WO2023125944A1 - 含有杂环的化合物 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及含有杂环的化合物，具体而言涉及式I'化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗相关疾病(例如癌症)中的用途。
Description
本申请涉及含有杂环的蛋白降解剂化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗相关疾病(例如癌症)中的用途。
Wee1蛋白是一种细胞周期调节蛋白，作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的重要成员之一，Wee1蛋白通过调控CDK1的磷酸化状态，影响其与CyclinB的结合阻滞G2期过渡到M期，进而确保DNA复制精准性和染色质完整性。因此，Wee1蛋白是参与细胞周期G2/M检查点和DNA损伤修复过程的关键蛋白激酶。另一方面，在正常细胞周期进程中，p53蛋白也可通过调控G1/S期和DNA损伤检查，监控基因组的完整性，但多数肿瘤细胞中p53基因缺失，导致其细胞周期G1/S检查点缺陷。因此，这些p53缺失的肿瘤细胞在DNA复制及损伤修复过程中更加依赖于G2/M检查点，使得Wee1蛋白激酶高表达。理论上，通过抑制Wee1蛋白激酶活性，这些p53缺失肿瘤细胞的DNA损伤不能及时修复便进入M期，造成基因组不稳定和染色体缺失，引发有丝分裂灾难，导致肿瘤细胞凋亡。
Protac(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够诱导靶蛋白被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在Protac分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使Protac技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
发明详述
本申请涉及式I’化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
---表示单键或者双键；
X
1、X
2或X
3分别独立地选自N或C；
R
1选自氢、C
1-8烷基、C
3-10环烷基、C
2-8烯基、C
2-8炔基或C
3-10环烷基-C
1-8烷基-，所述C
1-8烷基、C
3-10环烷基、C
2-8烯基、C
2-8炔基或C
3-10环烷基-C
1-8烷基-任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基取代；
R
2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-8烷基或＝O；
p选自0、1、2或3；
环E选自C
5-6环烯基或不存在；
R
4分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C
1-8烷基，所述C
1-8烷基任选地被羟基、卤素、氨基或氰基取代；
n选自0、1、2、3或4；
X选自-NH-、-CONH-或键；
X
4选自N或CH；
环A不存在，或者选自C
5-6元环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；
环B选自苯基或吡啶基；
环C不存在，或者选自咪唑酮基、吡咯二酮基、吡咯酮基、异噁唑基或呋喃基；
R
3分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C
1-8烷基；
m选自0、1、2或3；
LnK
1选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、-Cy
2-Cy
3-、-Alk
1-、-Cy
4-、-Cy
4-Alk
1-或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-；
其中Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自C
3-10环烷基或3-16元杂环烷基，所述C
3-10环烷基或3-16元杂环烷基任选地被一个或多个R’取代，所述R’选自＝O、CN、卤素、OH、-NH
2、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基；
Alk
1选自-C
1-20烷基-、-C
2-20烯基-或-C
2-20炔基-，所述-C
1-20烷基-、-C
2-20烯基-或-C
2-20炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子、氮原子或硫原子替换，所述-C
1-20烷基-、-C
2-20烯基-或-C
2-20炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH
2取代；
Cy选自键、苯基、3-16元杂环基或7-16元碳环；所述苯基、3-16元杂环基或7-16元碳环任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH、-NH
2、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基取代；
条件是，当环E不存在时，LnK
1选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、或-Cy
2-Cy
3-、-Cy
4-或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-。
在一些方案中，所述式I’化合物或其药学上可接受的盐，选自式I化合物或其药学上可接受的盐，
本申请涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
---表示单键或者双键；
X
1、X
2或X
3分别独立地选自N或C；
R
1选自氢、C
2-8烯基、C
2-8炔基或C
3-10环烷基-C
1-8烷基-，所述C
2-8烯基、C
2-8炔基或C
3-10环烷基-C
1-8烷基-任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基取代；
R
2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-8烷基或＝O；
p选自0、1、2或3；
环E选自C
5-6环烯基或不存在；
R
4分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C
1-8烷基，所述C
1-8烷基任选地被羟基、卤素、氨基或氰基取代；
n选自0、1、2、3或4；
X选自-NH-、-CONH-或键；
X
4选自N或CH；
环A不存在，或者选自C
5-6元环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；
环B选自苯基或吡啶基；
环C不存在，或者选自咪唑酮基、吡咯二酮基、吡咯酮基、异噁唑基或呋喃基；
R
3分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C
1-8烷基；
m选自0、1、2或3；
LnK
1选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、或-Cy
2-Cy
3-；
其中Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自C
3-10环烷基或3-16元杂环烷基；
Alk
1选自-C
1-12烷基-，所述-C
1-12烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换；
Cy选自键、苯基或3-16元杂环基。
在一些实施方案中，当环E不存在时，LnK
1选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、或-Cy
2-Cy
3-、-Cy
4-或-Cy
3-Alk
1-Cy
4-Alk
1-。在一些实施方案中，当环E不存在时，LnK
1选自-Cy
2-Cy
3-Cy
4-或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-。
在一些实施方案中，X
1、X
2、X
3中至少有一个选自C。
在一些实施方案中，X
1选自N，X
2选自N，X
3选自C。
在一些实施方案中，X
1选自C，X
2选自N，X
3选自C。
在一些实施方案中，X
1选自C，X
2选自C，X
3选自N。
在一些实施方案中，R
1选自氢、C
1-6烷基、C
3-6环烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基或C
3-6环烷基-C
1-6烷基-，所述C
1-6烷基、C
3-6环烷基、C
2-6烯基、C
2-6炔基或C
3-6环烷基-C
1-6烷基-任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基取代。在一些实施方案中，R
1选自氢、C
1-6烷基或C
2-6烯基。
在一些实施方案中，R
1选自氢、C
1-4烷基、C
3-4环烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基或C
3-4环烷基-C
1-4烷基-，所述C
1-4烷基、C
3-4环烷基、C
2-4烯基、C
2-4炔基或C
3-4环烷基-C
1-4烷基-任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基取代。
在一些实施方案中，R
1选自氢、C
1-4烷基、C
3-4环烷基、C
2-4烯基或C
3-4环烷基-C
1-3烷基-，所述C
1-4烷基、C
3-4环烷基、C
2-4烯基或C
3-4环烷基-C
1-3烷基-任选地被一个或多个卤素取代。
在一些实施方案中，R
1选自氢、C
1-3烷基、环丙基、C
2-3烯基或环丙基-C
1-2烷基-；所述C
1-3烷基、环丙基、C
2-3烯基或环丙基-C
1-2烷基-任选地被一个或多个氟取代。
在一些实施方案中，R
1选自氢、C
1-3烷基或C
2-3烯基。在一些实施方案中，R
1选自C
1-3烷基或C
2-3烯基。
在一些实施方案中，R
1选自氢、C
1-3烷基、环丙基、环丙基-CH
2-或任选地被一个或多个氟取代的烯丙基。
在一些实施方案中，R
1选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
在另外一些实施方案中，R
1选自氢、C
2-6烯基、C
2-6炔基或C
3-6环烷基-C
1-6烷基-，所述C
2-6烯基、C
2-6炔基或C
3-6环烷基-C
1-6烷基-任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基取代。
在另外一些实施方案中，R
1选自氢、C
2-4烯基、C
2-4炔基或C
3-4环烷基-C
1-4烷基-，所述C
2-4烯基、C
2-4炔基或C
3-4环烷基-C
1-4烷基-任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基取代。
在另外一些实施方案中，R
1选自氢、C
2-4烯基或C
3-4环烷基-C
1-3烷基-，所述C
2-4烯基或C
3-4环烷基-C
1-3烷基-任选地被一个或多个卤素(包括氟、氯、溴或碘)取代。
在另外一些实施方案中，R
1选自氢、C
2-3烯基或环丙基-C
1-2烷基-；所述C
2-3烯基或环丙基-C
1-2烷基-任选地被一个或多个氟取代。
在另外一些实施方案中，R
1选自氢、环丙基-CH
2-或任选地被一个或多个氟取代的烯丙基。
在另外一些实施方案中，R
1选自氢、
在一些实施方案中，R
2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-6烷基或＝O。
在一些实施方案中，R
2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C
