MX2014012642A - Formas cristalinas de (s) -4-amino-n- (1- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil) -1- (7h-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il) piperidina-4-carboxamida. - Google Patents

Abstract

La presente invención divulga algunas formas nuevas en estado sólido de (S)-4-amino-N- (1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)piperidina-4-carboxamida, procesos para preparar dichas formas, composiciones farmacéuticas que las comprenden y el uso de dichas formas en terapia.

Description

FORMAS CRISTALINAS DE (S)-4-AM I NO-N-M -(4-CLOROFENI - 3-HIDROXIPROPIL)-1-(7H-PIRROLO G2.3-?? PIRIMIDIN-4-IL) PIPERIDINA-4-CARBOXAMIDA Campo de la Invención La presente invención divulga algunas nuevas formas en estado sólido de (S)-4-amino-N-(1 - (4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1 -(7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)piperidina-4-carboxamida, procesos para preparar dichas formas, composiciones farmacéuticas que las comprenden y el uso de dichas formas en terapia.

Antecedentes de la Invención En la formulación de composiciones de fármacos, es importante que la sustancia farmacológica esté en la forma en la cual pueda manejarse y procesarse convenientemente. Esto es importante no solo desde el punto de vista de la obtención de un proceso de fabricación comercialmente viable, sino también desde el punto de vista de la fabricación posterior de formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formas de dosificación oral, como comprimidos) que comprenden el compuesto activo.

Las diferentes propiedades físicas de las formas cristalinas entre sí y respecto del estado no cristalino pueden influir notablemente en el procesamiento químico y farmacéutico del compuesto, particularmente cuando el compuesto se prepara o utiliza a escala industrial.

Además, en la fabricación de las composiciones farmacológicas orales, es importante que se proporcione un perfil de concentración plasmática confiable y reproducible después de la administración a un paciente. La variación entre pacientes en el perfil de absorción de un fármaco en el estómago, intestino o torrente sanguíneo puede tener un efecto en la seguridad y en la eficacia del fármaco.

La estabilidad química, la estabilidad del estado sólido y la "vida útil" de los ingredientes activos también constituyen factores importantes. La sustancia farmacológica y las composiciones que la contienen, deberían ser capaces de ser almacenadas efectivamente durante períodos considerables de tiempo sin exhibir un cambio significativo en las características físico-químicas del componente (por ejemplo, su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad).

Además, es importante también poder proporcionar un fármaco en una forma que es lo más pura posible en términos químicos.

Los materiales amorfos pueden presentar problemas en este sentido. Por ejemplo, dichos materiales suelen ser difíciles de manejar y formular, proporcionar solubilidad no confiable y suele encontrarse que son inestables y químicamente impuros.

Un experto en la técnica apreciará que, si un fármaco puede obtenerse inmediatamente en una forma cristalina que también es estable, se puede resolver uno de los problemas anteriormente citados. Por lo tanto, en la fabricación de composiciones farmacológicas farmacéuticamente aceptables y comercialmente viables es importante, de ser posible, proporcionar un fármaco en forma cristalina y estable.

Sin embargo, se debe notar que no siempre se puede lograr este objetivo. Es más, generalmente, no es posible predecir, desde una estructura molecular sola, cuál será la conducta de cristalización de un compuesto (solo o en la forma de una sal). Esto solo se puede determinar empíricamente.

WO2009/047563 divulga un grupo nuevo de heterociclos bicíclicos que pueden ser útiles en el tratamiento o en la prevención de una enfermedad o trastorno médico mediado a través de la proteína quinasa B (PKB, también conocida como AKT).

WO2009/047563 divulga además un heterociclo bicíclico específico identificado allí como (S)-4-amino-N-(1 -(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1 - (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-4-carboxamida (Ejemplo 9). Este compuesto se designa en la presente como "Compuesto (I)", y se conoce alternativamente como "AZD5363".

Compuesto (I) Se ha demostrado que el Compuesto (I) exhibe una actividad potente contra las 3 isoformas mamíferas de la enzima AKT - con IC50 de 3nM contra AKT1, IC50 de 7nM contra AKT2 e IC50 de 7nM contra AKT3. El Compuesto (I) se desarrolla actualmente como un potencial nuevo fármaco para el tratamiento de diferentes formas de cáncer, como una monoterapia o como parte de una terapia de combinación.

WO2009/047563 divulga además tres procesos para la preparación del Compuesto (I) - el Ejemplo 9 en sí mismo y las rutas alternativas 1 y 2 para el Ejemplo 9. "La ruta alternativa 1 del Ejemplo 9" incluye una suspensión del Compuesto (I) en acetato de etilo y los otros dos procesos aislan el Compuesto (I) como un sólido evaporando fracciones diluidas de una columna. El presente inventor analizó (mediante XRD) tres lotes históricos del Compuesto (I) de nuestra recolección del compuesto que se sintetizaron utilizando un procedimiento idéntico a, o sustancialmente similar a, uno de estos tres procesos e identificó los tres como una forma semicristalina designada como "Forma A".

Breve descripción de la Invención Hemos descubierto que el Compuesto (I) puede obtenerse en un número de formas sólidas diferentes. Dos de estas nuevas formas sólidas se refieren en la presente como "Forma B" y "Forma C". La Forma B es cristalina y la Forma C es semicristalina por naturaleza. El análisis por XRD ha determinado que estas formas son nuevas formas y que la Forma A no contiene ninguna Forma B o C significativa.

Por lo tanto, en un primer aspecto de la invención, se proporciona un Compuesto (I) en forma cristalina.

En un aspecto alternativo de la invención, el Compuesto (I) en forma cristalina está en la forma de la Forma B.

Por "forma cristalina" se incluye más de un 80% de forma cristalina, particularmente más de un 90%, y más de un 95%. Más preferentemente "forma cristalina" es mayor que un 98%. Por "forma semicristalina" incluimos más de un 5% pero menos de un 80% de forma cristalina. El grado (en %) de cristalinidad puede ser determinado por un entendido en la técnica utilizando difracción de rayos X de polvo (XRPD). Se pueden utilizar otras técnicas, como RMN en estado sólido, FT-IR, espectroscopia Raman, calorimetría diferencial de barrido (DSC) y microcalorimetría.

La forma cristalina de la invención puede tener mejores propiedades, por ejemplo, estabilidad, por ejemplo, cuando se compara con el Compuesto (I) preparado como se describe en WO2009/047563.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona una forma cristalina estable del Compuesto (I). En particular, esta forma cristalina estable del Compuesto (I) es la Forma B. El presente inventor ha descubierto que una suspensión de la Forma A en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo, acetonitrilo agitado durante un período de tiempo adecuado, por ejemplo 3 días, genera la Forma B. La Forma B también puede obtenerse agitando una suspensión de Forma C en un disolvente orgánico adecuado como acetona o alcohol isopropílico (IPA) durante un período adecuado de tiempo. Habida cuenta de estas conversiones en el trascurso del tiempo de otras Formas a la Forma B, el presente inventor ha concluido que la Forma B es probablemente la forma más estable termodinámicamente. Por lo tanto se predice que la Forma B tiene propiedades beneficiosas cuando se compara con otras formas del Compuesto (I) por ejemplo en términos de su estabilidad y por lo tanto su propensión a convertirse o convertirse parcialmente en otras formas sólidas menos deseables. Esto hace que la Forma B sea potencialmente ventajosa para asegurar una vida útil mayor del producto y minimizar la variabilidad entre pacientes y en pacientes de la absorción del Compuesto (I).

