WO2019201123A1 - 一种多功能化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

一种多功能化合物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2019201123A1
WO2019201123A1 PCT/CN2019/081988 CN2019081988W WO2019201123A1 WO 2019201123 A1 WO2019201123 A1 WO 2019201123A1 CN 2019081988 W CN2019081988 W CN 2019081988W WO 2019201123 A1 WO2019201123 A1 WO 2019201123A1
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pharmaceutically acceptable
group
acceptable salt
stereoisomer
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PCT/CN2019/081988
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蔡家强
李桂英
陈忠辉
宋帅
孙启正
王太津
韩晓军
王利春
王晶翼
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四川科伦博泰生物医药股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel class of compounds which target degradation of a protein of interest, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same and its use in medicine.
  • PROTAC Proteolysis-Targeting Chimeric
  • the PROTAC molecule is a bifunctional small molecule formed by a linker connecting a target protein ligand and an E3 ubiquitin ligase ligand, which can simultaneously bind a target protein and an E3 ubiquitin ligase, bringing the target protein close to the E3 ubiquitin ligase.
  • PROTAC molecules Because of the working mechanism and the specificity of selectivity, PROTAC molecules have the following potential advantages over traditional small molecule drugs: targeting groups of proteins that are currently not available, such as proteins that cause cancer, viral infections, degenerative diseases; ubiquitination Depending on the spatial relationship and reactivity of the target protein and E3 ubiquitin ligase, low-selectivity ligands can produce selective PROTAC molecules, and because ubiquitination is a catalytic effect, high concentrations of drugs are not required to bind the target.
  • the protein and PROTAC molecules can be used cyclically, so the off-target side effects are small; the target protein ligand binding ability does not need to be too strong to degrade the protein; the target protein does not require the presence of a drug before re-synthesis, so the PROTAC molecule has a long potency; the PROTAC molecule Protein degradation can reduce protein levels and inhibit protein more thoroughly, overcoming the resistance of traditional small molecule inhibitors due to bypass activation, and avoiding drug resistance caused by protein skeleton function (Pharmacology & Therapeutics 174 (2017) 138 – 144; Chemical & Engineering News, 96 (8), February 19, 2018).
  • PROTAC technology has great application prospects in the pharmaceutical industry, the currently developed PROTAC molecules are aimed at a single target protein, and its effect is limited.
  • the PROTAC molecule of the present invention contains two target protein ligands or two E3 ubiquitin ligase ligands, which can degrade two target proteins, achieve synergistic effects, or improve degradation efficiency of a single target protein, thus having Efficient, low toxicity, overcoming drug resistance and other advantages.
  • One aspect of the invention provides a novel safe and effective PROTAC compound of formula I or II, a stereoisomer, tautomer or mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of said compound a eutectic, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • G is a moiety that binds to ubiquitin ligase and is covalently linked to L, and each occurrence of G is the same or different;
  • D is a moiety that binds to a target protein, is capable of covalently linking to L, and each occurrence of D is the same or different, and the target protein is a protein associated with any human disease or other protein capable of binding to a human disease-associated protein. , including but not limited to structural proteins, receptors, enzymes, transcription factors, cell surface proteins, cell-associated function-related proteins, etc.;
  • L is a linker moiety, each occurrence of L is the same or different, and chemically (covalently) linking D to G;
  • n is selected from 0, 1 or 2;
  • n is selected from 1 or 2 and when m is 0, n is not equal to 1.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of: H, halogen, C 1-8 alkyl, SC 1-8 alkyl, -NHC 1-8 alkyl, -N (C 1-8 alkyl) 2 , C 3-11 cycloalkyl, C 6-14 aryl, heteroaryl, C 3-11 heterocyclyl, -OC 3-8 cycloalkyl, -SC 3-8 ring Alkyl, -NHC 3-8 cycloalkyl, -N(C 3-8 cycloalkyl) 2 , -N(C 3-8 cycloalkyl)(C 1-8 alkyl), -OH, -NH 2 , -SH, -SO 2 C 1-8 alkyl, -P(O)(OC 1-8 alkyl)(C 1-8 alkyl), -P(O)(OC 1-8 alkyl) 2 , -C ⁇ CC 1-8 alkyl, -C
  • J 1 may be the same or different
  • J 2 may be the same or different
  • J 3 may be the same or different.
  • M is selected from the group consisting of N, CH and phenyl.
  • M is selected from the group consisting of N and CH.
  • L is Wherein x, y, z are integers between 1 and 30, M is selected from N, CH or C 6-12 aryl, said aryl optionally being 0-6 R 1 and/or R 2 groups
  • J 1 may be the same or different
  • J 2 may be the same or different
  • J 3 may be the same or different
  • x, y, z are independently from each other an integer between 5 and 25, more preferably an integer between 5 and 20, such as 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17, 18, 19, 20;
  • J 1 , J 2 , J 3 are independently selected from the group consisting of a bond, -CR 1 R 2 -, -O-, -S-, -NR 3 -, -CONR 3 -, -NR 3 CONR 4 -, - CO-, -C ⁇ C- or C 6-12 arylene; the arylene is optionally substituted with 0-6 R 1 and/or R 2 groups, and R 1 or R 2 is present each time Can be the same or not the same;
  • J 1 , J 2 , J 3 are independently selected from the group consisting of a bond, -CR 1 R 2 -, -O-, -S-, -NR 3 -, -CONR 3 -, -CO-, -C ⁇ C Or a phenylene group; wherein R 1 , R 2 , R 3 are independently of each other selected from H or C 1 -C 6 alkyl;
  • J 1 , J 2 , J 3 are each independently selected from: -CR 1 R 2 -, -O-, -S-, -NR 3 - and -CO-, wherein:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of: H and C 1-4 alkyl.
  • L is selected from the group consisting of:
  • Z is selected from the group consisting of -CH 2 -, -NH- and -O-;
  • n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 and n 7 are each independently selected from an integer in 0-20; preferably an integer in 0-15; more preferably an integer in 0-10; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.
  • L is selected from the group consisting of:
  • r1, r2 and r3 are integers between 0 and 30, preferably integers between 0 and 10, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, and 10.
  • L is selected from the group consisting of:
  • G is selected from the group consisting of Von Hipper-Linda (VHL), cerebellar protein (CRBN), mouse double microsomal 2 homolog (MDM2) or an inhibitor of apoptosis inhibitor (cIAP1) Or a ligand derivative fragment.
  • VHL Von Hipper-Linda
  • CRBN cerebellar protein
  • MDM2 mouse double microsomal 2 homolog
  • cIAP1 apoptosis inhibitor
  • G is selected from, but not limited to, fragments of the following compounds and derivatives thereof:
  • R 6 is selected from the group consisting of H, halogen, OH, NH 2 or SH.
  • G1 to G10 are compounds known in the art, and G11 is a G10 derivative, wherein known compounds are described, for example, in the literature listed in the following table:
  • G is linked to L by any attachment site.
  • G is selected from, but not limited to, the following fragments:
  • G is selected from the group consisting of, but not limited to, G1'-1, G1'-3, G1'-4, G5', G5'-1, G5'-2, G10', G10 '-1, G11' and G11'-1.
  • D is selected from, but not limited to, a ligand fragment or a ligand derivative fragment of a target protein: a kinase inhibitor, a phosphatase inhibitor, an HDM2/MDM2 inhibitor, an Hsp90 inhibitor, a targeting Human BET bromodomain-containing protein compounds, HDAC inhibitors, human lysine methyltransferase inhibitors, compounds that target RAF receptors, compounds that target FKBP, angiogenesis inhibitors, immunosuppressive compounds, targets a compound to an aryl hydrocarbon receptor, a compound targeting an androgen receptor, a compound targeting an estrogen receptor, a compound targeting a thyroid hormone receptor, a compound targeting an HIV protease, a compound targeting a HBV protein, A compound that targets HIV integrase, a compound that targets HCV protease, or a compound that targets acyl protein thioesterase 1 or that targets acyl protein thioesterase 2.
  • D is selected from, but not limited to, a ligand fragment or a ligand derivative fragment of the following target protein:
  • WEE1 PARP, IDO, Arg, mTOR, JAK, ATR, BTK, VEGFR, EGFR, RAF, MEK, HDAC, HER2, ALK, Src, MET, IGF-1R, Akt, CDK, ABL, BCR-Abl, FKBP12, PIPK2, TBK1, AR, ER, BRD4, JNK1, SMAD3, ROR1, PA, PB1, PB2, NP, NA, FXR, HBX, PXR, RTKs, TBK1, HDM2, Bcl-2, IL-2, HPV, TNF, MYC, ⁇ -catenin, MCL1, RAS, SRC, CBF ⁇ , SMMHC, eIF4E, KLF4, Nrf2 and MDM-2;
  • D is selected from, but not limited to, a ligand fragment or a ligand derivative fragment of the following target protein:
  • WEE1 WEE1, PARP, IDO, Arg, mTOR, JAK, ATR, BTK, VEGFR, EGFR, RAF, MEK, HDAC, HER2, ALK, Src, MET, IGF-1R, AkT, BRD4, ABL, BCR-Abl, FKBP12, PIPK2, CDK8, CDK9, AR, ER, Bcl-2, MCL-1 and TBK1;
  • D is selected from, but not limited to, a ligand fragment or a ligand derivative fragment of the following target protein:
  • WEE1 PARP, IDO, Arg, mTOR, JAK, ATR, BTK, VEGFR, EGFR, RAF, MEK, HDAC, HER2, ALK, Src, MET, IGF-1R and AkT.
  • D is selected from, but not limited to, fragments of the following compounds and derivatives thereof:
  • D is independently selected from, but not limited to, the following fragments:
  • D247'-1 is a derivative fragment of D247 carboxylated
  • D247'-2 is a derivative fragment of D247 ester group reduction.
  • the present invention provides a new class of safe and effective PROTAC compounds of the formula III or IV, stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable An acceptable salt, eutectic, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • the present invention provides a new class of safe and effective PROTAC compounds of the formula V or VI, stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable An acceptable salt, eutectic, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D, L, G are as defined above and each occurrence of D is the same or different from each other, G is identical or different from each other each time it occurs, preferably, D is identical to each other each time it occurs.
  • L is Wherein x, y, z are integers between 1 and 30, M is selected from N, CH or C 6-12 aryl, said aryl optionally being 0-6 R 1 and/or R 2 groups
  • J 1 may be the same or different
  • J 2 may be the same or different
  • J 3 may be the same or different
  • x, y, z are independently from each other an integer between 5 and 25, more preferably an integer between 5 and 20, such as 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17, 18, 19, 20;
  • J 1 , J 2 , J 3 are independently selected from the group consisting of a bond, -CR 1 R 2 -, -O-, -S-, -NR 3 -, -CONR 3 -, -NR 3 CONR 4 -, - CO-, -C ⁇ C- or C 6-12 arylene; the arylene is optionally substituted with 0-6 R 1 and/or R 2 groups, and R 1 or R 2 is present each time Can be the same or not the same;
  • J 1 , J 2 , J 3 are independently selected from the group consisting of a bond, -CR 1 R 2 -, -O-, -S-, -NR 3 -, -CONR 3 -, -CO-, -C ⁇ C Or a phenylene group; wherein R 1 , R 2 , R 3 are independently of each other selected from H or C 1 -C 6 alkyl.
  • M is selected from the group consisting of N, CH or phenyl.
  • the PROTAC compound of the formula V or VI is selected from the group consisting of:
  • Z is selected from the group consisting of -CH 2 -, -NH- and -O-;
  • n 1 , n 2 , n 3 , n 4 , n 5 , n 6 and n 7 are each independently selected from an integer in 0-20; preferably an integer in 0-15; more preferably an integer in 0-10; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, or 10.
  • the PROTAC compound of the formula V or VI is selected from the group consisting of:
  • L3, L4-3 L7, L9, L10, L15, L16-1, L17, L18, L19, L20-3, L21-2, L22-2, L23-2, L24-2, L25-2, L26- 2.
  • r1, r2 and r3 are integers between 0 and 30, preferably between 0 and 10, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, and 10.
  • the PROTAC compound of the formula V or VI is selected from the group consisting of:
  • L is selected from the group consisting of L1, L3, L7, L10, L17, L18, L19, L20-3, L21-2, L22-2, L23 -2, L24-2, L25-2, L26-2, L27-2, L28-2, L30-1, L31-2, L32-2 and L34-3;
  • D is selected from: D1'-1, D4'-1, D4'-2, D12'-1, D41'-1, D60'-1, D122'-1, D123'-1, D232'-1, D246 '-1, D247'-1 and D247'-2, more preferably selected from the group consisting of D1'-1, D4'-1, D4'-2, D12'-1, D60'-1, D123'-1, D232' -1, D246'-1, D247'-1 and D247'-2;
  • G is selected from the group consisting of G1'-1, G5'-1, G10'-1 and G11'-1.
  • L is selected from the group consisting of: L17, L18, L19, L20-3, L21-2, L22-2, L23-2, L24-2, L25 - 2, L26-2, L27-2, L28-2, L30-1, L31-2, L32-2 and L34-3; preferably, L is selected from the group consisting of L22-2, L23-2 and L24-2;
  • D is selected from the group consisting of: D232'-1, D246'-1, D247'-1 and D247'-2, preferably D232'-1;
  • G is selected from the group consisting of G1'-1, G5'-1, G10'-1 and G11'-1, preferably G10'-1.
  • PROTAC compound of the formula V-1 or VI-1 provided by the present invention is selected from the group consisting of:
  • R 7 , R 8 , and R 9 are D or G as defined above, and R 7 , R 8 , and R 9 are not D at the same time or G at the same time, and r1, r2, and r3 are between 0 and 30.
  • An integer preferably from 1 to 8, more preferably an integer between 2 and 6, such as 2, 3, 4, 5, 6.
  • said D is independently of one another selected from the group consisting of a compound or a derivative of D1, D4, D12, D41, D60, D122, D123, D232, D246 and D247, more preferably selected from the group consisting of D60 and D122 Fragment of.
  • the Ds are independently selected from each other from D1'-1, D4'-1, D12'-1, D41'-1, D60'-1, D122'-1, D123'-1.
  • D232'-1, D246'-1, D247'-1 and D247'-2 more preferably selected from D60'-1 and D123'-1.
  • preferred G is independently selected from the group consisting of G1, G5, G9, G10 and G11, and preferably G is independently selected from the group consisting of G1, G5, G10 and G11, more preferably a fragment of G1.
  • preferred G is independently selected from the group consisting of G1'-1 to G1'-5, G5', G9', G10', G10'-1, G11' and G11'-1, preferably G independently It is selected from G1'-1 to G1'-5, G5', G10', G10'-1, G11' and G11'-1, and more preferably independently selected from G1'-1 to G1'-5.
  • the compound is a compound of the formula V-1.
  • PROTAC compound of the formula V-2 or VI-2 provided by the present invention is selected from the group consisting of:
  • R 10 , R 11 , and R 12 are D or G as defined above, and R 10 , R 11 and R 12 are not D at the same time or G at the same time, and r1, r2 and r3 are between 0 and 30.
  • An integer preferably from 1 to 8, more preferably an integer between 2 and 6, such as 2, 3, 4, 5, 6.
  • said D is independently of each other selected from the group consisting of a compound or a derivative of D1, D4, D12, D41, D60, D122, D232, D246 and D247, more preferably independently selected from the group consisting of D1 Fragments of D4 and D246 are more preferably independently selected from the group consisting of D1 and D4.
  • said D is independently selected from the group consisting of D1'-1, D4'-1, D4'-2, D12'-1, D41'-1, D60'-1, D122'-1 , D232'-1, D246'-1, D247'-1 and D247'-2, more preferably selected from the group consisting of D1'-1, D4'-1, D4'-2 and D246'-1, more preferably independently selected From D4'-2.
  • the G is selected from the group consisting of G1, G5, G9, G10 and G11, preferably the G is selected from the group consisting of G1, G5, G10 and G11, more preferably the fragment of G1.
  • said G is independently selected from the group consisting of G1'-1 to G1'-5, G5', G9', G10', G10'-1, G11' and G11'-1, preferably said G is independently selected from G1'-1 to G1'-5, G5', G10', G10'-1, G11' and G11'-1, more preferably independently selected from G1'-1 to G1'-5 .
  • PROTAC compound of the formula V-3 or VI-3 provided by the present invention is selected from the group consisting of:
  • R 13 , R 14 and R 15 are D or G as defined above, and R 13 , R 14 and R 15 are not D or different as G, and r1, r2 and r3 are integers between 0 and 30.
  • the D is independently of each other selected from the group consisting of a compound or a derivative of D1, D4, D12, D41, D60, D122, D232, D246 and D247, more preferably a fragment selected from D1 and D12. .
  • the D is independently selected from the group consisting of D1'-1, D4'-1, D12'-1, D41'-1, D60'-1, D122'-1, D232'-1 D246'-1, D247'-1 and D247'-2, more preferably selected from D1'-1 and D12'-1.
  • said G is independently selected from the group consisting of G1'-1 to G1'-5, G5', G9', G10', G10'-1, G11' and G11'-1, more preferably independent It is selected from G1'-1 to G1'-5.
  • the compound is a compound of the formula V-3.
  • PROTAC compound of the formula V-4 or VI-4 provided by the present invention is selected from the group consisting of:
  • R 16 , R 17 , and R 18 are D or G as defined above, and R 16 , R 17 and R 18 are not D at the same time or G at the same time, and r1, r2 and r3 are between 0 and 30.
  • An integer preferably from 1 to 8, more preferably an integer between 2 and 6, such as 2, 3, 4, 5, 6.
  • said D is independently of each other selected from the group consisting of a compound or a derivative of D1, D4, D12, D41, D60, D122, D232, D246 and D247, more preferably selected from D1, D4, D12 And a fragment of the D60.
  • the D is independently selected from the group consisting of D1'-1, D4'-1, D12'-1, D41'-1, D60'-1, D122'-1, D232'-1 D246'-1, D247'-1 and D247'-2, more preferably independently selected from D1'-1, D4'-1, D12'-1 and D60'-1.
  • said G is independently selected from the group consisting of G1'-1 to G1'-5, G5', G9', G10', G10'-1, G11' and G11'-1, preferably said G is independently selected from G1'-1 to G1'-5, G5', G10', G10'-1, G11' and G11'-1, more preferably independently selected from G1'-1 to G1'-5 .
  • the present invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • G is as defined above, and D I and D II are the same or different from each other and are each independently selected from the group defined above to bind to the target protein
  • L is as defined by the compound of formula V or VI, preferably, D I and D II are identical to each other, and preferably, D I and D II are different from each other.
  • the present invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I and D II are independently selected from a ligand fragment or a ligand derivative fragment of the following target protein: PARP, IDO, ATR, VEGFR, MEK, ALK, RAF, EGFR, WEE1, BRD4, Abl, BCR-Abl , CDK8, CDK9, FKBP12, PIPK2, JAK, Src, MET, mTOR, IGF-1R, AKT, BRAF, HDAC, HER2, BTK, Arg, Bcl-2, Mcl-1, AR or ER;
  • D I is selected from a ligand fragment or a ligand derivative fragment of the following target protein: PARP, IDO, ATR, VEGFR, MEK, ALK, RAF, EGFR or WEE1
  • D II is selected from a ligand fragment of the following target protein fragment or derivative ligand: JAK, Src, MET, mTOR , IGF-1R, MEK, WEE1, ATR, AKT, EGFR, BRAF, HDAC, HER2, ALK or BTK;
  • D I is selected from a ligand fragment or a ligand derivative fragment of the following target protein: JAK, Src, MET, mTOR, IGF-1R, MEK, WEE1, ATR, AKT, EGFR, BRAF, HDAC, HER2, ALK or B
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of PARP
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of WEE1 or ATR
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of PARP
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of WEE1 or ATR
  • one of D I and D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of PARP, and the other is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of WEE1.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of IDO
  • D II is selected from a ligand fragment or a ligand derivative fragment of the following target protein: JAK, mTOR or Arg
  • D II is a ligand fragment of IDO
  • D I is selected from a ligand fragment or a ligand derivative fragment of the following target protein: JAK, mTOR or Arg.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of ATR
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of WEE1 or BTK
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of ATR
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of WEE1 or BTK
  • one of D I and D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of WEE1, and the other is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of ATR.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of VEGFR
  • D II is selected from a ligand fragment or a ligand derivative fragment of the following target protein: EGFR, BRAF, MEK, mTOR, HDAC, HER2 or ALK
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of VEGFR
  • D I is selected from a ligand fragment or a ligand derivative fragment of the following target protein: EGFR, BRAF, MEK, mTOR, HDAC, HER2 or ALK.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of MEK
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of AKT
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of MEK
  • D I A ligand fragment or a ligand derivative fragment of AKT.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of ALK
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of Src
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of ALK
  • D I A ligand fragment or a ligand derivative fragment of Src.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of RAF
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of mTOR or MEK
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of RAF
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of mTOR or MEK
  • one of D I and D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of RAF, and the other is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of MEK.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of EGFR
  • D II is selected from a ligand fragment or a ligand derivative fragment of the following target protein: JAK, Src, MET, mTOR or IGF-1R; or D II
  • D I is selected from a ligand fragment or a ligand derivative fragment of the following target protein: JAK, Src, MET, mTOR or IGF-1R.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of BRD4, and D II is a ligand fragment of Abl, BCR-Abl, CDK8, CDK9, BCl-2/Mcl-1, AR, ER, ERR ⁇ , Alk or a ligand derivative fragment; or, D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of BRD4, and D I is Abl, BCR-Abl, CDK8, CDK9, BCl-2/Mcl-1, AR, ER, ERR ⁇ , A ligand fragment or a ligand derivative fragment of Alk.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of Abl
  • D II is a ligand fragment or ligand of BCR-Abl, CDK8, CDK9, BCl-2/Mcl-1, AR, ER, ERR ⁇ , Alk. a derivative fragment
  • D II is a Ligand fragment or a ligand derivative fragment of Abl
  • D I is a ligand fragment of BCR-Abl, CDK8, CDK9, BCl-2/Mcl-1, AR, ER, ERR ⁇ , Alk Or a ligand derivative fragment.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of BCR-Abl
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of CDK8, CDK9, BCl-2/Mcl-1, ER, ERR ⁇ , Alk
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of BCR-Abl
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of CDK8, CDK9, BCl-2/Mcl-1, ER, ERR ⁇ , Alk.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of CDK8, and D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of CDK9, BCl-2/Mcl-1, AR, Alk; or, D II is CDK8 A ligand fragment or a fragment of a ligand derivative, D I is a ligand fragment of CDK9, BCl-2/Mcl-1, AR, Alk or a fragment of a ligand derivative.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of CDK9
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of BCl-2/Mcl-1, AR, Alk
  • D II is a CDK9
  • a fragment or a ligand derivative fragment D I is a ligand fragment of BCl-2/Mcl-1, AR, Alk or a fragment of a ligand derivative.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of Alk
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of BCl-2/Mcl-1, AR; or, D II is a ligand fragment of Alk Or a ligand derivative fragment
  • D I is a ClCl-2/Mcl-1, a ligand fragment of AR or a fragment of a ligand derivative.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of FKBP12
  • D II is a ligand fragment or ligand of BRD4, Abl, BCR-Abl, CDK8, CDK9, BCl-2/Mcl-1, AR, Alk a derivative fragment
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of FKBP12
  • D I is a ligand of BRD4, Abl, BCR-Abl, CDK8, CDK9, BCl-2/Mcl-1, AR, Alk Fragment or fragment of a ligand derivative.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of PIPK2
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of BRD4, Abl, BCR-Abl, AR, TBK1, Alk, ERR ⁇ ; or, D II
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of BRD4, Abl, BCR-Abl, AR, TBK1, Alk, ERR ⁇ .
