の固体を、濾過によって分離し、窒素流下で脱液し、およそ20時間にわたって減圧下で40°Cで乾燥させた(表1を参照)。
実施例1:結晶化スクリーン
21個の化合物1の50mg部分を別々のシンチレーション容器に充填した。各容器に、適切な溶媒が添加され、十分に溶解されるまで、懸濁液を加熱した。攪拌を中断し、溶液を加熱から取り除き、ゆっくりと冷却し、そのまま放置した。結晶化した任意の固体を、濾過によって分離し、窒素流下で脱液し、およそ20時間にわたって減圧下で40°Cで乾燥させた(表1を参照)。
結論:結晶性固体を水の存在下でのみ得た。単一形態Bおよび単一形態Cを観察しなかった。形態D(半水和物)と名づけられた新しい水和物形態を、メタノール/水の結晶が生成した。これは、同じ溶媒条件下で形態C(一水和物)を与えた懸濁液の平衡化の結果とは対照的であった(以下参照)。
図1Aは形態AのXRPDパターンを提供する。図1Bは形態AのXRPDパターン反射の値の表を提供する。図4Aは形態BのXRPDパターンを提供する。図4Bは形態BのXRPDパターン反射の値の表を提供する。
表2は、高水分活性の条件下で行われる結晶化が水和物形態の形成に有利に働く傾向がある一方で、低水分活性での溶媒処置(すなわち、無水条件下)が形態Aから形態B(無水)へのゆっくりとした転換を促進するという一般的な傾向を示す。表2は、結晶化スクリーンからの出力形態および無水懸濁液の平衡化の研究を示す。
実施例2:水性懸濁液の平衡化(20°C)
目的:周囲温度の水性条件下(5%v/v)での化合物1の懸濁液の平衡化の効果を調べ、生成物の物理的形態を決定する。
目的:周囲温度の水性条件下(5%v/v)での化合物1の懸濁液の平衡化の効果を調べ、生成物の物理的形態を決定する。
手順:化合物1(およそ50mg、1.0重量)および適切な溶媒(950μl、19vol)および純水(50μl、1.0vol)を別々の容器に充填し、20℃で7~10日間攪拌した。この後、生成物を冷却し、ろ過によって分離し、再利用された成熟溶媒で洗浄し、20℃で減圧下で乾燥させ、XRPDによって代替の結晶形態の証拠について分析した。
結果:表3は、入力として形態Aを使用して、水性懸濁液の平衡化スクリーンの結果を提供する。
結論:一連の実験を、生成物(形態A)が内因性の出発物質(すなわち未変化)から生じたものか、熟成処置中の結晶化によって生成された外因性の形態Aから生じたものかを判断するために行った。次の観察を行った。
1.20°Cの無水条件下で相変化が発生し(例:メタノール中で形態Aから形態C)、この効果は40°Cの高温で悪化した。
2.水性条件下では、このような変化は明らかではなく、これは、高水分活性の条件下では、特に高温で脱水しない限り、形態Aは形態Aのままであることを示唆している。
3.ガミング(Gumming)はある状況下で明らかになった。固体/液体の相分離からの生成物は、形態Aと依然として一致した。
4.証拠は、形態Aと化合物1の溶液は動的平衡状態にあり、新しい形態Aが播種されて結晶化すると、本物の形態Aが溶解してその場所を占有し、最終的に元の出発物質の相が同じ区別のない生成物の相5にターンオーバーするという説得力のあるものである。
5.投入材料形態Aは、エタノール0.2%w/wを含有し、高水分活性での溶媒処置のエタノールレベルへの影響を1H NMRによって評価し、エタノールレベルを制御しなかった。
1.20°Cの無水条件下で相変化が発生し(例:メタノール中で形態Aから形態C)、この効果は40°Cの高温で悪化した。
2.水性条件下では、このような変化は明らかではなく、これは、高水分活性の条件下では、特に高温で脱水しない限り、形態Aは形態Aのままであることを示唆している。
3.ガミング(Gumming)はある状況下で明らかになった。固体/液体の相分離からの生成物は、形態Aと依然として一致した。
4.証拠は、形態Aと化合物1の溶液は動的平衡状態にあり、新しい形態Aが播種されて結晶化すると、本物の形態Aが溶解してその場所を占有し、最終的に元の出発物質の相が同じ区別のない生成物の相5にターンオーバーするという説得力のあるものである。
5.投入材料形態Aは、エタノール0.2%w/wを含有し、高水分活性での溶媒処置のエタノールレベルへの影響を1H NMRによって評価し、エタノールレベルを制御しなかった。
実施例3:形態Aの熱研究
目的:形態AのDSC分析中に観察された2つの事象を調査する。
目的:形態AのDSC分析中に観察された2つの事象を調査する。
手順:第1の実験‐5.1%w/wの水と0.2%w/wのエタノールを含有する化合物1の形態Aのサンプル(およそ16mg)を、+10℃/分の速度で20から160℃まで加熱し、最初の吸熱事象を含み、第2の事象を除いた(図2を参照)。使用済みるつぼの内容物を表し、残渣をXRPDによって分析し、回折パターンは形態Bと一致した(図9を参照)。第2の実験-化合物1の形態Aのサンプル(およそ5mg)を、+10℃/分の速度で20から230℃まで加熱し、第2の事象を含み、冷却し、1H NMRによって分析し、広範な分解と一致した。