El término "estabilidad" como se define en la presente incluye estabilidad química y/o estabilidad en estado sólido.

Por "estabilidad química" se establece que los compuestos respectivos pueden almacenarse de forma aislada, o en la forma de una formulación en donde se proporciona en una mezcla con vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes o adyuvantes (por ejemplo, en una forma de dosificación oral, como un comprimido, una cápsula, etc.), en condiciones de almacenamiento normales, con un grado limitado de degradación o descomposición química.

Por "estabilidad en estado sólido" se establece que los componentes respectivos pueden almacenarse en una forma de sólido aislado, o en la forma de una formulación sólida en donde se proporciona en una mezcla con vehículos, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, en una forma de dosificación oral, como un comprimido o cápsula, etc.), en condiciones de almacenamiento normales con un grado insignificante de transformación del estado sólido (por ejemplo, cristalización, recristalización, transición de fase del estado sólido, hidratación, deshidratación, solvatación, o desolvatación).

Los ejemplos de "condiciones de almacenamiento normales" incluyen temperaturas entre -80°C y 50°C (particularmente, entre 0°C y 40°C y más particularmente, temperaturas ambientes, como 15°C a 30°C), presiones entre 0.1 y 2 bar (particularmente a presión atmosférica), humedades relativas entre un 5 y un 95% (particularmente entre un 10 y un 75%) y/o exposición a 460 lux de rayos UV/luz visible, durante períodos prolongados (es decir, más de o igual a seis meses). En dichas condiciones, las formas cristalinas de la invención pueden ser menos de un 15%, más particularmente menos del 10%, y especialmente menos del 5%, degradadas/descompuestas químicamente, o transformadas a estado sólido, según corresponda. El experto en la técnica apreciará que los límites superiores e inferiores de temperatura, presión y humedad relativa arriba mencionados representan extremos de condiciones de almacenamiento normales y que algunas combinaciones de estos extremos no se experimentarán durante el almacenamiento normal (por ejemplo, una temperatura de 50°C y una presión de 0.1 bar).

De conformidad con un aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la producción del Compuesto (I) en forma cristalina en la forma de la Forma B, que comprende agitar una suspensión del Compuesto (I), particularmente el Compuesto (I) en la forma de la Forma A o la Forma C, más particularmente la Forma A, en un disolvente adecuado como acetona o acetonitrilo, particularmente acetonitrilo, seguido por la filtración y secado. En dicho proceso, es importante dejar que la suspensión se agite durante un período de tiempo suficiente para lograr la conversión óptima a la Forma B. El tiempo dependerá también de la temperatura de la suspensión. Si la suspensión está a 50°C, se podrán lograr rendimientos de conversión aceptables si la reacción se agita durante al menos 3 días.

De conformidad con un aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la producción del Compuesto (I) en forma cristalina en la forma de la Forma C, que comprende agitar una suspensión del Compuesto (I), particularmente el Compuesto (I) en la forma de la Forma A en metanol, seguido por la filtración y secado. En dicho proceso, es importante dejar que la suspensión se agite durante un período de tiempo suficiente para lograr la conversión óptima a la Forma C. El tiempo dependerá también de la temperatura de la suspensión. Si la suspensión está a temperatura ambiente, se podrán lograr rendimientos de conversión aceptables si la reacción se agita durante al menos 3 días.

En un aspecto alternativo de la invención, el Compuesto (I) en forma cristalina está en la forma de la Forma B y está sustancialmente libre de otras Formas.

En un aspecto alternativo de la invención, el Compuesto (I) en forma cristalina está en la forma de la Forma B y está sustancialmente libre de la Forma A.

En un aspecto alternativo de la invención, el Compuesto (I) en forma cristalina está en la forma de la Forma B y está sustancialmente libre de la Forma C.

En un aspecto alternativo de la invención, el Compuesto (I) en forma cristalina está en la forma de la Forma B y está sustancialmente libre de la Forma A y de la Forma C.

En un aspecto alternativo, el Compuesto (I) está en la forma de la Forma C y está sustancialmente libre de otras Formas.

En un aspecto alternativo, el Compuesto (I) está en la forma de la Forma C y está sustancialmente libre de la Forma A.

En un aspecto alternativo, el Compuesto (I) está en la forma de la Forma C y está sustancialmente libre de la Forma B.

En un aspecto alternativo, el Compuesto (I) está en la forma de la Forma C y está sustancialmente libre de la Forma A y de la Forma B.

El término "sustancialmente libre" se refiere a menos de un 10% de otra Forma o Formas, preferentemente menos de un 5%.

Otra información acerca de los procesos de la invención y de los productos obtenibles de ellos se describe en los Ejemplos de la presente.

Las formas cristalinas de la invención pueden aislarse utilizando técnicas que son conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, decantación, filtración o centrifugación. Las formas cristalinas de la invención pueden secarse utilizando técnicas estándar. Un experto en la técnica apreciará que la temperatura de secado y el tiempo de secado pueden afectar las propiedades de estado sólido de compuestos que tienen la forma de solvatos (por ejemplo, la desolvatación puede producirse a determinadas temperaturas y/o presión reducida).

Las formas cristalinas de la invención pueden caracterizarse inmediatamente utilizando el método de difracción de rayos X de polvo (XRPD por sus siglas en inglés), por ejemplo, como se describe en la presente. Las técnicas estándar de DSC y TGA también pueden utilizarse. ("TGA = análisis termogravimétrico").

Las Formas A, B, y C del Compuesto (I) pueden distinguirse por referencia al inicio de su fusión, patrones de difracción de rayos X de polvo y/o datos de rayos X de cristal único. En todas las reivindicaciones, aspectos y modalidades indicadas en la presente, los picos de los patrones de difracción de rayos X se miden utilizando la radiación CuKa (es decir, rayos X con una longitud de onda de 1.54A).

La Forma A del Compuesto (I) se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X de polvo como sustancialmente se muestra en la Figura 1. En la Tabla A se muestran diez picos de difracción de rayos X de polvo (obtenidos utilizando rayos X 1.54A, es decir, radiación CuKa).

Compuesto (I) Por lo tanto, la Forma A del Compuesto (I) tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al patrón de difracción de rayos X de polvo que aparece en la Figura 1.

