JP2024503180A - Ｈｄａｃ阻害剤の固体状形態 - Google Patents
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Abstract
本開示は、Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１および当該結晶形態を作製する方法に関連する。Ｎ－ヒドロキシ ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１は、癌、免疫疾患および炎症の治療のための医薬組成物および剤形の調製において有用である。【選択図】図１
Description
（関連出願の相互参照）
本願は、その全体が参照によって本願に組み込まれる、２０２０年１０月２８日に出願された米国特許出願第６３／１０６，８１１号の利点を主張するものである。
本願は、その全体が参照によって本願に組み込まれる、２０２０年１０月２８日に出願された米国特許出願第６３／１０６，８１１号の利点を主張するものである。
本開示は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤化合物の薬学的に許容可能な塩形態および当該塩形態の医薬組成物に関し、当該化合物の医薬組成物および薬剤における使用にも関する。
一実施形態は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１を提供する。
一実施形態は、３．７°±０．３の２シータ値でのＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１を提供する。一実施形態は、３．７°±０．３、および１４．９°±０．３の２シータ値でのＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１を提供する。一実施形態は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、および１４．９°±０．３の２シータ値でのＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１を提供する。
一実施形態は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１であり、当該メシル酸塩の結晶形態１は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、または３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする、メシル酸塩の結晶形態１を提供する。一実施形態は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、または３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射をさらに特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１を提供する。一実施形態は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、または３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射をさらに特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１を提供する。一実施形態は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、または３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射をさらに特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１を提供する。一実施形態は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、または３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射をさらに特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１を提供する。
一実施形態は、図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを表す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１を提供する。
一実施形態は、図３に示すようなＴＧＡパターンを表す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１。
一実施形態は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１であり、ＤＳＣは、約２２２．１℃±５．０（４３３Ｊ／ｇ）での開始温度または２２５．８℃±５．０での発熱ピークを伴う単一の発熱事象を特徴とする、メシル酸塩の結晶形態１を提供する。
一実施形態は、図３に示すようなＤＳＣパターンを表す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１を提供する。
一実施形態は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの非晶質のメシル酸塩を提供する。
一実施形態は、他の結晶形態または非晶質形態の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの固体形態を提供する。
一実施形態は、不純物を実質的に含まない、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの固体形態を提供する。
一実施形態は、不純物量が３％以下である、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの固体形態を提供する。
一実施形態は、本明細書に記載される組成物のいずれか、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む、医薬組成物を提供する。一実施形態は、１つ以上の付加的な医薬有効成分（ＡＰＩ）をさらに含む医薬組成物を提供する。一実施形態は、当該付加的なＡＰＩは、バルガンシクロビルである医薬組成物を提供する。
引用による組み込み
引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての出版物と特許出願は、個々の出版物または特許出願がそれぞれ引用によって組み込まれるよう特別に個別に指示があった場合のように、引用によって本明細書に組み込まれるものである。
本発明の特徴は、添付の請求項において具体的に記載される。本発明の特徴のより良い理解は、例示的な実施形態を記載し、本発明の原理が利用される、以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することによって得られる。
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載される一方で、そのような実施形態が例を通してのみ提供されることは当業者にとって明らかであろう。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明の実施に際して利用され得ることを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法、および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤である化合物は、癌および他の増殖性疾患などのエピジェネティクス関連の症状または疾患の治療のための有益かつ改良された製剤学的特性を有することが期待される治療上有効な医薬組成物を提供する可能性を有する。
本明細書中で論じられるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドであり、これは、本明細書中で化合物１と称される。化合物１は、ナナチノスタット（ｎａｎａｔｉｎｏｓｔａｔ）、ＶＲｘ－３９９６、またはＣＨＲ－３９９６としても知られている。それは、例えば、それらの全体が参照によって本願にそれぞれ組み込まれる、米国特許第７９３２２４６号および米国特許出願第１５／９５９４８２号などの、特許および特許出願に前述されている。
ＨＤＡＣの選択的な阻害剤として、化合物１は、癌、免疫疾患や炎症などの、ＨＤＡＣがエピジェネティック制御および病理学において役割を発揮している症状の治療において有用である。そのような疾病および疾患のための有用な療法としての化合物１の開発における２つの重大な側面は、化合物１の調製のための実用的な方法の発見、および化合物１の薬学的に許容可能な形態ならびに当該形態を含む医薬組成物の発見である。
定義
本明細書中で用いられるように、用語「結晶性（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）」、「高結晶性（ｈｉｇｈｌｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）」、「結晶性固体形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｓｏｌｉｄ ｆｏｒｍ）」、または「高結晶性固体形態（ｈｉｇｈｌｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｓｏｌｉｄ ｆｏｒｍ）」は、いかなる非晶質の固体状形態も実質的に含まない固体形態を指す。いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、例えば、メシル酸塩の結晶形態１などの、単一の固体状形態である。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、検出不可能な量を意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
本明細書中で用いられるように、用語「結晶性（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）」、「高結晶性（ｈｉｇｈｌｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）」、「結晶性固体形態（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｓｏｌｉｄ ｆｏｒｍ）」、または「高結晶性固体形態（ｈｉｇｈｌｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｓｏｌｉｄ ｆｏｒｍ）」は、いかなる非晶質の固体状形態も実質的に含まない固体形態を指す。いくつかの実施形態では、結晶性固体形態は、例えば、メシル酸塩の結晶形態１などの、単一の固体状形態である。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、検出不可能な量を意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
本明細書中で用いられるように、用語「部分的に結晶性（ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ）」または「部分的に結晶性の材料（ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｍａｔｅｒｉａｌ）」は、２つ以上の固体状形態の混合を指す。いくつかの実施形態では、部分的に結晶性とは、非晶質の固体形態と少なくとも１つの結晶性固体形態との混合を指す。部分的に結晶性の材料は、非晶質ではない。
いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって測定される。いくつかの実施形態では、固体形態の結晶化度は、固体状態のＮＭＲによって測定される。
他に定義されない限り、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される特許および公報はすべて、参照により取り込まれる。
本明細書および特許請求の範囲で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを示していない限り、複数の言及を含む。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験、熱重量分析（ＴＧＡ）実験、Ｘ線回折実験、および／または固体結晶形態を生成するための手段に由来するデータによって支持されるように、用語「水和物」および「溶媒和物」は、ある量の水または溶媒を含む結晶性の化合物１の形態を表すものとして意図される。いくつかの実施形態では、水和物結晶形態または溶媒和物結晶形態は、ＴＧＡによって測定されるように、試料の総重量の少なくとも１．５％、１．７５％、２．０％、２．５％、３．０％、４．０％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％、１０．０％、１５．０％、または２０．０％を、水、溶媒、またはそれらの組合せとして含む。いくつかの実施形態では、溶媒和物結晶形態または水和物結晶形態は、結晶形態の生成において用いられる水もしくは溶媒の沸点の３０℃以内の、少なくとも１つのＤＳＣ吸熱の開始を示す。例えば、水和物結晶形態は、１２４℃に位置する吸熱ピークとともに、１０８℃でＤＳＣ吸熱の開始を有し得る。
「溶媒和物」または「水和物」と呼ばれる結晶固体形態は、限定的ではない。例えば、溶媒または水和物は、結晶固体形態において水および溶媒の組合せを含む可能性がある。
用語「タイプ（ｔｙｐｅ）」、「形態（ｆｏｒｍ）」、および「パターン（ｐａｔｔｅｒｎ）」は、互換的に用いられるように意図され、本明細書に記載される特性を有する特定の結晶材料を指すように意図される。例えば、「結晶性水和物のタイプＡ」、「結晶性水和物の形態Ａ」、および「ＸＲＰＤのパターンＡ」は、同じ結晶性の物質を指す。
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％～１５％で変動することを意味する。
本明細書中で用いられる用語「実質的に類似する」は、ピーク位置およびピーク強度の両方において参照スペクトルに非常に似た、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、またはＴＧＡサーモグラムなどの分析スペクトルを意味する。
化合物および固体状形態の特徴解析
１つの実施形態では、本発明は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の固体状形態を提供する。１つの実施形態では、結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムによって測定される格子間の面間隔を特徴とする。ディフラクトグラムは、典型的には、ピークの強度をピークの位置に対して、つまり、回折角２θ（２シータ）を度数でプロットする図によって表示される。所与の化合物の特徴ピークは、ピーク位置およびそれらの相対強度に従って選択され、化合物および結晶構造を他から区別することができる。非晶質の固体状形態も、ＸＲＰＤを特徴とする。非晶質の固体状形態は、格子間の面間隔がないことを示す。
１つの実施形態では、本発明は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の固体状形態を提供する。１つの実施形態では、結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムによって測定される格子間の面間隔を特徴とする。ディフラクトグラムは、典型的には、ピークの強度をピークの位置に対して、つまり、回折角２θ（２シータ）を度数でプロットする図によって表示される。所与の化合物の特徴ピークは、ピーク位置およびそれらの相対強度に従って選択され、化合物および結晶構造を他から区別することができる。非晶質の固体状形態も、ＸＲＰＤを特徴とする。非晶質の固体状形態は、格子間の面間隔がないことを示す。
結晶性の固体状形態および非晶質の固体状形態の両方は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩を確認した。本明細書に記載される非晶質の固体状形態は、そのように具体的に表される。
当業者は、同じ化合物の所与の結晶形態に対するＸＲＤピーク位置および／または強度の測定値が誤差の範囲で変化するであろうことを認識する。度数２θの値は、適切な誤差の範囲を許容する。典型的には、誤差の範囲は、「±」によって表示される。例えば、「８．７１６±０．３」の度数２θは、８．７１６＋０．３、つまり９．０１６、から８．７１６－０．３、つまり８．４１６、までの範囲を表す。試料調製技術、器具に適用される校正技術、人為的な操作のむらなどによって、当業者は、ＸＲＤに対する誤差の範囲が、±０．５；±０．４；±０．３；±０．２；±０．１；±０．０５；またはこれらよりも小さくなることを認識する。ＸＲＤ分析のために用いられる方法および備品のさらなる詳細は、実施例の箇所に記載される。
１つの実施形態では、結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を特徴とする。ＤＳＣサーモグラムは、典型的には、ワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）のユニットにおける正規化された熱流を測定される試料温度に対して摂氏度（Ｃ）でプロットする図によって表される。ＤＳＣサーモグラムは、一般に、推定される開始ならびに終了（アウトセット）温度、ピーク温度、および融解熱に関して評価される。ＤＳＶサーモグラムの単一の最大値は、多くの場合、１つの結晶形態を別の結晶形態から区別するために、特徴ピークとして用いられる。ＴＧＡサーモグラムは、典型的には、重量減少率（％）を測定される試料温度に対して摂氏度で表される。本明細書に開示される図面では、ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムは、Ｘ軸（温度）を共有してプロットされているが、ＴＧＡおよびＤＳＣ測定値にそれぞれ対応する重量パーセントおよび熱流の別個のＹ軸を有する。
当業者は、同じ化合物の所与の結晶形態に関するＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムの測定値が誤差の範囲内で変化するであろうことを認識する。摂氏度で表される、単一の最大値の値は、適切な誤差の範囲を許容する。典型的には、誤差の範囲は、「±」によって表示される。例えば、「５３．１℃±１０．０」の単一の最大値は、５３．１℃＋１０．０、つまり６３．１℃、から約５３．１℃－１０．０、つまり４３．１℃、までの範囲を表す。試料調製技術、結晶化条件、器具に適用される校正技術、人為的な操作のむらなどによって、当業者は、単一の最大値に対する誤差の適切な範囲は、本明細書に記載される粉末回折反射のいずれかに対して、±１０．０；±７．５；±５．０；±２．５；±２；±１．５；±１；±０．５；またはこれらよりも小さくなる可能性があることを認識する。