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of TBK1
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of BRD4, Abl, BCR-Abl, AR, Alk, ERR ⁇ ; or, D II is TBK1
  • a ligand fragment or a ligand derivative fragment D I is a ligand fragment of BRD4, Abl, BCR-Abl, AR, Alk, ERR ⁇ or a fragment of a ligand derivative.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of ERR ⁇
  • D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of Abl, BCR-Abl
  • D II is a ligand fragment or ligand derived from ERR ⁇
  • the fragment, D I is a ligand fragment of Abl, BCR-Abl or a fragment of a ligand derivative.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of BRD4, and D II is a ligand fragment or a ligand derivative fragment of BRD4.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D6, D7, D8, D9, D10, D11 and D12;
  • D II is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D1, D2, D3, D4 and D5; preferably, D II is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D1 and D2.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D13, D14, D15 and D16;
  • D II is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D17, D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D32, D33, D34, D35, D36 , D37, D38, D39 and D40.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D3, D4 and D5;
  • D II is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D1, D2, D41, D42, D43, D44, D45, D46, D48, D49, D50 and D51; preferably, D II is selected from the following compounds and derivatives thereof Fragments: D1 and D2.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D23, D52, D53, D54, D55, D56, D57, D58, D59, D60, D61, D62, D63, D65, D66, D67 and D68;
  • D II is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D32, D33, D34, D44, D50, D53 , D61, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82, D84, D85, D86, D87, D89, D90, D91, D92, D93, D94 , D95, D96, D97, D98, D99, D100, D102, D103, D104, D105, D106, D107, D109, D110, D111, D112, D113, D115, D116, D117, D118, D119, D121, D130, D131 , D132, D133, D134, D135, D136, D137, D138, D139, D140
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D122, D123, D124, D125, D126, D127, D128 and D110;
  • D II is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D222, D223, D224, D225, D227, D228, D229 and D23.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D173, D174, D176, D177, D178, D179 and D94;
  • D II is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D41, D61, D77, D181, D183, D185, D186, D187, D188 and D189.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • DI is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D60, D96, D110, D111, D112, D113, D115, D116, D117, D118, D119 and D121;
  • DII is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D110, D122, D123, D124, D125, D126, D127 and D128.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D44, D50, D53, D61, D69, D70, D71, D72, D73, D74, D75, D76, D77, D78, D79, D80, D81, D82 , D84, D85, D86, D87, D89, D90, D91, D92, D93, D94, D95, D96, D97, D98, D99, D100, D102, D103, D104, D106, D107, D109, D230 and D231;
  • D II is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D18, D19, D20, D21, D22, D23, D24, D25, D26, D27, D28, D29, D30, D31, D32, D33, D34, D35, D36 , D37, D38, D39, D40, D41, D61, D77, D85, D94, D97, D173, D174, D181, D183, D185, D186, D187, D188, D189, D190, D191, D194, D195, D196, D197 D199, D200, D201, D202, D203, D204, D205, D206, D207, D208, D209, D210, D211, D212, D215, D216 and D219.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of: D60, D96, D110, D111, D112, D113, D115, D116, D117, D118, D119 and D121;
  • D II is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D110, D122, D123, D124, D125, D126, D127 and D128.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D6, D7, D8, D9, D10, D11 and D12;
  • D II is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D1 and D2.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D3, D4 and D5;
  • D II is selected from the group consisting of the following compounds and derivatives thereof: D1 and D2.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of: D60', D110', D111', D112', D113', D96', D115', D116', D117', D118', D119' and D121';
  • D II is selected from the group consisting of D110', D122', D123', D124', D125', D126', D127' and D128'.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of: D6', D7', D8', D9', D10', D11' and D12';
  • D II is selected from the group consisting of: D1' and D2'.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a crystalline, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • D I is selected from the group consisting of: D1' and D2';
  • D II is selected from the group consisting of D3', D4' and D5'.
  • the invention provides a PROTAC compound of the formula V-5, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt of the compound, a eutectic, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • G is selected from the group consisting of G1, G5, G9 and G10, preferably G is selected from the group consisting of G1, G5, G10 and G11; preferably, G is selected from the group consisting of G1'- 1.
  • D I and D II are the same or different from each other and are each independently selected from the following compounds or derivatives thereof: D1, D4, D12, D60, D122, D232, D246 and D247; preferably, D I and D II are identical to each other Or different and each independently selected from the following fragments: D1'-1, D4'-1, D12'-1, D60'-1, D122'-1, D232'-1, D246'-1, D247'-1 , D247'-2 and D4'-2;
  • L is selected from the group consisting of L1, L3, L4-3, L7, L9, L10, L15, L16-1, L17, L18, L19, L20-3, L21-2, L22-2, L23-2, L24-2, L25 -2, L26-2, L27-2, L28-2, L30-1, L31-2, L32-1, L32-2, L34-1, L34-2 and L34-3.
  • L is selected from the group consisting of L1, L4-3, L7, L8-3, L9, L12, L15 and L16-1;
  • D I and D II are different from each other, and are each independently selected from the segments of D1, D4, D12, D41, D123, D60, D122, and D232;
  • G is selected from G1'-1 to G1'-5 and G5'.
  • L is selected from the group consisting of L1, L4-3, L7, L8-3, L9, L12, L15 and L16-1;
  • D I and D II are different from each other, and are each independently selected from D1', D4', D12', D41', D123', D60', D122', and D232';
  • G is selected from G1'-1 to G1'-5 and G5'.
  • the present invention provides a new class of safe and effective PROTAC compounds of the formula VII or VIII, stereoisomers, tautomers or mixtures thereof, pharmaceutically acceptable An acceptable salt, eutectic, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • G, L, D are as defined above and D is the same each time it appears.
  • PROTAC compound of the formula VII or VIII is selected from the group consisting of:
  • L is selected from the group consisting of: L4-1, L4-2, L4-4, L8-1, L8-2, L8-3, L12, L14-1 , L14-2, L16-2, L16-3, L20-1, L20-2, L21-1, L22-1, L23-1, L24-1, L25-1, L26-1, L27-1, L28 -1, L31-1 and L34-2.
  • D in the PROTAC compound of the formula VII or VIII is selected from the group consisting of: D1, D4, D12, D41, D60, D122, D232, D246 and D247; more preferably D, a moiety selected from the following compounds or derivatives thereof: D232, D246 and D247.
  • D in the PROTAC compound of the formula VII or VIII is independently selected from the group consisting of D1'-1, D4'-1, D12'-1, D41'-1, D60'- 1.
  • G in the PROTAC compound of the formula VII or VIII is selected from the group consisting of G1, G5, G9, G10 and G11.
  • G in the PROTAC compound of the formula VII or VIII is independently selected from the group consisting of G1'-1, G1'-2, G1'-3, G1'-4, G1'- 5.
  • G5'-1, G9', G10', G10'-1, G11' and G11'-1; preferably, G is independently selected from the group consisting of G1'-1, G1'-2, G1'- 3.
  • the L in the PROTAC compound of the formula VII or VIII is selected from the group consisting of: L8-1, L14-1, L20-1, L20-2, L21-1, L22-1, L23-1 , L24-1, L25-1, L26-1, L27-1, L28-1, L31-1 and L34-2;
  • D is selected from the following fragments: D4'-1, D232'-1, D247'-1 and D247'-2;
  • G is selected from the group consisting of G1'-1, G1'-2, G1'-3, G1'-4, G1'-5, G10' and G11'.
  • the present invention provides a novel safe and effective PROTAC compound of the formula VII-1, a stereoisomer, a tautomer or a mixture thereof, the pharmaceutically active compound An acceptable salt, eutectic, polymorph or solvate, or a stable isotope derivative, metabolite or prodrug of said compound:
  • G, L, D I , D II are as defined above and D I and D II are different.
  • L in the PROTAC compound of the formula VII-1 is as defined for the compound of formula VII or VIII.
  • the L in the PROTAC compound of the formula VII-1 is selected from the group consisting of L4-1, L4-2, L8-1, L8-2, L16-2 and L16-3;
  • D is selected from the group consisting of D1'-1, D4'-1, D41'-1, D60'-1, D122'-1 and D232'-1;
  • G is selected from the group consisting of G1'-1, G1'-2, G1'-3, G1'-4, G1'-5 and G5'-1.
  • the compound is selected from, but not limited to, the following compounds:
  • the compound is selected from the group consisting of Compound 4, Compound 8, Compound 12, Compound 14, Compound 16, Compound 17, Compound 18, Compound 19, Compound 20, Compound 21, Compound 22, Compound 23, Compound 24, Compound 25, Compound 26, Compound 27, Compound 28, Compound 29, Compound 30, Compound 31, Compound 32, Compound 33 and Compound 34.
  • Another aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph thereof, a solvate, metabolite or prodrug and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • Another aspect of the invention provides a method of preparing a pharmaceutical composition
  • a method of preparing a pharmaceutical composition comprising administering a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph thereof, The solvate, metabolite or prodrug is combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • Another aspect of the invention provides a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug thereof, or the invention
  • a pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with abnormal expression of protein activity.
  • Another aspect of the invention provides a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug thereof, or the invention
  • a pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of a tumor-related disease.
  • Another aspect of the invention provides a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug thereof, or the invention
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with abnormal expression of protein activity is also provided.
  • Another aspect of the invention provides a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug thereof, or the invention
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating a tumor-related disease is provided.
  • Another aspect of the invention provides a method of preventing or treating a disease associated with abnormal expression of a protein activity, the method comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester or stereoisomer thereof A construct, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug or a pharmaceutical composition of the invention.
  • Another aspect of the invention provides a method of preventing or treating a tumor-related disease, the method comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer thereof, Tautomers, polymorphs, solvates, metabolites or prodrugs or pharmaceutical compositions of the invention.
  • peptide refers to a compound in which amino acids are linked together by peptide bonds. Depending on the number of amino acids in the peptide, the peptide has many different names: a compound obtained by dehydration condensation of two amino acid molecules is called Dipeptides, analogous analogs are also tripeptides, tetrapeptides, pentapeptides, etc., such as the pentapeptide structure of hypoxia inducible factor-1 ⁇ (HIF-1 ⁇ ): NH 2 -Leu-Ala-Pro(OH)-Tyr -Ile-COOH.
  • HIF-1 ⁇ hypoxia inducible factor-1 ⁇
  • alkyl is defined as a straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon.
  • an alkyl group has from 1 to 12, such as from 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-8 alkyl refers to a linear or branched group of 1 to 8 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl) Base, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl), which are optionally substituted by one or more (such as 1 to 3) suitable substituents such as Halogen substitution (in this case the group is referred to as "haloalkyl”) (eg CF 3 , C 2 F 5 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 CF 3
  • cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated, non-aromatic monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring (eg, a monocyclic ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, or bicyclic, including spiro, fused or bridged systems (such as bicyclo [1.1.1] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [ 3.2.1] Octyl or bicyclo [5.2.0] anthracenyl, decalinyl, etc.), which is optionally substituted by one or more (such as 1 to 3) suitable substituents.
  • bicyclic hydrocarbon ring eg, a monocyclic ring such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohex
  • C 3-8 cycloalkyl refers to a saturated or unsaturated, non-aromatic monocyclic or polycyclic (such as bicyclic) hydrocarbon ring of 3 to 8 ring-forming carbon atoms ( For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclooctyl), which is optionally substituted by one or more (such as 1 to 3) suitable substituents, such as methyl substituted cyclopropyl base.
  • suitable substituents such as methyl substituted cyclopropyl base.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused-ring polycyclic aromatic group having a conjugated pi-electron system.
  • C6-14 aryl means an aromatic group containing from 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl.
  • the aryl group is optionally substituted with one or more (such as 1 to 3) suitable substituents (e.g., halogen, -OH, -CN, -NO 2 , C 1-6 alkyl, etc.).
  • heteroaryl refers to a monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system having 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms, In particular 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 9 or 10 carbon atoms, and it contains at least one hetero atom which may be the same or different (the hetero atom is, for example, oxygen, nitrogen or sulfur), and additionally In each case it may be benzofused.
  • the heteroaryl is selected from the group consisting of thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thia A oxazolyl group or the like, and a benzo derivative thereof; or a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, a triazinyl group or the like, and a benzo derivative thereof.
  • halo or halogen group, as used herein, is defined to include F, Cl, Br or I.
  • substituted means that one or more (eg, one, two, three or four) hydrogens on the designated atom are replaced by the selection of the indicated group, provided that the specified atom is not present at present.
  • the normal valence in the case and the substitution form a stable compound. Combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations form stable compounds.
  • substituent may be unsubstituted or (2) substituted. If the carbon of the substituent is described as being optionally substituted by one or more of the list of substituents, then one or more hydrogens on the carbon (to the extent of any hydrogen present) may be independently and/or together independently The optional substituents selected are substituted. If the nitrogen of the substituent is described as being optionally substituted by one or more of the list of substituents, then one or more hydrogens on the nitrogen (to the extent of any hydrogen present) may each be independently selected. Substitute substitution.
  • each substituent is selected independently of the other.
  • each substituent may be the same or different from another (other) substituent.
  • one or more means 1 or more than 1, such as 2, 3, 4, 5 or 10 under reasonable conditions.
  • a point of attachment of a substituent may come from any suitable position of the substituent.
  • stereoisomer denotes an isomer formed by at least one asymmetric center.
  • a compound having one or more (eg, one, two, three or four) asymmetric centers it can produce a racemic mixture, a single enantiomer, a mixture of diastereomers, and Diastereomers.
  • Specific individual molecules can also exist as geometric isomers (cis/trans).
  • the compounds of the invention may exist as mixtures (often referred to as tautomers) of two or more different forms in a rapidly balanced structure.
  • tautomers include keto-enol tautomers, phenol-keto tautomers, nitroso-oxime tautomers, imine-enamine tautomers Wait. It is to be understood that the scope of the present application covers all such ratios in any ratio (eg, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99). %) isomer or a mixture thereof.
  • Solid line (-), solid wedge can be used in this paper.
  • Virtual wedge The carbon-carbon bonds of the compounds of the invention are depicted.
  • the use of solid lines to delineate linkages bonded to an asymmetric carbon atom is intended to include all possible stereoisomers at the carbon atom (eg, specific enantiomers, racemic mixtures, etc.).
  • the use of a solid or virtual wedge to characterize a bond to an asymmetric carbon atom is intended to indicate the presence of the stereoisomers shown. When present in a racemic mixture, solid and virtual wedges are used to define relative stereochemistry rather than absolute stereochemistry.
  • the compounds of the invention are intended to be stereoisomers (including cis and trans isomers, optical isomers (eg, R and S enantiomers), diastereomers, Geometric isomers, rotamers, conformers, atropisomers, and mixtures thereof exist.
  • the compounds of the invention may exhibit more than one type of isomerism and consist of a mixture thereof (e.g., a racemic mixture and a diastereomeric pair).
  • the invention encompasses all possible crystalline forms or polymorphs of the compounds of the invention, which may be a single polymorph or a mixture of more than one polymorph in any ratio.
  • a “derivative” as used herein refers to a compound formed by the substitution of an atom or group of atoms in a parent compound molecule with another atom or group of atoms, referred to as a derivative of the parent compound.
  • Modified compound refers to the introduction of some reactive groups (eg, NH 2 , OH, COOH, F, Cl, Br, I, etc.) to the parent compound in order to facilitate attachment of the parent compound to the linker moiety L. So that it can be chemically (covalently) linked to the linker portion L.
  • some reactive groups eg, NH 2 , OH, COOH, F, Cl, Br, I, etc.
  • the invention also includes all pharmaceutically acceptable isotopic compounds which are identical to the compounds of the invention, except that one or more atoms are of the same atomic number but the atomic mass or mass number differs from the atomic mass or mass which is dominant in nature. A number of atomic substitutions.
  • isotopes suitable for inclusion in the compounds of the invention include, but are not limited to, isotopes of hydrogen (e.g., 2 H, 3 H); isotopes of carbon (e.g., 11 C, 13 C, and 14 C); isotopes of chlorine (e.g.
  • isotope of fluorine eg 18 F
  • isotopes of iodine eg 123 I and 125 I
  • isotopes of nitrogen eg 13 N and 15 N
  • isotopes of oxygen eg 15 O, 17 O and 18 O
  • isotope of phosphorus eg, 32 P
  • isotope of sulfur eg, 35 S.
  • compositions of the invention may exist in free form for treatment or, where appropriate, in the form of their pharmaceutically acceptable derivatives.
  • pharmaceutically acceptable derivatives include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable salts, solvates, metabolites or prodrugs which, after administration to a patient in need thereof, can be directly or indirectly A compound of the invention or a metabolite or residue thereof is provided.
  • a compound of the invention it is also intended to encompass the various derivative forms described above for the compound.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include the acid addition salts and base addition salts thereof.
  • Suitable acid addition salts are formed from acids which form pharmaceutically acceptable salts.
  • Suitable base addition salts are formed from bases which form pharmaceutically acceptable salts.
  • the compound of the present invention may exist in the form of a solvate (preferably a hydrate) wherein the compound of the present invention contains a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, particularly such as water, methanol or ethanol.
  • a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, particularly such as water, methanol or ethanol.
  • the amount of polar solvent, particularly water, may be present in stoichiometric or non-stoichiometric ratios.
  • metabolites of the compounds of the invention i.e., substances formed in vivo upon administration of a compound of the invention. Such products may be produced, for example, by oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, delipidization, enzymatic hydrolysis, and the like of the administered compound. Accordingly, the invention includes metabolites of the compounds of the invention, including compounds prepared by contacting a compound of the invention with a mammal for a time sufficient to produce a metabolic product thereof.
  • the invention further includes within its scope prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs will be functional group derivatives of the compounds which are readily converted in vivo to the desired therapeutically active compound.
  • the term “administering” for use in the methods of treatment of the invention shall include the treatment of various diseases or conditions with a prodrug form of one or more of the claimed compounds, but The prodrug form is converted to the above compound in vivo after administration to the individual.
  • “Design of Prodrug” ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, a conventional method of selecting and preparing suitable prodrug derivatives is described.
  • the invention also encompasses compounds of the invention containing a protecting group.
  • a protecting group In any process for preparing a compound of the invention, it may be necessary and/or desirable to protect a sensitive group or reactive group on any of the molecules of interest, thereby forming a chemically protected form of the compound of the invention. This can be achieved by conventional protecting groups such as those described in Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973; and TW Greene & P. GM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Protecting groups, which are incorporated herein by reference. The protecting group can be removed at a suitable subsequent stage using methods known in the art.
  • each compound or group has a unique correspondence with its chemical formula, and therefore, when the compound or group is represented by a code only, it should be understood to have the same meaning as when expressed by a chemical formula.
  • compositions and methods of treatment are provided.
  • the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a prophylactically or therapeutically effective amount of a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph thereof A solvate, metabolite or prodrug and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the invention provides a method of preparing a pharmaceutical composition, the method comprising administering a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph thereof, The solvate, metabolite or prodrug is combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the invention provides a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug thereof, or Use of the pharmaceutical composition of the invention for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with abnormal expression of protein activity.
  • the invention provides a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug thereof, or Use of the inventive pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of a tumor-related disease.
  • the invention provides a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug thereof, or The pharmaceutical composition of the invention for preventing or treating a disease associated with abnormal expression of protein activity.
  • the invention provides a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, ester, stereoisomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug thereof, or A pharmaceutical composition of the invention for use in the prevention or treatment of a tumor-related disease.
  • the present invention provides a method of preventing or treating a disease associated with abnormal expression of a protein activity, the method comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester or stereo thereof Isomer, tautomer, polymorph, solvate, metabolite or prodrug or pharmaceutical composition of the invention
  • the present invention provides a method of preventing or treating a tumor-related disease, the method comprising administering to an individual in need thereof an effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, ester or stereoisomer thereof , tautomers, polymorphs, solvates, metabolites or prodrugs or pharmaceutical compositions of the invention.
  • tumor-related diseases include, but are not limited to, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, hepatocellular carcinoma, renal cell carcinoma, bladder cancer, intestinal cancer, breast cancer, cervical cancer, uterine cancer, testicular cancer, thyroid cancer, colon Cancer, esophageal cancer, brain cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer, cervical cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, prostate cancer and gastric cancer; leukemia; benign and malignant lymphoma, such as Burkitt's lymphoma and non-Hodgkin's lymph Tumor; benign and malignant melanoma; bone marrow-improving disease; sarcoma, including Ewing's sarcoma, angiosarcoma, Kaposi's sarcoma, liposarcoma, myoma, peripheral neuroepithelial neoplasia, synovial sarcoma, glioma, star Cell tumor, oligodendro
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” in the context of the present invention means a diluent, adjuvant, excipient or vehicle with which the therapeutic agent is administered, and which is suitable for contacting humans and/or within the scope of sound medical judgment. Tissues of other animals without excessive toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications corresponding to a reasonable benefit/risk ratio.
