KR20150002767A - 결정질 형태의 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-ｄ]-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드 - Google Patents

결정질 형태의 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-ｄ]-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특정한 신규 고체상 형태의 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드, 이러한 형태의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 요법에 사용되는 이러한 형태의 용도를 개시한다.

Description

결정질 형태의 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-ｄ]-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드{CRYSTALLINE FORMS OF (S)-4-AMINO-N-(1-(4-CHLOROPHENYL)-3-HYDROXYPROPYL)-1-(7H-PYRROLO[2,3-ｄ]PYRIMIDIN-4-YL)PIPERIDINE-4-CARBOXAMIDE}
본 발명은 특정한 신규 고체상 형태의 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드, 이러한 형태의 제조 방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 요법에 사용되는 이러한 형태의 용도를 개시한다.
약물 조성물의 제형에서, 약물 물질이 편리하게 취급 및 처리될 수 있는 형태인 것은 중요하다. 이것은 상업적으로 실행가능한 제조 공정을 얻는 관점에서뿐만 아니라, 또한 활성 화합물을 포함하는 약제학적 제형(예컨대, 정제와 같은 경구 투약 형태)의 후속 제조 관점에서도 중요하다.
비결정질 상태에 대해 그리고 서로에 대해 상이한 결정질 형태의 물리적 특성은, 특히 화합물이 산업적 규모로 제조되거나 사용되는 경우, 화합물의 화학 및 약제학적 처리에 현저하게 영향을 줄 수 있다.
또한, 경구 약물 조성물의 제조에서, 환자에게 투여하는 것에 이어 신뢰성 및 재현성 있는 약물의 혈장 농도 프로파일이 제공되는 것은 중요하다. 위, 장, 또는 혈류 내 약물의 흡수 프로파일에서 환자간(inter-patient) 가변성은 약물 안전성 및 효능에 영향을 줄 수 있다.
활성 성분의 화학 안정성, 고체 상태 안정성 및 "저장 수명(shelf life)"은 또한 매우 중요한 요인이다. 약물 물질, 및 이를 함유하는 조성물은, 활성 성분의 물리 화학적 특징(예컨대 그의 화학 조성, 밀도, 흡습성 및 용해도)에서 유의한 변화를 나타내지 않으면서, 상당한 기간에 걸쳐 효과적으로 저장될 수 있어야 한다.
더 나아가, 가능한 한 화학적으로 순수한 형태의 약물을 제공할 수 있는 것이 또한 중요하다.
무정형 물질은 이러한 점에서 문제를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 이러한 물질은 전형적으로 취급 및 제형이 곤란하며, 신뢰성이 없는 용해도를 제공하고, 종종 불안정하며 화학적으로 불순한 것으로 확인된다.
당업자는, 약물이 또한 안정한 것인 결정질 형태로 용이하게 수득될 수 있다면, 상기 문제점들 중 하나 이상이 해결될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
따라서, 상업적으로 실행 가능하고 약제학적으로 허용 가능한 약물 조성물의 제조에서, 가능하다면 결정질이며, 그리고 안정한 형태의 약물을 제공하는 것은 중요하다.
그러나 이 목적이 항상 달성 가능한 것은 아님을 유의하여야 한다. 사실, 분자 구조만으로부터 (단독 또는 염의 형태인) 화합물의 결정화 거동이 어떠할 것인지를 예측하는 것은 통상적으로 가능하지 않다. 이것은 오로지 실험적으로 결정될 수 있다.
WO2009/047563에서는, 단백질 키나아제 B(PKB, 또한 AKT로도 공지됨)를 통해 매개되는 질환 또는 의학적 병태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 비시클릭 헤테로사이클의 신규 군을 교시한다.
WO2009/047563에서는 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드(실시예 9)로 식별된 특정 비시클릭 헤테로사이클을 추가 개시한다. 이 화합물은 본원에서 "화합물(I)"로서 지칭되며, 대안적으로 "AZD5363"으로 공지되어 있다.
Figure pct00001
화합물(I)
화합물(I)은 AKT 효소의 모든 3가지 포유동물 동종(isoform)에 대하여 강력한 활성을 나타낸다는 것 - AKT1에 대해 3nM의 IC50, AKT2에 대해 7nM의 IC50 및 AKT3에 대해 7nM의 IC50 - 을 보였다. 화합물(I)은 현재 단독요법으로서 또는 조합요법의 일부로서 여러 상이한 형태의 암을 치료하기 위한 잠재적인 신규 약물로 개발되고 있다.
WO2009/047563에서는 화합물(I)의 제조를 위한 세가지 방법 - 실시예 9 자체, 실시예 9에 대한 대체 경로 1 및 2 - 을 추가 개시한다. "실시예 9 대체 경로 1"은 에틸 아세테이트 중 화합물(I)의 슬러리를 포함하며, 다른 두 방법은 컬럼으로부터 용리된 분획을 증발시킴으로써 고체로서 화합물(I)을 단리한다. 본 발명자는 이들 세가지 방법 중 하나와 동일하거나 실질적으로 유사한 절차를 사용하여 합성된 본 발명의 화합물 수집물로부터 화합물(I)의 세 히스토리적 배치(historical batches)를 (XRD에 의해) 분석하고, 셋 모두가 "형태 A"로 지칭되는 반결정질 형태임을 확인하였다.
발명의 개시
본 발명자는 이제 화합물(I)이 다수의 상이한 고체 형태들로 수득될 수 있음을 알아내었다. 이 신규 고체 형태들 중 둘은 이하에서 "형태 B" 및 "형태 C"로 지칭된다. 자연에서 형태 B는 결정질이며 형태 C는 반결정질이다. XRD에 의한 분석은 이 형태들이 새로운 형태들이며 형태 A는 형태 B 또는 형태 C 물질을 전혀 함유하지 않음을 밝혀내었다.
따라서, 본 발명의 첫번째 양상에서, 결정질 형태의 화합물(I)이 제공된다.
본 발명의 대안적인 양상에서, 결정질 형태의 화합물(I)은 형태 B의 형태로 존재한다.
"결정질"은 80% 초과, 특히 90% 초과, 보다 특히 95% 초과의 결정질을 포함한다. 가장 바람직하게는 "결정질"은 98% 초과이다. "반 결정질"은 5% 초과 80% 미만의 결정질을 포함한다. 결정화도(%)는 X-선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 당업자에 의해 측정될 수 있다. 기타 기법, 예컨대 고상 NMR, FT-IR, 라만 분광법, 시차 주사 열량계(DSC) 및 미세열량계도 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 결정질 형태는, 예를 들어 WO2009/047563에서 기술된 바와 같이 제조된 화합물(I)과 비교하는 경우, 개선된 특성, 예를 들어 안정성을 가질 수 있다.