1-3烷基或＝O。
在一些实施方案中，R
2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、甲基或＝O。
在一些实施方案中，R
2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或＝O。
在一些实施方案中，R
2分别独立地选自卤素或＝O。在一些实施方案中，R
2分别独立地选自氟、氯、溴、碘或＝O。
在一些实施方案中，R
2分别独立地选自氟或＝O。
在一些实施方案中，p选自0、1或2。在一些实施方案中，p选自0或1。
在一些实施方案中，环E选自环戊烯基或不存在。在一些实施方案中，环E选自环戊烯基。
在一些实施方案中，R
4分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选地被一个或多个羟基、卤素、氨基或氰基取代。
在一些实施方案中，R
4分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C
1-4烷基，所述C
1-4烷基任选地被一个或多个羟基、卤素、氨基或氰基取代。
在一些实施方案中，R
4分别独立地选自羟基或C
1-6烷基，所述C
1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中，R
4分别独立地选自羟基或C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选地被一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中，R
4分别独立地选自羟基或C
2-3烷基，所述C
2-3烷基任选地被一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中，R
4分别独立地选自羟基、乙基或
在一些实施方案中，n选自0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，n选自0、1、2或3。
在一些实施方案中，n选自1或2。
在一些实施方案中，X选自-NH-或-CONH-。在一些实施方案中，X选自-NH-或键。在一些实施方案中，X选自键。
在一些实施方案中，X
4选自N。在一些实施方案中，X
4选自CH。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自C
5-6元环烯基、5-8元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自环戊烯基、5-7元杂环烯基、苯基或5元杂芳基。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自吡咯基、二氢吡咯基、苯基、环戊烯基、四氢吡啶基或四氢氮杂
基。
在一些实施方案中，环B选自苯基。在一些实施方案中，环B选自吡啶基。
在一些实施方案中，环B选自苯基，环C选自吡咯二酮基或吡咯酮基。
在一些实施方案中，环B选自苯基，环C选自异噁唑基。
在一些实施方案中，环B选自苯基，环C选自咪唑酮基。
在一些实施方案中，环B选自苯基或吡啶基，环C不存在。
在一些实施方案中，环A不存在，环B选自苯基，环C选自吡咯二酮基或吡咯酮基。
在一些实施方案中，环A不存在，或者选自吡咯基、二氢吡咯基、苯基、环戊烯基、四氢吡啶基或四氢氮杂
环B选自苯环基，环C选自异噁唑基。
在一些实施方案中，环A不存在，环B选自苯环基或吡啶基，环C不存在或选自咪唑酮基。
在一些实施方案中，环A不存在，环B选自苯环基或吡啶基，环C不存在。
在一些实施方案中，环A不存在，环B选自苯环基，环C选自咪唑酮基。
在一些实施方案中，R
3分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C
1-6烷基。
在一些实施方案中，R
3分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C
1-4烷基。
在一些实施方案中，R
3分别独立地选自卤素或C
1-3烷基。在一些实施方案中，R
3分别独立地选自氟、氯、溴、碘或C
1-3烷基。
在一些实施方案中，R
3分别独立地选自氟或甲基。
在一些实施方案中，m选自0、1或2。
在一些实施方案中，m选自0或1。
在一些实施方案中，LnK
1选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-或-Cy
2-Cy
3-。
在一些实施方案中，LnK
1选自-Alk
1-、-Cy
4-、-Cy
4-Alk
1-或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-。
在一些实施方案中，LnK
1选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-。在一些实施方案中，LnK
1选自-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-或-Cy
2-Cy
3-Alk
1-。在一些实施方案中，LnK
1选自-Cy
2-Cy
3-Cy
4-或-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-。在一些实施方案中，LnK
1选自-Cy
2-Cy
3-或-Cy
4-Alk
1-。在一些实施方案中，LnK
1选自-Alk
1-或-Cy
4-。
在一些实施方案中，LnK
1选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-；或者选自-Cy
2-Cy
3-Cy
4-；或者选自-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-；或者选自-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-；或者选自-Cy
2-Alk
1-Cy
3-；或者选自-Cy
2-Cy
3-Alk
1-；或者选自-Cy
2-Cy
3-；或者选自-Alk
1-；或者选自-Cy
4-；或者选自-Cy
4-Alk
1-或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-。
在一些实施方案中，LnK
1选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、或-Cy
2-Cy
3-。在一些实施方案中，LnK
1选自-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、或-Cy
2-Cy
3-。在一些实施方案中，LnK
1选自-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-、或-Cy
2-Cy
3-Alk
1-。
在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自C
3-10环烷基或3-16元杂环烷基，所述C
3-10环烷基或3-16元杂环烷基任选地被一个或多个R’取代。
在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自C
3-8环烷基或3-12元杂环烷基，所述C
3-8环烷基或3-12元杂环烷基任选地被一个或多个R’取代。
在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自C
4-8环烷基或4-11元杂环烷基，所述C
4-8环烷基或4-11元杂环烷基任选地被一个或多个R’取代。
在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自C
3-10环烷基或3-16元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自C
3-8环烷基或3-12元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自C
4-8环烷基或4-11元杂环烷基。在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元或11元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自环丁基、环戊基、环己基、双环辛基、4元、5元、6元、8元、9元或11元杂环烷基。在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自4元、5元或6元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自环丁基、环戊基、环己基、四氢吡咯环基、双环戊烷基、双环辛基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂螺壬烷基、氮杂螺十一烷基、二氮杂螺十一烷基、八氢吡咯并吡咯基或氮杂双环壬烷基。
在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自
在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自
在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自
在一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自
其中一些结构部分(moiety，或者称“片段”，下同)的*端与左侧基团相连。
在另外一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自C
5-8环烷基或4-11元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自环戊基、环己基、环庚基、环辛基、4元、6元、7元、8元、9元、10元或11元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自环戊基、双环辛基、4元、6元、8元、9元或11元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自环戊基、双环戊烷基、双环辛基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂螺壬烷基、氮杂螺十一烷基、二氮杂螺十一烷基或八氢吡咯并吡咯基。
在另外一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自
在另外一些实施方案中，Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4分别独立地选自
其中一些结构部分的*端与左侧基团相连。
在一些实施方案中，Cy
1选自C
3-8环烷基。在一些实施方案中，Cy
1选自C
5-8环烷基。在一些实施方案中，Cy
1选自C
5或C
8环烷基。
在一些实施方案中，Cy
2或Cy
3分别独立地选自3-12元杂环烷基。在一些实施方案中，Cy
2或Cy
3分别独立地选自4-11元杂环烷基。在一些实施方案中，Cy
2或Cy
3分别独立地选自4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元或11元杂环烷基。在一些实施方案中，Cy
2或Cy
3分别独立地选自4元、6元、8元、9元或11元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy
4选自C
3-8环烷基或3-12元杂环烷基。在一些实施方案中，Cy
4选自C
4-8环烷基或4-10元杂环烷基。在一些实施方案中，Cy
4选自C
4-8环烷基或4-8元杂环烷基。在一些实施方案中，Cy
4选自C
4-8环烷基或4-6元杂环烷基。在一些实施方案中，Cy
4选自C
4-6环烷基或4-6元杂环烷基。
在另外一些实施方案中，Cy
4选自C
5-8环烷基或4-6元杂环烷基。在另外一些实施方案中，Cy
4选自C
5环烷基或4-6元杂环烷基。在另外一些实施方案中，Cy