La Forma A del Compuesto (I) proporciona patrones de difracción de rayos X de polvo sustancialmente iguales a los patrones de c que aparecen en la Figura 1 y tiene diez picos [valores de ángulo 2-theta (2T)] que aparecen en la Tabla A. Se entenderá que los valores 2-theta del patrón de difracción de rayos X de polvo pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, y por ende, los valores citados no se deben interpretar como absolutos.

El análisis DSC de la Forma A del Compuesto (I) muestra una endotermia de fusión con un inicio de 155.2°C (Figura 2).

FORMA B DEL COMPUESTO (I) Cuando la Forma B del Compuesto (I) se preparó mediante el método indicado en el "Ejemplo 1" y analizado utilizando un difractómetro de rayos X de polvo Bruker D8, se obtuvo el patrón de difracción de rayos X de polvo de la Figura 3.1 (utilizando rayos X 1.54A, es decir radiación CuKa).

Por lo tanto, la Forma B del Compuesto (I) puede caracterizarse en proporcionar al menos uno de los siguientes valores 2T medidos utilizando radiación CuKa: 15.0 y 19.2. La Forma B puede caracterizarse por proporcionar un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 3.1. Basado en el patrón de difracción de rayos X como se muestra en la Figura 3.1, en la Tabla B-1 se muestran diez picos de difracción de rayos X de polvo (utilizando rayos X 1.54Á, es decir, radiación CuKa) en relación con la Forma B: Tabla B-1: Diez picos de difracción de rayos X para la Forma (basado en la Figura 3.1) Cuando se preparó la Forma B del Compuesto (I) mediante el método descrito en la presente en el Ejemplo 3 y se analizó utilizando difractometro de rayos X de polvo PANalytical CUBIX PRO, donde se alcanzó una relación mejorada de señal - ruido, se obtuvo el patrón de la difracción de rayos X de la Figura 3.2 (utilizando rayos X 1.54A, es decir, radiación CuKa).

Por lo tanto, la Forma B puede caracterizarse en mejorar un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 3.2. Con base al patrón de difracción de rayos X como se muestra en la Figura 3.2, diez picos de difracción de rayos X de polvo (utilizando rayos X 1.54A, es decir, radiación CuKa) en relación con la Forma B se muestran en la Tabla B-2: Tabla B-2: Diez picos de difracción de rayos X para la Forma B (con base a la Figura 3.2) De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 15.0°.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 19.2°.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 12.3°.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 15.0° y 19.2°.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos tres picos específicos a aproximadamente 2-theta = 12.3°, 15.0° y 19.2°.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 10.0, 12.3, 15.0, 17.1, 19.2, y 24.4°.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 15.0, 19.2, 12.3, 10.0, 17.1, 24.4, 16.4, 26.0, 15.5, y 23.9°.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 10.0, 5.0, 15.0, 19.2, 17.1, 12.3, 24.4, 30.2, 32.2, y 23.3°.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al patrón de difracción de rayos X de polvo que aparece en la Figura 3.1.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al patrón de difracción de rayos X de polvo que aparece en la Figura 3.2.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico a 2-theta= 15.0° más o menos 0.2° 2-theta.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico a 2-theta= 19.2° más o menos 0.2° 2 theta.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico a 2-theta= 12.3°C más o menos 0.2° 2-theta.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos dos picos específicos a 2-theta = 15.0° y 19.2° donde dichos valores pueden ser más o menos 0.2° 2-theta.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos tres picos específicos a 2-theta = 12.3°, 15.0° y 19.2° donde dichos valores pueden ser más o menos 0.2° 2-theta.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos a 2-theta = 10.0, 12.3, 15.0, 17.1, 19.2 y 24.4° donde dichos valores pueden ser más o menos 0.2° 2-theta.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos a 2-theta = 15.0, 19.2, 12.3, 10.0, 17.1, 24.4, 16.4, 26.0, 15.5, y 23.9° donde dichos valores pueden ser más o menos 0.2° 2-theta.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos a 2-theta = 10.0, 5.0, 15.0, 19.2, 17.1, 12.3, 24.4, 30.2, 32.2, y 23.3° donde dichos valores pueden ser más o menos 0.2° 2-theta. De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 15.0°.

De conformidad con la presente invención se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 19.2°.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico a 2-theta = 12.3°.

De conformidad con la presente invención se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos dos picos específicos a 2-theta = 15.0° y 19.2°.

De conformidad con la presente invención se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos tres picos específicos a 2-theta = 12.3°, 15.0° y 19.2°.

De conformidad con la presente invención se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos a 2-theta = 10.0, 12.3, 15.0, 17.1, 19.2 y 24.4°.

De conformidad con la presente invención se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos a 2-theta = 15.0, 19.2, 12.3, 10.0, 17.1, 24.4, 16.4, 26.0, 15.5 y 23.9°.

De conformidad con la presente invención se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos a 2-theta = 10.0, 5.0, 15.0, 19.2, 17.1, 12.3, 24.4, 30.2, 32.2, y 23.3°.

De conformidad con la presente invención se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo como se muestra en la Figura 3.1.

De conformidad con la presente invención se proporciona una forma cristalina, la Forma B del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo como se muestra en la Figura 3.2.

El análisis DSC de la Forma B del Compuesto (I) [preparado mediante el método del Ejemplo 1 a continuación] muestra una endotermia de fusión con un inicio de 162.3°C y un pico a 167.1° (Figura 4).

El análisis DSC de la Forma B del Compuesto (I) [preparado mediante el método del Ejemplo 3, a continuación] muestra una endotermia de fusión con un inicio de 168.5°C y un pico a 171.0°C (Figura 7).

Por lo tanto, la Forma B preparada mediante el método del Ejemplo 1 tiene un punto de fusión ligeramente menor que la Forma B como se preparó mediante el Ejemplo 3. Se especula que esta pequeña diferencia en el punto de fusión surge porque la Forma B como se preparó mediante el método del Ejemplo 3 es aún más altamente cristalina que la Forma B como se produjo mediante el método del Ejemplo 1.

Por lo tanto, el análisis DSC muestra que la Forma B del Compuesto (I) puede ser un sólido de fusión alta con un inicio de fusión en aproximadamente 162.3°C y un pico a aproximadamente 167. e.

De la misma manera, el análisis DSC muestra que la Forma B del Compuesto (I) puede ser un sólido de fusión alta con un inicio de 168.5°C y un pico a 171.0°C.

Por lo tanto, en cualquiera modalidad, aspecto o reivindicación de la presente, la Forma B del Compuesto (I) tiene un pico de punto de fusión (como se mide por DSC) en el intervalo entre 165°C y 173°C.

La Forma B del Compuesto (I) proporciona patrones de difracción de rayos X de polvo sustanclalmente iguales a los patrones de difracción de rayos X de polvo que aparecen en las Figuras 3.1 y 3.2 y tiene los diez (valores del ángulo 2-theta) que aparecen en las Tablas B-1 y B-2. Se entenderá que los valores 2-theta del patrón de difracción de rayos X de polvo pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra y por ende, y así los valores citados no se deben interpretar como absolutos. Es más, dicha variación es evidente en las Figuras 3.1 y 3.2, y las Tablas B-1 y B-2 correspondientes.