본 발명의 추가의 양상에 따라, 이로써 화합물(I)의 안정한 결정질 형태가 제공된다. 특히 이러한 화합물(I)의 안정한 결정질 형태는 형태 B이다. 본 발명자는, 적당한 길이의 시간, 예를 들어 3일 동안 교반된, 적당한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 중의 형태 A의 슬러리가 형태 B를 산출한다는 것을 알아내었다. 형태 B는 또한 적당량의 시간 동안 아세톤 또는 이소프로필 알콜(IPA)과 같은 적당한 유기 용매 중의 형태 C의 슬러리를 교반함으로써 수득될 수 있다. 이렇게 다른 형태들이 시간 경과에 따라 형태 B로 전환된다는 점에서, 본 발명자는 형태 B가 열역학적으로 가장 안정한 형태일 수 있겠다는 결론을 내렸다. 따라서 예를 들어 그의 안정성 및 이에 따른 기타 덜 바람직한 고체 형태로 전환하거나 부분 전환하는 그의 성향의 관점에서 화합물(I)의 기타 형태들과 비교하는 경우 형태 B는 유리한 특성을 가진다는 점이 예측된다. 이것은 더 긴 제품 저장 수명을 보장하는 것과 화합물(I) 흡수의 환자간 가변성 및 환자내 가변성을 최소화하는 것에 있어서 형태 B를 잠재적으로 유리하게 한다.
본원에서 정의된 바의 용어 "안정성"은 화학 안정성 및/또는 고체 상태 안정성을 포함한다.
"화학 안정성"은, 각각의 화합물이 단리된 형태로, 또는 제한된 정도의 화학 붕괴 또는 분해와 함께 통상 저장 조건 하에서, 약제학적으로 허용 가능한 캐리어, 희석제 또는 보조제와의 혼합물로 제공된 제형의 형태로(예컨대, 경구 투약 형태, 예컨대 정제, 캡슐 등으로) 저장될 수 있는 것을 포함한다.
"고체 상태 안정성"은, 각각의 화합물이 단리된 고체 형태로, 또는 미미한 정도의 고체 상태 전환(예컨대 결정화, 재결정화, 고체 상태 상 전이, 수화, 탈수, 용매화 또는 탈용매화)과 함께 통상 저장 조건 하에서, 약제학적으로 허용 가능한 캐리어, 희석제 또는 보조제와의 혼합물로 제공된 고체 제형의 형태로(예컨대, 경구 투약 형태, 예컨대 정제, 캡슐 등으로) 저장될 수 있는 것을 포함한다.
"통상 저장 조건"의 예는 장기간(즉 6개월 이상)동안 -80℃ 내지 +50℃(특히 0℃ 내지 40℃, 보다 특히 실온, 예컨대 15℃ 내지 30℃)의 온도, 0.1 내지 2바의 압력(특히 대기압에서), 5 내지 95%(특히 10 내지 75%)의 상대 습도, 및/또는 460 럭스(lux) UV/가시광에의 노광을 포함한다. 이러한 조건 하에서, 본 발명의 결정질 형태는 15% 미만, 보다 특히 10% 미만, 특별히 5% 미만으로 화학 붕괴/분해되거나, 또는 적절하게는 고체 상태로 전환된 것으로 확인될 수 있다. 당업자는 온도, 압력 및 상대 습도에 대한 상술한 상한 및 하한이 통상 저장 조건의 극단을 나타내며, 이들 극단의 특정 조합은 통상 저장 중에 발생하지 않을 것임을 이해할 것이다(예컨대 50℃의 온도 및 0.1바의 압력).
본 발명의 추가의 양상에 따라, 형태 B의 형태인 결정질 형태인 화합물(I)의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 적당한 용매, 예컨대 아세톤 또는 아세토니트릴, 특히 아세토니트릴 중의 화합물(I), 특히 형태 A 또는 형태 C, 보다 특히 형태 A의 형태인 화합물(I)의 슬러리를 교반하고, 이어서 여과 및 건조하는 것을 포함한다. 이러한 방법에서 형태 B로의 최적 전환을 달성하기 위하여 충분한 시간 동안 슬러리를 교반하도록 두는 것이 중요하다. 시간의 길이는 또한 슬러리의 온도에 의존할 수 있다. 슬러리가 50℃일 때, 반응이 3일 이상 동안 교반되는 경우 만족할만한 전환 수율이 달성될 수 있다.
추가의 양상에 따라, 형태 C의 형태인 화합물(I)의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 메탄올 중의 화합물(I), 특히 형태 A의 형태인 화합물(I)의 슬러리를 교반하고, 이어서 여과 및 건조하는 것을 포함한다. 이러한 방법에서 형태 C로의 완전한 전환을 달성하기 위하여 충분한 시간 동안 슬러리를 교반하도록 두는 것이 중요하다. 시간의 길이는 또한 슬러리의 온도에 의존할 수 있다. 슬러리가 실온일 때, 반응이 3일 이상 동안 교반되는 경우 만족할만한 전환 수율이 달성될 수 있다.
본 발명의 대안적인 양상에서, 결정질 형태의 화합물(I)은 형태 B의 형태로 존재하며 다른 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
본 발명의 대안적인 양상에서, 결정질 형태의 화합물(I)은 형태 B의 형태로 존재하며 형태 A가 실질적으로 존재하지 않는다.
본 발명의 대안적인 양상에서, 결정질 형태의 화합물(I)은 형태 B의 형태로 존재하며 형태 C가 실질적으로 존재하지 않는다.
본 발명의 대안적인 양상에서, 결정질 형태의 화합물(I)은 형태 B의 형태로 존재하며 형태 A 및 형태 C가 실질적으로 존재하지 않는다.
대안적인 양상에서, 화합물(I)은 형태 C의 형태로 존재하며 다른 형태가 실질적으로 존재하지 않는다.
대안적인 양상에서, 화합물(I)은 형태 C의 형태로 존재하며 형태 A가 실질적으로 존재하지 않는다.
대안적인 양상에서, 화합물(I)은 형태 C의 형태로 존재하며 형태 B가 실질적으로 존재하지 않는다.
대안적인 양상에서, 화합물(I)은 형태 C의 형태로 존재하며 형태 A 및 형태 B가 실질적으로 존재하지 않는다.
용어 "실질적으로 존재하지 않는(substantially free)"은 또 다른 형태(들)이 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만임을 의미한다.
본 발명의 방법에 대한 추가의 정보 및 그로부터 수득할 수 있는 생성물은 본원에서 실시예에 기술된다.
본 발명의 결정질 형태는 당업자에게 공지된 기법, 예를 들어 경사분리, 여과 또는 원심분리를 사용하여 단리될 수 있다. 본 발명의 결정질 형태는 표준 기법을 사용하여 건조될 수 있다. 당업자는 건조 온도 및 건조 시간이 용매화물의 형태로 존재하는 화합물의 고체 상태의 특성에 영향을 줄 수 있음(예컨대 탈용매화는 특정 온도 및/또는 감압에서 일어날 수 있다)을 이해할 것이다.