4选自C
5环烷基、4元杂环烷基或6元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy
1分别独立地选自
在一些实施方案中，Cy
2分别独立地选自
在一些实施方案中，Cy
2分别独立地选自
其中一些结构部分的*端与左侧基团相连。
在另外一些实施方案中，Cy
2分别独立地选自
在另外一些实施方案中，Cy
2分别独立地选自
其中一些结构部分的*端与左侧基团相连。
在一些实施方案中，Cy
3分别独立地选自
在一些实施方案中，Cy
3分别独立地选自
其中一些结构部分的*端与左侧基团相连。
在另外一些实施方案中，Cy
3分别独立地选自
在另外一些实施方案中，Cy
3分别独立地选自
其中一些结构部分的*端与左侧基团相连。
在一些实施方案中，Cy
4分别独立地选自
在一些实施方案中，Cy
4分别独立地选自
其中一些结构部分的*端与左侧基团相连。
在另外一些实施方案中，Cy
4分别独立地选自
在另外一些实施方案中，Cy
4分别独立地选自
其中一些结构部分的*端与左侧基团相连。
在一些实施方案中，所述R’选自＝O、CN、卤素、OH、-NH
2、C
1-3烷基或C
1-3烷氧基。
在一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-18烷基-、-C
2-18烯基-或-C
2-18炔基-，所述-C
1-18烷基-、-C
2-18烯基-或-C
2-18炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C
1-18烷基-、-C
2-18烯基-或-C
2-18 炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH
2取代。
在一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-15烷基-、-C
2-15烯基-或-C
2-15炔基-，所述-C
1-15烷基-、-C
2-15烯基-或-C
2-15炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C
1-15烷基-、-C
2-15烯基-或-C
2-15炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH
2取代。
在一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-12烷基-、-C
2-12烯基-或-C
2-12炔基-，所述-C
1-12烷基-、-C
2-12烯基-或-C
2-12炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C
1-12烷基-、-C
2-12烯基-或-C
2-12炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH
2取代。
在一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-10烷基-、-C
2-10烯基-或-C
2-10炔基-，所述-C
1-10烷基-、-C
2-10烯基-或-C
2-10炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C
1-10烷基-、-C
2-10烯基-或-C
2-10炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH
2取代。
在一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-10烷基-或-C
2-10炔基-，所述-C
1-10烷基-或-C
2-10炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C
1-10烷基-或-C
2-10炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH
2取代。
在一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-8烷基-或-C
2-8炔基-，所述-C
1-8烷基-或-C
2-8炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C
1-8烷基-或-C
2-8炔基-任选地被一个或多个＝O或OH取代。
在一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-7烷基-或-C
2-6炔基-，所述-C
1-7烷基-或-C
2-6炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C
1-7烷基-或-C
2-6炔基-任选地被一个或多个＝O或OH取代。
在一些具体实施方案中，Alk
1选自-C
1-7烷基-，所述-C
1-7烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被选自氧原子或氮原子替换，所述-C
1-7烷基-任选地被一个或多个＝O或OH取代。
在一些具体实施方案中，Alk
1选自-C
2-6炔基-，所述-C
2-6炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被选自氧原子或氮原子替换，所述-C
2-6炔基-任选地被一个或多个＝O或OH取代。
在一些实施方案中，Alk
1选自-CH
2-、-CH
2CH
2-、-CH
2N(CH
2CH
2OH)-、-OCH
2C≡C-、-C(＝O)-、-CH
2CH
2CH
2C≡C-、-CH
2CH
2CH
2N(CH
2CH
2OH)CH
2-、-CH
2N(CH
3)-或-CH
2N(CH(CH
3)
2)-。
在另外一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-12烷基-，所述-C
1-12烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换。
在另外一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-10烷基-，所述-C
1-10烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换。
在另外一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-8烷基-，所述-C
1-8烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换。
在另外一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-6烷基-，所述-C
1-6烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换。
在另外一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-3烷基-，所述-C
1-3烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换。
在另外一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-3烷基-。
在另外一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-2烷基-。在另外一些实施方案中，Alk
1选自-CH
2-。
在一些实施方案中，Cy选自键、苯基、5-15元杂环基或7-15元碳环，所述苯基、5-15元杂环基或7-15元碳环任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH、-NH
2、C
1-6烷基或C
1-6烷氧基取代。
在一些实施方案中，Cy选自键、苯基、8-15元杂环基或8-15元碳环，所述苯基、8-15元杂环基或8-15元碳环任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH、-NH
2、C
1-3烷基或C
1-3烷氧基取代。
在一些实施方案中，Cy选自键、苯基、9-15元杂环基或9-15元碳环，所述9-15元杂环基或9-15元碳环任选地被一个或多个＝O、卤素或OH取代。在一些实施方案中，Cy选自键、苯基、9-11元杂环基、13-15元杂环基或10元碳环，所述9-11元杂环基、13-15元杂环基或10元碳环任选地被一个或多个＝O取代。在一些实施方案中，Cy选自键、苯基或9-15元杂环基或10元碳环。在一些实施方案中，Cy选自键、 苯基、9-11元杂环基、13-15元杂环基。
在另外一些实施方案中，Cy选自键、苯基或3-16元杂环基。
在另外一些实施方案中，Cy选自键、苯基或5-15元杂环基。
在另外一些实施方案中，Cy选自键、苯基或8-15元杂环基。在另外一些实施方案中，Cy选自键、苯基或10-15元杂环基。
在另外一些实施方案中，Cy选自键、苯基或13-15元杂环基。
在一些实施方案中，Cy中所述“杂环基”或“碳环”选自单环、双环或三环体系；或者，Cy中所述“杂环基”或“碳环”选自双环或三环体系；进一步，所述双环或三环体系中一个环选自苯环或吡啶环；或者，所述双环或三环体系中一个环选自苯环。在一些实施方案中，Cy中所述“杂环基”包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，其余环原子选自碳。在一些实施方案中，Cy中所述“杂环基”包含1、2或3个选自N或O的杂原子，其余环原子选自碳。
在一些实施方案中，Cy选自
其中，
环D选自5-8元杂环烯基或C
5-10环烯基，所述5-8元杂环烯基任选地被＝O、OH、氨基或卤素基团取代；
环E不存在、或者选自C
4-10环烷基或5-8元杂环烷基。
在一些实施方案中，环D选自5-6元杂环烯基或C
5-6环烯基，所述杂环烯基任选地被＝O或羟基基团取代。
在一些实施方案中，环D选自含一个或多个选自N或O的杂原子的5-6元杂环烯基，所述杂环烯基任选地被＝O取代。
在一些实施方案中，环D选自5-8元杂环烯基或C
5-10环烯基。
在一些实施方案中，环D选自5-6元杂环烯基或C
6-8环烯基。
在一些实施方案中，环D选自5-6元杂环烯基。
在一些实施方案中，环D选自含一个或多个选自N或O的杂原子的5-6元杂环烯基。
在一些实施方案中，环D选自6元环烯基。
在一些实施方案中，环E选自C
4-10环烷基或5-8元杂环烷基。
在一些实施方案中，环E选自C
4-6环烷基基或5-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，环E选自5-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，环E选自含一个或多个N的5-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，环E不存在，并且环D不是芳香环或芳香杂环。
在一些实施方案中，所述
选自
在一些实施方案中，Cy选自键、苯基、
在一些实施方案中，Cy选自键、苯基、
在一些具体实施方案中，Cy选自苯基、
在一些具体实施方案中，Cy选自苯基。在一些具体实施方案中，Cy选自
在一些具体实施方案中，Cy选自
在一些具体实施方案中，Cy选自
在一些具体实施方案中，Cy选自
在另外一些实施方案中，Cy选自键、苯基、
在一些实施方案中，结构部分
选自
在 一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-选自
在一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
2-Cy
3-Cy
4-选自
在一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-选自
在一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
2-Cy
3-选自