先の実験で熱脱水された形態Aの残渣に対する高湿(18~23℃で75~80%RH)の影響を、平衡湿度で従来のデシケーター分析を介して調査した。化合物1の形態A(およそ16mg)を、+10℃/分の速度で20から160℃まで加熱し、第1の吸熱事象を含み、第2の事象を除いた(図2を参照)。使用済みるつぼの内容物を、72時間の間、18~23°Cで75~80%RH(相対湿度)に曝露した。対応する重量の変更を記録し、湿度エンクロージャーの内部状態をモニタリングした。吸収体の重量は増加したが(表4を参照)、これは回折パターンの大きな変化またはDSCによる脱水事象は伴わなかった。
次の観察を行った。
1.形態A(水和物)を160℃以上に加熱することによって脱水した。結果として得られた脱水物は、形態Bと一致した。
2.形態Aの脱水は、単一成分相を介して進行せず、チャネルおよび不定比の水和物に共通する同形脱水物を生成し、代わりに、形態Aの脱水は、二成分相を介して進行し、形態Bと同形である非可逆性の形態Aの脱水物を生成する。
3.これは、形態Aがその結晶化の水を放出するために、プロセスにおいて結晶が最初に再編成され、水を放出する必要があることを指す。
4.形態Aの脱水(形態Bと同形)は、一定の高い相対湿度に曝され、形態Aに戻らず、吸水剤の重量吸収が観察され、これは単層湿潤または同様の可逆的水分収着プロセスに起因するもので、DSC分析から強く結合した水の吸収を示す証拠は得られなかった。
5.したがって、形態Aは形態Bに脱水し、形態Bは高水分活性下では形態Aに戻らず、形態Aは結晶構造の再編成によってのみ脱水できる、定比の水和物である可能性が高い。
6.200℃まで加熱した後に観察された大きな発熱事象は、分解と一致し、1H NMRで確認された。
7.脱水は、一水和物と一致して、TG分析による4.6%w/wの重量減少の遷移と一致した。
1.形態A(水和物)を160℃以上に加熱することによって脱水した。結果として得られた脱水物は、形態Bと一致した。
2.形態Aの脱水は、単一成分相を介して進行せず、チャネルおよび不定比の水和物に共通する同形脱水物を生成し、代わりに、形態Aの脱水は、二成分相を介して進行し、形態Bと同形である非可逆性の形態Aの脱水物を生成する。
3.これは、形態Aがその結晶化の水を放出するために、プロセスにおいて結晶が最初に再編成され、水を放出する必要があることを指す。
4.形態Aの脱水(形態Bと同形)は、一定の高い相対湿度に曝され、形態Aに戻らず、吸水剤の重量吸収が観察され、これは単層湿潤または同様の可逆的水分収着プロセスに起因するもので、DSC分析から強く結合した水の吸収を示す証拠は得られなかった。
5.したがって、形態Aは形態Bに脱水し、形態Bは高水分活性下では形態Aに戻らず、形態Aは結晶構造の再編成によってのみ脱水できる、定比の水和物である可能性が高い。
6.200℃まで加熱した後に観察された大きな発熱事象は、分解と一致し、1H NMRで確認された。
7.脱水は、一水和物と一致して、TG分析による4.6%w/wの重量減少の遷移と一致した。
実施例4:20°Cおよび40°Cでの形態Aの懸濁液の平衡化
目的:化合物1の無水条件下での懸濁液の平衡化の効果を20℃と40℃で調査し、生成物の物理的形態を決定する。これらの並列平衡スクリーンの結果を比較し、この温度範囲内で遷移が動作可能かどうかを判断する。
目的:化合物1の無水条件下での懸濁液の平衡化の効果を20℃と40℃で調査し、生成物の物理的形態を決定する。これらの並列平衡スクリーンの結果を比較し、この温度範囲内で遷移が動作可能かどうかを判断する。
手順:化合物1(およそ50mg、1.0wt)と適切な溶媒(1000μl、20vol)を別々の容器に充填し、2つの並列バンクの実験を20°Cと40°Cで7~10日間攪拌した。この後、生成物を冷却し、ろ過によって分離し、再利用された成熟溶媒で洗浄し、20℃の減圧下で乾燥させ、XRPDによって代替の結晶形態の証拠について分析した。
結果:入力として形態Aを使用する40℃で行った並列スクリーンと比較した、20℃での無水懸濁液の平衡化のスクリーンの結果を、表5に提供する。
次の観察を行った。
1.分離された生成物の大部分は、様々な割合の形態Aと形態Bの混合物と一致した。
2.2つの添加の異なる形態をさらに特定した:形態Bおよび形態C(図8を参照)。
3.形態A(水和物)から形態B(無水)への転換のためのスラリーブリッジ遷移は、試行された溶媒の大部分で20°Cと40°Cとの間で行うことができた。
4.20℃では、分離された生成物の大部分は形態Aと一致した。形態Aは、成熟状態下での溶解と結晶化によって生成される可能性が高く、本物の出発物質である可能性は低い。この仮説の証拠は、形態Aの溶解とメタノールから形態Cへの結晶化によって裏付けられている。APIが同様の溶解度を示す溶媒でも、同様の溶解が発生するはずである。しかしながら、これらの場合では、形態Aのみが溶液から結晶化する。