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１。本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１である。
本明細書中で提供されるのは、７．５°±０．３の２シータ値におけるＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１である。
本明細書中で提供されるのは、３．７°±０．３、および１４．９°±０．３の２シータ値におけるＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１である。
本明細書中で提供されるのは、３．７°±０．３、７．５°±０．３、および１４．９°±０．３の２シータ値におけるＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１である。
本明細書中で提供されるのは、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、および３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１である。別の実施形態は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、および３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射をさらに特徴とする結晶形態を提供する。別の実施形態は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、および３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射をさらに特徴とする結晶形態を提供する。別の実施形態は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、および３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射をさらに特徴とする結晶形態を提供する。別の実施形態は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、および３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射をさらに特徴とする結晶形態を提供する。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１であり、当該メシル酸塩の結晶形態１は、２２．９°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態は、３．７°±０．３および１６．７°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、７．５°±０．３および１９．７°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、１７．３°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．３°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、１４．９°±０．３、２２．５°±０．３、２３．１°±０．３、２４．０°±０．３、２４．２°±０．３、および３０．１°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１であり、当該メシル酸塩の結晶形態１は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１６．７°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、２３．１°±０．３、２３．４°±０．３、２４．０°±０．３、２４．２°±０．３、２５．３°±０．３、および３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態１は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１６．７°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、２３．１°±０．３、２３．４°±０．３、２４．０°±０．３、２４．２°±０．３、２５．３°±０．３、および３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態１は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１６．７°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、２３．１°±０．３、２３．４°±０．３、２４．０°±０．３、２４．２°±０．３、２５．３°±０．３、および３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態１は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１６．７°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、２３．１°±０．３、２３．４°±０．３、２４．０°±０．３、２４．２°±０．３、２５．３°±０．３、および３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態１は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１６．７°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、２３．１°±０．３、２３．４°±０．３、２４．０°±０．３、２４．２°±０．３、２５．３°±０．３、および３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１である。
本明細書中で提供されるのは、図３に示すようなＴＧＡパターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析によって測定される、最大２２５℃±１０．０の、０．５％±０．５未満の重量減少を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１であり、ＤＳＣは、図３に示すような、約２２２．１ ℃±５．０ （４３３ Ｊ／ｇ）での開始温度または２２５．８℃±５．０での発熱ピークを伴う単一の発熱事象を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、不純物を実質的に含まない、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、または、その薬学的に許容可能な塩、溶液、もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、構造的に関連する不純物を実質的に含まない。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が検出不可能である組成物を提供する。
１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、検出不可能な量を意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態２
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態２である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態２である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態２であり、当該メシル酸塩の結晶形態２は、１４．６°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態は２４．３°±０．３および２６．９°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、１４．８°±０．３、１８．４°±０．３および１９．５°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、１６．４°±０．３、２０．５°±０．３、２１．９°±０．３、２３．５°±０．３、および４１．８°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態２であり、当該メシル酸塩の結晶形態２は、１４．６°±０．３、１４．８°±０．３、１６．４°±０．３、１８．４°±０．３、１９．５°±０．３、２０．５°±０．３、２１．９°±０．３、２３．５°±０．３、２４．３°±０．３、２６．９°±０．３、および４１．８°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態２は、１４．６°±０．３、１４．８°±０．３、１６．４°±０．３、１８．４°±０．３、１９．５°±０．３、２０．５°±０．３、２１．９°±０．３、２３．５°±０．３、２４．３°±０．３、２６．９°±０．３、および４１．８°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態２は、１４．６°±０．３、１４．８°±０．３、１６．４°±０．３、１８．４°±０．３、１９．５°±０．３、２０．５°±０．３、２１．９°±０．３、２３．５°±０．３、２４．３°±０．３、２６．９°±０．３、および４１．８°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態２は、１４．６°±０．３、１４．８°±０．３、１６．４°±０．３、１８．４°±０．３、１９．５°±０．３、２０．５°±０．３、２１．９°±０．３、２３．５°±０．３、２４．３°±０．３、２６．９°±０．３、および４１．８°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態２は、１４．６°±０．３、１４．８°±０．３、１６．４°±０．３、１８．４°±０．３、１９．５°±０．３、２０．５°±０．３、２１．９°±０．３、２３．５°±０．３、２４．３°±０．３、２６．９°±０．３、および４１．８°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、図１３に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態２である。
本明細書中で提供されるのは、図１４に示すようなＴＧＡパターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態２である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析によって測定される、最大１７０℃±１０．０の、３．７％±０．５未満の重量減少を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態２であり、ＤＳＣは、図１４に示すような、１２４．７℃±５．０（２３９．６ Ｊ／ｇ）における開始温度および１４４．２℃±５．０における吸熱ピークを伴う単一の吸熱事象を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、不純物を実質的に含まない、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態２、または、その薬学的に許容可能な塩、溶液、もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、構造的に関連する不純物を実質的に含まない。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が検出不可能である組成物を提供する。
１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、検出不可能な量を意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態３
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態３である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態３である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態３であり、当該メシル酸塩の結晶形態３は、９．５°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態は、１０．３°±０．３および１９．４°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、１４．８°±０．３および２４．８°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、６．３°±０．３、１６．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２７．２°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態３であり、当該メシル酸塩の結晶形態３は、６．３°±０．３、９．５°±０．３、１０．３°±０．３、１４．８°±０．３、１６．５°±０．３、１９．４°±０．３、２３．３°±０．３、２４．８°±０．３、および２７．２°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態３は、６．３°±０．３、９．５°±０．３、１０．３°±０．３、１４．８°±０．３、１６．５°±０．３、１９．４°±０．３、２３．３°±０．３、２４．８°±０．３、および２７．２°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態３は、６．３°±０．３、９．５°±０．３、１０．３°±０．３、１４．８°±０．３、１６．５°±０．３、１９．４°±０．３、２３．３°±０．３、２４．８°±０．３、および２７．２°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態３は、６．３°±０．３、９．５°±０．３、１０．３°±０．３、１４．８°±０．３、１６．５°±０．３、１９．４°±０．３、２３．３°±０．３、２４．８°±０．３、および２７．２°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態３は、６．３°±０．３、９．５°±０．３、１０．３°±０．３、１４．８°±０．３、１６．５°±０．３、１９．４°±０．３、２３．３°±０．３、２４．８°±０．３、および２７．２°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、図１７に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態３である。
本明細書中で提供されるのは、図１８に示すようなＴＧＡパターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態３である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析によって測定される、最大１３５℃±１０．０の、２８．８％±０．５未満の重量減少を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態３であり、ＤＳＣは、図１８に示すような、４８．２℃±５．０（６２Ｊ／ｇ）における開始温度ならびに５１．９℃±５．０における吸熱ピークを伴う吸熱事象、および、１１３．０℃±５．０（５９Ｊ／ｇ）における開始温度ならびに１１３．２℃±５．０における吸熱ピークを伴う吸熱事象を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、不純物を実質的に含まない、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態３、または、その薬学的に許容可能な塩、溶液、もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、構造的に関連する不純物を実質的に含まない。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が検出不可能である組成物を提供する。
１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、検出不可能な量を意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態４
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態４である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態４である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態４であり、当該メシル酸塩の結晶形態４は、３．５°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態は、１０．３°±０．３、１７．２°±０．３、および１７．７°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、２２．４°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．４°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態４であり、当該メシル酸塩の結晶形態４は、３．５°±０．３、１０．３°±０．３、１７．２°±０．３、１７．７°±０．３、２２．４°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．４°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態４は、３．５°±０．３、１０．３°±０．３、１７．２°±０．３、１７．７°±０．３、２２．４°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．４°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態４は、３．５°±０．３、１０．３°±０．３、１７．２°±０．３、１７．７°±０．３、２２．４°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．４°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態４は、３．５°±０．３、１０．３°±０．３、１７．２°±０．３、１７．７°±０．３、２２．４°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．４°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態４は、３．５°±０．３、１０．３°±０．３、１７．２°±０．３、１７．７°±０．３、２２．４°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．４°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、図２１に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態４である。