La Forma C del Compuesto (I) se caracteriza por proporcionar al menos uno de los siguientes valores 2T medidos utilizando radiación CuKa: 23.2 y 16.2. La Forma C del Compuesto (I) se caracteriza por proporcionar un patrón de difracción de rayos X de polvo, sustancialmente como se muestra en la Figura 5. En la Tabla C se muestran diez picos de difracción de rayos X de polvo (utilizando rayos X 1.54Á, es decir radiación CuKa): Tabla C: Diez picos de difracción de rayos X de polvo para la Forma C del Compuesto (I) Por lo tanto, se proporciona una Forma C del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico en aproximadamente 2-theta = 23.2°.

Por ende, se proporciona la Forma C del Compuesto (I), que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico en aproximadamente 2-theta = 16.2°.

Por lo tanto, se proporciona la Forma C del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos dos picos específicos en aproximadamente 2-theta = 23.2° y 16.2°.

Por lo tanto, se proporciona la Forma C del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en aproximadamente 2-theta = 23.2, 16.2, 15.2, 11.6, 24.1, 19.3, 17.5, 21.7, 20.5 y 25.0°.

Por lo tanto, se proporciona la Forma C del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente el mismo que el patrón de difracción de rayos X de polvo que aparece en la Figura 5.

Por lo tanto, se proporciona la Forma C del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico en 2-theta = 23.2° más o menos 0.2° 2-theta.

Por lo tanto, se proporciona la Forma C del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico en 2-theta = 16.2° más o menos 0.2° 2-theta.

Por lo tanto, se proporciona la Forma C del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos dos picos específicos en 2-theta = 23.2° y 16.2° donde dichos valores pueden ser más o menos 0.2° 2-theta.

Por lo tanto, se proporciona la Forma C del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en 2-theta = 23.2, 16.2, 15.2, 11.6, 24.1, 19.3, 17.5, 21.7, 20.5 y 25.0° donde dichos valores pueden ser más o menos 0.2° 2-theta.

Por lo tanto, se proporciona la Forma C del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico en 2-theta = 23.2°.

Por lo tanto, se proporciona la Forma C del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico en 2-theta = 16.2°.

Por lo tanto, se proporciona la Forma C del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos dos picos específicos en 2-theta = 15.0° y 19.2°.

Por lo tanto, se proporciona la Forma C del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en 2-theta = 23.2, 16.2, 15.2, 11.6, 24.1, 19.3, 17.5, 21.7, 20.5 y 25.0°.

Por lo tanto, se proporciona la Forma C del Compuesto (I) que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo como se muestra en la Figura 5.

El análisis DSC de la Forma C del Compuesto (I) muestra una endotérmica amplia con un inicio en 41 .7°C y un pico en 67.2° seg uido por una posterior endotérmica marcada con un inicio en 142.7°C y un pico en 149.2°C seguido por un pequeño endoterma con un inicio de 1 61 .6°C y un pico en 1 64.5°C (Figura 6) .

La Forma C del Compuesto (I) proporciona patrones de difracción de rayos X de polvo sustancialmente similares a los patrones de difracción de rayos X de polvo que aparecen en la Figu ra 5 y tiene los diez (valores del ángulo 2-theta) q ue aparecen en la Tabla C . Se entenderá q ue los valores 2-theta del patrón de difracción de rayos X de polvo puede variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, y los valores citados no han de interpretarse como absolutos.

Es de conocimiento que el patrón de difracción de rayos X de polvo puede obtenerse y tiene u no o más errores de medición en función de las condiciones de medición (como el equipo o máquina utilizada). En particular, es de conocimiento general que las intensidades en el patrón de difracción de rayos X de polvo, pueden fluctuar en función de las condiciones de medición . Por lo tanto, debe entenderse que las Formas de la presente invención no se limitan a los cristales que proporcionan patrones de difracción de rayos X de polvo idénticos al patrón de difracción de rayos X de polvo que aparece en las Figu ras y todo cristal que brinda patrones de difracción de rayos X de polvo sustancialmente iguales a aquellos que aparecen en las Figuras recae en el alcance de la invención. Un experto en la técnica de la difracción de rayos X de polvo puede j uzgar la identidad sustancial de los patrones de difracción de rayos X de polvo.

Los expertos en la técnica de la difracción de rayos X de polvo se darán cuenta de que la intensidad relativa de los picos puede verse afectada, por ejemplo, por g ranos de más de 30 m en tamaño y relaciones de aspecto no u nitario, que pueden afectar el análisis de las muestras . El experto en la técnica también se dará cuenta que la posición de las reflexiones puede verse afectada por la altura precisa en la que la muestra se coloca en el difractómetro y la calibración a cero del difractómetro. La superficie plana de la muestra también puede tener un pequeño efecto. Por lo tanto, los datos del patrón de difracción presentados no han de tomarse como valores absolutos. (Jenkins , R & Snyder, R. L. 'I ntroduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1 996; Bunn , C .W. ( 1 948) , Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; Klug , H . P . & Alexander, L. E . (1 974), X-Ray Diffraction Procedu res).

Generalmente, un error de medición de un ángulo de difracción en un difractograma de rayos X en polvo es aproximadamente más o menos 0.2° 2-theta , y dicho g rado de un error de medición debería tenerse en cuenta cuando se considera el patrón de difracción de rayos X en polvo en las Figu ras y cuando se leen las Tablas. Además, debería entenderse que las intensidades podrían fluctuar en función de las condiciones experimentales y la preparación de la muestra (orientación preferida) .

De conformidad con otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende al Compuesto (I) en forma cristalina, como se define en la presente, en asociación con un diluyente o veh ículo farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, comprimidos , pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elíxires) , para uso tópico (por ejemplo, cremas, ungüentos, geles , o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas) para la administración por inhalación (por ejemplo, u n polvo dividido finamente o un aerosol líquido) , para la administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo dividido finamente) o para la administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para la dosificación intravenosa , subcutánea , intramuscular o como un supositorio para la dosificación rectal) .

Las composiciones de la invención pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, conocidos en la técnica. Por lo tanto, las composiciones pretendidas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, endulzantes, saborizantes y/o conservadores.

Una formulación adecuada del Compuesto (I) en forma cristalina es aquella en donde el compuesto se coloca en u na cápsula d u ra de hipromelosa blanca (H PMC) sin otros excipientes. La resistencia del producto farmacológico puede oscilar entre 5 y 1 65 mg .