在一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
2-Alk
1-Cy
3-选自
在一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-选自
在一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-选自
在一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
4-Alk
1-选自
在一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
4-选自
在一些实施方案中，LnK
1或者-Alk
1-选自
在另外一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
2-Cy
3-Cy
4-选自
在另外一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-选自
在另外一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
2-Cy
3-选自
在另外一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
2-Alk
1-Cy
3-选自
在另外一些实施方案中，LnK
1或者-Cy
2-Cy
3-Alk
1-选自
在一些实施方案中，LnK
1选自
在一些实施方案中，LnK
1选自
在另外一些实施方案中，LnK
1选自
在另外一些实施方案中，LnK
1选自
在另外一些实施方案中，LnK
1选自
在另外一些实施方案中，LnK
1选自
在另外一些实施方案中，LnK
1选自
在一些实施方案中，结构部分
选自苯环、吡啶、
在一些实施方案中，结构部分
选自苯环、吡啶、
在一些具体实施方案中，结构部分
选自苯环或吡啶。
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具 体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自苯环、吡啶、
在一些实施方案中，结构部分
选自苯环、吡啶、
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自苯环、吡啶、
在一些实施方案中，结构部分
选自苯环、吡啶、
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自苯环、吡啶、
在一些实施方案中，结构部分
选自苯环、吡啶、
在另外一些实施方案中，结构部分
选自苯环、吡啶、
在一些实施方案中，结构部分
选自苯环、吡啶、
在一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些具体实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在另外一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，X
1和X
2中的至少有一个为N，且X
3为C。在一些实施方案中，X
2为N，且X
1和X
3中的至少有一个为C。
在一些实施方案中，R
1为氢、C
2-5烯基、C
2-5炔基、C
3-5环烷基或C
3-5环烷基-C
1-5烷基-，所述C
2-5烯基、C
2-5炔基或C
3-5环烷基-C
1-5烷基-任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基取代。在一些实施方案中，R
1为氢、C
2-5烯基、C
3-5环烷基或C
3-5环烷基-C
1-5烷基-，所述C
2-5烯基任选地被一个或多个(例如1-4个、1-3个或1-2个)氟、氯、溴或碘取代。在一些实施方案中，R
1为氢、C
2-4烯基、C
3-4环烷基或C
3-4环烷基-C
1-3烷基-，所述C
2-4烯基任选地被1-3个(优选1-2个)氟、氯、溴或碘(优选氟或氯，例如氟)取代。
在一些实施方案中，R
2为卤素、羟基或＝O。在一些实施方案中，R
2为氟、氯、溴、碘或＝O(优选氟、氯或＝O，例如氟或＝O)。
在一些实施方案中，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为1或2、优选1。
在一些实施方案中，环E选自C
5-6环烯基或不存在，R
4分别独立地选自羟基、氨基或C
1-5烷基，所述C
1-5烷基任选地被羟基或氨基取代，并且n为0、1、2或3。在一些实施方案中，环E选自C
5-6环烯基或不存在，R
4分别独立地选自羟基或C
1-5烷基，所述C
1-5烷基任选地被羟基取代，并且n为1或2。
在一些实施方案中，X
4选自CH。
在一些实施方案中，X为键或-CONH-。
在一些实施方案中，环A不存在，或者环A选自C
5-6元环烯基、含有1-2个N的5-8元杂环烯基；环B选自苯基或吡啶基；环C不存在，或者环C选自吡咯二酮基、异噁唑基、吡咯酮基或咪唑酮基。在一些实施方案中，环A不存在，或者环A选自环戊烯基、吡咯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基或四氢氮杂
基；环B选自苯基或吡啶基；环C不存在，或者环C选自吡咯二酮基、异噁唑基、吡咯酮基或咪唑酮基。
在一些实施方案中，(1)环A不存在，环B选自苯基或吡啶基，环C选自吡咯二酮基、异噁唑基、吡咯酮基或咪唑酮基；(2)环A和环C不存在，环B选自苯基或吡啶基；或者(3)环A选自C
5-6元环烯基、含有1-2个N的5-8元杂环烯基，环B选自苯基或吡啶基，环C选自吡咯二酮基、异噁唑基、吡咯酮基或咪唑酮基(优选地，环A选自环戊烯基、吡咯基、二氢吡咯基、四氢吡啶基或四氢氮杂
基，环B选自苯基或吡啶基，环C选自吡咯二酮基、异噁唑基、吡咯酮基或咪唑酮基)。
在一些实施方案中，R
3分别独立地选自羟基、卤素或C
1-5烷基，并且m为0、1或2。在一些实施方 案中，R
3分别独立地选自氟、氯、溴、碘(优选氟或氯，例如氟)或C
1-5烷基，并且m为0或1
在一些实施方案中，LnK
1选自-(4-9元杂环烷基)-(4-6元杂环烷基)-(4-6元杂环烷基)-、-(4-9元杂环烷基)-(4-11元杂环烷基)-、-(4-11元杂环烷基)-C
1-5烷基-(4-6元杂环烷基)-、-(4-6元杂环烷基)-(4-6元杂环烷基)-C
1-5烷基-(4-6元杂环烷基)-、-(4-9元杂环烷基)-(4-11元杂环烷基)-C
1-5烷基-、-(4-6元杂环烷基)-C
1-5烷基-(4-6元杂环烷基)-(4-6元杂环烷基)-、-(4-6元杂环烷基)-C
2-6炔基-、-(4-6元杂环烷基)-(4-6元杂环烷基)-C
1-5烷基-(C
3-7环烷基)-、-C
5-7环烷基-、-C
5-7环烷基-C
1-5烷基-、-(5-7元杂环烷基)-、-(5-7元杂环烷基)-C
1-5烷基-、-(4-6元杂环烷基)-C
1-5烷基-(4-6元杂环烷基)-氧基-C
2-5炔基-、-C
1-6烷氧基-C
5-7环烷基-、-(5-7元杂环烷基)-(5-7元杂环烷基)-C
1-5烷基-N(羟基C
1-5烷基)-(5-7元杂环烷基)-、或-C
1-5烷基-N(羟基C
1-5烷基)-C
1-5烷基-。
在一些实施方案中，LnK
1选自
在一些实施方案中，Cy选自键、苯基或8-16元杂环基(例如含有1-3个、或1-2个或1个选自N和 O的杂原子的8-16元杂环基)，所述8-16元杂环基任选地被一个或多个＝O或OH取代。在一些实施方案中，Cy选自键、苯基或9-15元杂环基(例如含有1-3个、或1-2个或1个选自N和O的杂原子的9-15元杂环基)，所述9-15元杂环基任选地被1-3个、或1-2个或1个＝O取代。在一些实施方案中，Cy选自键、苯基、六氢苯并吡嗪并噁嗪基
异吲哚基、四氢异喹啉基、螺[色原烷-哌啶]基、四氢苯并氮杂
基、四氢萘啶基或四氢萘基，所述六氢苯并吡嗪并噁嗪基、异吲哚基、四氢异喹啉基、螺[色原烷-哌啶]基、四氢苯并氮杂
基、四氢萘啶基或四氢萘基任选地被1-3个、或1-2个或1个＝O取代。
本文中的所述式I’化合物或其药学上可接受的盐或者式I化合物或其药学上可接受的盐涉及上述各种实施方案的任意组合。
另一方面，本申请涉及式II’化合物或其药学上可接受的盐，
ULM是结合E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；
LnK
2是连接基团；
R
1、R
2、R
4、n、p、X
1、X
2、X
3、Cy的定义如前所述。
本申请所述式II’化合物或其药学上可接受的盐选自式II’-1、或式II化合物或其药学上可接受的盐，
ULM是结合E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；
LnK
2是连接基团；
R
1、R
2、R
4、n、p、X
1、X
2、X
3、Cy的定义如前所述。
在一些实施方案中，E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分选自cereblon E3泛素连接酶结合部分、VHL E3泛素连接酶结合部分、IAP E3泛素连接酶结合部分或MDM2 E3泛素连接酶结合部分。在一些实施方案中，E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分选自cereblon E3泛素连接酶结合部分。
在一些方案中，所述VHL E3泛素连接酶结合部分选自：
在一些方案中，所述IAP E3泛素连接酶结合部分选自：
在一些方案中，所述MDM2 E3泛素连接酶结合部分选自：
在一些实施方案中，所述LnK
2选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、-Cy
2-Cy
3-、-Cy
1-Alk
1-、-Cy
2-Alk
1-、-Cy
4-Alk
1-、-Cy
4-、-Alk
1-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-、-Alk
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-或-Alk
1-Cy
1-；
其中Cy
1、Cy
2、Cy
3、Cy
4或Alk
1的定义如前所述。
在一些具体实施方案中，所述LnK
2选自-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-或-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-。
在一些具体实施方案中，所述LnK
2选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-或-Alk
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-。在一些具体实施方案中，所述LnK
2选自-Cy
2-Alk
1-Cy
3-或-Cy
2-Cy
3-Alk
1-。在一些具体实施方案中，所述LnK
2选自-Cy
1-Alk
1-、-Cy
2-Alk
1-、-Cy
4-Alk
1-、-Cy
4-或-Alk
1-。
在另外一些实施方案中，所述LnK
2选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、-Cy
2-Cy
3-、-Cy
1-Alk
1-、-Cy
2-Alk
1-或-Alk
1-；
其中Cy
1、Cy
2、Cy
3、Cy
4或Alk
1的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、-Cy
2-Cy
3-、-Cy
1-Alk
1-、-Cy
2-Alk
1-、-Cy
4-Alk
1-、-Cy
4-、-Alk
1-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-、-Alk
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-的定义如前所述。
在一些实施方案中，所述LnK
2如前述LnK
1的定义，即LnK
2为LnK
1。
在一些实施方案中，所述LnK
2选自
在另外一些实施方案中，所述LnK