本明細書中で提供されるのは、図２２に示すようなＴＧＡパターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態４である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析によって測定される、最大９２℃±１０．０の、９．６％±０．５未満の重量減少を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態４であり、ＤＳＣは、図２２に示すような、５１．０℃±５．０（２６９Ｊ／ｇ）における開始温度および７７．３℃±５．０における吸熱ピークを伴う単一の吸熱事象を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、不純物を実質的に含まない、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態４、または、その薬学的に許容可能な塩、溶液、もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、構造的に関連する不純物を実質的に含まない。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が検出不可能である組成物を提供する。
１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、検出不可能な量を意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態５
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態５である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態５である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態５であり、当該メシル酸塩の結晶形態５は、２０．７°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態は、１５．７°±０．３、１６．８°±０．３および１８．０°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、２７．４°±０．３および３４．６°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、２１．５°±０．３、２４．３°±０．３、３３．９°±０．３、３６．７°±０．３、および４０．９°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態５であり、当該メシル酸塩の結晶形態５は、１５．７°±０．３、１６．８°±０．３、１８．０°±０．３、２０．７°±０．３、２１．５°±０．３、２４．３°±０．３、２７．４°±０．３、３３．９°±０．３、３４．６°±０．３、３６．７°±０．３、および４０．９°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態５は、１５．７°±０．３、１６．８°±０．３、１８．０°±０．３、２０．７°±０．３、２１．５°±０．３、２４．３°±０．３、２７．４°±０．３、３３．９°±０．３、３４．６°±０．３、３６．７°±０．３、および４０．９°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態５は、１５．７°±０．３、１６．８°±０．３、１８．０°±０．３、２０．７°±０．３、２１．５°±０．３、２４．３°±０．３、２７．４°±０．３、３３．９°±０．３、３４．６°±０．３、３６．７°±０．３、および４０．９°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態５は、１５．７°±０．３、１６．８°±０．３、１８．０°±０．３、２０．７°±０．３、２１．５°±０．３、２４．３°±０．３、２７．４°±０．３、３３．９°±０．３、３４．６°±０．３、３６．７°±０．３、および４０．９°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態５は、１５．７°±０．３、１６．８°±０．３、１８．０°±０．３、２０．７°±０．３、２１．５°±０．３、２４．３°±０．３、２７．４°±０．３、３３．９°±０．３、３４．６°±０．３、３６．７°±０．３、および４０．９°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、図２５に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態５である。
本明細書中で提供されるのは、図２６に示すようなＴＧＡパターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態５である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析によって測定される、最大１３０℃±１０．０の、５．９％±０．５未満の重量減少を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態５であり、ＤＳＣは、図２６に示すような、２８．４℃±５．０（６Ｊ／ｇ）における開始温度ならびに３８．１℃±５．０における吸熱ピークを伴う吸熱事象、５６．８℃±５．０（５２Ｊ／ｇ）における開始温度ならびに９３．２℃±５．０における吸熱ピークを伴う吸熱事象、１５２．３℃±５．０（６Ｊ／ｇ）における開始温度ならびに１６１℃±５．０における吸熱ピークを伴う吸熱事象、および１６３．３℃±５．０（１４Ｊ／ｇ）における開始温度ならびに１６６．５℃±５．０における吸熱ピークを伴う吸熱事象を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、不純物を実質的に含まない、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態５、または、その薬学的に許容可能な塩、溶液、もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、構造的に関連する不純物を実質的に含まない。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が検出不可能である組成物を提供する。
１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、検出不可能な量を意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態６
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態６である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態６である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態６であり、当該メシル酸塩の結晶形態６は、２２．９°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態は、６．７°±０．３および１６．２°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、１５．７°±０．３、２０．７°±０．３、および２５．９°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、４．３°±０．３、１７．２°±０．３、２５．４°±０．３、および２７．４°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態６であり、当該メシル酸塩の結晶形態６は、４．３°±０．３、６．７°±０．３、１５．７°±０．３、１６．２°±０．３、１７．２°±０．３、２０．７°±０．３、２２．９°±０．３、２５．４°±０．３、２５．９°±０．３、および２７．４°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態６は、４．３°±０．３、６．７°±０．３、１５．７°±０．３、１６．２°±０．３、１７．２°±０．３、２０．７°±０．３、２２．９°±０．３、２５．４°±０．３、２５．９°±０．３、および２７．４°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態６は、４．３°±０．３、６．７°±０．３、１５．７°±０．３、１６．２°±０．３、１７．２°±０．３、２０．７°±０．３、２２．９°±０．３、２５．４°±０．３、２５．９°±０．３、および２７．４°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態６は、４．３°±０．３、６．７°±０．３、１５．７°±０．３、１６．２°±０．３、１７．２°±０．３、２０．７°±０．３、２２．９°±０．３、２５．４°±０．３、２５．９°±０．３、および２７．４°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態６は、４．３°±０．３、６．７°±０．３、１５．７°±０．３、１６．２°±０．３、１７．２°±０．３、２０．７°±０．３、２２．９°±０．３、２５．４°±０．３、２５．９°±０．３、および２７．４°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、図２９に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態６である。
本明細書中で提供されるのは、図３０に示すようなＴＧＡパターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態６である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析によって測定される、最大１１３℃±１０．０の、９．０％±０．５未満の重量減少を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態６であり、ＤＳＣは、図３０に示すような、８４．７℃±５．０（７９．８Ｊ／ｇ）における開始温度および９２．１℃±５．０における吸熱ピークを伴う単一の吸熱事象を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、不純物を実質的に含まない、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態６、または、その薬学的に許容可能な塩、溶液、もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、構造的に関連する不純物を実質的に含まない。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が検出不可能である組成物を提供する。
１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、検出不可能な量を意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、検出不可能な量を意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態７
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態７である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態７である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態７であり、当該メシル酸塩の結晶形態７は、１６．３°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態は、２０．６°±０．３および２２．９°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、１５．６°±０．３および２１．４°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、６．７°±０．３、１０．４°±０．３、２３．３°±０．３、および２５．２°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態７であり、当該メシル酸塩の結晶形態７は、６．７°±０．３、１０．４°±０．３、１５．６°±０．３、１６．３°±０．３、２０．６°±０．３、２１．４°±０．３、２２．９°±０．３、２３．３°±０．３、および２５．２°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態７は、６．７°±０．３、１０．４°±０．３、１５．６°±０．３、１６．３°±０．３、２０．６°±０．３、２１．４°±０．３、２２．９°±０．３、２３．３°±０．３、および２５．２°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態７は、６．７°±０．３、１０．４°±０．３、１５．６°±０．３、１６．３°±０．３、２０．６°±０．３、２１．４°±０．３、２２．９°±０．３、２３．３°±０．３、および２５．２°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態７は、６．７°±０．３、１０．４°±０．３、１５．６°±０．３、１６．３°±０．３、２０．６°±０．３、２１．４°±０．３、２２．９°±０．３、２３．３°±０．３、および２５．２°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態７は、６．７°±０．３、１０．４°±０．３、１５．６°±０．３、１６．３°±０．３、２０．６°±０．３、２１．４°±０．３、２２．９°±０．３、２３．３°±０．３、および２５．２°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、図３１に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態７である。
本明細書中で提供されるのは、不純物を実質的に含まない、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態７、または、その薬学的に許容可能な塩、溶液、もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、構造的に関連する不純物を実質的に含まない。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が検出不可能である組成物を提供する。
１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、検出不可能な量を意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態８
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態８である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態８である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態８であり、当該メシル酸塩の結晶形態８は、４．４°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態は、６．８°±０．３および１６．２°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、８．７°±０．３および１４．１°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、１３．１°±０．３、１８．２°±０．３、２０．４°±０．３、および２０．８°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態８であり、当該メシル酸塩の結晶形態８は、４．４°±０．３、６．８°±０．３、８．７°±０．３、１３．１°±０．３、１４．１°±０．３、１６．２°±０．３、１８．２°±０．３、２０．４°±０．３、および２０．８°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態８は、４．４°±０．３、６．８°±０．３、８．７°±０．３、１３．１°±０．３、１４．１°±０．３、１６．２°±０．３、１８．２°±０．３、２０．４°±０．３、および２０．８°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態８は、４．４°±０．３、６．８°±０．３、８．７°±０．３、１３．１°±０．３、１４．１°±０．３、１６．２°±０．３、１８．２°±０．３、２０．４°±０．３、および２０．８°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態８は、４．４°±０．３、６．８°±０．３、８．７°±０．３、１３．１°±０．３、１４．１°±０．３、１６．２°±０．３、１８．２°±０．３、２０．４°±０．３、および２０．８°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態８は、４．４°±０．３、６．８°±０．３、８．７°±０．３、１３．１°±０．３、１４．１°±０．３、１６．２°±０．３、１８．２°±０．３、２０．４°±０．３、および２０．８°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、図３２に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態８である。