본 발명의 결정질 형태는 예를 들어 이후에 기술되는 바와 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 방법을 사용하여 용이하게 특성화될 수 있다. 표준 DSC 및 TGA 기법이 또한 사용될 수 있다.("TGA"= 열중량 분석).
화합물(I)의 형태 A, 형태 B 및 형태 C는 그들의 용융 개시, 분말 X-선 회절 패턴 및/또는 단결정 X-선 데이터를 참고로 하여 구별될 수 있다. 본원에서 열거된 모든 청구항, 양상 및 실시양태에서, X-선 회절 패턴의 피크는 CuKα 조사(즉 1.54Å 파장의 X-선)를 사용하여 측정된다.
화합물(I)의 형태 A는 실질적으로 도 1에서 나타낸 바와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 제공하여 특성화된다. 10개의 X-선 분말 회절 피크(1.54Å X-선, 즉 CuKα조사를 사용하여 수득됨)를 표 A에 나타낸다:
[표 A]
Figure pct00002
표 A: 화합물(I)의 형태 A에 대한 10개의 X-선 분말 회절 피크
이에 따라 화합물(I)의 형태 A는 도 1에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 가진다.
화합물(I)의 형태 A는 실질적으로 도 1에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하며, 표 A에서 나타낸 10개의 피크[각도 2-세타(2θ) 값]를 가진다. X-선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 한 기기와 또 다른 기기 사이에 또는 한 샘플과 또 다른 샘플 사이에 약간의 차이가 있을 수 있으며, 따라서 인용된 값은 절대치로서 해석되어서는 안된다는 것이 이해될 것이다.
화합물(I)의 형태 A의 DSC 분석은 155.2℃의 개시인 용융 흡열을 나타낸다(도 2).
화합물(I)의 형태 B
화합물(I)의 형태 B가 이후 '실시예 1'에서 기술된 방법에 의해 제조되고 브루커(Bruker) D8 X-선 분말 회절계를 사용하여 분석하였을 때, 도 3a의 X-선 분말 회절 패턴이 수득되었다(1.54Å X-선, 즉 CuKα 조사 사용).
이에 따라, 화합물(I)의 형태 B는 CuKα 조사를 사용하여 측정된 하기 2θ 값 중 하나 이상을 제공하여 특성화될 수 있다: 15.0 및 19.2. 형태 B는 실질적으로 도 3a에서 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하여 특성화될 수 있다. 도 3a에서 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 근거로 하여, 형태 B에 관한 10개의 X-선 분말 회절 피크(1.54Å X-선, 즉 CuKα 조사 사용)를 표 B-1에 나타낸다:
[표 B-1]
Figure pct00003
표 B-1: 형태 B에 대한 10개의 X-선 회절 피크(도 3a을 근거로 함)
화합물(I)의 형태 B가 이후 '실시예 3'에서 기술된 방법에 의해 제조되고 PANalytical CUBIX PRO X-선 분말 회절계를 사용하여 분석하였을 때, 개선된 신호 대 잡음비가 또한 달성되었으며, 도 3b의 X-선 회절 패턴이 수득되었다(1.54Å X-선, 즉 CuKα 조사 사용).
이에 따라, 형태 B는 실질적으로 도 3b에서 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하여 특성화될 수 있다. 도 3b에서 나타낸 바와 같은 X-선 회절 패턴을 근거로 하여, 형태 B에 관한 10개의 X-선 분말 회절 피크(1.54Å X-선, 즉 CuKα 조사 사용)를 표 B-2에 나타낸다:
[표 B-2]
Figure pct00004
표 B-2: 형태 B에 대한 10개의 X-선 회절 피크(도 3b를 근거로 함)
본 발명에 따라 약 2-세타 = 15.0°에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 약 2-세타 = 19.2°에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 약 2-세타 = 12.3°에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 약 2-세타 = 15.0°및 19.2°에서 2 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 약 2-세타 = 12.3°, 15.0°및 19.2°에서 3 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 약 2-세타 = 10.0, 12.3, 15.0, 17.1, 19.2 및 24.4°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 약 2-세타 = 15.0, 19.2, 12.3, 10.0, 17.1, 24.4, 16.4, 26.0, 15.5 및 23.9°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 약 2-세타 = 10.0, 5.0, 15.0, 19.2, 17.1, 12.3, 24.4, 30.2, 32.2 및 23.3°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 도 3a에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 도 3b에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 2-세타 = 15.0°±0.2° 2-세타에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 2-세타 = 19.2°±0.2° 2-세타에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 2-세타 = 12.3±0.2° 2-세타에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 상기 값이 ±0.2° 2-세타일 수 있는 2-세타 = 15.0°및 19.2°에서 2 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 상기 값이 ±0.2° 2-세타일 수 있는 2-세타 = 12.3°, 15.0°및 19.2°에서 3 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 상기 값이 ±0.2° 2-세타일 수 있는 2-세타 = 10.0, 12.3, 15.0, 17.1, 19.2 및 24.4°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 상기 값이 ±0.2° 2-세타일 수 있는 2-세타 = 15.0, 19.2, 12.3, 10.0, 17.1, 24.4, 16.4, 26.0, 15.5 및 23.9°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 상기 값이 ±0.2° 2-세타일 수 있는 2-세타 = 10.0, 5.0, 15.0, 19.2, 17.1, 12.3, 24.4, 30.2, 32.2 및 23.3°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다. 본 발명에 따라 2-세타 = 15.0°에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 2-세타 = 19.2°에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 2-세타 = 12.3°에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 2-세타 = 15.0°및 19.2°에서 2 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 2-세타 = 12.3° 15.0°및 19.2°에서 3 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 2-세타 = 10.0, 12.3, 15.0, 17.1, 19.2 및 24.4°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 2-세타 = 15.0, 19.2, 12.3, 10.0, 17.1, 24.4, 16.4, 26.0, 15.5 및 23.9°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 2-세타 = 10.0, 5.0, 15.0, 19.2, 17.1, 12.3, 24.4, 30.2, 32.2 및 23.3°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 도 3a에서 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라 도 3b에서 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 결정질 형태, 화합물(I)의 형태 B가 제공된다.
화합물(I)의 형태 B[하기 실시예 1의 방법에 의해 제조]의 DSC 분석은 162.3℃ 개시의 용융 흡열 및 167.1℃에서의 피크를 나타낸다(도 4).
화합물(I)의 형태 B[하기 실시예 3의 방법에 의해 제조]의 DSC 분석은 168.5℃ 개시의 용융 흡열 및 171.0℃에서의 피크를 나타낸다(도 7).
이에 따라, 실시예 1의 방법에 의해 제조된 형태 B는 실시예 3에 의해 제조된 바의 형태 B보다 약간 낮은 융점을 가진다. 이러한 융점의 작은 차이는 실시예 3의 방법에 의해 제조된 바의 형태 B가 실시예 1의 방법으로 제조된 바의 형태 B보다 더 높은 결정질이기 때문에 발생하는 것임을 추측할 수 있다.