La composición de esta cápsula es la siguiente: Nota A: La cantidad de la sustancia farmacológica del Compuesto (I) colocada en la cápsula es corregida para alcanzar la potencia del lote utilizado. Nota B: estas coberturas de cápsula a base de HPMC contienen hipromelosa, carragenano, cloruro de potasio, dióxido de titanio y cera de carnauba. Cada uno de estos ingredientes cumple con las normas USP/NF, de la Farmacopea Europea y JP o JPE.

Una formulación adecuada alternativa del Compuesto (I) en forma cristalina, (particularmente la Forma B) es una formulación en comprimidos, particularmente una formulación en comprimidos recubiertos.

Un ejemplo de una composición en comprimidos recubiertos adecuada que contiene el Compuesto (I) se describe a continuación: Nota C: Como se describe con más detalle a continuación, el 0.5% en peso de estearato de magnesio se utiliza en un contexto intragranular, mientras que el 1 .0% en peso restante se utiliza en un contexto extragranular.

Se pueden fabricar varios tamaños de comprimidos a partir de un gránulo (como se describe a continuación) utilizando procesos convencionales de mezcla convencional, g ran ulación en seco, compresión y revestimiento, de conformidad con las normas de las Buenas Prácticas de Fabricación . Por ejemplo, los comprimidos que contienen de 50 mg a 500 mg del Compuesto (I) pueden prepararse utilizando la composición anteriormente mencionada usando los métodos descritos en la presente.

Preparación del granulado: Se mezclaron la Forma B del Compuesto (I), celulosa microcristalina , manitol, croscarmelosa de sodio, y estearato de magnesio intrag ranular en un mezclador a 1 6 revoluciones/minuto durante 5 minutos para lograr una distribución uniforme del compuesto (I) en la mezcla. Esta mezcla se colocó posteriormente en un rodillo compactador para prod ucir una cinta que se tritu ró y se pasó a través de una malla de 1 mm para lograr u na granulometría uniforme.

Preparación del n úcleo del comprimido: El estearato de magnesio extragran ular restante se agregó en los gránulos y la mezcla se combinó a 30 revoluciones/minuto d urante 1 minuto. Esta mezcla se comprimió posteriormente en los núcleos del comprimido utilizando equipo de tableteado convencional utilizando punzones cóncavos estándar para alcanzar los tamaños del comprimido deseados.

Revestimiento de núcleos de comprimidos: Los núcleos de comprimidos se recubrieron con una suspensión acuosa (agua purificada) que contenía los componentes de revestimiento Opadry™ II, utilizando un bombo de recubrimiento. El material de revestimiento Opadry™ II está disponible de Colorcon™ cuyo sitio web es www.colorcon.com.

En una modalidad de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto (I) en forma cristalina como se describe en la presente (particularmente como Forma B), en asociación con celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.

En una modalidad se proporciona un comprimido farmacéutico (es decir, adecuado para la administración oral a un paciente humano) que comprende entre 50 y 500 mg de Compuesto (I) en forma cristalina (particularmente como Forma B) como se describe en la presente, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad se proporciona un comprimido farmacéutico (es decir, adecuado para la administración oral a un paciente humano) que comprende entre un 0.5 y un 2% en peso de estearato de magnesio, entre un 2 y un 5% en peso de croscarmelosa de sodio, entre un 15 y un 60% en peso del Compuesto (I) en forma cristalina (particularmente como Forma B) como se describe en la presente, celulosa microcristalina y manitol, donde los pesos relativos de la celulosa microcristalina y el manitol en la composición del comprimido farmacéutico están en una relación de entre 3:1 y 1:1.

En una modalidad se proporciona un comprimido farmacéutico (es decir, adecuado para la administración oral a un paciente humano) que comprende entre un 0.5 y un 2% en peso de estearato de magnesio, entre un 2 y un 5% en peso de croscarmelosa de sodio, entre un 15 y un 60% en peso del Compuesto (I) en forma cristalina (particularmente como Forma B) como se describe en la presente, celulosa microcristalina y manitol, donde los pesos relativos de celulosa microcristalina y manitol en el comprimido están en una relación de entre 3:1 y 1:1 y donde la cantidad del Compuesto (I) en forma cristalina en el comprimido oscila entre 50 y 500 mg.

En cualquier aspecto, modalidad o reivindicación referente a un comprimido en esta memoria descriptiva, la cantidad del Compuesto (I) en forma cristalina en el comprimido puede oscilar entre 50 y 500mg.

En una modalidad se proporciona un comprimido farmacéutico (es decir, adecuado para la administración oral a un paciente humano) que comprende más de un 55% en peso del Compuesto (I) en forma cristalina como se describe en la presente (particularmente como Forma B).

En una modalidad, se proporciona un comprimido farmacéutico (es decir, adecuado para la administración oral a un paciente humano) que comprende entre un 50 y un 70% en peso del Compuesto (I) en forma cristalina como se describe en la presente (particularmente como Forma B).

Dicho comprimido puede comprender celulosa microcristalina (particularmente entre un 20 y un 30% en peso del comprimido total).

Dicho comprimido puede comprender manitol (particularmente entre un 5 y un 12% en peso del comprimido total).

Dicho comprimido puede comprender croscarmelosa de sodio (particularmente, entre un 2 y un 5% en peso del comprimido total).

Dicho comprimido puede comprender estearato de magnesio (particularmente entre un 0.5 y un 2% en peso del comprimido total).

Dicho comprimido puede incluir un revestimiento alrededor del núcleo del comprimido (particularmente donde el revestimiento comprende entre un 1 y un 5% en peso del comprimido total).

El Compuesto (I) en forma cristalina se administrará normalmente a un animal de sangre caliente a una dosis por unidad en el intervalo entre 5 y 5000 mg/m2 de área corporal del animal, es decir, aproximadamente entre 0.1 y 100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una dosis por unidad como un comprimido o cápsula contendrá usualmente, por ejemplo, entre 1 y 500mg de ingrediente activo. Particularmente, las dosis diarias podrían ser de 400 mg dos veces por día para monoterapia y de 320 mg dos veces por día (continua) o 360 mg dos veces por día (intermitente) para la combinación con otro quimio-terapéutico. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará en función del huésped tratado, la vía particular de administración y la gravedad de la enfermedad tratada. Por lo tanto, el médico que está tratando al paciente particular puede determinar la dosificación óptima.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis" salvo que existan indicaciones específicas por el contrario. Los términos "terapéutico" y terapéuticamente" deberían interpretarse de manera acorde.

Como se utiliza en la presente, el término "tratamiento" pretende tener su significado normal diario de manejar una enfermedad para aliviar, total o parcialmente, u no, algunos o todos los síntomas, o para corregir o compensar la patolog ía subyacente.

Como se utiliza en la presente, el término "profilaxis" pretende tener su significado normal diario e incluye la profilaxis primaria para evitar el desarrollo de la enfermedad y la profilaxis secu ndaria donde la enfermedad ya se ha desarrollado y el paciente está temporalmente o permanentemente protegido contra la exacerbación o empeoramiento de la enfermedad o el desarrollo de nuevos síntomas asociados con la enfermedad .