本明細書中で提供されるのは、図３３に示すようなＴＧＡパターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態８である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析によって測定される、最大１３４℃±１０．０の、１２．２％±０．５未満の重量減少を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態８であり、ＤＳＣは、図３３に示すような、９８．８℃±５．０（１０８．１Ｊ／ｇ）における開始温度および９８．９℃±５．０における吸熱ピークを伴う単一の吸熱事象を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、不純物を実質的に含まない、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態８、または、その薬学的に許容可能な塩、溶液、もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、構造的に関連する不純物を実質的に含まない。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が検出不可能である組成物を提供する。
１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、検出不可能な量を意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態９
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態９である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態９である。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態９であり、当該メシル酸塩の結晶形態９は、１７．２°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態は、４．２°±０．３および８．４°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、８．６°±０．３および１５．０°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、２２．２°±０．３および２４．１°±０．３の２シータ値でＸ線粉末回折反射を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態９であり、当該メシル酸塩の結晶形態９は、４．２°±０．３、８．４°±０．３、８．６°±０．３、１５．０°±０．３、１７．２°±０．３、２２．２°±０．３および２４．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態９は、４．２°±０．３、８．４°±０．３、８．６°±０．３、１５．０°±０．３、１７．２°±０．３、２２．２°±０．３および２４．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態９は、４．２°±０．３、８．４°±０．３、８．６°±０．３、１５．０°±０．３、１７．２°±０．３、２２．２°±０．３および２４．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態９は、４．２°±０．３、８．４°±０．３、８．６°±０．３、１５．０°±０．３、１７．２°±０．３、２２．２°±０．３および２４．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、メシル酸塩の結晶形態９は、４．２°±０．３、８．４°±０．３、８．６°±０．３、１５．０°±０．３、１７．２°±０．３、２２．２°±０．３および２４．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、図３４に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態９である。
本明細書中で提供されるのは、図３５に示すようなＴＧＡパターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態９である。いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析によって測定される、最大２４７℃±１０．０の、４１．２％±０．５未満の重量減少を示す。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態９であり、ＤＳＣは、図３５に示すような、７８．２℃±５．０（５７．７Ｊ／ｇ）における開始温度および９１．１℃±５．０における吸熱ピークを伴う吸熱事象を特徴とする。
本明細書中で提供されるのは、不純物を実質的に含まない、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態９、または、その薬学的に許容可能な塩、溶液、もしくは水和物である。いくつかの実施形態では、化合物は、構造的に関連する不純物を実質的に含まない。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。１つの実施形態は、不純物の量が検出可能でない組成物を提供する。
１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、または約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、検出不可能な量を意味する。１つの実施形態は、組成物を提供し、当該組成物において、実質的に含まないとは、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、または約０．２％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する。
医薬組成物
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１から９のうちのいずれかもしくはそれらの組み合わせ、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物である。様々な実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはそれらの混合物をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１から９のうちのいずれかもしくはそれらの組み合わせ、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体、および１つ以上の付加的な医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、付加的なＡＰＩは、バルガンシクロビルである。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１から９のうちのいずれかもしくはそれらの組み合わせ、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物である。様々な実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはそれらの混合物をさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１から９のうちのいずれかもしくはそれらの組み合わせ、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体、および１つ以上の付加的な医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、付加的なＡＰＩは、バルガンシクロビルである。
本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物である。様々な実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはそれらの混合物をさらに含む。本明細書中で提供されるのは、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体、および１つ以上の付加的な医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、付加的なＡＰＩは、バルガンシクロビルである。
１つの実施形態は、７．５の２シータ値におけるＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、３．７、および１４．９の２シータ値におけるＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、３．７、７．５、および１４．９の２シータ値におけるＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、３．７、７．５、１４．９、１７．３、１９．７、２２．５、２２．９、または３０．１の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、３．７、７．５、１４．９、１７．３、１９．７、２２．５、２２．９、または３０．１の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、３．７、７．５、１４．９、１７．３、１９．７、２２．５、２２．９、または３０．１の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、３．７、７．５、１４．９、１７．３、１９．７、２２．５、２２．９、または３０．１の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、３．７、７．５、１４．９、１７．３、１９．７、２２．５、２２．９、または３０．１の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、図３に示すようなＴＧＡパターンを示す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供し、当該メシル酸塩の結晶形態１において、ＤＳＣは、約２２２．１℃（４３３Ｊ／ｇ）での開始温度を伴う単一の吸熱事象を特徴とする。
本明細書で提供される医薬組成物は、１度に、あるいは、間隔をおいて複数回投与可能である。正確な投与量と処置の期間は、処置を受けている患者の年齢、体重、および状態によって変動することもあり、既知の試験プロトコルを用いて、または、インビボもしくはインビトロの試験、または診断上のデータからの推定によって経験的に測定され得ることを理解されたい。任意の特定の個体について、特定の投与レジメンは、個体の必要に従って、ならびに、製剤の投与を行うかその投与を監督する人の職業的な判断に従って、経時的に調節されなければならないことも理解されよう。
治療投与量は、一般に、安全性および効能を最適化するために調整され得る。典型的には、インビトロでの研究からの投与量と効果の関係は、最初は、患者に投与する際の適切な投与量についての有用なガイダンスを提供することができる。動物モデルにおける研究も、一般に、本開示に従って、治療に有効な投与量に関するガイダンスのために用いられ得る。治療プロトコルに関して、投与される投与量は、投与される特定の薬品、投与経路、特定の患者の状態などを含むいくつかの要因に依存するであろうことを理解されたい。これらのパラメータの測定は、当該技術分野の技術の十分範囲内である。これらの考慮は、有効な薬剤および投与手段と同様に、当該技術分野において周知であり、標準的なテキストブックに記載されている。１つの実施形態は、その患者の必要に応じて、エプステイン・バー・ウイルスに関連するリンパ球系腫瘍（Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒ Ｖｉｒｕｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）を治療する方法を提供し、当該方法は、患者に、化合物１のメシル酸塩の固体状形態を含む医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、化合物１のメシル酸塩の固体状形態は、非晶質形態である。いくつかの実施形態では、化合物１のメシル酸塩の固体状形態は、結晶形態１から９のうちのいずれか１つである。いくつかの実施形態では、化合物１のメシル酸塩の固体状形態は、結晶形態１である。いくつかの実施形態では、方法は、化合物１の固体状形態をバルガンシクロビルと組み合わせて投与する工程を含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のための様々な剤形で製剤化される。これらの剤形は、当業者にとって既知である従来の方法および技術（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｌｏｙｄ Ｖ．， Ｊｒ， Ａｌｌｅｎ， Ｅｄ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２００２； Ｖｏｌ． ２２を参照）に従って調製されることができる。
本明細書で使用されるように、経口投与はまた、バッカル、舌側、および舌下の投与を含む。適切な経口剤形として、錠剤、カプセル、丸薬、トローチ剤、舐剤、芳香錠剤、オブラート、小丸薬、薬用チューインガム、顆粒剤、口腔内崩壊錠剤、分散性錠剤、原薬粉末、および発泡性もしくは非発泡性の粉末または顆粒などが挙げられるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、医薬組成物は、限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、着色剤、染料移行阻害剤、甘味剤、および香味剤を含む、１以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、経口剤形は、錠剤、カプセル、または丸薬である。さらなる実施形態では、経口剤形は、液体、経口懸濁用の錠剤、または飲料中に溶ける粉末のパケットである。
さらなる実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、咀嚼可能なロゼンジ、速溶錠剤、多重圧縮錠剤、または腸溶性コーティング錠剤、糖衣錠剤、あるいはフィルムコーティング錠剤として提供され得る。腸溶性錠剤は、胃酸の作用に耐えるが、腸で溶けるか崩れて、胃の酸性環境から活性成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠剤である。
錠剤剤形は、粉末の形態、結晶の形態、または粒状の形態の活性成分から単独で調製されてもよく、または結合剤、崩壊剤、制御放出重合、滑沢剤、希釈剤、および／または着色剤を含む、本明細書に記載される１つ以上の担体または賦形剤と組み合わせて調製されてもよい。香味剤と甘味剤は、咀嚼錠剤と咀嚼可能なロゼンジの形成に特に役立つ。
本明細書で提供される医薬組成物は、柔カプセル剤または硬カプセル剤として提供され得、それらは、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから作ることができる。乾燥充填カプセルとしても知られている硬ゼラチンカプセル剤は、一方がもう一方の上でスライドする２つの部分からなり、有効成分を完全に囲んでいる。軟カプセル剤はゼラチンシェルなどの柔らかくて球状のシェルであり、これは、グリセリン、ソルビトール、あるいは同様のポリオールの追加によって可塑化される。本明細書で提供される液体、半固体、および固体の剤形は、カプセルの中に閉じ込められもよい。適切な液体および半固体の剤形は、炭酸プロピレン、植物油、またはトリグリセリド中の溶液および懸濁液を含む。
用語「治療有効量」または「有効量」は、有益なもしくは所望の臨床結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与されることができる。有効量は、典型的には、病態の進行を、やわらげる、改善する、安定させる、逆行させる、遅くする、または遅らせるのに十分である。
以下に提供される実施例および調製はさらに、本開示の塩形態およびそのような塩形態を調製する方法を例証および例示する。本開示の範囲が、以下の実施例および調製の範囲によっていかなる方法でも限定されないことが理解されるべきである。
実施例
本開示は、以下の実施例によってさらに例示され、本開示は、いかなる場合においても限定的であると解されるべきではない。示されたデータを生成する実験手段は以下でより詳細に議論される。本開示は、例示的な方法で記載されており、用いられる用語は、制限ではなく、説明の性質におけるものとして意図されることが理解されるべきである。
本開示は、以下の実施例によってさらに例示され、本開示は、いかなる場合においても限定的であると解されるべきではない。示されたデータを生成する実験手段は以下でより詳細に議論される。本開示は、例示的な方法で記載されており、用いられる用語は、制限ではなく、説明の性質におけるものとして意図されることが理解されるべきである。
一般的な実験、器具、および方法の詳細
Ｘ線粉末回折
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｘ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ
ＸＲＰＤディフラクトグラムは、Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）およびＧｅモノクロメーターを取り付けたθ－２θゴニオメーターを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で収集した。入射ビームは２．０ｍｍの発散スリットを通過し、その後、０．２ｍｍの散乱防止スリットとナイフエッジを通過する。回折ビームは８．０ｍｍの受光スリットと２．５°のソーラースリットを通過し、その後、ＬＹＮＸＥＹＥ検出器を通過する。データの収集と回折に使用したソフトウェアはそれぞれ、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ ＣｏｍｍａｎｄｅｒとＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡであった。
Ｘ線粉末回折
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｘ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ
ＸＲＰＤディフラクトグラムは、Ｃｕ Ｋα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）およびＧｅモノクロメーターを取り付けたθ－２θゴニオメーターを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で収集した。入射ビームは２．０ｍｍの発散スリットを通過し、その後、０．２ｍｍの散乱防止スリットとナイフエッジを通過する。回折ビームは８．０ｍｍの受光スリットと２．５°のソーラースリットを通過し、その後、ＬＹＮＸＥＹＥ検出器を通過する。データの収集と回折に使用したソフトウェアはそれぞれ、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ ＣｏｍｍａｎｄｅｒとＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡであった。
試料を、受け取った粉末を使用して、平板試料として周囲条件下にさらした。試料は、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェハー上に、平らな面に静かに押し付けるか、カットした空洞に詰め込まれて調製された。試料をその面内で回転させた。
収集方法の詳細は次のとおりである：角度範囲：２～４２°２θステップサイズ：０．０５° ２θ；収集時間：０．５ｓ／工程（総収集時間：６．４０分）。
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ
ＸＲＰＤディフラクトグラムは、透過型ジオメトリにおいてＣｕ Ｋα線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を用いてＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で収集された。入射ビームには、０．５°スリット、４ｍｍマスク、および集束ミラーを備えた０．０４ｒａｄソーラースリットを使用した。回折ビーム上に設置したＰＩＸｃｅｌ３Ｄ検出器には、受光スリットと０．０４ｒａｄソーラースリットが装着されていた。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｏｐｅｒａｔｏｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅを使用したＸ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒであった。データはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡまたはＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓを使用して分析され、提示された。
ＸＲＰＤディフラクトグラムは、透過型ジオメトリにおいてＣｕ Ｋα線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を用いてＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で収集された。入射ビームには、０．５°スリット、４ｍｍマスク、および集束ミラーを備えた０．０４ｒａｄソーラースリットを使用した。回折ビーム上に設置したＰＩＸｃｅｌ３Ｄ検出器には、受光スリットと０．０４ｒａｄソーラースリットが装着されていた。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｏｐｅｒａｔｏｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅを使用したＸ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒであった。データはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡまたはＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓを使用して分析され、提示された。
試料は、金属ウェルプレートで透過モードで調製され、分析された。Ｘ線透過フィルムは、金属ウェルプレート上の金属シートの間に使用され、粉末（約１～２ｍｇ）を受け取ったまま使用した。金属プレートに対する走査モードは、ゴニオ走査軸を用いた。標準スクリーニングデータ収集方法の詳細は次のとおりである：角度範囲：２．５～３２．０°２θステップサイズ：０．０１３０°２θ；収集時間：１２．７５ｓ／工程（２．０７分の総収集時間）。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
ＤＲＸ４００コンソールを使用したＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、オートサンプラーを備え且つＤＲＸ４００コンソールにより制御される、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚの機器の上で収集した。他に明記のない限り、試料を、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中で調製した。自動化された実験は、トップスピンソフトウェア（Ｔｏｐｓｐｉｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ）内のＩＣＯＮ ＮＭＲ構成を用いて得られ、標準的なＢｒｕｋｅｒを搭載した実験（１Ｈ）を用いる。オフライン分析は、ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒを用いて行われた。
ＤＲＸ４００コンソールを使用したＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、オートサンプラーを備え且つＤＲＸ４００コンソールにより制御される、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚの機器の上で収集した。他に明記のない限り、試料を、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中で調製した。自動化された実験は、トップスピンソフトウェア（Ｔｏｐｓｐｉｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ）内のＩＣＯＮ ＮＭＲ構成を用いて得られ、標準的なＢｒｕｋｅｒを搭載した実験（１Ｈ）を用いる。オフライン分析は、ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒを用いて行われた。
Ａｖａｎｃｅ ＮＥＯ Ｎａｎｏｂａｙコンソールを用いるＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、オートサンプラーを備え且つＡｖａｎｃｅ ＮＥＯ Ｎａｎｏｂａｙコンソールにより制御される、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚの機器の上で収集した。他に明記のない限り、試料を、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中で調製した。自動化された実験は、トップスピン４．１．１ソフトウェア内のＩＣＯＮ ＮＭＲ構成を用いて得られ、標準的なＢｒｕｋｅｒを搭載した実験（１Ｈ）を用いた。オフライン分析は、ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ２０１６を用いて行われた。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、オートサンプラーを備え且つＡｖａｎｃｅ ＮＥＯ Ｎａｎｏｂａｙコンソールにより制御される、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚの機器の上で収集した。他に明記のない限り、試料を、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中で調製した。自動化された実験は、トップスピン４．１．１ソフトウェア内のＩＣＯＮ ＮＭＲ構成を用いて得られ、標準的なＢｒｕｋｅｒを搭載した実験（１Ｈ）を用いた。オフライン分析は、ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ ２０１６を用いて行われた。
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００
ＤＳＣデータを、５０ポジション・自動・サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００上で収集した。典型的に、ピンホールのアルミニウムパンにおける、０．５－３ｍｇの各試料を、２５℃から最大２４５℃まで、１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージを試料で維持した。２℃／分の根本的な加熱速度、および６０秒ごと（期間）の±０．６３６℃（振幅）の温度変調パラメータを使用して、調節した温度ＤＳＣを実行した。装置の制御のソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ ＳｅｒｉｅｓおよびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡｎａｌｙｓｉｓまたはＴＲＩＯＳを用いてデータを分析した。
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００
ＤＳＣデータを、５０ポジション・自動・サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００上で収集した。典型的に、ピンホールのアルミニウムパンにおける、０．５－３ｍｇの各試料を、２５℃から最大２４５℃まで、１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージを試料で維持した。２℃／分の根本的な加熱速度、および６０秒ごと（期間）の±０．６３６℃（振幅）の温度変調パラメータを使用して、調節した温度ＤＳＣを実行した。装置の制御のソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ ＳｅｒｉｅｓおよびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡｎａｌｙｓｉｓまたはＴＲＩＯＳを用いてデータを分析した。
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ
ＤＳＣデータを、５０ポジション自動サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ上で収集した。典型的に、ピンホールのアルミニウムパンにおける、０．５－３ｍｇの各試料を、２５℃から最大２００℃まで、１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージを試料で維持した。装置制御ソフトウェアはＴＲＩＯＳであり、データはＴＲＩＯＳまたはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを用いて分析された。
ＤＳＣデータを、５０ポジション自動サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ上で収集した。典型的に、ピンホールのアルミニウムパンにおける、０．５－３ｍｇの各試料を、２５℃から最大２００℃まで、１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分での乾燥窒素のパージを試料で維持した。装置制御ソフトウェアはＴＲＩＯＳであり、データはＴＲＩＯＳまたはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを用いて分析された。
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００
ＴＧＡデータを、１６ポジション・自動・サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡ上で収集した。典型的に、５－１０ｍｇの各試料を、予めタールを塗ったアルミニウムＤＳＣパン上に乗せ、周囲温度から３５０℃まで、１０℃／分で加熱した。６０ｍｌ／分での窒素パージを試料上で維持した。装置の制御のソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ ＳｅｒｉｅｓおよびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡｎａｌｙｓｉｓまたはＴＲＩＯＳを用いてデータを分析した。
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００
ＴＧＡデータを、１６ポジション・自動・サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡ上で収集した。典型的に、５－１０ｍｇの各試料を、予めタールを塗ったアルミニウムＤＳＣパン上に乗せ、周囲温度から３５０℃まで、１０℃／分で加熱した。６０ｍｌ／分での窒素パージを試料上で維持した。装置の制御のソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ ＳｅｒｉｅｓおよびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡｎａｌｙｓｉｓまたはＴＲＩＯＳを用いてデータを分析した。
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ
ＴＧＡデータを、２５ポジション自動サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ上で収集した。典型的に、５－１０ｍｇの各試料を、予めタールを塗ったアルミニウムＤＳＣパン上に乗せ、周囲温度から３５０℃まで、１０℃／分で加熱した。２５ｍｌ／分での窒素パージを試料上で維持した。装置制御ソフトウェアはＴＲＩＯＳであり、データはＴＲＩＯＳまたはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを用いて分析された。
ＴＧＡデータを、２５ポジション自動サンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ上で収集した。典型的に、５－１０ｍｇの各試料を、予めタールを塗ったアルミニウムＤＳＣパン上に乗せ、周囲温度から３５０℃まで、１０℃／分で加熱した。２５ｍｌ／分での窒素パージを試料上で維持した。装置制御ソフトウェアはＴＲＩＯＳであり、データはＴＲＩＯＳまたはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを用いて分析された。
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
試料は、画像取込のためのＤＳカメラ制御ユニットＤＳ－Ｌ２に接続されたデジタルビデオカメラを備えたＮｉｋｏｎ ＳＭＺ１５００偏光顕微鏡上で研究された。試料は、適切な倍率およびλ偽色フィルタに結合させられた部分偏光を用いて観察された。
試料は、画像取込のためのＤＳカメラ制御ユニットＤＳ－Ｌ２に接続されたデジタルビデオカメラを備えたＮｉｋｏｎ ＳＭＺ１５００偏光顕微鏡上で研究された。試料は、適切な倍率およびλ偽色フィルタに結合させられた部分偏光を用いて観察された。
走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）
データは、Ｐｈｅｎｏｍ Ｐｒｏ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ上で収集された。少量の試料は、導電性両面粘着テープを用いてアルミニウムスタブ上に載せられた。金の薄層は、スパッタコーター（２０ｍＡ、１２０ｓ）を用いて適用された。
データは、Ｐｈｅｎｏｍ Ｐｒｏ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ上で収集された。少量の試料は、導電性両面粘着テープを用いてアルミニウムスタブ上に載せられた。金の薄層は、スパッタコーター（２０ｍＡ、１２０ｓ）を用いて適用された。
重量測定蒸気吸着（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ｖａｐｏｕｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）
ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ制御ソフトウェアによって制御されるＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分吸着分析器を用いて、吸着等温が得られた。試料温度を機器の制御によって２５℃で維持した。湿度を、２００ｍＬ／分の合計流量で、乾燥した窒素と湿った窒素の流れを混合することにより制御した。相対湿度を、試料の近くにある較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定した。％ＲＨに応じた試料の重量変化（質量緩和）を、微量天秤（正確度±０．００５ｍｇ）によって常にモニタリングした。
ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ制御ソフトウェアによって制御されるＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分吸着分析器を用いて、吸着等温が得られた。試料温度を機器の制御によって２５℃で維持した。湿度を、２００ｍＬ／分の合計流量で、乾燥した窒素と湿った窒素の流れを混合することにより制御した。相対湿度を、試料の近くにある較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）によって測定した。％ＲＨに応じた試料の重量変化（質量緩和）を、微量天秤（正確度±０．００５ｍｇ）によって常にモニタリングした。
典型的には、２０－３０ｍｇの試料を、周囲条件下で、タールを塗ったメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内条件）で、試料に負荷を与えたり負荷を軽減したりした。以下に概説されるように吸着等温線を実行した（１回の完全なサイクルで２回の走査）。標準等温線を、０～９０％のＲＨ範囲にわたって１０％のＲＨ間隔で２５℃にて実行した。典型的には、二重サイクル（４回の走査）が行われた。データ分析は、ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅを使用してＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ内で実施された。