그러므로 DSC 분석은 화합물(I)의 형태 B가 약 162.3℃에서 용융 개시하고 약 167.1℃에서 피크를 갖는 고 용융 고체일 수 있음을 나타낸다.
마찬가지로, DSC 분석은 화합물(I)의 형태 B가 168.5℃에서 개시하고 약 171.0℃에서 피크를 갖는 고 용융 고체일 수 있음을 나타낸다.
이에 따라, 본원의 임의의 실시양태, 양상 또는 청구항에서, 화합물(I)의 형태 B가 165℃ 내지 173℃ 범위 내의 융점 피크(DSC에 의해 측정됨)를 가진다.
화합물(I)의 형태 B는 도 3a 및 도 3b에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하며, 표 B-1 및 표 B-2에 나타낸 10개의 값(각도 2-세타 값)을 가진다. X-선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 한 기기와 또 다른 기기 사이에 또는 한 샘플과 또 다른 샘플 사이에 약간의 차이가 있을 수 있으며, 따라서 인용된 값은 절대치로서 해석되어서는 안된다는 것이 이해될 것이다. 실제로, 이러한 차이는 도 3a 및 도 3b, 및 상응하는 표 B-1 및 표 B-2에서 명백하다.
화합물(I)의 형태 C 는 CuKα 조사를 사용하여 측정된 하기 2θ 값 중 하나 이상을 제공하여 특성화될 수 있다: 23.2 및 16.2. 화합물(I)의 형태 C는 실질적으로 도 5에서 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 제공하여 특성화될 수 있다. 10개의 X-선 분말 회절 피크(1.54Å X-선, 즉 CuKα 조사 사용)를 표 C에 나타낸다:
[표 C]
Figure pct00005
표 C: 화합물(I)의 형태 C에 대한 10개의 X-선 분말 회절 피크
이에 따라 약 2-세타 = 23.2°에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 약 2-세타 = 16.2°에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 약 2-세타 = 23.2°및 16.2°에서 2 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 약 2-세타 = 23.2, 16.2, 15.2, 11.6, 24.1, 19.3, 17.5, 21.7, 20.5 및 25.0°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 도 5에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 2-세타 = 23.2°±0.2° 2-세타에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 2-세타 = 16.2°±0.2° 2-세타에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 상기 값이 ±0.2° 2-세타일 수 있는 2-세타 = 23.2°및 16.2°에서 2 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 상기 값이 ±0.2° 2-세타일 수 있는 2-세타 = 23.2, 16.2, 15.2, 11.6, 24.1, 19.3, 17.5, 21.7, 20.5 및 25.0°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 2-세타 = 23.2°에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 2-세타 = 16.2°에서 하나 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 2-세타 = 15.0°및 19.2°에서 2 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 2-세타 = 23.2, 16.2, 15.2, 11.6, 24.1, 19.3, 17.5, 21.7, 20.5 및 25.0°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
이에 따라 도 5 에서 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물(I)의 형태 C가 제공된다.
화합물(I)의 형태 C의 DSC 분석은 41.7℃에서 개시의 넓은 흡열 및 67.2℃에서 피크를 나타내며, 이어서 142.7℃ 에서 개시의 샤프한 흡열 및 149.2℃에서 피크, 이어서 161.6℃ 개시의 작은 흡열 및 164.5℃에서의 피크를 나타낸다(도 6).
화합물(I)의 형태 C는 도 5에서 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하며, 표 C에 나타낸 10개의 값(각도 2-세타 값)을 가진다. X-선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 한 기기와 또 다른 기기 사이에 또는 한 샘플과 또 다른 샘플 사이에 약간의 차이가 있을 수 있으며, 따라서 인용된 값은 절대치로서 해석되어서는 안된다는 것이 이해될 것이다.
측정 조건(예컨대 사용된 장비 또는 기기)에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 X-선 분말 회절 패턴이 수득될 수 있다는 것은 공지되어 있다. 특히, X-선 분말 회절 패턴의 강도가 측정 조건에 따라 변동될 수 있음은 일반적으로 알려져 있다. 그러므로 본 발명의 형태는 도면에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정으로 제한되는 것이 아니며, 도면에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 모든 결정도 본 발명의 범위 내에 속한다는 것이 이해되어야 한다. X-선 분말 회절 분야의 당업자는 X-선 분말 회절 패턴의 실질적인 동질성을 판단할 수 있다.
X-선 분말 회절 분야의 당업자는 샘플의 분석에 영향을 줄 수 있는 피크의 상대 강도가 예를 들어 비단일적 종횡비 및 30 μm 초과 크기의 그레인에 의해 영향을 받을 수 있음을 깨닫게 될 것이다. 당업자는 또한 반사의 위치가 회절계 내에 놓여진 샘플의 정확한 높이 및 회절계의 영점 조정에 의해 영향을 받을 수 있다는 것도 깨닫게 될 것이다. 샘플의 표면 평탄도도 또한 작은 효과를 가질 수 있다. 그러므로 존재하는 회절 패턴 데이터는 절대값으로 간주하여서는 안된다(Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W.(1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E.(1974), X-Ray Diffraction Procedures).
일반적으로, X-선 분말 회절도에서 회절 각도의 측정 오차는 약 ±0.2° 2-세타이고, 이러한 측정 오차의 정도는 도면에서 X-선 분말 회절 패턴을 고려할 때 및 표를 읽을 때 고려되어야 한다. 또한, 강도는 실험 조건 및 샘플 제조(선호되는 방향)에 따라 변동될 수 있음이 이해되어야한다.
본 발명의 추가의 양상에 따라 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 본원에서 상기 정의된 바와 같은 결정질 형태의 화합물(I)을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들어 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소용(예를 들어 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용(예를 들어 미세하게 분쇄된 분말 또는 액체 에어로졸), 주입(insufflation) 투여용(예를 들어 미세하게 분쇄된 분말) 또는 비경구 투여용(예를 들어 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약을 위한 수성 또는 유성 멸균 용액 또는 직장 투약을 위한 좌약)에 적당한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 종래의 약제학적 부형제를 사용하여 종래 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도된 조성물은, 예를 들어, 하나 이상의 색소, 감미료, 향료 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
결정질 형태의 화합물(I)의 적당한 제형은 화합물이 기타 부형제 없이 백색 하이프로멜로스(HPMC) 경질 캡슐에 충진되는 것이다. 의약품의 강도(strength)는 5 내지 165 mg 범위일 수 있다.
이 캡슐의 조성은 하기와 같다:
Figure pct00006
주 A: 캡슐에 충진된 화합물(I) 약물 물질의 양은 사용된 배치의 효능에 대하여 보정된다.