  • Pharmaceutically acceptable carriers that can be used in the pharmaceutical compositions of the present invention include, but are not limited to, sterile liquids such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, minerals. Oil, sesame oil, etc. Water is an exemplary carrier when the pharmaceutical composition is administered intravenously. It is also possible to use physiological saline and an aqueous solution of glucose and glycerin as a liquid carrier, particularly for injection.
  • Suitable pharmaceutical excipients include starch, glucose, lactose, sucrose, gelatin, maltose, chalk, silica gel, sodium stearate, glyceryl monostearate, talc, sodium chloride, skimmed milk powder, glycerin, propylene glycol, water, Ethanol and the like.
  • the composition may also contain minor amounts of wetting agents, emulsifying agents or pH buffering agents as needed.
  • Oral formulations may contain standard carriers such as pharmaceutical grades of mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, cellulose, magnesium carbonate, and the like. Examples of suitable pharmaceutically acceptable carriers are as described in Remington's Pharmaceutical Sciences (1990).
  • compositions of the invention may act systemically and/or locally.
  • they may be administered in a suitable route, for example by injection (for example intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, including instillation) or transdermal administration; or by oral, buccal, or oral administration.
  • injection for example intravenous, intraarterial, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, including instillation
  • transdermal administration or by oral, buccal, or oral administration.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may be administered in a suitable dosage form.
  • the dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, troches, hard candy, powders, sprays, creams, ointments, suppositories, gels, pastes, lotions, ointments, aqueous suspensions. Injectable solutions, elixirs, syrups.
  • an effective amount refers to an amount of a compound that, after administration, relieves to some extent one or more symptoms of the condition being treated.
  • the dosing regimen can be adjusted to provide the optimal desired response. For example, a single bolus may be administered, several divided doses may be administered over time, or the dose may be proportionally reduced or increased as indicated by the urgent need for treatment. It is noted that the dose value can vary with the type and severity of the condition to be alleviated and can include single or multiple doses. It is to be further understood that for any particular individual, the particular dosage regimen will be adjusted over time according to the individual needs and the professional judgment of the person administering the composition or the composition of the supervised composition.
  • an effective dose will be from about 0.0001 to about 50 mg per kg body weight per day, for example from about 0.01 to about 10 mg/kg/day (single or divided doses). For a 70 kg person, this would add up to about 0.007 mg/day to about 3500 mg/day, such as from about 0.7 mg/day to about 700 mg/day.
  • a dose level that is not higher than the lower limit of the aforementioned range may be sufficient, while in other cases, a larger dose may still be employed without causing any harmful side effects, provided that the larger The dose is divided into several smaller doses to be administered throughout the day.
  • the amount of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition may be from about 0.01 mg to about 1000 mg.
  • treating means to reverse, alleviate, inhibit the progression of a condition or condition to which such a term applies or the progression of one or more symptoms of such condition or condition, Or preventing such a condition or condition or one or more symptoms of such condition or condition.
  • “Individual” as used herein includes human or non-human animals.
  • Exemplary human individuals include a human individual (referred to as a patient) or a normal individual having a disease, such as the disease described herein.
  • “Non-human animals” in the present invention include all vertebrates, such as non-mammals (eg, birds, amphibians, reptiles) and mammals, such as non-human primates, domestic animals, and/or domesticated animals (eg, sheep, dogs). , cats, cows, pigs, etc.).
  • the PROTAC molecule of the present invention can degrade two target proteins to achieve a synergistic effect on the drug effect or to improve the degradation efficiency of a single target protein.
  • the compound provided by the invention has good drug-forming properties, and has the advantages of high efficiency, low toxicity, and resistance to drug resistance.
  • R 7 , R 8 , R 9 are D or G as defined above, and R 7 , R 8 and R 9 are not D at different times or G at different times, and r1, r2 and r3 are between 0 and 30 Integer.
  • V-a/VI-a and V-b/VI-b react under the action of a condensing agent, and the obtained product is reduced to obtain a compound V-c/VI-c;
  • the condensing agent is EEDQ, HOBT, HBTU, TBTU, HATU, etc.
  • the reducing agent is NaBH 4 , Pd/H 2 , LAH, PPh 3, etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, and the temperature is 0 ° C to 50. °C;
  • the second step the compound V-c/VI-c and the compound V-d/VI-d are condensed by a condensing agent, and the obtained product is deprotected with an acid to obtain a compound V-e/VI-e;
  • the condensing agent is EEDQ, HOBT, HBTU, TBTU, HATU, etc.
  • the acid is TFA, HOAc, HBr, HCl, etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, and the temperature is 0 ° C to 50 ° C;
  • the third step the compound V-e/VI-e and the compound V-f/VI-f are condensed by a condensing agent, and the obtained product is further deprotected with a base to obtain a compound V-g/VI-g;
  • the condensing agent is EEDQ, HOBT, HBTU, TBTU, HATU, etc.
  • the base is diethylamine, triethylamine, ammonia, piperidine, ethanolamine, cyclohexylamine, etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, etc., temperature 0 ° C to 50 ° C
  • the fourth step condensation of the compound V-g/VI-g and the compound V-h/VI-h condensing agent, and the obtained product is further deprotected with an acid to obtain the compound V-1 or VI-1;
  • the condensing agent is EEDQ, HOBT, HBTU, TBTU, HATU, etc.
  • the acid is TFA, HOAc, HBr, HCl, etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, and the temperature is 0 ° C to 50 ° C.
  • R 10 , R 11 , R 12 are D or G as defined above, and R 10 , R 11 and R 12 are not D at different times or G at different times, and r1, r2 and r3 are between 0 and 30 Integer
  • the first step the compound V-2-a/VI-2-a and the compound V-2-b/VI-2-b are condensed by a condensing agent, and the obtained product is deprotected with an acid to obtain a compound V-2-c. /VI-2-c;
  • the condensing agent is EEDQ, HOBT, HBTU, TBTU, HATU, etc.
  • the acid is TFA, HOAc, HBr, HCl, etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, and the temperature is 0 ° C to 50 ° C;
  • the second step the compound V-2-c/VI-2-c and the compound V-2-d/VI-2-d are condensed under basic conditions to obtain the compound V-2-e/VI-2-e;
  • the base is potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, NaOH, etc.
  • the solvent is THF, CH 3 CN, DMF, DMSO, 1,4-dioxane or acetone, and the temperature is 0 ° C to 80 ° C;
  • the third step the compound V-2-e/VI-2-e and the compound V-2-f/VI-2-f are condensed under basic conditions to obtain the compound V-2-g/VI-2-g;
  • the base is potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, diethylamine, triethylamine, cyclohexylamine, etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, etc.
  • the temperature is 0 ° C to 50 ° C;
  • the condensing agent is EEDQ, HOBT, HBTU, TBTU, HATU, etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, and the temperature is 0 ° C to 50 ° C.
  • R 13 , R 14 , and R 15 are D or G as defined above, and R 13 , R 14 and R 15 are not D at the same time or G at the same time, and r1, r2 and r3 are between 0 and 30. Integer
  • the first step the compound V-3-a/VI-3-a and the compound V-3-b/VI-3-b are condensed by a condensing agent, and the obtained product is further reduced with iron powder to obtain a compound V-3-c. /VI-3-c;
  • the condensing agent is EEDQ, HOBT, HBTU, TBTU, HATU, etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, and the temperature is 0 ° C to 50 ° C;
  • the second step the compound V-3-c/VI-3-c and the compound V-3-d/VI-3-d are condensed under the action of a condensing agent to obtain a compound V-3-e/VI-3-e;
  • the condensing agent is EEDQ, HOBT, HBTU, TBTU, HATU, etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, and the temperature is 0 ° C to 50 ° C;
  • the third step the compound V-3-e/VI-3-e and the compound V-3-f/VI-3-f are coupled under palladium catalysis to obtain the compound V-3-g/VI-3-g;
  • the palladium catalyst is Pd(PPh) 2 Cl 2 , Pd(PPh 3 ) 4 , Pd(dppf) 2 Cl 2 , etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, and the temperature is 0 ° C to 90 ° C;
  • the fourth step the compound V-3-g/VI-3-g and the compound V-3-h/VI-3-h are condensed under the action of a condensing agent to obtain the compound of the formula V-3 or VI-3;
  • the condensing agent is EEDQ, HOBT, HBTU, TBTU, HATU, etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, and the temperature is 0 ° C to 50 ° C.
  • R 16 , R 17 , R 18 are D or G as defined above, and R 16 , R 17 and R 18 are not D at the same time or G at the same time, and r1, r2 and r3 are between 0 and 30. Integer
  • the first step the compound V-4-a/VI-4-a and the compound V-4-b/VI-4-b are condensed under basic conditions, and the hydroxyl group of the obtained product is further protected with a sulfonyl group to obtain a compound V-4. -c/VI-4-c;
  • the base is potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, diethylamine, triethylamine, cyclohexylamine, etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, etc.
  • the temperature is 0 ° C to 90 ° C;
  • the second step the compound V-4-c/VI-4-c and the compound V-4-d/VI-4-d are condensed under basic conditions to obtain the compound V-4-e/VI-4-e;
  • the base is potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, NaOH, etc.
  • the solvent is THF, CH 3 CN, DMF, DMSO, 1,4-dioxane or acetone, and the temperature is 0 ° C to 80 ° C;
  • the third step the compound V-4-e/VI-4-e and the compound V-4-f/VI-4-f are condensed under the action of a condensing agent to obtain the compound of the formula V-4 or VI-4;
  • the condensing agent is EEDQ, HOBT, HBTU, TBTU, HATU, etc.
  • the solvent is THF, DMF, DCM or DCE, and the temperature is 0 ° C to 50 ° C.
  • Figure 1 shows the results of degradation of the BRD4 target protein by a portion of the PROTAC molecule of the present invention.
  • Figure 2 shows the anti-tumor effect of some of the PROTAC molecules of the present invention on the SCID mouse model of RSID; 11 transplantation.
  • MS Mass spectrometry
  • Step 5 1-(4-(4-Chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4 ,3-a][1,4]diazepine-6-yl)-2,13-dioxo-6,9,15-trioxa-3,12-diazaheptadecane-17 - Preparation of acid (compound 17-7)
  • Mobile phase A: acetonitrile; B: 0.05% aqueous solution of ammonium hydrogencarbonate.
  • Example 2 N1-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-yl)acetamido)ethoxy)ethoxy)ethyl)-N4-(3 -(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3 -a][1,4]diazepine-6-yl)acetylamino)propyl)-N1-(2-((S)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-) ((4-(4-Methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-3,3-dimethyl
  • the third step 4-((3-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2, 4] Preparation of triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-yl)acetamido)propyl)amino)-4-oxobutanoic acid (Compound 18-3)
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Second step (6-(((R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl))
  • Preparation of tert-butyl pyrrolidin-1-yl)-3-indolyl-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-6-oxohexyl)carbamate (Compound 21-3)
  • the third step di(tert-butyl)((R)-8-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)) Acyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-9,9-dimethyl-6-oxo-10-thia-7-azahexadecane-1,16-diyl)dicarbamate (compound) Preparation of 21-4)
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Second step (8-(((R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl))
  • Preparation of tert-butyl pyrrolidin-1-yl)-3-indolyl-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-8-oxooctyl)carbamate (Compound 22-3)
  • the third step di-tert-butyl ((R)-9-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazole-5-yl)benzyl)carbamoyl) Pyrrolidine-1-carbonyl)-8,8-dimethyl-11-oxo-7-thia-10-azaoctadecane-1,18-diyl)dicarbamate (Compound 22- 4) Preparation
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Second step (10-(((R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl))
  • Preparation of tert-butyl pyrrolidin-1-yl)-3-indolyl-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-10-oxoindenyl)carbamate (Compound 23-3)
  • the third step di-tert-butyl ((R)-12-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl) Pyrrolidin-1-carbonyl)-13,13-dimethyl-10-oxo-14-thia-11-azacosadecane-1,20-diyl)dicarbamate (Compound 23- 4) Preparation
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • the third step di-tert-butyl ((R)-9-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazole-5-yl)benzyl)carbamoyl) Pyrrolidin-1-carbonyl)-8,8-dimethyl-11-oxo-17-oxa-7-thia-10-azadocosil-1,23-diyl)diaminocarb
  • acid ester compound 24-4
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • the third step di-tert-butyl ((R)-10-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl) Pyrrolidin-1-carbonyl)-11,11-dimethyl-8-oxo-3,6-dioxa-12-thia-9-azaoctadecane-1,18-diyl) Preparation of carbamate (compound 25-4)
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Mobile phase A: acetonitrile; B: 0.05% aqueous formic acid.
  • the third step di-tert-butyl ((R)-16-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl)) Pyrrolidine-1-carbonyl)-17,17-dimethyl-14-oxo-3,6,9,12-tetraoxa-18-thia-15-azatetradecane-1,24- Preparation of diyl)dicarbamate (compound 26-4)
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Second step (7-((R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl))
  • Preparation of tert-butyl pyrrolidin-1-yl)-3-indolyl-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-7-oxoheptyl)carbamate (Compound 27-3)
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Second step (9-(((R)-1-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)carbamoyl))
  • Preparation of tert-butyl pyrrolidin-1-yl)-3-indolyl-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)amino)-9-oxoindenyl)carbamate (Compound 28-3)
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • the compound 32-2 (400 mg, 1.03 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), and the mixture was stirred for 10 min, then sodium hydrogen hydride (413.51 mg, 10.34 mmol) was added, and the mixture was removed from the ice water bath, and the temperature was naturally raised to 20 ° C. After 20 min, the reaction was carried out. The solution was poured into 1,6-dibromohexane (19.08 g, 78.21 mmol, 12.00 mL), and stirred at 25 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, the mixture was quenched with 50 mL of water and extracted with 50 mL of ethyl acetate.
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • the compound 20-8 (2.00 g, 4.99 mmol) was dissolved in methanol (30.0 mL), and then cooled in ice water, then thionyl chloride (2.10 g, 17.46 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at 25 ° C for 3 hours. After quenched with water, EtOAc ⁇ + .
  • Step 4 N-[6-[6-[[(1R)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazole) -5-)]tert-butyl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-carbonyl]-2-methyl-2-tritylsulfanyl-propyl]amino]-6 -Oxohexyloxy]hexyl]carbamic acid tert-butyl ester (Compound 32-6)
  • Step 5 N-[6-[6-[[(1R)-1-[(2S,4R)-4-hydroxy-2-[[(1S)-1-[4-(4-methylthiazole) -5-)]tert-butyl)phenyl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidine-1-carbonyl]-2-methyl-2-sulfanyl-propyl]amino]-6-oxo
  • tert-butyl oxy]hexyl]carbamate Compound 32-7)
  • Step 6 tert-Butyl ((R)-1-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-yl)-14-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((( S)-1-(4-(4-Methyl-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-13,13-dimethyl-16-oxo-3 ,6,9,22-Tetraoxa-12-thia-15-azabioctanyl-28-yl)carbamic acid tert-butyl ester (Compound 32-8)
  • Step 7 (2S,4R)-1-((R)-14-(6-((6-Aminohexyl)oxy)hexanamide)-1-((S)-4-(4-chlorobenzene) -2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine -6-yl)-13,13-dimethyl-3,6,9-trioxa-12-thiapentadecane-15-acyl)-4-hydroxy-N-((S)-1- Preparation of (4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)pyrrolidine-2-carboxamide (Compound 32-9)
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Step 4 (S)-6-((tert-Butoxycarbonyl)(2-(4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2 -f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)ethyl)amino)hexyl-4-methylbenzenesulfonate (compound) Preparation of 33-5)
  • Step 6 tert-Butyl (6-(((R)-3-(6-(6-aminohexyl)oxy)hexanoyl)-4-((2S,4R)-4-hydroxy-2) -((S)-1-(4-(4-methylthiazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-4-oxobutyl -2-yl)thio)hexyl)(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][ Preparation of 1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)ethyl)carbamic acid tert-butyl ester (Compound 33-7)
  • Step 7 tert-Butyl ((R)-1-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine-6-yl)-18-((2S,4R)-4-hydroxy-2-((( S)-1-(4-(4-methyl-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carbonyl)-19,19-dimethyl-2,16-dioxo -10--10-oxa-20-thia-3,17-diazahexadecane-26-yl)(2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3, 9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)ethyl
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Prep-HPLC separation method except for the following conditions, the same conditions as in the first example of the Prep-HPLC separation method:
  • Antibodies Protein antibodies such as RAF, MEK, WEE1, PARP and ATR.
  • Cells human malignant melanoma cells, human ovarian cancer cells, human triple negative breast cancer cells, and the like.
  • test compound is formulated into a stock solution of a suitable concentration in DMSO, diluted with a suitable buffer or cell culture medium to prepare an appropriate concentration, and an appropriate amount of the solution is added to the cells so that the concentration of the compound ranges from 1 to 100,000 nM. After incubating for 0 to 48 hours at 37 ° C / 5% CO 2 , cell lysis was performed, and the protein content of RAF, MEK, WEE1, PARP or ATR was detected by western blot.
  • the 6-well plate 20 ⁇ L of different concentrations of the compound were added to the 6-well plate on the 2nd day to a final concentration of 0.5, 0.05, 0.02 ⁇ M, and the final concentration of the positive control compound AT1 was 1, 0.1, 0.02 ⁇ M.
  • Appropriate amount of DMSO solution ie, the concentration of the test compound was 0 ⁇ M
  • the final concentration of DMSO in all wells was 0.5%.
  • the test compound and the cells were incubated for 18-24 h in a 37 ° C, 5% CO 2 incubator, and the cells were collected and lysed to prepare a protein sample, and the protein expression level of BRD4 was detected by western blot immunoblotting, and GAPDH was used as an internal reference.
  • BRD4 Cell Signal
  • GAPDH Cell Signal
  • RS4 11 cells were cultured in RPMI1640 medium containing 10% fetal bovine serum (in an incubator containing 5% CO 2 air at 37 ° C), and the cells in the exponential growth phase were collected and suspended in PBS and Matrigel 1: 1 in the mixture.
  • Each SCID mouse was subcutaneously inoculated with 1 ⁇ 10 7 RS4; 11 cells (0.1 mL of the above mixture), and when the tumor was grown to 100-150 mm 3 after inoculation, it was randomly divided into 4 groups according to the volume, 6 rats in each group.
  • Compounds 24 (1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg) and vehicle control (20% PEG 400 + 6% polyoxyethylene castor oil + 74% PBS) were administered once a week, 3, 5, respectively.