ＨＰＬＣによる化学的純度の測定
純度分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００／Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２６０シリーズシステム上で、ＯｐｅｎＬＡＢソフトウェアを使用して実施した。方法の完全な詳細については以下に提供される。
純度分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００／Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２６０シリーズシステム上で、ＯｐｅｎＬＡＢソフトウェアを使用して実施した。方法の完全な詳細については以下に提供される。
カールフィッシャー滴定（ＫＦ）による水分測定法
各試料の含水質量を、Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧオーブン試薬および窒素のパージを使用して、８５１ Ｔｉｔｒａｎｏ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒによって、Ｍｅｔｒｏｈｍ ８７４ Ｏｖｅｎ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ上で１５０℃で測定した。重さを量った固体試料を、密封した試料バイアルに導入した。およそ１０ｍｇの試料を滴定ごとに使用し、二重の測定を行った。別段の定めのない限り、これらの結果の平均が提示されている。Ｔｉａｍｏソフトウェアを使用してデータの収集と分析を行った。
各試料の含水質量を、Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧオーブン試薬および窒素のパージを使用して、８５１ Ｔｉｔｒａｎｏ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒによって、Ｍｅｔｒｏｈｍ ８７４ Ｏｖｅｎ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ上で１５０℃で測定した。重さを量った固体試料を、密封した試料バイアルに導入した。およそ１０ｍｇの試料を滴定ごとに使用し、二重の測定を行った。別段の定めのない限り、これらの結果の平均が提示されている。Ｔｉａｍｏソフトウェアを使用してデータの収集と分析を行った。
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）
データは、８５８ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌオートサンプラー、および８００ Ｄｏｓｉｎｏ投与ユニットモニターを備えたＭｅｔｒｏｈｍ ９３０ Ｃｏｍｐａｃｔ ＩＣ Ｆｌｅｘ上で、ＩＣ ＭａｇｉｃＮｅｔソフトウェアを用いて収集された。正確に計量された試料は、適切な溶媒中のストック溶液として調製された。分析されるイオンの既知の濃度の標準溶液との比較により定量化を達成した。分析は二重に行い、別段の定めのない限り、値の平均が与えられる。
データは、８５８ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌオートサンプラー、および８００ Ｄｏｓｉｎｏ投与ユニットモニターを備えたＭｅｔｒｏｈｍ ９３０ Ｃｏｍｐａｃｔ ＩＣ Ｆｌｅｘ上で、ＩＣ ＭａｇｉｃＮｅｔソフトウェアを用いて収集された。正確に計量された試料は、適切な溶媒中のストック溶液として調製された。分析されるイオンの既知の濃度の標準溶液との比較により定量化を達成した。分析は二重に行い、別段の定めのない限り、値の平均が与えられる。
実施例１－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態１の調製
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド（５００ｍｇ）を、２０ｍｌバイアルに計量し、３５ｖｏｌｓ（１７．５ｍｌ）の選択された溶媒 ＥｔＯＨ／水（９：１ ｖ／ｖ）を加えた。すべての試料は、懸濁液として現れ、５０℃で撹拌された（５００ｒｐｍ）。メタンスルホン酸（１．１モル当量、１．３９５ｍｌ）を、ＴＨＦで１Ｍ原液として加えた。試料は、すべて、０．１℃／分で５℃まで冷却される前に、５０℃で１時間撹拌された。試料は、５℃で一晩中撹拌され続けた。観察は、塩の添加の直後、および一度溶液が５℃まで冷却されるとすぐにもう一度行われた。
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド（５００ｍｇ）を、２０ｍｌバイアルに計量し、３５ｖｏｌｓ（１７．５ｍｌ）の選択された溶媒 ＥｔＯＨ／水（９：１ ｖ／ｖ）を加えた。すべての試料は、懸濁液として現れ、５０℃で撹拌された（５００ｒｐｍ）。メタンスルホン酸（１．１モル当量、１．３９５ｍｌ）を、ＴＨＦで１Ｍ原液として加えた。試料は、すべて、０．１℃／分で５℃まで冷却される前に、５０℃で１時間撹拌された。試料は、５℃で一晩中撹拌され続けた。観察は、塩の添加の直後、および一度溶液が５℃まで冷却されるとすぐにもう一度行われた。
代替手段１
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド（１００ｍｇ）を５Ｌフラスコに計量し、１．５ＬのＡＣＮまたはＥｔＯＨを加えた。すべての試料は、懸濁液として現れ、５０℃で撹拌された。１．０モル当量のメタンスルホン酸を加えた。試料は、すべて、５℃まで冷却される前に、５０℃で１時間撹拌された。試料は、５℃で一晩中撹拌され続けた。沈殿させられた固体を、８５％の収率量でＮ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態１を得るために、濾過によって収集した。
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミド（１００ｍｇ）を５Ｌフラスコに計量し、１．５ＬのＡＣＮまたはＥｔＯＨを加えた。すべての試料は、懸濁液として現れ、５０℃で撹拌された。１．０モル当量のメタンスルホン酸を加えた。試料は、すべて、５℃まで冷却される前に、５０℃で１時間撹拌された。試料は、５℃で一晩中撹拌され続けた。沈殿させられた固体を、８５％の収率量でＮ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態１を得るために、濾過によって収集した。
実施例２－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態１の特徴解析
メシレートの形態１は滞りなくスケールアップされ、ＸＲＰＤによって良好な結晶化度が確認され、材料は特徴解析され、その結果は以下の表５に示す。
メシレートの形態１は滞りなくスケールアップされ、ＸＲＰＤによって良好な結晶化度が確認され、材料は特徴解析され、その結果は以下の表５に示す。
ＡＰＩ酸ストイキオメトリ（ＡＰＩ ａｃｉｄ ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｙ）を、１Ｈ－ＮＭＲによって１：１と測定し、０．０１モル当量のＥｔＯＨを同定した。親構造の保持は、以下の塩形成の後のＮＭＲによっても確認された。材料は、ＨＰＬＣによって９９．５％の良好な純度で単離された。メシル酸塩の晶癖は、約２０から５０μｍの大きさの小さな結晶性のロッドとして画定された。
約２２０℃からの分解の開始まで、ＴＧＡサーモグラムにおいて、熱事象は観察されなかった。ＤＳＣは、ＴＧＡによる分解事象に関連する、２２２．１℃（４３３Ｊ／ｇ）における開始温度を伴う単一の発熱事象を特徴とした。
メシレートの形態１は、様々な湿度環境下で安定していると見られた。材料は、ＧＶＳによると、０から９０％ＲＨで約０．３５％の可逆的な水の取込みがあって、わずかに吸湿性であり、回復上の残留は、ＸＲＰＤによって変化を示さなかった。メシレートの形態１は、ＸＲＰＤによると、２５℃／９７％のＲＨおよび４０℃／７５％のＲＨに７日間置かれた後に変化がなく、純度の顕著な低下も見受けられなかった。
メシレートの形態１は、わずかに吸湿性の、結晶性の溶媒和されていないメシレートのモノ塩であり、静安定条件下（２５℃／９７％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨ）で７日目まで安定性を示した。
実施例２ａ－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態１のＸＲＰＤ特徴解析
メシレートの形態１に対するピークテーブルおよびＸＲＰＤは、以下（表６、図１）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
メシレートの形態１に対するピークテーブルおよびＸＲＰＤは、以下（表６、図１）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
実施例２ｂ－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態１の固有溶解度率
水溶解度を０．５ｍｌの脱イオン水中で十分な化合物を懸濁することにより測定し、化合物の親の遊離形態の４０ｍｇ／ｍｌの最大終末濃度を得た。懸濁液は、２４時間７５０ｒｐｍに設定されたＨｅｉｄｏｌｐｈプレートシェイカー上で、２５℃で平衡化された。平衡化の後、出現が見受けられ、飽和溶液のｐＨを測定した。懸濁液を形成する試料は、１３，５００ｒｐｍで４分間遠心分離された。その後、試料は、必要に応じて水で希釈する前に、Ｈ２Ｏを用いる希釈の前に、ガラス繊維Ｃフィルタ（粒子残留１．２μｍ）を通って濾過された。
水溶解度を０．５ｍｌの脱イオン水中で十分な化合物を懸濁することにより測定し、化合物の親の遊離形態の４０ｍｇ／ｍｌの最大終末濃度を得た。懸濁液は、２４時間７５０ｒｐｍに設定されたＨｅｉｄｏｌｐｈプレートシェイカー上で、２５℃で平衡化された。平衡化の後、出現が見受けられ、飽和溶液のｐＨを測定した。懸濁液を形成する試料は、１３，５００ｒｐｍで４分間遠心分離された。その後、試料は、必要に応じて水で希釈する前に、Ｈ２Ｏを用いる希釈の前に、ガラス繊維Ｃフィルタ（粒子残留１．２μｍ）を通って濾過された。
定量化は、ＤＭＳＯ中のおよそ０．１５ｍｇ／ｍｌの標準溶液を対照として、ＨＰＬＣ（パラメータに関しては表２を参照）によって行われた。異なる容量の標準の、希釈された、および無希釈の試料溶液を注入した。溶解度を、標準注入における主要なピークと同じ保持時間に見出されるピークの積分によって求められるピーク面積を使用して計算した。分析を、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００／Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２６０シリーズシステム上で、ＯｐｅｎＬＡＢソフトウェアを使用して実施した。
表８に示すように、メシレートと遊離塩基の形態の熱力学的な水溶解度は大幅に異なる。遊離塩基は、水に本質的に溶けない。メシレートは、４０ｍｇ／ｍＬで優れた溶解度を示し、飽和溶液の最終ｐＨは約３．２だった。
メシレートの形態１の塩の固有溶解度率（ＩＤＲ）は、Ｆａｓｔｅｄ Ｓｔａｔｅ Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｆｌｕｉｄ ＦａＳＳＧＦメディアにおいて測定され、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの遊離形態Ａおよび遊離形態Ｂの両方と比較された。ＩＤＲは、完全なデータ分析の妨げとなった親の遊離形態の化合物に対する低い吸湿率が見受けられた後、Ｆａｓｔｅｄ Ｓｔａｔｅ Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ （ＦａＳＳＩＦ）またはＦｅｄ Ｓｔａｔｅ Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ （ＦｅＳＳＩＦ）において測定されなかった。メシレートの形態１の塩は、９．１ｍｇ／ｍｉｎ／ｃｍ２（形態Ａの遊離塩基の約８倍）の固有溶解度率を有する高いＩＤＲを示し、ディスクの大部分は、このメディア中に崩壊させられた。
図１は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１の、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。
図２は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１の、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
図３は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１の、熱重量分析パターンを示す。
図４は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１の、ＨＰＬＣ分析を示す。
図５は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１の、顕微鏡画像を示す。
図６は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１の、ＧＶＳキネティックプロット（ＧＶＳ ｋｉｎｅｔｉｃ ｐｌｏｔ）を示す。
図７は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１の、ＧＶＳ等温線プロットを示す。
図８は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１の、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。
図９は、示される条件で保存した後の、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１の、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。
図１０は、示される条件で保存した後の、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１の、ＨＰＬＣ分析を示す。
実施例３－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの非晶質のメシレートの特徴解析
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１（１０ｍｇ）は、４ＨＰＬＣバイアルに計り取られた。関連する溶媒（２００μｌ、２０体積）を加え、溶解を促進するために、試料をボルテックスミキサー上で混合し、その後、観察を行った。透き通った、透明な溶液が得られた場合、溶液は、０．４５μｍ ＰＴＦＥ ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｃｒｏｄｉｓｃ ｆｉｌｔｅｒを用いて、すべての残留する固体粒子を取り除くために濾過された。溶液は、その後、アセトン／ドライアイス浴（ａｃｅｔｏｎｅ／ｄｒｙ ｉｃｅ ｂａｔｈ）で瞬間冷凍され、凍結乾燥機上に一晩置かれた。翌日、試料は、凍結乾燥機から取り出され、非晶質の固体状形態を確認するために、ＸＲＰＤによって分析された。試料は、残留溶媒含有量を測定するため、および非晶質の固体のガラス転移を確認するために、ｍＤＳＣおよび１Ｈ ＮＭＲによってさらに分析された。結果は、表９に見ることができる。ＮＭＲを用いて、０．０７モル当量の残留ＴＨＦを確認し、変調されたＤＳＣを用いて、高いガラス転移温度、Ｔｇ＝１２６．７℃を特定した。凍結乾燥プロセスは、純度に大きな影響を与えず、非晶体は、２５℃／９７％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで７日目まで中程度の安定性を示し、３．７° ２θで現れる小さな反射を有し、大部分が非晶質であると見られた。
Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１（１０ｍｇ）は、４ＨＰＬＣバイアルに計り取られた。関連する溶媒（２００μｌ、２０体積）を加え、溶解を促進するために、試料をボルテックスミキサー上で混合し、その後、観察を行った。透き通った、透明な溶液が得られた場合、溶液は、０．４５μｍ ＰＴＦＥ ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｃｒｏｄｉｓｃ ｆｉｌｔｅｒを用いて、すべての残留する固体粒子を取り除くために濾過された。溶液は、その後、アセトン／ドライアイス浴（ａｃｅｔｏｎｅ／ｄｒｙ ｉｃｅ ｂａｔｈ）で瞬間冷凍され、凍結乾燥機上に一晩置かれた。翌日、試料は、凍結乾燥機から取り出され、非晶質の固体状形態を確認するために、ＸＲＰＤによって分析された。試料は、残留溶媒含有量を測定するため、および非晶質の固体のガラス転移を確認するために、ｍＤＳＣおよび１Ｈ ＮＭＲによってさらに分析された。結果は、表９に見ることができる。ＮＭＲを用いて、０．０７モル当量の残留ＴＨＦを確認し、変調されたＤＳＣを用いて、高いガラス転移温度、Ｔｇ＝１２６．７℃を特定した。凍結乾燥プロセスは、純度に大きな影響を与えず、非晶体は、２５℃／９７％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで７日目まで中程度の安定性を示し、３．７° ２θで現れる小さな反射を有し、大部分が非晶質であると見られた。
図１１は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの非晶質のメシル酸塩の、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。
図１２は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの非晶質のメシル酸塩の、ＴＧＡおよびＤＳＣパターンを示す。
実施例４－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態２の特徴解析
メシレートの形態１（４００ｍｇ）は、１００ｍｌの丸底フラスコに置かれた。それに、ＴＨＦ／水（９：１ ｖ／ｖ）（２８ｍｌ、７０体積）を加え、試料は、５０℃で撹拌された。試料は、部分的に溶解性であり、温度は、６０℃まで上昇した。白色沈殿物を観察し、その量は、上昇した温度／最初の固体のさらなる分解とともに増加するようであった。薄い残留物を除外するために、懸濁液を一定分量（ａｌｉｑｕｏｔ）取り出し、平たいＸＲＰＤホルダー上に置き、乾燥させた。これは、その後、ＸＲＰＤによって分析され、非晶質であることが分かった。