Como resultado de su actividad inhibitoria de PKB , se espera que el Compuesto (I) en forma cristalina sea útil en el tratamiento de enfermedades o dolencias médicas mediadas solas o en parte por la actividad PKB , por ejemplo, cáncer. Los tipos de cáncer que pueden ser susceptibles al tratamiento utilizando el Compuesto (I) en forma cristalina de la presente invención incluyen, pero no esta limitado a , cáncer de ovarios , cáncer cervical , cáncer colorrectal , cáncer de mama , cáncer pancreático, glioma , glioblastoma, melanoma, cáncer de próstata, leucemia, linfoma , linfoma No-Hodgkins , cáncer gástrico, cáncer de pulmón , cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, tumor de estroma gastrointestinal (G IST) , glioma , cáncer de ti roides, cáncer del conducto biliar, cáncer de endometrio, cáncer renal , linfoma anaplásico de linfocitos g randes, leucemia mieloide ag uda (AM L) , mieloma múltiple, melanoma y mesotelioma. El cáncer de mama y más específicamente el cáncer de mama luminal puede ser particularmente susceptible al tratamiento utilizando compuestos de la presente invención. El Compuesto (I) en forma cristalina puede ser útil en el tratamiento del cáncer de mama, incluyendo los receptores de estrógeno positivos al cáncer de mama, cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata resistente a la castración y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y cáncer gástrico. En un aspecto de la invención, el Compuesto (I) en forma cristalina puede ser útil en el tratamiento de cáncer de mama particularmente el cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. En otro aspecto de la invención, el Compuesto (I) en forma cristalina puede ser útil en el tratamiento del cáncer de próstata en particular el cáncer de próstata resistente a la castración. En otro aspecto de la invención, el Compuesto (I) en forma cristalina puede ser útil en el tratamiento del cáncer de próstata, en particular, cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. En otro aspecto de la invención, el Compuesto (I) en forma cristalina puede ser útil en el tratamiento del cáncer gástrico.

Se prevé que para los métodos de tratamiento del cáncer mencionados en la presente, el Compuesto (I) en forma cristalina se administrará a mamíferos, más particularmente a seres humanos. De manera similar, para los usos del Compuesto (I) en forma cristalina para el tratamiento del cáncer mencionado en la presente, se prevé que el Compuesto (I) en forma cristalina se administre a un mamífero, más particularmente a un ser humano.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un Compuesto (I) en forma cristalina como se definió anteriormente, para uso como un medicamento.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona el Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada a través de PKB. De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente para uso en el tratamiento del cáncer. De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente para uso en el tratamiento del cáncer de mama, que incluye cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos, cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata resistente a la castración y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y cáncer gástrico.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso del Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada a través de PKB. De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso del Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso del Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama, que incluye cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos, cáncer de próstata, que incluye cáncer de próstata resistente a la castración y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y cáncer gástrico.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un método de tratamiento de un ser humano que sufre de una enfermedad en donde la inhibición de PKB es beneficiosa, que comprende las etapas de administración a una persona que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente. En una modalidad de la invención se proporciona un método para tratar el cáncer que comprende las etapas de administración a una persona que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente. En una modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar el cáncer de mama, que incluye cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos, cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata resistente a la castración y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y cáncer gástrico que comprende las etapas de administración a una persona que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente.

En cualquier modalidad, aspecto o reivindicación donde se menciona "cáncer", el cáncer puede ser cáncer de mama.

En cualquier modalidad, aspecto o reivindicación donde se menciona "cáncer", el cáncer puede ser cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos.

En cualquier modalidad, aspecto o reivindicación donde se menciona "cáncer", el cáncer puede ser cáncer de próstata .

En cualq uier modalidad , aspecto o reivindicación donde se menciona "cáncer", el cáncer puede ser cáncer de próstata resistente a la castración.

En cualq uier modalidad , aspecto o reivindicación donde se menciona "cáncer", el cáncer puede ser cáncer de próstata metastásico resistente a la castración .

En cualq uier modalidad , aspecto o reivindicación donde se menciona "cáncer", el cáncer puede ser cáncer gástrico.

El tratamiento del cáncer definido en la presente puede aplicarse como terapia única o puede incluir, además del compuesto de la invención, cirug ía o radioterapia o qu imioterapia. Dicha quimioterapia puede inclui r una combinación que comprende Compuesto (I) en forma cristalina con u n modulador de señalización del receptor and rogénico seleccionado de: • M DV-31 00 (4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-l-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida) ; • AZD3514 (1 -{4-[2-(4-{1 -[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro[1 ,2 ,4]triazolo [4,3-b]piridazin-6-il]piperidin-4-il }fenoxi)etil]piperazin-1 -il}etanona) ; • abiraterona , o un profármaco de éster de esta ((3ß)-1 7-(piridin-3-il)androsta-5, 1 6-dien-3-ol "abiraterona", o "acetato de abiraterona") ; y · bicalutamida (N-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-fluorofenil)- sulfonil]-2-h¡droxi-2-metilpropanamida); o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.

MDV-3100 se conoce alternativamente como "enzalutamida".

Dicha q uimioterapia puede incluir también una combinación que comprende el Compuesto (I) en forma cristalina y un taxano, particularmente un taxano seleccionado de docetaxel y paclitaxel.

En la presente, donde se utiliza el término "combinación" debe entenderse que se refiere a la administración simultánea, independiente o secuencial . En un aspecto de la invención , "combinación" se refiere a la administración simultánea . En otro aspecto de la invención "combinación" se refiere a la administración independiente. En un aspecto de la invención , "combinación" se refiere a la administración secuencial . Donde la administración es secuencial o independiente, la demora en la administración del seg undo componente no debería ser tal que cause la pérdida del efecto beneficioso y/o sinérgico de la combinación .

En una modalidad de la invención se proporciona un método para tratar el cáncer de próstata q ue incluye cáncer de próstata resistente a la castración y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que comprende las etapas de administración a una persona que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto (I ) en forma cristalina como se define en la presente en combinación con un modulador de señalización del receptor and rogénico seleccionado de: · M DV-31 00 (4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-l-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida) ; • AZD3514 (1 -{4-[2-(4-{ 1 -[3-(trifluorometil)-7,8-dihidro[1 ,2,4]triazolo [4,3-b]pirid-azin-6-il]piperidin-4-il }fenoxi)etil]piperazin-1 -il}etanona); • abiraterona, o un profármaco de éster de este ((3ß)-1 7-(piridin-3-¡l)androsta-5, 16-dien-3-ol "abiraterona", o "acetato de abiraterona") ; y bical uta mida (N-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-fluorofenil)-sulfonil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida) ; o una sal farmacéuticamente aceptable de esta .