Abstract

一类新的安全有效的通式为I或II的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药： (D) nL-G(L-D) m 式I 或(G) nL-D(L-G) m 式II 。

Description

一种多功能化合物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一类靶向降解目标蛋白的新化合物、其制备方法、及含有该化合物的药物组合物及其在医药上的应用。
背景技术
靶向蛋白降解嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimeric，PROTAC)技术利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白的降解，近年来已成为新药研发的热门领域。PROTAC分子是由linker将目标蛋白配体和E3泛素连接酶配体连接起来形成的双功能小分子，其可以同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，使得目标蛋白与E3泛素连接酶靠近、被泛素化(Ubiquitination)，从而被细胞内蛋白酶体(Proteasome)降解。因为工作机制和选择性的特殊性，PROTAC分子相比传统小分子药物具有下列的潜在优势：靶向目前还无法成药的蛋白组，例如引起癌症、病毒感染、退行性疾病的蛋白；泛素化取决于目标蛋白和E3泛素连接酶的空间关系和反应活性，因此低选择性配体可以产生具有选择性的PROTAC分子，且因泛素化是催化效应，不需要高浓度的药物去结合靶蛋白、PROTAC分子可循坏使用，因此脱靶副作用小；目标蛋白配体结合力不需要太强即可降解该蛋白；目标蛋白重新合成之前不需要药物存在，因此PROTAC分子的药效长；PROTAC分子通过蛋白降解方式来降低蛋白水平且对蛋白的抑制更加彻底，可克服传统小分子抑制剂由于旁路激活产生的耐药问题，以及避免蛋白骨架功能导致的耐药问题(Pharmacology&Therapeutics 174(2017)138–144；Chemical&Engineering News,96(8),February 19,2018)。
尽管PROTAC技术在医药行业具有极大的应用前景，但当前开发的PROTAC分子都是针对单一目标蛋白，其作用效果有限。本发明的PROTAC分子含有两个目标蛋白配体或两个E3泛素连接酶配体，可以降解两个靶蛋白，达到药效上的协同效应，或提高对单一靶蛋白的降解效率，因此具有高效、低毒、克服耐药性等优势。
发明内容
本发明的一方面提供一类新的安全有效的通式为I或II的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2019081988-appb-000001
其中，G是与泛素连接酶结合的部分，能够与L共价连接，且G每次出现为相同或者不相同；
D是与靶蛋白结合的部分，能够与L共价连接，且D每次出现为相同或者不相同，所述靶蛋白是与任何人类疾病相关的蛋白或能与人类疾病相关蛋白结合的其它蛋白，包括但不限于结构蛋白质、受体、酶、转录因子、细胞表面蛋白质、细胞整体功能相关蛋白质等；
L是连接体部分，L每次出现为相同或者不相同，且化学地(共价地)将D与G连接；
m选自0、1或2；
n选自1或2且当m为0时，n不等于1。
在本发明优选的实施方案中，L选自
Figure PCTCN2019081988-appb-000002
其中x、y、z是1到30之间的整数，M选自N、CH、C、P＝O、SiH、C 3-12环烷基、C 3-12杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，且R 1或R 2每次出现时可以相同或者不相同；
J 1、J 2、J 3各自独立地选自:键、-CR 1R 2-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-NR 3-、-SO 2NR 3-、-SONR 3-、-CONR 3-、-NR 3CONR 4-、-NR 3SO 2NR 4-、-CO-、-CR 1＝CR 2-、-C≡C-、-SiR 1R 2-、-P(O)OR 1-、-NR 3C(＝NCN)NR 4-、-NR 3C(＝NCN)-、-NR 3C(＝CNO 2)NR 4-、C 3-12亚环烷基、C 3-12亚杂环基、C 6-12亚芳基或5-12元亚杂芳基；所述的亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，且R 1或R 2每次出现时可以相同或者不相同，其中：
R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自：H、卤素、C 1-8烷基、SC 1-8烷基、-NHC 1-8烷基、-N(C 1-8烷基) 2、C 3-11环烷基、C 6-14芳基、杂芳基、C 3-11杂环基、-OC 3-8环烷基、-SC 3-8环烷基、-NHC 3-8环烷基、-N(C 3-8环烷基) 2、-N(C 3-8环烷基)(C 1-8烷基)、-OH、-NH 2、-SH、-SO 2C 1-8烷基、-P(O)(OC 1-8烷基)(C 1-8烷基)、-P(O)(OC 1-8烷基) 2、-C≡C-C 1-8烷基、-C≡CH、-CH＝CH(C 1-8烷基)、-C(C 1-8烷基)＝CH(C 1-8烷基)、-C(C 1-8烷基)＝C(C 1-8烷基) 2、-Si(OH) 3、-Si(C 1-8烷基) 3、-Si(OH)(C 1-8烷基) 2、-COC 1-8烷基、-COOH、卤素、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-NO 2、-SF 5、-SO 2NH-C 1-8烷基、-SO 2N(C 1-8烷基) 2、-SONH C 1-8烷基、-SON(C 1-8烷基) 2、-CONH-C 1-8烷基、-CON(C 1-8烷基) 2、-N(C 1-8烷基)CONH(C 1-8烷基)、-N(C 1-8烷基)CON(C 1-8烷基) 2、-NHCONH(C 1-8烷基)、 -NHCON(C 1-8烷基) 2、-NHCONH 2、-N(C 1-8烷基)SO 2NH(C 1-8烷基)、-N(C 1-8烷基)SO 2N(C 1-8烷基) 2、-NHSO 2(C 1-8烷基)、-NHSO 2N(C 1-8烷基) 2和-NHSO 2NH 2；且当x、y、z大于1时，R 1或R 2独立地可以连接至另一个J 1或J 2或J 3基团以形成环烷基和/或杂环基，所述环烷基和杂环基可以进一步被0-4个R 5基团取代；
当x>1时，J 1可以相同或不同；
当y>1时，J 2可以相同或不同；
当z>1时，J 3可以相同或不同。
本发明优选的实施方案中，M选自N、CH和苯基。
本发明优选的实施方案中，M选自N和CH。
本发明优选的实施方案中，L为
Figure PCTCN2019081988-appb-000003
其中x、y、z是1到30之间的整数，M选自N、CH或C 6-12芳基，所述的芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，J 1、J 2、J 3各自独立地选自：键、-CR 1R 2-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-NR 3-、-SO 2NR 3-、-SONR 3-、-CONR 3-、-NR 3CONR 4-、-NR 3SO 2NR 4-、-CO-、-CR 1＝CR 2-、-C≡C-、-SiR 1R 2-、-P(O)OR 1-、-NR 3C(＝NCN)NR 4-、-NR 3C(＝NCN)-、-NR 3C(＝CNO 2)NR 4-、C 3-12亚环烷基、C 3-12亚杂环基、C 6-12亚芳基或5-12元亚杂芳基；所述的亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，且R 1或R 2每次出现时可以相同或者不相同；
当x>1时，J 1可以相同或不同；
当y>1时，J 2可以相同或不同；
当z>1时，J 3可以相同或不同；
优选地，x、y、z彼此独立地是5到25之间的整数，更优选5到20之间的整数，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20；
优选地，J 1、J 2、J 3独立地选自键、-CR 1R 2-、-O-、-S-、-NR 3-、-CONR 3-、-NR 3CONR 4-、-CO-、-C≡C-或C 6-12亚芳基；所述亚芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，且R 1或R 2每次出现时可以相同或者不相同；
优选地，J 1、J 2、J 3独立地选自键、-CR 1R 2-、-O-、-S-、-NR 3-、-CONR 3-、-CO-、-C≡C-或亚苯基；其中R 1、R 2、R 3彼此独立地选自H或C 1-C 6烷基；
优选地，J 1、J 2、J 3各自独立地选自：-CR 1R 2-、-O-、-S-、-NR 3-和-CO-，其中：
R 1和R 2各自独立地选自：H和C 1-4烷基。
在本发明优选的实施方案中，L选自:
Figure PCTCN2019081988-appb-000004
其中，Z选自-CH 2-、-NH-和-O-；
n 1、n 2、n 3、n 4、n 5、n 6和n 7各自独立地选自0-20中的整数；优选0-15中的整数；更优选0-10中的整数；例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本发明优选的实施方案中，L选自：
Figure PCTCN2019081988-appb-000005
Figure PCTCN2019081988-appb-000006
Figure PCTCN2019081988-appb-000007
Figure PCTCN2019081988-appb-000008
其中r1、r2和r3为0-30之间的整数，优选0-10之间的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
在本发明优选的实施方案中，L选自：
Figure PCTCN2019081988-appb-000009
Figure PCTCN2019081988-appb-000010
Figure PCTCN2019081988-appb-000011
在本发明优选的实施方案中，G选自冯希佩尔-林道(VHL)、小脑蛋白(CRBN)、小鼠双微体2同系物(MDM2)或细胞凋亡抑制因子(cIAP1)的配体片段或配体衍生物片段。
在本发明优选的实施方案中，G选自但不限于以下化合物及其衍生物的片段：
Figure PCTCN2019081988-appb-000012
其中：R 6选自H、卤素、OH、NH 2或SH。
以上G1至G10是本领域已知的化合物，G11为G10衍生物，其中已知化合物记载于例如下表所列的文献中：
Figure PCTCN2019081988-appb-000013
Figure PCTCN2019081988-appb-000014
Figure PCTCN2019081988-appb-000015
在本发明优选的实施方案中，G通过任意连接位点与L进行连接。
在本发明优选的实施方案中，G选自但不限于以下片段：
Figure PCTCN2019081988-appb-000016
Figure PCTCN2019081988-appb-000017
在本发明优选的实施方案中，G选自但不限于以下片段：G1’-1、G1’-3、G1’-4、G5’、G5’-1、G5’-2、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1。
在本发明优选的实施方案中，D选自但不限于以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：激酶抑制剂、磷酸酶抑制剂、HDM2/MDM2抑制剂、Hsp90抑制剂、靶向人类含BET溴结构域的蛋白质的化合物、HDAC抑制剂、人类赖氨酸甲基转移酶抑制剂、靶向RAF受体的化合物、靶向FKBP的化合物、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物、靶向芳基烃受体的化合物、靶向雄性激素受体的化合物、靶向雌性激素受体的化合物、靶向甲状腺激素受体的化合物、靶向HIV蛋白酶的化合物、靶向HBV蛋白的化合物、靶向HIV整合酶的化合物、靶向HCV蛋白酶的化合物或靶向酰基蛋白质硫酯酶1或靶向酰基蛋白质硫酯酶2的化合物。
在本发明优选的实施方案中，D选自但不限于以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：
WEE1、PARP、IDO、Arg、mTOR、JAK、ATR、BTK、VEGFR、EGFR、RAF、MEK、HDAC、HER2、ALK、Src、MET、IGF-1R、Akt、CDK、ABL、BCR-Abl、FKBP12、PIPK2、TBK1、AR、ER、BRD4、JNK1、SMAD3、ROR1、PA、PB1、PB2、NP、NA、FXR、HBX、PXR、RTKs、TBK1、HDM2、Bcl-2、IL-2、HPV、TNF、MYC、β-catenin、MCL1、RAS、SRC、CBFβ、SMMHC、eIF4E、KLF4、Nrf2和MDM-2；
优选地，D选自但不限于以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：
WEE1、PARP、IDO、Arg、mTOR、JAK、ATR、BTK、VEGFR、EGFR、RAF、 MEK、HDAC、HER2、ALK、Src、MET、IGF-1R、AkT、BRD4、ABL、BCR-Abl、FKBP12、PIPK2、CDK8、CDK9、AR、ER、Bcl-2、MCL-1和TBK1；
优选地，D选自但不限于以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：
WEE1、PARP、IDO、Arg、mTOR、JAK、ATR、BTK、VEGFR、EGFR、RAF、MEK、HDAC、HER2、ALK、Src、MET、IGF-1R和AkT。
在本发明优选的实施方案中，D选自但不限于以下化合物及其衍生物的片段：
Figure PCTCN2019081988-appb-000018
Figure PCTCN2019081988-appb-000019
Figure PCTCN2019081988-appb-000020
Figure PCTCN2019081988-appb-000021
Figure PCTCN2019081988-appb-000022
Figure PCTCN2019081988-appb-000023
Figure PCTCN2019081988-appb-000024
Figure PCTCN2019081988-appb-000025
Figure PCTCN2019081988-appb-000026
上述D1至D247是本领域已知的化合物，其作用靶点以及文献记载如下：
Figure PCTCN2019081988-appb-000027
Figure PCTCN2019081988-appb-000028
Figure PCTCN2019081988-appb-000029
Figure PCTCN2019081988-appb-000030
Figure PCTCN2019081988-appb-000031
Figure PCTCN2019081988-appb-000032
在本发明优选的实施方案中，D独立地选自但不限于以下片段：
Figure PCTCN2019081988-appb-000033
其中，D247’-1为D247羧酸化的衍生物片段，D247’-2为D247酯基还原的衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了一类新的安全有效的通式为III或IV的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2019081988-appb-000034
其中，D、L、G如上文所定义，n为2。
在优选的实施方案中，本发明提供了一类新的安全有效的通式为V或VI的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2019081988-appb-000035
其中D、L、G如上文所定义且D每次出现时彼此相同或不同，G每次出现时彼此相同或不同，优选地，D每次出现时彼此相同。
本发明优选的实施方案中，L为
Figure PCTCN2019081988-appb-000036
其中x、y、z是1到30之间的整数，M选自N、CH或C 6-12芳基，所述的芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，J 1、J 2、J 3各自独立地选自：键、-CR 1R 2-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-NR 3-、-SO 2NR 3-、-SONR 3-、-CONR 3-、-NR 3CONR 4-、-NR 3SO 2NR 4-、-CO-、-CR 1＝CR 2-、-C≡C-、-SiR 1R 2-、-P(O)OR 1-、-NR 3C(＝NCN)NR 4-、-NR 3C(＝NCN)-、-NR 3C(＝CNO 2)NR 4-、C 3-12亚环烷基、C 3-12亚杂环基、C 6-12亚芳基或5-12元亚杂芳基；所述的亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，且R 1或R 2每次出现时可以相同或者不相同；
当x>1时，J 1可以相同或不同；
当y>1时，J 2可以相同或不同；
当z>1时，J 3可以相同或不同；
优选地，x、y、z彼此独立地是5到25之间的整数，更优选5到20之间的整数，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20；
优选地，J 1、J 2、J 3独立地选自键、-CR 1R 2-、-O-、-S-、-NR 3-、-CONR 3-、-NR 3CONR 4-、-CO-、-C≡C-或C 6-12亚芳基；所述亚芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，且R 1或R 2每次出现时可以相同或者不相同；
优选地，J 1、J 2、J 3独立地选自键、-CR 1R 2-、-O-、-S-、-NR 3-、-CONR 3-、-CO-、-C≡C-或亚苯基；其中R 1、R 2、R 3彼此独立地选自H或C 1-C 6烷基。
本发明优选的实施方案中，M选自N、CH或苯基。
本发明优选的实施方案中，通式为V或VI的PROTAC化合物中L选自：
Figure PCTCN2019081988-appb-000037
其中，Z选自-CH 2-、-NH-和-O-；
n 1、n 2、n 3、n 4、n 5、n 6和n 7各自独立地选自0-20中的整数；优选0-15中的整数；更优选0-10中的整数；例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明优选的实施方案中，通式为V或VI的PROTAC化合物中L选自：
Figure PCTCN2019081988-appb-000038
Figure PCTCN2019081988-appb-000039
L3、L4-3、L7、L9、L10、L15、L16-1、L17、L18、L19、L20-3、L21-2、L22-2、L23-2、L24-2、L25-2、L26-2、L27-2、L28-2、L30-1、L31-2、L32-2和L34-3；
其中r1、r2和r3为0-30之间的整数，优选为0-10之间的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
本发明优选的实施方案中，通式为V或VI的PROTAC化合物中L选自：
Figure PCTCN2019081988-appb-000040
Figure PCTCN2019081988-appb-000041
L3、L4-3、L7、L10、L15和L16-1，其中r1、r2和r3为0-30之间的整数。
本发明优选的实施方案中，通式为V或VI的PROTAC化合物中，L选自：L1、L3、L7、L10、L17、L18、L19、L20-3、L21-2、L22-2、L23-2、L24-2、L25-2、L26-2、L27-2、L28-2、L30-1、L31-2、L32-2和L34-3；
D选自：D1’-1、D4’-1、D4’-2、D12’-1、D41’-1、D60’-1、D122’-1、D123’-1、D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2，更优选选自D1’-1、D4’-1、D4’-2、D12’-1、D60’-1、D123’-1、D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2；
G选自：G1’-1、G5’-1、G10’-1和G11’-1。
本发明优选的实施方案中，通式为V或VI的PROTAC化合物中，L选自：L17、L18、L19、L20-3、L21-2、L22-2、L23-2、L24-2、L25-2、L26-2、L27-2、L28-2、L30-1、L31-2、L32-2和L34-3；优选地，L选自L22-2、L23-2和L24-2；
D选自：D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2，优选为D232’-1；
G选自：G1’-1、G5’-1、G10’-1和G11’-1，优选为G10’-1。
在一个优选的实施方案中，本发明提供的通式为V-1或VI-1的PROTAC化合物选自：
Figure PCTCN2019081988-appb-000042
其中，R 7、R 8、R 9为上文定义的D或G，且R 7、R 8和R 9不同时为D或不同时为G，r1、r2、r3为0到30之间的整数，优选1到8，更优选2到6之间的整数，例如2、3、4、5、6。
在上述实施方案中，优选所述的D彼此独立地选自D1、D4、D12、D41、D60、D122、D123、D232、D246和D247的化合物或衍生物的片段，更优选选自D60和D122的片段。在上述实施方案中，优选所述的D彼此独立地选自D1’-1、D4’-1、D12’-1、 D41’-1、D60’-1、D122’-1、D123’-1、D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2，更优选选自D60’-1和D123’-1。
在上述实施方案中，优选的G独立地选自G1、G5、G9、G10和G11的片段，优选的G独立地选自G1、G5、G10和G11的片段，更优选G1的片段。
在上述实施方案中，优选的G独立地选自G1’-1至G1’-5、G5’、G9’、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1，优选的G独立地选自G1’-1至G1’-5、G5’、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1，更优选独立地选自G1’-1至G1’-5。
在上述实施方案中，优选所述化合物为式V-1的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供的通式为V-2或VI-2的PROTAC化合物选自：
Figure PCTCN2019081988-appb-000043
其中，R 10、R 11、R 12为上文定义的D或G，且R 10、R 11和R 12不同时为D或不同时为G，r1、r2、r3为0到30之间的整数，优选1到8，更优选2到6之间的整数，例如2、3、4、5、6。
在上述实施方案中，优选所述的D彼此独立地选自D1、D4、D12、D41、D60、D122、D232、D246和D247的化合物或衍生物的片段，更优选独立地选自选自D1、D4和D246的片段，更优选独立地选自选自D1和D4的片段。
在上述实施方案中，优选所述的D彼此独立地选自D1’-1、D4’-1、D4’-2、D12’-1、D41’-1、D60’-1、D122’-1、D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2，更优选选自D1’-1、D4’-1、D4’-2和D246’-1，更优选独立地选自D4’-2。
在上述实施方案中，优选所述的G选自G1、G5、G9、G10和G11的片段，优选所述的G选自G1、G5、G10和G11的片段，更优选G1的片段。
在上述实施方案中，优选所述的G独立地选自G1’-1至G1’-5、G5’、G9’、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1，优选所述的G独立地选自G1’-1至G1’-5、G5’、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1，更优选独立地选自G1’-1至G1’-5。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供的通式为V-3或VI-3的PROTAC化合 物选自：
Figure PCTCN2019081988-appb-000044
其中，R 13、R 14、R 15为上文定义的D或G，且R 13、R 14和R 15不同时为D或不同为G，r1、r2、r3为0到30之间的整数，优选1到8，更优选2到6之间的整数，例如2、3、4、5、6。
在上述实施方案中，优选所述的D彼此独立地选自D1、D4、D12、D41、D60、D122、D232、D246和D247的化合物或衍生物的片段，更优选选自D1和D12的片段。
在上述实施方案中，优选所述的D彼此独立地选自D1’-1、D4’-1、D12’-1、D41’-1、D60’-1、D122’-1、D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2，更优选选自D1’-1和D12’-1。
在上述实施方案中，优选所述的G独立地选自G1’-1至G1’-5、G5’、G9’、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1，更优选独立地选自G1’-1至G1’-5。
在上述实施方案中，优选所述化合物为式V-3的化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供的通式为V-4或VI-4的PROTAC化合物选自：
Figure PCTCN2019081988-appb-000045
其中，R 16、R 17、R 18为上文定义的D或G，且R 16、R 17和R 18不同时为D或不同时为G，r1、r2、r3为0到30之间的整数，优选1到8，更优选2到6之间的整数，例如2、3、4、5、6。
在上述实施方案中，优选所述的D彼此独立地选自D1、D4、D12、D41、D60、D122、D232、D246和D247的化合物或衍生物的片段，更优选选自D1、D4、D12和D60的片段。
在上述实施方案中，优选所述的D彼此独立地选自D1’-1、D4’-1、D12’-1、D41’-1、D60’-1、D122’-1、D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2，更优选独立地选自D1’-1、D4’-1、D12’-1和D60’-1。在上述实施方案中，优选所述的G独立地选自G1’-1至G1’-5、G5’、G9’、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1，优选所述的G独立地选自G1’-1至G1’-5、G5’、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1，更优选独立地选自G1’-1至G1’-5。
在优选的实施方案中，本发明提供的通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2019081988-appb-000046
其中，G如上文所定义，D I与D II彼此相同或不同且各自独立地选自上文所定义的与靶蛋白结合的部分，L如通式V或VI化合物所定义，优选地，D I与D II彼此相同，优选地，D I与D II彼此不相同。
在优选的实施方案中，本发明提供的通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I和D II独立地选自以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：PARP、IDO、ATR、VEGFR、MEK、ALK、RAF、EGFR、WEE1、BRD4、Abl、BCR-Abl、CDK8、CDK9、FKBP12、PIPK2、JAK、Src、MET、mTOR、IGF-1R、AKT、BRAF、HDAC、HER2、BTK、Arg、Bcl-2、Mcl-1、AR或ER；
优选地，D I选自以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：PARP、IDO、ATR、VEGFR、MEK、ALK、RAF、EGFR或WEE1，D II选自以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：JAK、Src、MET、mTOR、IGF-1R、MEK、WEE1、ATR、AKT、EGFR、BRAF、HDAC、HER2、ALK或BTK；或者D II选自以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：PARP、IDO、ATR、VEGFR、MEK、ALK、RAF、EGFR或WEE1，D I选自以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：JAK、Src、MET、mTOR、IGF-1R、MEK、WEE1、ATR、AKT、EGFR、BRAF、HDAC、HER2、ALK或BTK。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多 晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为PARP的配体片段或配体衍生物片段，D II为WEE1或ATR的配体片段或配体衍生物片段；或者D II为PARP的配体片段或配体衍生物片段，D I为WEE1或ATR的配体片段或配体衍生物片段；
优选地，D I和D II其中之一为PARP的配体片段或配体衍生物片段，另一个为WEE1的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为IDO的配体片段或配体衍生物片段，D II选自以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：JAK、mTOR或Arg；或者D II为IDO的配体片段或配体衍生物片段，D I选自以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：JAK、mTOR或Arg。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为ATR的配体片段或配体衍生物片段，D II为WEE1或BTK的配体片段或配体衍生物片段；或者D II为ATR的配体片段或配体衍生物片段，D I为WEE1或BTK的配体片段或配体衍生物片段；
优选地，D I和D II其中之一为WEE1的配体片段或配体衍生物片段，另一个为ATR的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为VEGFR的配体片段或配体衍生物片段，D II选自以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：EGFR、BRAF、MEK、mTOR、HDAC、HER2或ALK；或者D II为VEGFR的配体片段或配体衍生物片段，D I选自以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：EGFR、BRAF、MEK、mTOR、HDAC、HER2或ALK。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为MEK的配体片段或配体衍生物片段，D II为AKT的配体片段或配体 衍生物片段；或者D II为MEK的配体片段或配体衍生物片段，D I为AKT的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为ALK的配体片段或配体衍生物片段，D II为Src的配体片段或配体衍生物片段；或者D II为ALK的配体片段或配体衍生物片段，D I为Src的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为RAF的配体片段或配体衍生物片段，D II为mTOR或MEK的配体片段或配体衍生物片段；或者D II为RAF的配体片段或配体衍生物片段，D I为mTOR或MEK的配体片段或配体衍生物片段；
优选地，D I和D II其中之一为RAF的配体片段或配体衍生物片段，另一个为MEK的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为EGFR的配体片段或配体衍生物片段，D II选自以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：JAK、Src、MET、mTOR或IGF-1R；或者D II为靶蛋白EGFR的配体片段或配体衍生物片段，D I选自以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：JAK、Src、MET、mTOR或IGF-1R。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为BRD4的配体片段或配体衍生物片段，D II为Abl、BCR-Abl、CDK8、CDK9、BCl-2/Mcl-1、AR、ER、ERRα、Alk的配体片段或配体衍生物片段；或者，D II为BRD4的配体片段或配体衍生物片段，D I为Abl、BCR-Abl、CDK8、CDK9、BCl-2/Mcl-1、AR、ER、ERRα、Alk的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合 物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为Abl的配体片段或配体衍生物片段，D II为BCR-Abl、CDK8、CDK9、BCl-2/Mcl-1、AR、ER、ERRα、Alk的配体片段或配体衍生物片段；或者D II为Abl的配体片段或配体衍生物片段，D I为BCR-Abl、CDK8、CDK9、BCl-2/Mcl-1、AR、ER、ERRα、Alk的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为BCR-Abl的配体片段或配体衍生物片段，D II为CDK8、CDK9、BCl-2/Mcl-1、ER、ERRα、Alk的配体片段或配体衍生物片段；或者，D II为BCR-Abl的配体片段或配体衍生物片段，D I为CDK8、CDK9、BCl-2/Mcl-1、ER、ERRα、Alk的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为CDK8的配体片段或配体衍生物片段，D II为CDK9、BCl-2/Mcl-1、AR、Alk的配体片段或配体衍生物片段；或者，D II为CDK8的配体片段或配体衍生物片段，D I为CDK9、BCl-2/Mcl-1、AR、Alk的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为CDK9的配体片段或配体衍生物片段，D II为BCl-2/Mcl-1、AR、Alk的配体片段或配体衍生物片段；或者，D II为CDK9的配体片段或配体衍生物片段，D I为BCl-2/Mcl-1、AR、Alk的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为Alk的配体片段或配体衍生物片段，D II为BCl-2/Mcl-1、AR的配体片段或配体衍生物片段；或者，D II为Alk的配体片段或配体衍生物片段，D I为BCl-2/Mcl-1、AR的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为FKBP12的配体片段或配体衍生物片段，D II为BRD4、Abl、BCR-Abl、CDK8、CDK9、BCl-2/Mcl-1、AR、Alk的配体片段或配体衍生物片段；或者，D II为FKBP12的配体片段或配体衍生物片段，D I为BRD4、Abl、BCR-Abl、CDK8、CDK9、BCl-2/Mcl-1、AR、Alk的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为PIPK2的配体片段或配体衍生物片段，D II为BRD4、Abl、BCR-Abl、AR、TBK1、Alk、ERRα的配体片段或配体衍生物片段；或者，D II为PIPK2的配体片段或配体衍生物片段，D I为BRD4、Abl、BCR-Abl、AR、TBK1、Alk、ERRα的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为TBK1的配体片段或配体衍生物片段，D II为BRD4、Abl、BCR-Abl、AR、Alk、ERRα的配体片段或配体衍生物片段；或者，D II为TBK1的配体片段或配体衍生物片段，D I为BRD4、Abl、BCR-Abl、AR、Alk、ERRα的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为ERRα的配体片段或配体衍生物片段，D II为Abl、BCR-Abl的配体片段或配体衍生物片段；或者，D II为ERRα的配体片段或配体衍生物片段，D I为Abl、BCR-Abl的配体片段或配体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I为BRD4的配体片段或配体衍生物片段，D II为BRD4的配体片段或配 体衍生物片段。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自以下化合物及其衍生物的片段：D6、D7、D8、D9、D10、D11和D12；