주 B: 이들 HPMC-기재 캡슐 쉘은 하이프로멜로스, 카라기난, 염화칼륨, 이산화티탄 및 카르나우바 왁스를 함유한다. 이들 성분 각각은 USP/NF, Ph Eur 및 JP 또는 JPE 기준에 부합된다.
대안적인 결정질 형태(특히 형태 B)의 화합물(I)의 적당한 제형은 정제 제형, 특히 막 코팅된 정제 제형이다.
화합물(I)을 함유하는 적당한 막 코팅된 정제 조성물의 예는 하기에 기술되어 있다:
Figure pct00007
주 C: 하기에서 상세히 기술되는 바와 같이, 마그네슘 스테아레이트 0.5 중량%는 과립 내 콘텍스트에 사용되며, 한편, 남은 1.0 중량%는 과립 외 콘텍스트에 사용된다.
다양한 크기의 정제는 의약품 제조 품질 관리 기준(Good Manufacturing Practice standards)에 따라 통상의 혼합, 건식 과립화, 압축 및 막 코팅 공정을 사용하는 과립(하기에서 기술됨)으로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물(I) 50 mg 내지 500 mg을 함유하는 정제는 본원에서 기술된 방법을 사용한 상술한 조성물을 사용하여 제조될 수 있다.
과립 제조: 화합물(I)의 형태 B, 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨 및 과립 내 마그네슘 스테아레이트를 5 분 동안 16 회전/분으로 블렌더 내에서 혼합하여 혼합물 내의 화합물(I)의 균일한 분포를 달성한다. 이 혼합물은 그 후 롤러 콤팩터를 통해 공급되어 리본을 생성하고 이는 미분쇄되고 1 mm 스크린을 통과시켜 균일한 입자 크기의 과립을 수득하였다.
정제 코어 제조: 남은 과립 외 마그네슘 스테아레이트를 과립에 첨가하고 혼합물을 1 분 동안 30 회전/분으로 블렌딩하였다. 그 후 이 혼합물을 원하는 정제 크기를 달성하기 위해 표준 오목 펀치를 사용한 통상의 타정 장비를 사용하여 정제 코어로 압축시켰다.
정제 코어의 막 코팅: 압축된 정제 코어를 천공된 드럼 코터를 사용하여 오파드라이(Opadry)TM II 막 코팅 성분을 함유하는 수성(정제수) 현탁액으로 코팅하였다. 오파드라이TM II 막 코팅 물질은 웹사이트 www.colorcon.com의 컬러콘(Colorcon)TM로부터 구입 가능하다.
본 발명의 한 실시양태에서, 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 본원에서 기술된 바의 결정질 형태(특히 형태 B)의 화합물(I)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 본원에서 기술된 바의 결정질 형태(특히 형태 B)의 화합물(I)을 50 내지 500 mg 포함하는 약제학적 정제(즉 인간 환자에게 경구 투여하기에 적당한)를 제공한다.
한 실시양태에서 마그네슘 스테아레이트 0.5 내지 2 중량%, 크로스카멜로스 나트륨 2 내지 5 중량%, 본원에서 기술된 바의 결정질 형태(특히 형태 B)의 화합물(I) 15 내지 60 중량%, 미세결정질 셀룰로오스 및 만니톨을 포함하며, 약제학적 정제 조성물 내의 미세결정질 셀룰로오스 및 만니톨의 상대 중량은 3:1 내지 1:1의 비인 것인 약제학적 정제(즉 인간 환자에게 경구 투여하기에 적당한)를 제공한다.
한 실시양태에서 마그네슘 스테아레이트 0.5 내지 2 중량%, 크로스카멜로스 나트륨 2 내지 5 중량%, 본원에서 기술된 바의 결정질 형태(특히 형태 B)의 화합물(I) 15 내지 60 중량%, 미세결정질 셀룰로오스 및 만니톨을 포함하며, 정제 내의 미세결정질 셀룰로오스 및 만니톨의 상대 중량은 3:1 내지 1:1의 비이며, 정제 내의 결정질 형태의 화합물(I)의 양은 50 내지 500 mg인 약제학적 정제(즉 인간 환자에게 경구 투여하기에 적당한)를 제공한다.
본 명세서의 정제에 관한 모든 양상, 실시양태 또는 청구항에서, 정제 내의 결정질 형태의 화합물(I)의 양은 50 내지 500 mg일 수 있다.
한 실시양태에서 본원에서 기술된 바의 결정질 형태(특히 형태 B)의 화합물(I) 55 중량% 초과를 포함하는 약제학적 정제(즉 인간 환자에게 경구 투여하기에 적당한)를 제공한다.
한 실시양태에서 본원에서 기술된 바의 결정질 형태(특히 형태 B)의 화합물(I) 50-70 중량%을 포함하는 약제학적 정제(즉 인간 환자에게 경구 투여하기에 적당한)를 제공한다.
이러한 정제는 미세결정질 셀룰로오스(특히 총 정제의 20 내지 30 중량%)를 포함할 수 있다.
이러한 정제는 만니톨(특히 총 정제의 5 내지 12 중량%)를 포함할 수 있다.
이러한 정제는 크로스카멜로스 나트륨(특히 총 정제의 2 내지 5 중량%)를 포함할 수 있다.
이러한 정제는 마그네슘 스테아레이트(특히 총 정제의 0.5 내지 2 중량%)를 포함할 수 있다.
이러한 정제는 정제의 코어 부근에 막 코팅(특히 막 코팅은 총 정제의 1 내지 5 중량%를 포함한다)을 포함할 수 있다.
결정질 형태의 화합물(I)은 일반적으로 5-5000 mg/m2 동물의 신체 면적, 즉 약 0.1-100 mg/kg 범위 내의 단위 용량으로 온혈 동물에게 투여될 것이며, 이것은 일반적으로 치료적 유효량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투약 형태는 일반적으로, 예를 들어 1-500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 특히 일일 복용량은 단독요법에 대하여 400 mg b.i.d 이고, 또 다른 화학 요법과의 조합에 대하여 320 mg b.i.d (연속) 또는 360 mg b.i.d (간헐적)일 수 있다. 그러나 일일 복용량은 치료된 호스트, 특정 투여 경로, 및 치료될 병의 중증도에 따라서 필요에 따라 변화될 것이다. 이에 따라 임의 특정 환자를 치료하는 의사는 최적 복용량을 결정할 수 있다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법(therapy)"은 상반되는 구체적인 지시가 없는 한 "예방"을 또한 포함한다. 용어 "치료(적)(therapeutic)" 및 "치료적으로(therapeutically)"는 이에 따라 해석되어야 한다.
본원에서 사용된 바의, 용어 "치료(treatment)"는 그의 증상의 하나, 일부 또는 전부를 전체적으로 또는 부분적으로 경감시키기 위하여 또는 근본적인 병리에 대한 교정 또는 보상을 위하여 질환을 다루는 그의 일반적인 일상 의미를 갖는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 바의, 용어 "예방"은 그의 일반적인 일상 의미를 갖는 것으로 의도되며, 질환의 전개를 방지하기 위한 일차 예방, 및 질환이 이미 전개되었으며 환자를 질환의 격화 또는 악화 또는 질환과 연관된 신규 증상의 전개에 대하여 일시적으로 또는 영구적으로 보호하는 이차 예방을 포함한다.