1.分離された生成物の大部分は、様々な割合の形態Aと形態Bの混合物と一致した。
2.2つの添加の異なる形態をさらに特定した:形態Bおよび形態C(図8を参照)。
3.形態A(水和物)から形態B(無水)への転換のためのスラリーブリッジ遷移は、試行された溶媒の大部分で20°Cと40°Cとの間で行うことができた。
4.20℃では、分離された生成物の大部分は形態Aと一致した。形態Aは、成熟状態下での溶解と結晶化によって生成される可能性が高く、本物の出発物質である可能性は低い。この仮説の証拠は、形態Aの溶解とメタノールから形態Cへの結晶化によって裏付けられている。APIが同様の溶解度を示す溶媒でも、同様の溶解が発生するはずである。しかしながら、これらの場合では、形態Aのみが溶液から結晶化する。
実施例5:形態Aの熱研究
目的:6.3%w/w/水および〈0.1%w/wメタノールを含有する形態Cの多数の熱事象を調査する。
目的:6.3%w/w/水および〈0.1%w/wメタノールを含有する形態Cの多数の熱事象を調査する。
手順:第1の事象:化合物1の形態Cのサンプル(およそ7mg)を、20から120℃まで+10℃/分の速度で加熱し、第1の吸熱事象を含ませた(図9を参照)。使用済みるつぼの内容物を表し、残渣をXRPDによって分析し、回折パターンを入力回折パターンと比較した。
第3の事象:化合物1の形態Cのサンプル(およそ5mg)を、20から150℃まで+10℃/分の速度で加熱し、複数の吸熱事象を含ませた(図9を参照)。使用済みるつぼの内容物を表し、残渣をXRPDによって分析し、回折パターンを入力回折パターンと比較した。
次の観察を行った。
1.形態Cを120℃以上に加熱し、入力と比較した。結果として得られた回折パターン(図10を参照)は一致しており、形態Cの脱水和物は同形の脱溶媒/脱水和物と一致し、つまり脱水は単相を介して進行することが示唆された。
2.形態C(水和物)を150℃以上に加熱すると、まず試料が同形の形態Cに脱水され、その後、溶融結晶化と冷結晶化の事象を経て同形の形態Bに転換された。
3.したがって、形態Aと形態Cの両方を加熱すると、最終的に同形の形態Bを生成する。形態Aは定比の水和物である可能性が高い(すなわち、水和化学量論は、外部条件に関係なくほぼ一定のままであり、水の損失は新しい相を生成する)。形態Cは不定比の水和物である可能性が高く、局所的な環境に応じて水分含有量を0%まで変化させることができ、その時点で同形の脱溶媒/脱水和物として提示される。
4.TG分析は、形態変化のない水放出に対応する3.2%w/wの重量減少の遷移を示し、重量減少の遷移は可溶化物質のKF測定値(6.3%w/w)よりも低かった。
1.形態Cを120℃以上に加熱し、入力と比較した。結果として得られた回折パターン(図10を参照)は一致しており、形態Cの脱水和物は同形の脱溶媒/脱水和物と一致し、つまり脱水は単相を介して進行することが示唆された。
2.形態C(水和物)を150℃以上に加熱すると、まず試料が同形の形態Cに脱水され、その後、溶融結晶化と冷結晶化の事象を経て同形の形態Bに転換された。
3.したがって、形態Aと形態Cの両方を加熱すると、最終的に同形の形態Bを生成する。形態Aは定比の水和物である可能性が高い(すなわち、水和化学量論は、外部条件に関係なくほぼ一定のままであり、水の損失は新しい相を生成する)。形態Cは不定比の水和物である可能性が高く、局所的な環境に応じて水分含有量を0%まで変化させることができ、その時点で同形の脱溶媒/脱水和物として提示される。
4.TG分析は、形態変化のない水放出に対応する3.2%w/wの重量減少の遷移を示し、重量減少の遷移は可溶化物質のKF測定値(6.3%w/w)よりも低かった。
実施例6:形態Eの熱研究
目的:120~190℃の間で発生する事象の性質を決定する(図11を参照)。XRPDで相変化を伴う事象かどうかを確定する。
目的:120~190℃の間で発生する事象の性質を決定する(図11を参照)。XRPDで相変化を伴う事象かどうかを確定する。
手順:第1の事象:化合物1の形態E(およそ8mg)のサンプルを、+10℃/分の速度で20から160℃まで加熱し、第1の吸熱事象を含み、第2の事象を除いた(図11を参照)。使用済みるつぼの内容物を表し、残渣をXRPDによって分析し、回折パターンを入力回折パターンと比較した(図12を参照)。
次の観察を行った。
1.形態Eを160°C以上で加熱することにより脱溶媒した。結果として得られた脱水和物は、形態Bと一致した。
2.ヘキサフルオロプロパン-2-オールは1H NMRによって検出されず、形態Eの脱溶媒和が確認された。
3.脱溶媒和に対応する重量減少の推移は、ヘキサフルロイソプロパノールの存在量(4.1%w/w)より大きく、水が存在することがわかった。
1.形態Eを160°C以上で加熱することにより脱溶媒した。結果として得られた脱水和物は、形態Bと一致した。