2选自
在一些方案中，LnK
1选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-；其中Cy
1、Cy
2、Cy
3、Cy
4或Alk
1的定义如前所述。
在一些方案中，LnK
1选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-或-Cy
2-Cy
3-Cy
4-，其中Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4的定义如前所述。在一些方案中，LnK
1选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-，其中Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4的定义如前所述。在一些方案中，LnK
1选自-Cy
2-Cy
3-Cy
4-，其中Cy
2、Cy
3或Cy
4的定义如前所述。
在一些方案中，LnK
1选自-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-，其中Cy
1、Cy
2、Cy
3、Cy
4或Alk
1的定义如前所述。
在一些方案中，LnK
1选自-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-，其中Cy
2、Cy
3、Cy
4或Alk
1的定义如前所述。
在一些方案中，LnK
1选自-Cy
2-Cy
3-Alk
1-或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-，其中Cy
2、Cy
3或Alk
1的定义如前所述。
在一些方案中，LnK
1选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-；其中Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4的定义如前所述，Alk
1选自-CH
2-。
在一些方案中，LnK
2选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-或-Alk
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-；其中Cy
1、Cy
2、Cy
3、Cy
4或Alk
1的定义如前所述。
在一些方案中，LnK
2选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-或-Alk
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-；其中Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4的定义如前所述，Alk
1选自-CH
2-。
在一些方案中，所述LnK
2选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-或-Cy
2-Cy
3-Cy
4-；其中Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4的定义如前所述。在一些方案中，所述LnK
2选自-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-，其中Cy
1、Cy
2、Cy
3或Cy
4的定义如前所述。在一些方案中，所述LnK
2选自-Cy
2-Cy
3-Cy
4-，其中Cy
2、Cy
3或Cy
4的定义如前所述。
在一些方案中，所述LnK
2选自-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-或-Alk
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-，其中Cy
1、Cy
2、Cy
3、Cy
4或Alk
1的定义如前所述。
在一些方案中，所述LnK
2选自-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-，其中Cy
2、Cy
3、Cy
4或Alk
1的定义如前所述。
在一些方案中，所述LnK
2选自-Cy
2-Cy
3-Alk
1-或-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Alk
1-，其中Cy
2、Cy
3或Alk
1的定义如前所述。
在一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-10烷基-或-C
2-10炔基-。
在一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-8烷基-或-C
2-8炔基-。
在一些实施方案中，Alk
1选自-C
1-7烷基-或-C
2-6炔基-。
在一些具体实施方案中，Alk
1选自-C
1-7烷基-。在一些具体实施方案中，Alk
1选自-C
1-6烷基-。在一些具体实施方案中，Alk
1选自-C
1-4烷基-。
在一些具体实施方案中，Alk
1选自-C
2-6炔基-。在一些具体实施方案中，Alk
1选自-C
2-4炔基-。
在一些实施方案中，LnK
1不为
在一些实施方案中，LnK
1选自
在一些实施方案中，LnK
1选自
在一些方案中，可选地，本申请不包含以下化合物：
在一些实施方案中，ULM选自以下结构部分：
其中，R
a分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C
1-8烷基；
q选自0、1、2或3；
X
4选自N或CH。
在一些方案中，其中R
a分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C
1-6烷基。
在一些方案中，其中R
a分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C
1-3烷基。
在一些方案中，其中R
a分别独立地选自羟基、卤素、氨基或氰基。
在一些方案中，其中R
a分别独立地选自卤素或氨基。
在一些方案中，q选自0、1或2。在一些方案中，q选自0或1。
在一些实施方案中，ULM选自以下结构部分：
在另外一些实施方案中，ULM选自
其中环A、环B、环C、R
3、m、X、X
4的定义如前所述。
在另外一些实施方案中，结构部分-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、-Cy
2-Cy
3-、
的定义如前所述。
在一些实施方案中，X
1和X
2中的至少有一个为N，且X
3为C。在一些实施方案中，X
2为N，且X
1和X
3中的至少有一个为C。
在一些实施方案中，R
1为氢、C
2-5烯基、C
2-5炔基、C
3-5环烷基或C
3-5环烷基-C
1-5烷基-，所述C
2-5烯基、C
2-5炔基或C
3-5环烷基-C
1-5烷基-任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基取代。在一些实施方案中，R
1为氢、C
2-5烯基、C
3-5环烷基或C
3-5环烷基-C
1-5烷基-，所述C
2-5烯基任选地被一个或多个(例如1-4个、1-3个或1-2个)氟、氯、溴或碘取代。在一些实施方案中，R
1为氢、C
2-4烯基、C
3-4环烷基或C
3-4环烷基-C
1-3烷基-，所述C
2-4烯基任选地被1-3个(优选1-2个)氟、氯、溴或碘(优选氟或氯，例如氟)取 代。
在一些实施方案中，R
2为卤素、羟基或＝O。在一些实施方案中，R
2为氟、氯、溴、碘或＝O(优选氟、氯或＝O，例如氟或＝O)。
在一些实施方案中，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为1或2、优选1。
在一些实施方案中，R
4分别独立地选自羟基、氨基或C
1-5烷基，所述C
1-5烷基任选地被羟基或氨基取代，并且n为0、1、2或3。在一些实施方案中，R
4分别独立地选自羟基或C
1-5烷基，所述C
1-5烷基任选地被羟基取代，并且n为1或2。
在一些实施方案中，R
3分别独立地选自羟基、卤素或C
1-5烷基，并且m为0、1或2。在一些实施方案中，R
3分别独立地选自氟、氯、溴、碘(优选氟或氯，例如氟)或C
1-5烷基，并且m为0或1
在一些实施方案中，LnK
2选自-(4-9元杂环烷基)-(4-6元杂环烷基)-(4-6元杂环烷基)-、-(4-9元杂环烷基)-(4-11元杂环烷基)-、-(4-11元杂环烷基)-C
1-5烷基-(4-6元杂环烷基)-、-(4-6元杂环烷基)-(4-6元杂环烷基)-C
1-5烷基-(4-6元杂环烷基)-、-(4-9元杂环烷基)-(4-11元杂环烷基)-C
1-5烷基-、-(4-6元杂环烷基)-C
1-5烷基-(4-6元杂环烷基)-(4-6元杂环烷基)-、-(4-6元杂环烷基)-C
2-6炔基-、-(4-6元杂环烷基)-(4-6元杂环烷基)-C
1-5烷基-(C
3-7环烷基)-、-C
5-7环烷基-、-C
5-7环烷基-C
1-5烷基-、-(5-7元杂环烷基)-、-(5-7元杂环烷基)-C
1-5烷基-、-(4-6元杂环烷基)-C
1-5烷基-(4-6元杂环烷基)-氧基-C
2-5炔基-、-C
1-6烷氧基-C
5-7环烷基-、-(5-7元杂环烷基)-(5-7元杂环烷基)-C
1-5烷基-N(羟基C
1-5烷基)-(5-7元杂环烷基)-、或-C
1-5烷基-N(羟基C
1-5烷基)-C
1-5烷基-。
在一些实施方案中，LnK
2选自
在一些实施方案中，Cy选自键、苯基或8-16元杂环基(例如含有1-3个、或1-2个或1个选自N和O的杂原子的8-16元杂环基)，所述8-16元杂环基任选地被一个或多个＝O或OH取代。在一些实施方案中，Cy选自键、苯基或9-15元杂环基(例如含有1-3个、或1-2个或1个选自N和O的杂原子的9-15元杂环基)，所述9-15元杂环基任选地被1-3个、或1-2个或1个＝O取代。在一些实施方案中，Cy选自键、苯基、六氢苯并吡嗪并噁嗪基
异吲哚基、四氢异喹啉基、螺[色原烷-哌啶]基、四氢苯并氮杂
基、四氢萘啶基或四氢萘基，所述六氢苯并吡嗪并噁嗪基、异吲哚基、四氢异喹啉基、螺[色原烷-哌啶]基、四氢苯并氮杂
基、四氢萘啶基或四氢萘基任选地被1-3个、或1-2个或1个＝O取代。
本文中的所述式II’化合物或其药学上可接受的盐或者式II化合物或其药学上可接受的盐涉及上述各种实施方案的任意组合。
在一些实施方案中，本申请涉及式I’化合物、式II’化合物、式I化合物、式II’-1化合物、式II化合物或其药学上可接受的盐选自式II-1、式II-1-1、式II-1-1A、式II-1-1B、式II-2、式II-2-1、式II-2-1A、式II-2-1B、式II-3、式II-3-1、式II-3-1A、式II-3-1B、式II-4、式II-5、式II-6、式II-7、式II-7-1、式II-7-1A或式II-7-1B化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R
1、R
3、R
4、m、n、Cy、LnK
2或环A的定义如本申请所述。
在一些实施方案中，结构部分-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-Cy
4-、-Cy
2-Alk
1-Cy
3-、-Cy
2-Cy
3-Alk
1-、-Cy
2-Cy
3-、
的定义如前所述。
在另一方面，本申请涉及式III化合物、结构部分或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其 Protac分子)，
其中，
R
1、R
2、R
4、p、n、X
1、X
2、X
3的定义如前所述；
环D选自5-8元杂环烯基或C
5-10环烯基，所述5-8元杂环烯基或C
5-10环烯基任选地被一个或多个以下基团取代：＝O、OH、氨基、卤素、C
1-6烷基OC(O)-、(C
1-10烷基)
3SiO-C
1-6烷基-N(卤代C
1-6烷基C(O))C
1-6烷基-、(C
1-10烷基)
3SiOC
1-6烷基NHC
1-6烷基-、C
3-10环烷基或3-10元杂环烷基，所述C