メシレートの形態１（４００ｍｇ）は、１００ｍｌの丸底フラスコに置かれた。それに、ＴＨＦ／水（９：１ ｖ／ｖ）（２８ｍｌ、７０体積）を加え、試料は、５０℃で撹拌された。試料は、部分的に溶解性であり、温度は、６０℃まで上昇した。白色沈殿物を観察し、その量は、上昇した温度／最初の固体のさらなる分解とともに増加するようであった。薄い残留物を除外するために、懸濁液を一定分量（ａｌｉｑｕｏｔ）取り出し、平たいＸＲＰＤホルダー上に置き、乾燥させた。これは、その後、ＸＲＰＤによって分析され、非晶質であることが分かった。
試料は、その後、７０℃まで加熱され、ここで、溶液は、濁ったままであった。懸濁液は、再び６０℃まで冷却され、ここで、追加の１ｍｌを加え、その後、追加の９ｍｌが加えられるまで、さらに１ｍｌの一定分量を加えた（溶媒の合計：３８ｍｌ、９５体積）。溶液は、濁ったままであり、温度は、再び７０℃まで上昇させられ、ここで、透き通った、無色の溶液が得られた。溶液は、一晩撹拌されながら、０．１℃／分で５℃まで冷却された。
翌朝、薄い懸濁液が観察された。少量の一定分量を取り出し、平たいＸＲＰＤホルダー上で乾燥させた。試料は、乾燥して、ガラスの様な見た目になるまで観察され、固体を収集し、ＸＲＰＤによる分析のために平らにした。試料は、低レベルの結晶ピークを有すると見られ、非晶質と見られた。試料は、５℃でさらに２日間撹拌され、その後、別の一定分量を取り出し、平たいＸＲＰＤホルダー上で乾燥させた。メシレートの形態２を得るために、試料を、ブフナー漏斗上に単離し、５分間まで乾燥させた。
１Ｈ ＮＭＲは、構造と一致し、０．９モル当量のメシレートを含有し、および低い残留ＴＨＦが見られた。ＩＣ分析を用いて、０．９モル当量のメシレートの存在を確認した。ＴＧＡによって、周囲温度－１７０℃で３．７％の質量減少が見られ、当該質量減少は、水であると確認され、一方、ＫＦを用いて３．６％の水（１モル当量の水に等しい）を同定した。ＤＳＣサーモグラムは、１２４．７℃における開始を伴う広い吸熱を示し、当該吸熱は、水の損失とグラフ上で重なる、および１５５．４℃および１７１．４℃における開始を伴う２つの小規模な発熱がその後に続いた。ＧＶＳ分析から、メシレートの形態２は、わずかに吸湿性であり、０から９０％ＲＨの間で、可逆的な約０．４％の水の取込みを有し、および、１モル当量の結合水が脱着サイクルの間に損失しなかったように、水和物は、比較的安定していると見られる。これは、ＧＶＳ後のＸＲＰＤ（ＸＲＰＤ ｐｏｓｔ ＧＶＳ）でメシレートの形態２が不変のままでいることによって支持された。２５℃／９７％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで１週間保存した後、当該形態は、ＸＲＰＤによって不変であり、ＨＰＬＣ純度の顕著な低下は見受けられなかった。顕微鏡検査による粒子径および粒子モルホロジーの分析は、（大きさが１０μｍの）不規則な形状の一次粒子で構成される、大きさが約２００μｍの凝集体の存在を示した。ＨＰＬＣは、９９．５％の純度を示した。要約すると、メシレートの形態２は、わずかに吸湿性である、一水和物結晶のモノメシル酸塩である。
実施例４ａ－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態２のＸＲＰＤ特徴解析
メシレートの形態２のピークテーブルおよび試料に対するＸＲＰＤは、以下（表１１、図１４）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
メシレートの形態２のピークテーブルおよび試料に対するＸＲＰＤは、以下（表１１、図１４）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
図１３は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態２のＸＲＰＤを示す。
図１４は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態２の、ＴＧＡおよびＤＳＣを示す。
図１５は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態２の、ＧＶＳキネティックプロットを示す。
図１６は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態２の、ＧＶＳ等温線プロットを示す。
実施例５－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態３の特徴解析
メシレートの形態１は、５０℃で２０ｍｌシンチレーション（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ）バイアルのＨ２Ｏ（１５ｍｌ、約２０体積）中に溶かされ、これにより、透き通った、透明の溶液を生成した。溶けなかった微粒子（濾紙から生じ得る繊維）を観察し、これにより、当該溶液は、ａｃｒｏｄｉｓｃ ｆｉｌｔｅｒ（孔径０．４５μｍ）を用いて濾過された。試料は、０．１℃／分で５℃まで冷却され、５℃で一晩撹拌された。翌日、試料が透き通った、透明の黄色の溶液であることが観察され、これは、一日を通して濁った状態になった。翌日、桃色の濃い懸濁液が観察された。当該懸濁液の少量の一定分量を取り出し、ＸＲＰＤを用いて分析した。試料は、余分な水を取り除くために、緩やかなバキュームで分離された。湿った濾過ケークは、空気乾燥のみされた。その後、湿気のある固体の少量の一定分量を取り出し、これは、ＸＲＰＤによる分析の前に、ホルダー上でわずかに乾燥（濃い色から薄い色への変化によって示される）させられた。懸濁液から取り出された一定分量を含有するＸＲＰＤホルダーは、空気中で２時間まで乾燥させられた後、再分析された。
メシレートの形態１は、５０℃で２０ｍｌシンチレーション（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ）バイアルのＨ２Ｏ（１５ｍｌ、約２０体積）中に溶かされ、これにより、透き通った、透明の溶液を生成した。溶けなかった微粒子（濾紙から生じ得る繊維）を観察し、これにより、当該溶液は、ａｃｒｏｄｉｓｃ ｆｉｌｔｅｒ（孔径０．４５μｍ）を用いて濾過された。試料は、０．１℃／分で５℃まで冷却され、５℃で一晩撹拌された。翌日、試料が透き通った、透明の黄色の溶液であることが観察され、これは、一日を通して濁った状態になった。翌日、桃色の濃い懸濁液が観察された。当該懸濁液の少量の一定分量を取り出し、ＸＲＰＤを用いて分析した。試料は、余分な水を取り除くために、緩やかなバキュームで分離された。湿った濾過ケークは、空気乾燥のみされた。その後、湿気のある固体の少量の一定分量を取り出し、これは、ＸＲＰＤによる分析の前に、ホルダー上でわずかに乾燥（濃い色から薄い色への変化によって示される）させられた。懸濁液から取り出された一定分量を含有するＸＲＰＤホルダーは、空気中で２時間まで乾燥させられた後、再分析された。
一晩撹拌され続けた後に懸濁液から取り出された一定分量の分析は、当該一定分量がメシレートの形態３であることを示したが、ＸＲＰＤホルダー上で２時間まで乾燥され続けた後、当該一定分量の結晶性が低いことが示された。このふるまいは、メシレートの形態３が準安定水和物である可能性が高いことを示唆した。表１２に要約されるように、緩やかな分離と空気乾燥のみによってうまくメシレートの結晶形態３が提供され、結晶性が生じるが、過度な乾燥によって低下されることをつきとめた。
メシレートの形態３は、良好な結晶化度で単離され、９６．５％までの純度の低下が見られた。１Ｈ ＮＭＲは、構造と一致したままであり、１モル当量のメシレートの存在が確認された。ＩＣ分析によって、質量算出において９個の水分子を有すると思われる）０．９モル当量のメシレートの存在が確認された。ＴＧＡサーモグラムは、周囲温度１３５℃まで２８．８％の質量減少を有した。これは、結合水、および緩やかな試料乾燥からの残留表面水である可能性があると推測される。カールフィッシャー滴定により、４６．６％の含水質量を有する水が確認された。ＴＧＡに関する差異が試料乾燥におけるより安定したレベルの含水質量をもたらし得た分析の間の時間差によるものであったことは妥当である。ＤＳＣサーモグラムは複雑であり、４８．２℃で開始する広い吸熱を表示し、当該吸熱の後に、他の熱挙動によるものであった可能性が高いベースラインの調整が続いた。この後、１１３．０℃で開始する急激な吸熱が続いた。
ＧＶＳ分析の結果は、メシレートの形態３の性質の判定に重要であった。４０％ＲＨでのＧＶＳ実験の開始時、キネティックプロットは、水質量が２５．１％の含水量で安定するまで、水質量の損失を示す。９個の水分子を２３．５％ｗ／ｗと算出した。４０％～９０％ＲＨの第１の吸着サイクルは、空気からの２％の水の取込みが起こることを示す。次いで脱着サイクルにより、増加する水を３０％ＲＨまで（理想とする９モル当量の水に近い２４．３％の水まで）損失させる。湿度をさらに２０％ＲＨまで低下させると、後にこの水の大部分が損失し、次いで０％ＲＨまでさらに低下する。第２の吸着プロファイルは、脱着サイクルで損失する０～９０％の間で観察される約１２％の水の取込みにより異なる。４０％ＲＨまでの最終的な吸着サイクルは、吸着サイクル２に類似しており、０～６０％ＲＨの間のヒステリシスを示唆する。ＧＶＳ後のＸＲＰＤは、結晶性が低く、既知の水和物のいずれとも一致しなかった広範な反射を有しており、メシレートの形態１と一致し得るいくつかの反射を共有する。ＴＧＡ、ＫＦ、およびＧＶＳのデータの組合せから、メシレートの形態３を九水和物（９個の水分子）として割り当てる。
２５℃／９７％ＲＨで１週間、静的保存下に置かれた場合に、ＸＲＰＤにより未変化のままであったメシレートの形態３は、４０℃／７５％ＲＨでメシレートの形態５への変換を示し、再び当該形態に対するいくらかの準安定性を示した。
要約すると、メシレートの形態３を、モノメシル酸塩の準安定性の九水和物として割り当てる。この形態の準安定性の性質は、単離に際する乾燥プロセス、ＧＶＳ（およびＧＶＳ後のＸＲＰＤ）の第１のサイクルと第２のサイクルとの間に観察される異なる吸着プロファイル、および４０℃／７５％ＲＨで保存した後のセスキ水和物のメシレートの形態５への変換を介して、示されている。
実施例５ａ－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態３のＸＲＰＤ特徴解析
メシレートの形態３のピークテーブルおよびＸＲＰＤは、以下（表１２、図１７）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
メシレートの形態３のピークテーブルおよびＸＲＰＤは、以下（表１２、図１７）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
図１７は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態３の、ＸＲＰＤを示す。
図１８は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態３の、ＴＧＡおよびＤＳＣを示す。
図１９は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態３の、ＧＶＳキネティックプロットを示す。
図２０は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態３の、ＧＶＳ等温線プロットを示す。
実施例６－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態４の特徴解析
非晶質のメシル酸塩を、実施例３に記載するように凍結乾燥を使用して生成した。非晶質固体（７５０ｍｇ）をＴＨＦ／水（９：１ｖ／ｖ）（１５ｍｌ、２０体積）中で懸濁し、５℃で撹拌し、白色懸濁液を得た。懸濁液を５℃で一晩撹拌し、翌朝に、一定分量を採取し、平坦なＸＲＰＤホルダー上に置き、ＸＲＰＤによって分析した。その後、懸濁液をブフナー漏斗上で単離し、真空下で約１５分間乾燥させた。固体をＸＲＰＤ後の単離および乾燥によって再分析した。
非晶質のメシル酸塩を、実施例３に記載するように凍結乾燥を使用して生成した。非晶質固体（７５０ｍｇ）をＴＨＦ／水（９：１ｖ／ｖ）（１５ｍｌ、２０体積）中で懸濁し、５℃で撹拌し、白色懸濁液を得た。懸濁液を５℃で一晩撹拌し、翌朝に、一定分量を採取し、平坦なＸＲＰＤホルダー上に置き、ＸＲＰＤによって分析した。その後、懸濁液をブフナー漏斗上で単離し、真空下で約１５分間乾燥させた。固体をＸＲＰＤ後の単離および乾燥によって再分析した。
ＨＰＬＣにより９９．３％の高純度の良好な結晶化度で試料を単離した。１Ｈ ＮＭＲにより、少なくとも０．９モル当量のメシレートが存在することを確認し、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは構造と一致した。ＴＧＡの質量損失は９２℃付近で９．６％であり、残留ＴＨＦの欠如による水の消失と疑われた。ＫＦ分析は、１２．６％の水（約４モル当量の水に等しい）を示した。ＤＳＣは、５１．０℃で開始し、ＴＧＡによる水損失事象と重複する吸熱事象を示した。
ＧＶＳ分析は、サイクル１とサイクル２との間で異なる挙動を示した。４０％ＲＨでの出発含水量は９．４％の水であり、第１の吸着サイクル（４０～９０％ＲＨ）で０．７％の水がさらに取り込まれた。脱着サイクル中、水は２０％ＲＨまで徐々に失われ（０．８％の水）、２０～１０％ＲＨの間で有意な損失（約９％の含水量）を認めた。第２のサイクルの間中、０～９０％ＲＨの間で計３．６％の水取込みを観察し、吸着／脱着工程の間にヒステリシスが観察される。ＧＶＳデータは、ＫＦよりも密にＴＧＡ損失と一致しており、メシレートの形態４が３モル当量の水を含有していたという評価を行った。ＫＦとの相違は、試料が最初の単離から追加の残留水を有している可能性があった場合のサンプリング時間の差によるものであり得る。ＧＶＳ後のＸＲＰＤは、メシレートの形態１への変換を示した。
メシレートの形態４は、４０℃／７５％ＲＨで１週間静置保存した後、ＸＲＰＤによって変化せず、純度は９９．４％と良好であった。対照的に、２５℃／９７％ＲＨでの保存後のメシレートの形態１への変換を観察し、純度は９９．５％と良好なままであった。顕微鏡分析は、約３０μｍの大きさのより小さなラス型粒子で構成される６００μｍの大きさの大きな凝集体の存在を示した。５～１０μｍの大きさのより細かな粒子も観察した。
要約すると、メシレートの形態４は、ＧＶＳおよびＴＧＡ分析により裏付けられるように、モノメシル酸塩の準安定な三水和物である。ＧＶＳ分析後および２５℃／９７％ＲＨでの保存後のメシレートの形態１への変換によって、限られた安定性の証拠が示された。
実施例６ａ－Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態４のＸＲＰＤ特徴解析
メシレートの形態４のピークテーブルおよびＸＲＰＤは、以下（表１４、図２１）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
メシレートの形態４のピークテーブルおよびＸＲＰＤは、以下（表１４、図２１）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
図２１は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態４の、ＸＲＰＤを示す。
図２２は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態４の、ＴＧＡおよびＤＳＣを示す。
図２３は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態４の、ＧＶＳキネティックプロットを示す。
図２４は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態４の、ＧＶＳ等温線プロットを示す。
実施例７－Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態５の特徴解析
メシレートの形態５を、ＴＨＦ／水（９：１ｖ／ｖ）中の溶液から、メシレートの形態２の調製を試みる間に得た。メシレートの形態５は、メシレートの形態３を４０℃／７５％ＲＨで１週間保持した場合にも観察された。メシレートの形態５の特徴解析を、以下に示す。
メシレートの形態５を、ＴＨＦ／水（９：１ｖ／ｖ）中の溶液から、メシレートの形態２の調製を試みる間に得た。メシレートの形態５は、メシレートの形態３を４０℃／７５％ＲＨで１週間保持した場合にも観察された。メシレートの形態５の特徴解析を、以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲは、約０．９モル当量のメシレートが存在する構造と一致し、残留ＴＨＦシグナルは検出されなかった。ＨＰＬＣにより９９．４％の良好な純度で試料を回収した。ＴＧＡサーモグラムは、水であると疑われた５．９％の２段階質量損失を有していた。カールフィッシャー滴定分析により、５．６％の含水量（１．６モル当量の水に等しい）が存在することを確認した。ＤＳＣは、２８．４℃で開始する小さな吸熱、続いて５６．８℃で開始する広い吸熱を有していた。これら２つの吸熱は、２段階質量損失と十分に重複していた。これらに続いて、１５２．３℃で開始する吸熱、その後に１６３．３℃で開始する発熱が起こった。ＧＶＳ分析は、メシレートの形態５が吸湿性であることを示し、０～９０％ＲＨからの可逆的な水取込みは４．７％であった。ＧＶＳ等温線および動力学プロットから、この形態は極めて安定しており、結合した水が失われたという徴候はないと考えられる。このことは、メシレートの形態５として変化しなかったＧＶＳ分析後のＸＲＰＤにより裏付けられた。顕微鏡分析は、不規則な粒子およびラスで構成される約１００μｍの大きさを有する凝集体の存在を示し、一次粒子の大きさは１０μｍ以下であった。静的保存条件下に１週間置いた場合、メシレートの形態５は、２５℃／９７％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの両方でＸＲＰＤによって変化しなかった。
要約すると、メシレートの形態５は、ＧＶＳによって判定したとき、吸湿性であるモノメシル酸塩の安定したセスキ水和物（５モル当量の水）として同定されている。この形態は短期間の固体形態安定性を示し、ＧＶＳおよび１週間までの高温条件での静的保存後にＸＲＰＤによって変化しないままであった。
実施例７ａ－Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態５のＸＲＰＤ特徴解析
メシレートの形態５のピークテーブルおよびＸＲＰＤは、以下（表１６、図２５）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
メシレートの形態５のピークテーブルおよびＸＲＰＤは、以下（表１６、図２５）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
図２５は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態５の、ＸＲＰＤを示す。
図２６は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態５の、ＴＧＡおよびＤＳＣを示す。