2.ヘキサフルオロプロパン-2-オールは1H NMRによって検出されず、形態Eの脱溶媒和が確認された。
3.脱溶媒和に対応する重量減少の推移は、ヘキサフルロイソプロパノールの存在量(4.1%w/w)より大きく、水が存在することがわかった。
実施例7:蒸気拡散技術による結晶化スクリーン
目的:蒸気拡散は、溶質の溶液の組成物を変えることによって結晶化を促進するために使用される有用な技術である。
目的:蒸気拡散は、溶質の溶液の組成物を変えることによって結晶化を促進するために使用される有用な技術である。
手順:化合物1の形態Aの飽和溶液を適切な揮発性の低い溶媒(2ml)で調製し、2μmのPTFE膜を通して清澄化し、いかなる結晶性の遺物も除去した。その後、濃縮された溶液を別々の容器に配置し、それぞれの容器をより大きな容器の中に配置した。揮発性の沈殿剤(ジエチルエーテル)を大きい方の容器に加えて、小さい方の容器の外側に堀を形成し、大きい方の容器に蓋をした。容器のセットアップを18~23℃で数日間放置した。この間、揮発性溶媒を小さい方の容器に拡散し、化合物1の結晶化を促進した。単離された生成物を濾過によって収集し、40℃で減圧下、およそ20時間オーブンで乾燥させた。結果は表6に提供される。
次の観察を行った。
1.ヘキサフルロプロパン-2-オール/エーテルの結晶化から得られた生成物は、形態AからDとは異なる回折パターンを示し、形態Eと表した。
2.形態は無秩序であるため、単相ではなく、光学的に、およびSEM下で画像化された場合に非晶質の側面を含有する可能性が高い。
3.形態Aをトリフルオロエタノール/水/エーテル(6.7/1 v/v)から得た。
1.ヘキサフルロプロパン-2-オール/エーテルの結晶化から得られた生成物は、形態AからDとは異なる回折パターンを示し、形態Eと表した。
2.形態は無秩序であるため、単相ではなく、光学的に、およびSEM下で画像化された場合に非晶質の側面を含有する可能性が高い。
3.形態Aをトリフルオロエタノール/水/エーテル(6.7/1 v/v)から得た。
実施例8:急速冷却を介する結晶化スクリーン
目的:急速/急冷冷却を組み込む結晶化スクリーンにより、基板に動力学的にストレスを与え、分離直後に分析する。
目的:急速/急冷冷却を組み込む結晶化スクリーンにより、基板に動力学的にストレスを与え、分離直後に分析する。
手順:化合物1の形態Aの別個の事前秤量部分(およそ50mg)を適切な溶媒において温度で溶解した。一旦溶解すると、熱い溶液を含有する容器を氷水で急冷し、数千度/分の効果的な冷却速度を達成した。各容器をこの温度でおよそ2分間放置した。形成されたいかなる固形を、窒素下での濾過によってできるだけ早く単離し、濾過アセンブリから取り除き、XRPDによって分析した。結果は表7に提供される。
次の観察を行った。
1.分離された生成物の多数は形態Aと一致していたため、高水分活性時の動力学的条件下の支配的な形態は、形態Aである。
1.分離された生成物の多数は形態Aと一致していたため、高水分活性時の動力学的条件下の支配的な形態は、形態Aである。
実施例9:DVS分析
DVS分析を化合物1の形態Aおよび化合物1の形態Bで行い、吸湿性の程度を決定した。結果は図13A、図13B、図14A、および図14Bに提供される。ヨーロッパ薬局方によって定義されているような吸湿性の分類は表8に提供される。
DVS分析を化合物1の形態Aおよび化合物1の形態Bで行い、吸湿性の程度を決定した。結果は図13A、図13B、図14A、および図14Bに提供される。ヨーロッパ薬局方によって定義されているような吸湿性の分類は表8に提供される。
次の観察を行った。
1.どちらの形態も、DVS処置中に形態の変化を示さなかった。
2.形態Aは、事前平衡化の間におよそ0.25%w/wを失った一方で形態Bは0.03%w/wを失った。
3.両方の形態とも低い可逆的な水分親和性を示し、形態B<形態Aであり、吸湿性はない。
4.形態Bを40°Cで高水分活性で処置することは、形態Aへの転換を促進した。
1.どちらの形態も、DVS処置中に形態の変化を示さなかった。
2.形態Aは、事前平衡化の間におよそ0.25%w/wを失った一方で形態Bは0.03%w/wを失った。
3.両方の形態とも低い可逆的な水分親和性を示し、形態B<形態Aであり、吸湿性はない。
4.形態Bを40°Cで高水分活性で処置することは、形態Aへの転換を促進した。
実施例10:競争的な懸濁液の平衡化
目的:20°Cおよび40°Cの無水および水性条件下でエタノール中で平衡化したときの形態Aおよび形態Bの運命を決定する。
目的:20°Cおよび40°Cの無水および水性条件下でエタノール中で平衡化したときの形態Aおよび形態Bの運命を決定する。
手順:等モル量の形態Aと形態Bから調製した複合体を別々の容器に充填して、エタノール(13vol)またはエタノール/水(10/3v/v、13vol)を添加した。2組の混合物を20℃または40℃で一晩攪拌した。
結果は表9に提供される。
次の観察を行った。