3-10环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：＝O、OH、NH
2、C
1-6烷基OC(O)-、卤代C
1-6烷基C(O)-、(C
1-10烷基)
3SiOC
1-6烷基-、羟基取代C
1-10烷基-、CHO-或(C
1-10烷基)
3SiO-；
环E不存在、或者选自C
4-10环烷基或5-8元杂环烷基，当环E不存在时，环D不是芳香环或芳香杂环，环E任选地被3-10元杂环烷基取代，所述3-10元杂环烷基任选地被C
1-6烷基C(O)O-取代。
在一些方案中，环D选自5-8元杂环烯基或C
5-10环烯基，所述5-8元杂环烯基或C
5-10环烯基任选地被一个或多个以下基团取代：＝O、OH、氨基、卤素、C
1-6烷基OC(O)-、(C
1-6烷基)
3SiO-C
1-3烷基-N(卤代C
1-3烷基C(O))C
1-6烷基-、(C
1-6烷基)
3SiOC
1-3烷基NHC
1-3烷基-、C
3-6环烷基或3-6元杂环烷基，所述C
3-6环烷基或3-6元杂环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：＝O、OH、NH
2、C
1-6烷基OC(O)-、卤代C
1-3烷基C(O)-、(C
1-6烷基)
3SiOC
1-3烷基-、羟基取代C
1-6烷基-、CHO-或(C
1-6烷基)
3SiO-。
在一些方案中，环D选自5-8元杂环烯基或C
5-10环烯基，所述5-8元杂环烯基或C
5-10环烯基任选地被一个或多个以下基团取代：＝O、OH、氨基、卤素、(CH
3)
3COC(O)-、TBSOCH
2CH
2N(CF
3C(O)-)CH
2CH
2CH
2-、TBSOCH
2CH
2NHCH
2CH
2CH
2-、环己基、氮杂环丁烷基或哌啶基，所述环己基、氮杂环丁烷基或哌啶基任选地被一个或多个以下基团取代：＝O、OH、NH
2、(CH
3)
3COC(O)-、CF
3C(O)-、TBSOCH
2-、HOCH
2-、CHO-或TBSO-。
在一些方案中，环D选自5-6元杂环烯基或C
6-8环烯基，所述5-6元杂环烯基或C
6-8环烯基任选地被一个或多个以下基团取代：＝O、OH、氨基、卤素、(CH
3)
3COC(O)-、TBSOCH
2CH
2N(CF
3C(O)-)CH
2CH
2CH
2-、TBSOCH
2CH
2NHCH
2CH
2CH
2-、环己基、氮杂环丁烷基或哌啶基，所述环己基、氮杂环丁烷基或哌啶基任选地被一个或多个以下基团取代：＝O、OH、NH
2、(CH
3)
3COC(O)-、CF
3C(O)-、TBSOCH
2-、HOCH
2-、CHO-或TBSO-。
在一些方案中，环D选自5-8元杂环烯基或C
5-10环烯基，所述5-8元杂环烯基或C
5-10环烯基任选地被一个或多个以下基团取代：＝O、(CH
3)
3COC(O)-、
在一些方案中，环E不存在、或者选自C
4-6环烷基或5-6元杂环烷基，当环E不存在时，环D不是芳香环或芳香杂环，环E任选地被3-6元杂环烷基取代，所述3-6元杂环烷基任选地被C
1-3烷基C(O)O-取代。
在一些方案中，环E不存在、或者选自C
4-6环烷基或5-6元杂环烷基，当环E不存在时，环D不是芳香环或芳香杂环，环E任选地被6元杂环烷基取代，所述6元杂环烷基任选地被C
1-3烷基C(O)O-取代。
在一些方案中，环E不存在、或者选自C
4-6环烷基或5-6元杂环烷基，当环E不存在时，环D不是芳香环或芳香杂环，环E任选地被
取代。
在一些方案中，环D选自5-8元杂环烯基或C
5-10环烯基，所述5-8元杂环烯基任选地被＝O、OH、氨基或卤素基团取代；
环E不存在、或者选自C
4-10环烷基或5-8元杂环烷基，当环E不存在时，环D不是芳香环或芳香杂环。
在一些实施方案中，环D选自5-6元杂环烯基或C
5-6环烯基，所述杂环烯基任选地被＝O或羟基基团取代。
在一些实施方案中，环D选自含一个或多个选自N或O的杂原子的5-6元杂环烯基，所述杂环烯基任选地被＝O取代。
在一些实施方案中，环D选自5-8元杂环烯基或C
5-10环烯基。
在一些实施方案中，环D选自5-6元杂环烯基或C
6-8环烯基。
在一些实施方案中，环D选自5-6元杂环烯基。
在一些实施方案中，环D选自含一个或多个选自N或O的杂原子的5-6元杂环烯基。
在一些实施方案中，环D选自6元环烯基。
在一些实施方案中，环E选自C
4-10环烷基或5-8元杂环烷基。
在一些实施方案中，环E选自C
4-6环烷基基或5-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，环E选自5-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，环E选自含一个或多个N的5-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，环E不存在，并且环D不是芳香环或芳香杂环。
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构部分
选自
在一些实施方案中，结构单元
如前所述。在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，结构单元
选自
在一些实施方案中，所述式III化合物、结构部分或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)选自式III-1、式III-1A、式III-1B化合物、结构部分或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)，
在一些实施方案中，所述杂环烯基、杂芳基、杂环烷基或杂环基中的杂原子选自N、O、NH或S，杂原子个数选自1、2、3、4或5个；或者，杂原子个数选自1、2、3或4个；或者，杂原子个数选自1、2或3个；或者，杂原子个数选自1或2个。在一些实施方案中，所述杂环烷基中杂原子个数为1或2个。
本申请提供以下化合物或其药学上可接受的盐，
本申请提供以下化合物、结构部分或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)，
另一方面，本申请涉及所述化合物(例如式III或本申请具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物在Protac分子中的应用。另一方面，本申请涉及所述化合物(例如式III或本申请具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物用于构成Protac分子一部分的应用。另一方面，本申请涉及所述化合物(例如式III或本申请具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物以Protac分子的形式存在。另一方面，本申请涉及所述化合物(例如式III或本申请具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物用于降解蛋白的用途，例如所述化合物(例如式III或本申请具体化合物)、 部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物以Protac分子的形式降解所述蛋白。另一方面，本申请涉及所述化合物(例如式III或本申请具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物以Protac分子的形式用于降解蛋白的用途。本申请涉及所述化合物(例如式III或本申请具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物(例如作为制备中间体)在制备Protac分子中的应用。本申请涉及所述化合物(例如式III或本申请具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物(例如作为制备中间体)在制备蛋白降解剂中的应用。
本申请涉及所述化合物(例如式III或本申请具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物用于降解wee1蛋白的用途，例如所述化合物、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物以Protac分子的形式降解所述wee1蛋白。另一方面，本申请涉及所述化合物(例如式III或本申请具体化合物)、部分、其异构体(如立体异构体)、其衍生物以Protac分子的形式用于降解wee1蛋白的用途。
在一些方案中，所述Protac分子或蛋白降解剂选自wee1蛋白降解剂/分子。
另一方面，本申请涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本申请所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)、或其药物组合物在制备预防或者治疗通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)、或其药物组合物在制备预防或者治疗通过体内与小脑蛋白质结合而治疗的病症的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)、或其药物组合物在制备预防或者治疗与Wee1相关疾病的药物中的用途。
本申请涉及治疗或预防哺乳动物的通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物、优选人类给予治疗有效量的本申请的所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)、或其药物组合物。
本申请涉及治疗或预防通过体内与小脑蛋白质结合而治疗的病症的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物、优选人类给予治疗有效量的本申请的所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物的与Wee1相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物、优选人类给予治疗有效量的本申请的所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及用于预防或者治疗通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及用于预防或者治疗通过体内与小脑蛋白质结合而治疗的病症的所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及用于预防或者治疗与Wee1相关疾病的所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)、或其药物组合物在预防或者治疗通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症中的用途。
另一方面，本申请涉及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)、或其药物组合物在预防或者治疗通过体内与小脑蛋白质结合而治疗的病症中的用途。
另一方面，本申请涉及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其衍生物(具体例如其Protac分子)、或其药物组合物在预防或者治疗与Wee1相关疾病中的用途。
另一方面，本申请涉及所述化合物或结构部分在Protac分子中的应用。另一方面，本申请涉及所述化合物或结构部分用于构成Protac分子一部分的应用。另一方面，本申请涉及所述化合物或结构部分以Protac分子的形式存在。另一方面，本申请涉及所述化合物或结构部分用于降解wee1蛋白的用途，例如所述化合物或结构部分以Protac分子的形式降解所述蛋白。另一方面，本申请涉及所述化合物或结构部分以Protac分子的形式用于降解wee1蛋白的用途。
在一些具体实施方案中，所述Wee1相关疾病选自通过降解与Wee1靶蛋白配体结合的蛋白而治疗的病症；在一些具体实施方案中，所述Wee1相关疾病选自通过体内与小脑蛋白结合而治疗的病症；在一些实施方案中，所述疾病或病症选自癌症。