D II选自以下化合物及其衍生物的片段：D1、D2、D3、D4和D5；优选地，D II选自以下化合物及其衍生物的片段：D1和D2。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自以下化合物及其衍生物的片段：D13、D14、D15和D16；
D II选自以下化合物及其衍生物的片段：D17、D18、D19、D20、D21、D22、D23、D24、D25、D26、D27、D28、D29、D30、D32、D33、D34、D35、D36、D37、D38、D39和D40。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自以下化合物及其衍生物的片段：D3、D4和D5；
D II选自以下化合物及其衍生物的片段：D1、D2、D41、D42、D43、D44、D45、D46、D48、D49、D50和D51；优选地，D II选自以下化合物及其衍生物的片段：D1和D2。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自以下化合物及其衍生物的片段：D23、D52、D53、D54、D55、D56、D57、D58、D59、D60、D61、D62、D63、D65、D66、D67和D68；
D II选自以下化合物及其衍生物的片段：D18、D19、D20、D21、D22、D23、D24、D25、D26、D27、D28、D29、D30、D32、D33、D34、D44、D50、D53、D61、D69、D70、D71、D72、D73、D74、D75、D76、D77、D78、D79、D80、D81、D82、D84、D85、D86、D87、D89、D90、D91、D92、D93、D94、D95、D96、D97、D98、D99、 D100、D102、D103、D104、D105、D106、D107、D109、D110、D111、D112、D113、D115、D116、D117、D118、D119、D121、D130、D131、D132、D133、D134、D135、D136、D137、D138、D139、D140、D141、D142、D143、D144、D145、D146、D147、D148、D149、D150、D151、D152、D158、D167、D172、D173、D174、D176、D177、D178、D179、D190、D191、D194、D195、D196、D197、D198、D199、D200、D201、D202、D203、D204、D205、D206、D207、D208、D209、D210、D211、D212、D213、D214和D215。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自以下化合物及其衍生物的片段：D122、D123、D124、D125、D126、D127、D128和D110；
D II选自以下化合物及其衍生物的片段：D222、D223、D224、D225、D227、D228、D229和D23。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自以下化合物及其衍生物的片段：D173、D174、D176、D177、D178、D179和D94；
D II选自以下化合物及其衍生物的片段：D41、D61、D77、D181、D183、D185、D186、D187、D188和D189。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，DI选自以下化合物及其衍生物的片段：D60、D96、D110、D111、D112、D113、D115、D116、D117、D118、D119和D121；
DII选自以下化合物及其衍生物的片段：D18、D19、D20、D21、D22、D23、D24、D25、D26、D27、D28、D29、D30、D31、D32、D33、D34、D35、D110、D122、D123、D124、D125、D126、D127和D128。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多 晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自以下化合物及其衍生物的片段：D44、D50、D53、D61、D69、D70、D71、D72、D73、D74、D75、D76、D77、D78、D79、D80、D81、D82、D84、D85、D86、D87、D89、D90、D91、D92、D93、D94、D95、D96、D97、D98、D99、D100、D102、D103、D104、D106、D107、D109、D230和D231；
D II选自以下化合物及其衍生物的片段：D18、D19、D20、D21、D22、D23、D24、D25、D26、D27、D28、D29、D30、D31、D32、D33、D34、D35、D36、D37、D38、D39、D40、D41、D61、D77、D85、D94、D97、D173、D174、D181、D183、D185、D186、D187、D188、D189、D190、D191、D194、D195、D196、D197、D199、D200、D201、D202、D203、D204、D205、D206、D207、D208、D209、D210、D211、D212、D215、D216和D219。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自以下化合物及其衍生物的片段：D60、D96、D110、D111、D112、D113、D115、D116、D117、D118、D119和D121；
D II选自以下化合物及其衍生物的片段：D110、D122、D123、D124、D125、D126、D127和D128。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自以下化合物及其衍生物的片段：D6、D7、D8、D9、D10、D11和D12；
D II选自以下化合物及其衍生物的片段：D1和D2。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自以下化合物及其衍生物的片段：D3、D4和D5；
D II选自以下化合物及其衍生物的片段：D1和D2。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多 晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自：D60’、D110’、D111’、D112’、D113’、D96’、D115’、D116’、D117’、D118’、D119’和D121’；
D II选自：D110’、D122’、D123’、D124’、D125’、D126’、D127’和D128’。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自：D6’、D7’、D8’、D9’、D10’、D11’和D12’；
D II选自：D1’和D2’。
在优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，D I选自：D1’和D2’；
D II选自：D3’、D4’和D5’。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了通式为V-5的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
其中，G选自以下化合物的片段：G1、G5、G9和G10，优选地，G选自以下化合物的片段：G1、G5、G10和G11；优选地，G选自以下的片段：G1’-1、G1’-2、G1’-3、G1’-4、G1’-5、G5’、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1；
D I与D II彼此相同或不同且各自独立地选自以下化合物或其衍生物的片段：D1、D4、D12、D60、D122、D232、D246和D247；优选地，D I与D II彼此相同或不同且各自独立地选自以下片段：D1’-1、D4’-1、D12’-1、D60’-1、D122’-1、D232’-1、D246’-1、D247’-1、D247’-2和D4’-2；
L选自L1、L3、L4-3、L7、L9、L10、L15、L16-1、L17、L18、L19、L20-3、L21-2、L22-2、L23-2、L24-2、L25-2、L26-2、L27-2、L28-2、L30-1、L31-2、L32-1、L32-2、L34-1、L34-2和L34-3。
在优选的实施方案中，本发明通式为V-5的PROTAC化合物中，L选自L1、L4-3、L7、L8-3、L9、L12、L15和L16-1；
D I和D II彼此不同，且各自独立地选自D1、D4、D12、D41、D123、D60、D122和D232的片段；
G选自G1’-1至G1’-5和G5’。
在优选的实施方案中，本发明通式为V-5的PROTAC化合物中L选自L1、L4-3、L7、L8-3、L9、L12、L15和L16-1；
D I和D II彼此不同，且各自独立地选自D1’、D4’、D12’、D41’、D123’、D60’、D122’和D232’；
G选自G1’-1至G1’-5和G5’。
在优选的实施方案中，本发明提供了一类新的安全有效的通式为VII或VIII的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
Figure PCTCN2019081988-appb-000047
其中，G、L、D如上文所定义且D每次出现时相同。
在优选的实施方案中，通式为VII或VIII的PROTAC化合物中L选自：
Figure PCTCN2019081988-appb-000048
L4-1、L4-2、L4-4、L8-1、L8-2、L8-3、L12、L14-1、L14-2、L16-2、L16-3、L20-1、L20-2、L21-1、L22-1、L23-1、L24-1、L25-1、L26-1、L27-1、L28-1、L31-1和L34-2，其中r1、r2和r3为0-30之间的整数。
在优选的实施方案中，通式为VII或VIII的PROTAC化合物中L选自：L4-1、L4-2、L4-4、L8-1、L8-2、L8-3、L12、L14-1、L14-2、L16-2、L16-3、L20-1、L20-2、L21-1、L22-1、L23-1、L24-1、L25-1、L26-1、L27-1、L28-1、L31-1和L34-2。
在一个优选的实施方案中，通式为VII或VIII的PROTAC化合物中的D选自以下化合物或衍生物的片段：D1、D4、D12、D41、D60、D122、D232、D246和D247；更优选地，D选自以下化合物或其衍生物的片段：D232、D246和D247。
在一个优选的实施方案中，通式为VII或VIII的PROTAC化合物中的D独立地选自以下片段：D1’-1、D4’-1、D12’-1、D41’-1、D60’-1、D122’-1、D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2；更优选地，D独立地选自以下片段：D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2。
在一个优选的实施方案中，通式为VII或VIII的PROTAC化合物中的G选自以 下化合物的片段：G1、G5、G9、G10和G11。
在一个优选的实施方案中，通式为VII或VIII的PROTAC化合物中的G独立地选自以下片段：G1’-1、G1’-2、G1’-3、G1’-4、G1’-5、G5’-1、G9’、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1；优选地，G独立地选自以下片段：G1’-1、G1’-2、G1’-3、G1’-4、G1’-5、G5’-1、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1。
在一个优选的实施方案中，通式为VII或VIII的PROTAC化合物中的L选自：L8-1、L14-1、L20-1、L20-2、L21-1、L22-1、L23-1、L24-1、L25-1、L26-1、L27-1、L28-1、L31-1和L34-2；
D选自以下片段：D4’-1、D232’-1、D247’-1和D247’-2；
G选自以下片段：G1’-1、G1’-2、G1’-3、G1’-4、G1’-5、G10’和G11’。
在优选的实施方案中,本发明提供了一类新的安全有效的通式为VII-1的PROTAC化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
D I-L-G-L-D II
式VII-1
其中，G、L、D I、D II如上文所定义且D I与D II不相同。
在优选的实施方案中，通式为VII-1的PROTAC化合物中L如通式为VII或VIII化合物所定义。
在优选的实施方案中，通式为VII-1的PROTAC化合物中L选自：L4-1、L4-2、L8-1、L8-2、L16-2和L16-3；
D选自以下片段：D1’-1、D4’-1、D41’-1、D60’-1、D122’-1和D232’-1；
G选自如下片段：G1’-1、G1’-2、G1’-3、G1’-4、G1’-5和G5’-1。
在本发明优选的实施方案中，化合物选自但不限于以下化合物：
Figure PCTCN2019081988-appb-000049
Figure PCTCN2019081988-appb-000050
Figure PCTCN2019081988-appb-000051
Figure PCTCN2019081988-appb-000052
Figure PCTCN2019081988-appb-000053
Figure PCTCN2019081988-appb-000054
Figure PCTCN2019081988-appb-000055
在本发明优选的实施方案中，所述化合物选自化合物4、化合物8、化合物12、化合物14、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33和化合物34。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药与一种或多种药学上可接受的载体组合。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗蛋白活性异常表达相关疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤相关疾病的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗蛋白活性异常表达相关疾病。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗肿瘤相关疾病。
本发明的另一方面提供预防或治疗蛋白活性异常表达相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供预防或治疗肿瘤相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包 含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
术语“肽”(peptide)是指氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，根据肽中氨基酸的数量的不同,肽有多种不同的称呼：由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等，如本文中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的五肽结构为：NH 2-Leu-Ala-Pro(OH)-Tyr-Ile-COOH。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C 1-8烷基”指1至8个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CH 2CF 3、CH 2Cl或-CH 2CH 2CF 3等)。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。例如，术语“C 3-8环烷基”指3至8个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基)，其任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基。
如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。例如，如本文中所使用，术语“C 6-14芳基”意指含有6至14个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至3个)适合的取代基(例如卤素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”指一价单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是1或2或3或4或5或6或9或10个碳原子，且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子(所述杂原子是例如氧、氮或硫)，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所 指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线(——)、实楔形
Figure PCTCN2019081988-appb-000056
或虚楔形
Figure PCTCN2019081988-appb-000057
描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映 异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
如本文所述“衍生物”是指母体化合物分子中的原子或原子团被其他原子或原子团取代所形成的化合物，称为该母体化合物的衍生物。
如本文所述“经修饰的化合物”是指为了便于母体化合物与连接体部分L相连接，对母体化合物引入一些活性基团(如NH 2、OH、COOH、F、Cl、Br、I等)，使其能与连接体部分L化学地(共价地)连接在一起。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如 2H、 3H)；碳的同位素(例如 11C、 13C及 14C)；氯的同位素(例如 36Cl)；氟的同位素(例如 18F)；碘的同位素(例如 123I及 125I)；氮的同位素(例如 13N及 15N)；氧的同位素(例如 15O、 17O及 18O)；磷的同位素(例如 32P)；及硫的同位素(例如 35S)。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过 使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。因此，在这些情况中，用于本发明的治疗方法的术语“给药”应包括用所要求保护的化合物中的一种或多种的前药形式来治疗各种疾病或病症，但是在向个体给药后所述前药形式在体内转化成上述化合物。例如，在“Design of Prodrug”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中，描述了选择和制备适合的前药衍生物的常规方法。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
在本申请中，当化学名称和结构式不一致时，应当以结构式所示为准，除非根据上下文可以推断化学名称而非结构式是正确的。
在本申请中，各化合物或基团的代号与其化学式具有唯一对应关系，因此当仅用代号表示该化合物或基团时，应当被理解为与用化学式表示时具有相同含义。
药物组合物和治疗方法
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供制备药物组合物的方法，所述方法包括将本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药与一种或多种药学上可接受的载体组合。
在另一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗蛋白活性异常表达相关疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤相关疾病的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗蛋白活性异常表达相关疾病。
在另一方面，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗肿瘤相关疾病。
在另一方面，本发明提供预防或治疗蛋白活性异常表达相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物
在另一方面，本发明提供预防或治疗肿瘤相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。
上述肿瘤相关疾病包括但不限于鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、甲状腺癌、结肠癌、食管癌、脑癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，具体如伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增值性疾病；肉瘤，包括尤文肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤；霍奇金氏病、威尔姆斯肿瘤或畸胎瘤。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。适合的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s  Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以系统地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药，例如通过注射(如静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射，包括滴注)或经皮给药；或通过口服、含服、经鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式或通过吸入给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、锭剂、硬糖剂、散剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、水性混悬剂、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一种或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一种或多种症状。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
发明效果
本发明的PROTAC分子可以降解两个靶蛋白，达到药效上的协同效应，或提高对单一靶蛋白的降解效率。本发明提供的化合物成药性好，具有高效、低毒、克服耐药性等优势。
合成方案
化合物V-1或VI-1的合成
Figure PCTCN2019081988-appb-000058
其中：R 7、R 8、R 9为上文定义的D或G，且R 7、R 8和R 9不同时为D或不同时为G，r1、r2、r3为0到30之间的整数。
第一步：Ⅴ-a/VI-a和Ⅴ-b/VI-b在缩合剂作用下反应，所得产物经还原得到化合物Ⅴ-c/VI-c；
所述缩合剂为EEDQ、HOBT、HBTU、TBTU、HATU等，还原剂为NaBH 4、Pd/H 2、LAH、PPh 3等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至50℃；
第二步：化合物Ⅴ-c/VI-c和化合物Ⅴ-d/VI-d在缩合剂作用下缩合，所得产物再用酸脱保护得到化合物Ⅴ-e/VI-e；
所述缩合剂为EEDQ、HOBT、HBTU、TBTU、HATU等，酸为TFA、HOAc、HBr、HCl等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至50℃；
第三步：化合物Ⅴ-e/VI-e和化合物Ⅴ-f/VI-f在缩合剂作用下缩合，所得产物再用碱脱保护得到化合物Ⅴ-g/VI-g；
所述缩合剂为EEDQ、HOBT、HBTU、TBTU、HATU等，碱为二乙胺、三乙胺、氨水、哌啶、乙醇胺、环己胺等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至50℃
第四步：化合物Ⅴ-g/VI-g和化合物Ⅴ-h/VI-h缩合剂作用下缩合，所得产物再用 酸脱保护得到通式化合物Ⅴ-1或VI-1；
所述缩合剂为EEDQ、HOBT、HBTU、TBTU、HATU等，酸为TFA、HOAc、HBr、HCl等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至50℃。
化合物V-2或VI-2的合成
Figure PCTCN2019081988-appb-000059
其中：R 10、R 11、R 12为上文定义的D或G，且R 10、R 11和R 12不同时为D或不同时为G，r1、r2、r3为0到30之间的整数；
第一步：化合物V-2-a/Ⅵ-2-a和化合物V-2-b/Ⅵ-2-b在缩合剂作用下缩合，所得产物再用酸脱保护得到化合物V-2-c/Ⅵ-2-c；
所述缩合剂为EEDQ、HOBT、HBTU、TBTU、HATU等，酸为TFA、HOAc、HBr、HCl等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至50℃；
第二步：化合物V-2-c/Ⅵ-2-c和化合物V-2-d/Ⅵ-2-d在碱性条件下缩合得到化合物V-2-e/Ⅵ-2-e；
所述碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、NaOH等，溶剂为THF、CH 3CN、DMF、DMSO、1,4-二氧六环或丙酮等，温度为0℃至80℃；
第三步：化合物V-2-e/Ⅵ-2-e和化合物V-2-f/Ⅵ-2-f在碱性条件下缩合得到化合物V-2-g/Ⅵ-2-g；
所述碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、二乙胺、三乙胺、环己胺等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至50℃；
第四步：化合物V-2-g/Ⅵ-2-g和化合物V-2-h/Ⅵ-2-h在缩合剂作用下缩合得到化合物V-2/Ⅵ-2；
所述缩合剂为EEDQ、HOBT、HBTU、TBTU、HATU等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至50℃。
化合物V-3或VI-3的合成
Figure PCTCN2019081988-appb-000060
其中：R 13、R 14、R 15为上文定义的D或G，且R 13、R 14和R 15不同时为D或不同时为G，r1、r2、r3为0到30之间的整数；
第一步：化合物V-3-a/VI-3-a和化合物V-3-b/VI-3-b在缩合剂作用下缩合，所得产物再用铁粉还原得到化合物V-3-c/VI-3-c；
所述缩合剂为EEDQ、HOBT、HBTU、TBTU、HATU等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至50℃；
第二步：化合物V-3-c/VI-3-c和化合物V-3-d/VI-3-d在缩合剂作用下缩合得到化合物V-3-e/VI-3-e；
所述缩合剂为EEDQ、HOBT、HBTU、TBTU、HATU等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至50℃；
第三步：化合物V-3-e/VI-3-e和化合物V-3-f/VI-3-f在钯催化下偶联得到化合物V-3-g/VI-3-g；
所述钯催化剂为Pd(PPh) 2Cl 2、Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf) 2Cl 2等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至90℃；
第四步：化合物V-3-g/VI-3-g和化合物V-3-h/VI-3-h在缩合剂作用下缩合得到通式化合物V-3或VI-3；
所述缩合剂为EEDQ、HOBT、HBTU、TBTU、HATU等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至50℃。
化合物V-4或VI-4的合成
Figure PCTCN2019081988-appb-000061
其中：R 16、R 17、R 18为上文定义的D或G，且R 16、R 17和R 18不同时为D或不同时为G，r1、r2、r3为0到30之间的整数；
第一步：化合物V-4-a/VI-4-a和化合物V-4-b/VI-4-b在碱性条件下缩合，所得产物的羟基再用磺酰基保护得到化合物V-4-c/VI-4-c；
所述碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、二乙胺、三乙胺、环己胺等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至90℃；
第二步：化合物V-4-c/VI-4-c和化合物V-4-d/VI-4-d在碱性条件下缩合得到化合物V-4-e/VI-4-e；
所述碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、NaOH等，溶剂为THF、CH 3CN、DMF、DMSO、1,4-二氧六环或丙酮等，温度为0℃至80℃；
第三步：化合物V-4-e/VI-4-e和化合物V-4-f/VI-4-f在缩合剂作用下缩合得到通式化合物V-4或VI-4；
所述缩合剂为EEDQ、HOBT、HBTU、TBTU、HATU等，溶剂为THF、DMF、DCM或DCE等，温度为0℃至50℃。
附图说明
图1显示了本发明中部分PROTAC分子对BRD4靶蛋白的降解结果。
图2显示了本发明中部分PROTAC分子对SCID小鼠RS4；11移植瘤模型的抑瘤作用。
具体实施方式
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意在限制本发明的范围。
除非另外说明，均使用市售的无水溶剂和HPLC级溶剂而不经进一步的纯化。
用Bruker仪器(400MHz)在室温下记录 1H NMR光谱，使用TMS为内标。化学位移 (δ)以ppm为单位给出，耦合常数(J)以赫兹(Hz)为单位给出。 1H NMR波谱峰的裂分重数缩写如下：s：单峰(singlet)、d：二重峰(doublet)、t：三重峰(triplet)、q：四重峰(quartet)、dd：双二重峰(double doublet)、qd：四二重峰(quartet doublet)、ddd：双双二重峰(double double doublet)、ddt：双双三重峰(double double triplet)、dddd：双双双二重峰(double double double doublet)、m：多重峰(multiplet)、br：宽峰(broad)。
质谱(MS)测定使用Agilent(ESI)质谱仪，型号为Agilent 6120B。
本发明中的缩写具有以下含义：
Figure PCTCN2019081988-appb-000062
Figure PCTCN2019081988-appb-000063
Figure PCTCN2019081988-appb-000064
Figure PCTCN2019081988-appb-000065
实施例一：(2S,4R)-1-((2S)-2-(叔丁基)-23-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-6-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4,7,11,22-四氧代-9,15,18-三氧杂-3,6,12,21-四氮杂二十三烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物17)
Figure PCTCN2019081988-appb-000066
第一步：(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物17-2)的制备
将化合物17-1(470.0mg，1.17mmol，基于文献Nature 468，1067–1073合成)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(891.6mg，2.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中，25℃搅拌5分钟，然后加入(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(349.4mg，1.41mmol)和N,N-二异丙基乙胺(454.6mg，3.52mmol)，加完后25℃搅拌2小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25/1)分离纯化得到目标化合物17-2(703.0mg，产率95.1％)，ESI-MS(m/z)：632.2[M+1] +。
第二步：N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺(化合物17-3)的制备
将化合物17-2(470.0mg，1.17mmol)溶于含有4M HCl的1,4-二氧六环溶液(15.0mL)中，25℃搅拌1小时。反应完毕后将反应溶液浓缩干，得到目标化合物17-3的盐酸盐粗产物，直接用于下一步反应。
第三步：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-溴乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物17-5)的制备
将化合物17-4(400mg，0.85mmol)溶于二氯甲烷(30.0mL)中，冰水浴冷却，然后依次加入三乙胺(260.0mg，2.57mmol)和溴乙酰溴(181.5mg，0.90mmol)，加完后25℃搅拌2小时。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分离纯化得到目标化合物17-5(470.0mg，产率99.5％)，ESI-MS(m/z)：522.2[M+1] +。
第四步：(2S,4R)-1-((2S)-2-(叔丁基)-17-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-4,16-二氧代-9,12-二氧杂-3,6,15-三氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物17-6)的制备
将化合物17-3(74.0mg，0.13mmol，盐酸盐)和17-5(60.0mg，0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，加入三乙胺(55.0mg，0.54mmol)后25℃搅拌18小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝8/1)分离纯化得到目标化合物17-6(30mg，产率26.15％)，ESI-MS(m/z)：1002.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.67(s，1H)，8.07(d，J＝39.7Hz，1H)，7.86(d，J＝20.4Hz，1H)，7.42–7.37(m，2H)，7.35–7.29(m，6H)，4.80(t，J＝7.6Hz，1H)，4.67(t，J＝7.0Hz，1H)，4.53(ddd，J＝25.5，16.6，9.8Hz，4H)，4.34(td，J＝14.9，5.3Hz，1H)，4.13–4.04(m，1H)，3.72–3.53(m，15H)，3.48–3.41(m，3H)，2.94(s，2H)，2.62(d，J＝2.9Hz，3H)，2.51(s，3H)，2.39(s，3H)，1.66(s，3H)，1.00(dd，J＝24.6，6.1Hz，8H).