1.無水条件下で20℃で攪拌すると、複合体の形態A+Bは形態Bにほぼ完全に転換され、生成物はXRPDによって形態Aのわずかな割合しか含有しない。
2.40℃の無水条件下で、20時間後に単一形態Bへの完全なターンオーバーを観察した。
3.20℃と40℃の両方での水性条件下での処置は、複合体の形態A+Bを単一形態Aに転換した。
4.温度が上昇するにつれて転換速度が加速すること以外に、20°Cと40°Cとの間で厳密な変換温度は観察されなかった。
5.形態Bは無水スラリーブリッジ条件下で安定な単一多形体であり、形態A(水和物)を形態Bに完全に転換することができる。注:先の調査では、形態Aが熱的に誘発された脱水によって形態Bになることを実証した。
6.形態Aは安定した定比の水和物であり、高水分活性の条件下で好ましい形態である。形態Bはこれらの条件下で形態Aに転換する。形態AはDVSによって吸湿性ではない。
1.無水条件下で20℃で攪拌すると、複合体の形態A+Bは形態Bにほぼ完全に転換され、生成物はXRPDによって形態Aのわずかな割合しか含有しない。
2.40℃の無水条件下で、20時間後に単一形態Bへの完全なターンオーバーを観察した。
3.20℃と40℃の両方での水性条件下での処置は、複合体の形態A+Bを単一形態Aに転換した。
4.温度が上昇するにつれて転換速度が加速すること以外に、20°Cと40°Cとの間で厳密な変換温度は観察されなかった。
5.形態Bは無水スラリーブリッジ条件下で安定な単一多形体であり、形態A(水和物)を形態Bに完全に転換することができる。注:先の調査では、形態Aが熱的に誘発された脱水によって形態Bになることを実証した。
6.形態Aは安定した定比の水和物であり、高水分活性の条件下で好ましい形態である。形態Bはこれらの条件下で形態Aに転換する。形態AはDVSによって吸湿性ではない。
実施例11:生産条件下の単一形態AおよびBの懸濁液の平衡化
目的:40°Cで無水および水性の条件下でエタノール中で平衡化したときの単一形態AおよびBの運命を決定する。
目的:40°Cで無水および水性の条件下でエタノール中で平衡化したときの単一形態AおよびBの運命を決定する。
手順:形態Bおよび形態Aを別々の容器に充填した。エタノール/水(10/3v/v、13vol)およびエタノール(13vol)を、それぞれ添加した。その混合物を、20°Cまたは40°Cで夜通し撹拌した。
結果は表10に提供される。
次の観察を行った。
1.40℃の無水条件下で、形態Aは形態Bに転換した。これは前の結果と一致している。
2.40℃での水性条件下での処置は、形態Bを形態AおよびBの混合物に転換し、形態Bが主成分であった。
1.40℃の無水条件下で、形態Aは形態Bに転換した。これは前の結果と一致している。
2.40℃での水性条件下での処置は、形態Bを形態AおよびBの混合物に転換し、形態Bが主成分であった。
実施例12:形態Bを播種したエタノール/水からの結晶化
目的:形態Bを播種したエタノール/水(1/1v/v、40vol)から結晶化した後の、化合物1の形態Aの物理的形態を決定する。
目的:形態Bを播種したエタノール/水(1/1v/v、40vol)から結晶化した後の、化合物1の形態Aの物理的形態を決定する。
手順:化合物1の形態A(49.7mg、1.0wt)を別々のシンチレーション容器に充填した。容器にエタノール/水(1/1v/v、40vol)を添加し、容器に蓋をして、完全に溶解するまで懸濁液を加熱した(>100°C)。溶液を冷却し、形態Bの種子(2.4mg、5%w/w)を充填した。攪拌を中断し、加熱から取り除き、ゆっくりと冷却し、そのまま放置した。生成物(16.5mg、32%th.)を結晶化し、ろ過により単離し、窒素気流下で脱液し、減圧下で40℃でおよそ20時間乾燥させた。
次の観察を行った。
1.形態Bが播種された形態Aは、高水分活性で形態Aとして結晶化するため、水性結晶化から無水形態Bを生成することはできない。
1.形態Bが播種された形態Aは、高水分活性で形態Aとして結晶化するため、水性結晶化から無水形態Bを生成することはできない。
実施例13:形態Bの調製
手順1:化合物1(500―750mg、形態A)を懸濁し、表11に示されるような50°Cで選択される溶媒を溶解した。別途、アセトンを5℃で予冷し、化合物1を含有する溶液を攪拌しながら冷えたアセトン溶液に分注した。サンプルを5°Cで夜通し攪拌したままにした。表11は、使用されたAPIの量と、選択された溶媒および抗溶媒添加の体積を詳細に示す。
手順1:化合物1(500―750mg、形態A)を懸濁し、表11に示されるような50°Cで選択される溶媒を溶解した。別途、アセトンを5℃で予冷し、化合物1を含有する溶液を攪拌しながら冷えたアセトン溶液に分注した。サンプルを5°Cで夜通し攪拌したままにした。表11は、使用されたAPIの量と、選択された溶媒および抗溶媒添加の体積を詳細に示す。
手順2:形態Aの固体を乾燥N2下で長時間、~120℃まで加熱し、室温まで冷却して形態Bを得た。