De conformidad con otro aspecto de la invención , se proporciona el uso del Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente en combinación con un modulador de señalización del receptor androgénico seleccionado de: • M DV-31 00 (4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1 -il}-2-fluoro-N-metilbenzamida); · AZD3514 (1 -{4-[2-(4-{1 -[3-(trifluorometil)-7,8-dihodro[1 ,2,4]triazolo [4,3- ]pirid-azin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi)etil]piperazin-1 -il} etanona); • abiraterona, o u n profármaco de éster de este ((3ß)-17-(piridin-3-il)androsta-5, 16-dien-3-ol "abiraterona", o "acetato de abiraterona") ; y bical uta mida (N-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-3-[(4-fluorofenil)-su lfonil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida); o una sal farmacéuticamente aceptable de esta; para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata resistente a la castración y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración .

De conformidad con otro aspecto de la invención , se proporciona el Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente en combinación con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado de: • M DV-31 00 (4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1 -il}-2-fluoro-N-metilbenzamida); • AZD3514 (1 -{4-[2-(4-{1 -[3-(trifluorometil)-7,8-dihid ro[1 ,2 ,4]triazolo [4,3-b]pirid-azin-6-il]piperidin-4-il}fenoxi)etil]piperazin-1 -il } etanona); • abiraterona, o u n profármaco de éster de este ((33)-17-(piridin-3-il)androsta-5, 16-dien-3-ol "abiraterona", o "acetato de abiraterona") ; y · bicalutamida (N-[4-ciano-3-(tr¡fluorometil)-fenil]-3-[(4-fluorofenil)-s u Ifon il]-2-h id roxi-2-metilp ropa n amida) ; o una sal farmacéuticamente aceptable de esta ; para uso en el tratamiento del cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata resistente a la castración y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración .

En otra modalidad de la invención se proporciona un método para tratar cáncer de mama, que incluye cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos, que comprende las etapas de administrar a una persona que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente en combinación con un taxano, particularmente, un taxano seleccionado de docetaxel y paclitaxel .

De conformidad con otro aspecto de la invención , se proporciona el uso del Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente en combinación con un taxano, particularmente un taxano seleccionado de docetaxel y paclitaxel para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de mama, que incluye cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona el Compuesto (I) en forma cristalina como se define en la presente en combinación con un taxano, particularmente un taxano seleccionado de docetaxel y paclitaxel para uso en el tratamiento de cáncer de mama, que incluye cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. En una modalidad, el taxano es docetaxel. En otra modalidad, el taxano es paclitaxel.

Breve Descripción de los Dibujos Figura 1: Patrón de difracción de rayos X de polvo- Forma A del Compuesto (I).

Figura 2: Termograma DSC - Forma A del Compuesto (I).

Figura 3.1: Patrón 1 de difracción de rayos X de polvo - Forma B del Compuesto (I).

Figura 3.2: Patrón 2 de difracción de rayos X de polvo - Forma B del Compuesto (I).

Figura 4: Termograma DSC 1 - Forma B del Compuesto (I).

Figura 5: Patrón de difracción de rayos X de polvo - Forma C del Compuesto (I).

Figura 6: Termograma DSC - Forma C del Compuesto (I).

Figura 7: Termograma DSC 2 - Forma B del Compuesto (I).

Descripción Detallada de la Invención Se utilizó un difractómetro de rayos X de polvo Siemens D5000 para obtener datos de difracción de rayos X en la Forma A del Compuesto (I) . El espectro de difracción de rayos X de polvo se determinó montando una muestra del material cristalino en una oblea de cristal de silicio único Siemens (SSC) y esparciendo la muestra en una capa fina con la ayuda de un portaobjetos de un microscopio. La muestra centrifugó a 30 revoluciones por minuto (para mejorar las estad ísticas de conteo) y se irradió con rayos X generados por un tubo de enfoque largo de cobre operado a 40 kV y 40mA con una longitud de onda de 1 .54Á (es decir, radiación Cu Ka). La fuente de rayos X dirigida pasó a través de un conjunto de corte de divergencia variable automático a V20 y la radiación reflejada se dirigió a través de un autodifusor de 2mm y u n detector de 0.2mm . La muestra se expuso durante 1 segundo por un aumento de 0.02 grados 2-theta (modo de barrido continuo) en un intervalo de 2 grados a 40 grados 2-theta en modo zeta-theta. El tiempo de ejecución fue de 31 minutos y 41 segundos. El instrumento se equipó con un contador de centelleo como detector. El control y la captura de datos se realizaron mediante una estación de trabajo Dell Optiplex 686 NT 4.0 q ue opera con software Diffract+ .

Se utilizó un difractómetro de rayos X B ruker D8 para obtener datos de difracción de rayos X en las Formas B y C del Compuesto (I) . El patrón de difracción de rayos X de la Figu ra 3.1 (pero no de la Figura 3.2) para la Forma B se obtuvo utilizando este difractómetro montando una muestra del material cristalino en una oblea de cristal de silicio único Siemens (SSC) y esparciendo la muestra en una capa fina con la ayuda de un portaobjetos de un microscopio. La muestra se centrifugó a 30 revoluciones por minuto (para aumentar las estad ísticas de conteo) y se irradió con rayos X generados por un tubo de enfoque largo de cobre operado a 40kV y 40mA con una longitud de onda de 1 .54Á (es decir, radiación CuKa) . La fuente de rayos X dirigida pasó a través de una hendid ura de divergencia fija. La muestra se expuso durante 0.2 segundos por incremento de 0.014° 2-theta (modo de barrido continuo) en un intervalo de 2 grados a 40 g rados 2-theta en modo zeta-theta. El tiempo de ejecución fue de 9 minutos y 3 segundos aproximadamente. El instrumento se equipó con un detector sensible a la posición . El control y la captura de datos se realizaron mediante una estación de trabajo Dell Optiplex 686 NT 4.0 que opera con software Diffract+ .

Se utilizó un difractómetro de rayos X de polvo PANalytical C U BIX PRO para analizar la Forma B del Compuesto (I). El patrón de difracción de rayos X de la Figura 3.2 (pero no de la Fig ura 3.1 ) para la Forma B se obtuvo utilizando este difractómetro montando una muestra del material cristalino en u na oblea de cristal de silicio único Siemens (SSC) y esparciendo la muestra en una capa fina. La muestra se centrifugó a 30 revoluciones por minuto (para aumentar las estadísticas de conteo) y se irradió con rayos X generados por un tubo de enfoque fino de cobre operado a 45kV y 40mA con una longitud de onda de 1 .54A (es decir, radiación CuKa) . La muestra se expuso durante 25 segundos por incremento de 0.025° 2-theta (modo de barrido contin uo) en un intervalo de 2 grados a 40 grados 2-theta en un modo zeta-theta utilizando u n detector X'celerator (longitud activa 2.55° 2T).

Se utilizó u n calorímetro de barrido diferencial Q 1 000' de 'TA Instruments para analizar las Formas A, B y C del Compuesto (I). Generalmente, se calentó menos de 5mg de material (contenido en una batea de aluminio estándar con tapa) entre 25 y 300°C a una tasa de calentamiento constante de 10°C/minuto. Se utilizó gas de purga con nitrógeno - caudal 50mL por minuto.