그들의 PKB 억제 활성의 결과로서, 결정질 형태의 화합물(I)은 PKB 활성, 예를 들어 암에 의해 단독으로 또는 부분적으로 중재된 질환 또는 의학적 병태의 치료에 유용한 것으로 기대된다. 본 발명의 결정질 형태의 화합물(I)을 사용한 치료에 감수성일 수 있는 암의 유형은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 난소암, 자궁경부암, 대장암, 유방암, 췌장암, 신경아교종, 아교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종(Non-Hodgkins lymphoma), 위암, 폐암, 간세포암, 위암, 위장관 간질 종양(GIST), 신경아교종, 갑상선암, 담도암, 자궁내막암, 신장암, 역형성 대세포 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종, 흑색종 및 중피종을 포함한다. 유방암, 더 구체적으로 내강형 유방암은, 특히 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 특히 감수성일 수 있다. 특히 결정질 형태의 화합물(I)은 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 포함하는 유방암, 거세 저항성 전립선암 및 전이성 거세 저항성 전립선암을 포함하는 전립선암 및 위암의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 한 양상에서 결정질 형태의 화합물(I)은 유방암, 특히 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 한 양상에서, 결정질 형태의 화합물(I)은 전립선암, 특히 거세 저항성 전립선암의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 추가의 양상에서 결정질 형태의 화합물(I)은 전립선암, 특히 전이성 거세 저항성 전립선암의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양상에서 결정질 형태의 화합물(I)은 위암의 치료에 유용할 수 있다.
본원에서 언급된 암의 치료 방법에 대하여 결정질 형태의 화합물(I)은 포유 동물, 보다 특히 인간에게 투여될 것으로 예상된다. 유사하게, 본원에서 언급된 암 치료용 결정질 형태의 화합물(I)의 사용에서, 결정질 형태의 화합물(I)은 포유 동물, 보다 특히 인간에게 투여될 것으로 예상된다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 양상에 따라, 의약으로서 사용하기 위한 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)이 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라, PKB를 통해 중재된 질환의 치료에서 사용하기 위한 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)이 제공된다. 본 발명의 추가의 양상에 따라, 암의 치료에 사용하기 위한 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)이 제공된다. 본 발명의 추가의 양상에 따라, 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 포함하는 유방암, 거세 저항성 전립선암 및 전이성 거세 저항성 전립선암을 포함하는 전립선암 및 위암의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)이 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라, PKB를 통해 중재된 질환 치료용 의약의 제조를 위한 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)의 용도가 제공된다. 본 발명의 추가의 양상에 따라, 암 치료용 의약의 제조를 위한 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)의 용도가 제공된다. 본 발명의 추가의 양상에 따라, 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 포함하는 유방암, 거세 저항성 전립선암 및 전이성 거세 저항성 전립선암을 포함하는 전립선암 및 위암 치료용 의약의 제조를 위한 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라, PKB의 억제가 유익한 질환을 앓는 인간을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 개인에게 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 본 발명의 한 실시양태에서 암을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 개인에게 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 본 발명의 한 실시양태에서 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 포함하는 유방암, 거세 저항성 전립선암 및 전이성 거세 저항성 전립선암을 포함하는 전립선암 및 위암을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 개인에게 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
"암"이 언급되는 모든 실시양태, 양상 또는 청구항에서, 암은 유방암일 수 있다.
"암"이 언급되는 모든 실시양태, 양상 또는 청구항에서, 암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암일 수 있다.
"암"이 언급되는 모든 실시양태, 양상 또는 청구항에서, 암은 전립선암일 수 있다.
"암"이 언급되는 모든 실시양태, 양상 또는 청구항에서, 암은 거세 저항성 전립선암일 수 있다.
"암"이 언급되는 모든 실시양태, 양상 또는 청구항에서, 암은 전이성 거세 저항성 전립선암일 수 있다.
"암"이 언급되는 모든 실시양태, 양상 또는 청구항에서, 암은 위암일 수 있다.
본원에서 상기 정의된 암 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물 이외에, 종래의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법은 하기로부터 선택된 안드로겐 수용체 신호 조절자(androgen receptor signalling modulator)와 함께 결정질 형태의 화합물(I)을 포함하는 조합을 포함할 수 있다:
ㆍMDV-3100(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드);
ㆍAZD3514(1-{4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리드-아진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-1-일}에탄온);
ㆍ아비라테론, 또는 그의 에스테르 프로드러그((3β)-17-(피리딘-3-일)안드로스타-5,16-디엔-3-올 "아비라테론", 또는 "아비라테론 아세테이트"); 및
ㆍ바이칼루타마이드(N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-[(4-플루오로페닐)-술포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드);
또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
MDV-3100은 대안적으로 "엔잘루타마이드(enzalutamide)"로 공지되어 있다.
이러한 화학요법은 또한 결정질 형태의 화합물(I) 및 탁산, 특히 도세탁셀 및 파클리탁셀로부터 선택된 탁산을 포함하는 조합도 포함할 수 있다.
본원에서, 용어 "조합"은 동시적, 개별적 또는 순차적 투여를 의미하는 것으로 이해되도록 사용된다. 본 발명의 한 양상에서 "조합"은 동시적 투여를 의미한다. 본 발명의 또 다른 양상에서 "조합"은 개별적 투여를 의미한다. 본 발명의 추가의 양상에서 "조합"은 순차적 투여를 의미한다. 투여가 순차적 또는 개별적인 경우, 제2 성분의 투여에서의 지연은 예를 들어 조합의 유익함 및/또는 상승효과를 손실하지 않는 것이어야한다.