手順3:形態Aまたは粗いAPIの懸濁液または溶液(濃度に依存)を無水EtOAc中で50℃で長時間撹拌し、室温まで冷却して形態Bを得た。
実施例14:形態Aおよび形態Bの単結晶X線結晶分析
設備およびデータ収集の説明
Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergyの4軸回折計をHyPix-6000HEの領域検出で装備した。
Cu:λ=1.54184Å、50W、多層ミラーを有するマイクロフォーカスソース(μ-CMF)。
結晶からCCD検出器までの距離:d=35mm
管電圧:50kV
管電流:1mA
設備およびデータ収集の説明
Rigaku Oxford Diffraction XtaLAB Synergyの4軸回折計をHyPix-6000HEの領域検出で装備した。
Cu:λ=1.54184Å、50W、多層ミラーを有するマイクロフォーカスソース(μ-CMF)。
結晶からCCD検出器までの距離:d=35mm
管電圧:50kV
管電流:1mA
形態A
7.298から133.18までの2θの範囲で、合計17420の反射を収集した。制限指数は-5≦h≦7、-15≦k≦14、-15≦l≦15であり、これは3379の固有の反射を生じた(Rint=0.0238)。構造をSHELXT(Sheldrick、G.M.2015.Acta Cryst.A71、3-8)を使用して解析し、SHELXL(F2に対して)(Sheldrick、G.M.2015.Acta Cryst.C71、3-8)を使用して精製した。3379のデータと比較して、精製されたパラメータの総数は279であった。すべての反射を精製に含めた。F2の適合度は1.056で、最終的なR値は[I>2σ(I)]R1=0.0356およびwR2=0.0977であった。最大の差分ピークとホールは、それぞれ0.18と-0.20Å-3であった。
7.298から133.18までの2θの範囲で、合計17420の反射を収集した。制限指数は-5≦h≦7、-15≦k≦14、-15≦l≦15であり、これは3379の固有の反射を生じた(Rint=0.0238)。構造をSHELXT(Sheldrick、G.M.2015.Acta Cryst.A71、3-8)を使用して解析し、SHELXL(F2に対して)(Sheldrick、G.M.2015.Acta Cryst.C71、3-8)を使用して精製した。3379のデータと比較して、精製されたパラメータの総数は279であった。すべての反射を精製に含めた。F2の適合度は1.056で、最終的なR値は[I>2σ(I)]R1=0.0356およびwR2=0.0977であった。最大の差分ピークとホールは、それぞれ0.18と-0.20Å-3であった。
図16は、形態Aの一水和物にX線の結晶学的なデータの概要を提供する。
図17Aは、形態Aの一水和物のORTEP図を提供し、図17Bは、結晶中の分子のスタッキングを例示する。
形態B
7.056から133.1までの2θの範囲で、合計30813の反射を収集した。制限指数は-6≦h≦6、-14≦k≦14、-14≦l≦14であり、これは3029の固有の反射をもたらした(Rint=0.0469)。構造をSHELXT(Sheldrick、G.M.2015.Acta Cryst.A71、3-8)を使用して解析し、SHELXL(F2に対して)(Sheldrick、G.M.2015.Acta Cryst.C71、3-8)を使用して精製した。3029のデータと比較して、精製されたパラメータの総数は263であった。すべての反射を精製に含めた。F2の適合度は1.074で、最終的なR値は[I>2σ(I)]R1=0.0370およびwR2=0.0999であった。最大の差分ピークとホールは、それぞれ0.47および-0.45 Å-3であった。
7.056から133.1までの2θの範囲で、合計30813の反射を収集した。制限指数は-6≦h≦6、-14≦k≦14、-14≦l≦14であり、これは3029の固有の反射をもたらした(Rint=0.0469)。構造をSHELXT(Sheldrick、G.M.2015.Acta Cryst.A71、3-8)を使用して解析し、SHELXL(F2に対して)(Sheldrick、G.M.2015.Acta Cryst.C71、3-8)を使用して精製した。3029のデータと比較して、精製されたパラメータの総数は263であった。すべての反射を精製に含めた。F2の適合度は1.074で、最終的なR値は[I>2σ(I)]R1=0.0370およびwR2=0.0999であった。最大の差分ピークとホールは、それぞれ0.47および-0.45 Å-3であった。
図18は、形態BにX線の結晶学的なデータの概要を提供する。
図19Aは、形態Aの一水和物のORTEP図を提供し、図19Bは、結晶中の分子のスタッキングを例示する。
III.医薬剤形
実施例1:医薬剤形を作るためのプロセス