第五步：1-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-2,13-二氧代-6,9,15-三氧杂-3,12-二氮杂十七烷-17-酸(化合物17-7)的制备
将化合物17-3(80.0mg，0.14mmol，盐酸盐)溶于四氢呋喃(10.0mL)中，依次加入1,4-二恶烷-2,6-二酮(49.1mg，0.42mmol)和三乙胺(71.3mg，0.7mmol)，加完后25℃搅拌2小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝8/1)纯化得到目标化合物17-7(86.0mg，94.3％)，ESI-MS (m/z)：647.2[M+1] +。
第六步：化合物17的制备
将化合物17-7(19.4mg，0.03mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(11.4mg，0.03mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，25℃搅拌5分钟，然后加入化合物17-6(15.0mg，0.015mmol)和N,N-二异丙基乙胺(19.4mg，0.15mmol)，加完后25℃搅拌2小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物17(13.0mg，53.2％)，ESI-MS(m/z)：1629.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.65(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47–7.28(m，15H)，4.87–4.56(m，4H)，4.56–4.36(m，4H)，3.70–3.35(m，22H)，2.63(s，6H)，2.49(s，3H)，2.39(s，6H)，2.01–1.75(m，16H)，1.66(s，6H)，0.97(s，9H).
Prep-HPLC分离方法：
仪器型号：Agilent 1260。
制备柱：Waters XBridge C18OBD(5μm*19mm*150mm)。
色谱柱温：25℃。
流速：20mL/min。
检测波长：254nm。
流动相：A：乙腈；B：0.05％碳酸氢铵水溶液。
梯度：0-16min：30％-90％A，70-10％B。
化合物收集时间：8.5-8.9min。
实施例二：N1-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-N4-(3-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)丙基)-N1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)琥珀酰胺(化合物18)
Figure PCTCN2019081988-appb-000067
第一步：(3-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物18-1)的制备
将化合物17-1(100.0mg，0.25mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(189.7mg，0.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，25℃搅拌5分钟，然后加入N-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺(86.9mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(96.7mg，0.75mmol)，加完后25℃搅拌2小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到目标化合物18-1(136.0mg，产率97.8％)，ESI-MS(m/z)：558.2[M+1] +。
第二步：N-(3-氨基丙基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰胺(化合物18-2)的制备
将化合物18-1(136.0mg，0.24mmol)溶于含有4M HCl的1,4-二氧六环溶液(4.0mL)中，25℃搅拌1小时。反应完毕后将反应溶液浓缩干，得到目标化合物18-2的盐酸盐粗产物，直接用于下一步反应。
第三步：4-((3-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)丙基)氨基)-4-氧代丁酸(化合物18-3)的制备
将化合物18-2(120.1mg，0.24mmol，盐酸盐)溶于二氯甲烷(10.0mL)中，依次加入三乙胺(126.2mg，1.25mmol)、丁二酸酐(99.8mg，0.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(6.0mg，0.05mmol)，加完后25℃搅拌2小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝6/1)分离纯化得到目标化合物18-3(137.6mg，产率99.1％)，ESI-MS(m/z)：558.2[M+1] +。
第四步：化合物18的制备
将化合物18-3(44.5mg，0.08mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(30.4mg，0.08mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，25℃搅拌5分钟，然后加入化合物17-6(40.0mg，0.04mmol)和N,N-二异丙基乙胺(15.5mg，0.12mmol)，加完后25℃搅拌2小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物18(13.0mg，产率20.5％)，ESI-MS(m/z)：1539.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.79(s，1H)，7.95(dd，J＝33.0，8.0Hz，4H)，7.41(s，4H)，7.33(s，8H)，4.69(d，J＝43.9Hz，8H)，4.51–4.28(m，10H)，3.63(s，10H)，3.49(s，2H)，2.68(s，6H)，2.50(d，J＝7.8Hz，4H)，2.41(s，5H)，2.13(s，10H)，1.67(s，6H)，0.98(s，9H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
化合物收集时间：8.7-9.1min。
实施例三：(2S,4R)-1-((2S)-2-(叔丁基)-20-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-6-(2-(2-(2-(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4,7,19-三氧代-12,15-二氧杂-3,6,9,18-四氮杂二十烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物19)
Figure PCTCN2019081988-appb-000068
第一步：(2S,4R)-1-((2S)-6-(2-溴乙酰基)-2-(叔丁基)-17-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-4,16-二氧代-9,12-二氧杂-3,6,15-三氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物19-1)的制备
将化合物17-6(40.0mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，冰水浴冷却，然后依次加入三乙胺(10.2mg，0.1mmol)和溴乙酰溴(10.0mg，0.05mmol)，加完后25℃搅拌2小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到目标化合物19-1(25.0mg，产率56.1％)，ESI-MS(m/z)：1123.1[M+1] +。
第二步：化合物19的制备
将化合物17-3(25.0mg，0.04mmol，盐酸盐)和19-1(25.0mg，0.02mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入三乙胺(10.2mg，0.1mmol)后25℃搅拌18小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物19(2.0mg，产率6.2％)， ESI-MS(m/z)：1571.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ:8.67(s，1H)，8.01-7.74(m，3H)，7.52-7.37(m，5H)，7.33-7.28(m，8H)，4.79-4.59(m，4H)，4.52-4.21(m，5H)，4.15-3.88(m，1H)，3.75-3.33(m，32H)，2.82(s，2H)，2.64-2.62(m，6H)，2.50(s，3H)，2.39(s，6H)，1.66(s，6H)，0.97-0.92(m，9H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
化合物收集时间：9.5-10.0min。
实施例四：(2S,4R)-1-((R)-17-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-2-(2-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己基)硫基)丙-2-基)-4,16-二氧代-6,9,12-三氧杂-3,15-二氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物20)
Figure PCTCN2019081988-appb-000069
第一步：((R)-4-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-3,3-二甲基-6-氧代-1,1,1-三苯基-8,11,14-三氧杂-2-硫杂-5-氮杂十六烷-16-基)氨 基甲酸叔丁酯(化合物20-3)的制备
将化合物20-2(300.0mg，0.98mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(438.0mg，1.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中，25℃搅拌5分钟，然后加入化合物20-1(613.1mg，0.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(172.3mg，1.33mmol)，加完后25℃搅拌2小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到目标化合物20-3(791.0mg，产率90.9％)。
第二步：(R)-13-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14-巯基-14-甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-12-氮杂十五烷)氨基甲酸叔丁酯(化合物20-4)的制备
将化合物20-3(200.0mg，0.2mmol)溶于DCM(6.0mL)中，依次加入三异丙基硅烷(0.3mL)和三氟乙酸(0.2mL)，加完后25℃搅拌1小时。加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到目标化合物20-4(127.3mg，产率84.4％)，ESI-MS(m/z)：738.3[M+1] +。
第三步：二(叔丁基)((R)-13-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-14,14-二甲基-11-氧代-3,6,9-三氧杂-15-硫杂-12-氮杂二十一烷-1,21-二基)二氨基甲酸酯(化合物20-6)的制备
将化合物20-4(70.0mg，0.095mmol)和20-5(38.8mg，0.104mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(28.9mg，0.19mmol)后25℃搅拌3小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到目标化合物20-6(61.0mg，产率68.6％)，ESI-MS(m/z)：937.4[M+1] +。
第四步：(2S,4R)-1-((R)-14-氨基-2-(2-((6-氨基己基)硫基)丙-2-基)-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物20-7)的制备
将化合物20-6(50.0mg，0.053mmol)溶于二氯甲烷(4.0mL)中，然后滴入三氟乙酸(0.5mL)，25℃下搅拌2小时。反应完毕后将反应液直接浓缩干，得到化合物20-7的三氟乙酸盐粗产物(51.0mg，产率100％)，ESI-MS(m/z)：738.5[M+1] +，直接用于下一步反应。
第五步：化合物20的制备
将化合物20-8(43.5mg，0.11mmol，光学纯，采购自商业产品)溶于N,N-二甲基 甲酰胺(2.0mL)中，25℃搅拌5分钟，然后加入N,N-二异丙基乙胺(64.5mg，0.5mmol)和化合物20-7(50.0mg，0.05mmol，三氟乙酸盐)，加完后25℃搅拌2小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物20(34.0mg，产率42.4％)，ESI-MS(m/z)：1501.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.69(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62(t，J＝5.8Hz，1H)，7.50(d，J＝9.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.3Hz，4H)，7.36–7.28(m，8H)，7.17(s，1H)，5.04(d，J＝9.3Hz，1H)，4.79(t，J＝7.7Hz，1H)，4.66(dd，J＝14.5，7.5Hz，2H)，4.55–4.34(m，3H)，4.23(d，J＝15.9Hz，1H)，4.17–4.00(m，2H)，3.80(dd，J＝10.7，4.0Hz，1H)，3.75–3.47(m，13H)，3.47–3.19(m，6H)，2.66(s，3H)，2.63(s，3H)，2.57(t，J＝7.3Hz，3H)，2.51(s，3H)，2.40(d，J＝2.7Hz，6H)，2.29(dd，J＝7.3，3.9Hz，3H)，1.66(s，6H)，1.53–1.43(m，4H)，1.35(d，J＝8.7Hz，8H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
流速：24mL/min。
化合物收集时间：8.9-9.2min。
实施例五：(2S,4R)-1-((R)-2-(6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己酰氨基)-3-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己基)硫基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物21)
Figure PCTCN2019081988-appb-000070
Figure PCTCN2019081988-appb-000071
第一步：(6-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物21-2)的制备
参考实施例四第一步化合物20-3的制备方法，得到化合物21-2。
第二步：(6-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-巯基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物21-3)的制备
参考实施例四第二步化合物20-4的制备方法，得到化合物21-3，ESI-MS(m/z)：662.2[M+1] +。
第三步：二(叔丁基)((R)-8-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-9,9-二甲基-6-氧代-10-硫杂-7-氮杂十六烷-1,16-二基)二氨基甲酸酯(化合物21-4)的制备
参考实施例四第三步化合物20-6的制备方法，得到化合物21-4，ESI-MS(m/z)：862.3[M+1] +。
第四步：(2S,4R)-1-((R)-2-(6-氨基己酰氨基)-3-((6-氨基己基)硫基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物21-5)的制备
参考实施例四第四步化合物20-7的制备方法，得到化合物21-5，ESI-MS(m/z)：661.3[M+1] +。
第五步：化合物21的制备
参考实施例四第五步化合物20的制备方法，得到化合物21，ESI-MS(m/z)：1425.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ:8.86(s，1H)，7.44-7.37(m，12H)，4.94(s， 1H)，4.63-4.57(m，3H)，4.48(t，J＝7.6Hz，2H)，4.36(d，J＝15.6Hz，1H)，3.95(d，J＝10.8Hz，1H)，3.84(dd，J 1＝10.8，J 2＝4.0Hz，1H)，3.40(dd，J 1＝14.4，J 2＝9.2Hz，2H)，3.28-3.22(m，4H)，3.21-3.16(m，1H)，2.68(s，6H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.42(s，6H)，2.35-2.23(m，3H)，2.12-2.05(m，1H)，1.67(s，6H)，1.58-1.28(m，22H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
流速：26mL/min。
化合物收集时间：9-9.5min。
实施例六：(2S,4R)-1-((R)-3-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己基)硫基)-2-(8-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)辛酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物22)
Figure PCTCN2019081988-appb-000072
第一步：(8-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)氨基甲酸叔丁酯(化 合物22-2)的制备
参考实施例四第一步化合物20-3的制备方法，得到化合物22-2。
第二步：(8-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-巯基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)氨基甲酸叔丁酯(化合物22-3)的制备
参考实施例四第二步化合物20-4的制备方法，得到化合物22-3，ESI-MS(m/z)：689.3[M+1] +。
第三步：二叔丁基((R)-9-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-8,8-二甲基-11-氧代-7-硫杂-10-氮杂十八烷-1,18-二基)二氨基甲酸酯(化合物22-4)的制备
参考实施例四第三步化合物20-6的制备方法，得到化合物22-4，ESI-MS(m/z)：890.4[M+1] +。
第四步：(2S,4R)-1-((R)-3-((6-氨基己基)硫基)-2-(8-氨基辛酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物22-5)的制备
参考实施例四第四步化合物20-7的制备方法，得到化合物22-5，ESI-MS(m/z)：689.3[M+1] +。
第五步：化合物22的制备
参考实施例四第五步化合物20的制备方法，得到化合物22，ESI-MS(m/z)：1453.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ:8.86(s，1H)，7.44-7.37(m，12H)，4.93(s，1H)，4.63-4.55(m，3H)，4.49(d，J＝11.6Hz，2H)，4.37(d，J＝15.6Hz，1H)，3.93(d，J＝11.2Hz，1H)，3.84(dd，J 1＝10.8，J 2＝4.0Hz，1H)，3.40(dd，J 1＝15.2，J 2＝9.2Hz，2H)，3.28-3.22(m，5H)，3.19-3.14(m，1H)，2.68(s，6H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.42(s，6H)，2.34-2.20(m，4H)，2.12-2.05(m，1H)，1.67(s，6H)，1.56-1.27(m，24H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
流速：24mL/min。
化合物收集时间：9.9-10.0min。
实施例七：(2S,4R)-1-((R)-2-(10-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)癸酰氨基)-3-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨 基)己基)硫基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物23)
Figure PCTCN2019081988-appb-000073
第一步：(10-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丁-2-基)氨基)-10-氧代癸基)氨基甲酸叔丁酯(化合物23-2)的制备
参考实施例四第一步化合物20-3的制备方法，得到化合物23-2。
第二步：(10-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-巯基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸基)氨基甲酸叔丁酯(化合物23-3)的制备
参考实施例四第二步化合物20-4的制备方法，得到化合物23-3，ESI-MS(m/z)：718.3[M+1] +。
第三步：二叔丁基((R)-12-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-13,13-二甲基-10-氧代-14-硫杂-11-氮杂二十烷-1,20-二基)二氨基甲酸 酯(化合物23-4)的制备
参考实施例四第三步化合物20-6的制备方法，得到化合物23-4，ESI-MS(m/z)：917.4[M+1] +。
第四步：(2S,4R)-1-((R)-2-(10-氨基癸酰氨基)-3-((6-氨基己基)硫基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物23-5)的制备
参考实施例四第四步化合物20-7的制备方法，得到化合物23-5，ESI-MS(m/z)：717.3[M+1] +。
第五步：化合物23的制备
参考实施例四第五步化合物20的制备方法，得到化合物23，ESI-MS(m/z)：1481.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.73(s，1H)，7.47(t，J＝5.3Hz，1H)，7.43–7.36(m，5H)，7.36–7.30(m，8H)，6.85(t，J＝5.5Hz，1H)，6.41(d，J＝8.9Hz，1H)，4.97(d，J＝8.9Hz，1H)，4.75–4.62(m，3H)，4.50–4.42(m，3H)，4.02(d，J＝10.7Hz，1H)，3.74(dd，J＝10.7，4.2Hz，1H)，3.60–3.50(m，2H)，3.35(dd，J＝14.3，6.6Hz，3H)，3.24(ddd，J＝28.6，14.4，8.4Hz，4H)，2.67(s，6H)，2.57(d，J＝7.7Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.40(s，6H)，2.35(d，J＝7.3Hz，1H)，2.22(t，J＝7.4Hz，3H)，1.67(s，6H)，1.63–1.57(m，2H)，1.49(dd，J＝15.1，6.7Hz，7H)，1.41–1.34(m，3H)，1.34–1.21(m，18H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
梯度：0-16min：40％-90％A，60-10％B。
化合物收集时间：8.7-9.0min。
实施例八：(2S,4R)-1-((R)-2-(6-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己基)氧基)己酰氨基)-3-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己基)硫基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物24)
Figure PCTCN2019081988-appb-000074
第一步：(6-((6-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)氧基)己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物24-2)的制备
参考实施例四第一步化合物20-3的制备方法，得到化合物24-2。
第二步：(6-((6-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-巯基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)氧基)己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物24-3)的制备
参考实施例四第二步化合物20-4的制备方法，得到化合物24-3，ESI-MS(m/z)：762.3[M+1] +。
第三步：二叔丁基((R)-9-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-8,8-二甲基-11-氧代-17-氧杂-7-硫杂-10-氮杂二十三烷-1,23-二基)二氨基甲酸酯(化合物24-4)的制备
参考实施例四第三步化合物20-6的制备方法，得到化合物24-4，ESI-MS(m/z)：961.3[M+1] +。
第四步：(2S,4R)-1-((R)-2-(6-((6-氨基己基)氧基)己酰氨基)-3-((6-氨基己基)硫基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物24-5)的制备
参考实施例四第四步化合物20-7的制备方法，得到化合物24-5，ESI-MS(m/z)：761.3[M+1] +。
第五步：化合物24的制备
参考实施例四第五步化合物20的制备方法，得到化合物24，ESI-MS(m/z)：1525.4[M+1] +。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.71(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48–7.30(m，14H)，6.96(s，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，4.96(d，J＝8.9Hz，1H)，4.76–4.60(m，3H)，4.50–4.41(m，3H)，4.02(d，J＝10.7Hz，1H)，3.75(dd，J＝10.7，3.9Hz，1H)，3.61–3.47(m，2H)，3.43–3.28(m，8H)，3.25–3.14(m，3H)，2.66(s，6H)，2.59–2.47(m，5H)，2.40(s，6H)，2.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.76–1.59(m，8H)，1.61–1.43(m，8H)，1.43–1.24(m，16H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
梯度：0-16min：40％-90％A，60-10％B。
化合物收集时间：9.7-10.2min。
实施例九：(2S,4R)-1-((R)-14-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-2-(2-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己基)硫基)丙-2-基)-4,13-二氧代-6,9-二氧杂-3,12-二氮杂十四烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物25)
Figure PCTCN2019081988-appb-000075
Figure PCTCN2019081988-appb-000076
第一步：((R)-4-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-3,3-二甲基-6-氧代-1,1,1-三苯基-8,11-二氧杂-2-硫杂-5-氮杂十三烷-13-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物25-2)的制备
参考实施例四第一步化合物20-3的制备方法，得到化合物25-2。
第二步：(2-(2-(2-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-巯基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物25-3)的制备
参考实施例四第二步化合物20-4的制备方法，得到化合物25-3，ESI-MS(m/z)：694.3[M+1] +。
第三步：二叔丁基((R)-10-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-11,11-二甲基-8-氧代-3,6-二氧杂-12-硫杂-9-氮杂十八烷-1,18-二基)二氨基甲酸酯(化合物25-4)的制备
参考实施例四第三步化合物20-6的制备方法，得到化合物25-4，ESI-MS(m/z)：893.4[M+1] +。
第四步：(2S,4R)-1-((R)-2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3-((6-氨基己基)硫基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物25-5)的制备
参考实施例四第四步化合物20-7的制备方法，得到化合物25-5，ESI-MS(m/z)：693.3[M+1] +。
第五步：化合物25的制备
参考实施例四第五步化合物20的制备方法，得到化合物25，ESI-MS(m/z)：1457.3 [M+1] +。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：8.71(s，1H)，8.67-8.64(m，1H)，8.21(t，J＝6.0Hz，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.75(d，J＝10.3Hz，1H)，7.40-7.31(m，6H)，7.25(s，1H)，7.11(q，J＝8.1Hz，4H)，5.27(d，J＝10.3Hz，1H)，4.84(t，J＝7.9Hz，1H)，4.72(t，J＝6.9Hz，1H)，4.59(dd，J＝10.2，3.2Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.36(dd，J＝15.4，6.3Hz，1H)，4.24(dd，J＝15.3，5.0Hz，1H)，4.13-4.09(m，2H)，3.97(d，J＝16.6Hz，1H)，3.89-3.83(m，2H)，3.69-3.34(m，12H)，3.24-3.20(m，1H)，3.11-3.05(m，1H)，2.82(q，J＝8.4Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.61-2.56(m，4H)，2.46(s，7H)，2.39(d，J＝6.0Hz，9H)，2.20-2.14(m，1H)，1.67(d，J＝3.0Hz，6H)，1.63-1.50(m，4H)，1.48(s，3H)，1.38-1.25(m，1H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
制备柱：Waters SunFire C18OBD(5μm*19mm*150mm)。
流速：28mL/min。
流动相：A：乙腈；B：0.05％甲酸水溶液。
梯度：0-16min：30％-90％A，70-10％B。
化合物收集时间：10.1-10.6min。
实施例十：(2S,4R)-1-((R)-20-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-2-(2-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己基)硫基)丙-2-基)-4,19-二氧代-6,9,12,15-四氧杂-3,18-二氮杂二十烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物26)
Figure PCTCN2019081988-appb-000077
Figure PCTCN2019081988-appb-000078
第一步：((R)-4-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-3,3-二甲基-6-氧代-1,1,1-三苯基-8,11,14,17-四氧杂-2-硫杂-5-氮杂十九烷-19-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物26-2)的制备
参考实施例四第一步化合物20-3的制备方法，得到化合物26-2。
第二步：(R)-16-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17-巯基-17-甲基-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂-15-氮杂十八烷基)氨基甲酸叔丁酯(化合物26-3)的制备
参考实施例四第二步化合物20-4的制备方法，得到化合物26-3，ESI-MS(m/z)：783.3[M+1] +。
第三步：二叔丁基((R)-16-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-17,17-二甲基-14-氧-3,6,9,12-四氧杂-18-硫杂-15-氮杂二十四烷-1,24-二基)二氨基甲酸酯(化合物26-4)的制备
参考实施例四第三步化合物20-6的制备方法，得到化合物26-4，ESI-MS(m/z)：981.4[M+1] +。