図２７は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態５の、ＧＶＳキネティックプロットを示す。
図２８は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態５の、ＧＶＳ等温線プロットを示す。
実施例８－Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態６の特徴解析
メシレートの形態６を、ＤＭＦ中の濁った溶液を５℃に冷却することによって得た。特徴解析データを表１７に要約する。１Ｈ ＮＭＲは、０．７モル当量のＤＭＦ、約０．８モル当量のメシレートが固体に存在することを示した。ＴＧＡは９．０％の質量損失を有し、これはＮＭＲによるＤＭＦ含量に一致した。ＤＳＣにより５１．１℃で開始する小さな吸熱を観察し、続いて８４．７℃で広い吸熱を観察し、これはＴＧＡにより観察された質量損失に相当していた。加えて、より小さい吸熱を１２４．７℃で観察した。この形態は、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨの両方で１週間後にメシレートの形態１に変換した。メシレートの形態６を、特定の条件下で脱溶媒和することができるＤＭＦ溶媒和物として暫定的に割り当てた。
メシレートの形態６を、ＤＭＦ中の濁った溶液を５℃に冷却することによって得た。特徴解析データを表１７に要約する。１Ｈ ＮＭＲは、０．７モル当量のＤＭＦ、約０．８モル当量のメシレートが固体に存在することを示した。ＴＧＡは９．０％の質量損失を有し、これはＮＭＲによるＤＭＦ含量に一致した。ＤＳＣにより５１．１℃で開始する小さな吸熱を観察し、続いて８４．７℃で広い吸熱を観察し、これはＴＧＡにより観察された質量損失に相当していた。加えて、より小さい吸熱を１２４．７℃で観察した。この形態は、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨの両方で１週間後にメシレートの形態１に変換した。メシレートの形態６を、特定の条件下で脱溶媒和することができるＤＭＦ溶媒和物として暫定的に割り当てた。
実施例８ａ－Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態６のＸＲＰＤ特徴解析
メシレートの形態６のピークテーブル、および本試料のＸＲＰＤは、以下（表１８、図２９）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
メシレートの形態６のピークテーブル、および本試料のＸＲＰＤは、以下（表１８、図２９）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
図２９は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態６の、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。
図３０は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態６の、ＴＧＡおよびＤＳＣパターンを示す。
実施例９－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態７の特徴解析
メシレートの形態を、ＮＭＰ中の溶液を５℃に冷却することによって得た。メシレートの形態７の特徴解析を表１９に示す。１Ｈ ＮＭＲ分析は、１モル当量のＮＭＰ、およびより低い０．７モル当量のメシレートの存在を示した。残存する試料が不十分であるため、熱分析は不可能であった。メシレートの形態７は、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨでの１週間の保存後にメシレートの形態１に変換した。メシレートの形態７をＮＭＰ溶媒和物として暫定的に割り当てた。
メシレートの形態を、ＮＭＰ中の溶液を５℃に冷却することによって得た。メシレートの形態７の特徴解析を表１９に示す。１Ｈ ＮＭＲ分析は、１モル当量のＮＭＰ、およびより低い０．７モル当量のメシレートの存在を示した。残存する試料が不十分であるため、熱分析は不可能であった。メシレートの形態７は、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨでの１週間の保存後にメシレートの形態１に変換した。メシレートの形態７をＮＭＰ溶媒和物として暫定的に割り当てた。
実施例９ａ－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態７のＸＲＰＤ特徴解析
メシレートの形態７のピークテーブル、および本試料のＸＲＰＤは、以下（表２０、図３１）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
メシレートの形態７のピークテーブル、および本試料のＸＲＰＤは、以下（表２０、図３１）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
図３１は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態７の、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。
実施例１０－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態８の特徴解析
メシレートの形態８を、ＤＭＦ中での非晶質塩の成熟温度サイクリング（ＲＴ／５０℃）後に得た。特徴解析の結果を表２１に示す。１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ０．９モル当量のＤＭＦおよび約０．９モル当量のメシレートを示した。ＴＧＡは、９８～１３４℃で、ＤＭＦ含有量とほぼ一致した１２．２％の質量損失を有していた。ＤＳＣは、重複する広い吸熱と急激な吸熱を示し、後者は９８．８℃で開始した。本形態の静置保存後、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨで１週間後にメシレートの形態１に変換した。メシレートの形態８を、別のＤＭＦ溶媒和物として暫定的に割り当てた。
メシレートの形態８を、ＤＭＦ中での非晶質塩の成熟温度サイクリング（ＲＴ／５０℃）後に得た。特徴解析の結果を表２１に示す。１Ｈ ＮＭＲ分析は、およそ０．９モル当量のＤＭＦおよび約０．９モル当量のメシレートを示した。ＴＧＡは、９８～１３４℃で、ＤＭＦ含有量とほぼ一致した１２．２％の質量損失を有していた。ＤＳＣは、重複する広い吸熱と急激な吸熱を示し、後者は９８．８℃で開始した。本形態の静置保存後、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨで１週間後にメシレートの形態１に変換した。メシレートの形態８を、別のＤＭＦ溶媒和物として暫定的に割り当てた。
実施例１０ａ－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態８のＸＲＰＤ特徴解析
メシレートの形態８のピークテーブル、および本試料のＸＲＰＤは、以下（表２２、図３２）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
メシレートの形態８のピークテーブル、および本試料のＸＲＰＤは、以下（表２２、図３２）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
図３２は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態８の、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。
図３３は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態８の、ＴＧＡおよびＤＳＣパターンを示す。
実施例１１－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態９の特徴解析
メシレートの形態１を５０℃で撹拌しながらＤＭＳＯ／アセトン（１：１ｖ／ｖ）（３５ｍｌ、３５体積）に溶解し、透明な黄色溶液を生成した。試料を５０℃でさらに１時間撹拌した後、０．５℃／分で５℃に冷却し、５℃で一晩撹拌した。得られた白色懸濁液をブフナー漏斗で濾過し、約１５分間乾燥させた。少量の試料を採取し、ＸＲＰＤによって分析した。固体を５７％の収率で単離し、１Ｈ ＮＭＲ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＫＦによってさらに特徴解析をし、上昇した静的条件下で保存した。
メシレートの形態１を５０℃で撹拌しながらＤＭＳＯ／アセトン（１：１ｖ／ｖ）（３５ｍｌ、３５体積）に溶解し、透明な黄色溶液を生成した。試料を５０℃でさらに１時間撹拌した後、０．５℃／分で５℃に冷却し、５℃で一晩撹拌した。得られた白色懸濁液をブフナー漏斗で濾過し、約１５分間乾燥させた。少量の試料を採取し、ＸＲＰＤによって分析した。固体を５７％の収率で単離し、１Ｈ ＮＭＲ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、およびＫＦによってさらに特徴解析をし、上昇した静的条件下で保存した。
ＸＲＰＤにより、メシレートの形態９の単離を確認した。１Ｈ ＮＭＲは、試料が２．９モル当量のＤＭＳＯを含有していることを示し、残留アセトンも存在していた（０．０１モル当量未満）。ＴＧＡサーモグラムは、４．３モル当量のＤＭＳＯに相当する４１．２％の大きな質量損失を示した。カールフィッシャー滴定は、含水量が４．８％であったことを示した。本試料中、含水量に加えてＤＭＳＯ含量がより高かったのは、スケールでの試料の乾燥が不十分であったことによる可能性がある。ＤＳＣサーモグラムは、７８．２℃で広い吸熱（起こり得る重複事象を有し得る）を有し、ＴＧＡによって観察された質量損失と重複した。メシレートの形態９は、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨの両方で保存するとメシレートの形態１に変換され、試料は４０℃／７５％ＲＨで保存される黄色への色の変化を示した。分析は、メシレートの形態９がＤＭＳＯ溶媒和物であることを示し、より適切な乾燥プロトコルを用いると、ＤＭＳＯ含量はスクリーニング試料と同様に低い可能性がある。
実施例１１ａ－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態９のＸＲＰＤ特徴解析
メシレートの形態９のピークテーブル、および本試料のＸＲＰＤは、以下（表２４、図３４）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
メシレートの形態９のピークテーブル、および本試料のＸＲＰＤは、以下（表２４、図３４）に見ることができる。２Θの値は、±０．３度の誤差を有すると考慮される。
図３４は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態９の、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。
図３５は、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態９の、ＴＧＡおよびＤＳＣパターンを示す。
実施例１２－ Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシレートの結晶形態間における比較試験
化合物１のメシル酸塩の多形体に対する試験により、１０個の形態として、１個の非晶質形態、１個の無水物（形態１）、４個の水和物（形態２～５）、２個のＤＭＦ溶媒和物（形態６および８）、１個のＮＭＰ溶媒和物（形態７）、および１個のＤＭＳＯ溶媒和物（形態９）を得た。溶媒和物は不安定であり、２５℃／９７％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで形態１に変換された。
化合物１のメシル酸塩の多形体に対する試験により、１０個の形態として、１個の非晶質形態、１個の無水物（形態１）、４個の水和物（形態２～５）、２個のＤＭＦ溶媒和物（形態６および８）、１個のＮＭＰ溶媒和物（形態７）、および１個のＤＭＳＯ溶媒和物（形態９）を得た。溶媒和物は不安定であり、２５℃／９７％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで形態１に変換された。
形態２を、上昇した条件で１週間後に安定していたわずかに吸湿性の形態である一水和物として特徴付けた。準安定な非水和物（形態３）を同定し、乾燥に対して不安定（顕著な結晶化度を失った）なため、４０℃／７５％ＲＨでメシレートの形態５に変換されることになる（２５℃／９７％ＲＨではメシレートの形態３のままであった）。メシレートの形態４は、２５℃／９７％ＲＨでメシレートの形態１に変換される準安定な三水和物であり、４０℃／７５％ＲＨで１週間後、メシレートの形態１と形態４との混合物であった。次いで、第４の水和物を同定し、単水和物を調製する最初の試みの間に単離した。この新たな水和物であるメシレートの形態５は、ＧＶＳ分析後に安定しており、かつ高温／湿度条件下で１週間後にメシレートの形態５のままであった、吸湿性のセスキ水和物であった。
無水のメシレートの形態１および４つの水和物の熱力学的溶解度を、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ、およびＦａＳＳＧＦ培地中で測定した。無水形態１は、典型的にＦａＳＳＧＦにおいてわずかに高い溶解度（２４．０ｍｇ／ｍｌ）を示した形態４（三水和物）を除く形態において、最も高い溶解度（１．９０ｍｇ／ｍｌ－ＦａＳＳＩＦ、０．３４－ＦｅＳＳＩＦ、２１．０ｍｇ／ｍｌ－ＦａＳＳＧＦ）を示した。溶解度残留物は、ほとんどの場合、遊離形態Ａに対する塩の不均化を示したが、メシレートの形態３および形態５から、２つの新たな溶解度残留物パターンがＦａＳＳＧＦにおいて同定された。これをさらに特徴解析するための残留物は不十分であった。
５０℃および５℃での異なる水活性における無水形態および水和形態の競合スラリーを使用して、熱力学的安定性関係を判定した。メシレートの形態１は、最大ａｗ＝０．６、５０℃で、および少なくとも最大ａｗ＝０．３、５℃で最も安定していた。固体形態の特性、熱力学的水溶解度、およびこれらの形態間の熱力学的安定性の関係性に基づき、無水のメシレートの形態１の最初の結晶化の発達を進めることが推奨された。
Claims (20)
- Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１。
- ３．７°±０．３の２シータ値でのＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１。
- ３．７°±０．３、および１４．９°±０．３の２シータ値でのＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１。
- ３．７°±０．３、７．５°±０．３、および１４．９°±０．３の２シータ値でのＸ線回折パターン反射を特徴とする、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１。
- Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１であって、前記メシル酸塩の結晶形態１は、３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、または３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする、メシル酸塩の結晶形態１。
- ３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、または３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射をさらに特徴とする、請求項５に記載の結晶形態。
- ３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、または３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射をさらに特徴とする、請求項５に記載の結晶形態。
- ３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、または３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射をさらに特徴とする、請求項５に記載の結晶形態。
- ３．７°±０．３、７．５°±０．３、１４．９°±０．３、１７．３°±０．３、１９．７°±０．３、２２．５°±０．３、２２．９°±０．３、または３０．１°±０．３の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射をさらに特徴とする、請求項５に記載の結晶形態。
- 図１に示すように、Ｘ線粉末回折パターンを表す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１。
- 図３に示すように、ＴＧＡパターンを表す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１。
- Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１であって、ＤＳＣは、約２２２．１°Ｃ±５．０（４３３Ｊ／ｇ）での開始温度または２２５．８°Ｃ±５．０での発熱ピークを伴う単一の発熱現象を特徴とする、メシル酸塩の結晶形態１。
- 図３に示すように、ＤＳＣパターンを表す、Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドのメシル酸塩の結晶形態１。
- Ｎ－ヒドロキシ２－｛６－［（６－フルオロ－キノリン－２－イルメチル）－アミノ］－３－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキサミドの非晶質のメシル酸塩。
- 他の結晶形態または非晶質形態の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１から１４のいずれかに記載の固体形態。
- 不純物を実質的に含まない、請求項１から１５のいずれかに記載の固体形態。
- 不純物量が３％以下である、請求項１６に記載の固体形態。
- 請求項１から１７に記載の組成物のいずれか、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
- １つ以上の付加的な医薬有効成分（ＡＰＩ）をさらに含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
- 前記付加的なＡＰＩは、バルガンシクロビルである、請求項１９に記載の医薬組成物。
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