5mgのカプセル剤を、医薬製品の製造に適した施設で標準プロセスを使用してcGMPに従って製造した。表12は5mgのカプセル剤を調製するためのバッチ処方を提供する。
実施例1:医薬剤形を作るためのプロセス
5mgのカプセル剤を、医薬製品の製造に適した施設で標準プロセスを使用してcGMPに従って製造した。表12は5mgのカプセル剤を調製するためのバッチ処方を提供する。
乾燥混合物の混合を、以下のようにほぼ等しい大きさの5つの部分で行った。化合物1の薬物物質、Prosolv HD90(ケイ化結晶セルロース)およびフマル酸ステアリルナトリウムを個別に30メッシュのスクリーンに通して、存在し得る塊を取り除き、分解した。各部分の約半分のProsolv HD90(バッチ総量の10%)を4-L GMX-LAB Microの高せん断ミキサーに加え、続いて、化合物1およびフマル酸ステアリルナトリウム(バッチ総量の各20%)を加えた。その後、前記部分のProsolv HD90の残りをミキサーボウルに加えた。
乾燥混合物を950±50rpmで20±1分間混合させ、その後、混合物を20Lのビンを備えたBohle LM-40のブレンダーに移した。5つの混合物部分をすべて処理すると、Bohleのブレンダーに充填し、最終混合物を25rpmで20±1分間混合した。サンプルをサンプル採取器で取り、混合均一性(BU)試験のために提出した。
最終混合物を、Torpac Profillのカプセル充填機を使用して、サイズ2の白色不透明な硬ゼラチンカプセルシェルに充填した。カプセルを、Key TD101-EWD除塵機を使用して研磨/除塵し、その後、SadeSPの重量検査機を使用して秤量した。目標重量の動作制限から外れたカプセルを拒否し廃棄した。許容可能なカプセルを、硬性容器の内部にある二重層のビニール袋に大量に収集した。
実施例2:医薬剤形を作るためのプロセス
表13は様々な投与強度のカプセルを調製するためのバッチ処方を提供する。
表13は様々な投与強度のカプセルを調製するためのバッチ処方を提供する。
化合物1の硬ゼラチンカプセルを、医薬製品の製造に適した施設で標準プロセスを使用してGMPに従って製造した。
賦形剤および化合物1の各々を個別にスクリーンに通して、存在し得る塊を取り除き、分解した。化合物1および結晶セルロースのおよそ3分の1から2分の1を一緒に混合し、その後、残りの結晶セルロースを添加して混合物へ混入した。その後、リン酸カルシウムのおよそ3分の1から2分の1を化合物1/結晶セルロースの混合物に添加し混ぜた。その後、残りのリン酸カルシウムを添加し、化合物1の混合物へ混入させた。その後、およそ50gの結果として得られた化合物1の混合物を取り除き、スクリーニングされたステアリン酸マグネシウムを保持する別々の容器に添加し、粉末を混ぜた。その後、化合物1/ステアリン酸マグネシウムの混合物を大量の化合物1/結晶セルロース/リン酸カルシウムの混合物に戻し、さらに混ぜた。混合物を、サイズ1の白からオフホワイトの不透明で硬いゼラチンカプセルシェルに充填した。
実施例3:医薬剤形を作るためのプロセス
表14は皮膜被覆の即時放出錠剤を調製するためのバッチ処方を提供する。
表14は皮膜被覆の即時放出錠剤を調製するためのバッチ処方を提供する。
粉末混合物の均一性を、ステアリン酸マグネシウムを添加する直前およびカプセルを充填する前の混合プロセス中に試験した。カプセルの充填重量を充填プロセス中に確認し、100%のカプセル重量の確認を充填実行の最後に行った。
Claims (25)
- N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態A。
- 15.9の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態A。
- 21.7、29.1、および23.2の2シータ値でX線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、結晶性水和物形態A
- 21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値でX線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、結晶性水和物形態A。
- N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態Aであって、前記結晶性水和物形態Aは15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも1つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる、結晶性水和物形態A。
- 15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも2つのX線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、請求項5に記載の結晶性水和物形態A。