在一些具体实施方案中，所述通过体内与小脑蛋白质结合而治疗的病症和/或通过体内与小脑蛋白结合而治疗的病症选自与Wee1相关疾病；在一些具体实施方案中，所述Wee1相关疾病选自癌症。
在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、两个、三个、四个、五个或六个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、两个、或三个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、或两个。
在一些方案中，本申请包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
技术效果
本申请的化合物具有体外细胞的Wee1蛋白降解活性，对K562细胞及A427细胞的Wee1蛋白具有降解作用；体外可以抑制细胞(U2OS细胞、LoVo细胞或A427细胞)的增殖；相较于Myt1激酶及PLK1激酶，针对Wee1激酶具有选择性；具有体外细胞CDK1磷酸化抑制活性；体外代谢稳定，具有良好的体内药代动力学性质以及体内药效活性。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。本文中的“任选地被替换”或“任选地被取代”分别表示被替换或未被替换的、被取代或未被取代的，例如，乙基“任选”被卤素取代指乙基可以是未被取代的(CH
2CH
3)、单取代的(如CH
2CH
2F)、多取代的(如CHFCH
2F、CH
2CHF
2等)或完全被取代的(CF
2CF
3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C
m-n是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C
1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团含2个R，则每个R都有独立的选项。
当一个键交叉连接到一个环(包括单环、并环或螺环)的两个原子时，这种键可以与环(包括单环、并环或螺环)上的任意原子相键合。例如，结构单元
表示两边的键可与环A、环B或环C上的任意两个不同的原子发生连接；再例如
表示两边的键可与环A、中间的苯环或环C上 的任意两个不同的原子发生连接；进一步例如
表示两边的键可以与该体系中四个环的任意两个不同的原子发生连接。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH
2基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“烷基”是指通式为C
nH
2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C
1-
6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH
3)、2-丙炔基(-CH
2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环”是指环状基团，可以是单环、双环、三环等。所述环可以是完全饱和、部分饱和或芳香的。所述环可以全部由C原子组成，可以含有一个或多个例如选自N、O或S(O)
n(其中n为0、1或2)的杂原子，杂原子个数选自1-6个、或者1-4个、或者1-2个。所述环可以为4～20元、或者4～15元、或者4～10元。
术语“单环”指含有一个环的环状基团，其可以是完全饱和、部分饱和或芳香的。所述单环可以全部由C原子组成，可以含有一个或多个例如选自N、O或S的杂原子。
术语“双环”或“二环”指含有两个环的环状基团，其可以是完全饱和、部分饱和或芳香的。所述双环可以全部由C原子组成，可以含有一个或多个例如选自N、O或S的杂原子。所述双环可以是稠合环、桥环或螺环。
术语“三环”指含有三个环的环状基团，其可以是完全饱和、部分饱和或芳香的。所述三环可以全部由C原子组成，可以含有一个或多个例如选自N、O或S的杂原子。所述三环中任意相邻的两个单环可以是稠合环、桥环或螺环。
术语“稠合环”是指两个或以上碳环或杂环以共有两个原子骈合而形成的多环化合物，包括完全饱和的、部分饱和的和芳香的。除非另有指示，所述稠合环为5～20元、优选6～14元、更优选9～14元。
术语“桥环”是指两个环共用三个或以上原子的完全饱和、或部分不饱和的多环系统，包括碳环和杂环。除非另有指示，所述桥环为5～14元、优选6～14元、更优选6～10元。根据成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环，优选为双环或三环，更优选为双环。当桥环为杂环时，该多环中一个或多个环原子选自N、O、S(O)
n(其中n为0、1或2)的杂原子(优选1或2个杂原子)，其余环原子为碳原子。
术语“螺环”是指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的完全饱和、或部分不饱和的多环系统，包括碳环和杂环。除非另有指示，所述螺环为5至20元、优选为6至14元、更优选为9至14元。当螺环为杂环时，该多环中一个或多个环原子选自N、O、S(O)
n(其中n为0、1或2)的杂原子(优选1或2个杂原子)，其余环原子为碳原子。
术语“碳环”是指环状基团，所述环全部由C原子组成，可以是单环、双环、三环等，所述环可以是完全饱和、部分饱和或芳香的，所述环可以为4～20元、或者4～15元、或者4～10元。除非另有指示，该碳环通常为4至16元环(具体如4至8元环)。包括不限于环烷基、环烯基或芳基。
术语“环烯基”是指不完全饱和的并且可以以单环、双环桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为4至8元环(例如4元、5元、6元、7元或8元)。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环(例如4元、5元、6元、7元、8元、9元环，或例如5至8元环)。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至15元环、3至10元环、4至8元环、3至7元环、3至6元环或3至5元环(例如6元)。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“杂环烯基”包括其中至多3个碳原子、在一个实施方案中至多2个碳原子、在另一个实施方案中1个碳原子各自独立地被O、S、S(O)或N代替的环烯基，条件是保留至少一个环烯基碳-碳双键。可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团，可以是3至10元环(例如5至8元环)。杂环烯基的实例包括但不限于二氢吡咯基、四氢吡啶基、四氢氮杂
基或氮杂螺环辛烯。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族，例如可以是杂环烷基或杂环烯基)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环、尤其是5至8元环，或包含6至14个、尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
本申请中，用波浪线
表示一个立体中心的绝对构型之一(例如
之一，具体
表示
)或相对构型之一(例如
表示
)。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构体形式均包括在本申请的范围之内。
除非另有规定，
用于表示
内的基团任意位点的氢原子可被“—”连接的基团取代。
本申请中的基团或结构部分如Lnk
1、Lnk
2、Cy、Cy
1、Cy
2、Cy
3、Cy
4、Alk
1、-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-及其具体选项任选地可以采用从左至右的阅读顺序，对应的分别与通式中该基团或者结构部分左侧基团及右侧基团连接，例如当Lnk
2选自
按照从左至右的阅读顺序，Lnk
2左侧与通式中对应左 侧的结构部分Cy连接，右侧与右侧结构部分ULM连接，形成的结构部分为
任选地，本申请中的基团或结构部分如Lnk
1、Lnk
2、Cy、Cy
1、Cy
2、Cy
3、Cy
4、Alk
1、-Cy
1-Cy
2-Cy
3-Cy
4-等及其具体选项可以采用从右至左的阅读顺序，对应的分别与通式中该基团或者结构部分左侧基团及右侧基团连接，例如当Lnk
2选自
按照从右至左的阅读顺序，Lnk
2右侧与通式中对应左侧的结构部分Cy连接，左侧与通式中对应右侧的结构部分ULM连接形成的结构部分为
其他基团同上所述。
术语“Protac(proteolysis targeting chimera)分子”是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够诱导靶蛋白被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。
术语“衍生物”是母体化合物的基本结构中的一个或多个氢原子被取代或替换成其他基团或结构部分，从而产生的一种或一群新化合物，本申请的衍生物是指保留了母体结构的衍生化合物。如母体化合物衍生成Protac分子，具体是指PTM-linker-ULM分子，其中PTM是与靶蛋白、靶多肽结合的蛋白靶标部分；linker是连接基团，ULM是指与泛素连接酶结合部分。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即，遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即，使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
在本文中，除非另有说明，本文所使用的表示成分的量、测量值或反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当与百分比相连时，术语“约”可以表示例如±1％、优选±0.5％、更优选±0.1％。
除非另有说明，在本文中使用的单数术语涵盖复数术语，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确 指示，术语“或”意在包括“和”。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
13N、
15N、
15O、
17O、
18O、
31P、
32P、
35S、
18F、
123I、
125I和
36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用
3H及
14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即
3H)和碳-14(即
14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如
15O、
13N、
11C和
18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即
2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.。
本申请采用下述缩略词：
DIPEA代表N,N'-二异丙基乙胺；IBX代表2-碘酰基苯甲酸；DMSO代表二甲基亚砜；MeOH代表甲醇；DCM代表二氯甲烷；EA代表乙酸乙酯；Boc代表叔丁氧羰基；LDA代表二异丙基氨基锂；THF代表四氢呋喃；DMP代表戴斯-马丁试剂；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；selectfluor代表1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐；Pd(PPh
3)
2Cl
2代表双三苯基磷二氯化钯；DMA代表N,N-二甲基乙酰胺；Pd
2(dba)