본 발명의 한 실시양태에서 거세 저항성 전립선암 및 전이성 거세 저항성 전립선암을 포함하는 전립선암을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 개인에게 하기로부터 선택된 안드로겐 수용체 신호 조절자와 조합으로 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:
ㆍMDV-3100(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드);
ㆍAZD3514(1-{4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리드-아진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-1-일}에탄온);
ㆍ아비라테론, 또는 그의 에스테르 프로드러그((3β)-17-(피리딘-3-일)안드로스타-5,16-디엔-3-올 "아비라테론", 또는 "아비라테론 아세테이트"); 및
ㆍ바이칼루타마이드(N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-[(4-플루오로페닐)-술포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드);
또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
본 발명의 추가의 양상에 따라, 거세 저항성 전립선암 및 전이성 거세 저항성 전립선암을 포함하는 전립선암의 치료용 의약 제조를 위한, 하기로부터 선택된 안드로겐 수용체 신호 조절자와 조합으로 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)의 용도가 제공된다:
ㆍMDV-3100(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드);
ㆍAZD3514(1-{4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리드-아진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-1-일}에탄온);
ㆍ아비라테론, 또는 그의 에스테르 프로드러그((3β)-17-(피리딘-3-일)안드로스타-5,16-디엔-3-올 "아비라테론", 또는 "아비라테론 아세테이트"); 및
ㆍ바이칼루타마이드 (N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-[(4-플루오로페닐)-술포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드);
또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
본 발명의 추가의 양상에 따라, 거세 저항성 전립선암 및 전이성 거세 저항성 전립선암을 포함하는 전립선암의 치료에 사용하기 위한, 하기로부터 선택된 안드로겐 수용체 신호 조절자와 조합으로 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)이 제공된다:
ㆍMDV-3100(4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드);
ㆍAZD3514(1-{4-[2-(4-{1-[3-(트리플루오로메틸)-7,8-디히드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리드-아진-6-일]피페리딘-4-일}페녹시)에틸]피페라진-1-일}에탄온);
ㆍ아비라테론, 또는 그의 에스테르 프로드러그((3β)-17-(피리딘-3-일)안드로스타-5,16-디엔-3-올 "아비라테론", 또는 "아비라테론 아세테이트"); 및
ㆍ바이칼루타마이드(N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-[(4-플루오로페닐)-술포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드);
또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 포함하는 유방암을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 개인에게 탁산, 특히 도세탁셀 및 파클리탁셀로부터 선택된 탁산과 조합으로 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라, 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 포함하는 유방암의 치료용 의약 제조를 위한, 탁산, 특히 도세탁셀 및 파클리탁셀로부터 선택된 탁산과의 조합인 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양상에 따라, 에스트로겐 수용체 양성 유방암을 포함하는 유방암의 치료에 사용하기 위한 탁산, 특히 도세탁셀 및 파클리탁셀로부터 선택된 탁산과의 조합인 본원에서 상기 정의된 바의 결정질 형태의 화합물(I)이 제공된다. 한 실시양태에서 탁산은 도세탁셀이다. 또 다른 실시양태에서 탁산은 파클리탁셀이다.
도 1: X-선 분말 회절 패턴 - 화합물(I)의 형태 A.
도 2: DSC 온도기록도 - 화합물(I)의 형태 A.
도 3a: X-선 분말 회절 패턴 1 - 화합물(I)의 형태 B.
도 3b: X-선 분말 회절 패턴 2 - 화합물(I)의 형태 B.
도 4: DSC 온도기록도 1 - 화합물(I)의 형태 B.
도 5: X-선 분말 회절 패턴 - 화합물(I)의 형태 C.
도 6: DSC 온도기록도 - 화합물(I)의 형태 C.
도 7: DSC 온도기록도 2 - 화합물(I)의 형태 B.
사용된 기법의 상세한 설명
지멘스(Siemens) D5000 X-선 분말 회절계를 사용하여 화합물(I)의 형태 A에 대한 X-선 회절 데이터를 수득하였다. X-선 분말 회절 스펙트럼은 지멘스 단일 실리콘 결정(SSC) 웨이퍼 마운트 상에 결정질 물질의 샘플을 탑재하고 현미경 슬라이드를 이용하여 박층으로 샘플을 산포함으로써 측정하였다. 샘플은 분당 30 회전으로 회전시켰으며(카운팅 통계를 향상시키기 위함) 1.54Å의 파장으로 40 kV 및 40 mA에서 작동되는 구리 긴 미세 초점관에 의해 발생되는 X-선으로 조사하였다(즉 CuKα 조사). 시준된 X-선 원을 V20에서 자동 가변 발산 슬릿 세트에 통과시키고, 반사된 조사선을 2 mm 산란방지 슬릿 및 0.2 mm 검출기 슬릿을 통해 유도하였다. 샘플을 세타-세타 모드에서 범위 2도 내지 40도 2-세타에 걸쳐 0.02 도 2-세타 증분당 1초 동안 노광시켰다(연속 스캔 모드). 운전 시간은 31분 41초이었다. 기기는 검출기로서 신틸레이션 카운터가 장비되었다. 대조 및 데이터 캡처는 디프랙트+ 소프트웨어(Diffract+ software)로 작동하는 델 옵티플렉스(Dell Optiplex) 686 NT 4.0 워크스테이션(Workstation)을 사용하였다.
브루커 D8 X-선 분말 회절계를 사용하여 화합물(I)의 형태 B 및 형태 C에 대한 X-선 회절 데이터를 수득하였다. 형태 B에 대한 도 3a(도 3b는 아님)의 X-선 회절 패턴을 브루커 단일 실리콘 결정(SSC) 웨이퍼 마운트 상에 결정질 물질의 샘플을 탑재하고 현미경 슬라이드를 이용하여 박층으로 샘플을 산포함으로써 이 회절계를 사용하여 수득되었다. 샘플은 분당 30 회전으로 회전시켰으며(카운팅 통계를 향상시키기 위함) 1.54Å의 파장으로 40 kV 및 40 mA에서 작동되는 구리 긴 미세 초점관에 의해 발생되는 X-선으로 조사하였다(즉 CuKα 조사). 시준된 X-선 원은 고정된 발산 슬릿에 통과시켰다. 샘플을 세타-세타 모드에서 범위 2도 내지 40도 2-세타에 걸쳐 0.014° 2-세타 증분당 0.2초 동안 노광시켰다(연속 스캔 모드). 운전 시간은 약 9분 3초이었다. 기기는 위치 감지형 검출기가 장비되었다. 대조 및 데이터 캡처는 디프랙트+ 소프트웨어로 작동하는 델 옵티플렉스 686 NT 4.0 워크스테이션을 사용하였다.
PANalytical CUBIX PRO X-선 분말 회절계를 사용하여 화합물(I)의 형태 B를 분석하였다. 형태 B에 대한 도 3b(도 3a는 아님)의 X-선 회절 패턴을 단일 실리콘 결정(SSC) 웨이퍼 마운트 상에 결정질 물질의 샘플을 탑재하고 박층으로 샘플을 산포함으로써 이 회절계를 사용하여 수득되었다. 샘플은 분당 30 회전으로 회전시켰으며(카운팅 통계를 향상시키기 위함) 1.54Å의 파장으로 45 kV 및 40 mA에서 작동되는 구리 긴 미세 초점관에 의해 발생되는 X-선으로 조사하였다(즉 CuKα 조사). 샘플을 엑스'셀러레이터(X'celerator)검출기(활성 길이 2.55°2θ)를 사용하여 세타-세타 모드에서 범위 2도 내지 40도 2-세타에 걸쳐 0.025° 2-세타 증분당 25초 동안 노광시켰다(연속 스캔 모드).