- 15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも3つのX線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、請求項5に記載の結晶性水和物形態A。
- 15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも4つのX線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、請求項5に記載の結晶性水和物形態A。
- 15.9、21.7、29.1、23.2、24.1、および26.7の2シータ値から選択される少なくとも5つのX線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、請求項5に記載の結晶性水和物形態A。
- 図1に示されるようにX線粉末回折パターンを表す、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態A。
- 図2に示されるように示差走査熱量測定パターンを表す、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性水和物形態A。
- 請求項1-11の組成物のいずれか1つ、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
- N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態B。
- 19.9の2シータ値でX線回折パターン反射によって特徴づけられるような、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態B。
- 21.1、17.3、22.4および26.0の2シータ値でX線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、結晶性形態B。
- 21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、および28.3の2シータ値でX線回折パターン反射によってさらに特徴づけられる、結晶性形態B。
- N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態Bであって、前記結晶性形態Bは19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも1つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる、結晶性形態B。
- 前記結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも2つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる、請求項17に記載の結晶性形態B。
- 前記結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも3つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる、請求項17に記載の組成物。
- 前記結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも4つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる、請求項17に記載の組成物。
- 前記結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも5つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる、請求項17に記載の組成物。
- 前記結晶性形態Bはさらに、19.9、21.1、17.3、22.4、26.0、25.5、28.3、および24.6の2シータ値から選択される少なくとも6つのX線回折パターン反射によって特徴づけられる、請求項17に記載の組成物。
- 図4に示されるようにX線粉末回折パターンを表す、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態B。
- 図5に示されるように示差走査熱量測定パターンを表す、N-ヒドロキシ 2-{6-[(6-フルオロ-キノリン-2-イルメチル)-アミノ]-3-アザ-ビシクロ[3.1.0]ヘキソ-3-イル}ピリミジン-5-カルボキサミドの結晶性形態B。
- 請求項13-24の組成物のいずれか1つ、および1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
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