第四步：(2S,4R)-1-((R)-17-氨基-2-(2-((6-氨基己基)硫基)丙-2-基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧杂-3-氮杂十七烷-1-酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物26-5)的制备
参考实施例四第四步化合物20-7的制备方法，得到化合物26-5，ESI-MS(m/z)：781.3[M+1] +。
第五步：化合物26的制备
参考实施例四第五步化合物20的制备方法，得到化合物26，ESI-MS(m/z)：1545.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ8.77(s，1H)，7.65(s，1H)，7.60–7.51(m，2H)，7.45–7.30(m，12H)，7.24(s，1H)，5.01(d，J＝9.3Hz，1H)，4.80–4.62(m， 3H)，4.53–4.38(m，3H)，4.17–3.97(m，3H)，3.76(dd，J＝10.8，3.8Hz，1H)，3.72–3.19(m，23H)，2.68(s，6H)，2.61–2.36(m，21H)，1.67(d，J＝2.3Hz，6H)，1.55–1.42(m，4H)，1.40–1.28(m，8H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
流速：24mL/min。
化合物收集时间：9.1-9.4min。
实施例十一：(2S,4R)-1-((R)-2-(7-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)庚酰氨基)-3-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己基)硫基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物27)
Figure PCTCN2019081988-appb-000079
第一步：(7-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丁-2-基)氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸叔丁酯(化合物27-2)的制备
参考实施例四第一步化合物20-3的制备方法，得到化合物27-2。
第二步：(7-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-巯基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸叔丁酯(化合物27-3)的制备
参考实施例四第二步化合物20-4的制备方法，得到化合物27-3，ESI-MS(m/z)： 675.3[M+1] +。
第三步：N-(6-((R)-2-(7-(叔丁氧基羰基氨基)庚酰基氨基)-3-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑)-5-基)苯基)甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1,1-二甲基-3-氧代丙基)硫基己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物27-4)的制备
参考实施例四第三步化合物20-6的制备方法，得到化合物27-4，ESI-MS(m/z)：876.4[M+1] +。
第四步：(2S,4R)-1-((R)-2-(7-氨基庚酰氨基)-3-((6-氨基己基)硫基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物27-5)的制备
参考实施例四第四步化合物20-7的制备方法，得到化合物27-5，ESI-MS(m/z)：675.3[M+1] +。
第五步：化合物27的制备
参考实施例四第五步化合物20的制备方法，得到化合物27，ESI-MS(m/z)：1439.3[M+1] +。 1H-NMR(400MHz，CD 3OD)δ:8.86(s，1H)，7.44-7.38(m，12H)，4.94(s，1H)，4.63-4.60(m，4H)，4.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.48(d，J＝15.6Hz，2H)，4.37(d，J＝15.6Hz，1H)，3.94(d，J＝11.2Hz，1H)，3.84(dd，J 1＝11.2，J 2＝4.0Hz，1H)，3.39(dd，J 1＝15.2，J 2＝9.2Hz，2H)，3.27-3.22(m，5H)，3.19-3.14(m，1H)，2.68(s，6H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.43(s，6H)，2.36-2.21(m，4H)，2.12-2.03(m，1H)，1.68(s，6H)，1.62-1.27(m，24H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
流速：24mL/min。
梯度：0-16min：40％-90％A，60-10％B。
化合物收集时间：8.1-8.4min。
实施例十二：(2S,4R)-1-((R)-3-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己基)硫基)-2-(9-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基氨基)乙酰氨基)壬酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物28)
Figure PCTCN2019081988-appb-000080
第一步：(9-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代-3-(三苯甲基硫基)丁-2-基)氨基)-9-氧代壬基)氨基甲酸叔丁酯(化合物28-2)的制备
参考实施例四第一步化合物20-3的制备方法，得到化合物28-2。
第二步：(9-(((R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3-巯基-3-甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬基)氨基甲酸叔丁酯(化合物28-3)的制备
参考实施例四第二步化合物20-4的制备方法，得到化合物28-3，ESI-MS(m/z)：704.3[M+1] +。
第三步：N-(9-(((1R)-2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)己基硫基)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑))-5-基)苯基)甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲基丙基)氨基)-9-氧代壬基)氨基甲酸叔丁酯(化合物28-4)的制备
参考实施例四第三步化合物20-6的制备方法，得到化合物28-4，ESI-MS(m/z)：903.3[M+1] +。
第四步：(2S,4R)-1-((R)-3-((6-氨基己基)硫基)-2-(9-氨基壬酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物28-5)的制备
参考实施例四第四步化合物20-7的制备方法，得到化合物28-5，ESI-MS(m/z)：703.3[M+1] +。
第五步：化合物28的制备
参考实施例四第五步化合物20的制备方法，得到化合物28，ESI-MS(m/z)1467.4[M+1] +。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3)δ:8.81(s，1H)，7.52-7.45(m，12H)，7.40(d，J＝7.2Hz，4H)，7.36-7.31(m，8H)，7.06-7.00(m，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H)，4.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.73-4.64(m，3H)，4.49-4.38(m，3H)，4.07(d，J＝10.8Hz，1H)，3.73(dd，J 1＝10.8，J 2＝4.0Hz，1H)，3.58-3.49(m，2H)，3.41-3.19(m，6H)，2.68(s，6H)，2.58(t，J＝7.2Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.46-2.42(m，8H)，2.32-2.20(m，5H)，1.67(s，6H)，1.60-1.26(m，24H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
流速：24mL/min。
梯度：0-16min：40％-90％A，60-10％B。
化合物收集时间：8.9-9.1min。
实施例十三：2,2'-((6S,6'S)-2,2'-((R)-11-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-10,10-二甲基-13-氧代-9-硫杂-2,12,21-三氮杂二十二烷-1,22-二酰基)双(4-(4-氯苯基)-3,9-二甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6,2-二基))二乙酸(化合物29)
Figure PCTCN2019081988-appb-000081
将化合物29-1(33.0mg，0.074mmol，参考专利WO 2017024317合成方法制备)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(31.3mg，0.082mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，25℃搅拌5分钟，然后加入化合物22-5(31.4mg，0.037mmol，三氟乙酸盐)和N,N-二异丙基乙胺(24.6mg，0.19mmol)，加完后25℃搅拌2小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液 洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经制备色谱分离纯化得到化合物29(16.0mg，产率26.9％)，ESI-MS(m/z)：1541.3[M+1] +。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(s,1H),7.49–7.29(m,14H),6.46–6.37(m,1H),6.28(s,1H),4.76(d,J＝8.1Hz,1H),4.71–4.55(m,3H),4.55–4.34(m,3H),4.10–3.96(m,1H),3.77(s,6H),3.73–3.55(m,5H),3.41(s,4H),2.71(s,6H),2.58–2.42(m,6H),2.40–2.32(m,1H),2.32–2.13(m,4H),2.05(s,6H),1.59(s,6H),1.39–1.22(m,17H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
流速：20mL/min。
梯度：0-16min：30％-90％A，70-10％B。
化合物收集时间：12.1-12.3min。
实施例十四：(2S,4R)-1-((R)-2-(6-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己基)氧基)己酰胺基)-3-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙氧基)己基)硫基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物31)
Figure PCTCN2019081988-appb-000082
第一步：(6S)-6-(2-((6-溴己基)氧基)乙基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓(化合物31-2)的制备
将化合物32-2(400mg,1.03mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冰浴10min后加入 氢化钠(413.51mg,10.34mmol)，移出冰水浴，自然升温至20℃，20min后，将此反应液滴入1,6-二溴己烷(19.08g,78.21mmol,12.00mL)中，25℃下搅拌16小时，反应完毕后加入50mL水淬灭，再用50mL*3乙酸乙酯萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得棕色油状物，油状物经硅胶柱层析，100％二氯甲烷冲出过量的1,6-二溴己烷，逐步提高甲醇含量，二氯甲烷/甲醇＝19/1分离纯化得到目标化合物31-2(258mg,产率36.30％)，ESI-MS(m/z)：551.0[M+1] +。
第二步：叔丁基((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-12-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-11,11-二甲基-14-氧代-3,20-二氧杂-10-硫杂-13-氮杂二十六烷-26-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物31-3)的制备
取25mL单口瓶，依次加入化合物31-2(70mg,90.20μmol)、化合物32-7(49.61mg,90.21μmol,FR)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，搅拌均匀后向体系滴入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(113.59mg,451.00μmol)，25℃搅拌18h，LCMS监测反应完毕，加入乙酸乙酯稀释，加水萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物31-3(36.0mg,32.05％)，ESI-MS(m/z):623.0[1/2M+H] +。
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
流速：24mL/min。
梯度：0-16min：50％-100％A，50-0％B。
化合物收集时间：9.2-10.5min。
第三步：(2S,4R)-1-((R)-2-(6-((6-氨基己基)氧基)己酰胺基)-3-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙氧基)己基)硫基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物31-4)的制备
将化合物31-3(36mg,28.91μmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，滴入TFA(1.0mL)，25℃搅拌1小时，LCMS监测反应完全，将反应液浓缩干得到目标化合物31-4(36.40mg，产率100.00％,三氟乙酸盐)，直接用于下一步反应，ESI-MS(m/z):573.8[1/2M+H] +
第四步：化合物31的制备
将化合物20-8(12.74mg,31.79μmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(18.13mg,47.69μmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)加入单口瓶中，搅 拌10min后加入N,N-二异丙基乙胺(20.54mg,158.95μmol)和化合物31-4(36.4mg,31.79μmol)，25℃搅拌2小时，LCMS监测反应完全，乙酸乙酯稀释，水洗两次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，经Prep-HPLC分离纯化得到目标化合物31(4.0mg,收率7.94％)。
ESI-MS(m/z):1526.3[M+1] +。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ：8.67(s,1H),7.45–7.30(m,10H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝6.7Hz,1H),6.90(m,1H),6.49–6.43(m,1H),5.14–5.05(m,1H),4.90–4.70(m,3H),4.67–4.45(m,3H),4.27–4.19(m,1H),4.10(dd,J＝28.9,10.7Hz,2H),3.85(dd,J＝10.5,5.3Hz,2H),3.77–3.66(m,2H),3.57–3.16(m,11H),2.83(ddd,J＝20.5,13.3,5.9Hz,2H),2.66(d,J＝5.7Hz,3H),2.63(s,1H),2.58(s,1H),2.52(s,3H),2.40(d,J＝2.6Hz,4H),2.36(s,1H),2.24(dd,J＝13.8,8.4Hz,3H),1.67(d,J＝4.4Hz,8H),1.54(m,10H),1.46(dd,J＝6.9,3.4Hz,4H),1.35(m,15H),1.25(s,2H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
流速：24mL/min。
梯度：0-16min：50％-100％A，50-0％B。
化合物收集时间：7.2-8.5min。
实施例十五：(2S,4R)-1-((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)-14-(6-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己基)氧基)己酰胺)-13,13-二甲基-3,6,9-三氧杂-12-硫杂十五烷-15-酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物32)
Figure PCTCN2019081988-appb-000083
Figure PCTCN2019081988-appb-000084
第一步：(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙酸甲酯(化合物32-1)的制备
将化合物20-8(2.00g，4.99mmol)溶于甲醇(30.0mL)中，冰水浴冷却，然后滴加二氯亚砜(2.10g，17.46mmol)，加完后25摄氏度搅拌3小时。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到目标化合物32-1(2.06g，产率99.5％)，ESI-MS(m/z)：415.0[M+1] +。
第二步：(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙醇(化合物32-2)的制备
将化合物32-1(2.06g，4.99mmol)溶于无水四氢呋喃(100.0mL)中，0摄氏度搅拌5分钟，然后分批次加入四氢铝锂(846.1mg，24.95mmol)，加完后0摄氏度搅拌1小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分离纯化得到目标化合物32-2(1.40g，产率72.5％)，ESI-MS(m/z)：387.1[M+1] +。
第三步：(S)-6-(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓(化合物32-4)的制备
将化合物32-2(1.00g，2.58mmol)溶于甲苯(10.0mL)中，冰浴下加入32-3(2.14g，7.75mmol)，TBAHS(0.88g，2.58mmol)，滴加50％氢氧化钠溶液(37.5mL)，滴加完毕25摄氏度搅拌15小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯 化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25/1)分离纯化得到目标化合物32-4(0.40g，产率26.6％)，ESI-MS(m/z)：583.3[M+1] +。
第四步：N-[6-[6-[[(1R)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-)]叔丁基基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-2-三苯甲基硫烷基-丙基]氨基]-6-氧代己氧基]己基]氨基甲酸叔丁酯(化合物32-6)的制备
将化合物24-1(0.47g，1.42mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.81g，2.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中，25摄氏度搅拌5分钟，然后加入化合物32-5(1.00g，1.42mmol，参考文献WO2017030814A1和Nature Chemical Biology,2017,13(5),514-521合成方法制备)和N,N-二异丙基乙胺(0.55g，4.26mmol)，加完后25摄氏度搅拌2小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化得到目标化合物32-6(0.89g，产率61.6％)，ESI-MS(m/z)：1019.3[M+1] +。
第五步：N-[6-[6-[[(1R)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-)]叔丁基基)苯基]乙基]氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-2-硫烷基-丙基]氨基]-6-氧代己氧基]己基]氨基甲酸叔丁酯(化合物32-7)的制备
参考实施例四第二步化合物20-4的制备方法，得到化合物32-7，ESI-MS(m/z)：776.4[M+1] +。
第六步：叔丁基((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-14-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-13,13-二甲基-16-氧代-3,6,9,22-四氧杂-12-硫杂-15-氮杂二十八烷-28-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物32-8)的制备
参考实施例四第三步化合物20-5的制备方法，得到化合物32-8，ESI-MS(m/z)：1279.3[M+1] +。
第七步：(2S,4R)-1-((R)-14-(6-((6-氨基己基)氧基)己酰胺)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-13,13-二甲基-3,6,9-三氧杂-12-硫杂十五烷-15-酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物32-9)的制备
参考实施例四第四步化合物20-7的制备方法，得到化合物32-9，ESI-MS(m/z)：1179.3[M+1] +。
第八步：化合物32的制备
参考实施例四第五步化合物20的制备方法，得到化合物32，ESI-MS(m/z)：1558.8[M+1] +。 1H-NMR(400MHz，CDCl 3)δ:8.67(s，1H)，7.41-7.30(m，12H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.86-6.81(m，1H)，5.12-5.05(m，1H)，4.95-4.90(m，1H)，4.76-4.60(m，2H)，4.53-4.41(m，1H)，4.14(d，J＝10.0Hz，1H)，3.93-3.75(m，2H)，3.,62-3.46(m，7H)，3.39-3.17(m，8H)，2.85-2.77(m，1H)，2.66-2.57(m，4H)，2.51(s，3H)，2.40(s，3H)，2.36-1.95(m，12H)，1.6,6(s，6H)，1.54-1.26(m，29H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
流速：24mL/min。
梯度：0-16min：40％-90％A，60-10％B。
化合物收集时间：9.1-9.7min。
实施例十六：(2S,4R)-1-((R)-2-(6-((6-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)己基)氧基)己酰胺基)-3-((6-((2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,24]二氮杂-6-基)乙基)氨基)己基)硫基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物33)
Figure PCTCN2019081988-appb-000085
Figure PCTCN2019081988-appb-000086
第一步：(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙基-4-甲基苯磺酸酯(化合物33-1)的制备
将化合物32-2(1580.0mg，4.08mmol)溶于二氯甲烷(60.0mL)中，加入三乙胺(826.5mg，8.17mmol)，冰水浴冷却，然后分批加入对甲苯磺酰氯(1170.0mg，6.13mmol)，加完后40摄氏度搅拌12小时。加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离纯化得到目标化合物33-1(940.0mg，产率42.5％)，ESI-MS(m/z)：542.0[M+1] +。
第二步：(S)-6-((2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙基)氨基)己-1-醇(化合物33-3)的制备
将化合物33-1(150.0mg，0.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中，加入33-2(164.4mg，1.39mmol)，碳酸氢钠(232.9mg，2.77mmol)，加完后升温至80摄氏度搅拌12小时。乙酸乙酯稀释反应液，水洗，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)分离纯化得到目标化合物33-3(50.0mg，产率37.1％)，ESI-MS(m/z)：487.1[M+1] +。
第三步：(S)-叔丁基(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙基)(6-羟基己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物33-4)的制备
将化合物33-3(50.0mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)中，加入三乙胺(20.8mg，0.21mmol)，二碳酸二叔丁酯(24.7mg，0.11mmol)，加完25摄氏度搅拌2小时。乙酸乙酯稀释反应液，水洗，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25/1)分离纯化得到目标化合物33-4(50.0mg，产率82.9％)，ESI-MS(m/z)：587.2[M+1] +。
第四步：(S)-6-((叔丁氧基羰基)(2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙基)氨基)己基-4-甲基苯磺酸酯(化合物33-5)的制备
参考实施例十六第一步化合物33-1的制备方法，得到化合物33-5，ESI-MS(m/z)： 741.2[M+1] +。
第五步：(2S,4R)-1-((R)-2-(6-((6-氨基己基)氧基)己酰胺基)-3-巯基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物33-6)的制备
参考实施例四第四步化合物20-7的制备方法，得到化合物33-6，ESI-MS(m/z)：676.3[M+1] +。
第六步：叔丁基(6-(((R)-3-(6-((6-氨基己基)氧基)己酰胺基)-4-((2S,4R)-4-羟基-2-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-甲基-4-氧代丁-2-基)硫基)己基)(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物33-7)的制备
参考实施例四第三步化合物20-5的制备方法，得到化合物33-7，ESI-MS(m/z)：1245.3[M+1] +。
第七步：叔丁基((R)-1-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-18-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)-19,19-二甲基-2,16-二氧代-10-氧杂-20-硫杂-3,17-二氮杂二十六烷-26-基)(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂-6-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物33-8)的制备
参考实施例四第五步化合物20的制备方法，得到化合物33-8，ESI-MS(m/z)：1628.3[M+1] +。
第八步：化合物33的制备。
参考实施例四第四步化合物20-7的合成方法，经制备色谱分离纯化得到化合物33，ESI-MS(m/z)：1525.4[M+1] +。 1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ:8.66(s，1H)，7.44-7.29(m，15H)，6.87(t，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，J＝12.0Hz，1H)，5.38-5.31(m，1H)，5.13-5.06(m，1H)，4.93(d，J＝8.0Hz，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.64(t，J＝8.0Hz，1H)，4.57-4.53(m，1H)，4.32(t，J＝4.0Hz，1H)，4.02(d，J＝12.0Hz，1H)，3.77(dd，J 1＝8.0，J 2＝4.0Hz，1H)，3.70-3.51(m，4H)，3.39-3.34(m，6H)，3.09-2.84(m，4H)，2.67(d，J＝4.0Hz，6H)，2.61(t，J＝8.0Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，2.26-2.17(m，4H)，2.02-1.99(m，2H)，1.69(s，3H)，1.67(s，3H)，1.57-1.50(m，9H)，1.48-1.33(m，19H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
流速：24mL/min。
梯度：0-16min：50％-90％A，50-10％B。
化合物收集时间：7.0-10.0min。
实施例十七：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(5-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基)-N-(5-(2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酰氨基基)戊基)戊氨基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物34)
Figure PCTCN2019081988-appb-000087
第一步：(5-((2-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(化合物34-2)的制备
将化合物34-1(58.7mg，0.29mmol)和17-5(160.0mg，0.29mmol)溶于乙腈(10.0mL)中，加入无水碳酸钾(120.0mg，0.87mmol)后50摄氏度搅拌20小时。将反应液过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝8/1)分离纯化得到目标化合物34-2(77mg)，ESI-MS(m/z)：673.3[M+1] +。
第二步：N-[5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酰基]-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-[[4-(4-甲基噻唑)]-5-基)苯基]甲基氨基甲酰基]吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基丙基]氨基]-2-氧代乙基]氨基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(化合物34-4)的制备
将化合物34-3(27.4mg，0.13mmol)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(56.6mg，0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中，25摄氏度搅拌5分钟，然后加入化合物34-2(77.0mg，0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(59.2mg，0.45mmol)，加完后25摄氏度搅拌2小时。将反应液倒入饱和氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱层析(二 氯甲烷/甲醇＝10/1)分离纯化得到目标化合物34-4(56.0mg，56.1％)，ESI-MS(m/z)：872.4[M+1] +。
第三步：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(5-氨基-N-(5-氨基戊基)戊氨基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物34-5)的制备
参考实施例四第四步化合物20-7的制备方法，得到化合物34-5(盐酸盐)，ESI-MS(m/z)：672.3[M+1] +。
第四步：化合物34的制备
参考实施例四第五步化合物20的制备方法，得到化合物34。ESI-MS(m/z)1436.3[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.73(s,1H),7.97(s,1H),7.58–7.50(m,1H),7.45–7.36(m,5H),7.36–7.27(m,6H),7.24–7.13(m,3H),4.87(t,J＝8.4Hz,1H),4.75–4.61(m,3H),4.57–4.46(m,2H),4.43–4.28(m,2H),4.12(d,J＝11.0Hz,1H),3.70(dd,J＝11.0,3.1Hz,1H),3.62(dd,J＝14.5,9.3Hz,1H),3.56–3.43(m,4H),3.42–3.06(m,5H),3.06–2.94(m,1H),2.66(d,J＝10.1Hz,6H),2.58–2.46(m,4H),2.44–2.32(m,8H),1.85–1.73(m,1H),1.73–1.59(m,9H),1.58–1.43(m,5H),1.34–1.19(m,3H),1.02(s,9H).