'TA 인스트루먼트(Instruments) Q1000' 시차 주사 열량계를 사용하여 화합물(I)의 형태 A, 형태 B 및 형태 C를 분석하였다. 통상적으로 5 mg 미만의 물질(뚜껑 부착된 표준 알루미늄 팬에 포함됨)은 10℃/분의 일정한 승온 속도에서 25-300℃로 가열하였다. 질소를 이용한 퍼지 가스를 사용하였다- 유속 50 mL/분.
XRPD 회절도, 라만/IR 스펙트럼, SSNMR 스펙트럼 또는 DSC 온도기록도를 제공한 결정 형태는 실질적으로 본원에서 개시된 것과 동일하며, 본 개시물의 범위 내에 속한다. 당업자는 실질적으로 동일한 회절도, 스펙트럼 및 온도기록도를 결정할 수 있는 능력을 가질 것이다.
[ 실시예]
참고예 1: 형태 A의 제조
WO 2009/047563에서는 화합물(I)의 제조를 위한 세가지 방법 - 실시예 9 및 대체 경로 1 및 2 - 을 개시한다. "실시예 9 대체 경로 1"은 에틸 아세테이트 중 화합물(I)의 슬러리를 포함하며, 다른 두 방법은 컬럼의 분획을 증발시킴으로써 고체로서 화합물(I)을 단리한다. 이들 세가지 방법 중 하나와 동일하거나 실질적으로 유사한 절차를 사용하여 합성된 본 발명의 화합물 수집물로부터의 화합물(I)의 세 히스토리적 배치를 XRD로 분석하였고, 셋 모두가 형태 A로서 지칭되며 155.2℃(개시)의 융점을 갖는 반결정질 형태임을 확인하였다.
실시예 1: 형태 B의 제조
약 20 mg의 화합물(I)의 형태 A를 마그네틱 교반기 바가 있는 바이알에 넣고, 약 2 mL의 아세토니트릴을 첨가하였다. 바이알은 그후 캡으로 단단히 밀봉하고, 마그네틱 교반기 플레이트 상에서 교반되도록 두었다. 3일 후, 샘플을 플레이트에서 꺼내고, 캡은 떼어내고 슬러리는 XRPD 및 DSC로 분석하기 전에 주위 조건 하에서 건조되도록 두었다. 이 형태(형태 B)는 XRPD에 의해 결정질인 것으로 측정되었다. 이 물질은 162.3℃(개시)의 융점을 가진다. 이 방법에 의해 제조된 형태 B의 X-선 분말 회절도는 도 3a에 나타낸다.
실시예 2: 형태 C의 제조
약 20 mg의 화합물(I)의 형태 A를 마그네틱 플리(flea)가 있는 바이알에 넣고, 약 2 mL의 메탄올을 첨가하며, 그후 바이알은 캡으로 단단히 밀봉하고, 마그네틱 교반기 플레이트 상에서 교반되도록 두었다. 3일 후, 샘플을 플레이트에서 꺼내고, 캡은 떼어내고 슬러리는 XRPD 및 DSC로 분석하기 전에 주위 조건 하에서 건조되도록 두었다. 이 형태(형태 C)는 XRPD에 의해 반결정질인 것으로 측정되었다. 이 물질은 142.7℃(개시)의 융점 및 약 149.2℃에서 피크를 가지며, 이어서 161.6℃의 개시 및 164.5℃에서 피크를 갖는 추가의 용융 흡열을 가진다.
실시예 3: 형태 B의 대체 제조
초기에 제조된 화합물(I)의 형태 A는 하기 방법을 사용하여 형태 B로 전환될 수 있다: 화합물(I)을 7-8 상대 체적의 무수 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 그 후 환류 하에 70-75℃로 가열하였다. 그 후 혼합물을 여과하여 용해되지 않은 미립자 물질을 제거하고, 여과액을 60-65℃로 냉각하였다. 소량의 미리 제조된 시드(예컨대 0.5 중량%의 화합물(I)의 형태 B)를 그 후 혼합물에 첨가하였다. 반응 용기를 둘러싸는 유체를 그 후 0.3℃/분의 냉각 속도로 -10℃로 냉각한 후, 결과로 생성되는 고체가 여과에 의해 단리되기 전에 혼합물을 8-12 시간 동안 추가 교반하였다. 이러한 습윤 고체를 그 후 60-65℃의 온도에서 진공하에 건조시켜 화합물(I)의 형태 B를 제공하였다. 이 방법으로 제조된 형태 B의 X-선 분말 회절도는 도 3b에 나타낸다. 이 방법으로 제조된 바의 화합물(I)의 형태 B의 DSC 분석은 168.5℃의 개시 및 171.0℃에서 피크를 갖는 용융 흡열을 나타낸다(도 7). 의혹을 방지하기 위하여, 1 "상대 체적(relative volume)"은 화합물 1 g당 액체 1 mL가 사용되는 것을 의미한다.

Claims (13)

  1. 결정질 형태의 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드(즉 화합물(I)).
  2. 제1항에 있어서, 형태 B의 형태인 결정질 형태의 화합물(I).
  3. 제2항에 있어서, 상기 형태 B가 약 2-세타 = 12.3°, 15.0°및 19.2°에서 3 이상의 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 형태 B의 형태인 결정질 형태의 화합물(I).
  4. 제2항에 있어서, 상기 형태 B가 약 2-세타 = 10.0, 12.3, 15.0, 17.1, 19.2 및 24.4°에서 특정 피크가 있는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 형태 B의 형태인 결정질 형태의 화합물(I).
  5. 제2항에 있어서, 상기 형태 B가 도 3a에서 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 형태 B의 형태인 결정질 형태의 화합물(I).
  6. 제2항에 있어서, 상기 형태 B가 도 3b에서 나타낸 바와 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 형태 B의 형태인 결정질 형태의 화합물(I).
  7. 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 결정질 형태의 화합물(I)을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 결정질 형태의 화합물(I).
  9. 암 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 결정질 형태의 화합물(I)의 용도.
  10. 유방암, 전립선암 또는 위암을 치료하는 방법으로서, 그러한 치료를 필요로 하는 개인에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 결정질 형태의 화합물(I)의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  11. 미세결정질 셀룰로오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 결정질 형태의 화합물(I)을 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 결정질 형태의 화합물(I) 50 내지 500 mg을 포함하는 약제학적 정제.
  13. 마그네슘 스테아레이트 0.5 내지 2 중량%, 크로스카멜로스 나트륨 2 내지 5 중량%, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 결정질 형태의 화합물(I) 15 내지 60 중량%, 미세결정질 셀룰로오스 및 만니톨을 포함하는 약제학적 정제로서, 정제 내의 미세결정질 셀룰로오스 및 만니톨의 상대 중량이 3:1 내지 1:1의 비이며, 정제 내의 결정질 형태의 화합물(I)의 양이 50 내지 500 mg인 약제학적 정제.
KR1020147031099A 2012-04-17 2013-04-16 결정질 형태의 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-ｄ]-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복사미드 KR20150002767A (ko)

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