Cualquier forma de cristal que proporciona un difractograma XRPD, espectro Raman/I R, espectro SSN M R o termograma DSC sustancialmente idénticos a los d ivulgados en la presente, está comprendida en el alcance de las presentes divulgaciones. U n experto en la técnica tendrá la habilidad para determinar las identidades sustanciales de los difractogramas, espectros y termog ramas.

EJEMPLOS EJEMPLO DE REFERENCIA 1 : PREPARACIÓN DE LA FORMA A En WO 2009/047563 se divulgan tres procesos para la preparación del Compuesto (I) - el Ejemplo 9 y las vías alternativas 1 y 2. La "ruta alternativa 1 del Ejemplo 9" incluye una suspensión del Compuesto (I) en acetato de etilo, los otros dos procesos aislan el Compuesto (I) como u n sólido mediante evaporación de fracciones de una columna. Tres lotes h istóricos del Compuesto (I) de nuestra colección de compuestos se sintetizaron utilizando un procedimiento idéntico a, o sustancialmente similar a, uno de estos tres procesos se analizaron con XRD y los tres se identificaron como una forma semicristalina , designada como Forma A, que tuvo un punto de fusión de 1 55.2°C (al inicio).

EJEMPLO 1 ; PREPARACIÓN DE LA FORMA B Se colocaron aproximadamente 20mg de la Forma A del Compuesto (I) en un vial con una barra agitadora magnética y se agregaron aproximadamente 2m L de acetonitrilo. El vial se selló posteriormente con una tapa y se dejó agitar en u na placa agitadora magnética . Después de 3 d ías, la muestra se retiró de la placa , se quitó la tapa y la suspensión se dejó secar en condiciones ambientales antes de ser analizada mediante XRPD y DSC. Esta forma (Forma B) se determinó como cristalina mediante XRPD . Este material tuvo un punto de fusión de 1 62.3°C (al inicio) . En la Figu ra 3.1 se muestra un difractograma de rayos X de polvo de la Forma B preparado mediante este método.

EJEMPLO 2: PREPARACIÓN DE LA FORMA C Se colocaron aproximadamente 20mg de la Forma A del Compuesto ( I) en un vial con una barra magnética y se agregaron aproximadamente 2mL de metanol , el vial se selló posteriormente con una tapa y se dejó agitar en u na placa agitadora magnética. Después de 3 días, la muestra se retiró de la placa , se quito la tapa y la suspensión se dejó secar en condiciones ambientales antes de su análisis mediante XRPD y DSC. Esta forma (Forma C) se determinó como semicristalina mediante XRPD. Este material tuvo un punto de fusión de 142.7°C (al inicio) y un pico a aproximadamente 149.2°C , seguido de una endotermia de fusión con un inicio de 1 61 .6°C y un pico a 1 64.5°C .

EJEM PLO 3: PREPARACIÓN ALTERNATIVA DE LA FORMA B La Forma A del Compuesto (I) inicialmente producida puede convertirse en la Forma B utilizando el siguiente proceso: el Compuesto (I) se mezcla con 7 a 8 volúmenes relativos de etanol absoluto y la mezcla se calienta a 70-75°C bajo reflujo. La mezcla posteriormente se filtra para remover la materia particulada no disuelta y el filtrado se enfría a 60-65°C . U na pequeña cantidad de cristales preparados previamente (por ejemplo, un 0.5% en peso de la Forma B del Compuesto (I)) se agrega entonces a la mezcla. El fluido que rodea al recipiente de reacción se enfría a -1 0°C a una tasa de enfriamiento de 0.3°C/min uto y posteriormente la mezcla se agita d urante otras 8 a 1 2 horas antes de que el sólido resultante se aisle mediante filtración . Este sólido húmedo se seca posteriormente al vacío a una temperatura de 60 a 65°C para proporcionar Forma B del Compuesto (I). En la Figu ra 3.2 aparece un difractograma con rayos X de polvo de la Forma B preparada mediante este método. El análisis DSC de la Forma B del Compuesto (I) preparado mediante este método muestra una endotermia de fusión con un inicio de 168.5°C y un pico a 1 71 .0°C (Figu ra 7) . Para evitar dudas, un "volumen relativo" significa que 1 mL de un l íquido se utiliza por 1 g de compuesto.

Claims (13)

REIVI N DICACIONES

1 . (S)-4-Amino-N-(1 -(4-clorofenil)-3-hid roxipropil)-1 -(7H-pirrolo [2,3-d]-pirim¡din-4-il)p¡perid¡na-4-carboxamida, (es decir, Compuesto (I)) , en forma cristalina.

2. El Compuesto (I) en forma cristalina, de conformidad con la reivindicación 1 , en la forma de la Forma B.

3. El Compuesto (I) en forma cristalina, de conformidad con la reivindicación 2 , en la forma de la Forma B donde dicha Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con al menos tres picos específicos en aproximadamente 2-theta = 1 2.3° , 15.0° y 1 9.2° .

4. El Compuesto (I) en forma cristalina , de conformidad con la reivindicación 2 , en la forma de la Forma B donde dicha Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo con picos específicos en aproximadamente 2-theta = 1 0.0, 12.3, 1 5.0, 1 7.1 , 1 9.2 y 24.4° .

5. El Compuesto (I) en forma cristalina, de conformidad con la reivindicación 2 , en la forma de la Forma B donde dicha Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente ig ual al que aparece en la Figura 3.1 .

6. El Compuesto (I) en forma cristalina, de conformidad con la reivindicación 2 , en la forma de la Forma B donde dicha Forma B tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente igual al que aparece en la Figura 3.2.

7. U na composición farmacéutica que comprende el Compuesto (I) en forma cristalina, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. El Compuesto (I) en forma cristalina, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.

9. El uso del Compuesto (I) en forma cristalina, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.

10. Un método para tratar cáncer de mama, cáncer de próstata o cáncer gástrico que comprende las etapas de administración a una persona que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto (I) en forma cristalina, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

11. Una composición farmacéutica que comprende el Compuesto (I) en forma cristalina como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en asociación con celulosa microcristalina, manitol, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio.

12. Un comprimido farmacéutico que comprende entre 50 y 500 mg del Compuesto (I) en forma cristalina como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Un comprimido farmacéutico que comprende entre un 0.5 y un 2% en peso de estearato de magnesio, entre un 2 y un 5% en peso de croscarmelosa de sodio, entre un 15 y un 60% en peso del Compuesto (I) en forma cristalina como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, celulosa microcristalina y manitol donde los pesos relativos de la celulosa microcristalina y manitol en el comprimido están en una relación de entre 3:1 y 1:1 y donde la cantidad del Compuesto (I) en forma cristalina en el comprimido oscila entre 50 y 500 mg.