Prep-HPLC分离方法(除下列条件外，其余条件均和实施例一Prep-HPLC分离方法相同)：
流速：24mL/min。
梯度：0-16min：30％-90％A，70-10％B。
化合物收集时间：8.0-9.6min。
生物学评价
实验例1.用免疫印迹法测试PROTAC分子对靶蛋白的降解效率
采用与文献(Matthias Schiedel et al.,J.Med.Chem.,2018,61(2),pp 482–491；Jing Lu et al.,Chemistry&Biology 22,755–763,June 18,2015)中类似的方法，用western blot评估化合物对细胞内靶蛋白的降解能力，并计算出各化合物的DC 50(达到50％降解效率时的化合物浓度)。
抗体：RAF、MEK、WEE1、PARP和ATR等蛋白抗体。
细胞：人恶性黑色素瘤细胞、人卵巢癌细胞、人三阴性乳腺癌细胞等。
将所测的化合物用DMSO配制成合适浓度的储备液，用合适的缓冲液或细胞培养基稀释配成适当的浓度，取适当量的溶液加入细胞中使得化合物浓度范围为1～100000nM。 在37℃/5％CO 2条件下孵育0至48小时后，进行细胞裂解，用western blot检测RAF、MEK、WEE1、PARP或ATR等蛋白含量。
实验例2.用免疫印迹法测试PROTAC分子对BRD4靶蛋白的降解效率
采用与文献(Matthias Schiedel et al.,J.Med.Chem.,2018,61(2),pp 482–491；Jing Lu et al.,Chemistry&Biology 22,755–763,June 18,2015)中类似的方法，使用western blot免疫印迹法评估待测化合物对细胞内BRD4的降解能力。具体来说，Hela细胞培养于含有10％FBS(Gibco)的RPMI-1640培养基(HyClone)中，实验第1天用胰蛋白酶消化、重悬，计数，每孔3×10 5个细胞接种于6孔板中；第2天将20μL不同浓度化合物加入6孔板中，使其终浓度分别为0.5，0.05，0.02μM，阳性对照化合物AT1终浓度为1，0.1，0.02μM，对照孔中加入适量的DMSO溶液(即待测化合物浓度为0μM)，所有孔DMSO终浓度为0.5％。待测化合物与细胞在37℃、5％CO 2培养箱中共孵育18-24h后收集并裂解细胞，准备蛋白样品，用western blot免疫印迹法检测BRD4的蛋白表达水平，GAPDH作为内参照。
阳性对照化合物AT1(图1-B)的合成基于文献Nature Chemical Biology，2017，13,14–521。
抗体：
一抗：BRD4(Cell Signal)、GAPDH(Cell Signal)
二抗：辣根酶标记山羊抗兔IgG抗体(中杉金桥)
本发明中部分PROTAC分子对BRD4靶蛋白的降解结果显示于图1中。由图1可见，化合物22、23和24降解BRD4能力明显优于两倍浓度下AT1对BRD4的降解能力。
实验例3：化合物24对SCID小鼠RS4；11移植瘤模型的抑瘤作用
实验方法：
RS4；11细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640培养基中(置于37℃、含5％CO 2空气的培养箱中)，收集指数生长期的细胞，悬浮于PBS和基质胶1:1混合液中。每只SCID小鼠腋窝皮下接种1×10 7个RS4；11细胞(0.1mL上述混合液)，接种后待肿瘤生长到100-150mm 3时，按体积进行随机分为4组，每组6只，每周1、3、5分别给于化合物24(1mg/kg,3mg/kg,10mg/kg)和溶媒对照(20％PEG400+6％聚氧乙烯蓖麻油+74％PBS)，给药3周。每周2次用游标卡尺测量肿瘤直径，并称量体重。按V＝0.5×a×b 2计算肿瘤体积，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
实验结果：
在本实验条件下，化合物24在3mg/kg和10mg/kg剂量下有明显的抑制RS4；11肿瘤生长的作用(图2)。

Claims (35)

  1. 通式为I或II所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
    Figure PCTCN2019081988-appb-100001
    其中，G是与泛素连接酶结合的部分，能够与L共价连接，且G每次出现为相同或者不相同；
    D是与靶蛋白结合的部分，能够与L共价连接，且D每次出现为相同或者不相同，所述靶蛋白是与任何人类疾病相关的蛋白或能与人类疾病相关蛋白结合的其它蛋白，包括但不限于结构蛋白质、受体、酶、转录因子、细胞表面蛋白质、细胞整体功能相关蛋白质等；
    L是连接体部分，L每次出现为相同或者不相同，且化学地(共价地)将D与G连接；
    m选自0、1或2；
    n选自1或2且当m为0时，n不等于1。
  2. 权利要求1所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药：
    其中，L选自
    Figure PCTCN2019081988-appb-100002
    其中x、y、z是1到30之间的整数，M选自N、CH、C、P＝O、SiH、C 3-12环烷基、C 3-12杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，且R 1或R 2每次出现时可以相同或者不相同；
    J 1、J 2、J 3各自独立地选自:键、-CR 1R 2-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-NR 3-、-SO 2NR 3-、-SONR 3-、-CONR 3-、-NR 3CONR 4-、-NR 3SO 2NR 4-、-CO-、-CR 1＝CR 2-、-C≡C-、-SiR 1R 2-、-P(O)OR 1-、-NR 3C(＝NCN)NR 4-、-NR 3C(＝NCN)-、-NR 3C(＝CNO 2)NR 4-、C 3-12亚环烷基、C 3-12亚杂环基、C 6-12亚芳基或5-12元亚杂芳基；所述的亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，且R 1或R 2每次出现时可以相同或者不相同，其中：
    R 1、R 2、R 3、R 4和R 5各自独立地选自：H、卤素、C 1-8烷基、SC 1-8烷基、NHC 1-8烷基、N(C 1-8烷基) 2、C 3-11环烷基、C 6-14芳基、杂芳基、C 3-11杂环基、-OC 3-8环烷基、-SC 3-8环烷基、-NHC 3-8环烷基、-N(C 3-8环烷基) 2、-N(C 3-8环烷基)(C 1-8烷基)、-OH、-NH 2、-SH、-SO 2C 1-8烷基、-P(O)(OC 1-8烷基)(C 1-8烷基)、-P(O)(OC 1-8烷基) 2、-C≡C-C 1-8烷基、-C≡CH、-CH＝CH(C 1-8烷基)、-C(C 1-8烷基)＝CH(C 1-8烷基)、-C(C 1-8烷基)＝C(C 1-8烷基) 2、-Si(OH) 3、-Si(C 1-8烷基) 3、-Si(OH)(C 1-8烷基) 2、-COC 1-8烷基、-COOH、卤素、-CN、-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-NO 2、-SF 5、-SO 2NH-C 1-8烷基、-SO 2N(C 1-8烷基) 2、-SONH C 1-8烷基、-SON(C 1-8烷基) 2、-CONHC 1-8烷基、-CON(C 1-8烷基) 2、-N(C 1-8烷基)CONH(C 1-8烷基)、-N(C 1-8烷基)CON(C 1-8烷基) 2、-NHCONH(C 1-8烷基)、-NHCON(C 1-8烷基) 2、-NHCONH 2、-N(C 1-8烷基)SO 2NH(C 1-8烷基)、-N(C 1-8烷基)SO 2N(C 1-8烷基) 2、-NHSO 2(C 1-8烷基)、-NHSO 2N(C 1-8烷基) 2和-NHSO 2NH 2；且当x、y、z大于1时，R 1或R 2独立地可以连接至另一个J 1或J 2或J 3基团以形成环烷基和/或杂环基，所述环烷基和杂环基可以进一步被0-4个R 5基团取代；
    当x>1时，J 1可以相同或不同；
    当y>1时，J 2可以相同或不同；
    当z>1时，J 3可以相同或不同。
  3. 权利要求1-2任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，L选自：
    Figure PCTCN2019081988-appb-100003
    和
    Figure PCTCN2019081988-appb-100004
    其中，Z选自-CH 2-、-NH-和-O-；n 1、n 2、n 3、n 4、n 5、n 6和n 7各自独立地选自0-20中的整数；优选0-15中的整数；更优选0-10中的整数；例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    优选地，L选自
    Figure PCTCN2019081988-appb-100005
    Figure PCTCN2019081988-appb-100006
    Figure PCTCN2019081988-appb-100007
    Figure PCTCN2019081988-appb-100008
    Figure PCTCN2019081988-appb-100009
    其中r1、r2和r3为0-30之间的整数。
  4. 权利要求1-3任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，L选自：
    Figure PCTCN2019081988-appb-100010
    Figure PCTCN2019081988-appb-100011
    Figure PCTCN2019081988-appb-100012
  5. 权利要求1-4任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，G选自冯希佩尔-林道(VHL)、小脑蛋白(CRBN)、小鼠双微体2同系物(MDM2)或细胞凋亡抑制因子(cIAP1)的配体片段或配体衍生物片段。
  6. 权利要求1-5任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，G选自但不限于以下化合物及其衍生物的片段：
    Figure PCTCN2019081988-appb-100013
    Figure PCTCN2019081988-appb-100014
    R 6选自H、卤素、OH、NH 2或SH。
  7. 权利要求1-6任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，G通过任意连接位点与L进行连接。
  8. 权利要求1-7任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，G选自但不限于以下片段：
    Figure PCTCN2019081988-appb-100015
    Figure PCTCN2019081988-appb-100016
  9. 权利要求1-8任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，D选自但不限于以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：激酶抑制剂、磷酸酶抑制剂、HDM2/MDM2抑制剂、Hsp90抑制剂、靶向人类含BET溴结构域的蛋白质的化合物、HDAC抑制剂、人类赖氨酸甲基转移酶抑制剂、靶向RAF受体的化合物、靶向FKBP的化合物、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物、靶向芳基烃受体的化合物、靶向雄性激素受体的化合物、靶向雌性激素受体的化合物、靶向甲状腺激素受体的化合物、靶向HIV蛋白酶的化合物、靶向HBV蛋白的化合物、靶向HIV整合酶的化合物、靶向HCV蛋白酶的化合物或靶向酰基蛋白质硫酯酶1或靶向酰基蛋白质硫酯酶2的化合物。
  10. 权利要求1-9任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，D选自但不限于以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：
    WEE1、PARP、IDO、Arg、mTOR、JAK、ATR、BTK、VEGFR、EGFR、RAF、MEK、HDAC、HER2、ALK、Src、MET、IGF-1R、Akt、CDK、ABL、BCR-Abl、FKBP12、PIPK2、TBK1、AR、ER、BRD4、JNK1、SMAD3、ROR1、PA、PB1、PB2、NP、NA、FXR、HBX、PXR、RTKs、TBK1、HDM2、Bcl-2、IL-2、HPV、 TNF、MYC、β-catenin、MCL1、RAS、SRC、CBFβ、SMMHC、eIF4E、KLF4、Nrf2和MDM-2；
    优选地，D选自但不限于以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：
    WEE1、PARP、IDO、Arg、mTOR、JAK、ATR、BTK、VEGFR、EGFR、RAF、MEK、HDAC、HER2、ALK、Src、MET、IGF-1R、AkT、BRD4、ABL、BCR-Abl、FKBP12、PIPK2、CDK8、CDK9、AR、ER、Bcl-2、MCL-1和TBK1；
    优选地，D选自但不限于以下靶蛋白的配体片段或配体衍生物片段：
    WEE1、PARP、IDO、Arg、mTOR、JAK、ATR、BTK、VEGFR、EGFR、RAF、MEK、HDAC、HER2、ALK、Src、MET、IGF-1R、AkT和BRD4。
  11. 权利要求1-10任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，D选自但不限于以下化合物及其衍生物的片段：
    Figure PCTCN2019081988-appb-100017
    Figure PCTCN2019081988-appb-100018
    Figure PCTCN2019081988-appb-100019
    Figure PCTCN2019081988-appb-100020
    Figure PCTCN2019081988-appb-100021
    Figure PCTCN2019081988-appb-100022
    Figure PCTCN2019081988-appb-100023
    Figure PCTCN2019081988-appb-100024
    Figure PCTCN2019081988-appb-100025
    优选地，D独立地选自但不限于以下片段：
    Figure PCTCN2019081988-appb-100026
    Figure PCTCN2019081988-appb-100027
    其中，D247’-1为D247羧酸化的衍生物片段，D247’-2为D247酯基还原的衍生物片段。
  12. 权利要求1-11任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中所述化合物具有通式III或IV所示结构，
    Figure PCTCN2019081988-appb-100028
    其中，D、L、G如权利要求1-11任一项所定义，n为2。
  13. 权利要求1-12任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，所述化合物具有通式V或VI所示结构，
    Figure PCTCN2019081988-appb-100029
    其中D、L、G如权利要求12所定义且D每次出现时彼此相同或不同，G每次出现时彼此相同或不同，优选地，D每次出现时彼此相同。
  14. 权利要求13所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物的药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物 的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，L为
    Figure PCTCN2019081988-appb-100030
    其中x、y、z是1到30之间的整数，M选自N、CH或C 6-12芳基，所述的芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，J 1、J 2、J 3各自独立地选自：键、-CR 1R 2-、-O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-NR 3-、-SO 2NR 3-、-SONR 3-、-CONR 3-、-NR 3CONR 4-、-NR 3SO 2NR 4-、-CO-、-CR 1＝CR 2-、-C≡C-、-SiR 1R 2-、-P(O)OR 1-、-NR 3C(＝NCN)NR 4-、-NR 3C(＝NCN)-、-NR 3C(＝CNO 2)NR 4-、C 3-12亚环烷基、C 3-12亚杂环基、C 6-12亚芳基或5-12元亚杂芳基；所述的亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，且R 1或R 2每次出现时可以相同或者不相同；
    当x>1时，J 1可以相同或不同；
    当y>1时，J 2可以相同或不同；
    当z>1时，J 3可以相同或不同；
    优选地，x、y、z彼此独立地是5到25之间的整数，更优选5到20之间的整数，例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20；
    优选地，J 1、J 2、J 3独立地选自键、-CR 1R 2-、-O-、-S-、-NR 3-、-CONR 3-、-NR 3CONR 4-、-CO-、-C≡C-或C 6-12亚芳基；所述亚芳基任选地被0-6个R 1和/或R 2基团取代，且R 1或R 2每次出现时可以相同或者不相同；
    优选地，J 1、J 2、J 3独立地选自键、-CR 1R 2-、-O-、-S-、-NR 3-、-CONR 3-、-CO-、-C≡C-和亚苯基；其中R 1、R 2、R 3彼此独立地选自H或C 1-C 6烷基。
  15. 权利要求14所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，M选自N、CH或苯基。
  16. 权利要求12-15任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，L选自：
    Figure PCTCN2019081988-appb-100031
    Figure PCTCN2019081988-appb-100032
    其中r1、r2和r3为0-30之间的整数，优选为0-10之间的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10。
  17. 权利要求12-15任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，
    L选自：L1、L3、L7、L10、L17、L18、L19、L20-3、L21-2、L22-2、L23-2、L24-2、L25-2、L26-2、L27-2、L28-2、L30-1、L31-2、L32-2和L34-3；
    D选自：D1’-1、D4’-1、D4’-2、D12’-1、D41’-1、D60’-1、D122’-1、D123’-1、D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2，更优选选自D1’-1、D4’-1、D4’-2、D12’-1、 D60’-1、D123’-1、D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2；
    G选自：G1’-1、G5’-1、G10’-1和G11’-1；
    进一步优选地，L选自：L17、L18、L19、L20-3、L21-2、L22-2、L23-2、L24-2、L25-2、L26-2、L27-2、L28-2、L30-1、L31-2、L32-2和L34-3；优选地，L选自L22-2、L23-2和L24-2；
    D选自：D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2，优选为D232’-1；
    G选自：G1’-1、G5’-1、G10’-1和G11’-1，优选为G10’-1。
  18. 权利要求1-11任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，所述化合物具有通式VII或VIII所示结构，
    Figure PCTCN2019081988-appb-100033
    其中，G、L、D如权利要求1-17任一项所定义且D每次出现时相同。
  19. 权利要求18所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，
    L选自：
    Figure PCTCN2019081988-appb-100034
    Figure PCTCN2019081988-appb-100035
    Figure PCTCN2019081988-appb-100036
    Figure PCTCN2019081988-appb-100037
    其中r1、r2和r3为0-30之间的整数。
  20. 权利要求18或19所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，L选自：
    L4-1、L4-2、L4-4、L8-1、L8-2、L8-3、L12、L14-1、L14-2、L16-2、L16-3、L20-1、L20-2、L21-1、L22-1、L23-1、L24-1、L25-1、L26-1、L27-1、L28-1、L31-1和L34-2。
  21. 权利要求1-20任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，D选自以下化合物或衍生物的片段：D1、D4、D12、D41、D60、D122、D232、D246和D247；
    更优选选自以下化合物或其衍生物的片段：D232、D246和D247。
  22. 权利要求1-21任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，D独立地选自以下片段：D1’-1、D4’-1、D12’-1、D41’-1、D60’-1、D122’-1、D232’-1、D246’-1D247’-1和D247’-2；更优选地，D独立地选自以下片段：D232’-1、D246’-1、D247’-1和D247’-2。
  23. 权利要求1-22任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，G选自以下化合物的片段：G1、G5、G9、G10和G11。
  24. 权利要求1-23任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，G独立地选自以下片段：
    G1’-1、G1’-2、G1’-3、G1’-4、G1’-5、G5’-1、G9’、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1；
    优选地，G独立地选自以下片段：G1’-1、G1’-2、G1’-3、G1’-4、G1’-5、G5’-1、G10’、G10’-1、G11’和G11’-1。
  25. 权利要求1-24任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，L选自：
    L8-1、L14-1、L20-1、L20-2、L21-1、L22-1、L23-1、L24-1、L25-1、L26-1、L27-1、L28-1、L31-1和L34-2；
    D选自以下片段：D4’-1、D232’-1、D247’-1和D247’-2；
    G选自以下片段：G1’-1、G1’-2、G1’-3、G1’-4、G1’-5、G10’和G11’。
  26. 权利要求20-25任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，所述化合物具有通式VII-1所示结构，
    D I-L-G-L-D II
    式VII-1
    其中，G、L、D I、D II如权利要求1-25任一项所定义且D I与D II不相同。
  27. 权利要求26所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合 物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，L选自：
    L4-1、L4-2、L8-1、L8-2、L16-2和L16-3；D选自以下片段：D1’-1、D4’-1、D41’-1、D60’-1、D122’-1和D232’-1；G选自如下片段：G1’-1、G1’-2、G1’-3、G1’-4、G1’-5和G5’-1。
  28. 权利要求1-27任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药，其中，所述化合物选自但不限于以下化合物：
    Figure PCTCN2019081988-appb-100038
    Figure PCTCN2019081988-appb-100039
    Figure PCTCN2019081988-appb-100040
    Figure PCTCN2019081988-appb-100041
    Figure PCTCN2019081988-appb-100042
    Figure PCTCN2019081988-appb-100043
    Figure PCTCN2019081988-appb-100044
  29. 一种药物组合物，其包含预防或治疗有效量的如权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。
  30. 权利要求1-28任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述 化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药或者权利要求29的药物组合物在制备用于预防或治疗蛋白活性异常表达相关疾病的药物中的用途。
  31. 权利要求1-28任一项所述的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其混合物，所述化合物药学上可接受的盐、共晶、多晶型物或溶剂合物，或者所述化合物的稳定同位素衍生物、代谢物或前药或者权利要求29的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤相关疾病的药物中的用途。
  32. 权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者权利要求29的药物组合物，其用于预防或治疗蛋白活性异常表达相关疾病。
  33. 权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者权利要求29的药物组合物，其用于预防或治疗肿瘤相关疾病。
  34. 一种预防或治疗蛋白活性异常表达相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者权利要求29所述的药物组合物。
  35. 一种预防或治疗肿瘤相关疾病的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的权利要求1-28任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药或者权利要求29所述的药物组合物。
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