3代表三(二亚苄基丙酮)二钯；Xphos代表2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；MeCN代表乙腈；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；Ruphos代表2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯；TBSCl代表叔丁基二甲基氯硅烷；TBAF代表四丁基氟化铵；HATU代表2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；BINAP代表1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；AIBN代表偶氮二异丁腈；EtOH代表乙醇；PdCl
2(dppf)代表1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯；Xantphos代表4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
在一些方案中，本申请的化合物可以由本领域技术人员通过本领域技术已知的方法参考以下路线来制备：
路线一：
路线二：
其中，环H不存在、或者选自4-7元环烷基或4-10元杂环基。
路线三：
其中，环H不存在、或者选自4-7元环烷基或4-10元杂环基。
路线四：
路线五：
其中，Alk
2选自-C
1-20烷基-、-C
2-20烯基-或-C
2-20炔基-，所述-C
1-20烷基-、-C
2-20烯基-或-C
2-20炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子、氮原子或硫原子替换，所述-C
1-20烷基-、-C
2-20烯基-或-C
2-20炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH
2取代。
路线六：
其中，环J选自4-10元杂环基；
Alk
2选自-C
1-20烷基-、-C
2-20烯基-或-C
2-20炔基-，所述-C
1-20烷基-、-C
2-20烯基-或-C
2-20炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子、氮原子或硫原子替换，所述-C
1-20烷基-、-C
2-20烯基-或-C
2-20炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH
2取代。
路线七：
其中，环K选自4-7元环烷基或4-10元杂环基。
路线八：
其中，Alk
2选自-C
1-20烷基-、-C
2-20烯基-或-C
2-20炔基-，所述-C
1-20烷基-、-C
2-20烯基-或-C
2-20炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子、氮原子或硫原子替换，所述-C
1-20烷基-、-C
2-20烯基-或-C
2-20炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH
2取代。
制备例z1：化合物z1的合成
步骤1：中间体z1b的制备
向反应瓶中依次加入丙炔酰胺(255g)、碳酸钠(391g)和水(2000mL)，冰浴下缓慢加入2-氧代环戊羧酸乙酯(577g)，25℃反应3h。反应结束后，将反应液直接抽滤，得到中间体z1b(750g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:226.14
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.95(d,J＝1.9Hz,1H),6.72(d,J＝10.0Hz,1H),6.19(s,1H),5.72(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),4.09(qq,J＝10.8,7.0Hz,2H),2.46–2.34(m,1H),2.23–2.10(m,1H),2.02–1.94(m,1H),1.86–1.72(m,1H),1.68–1.54(m,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：中间体z1c的制备
向反应瓶中依次加入中间体z1b(750g)和浓盐酸(1200mL)，110℃反应3h。反应结束后，将反应液浓缩，残留物中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，萃取分层，有机相浓缩，粗品用二氯甲烷打浆，抽滤，干燥，得到中间体z1c(328g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:136.05
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.42(d,J＝9.0Hz,1H),6.22(d,J＝9.0Hz,1H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.64(t,J＝7.3Hz,2H),2.02(p,J＝7.5Hz,2H).
步骤3：中间体z1d的制备
向反应瓶中依次加入中间体z1c(30g)、三氯氧磷(204g)和DMF(17mL)，110℃反应16h。反应结束后，将反应液浓缩，残留物中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，萃取分层，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到中间体z1d(25.14g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:154.04
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6))δ7.66(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),2.88(q,J＝7.7Hz,4H),2.07(p,J＝7.6Hz,2H).
步骤4：中间体z1e的制备
向反应瓶中依次加入中间体z1d(30g)、间氯过氧苯甲酸(101g)和二氯甲烷(500mL)，25℃反应16h。反应结束后，向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和二氯甲烷，萃取分层，有机相浓缩，得到中间体z1e(38.37g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:170.05
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),2.99(dt,J＝10.5,7.6Hz,4H),2.11(p,J＝7.7Hz,2H).
步骤5：中间体z1f的制备
向反应瓶中依次加入中间体z1e(30g)和乙酸酐(183mL)，100℃反应1h。反应结束后，将反应液浓缩， 残留物加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分层，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到中间体z1f(17.08g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:212.10
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.82(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.02(dd,J＝7.6,4.6Hz,1H),2.99(ddd,J＝16.6,8.9,5.2Hz,1H),2.91–2.81(m,1H),2.61–2.51(m,1H),2.06(s,3H),2.04–1.93(m,1H).
步骤6：中间体z1g的制备
向反应瓶中依次加入中间体z1f(20g)、氢氧化锂一水合物(4.76g)、四氢呋喃(200mL)和水(200mL)，25℃反应2h。反应结束后，将反应液浓缩，残留物加入乙酸乙酯，萃取分层，有机相浓缩，得到中间体z1g(14.20g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:170.05
步骤7：中间体z1h的制备
向反应瓶中依次加入中间体z1g(14.2g)、DMP(93g)和二氯甲烷(280mL)，25℃反应20h。反应结束后，向反应液中加入水、饱和亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，萃取分层，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化，得到中间体z1h(10.01g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:168.05
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),3.17–3.06(m,2H),2.75–2.68(m,2H).
步骤8：中间体z1i的制备
向反应瓶中依次加入(R)-N-(3-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-基)-P,P-二苯基次膦酰胺(17.38g)、正庚烷(300mL)，降温至-65℃，滴加二乙基锌的正己烷溶液(1M，648mL)，-65℃下继续反应45min后，滴加三氟化硼乙醚(2.56g)，-65℃继续反应1h，滴加中间体z1h(30g)的二氯甲烷溶液，恢复至25℃反应16h。反应结束后，向反应液中加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯，萃取分层，粗品经硅胶柱层析分离纯化，得到中间体z1i(21.54g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:198.2、200.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.70(dt,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),5.10(s,1H),2.93–2.84(m,1H),2.70(ddd,J＝16.3,8.6,5.4Hz,1H),2.16(ddd,J＝12.9,8.6,5.6Hz,1H),1.98(ddd,J＝13.7,8.2,5.4Hz,1H),1.88–1.79(m,1H),1.65(dq,J＝14.7,7.4Hz,1H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤9：中间体z1的制备
向反应瓶中依次加入中间体z1i(2g)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(0.58g)、碘化亚铜(0.38g)、碘化钠(3.03g)和苯甲醚(20mL)，120℃反应15h。反应结束后，将反应液直接硅胶柱层析分离纯化，得到中间体z1(2.27g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:289.91。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),5.09(s,1H),2.84(dddd,J＝16.5,8.7,5.6,1.1Hz,1H),2.66(dddd,J＝16.5,8.6,5.4,1.0Hz,1H),2.11(ddd,J＝13.3,8.7,5.6Hz,1H),2.01–1.89(m,1H),1.88–1.77(m,1H),1.63(dq,J＝13.5,7.4Hz,1H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).
制备例z2、z3：化合物z2、z3的合成
步骤1：中间体z2a的制备
向反应瓶中依次加入中间体z1c(22g)和三溴化磷(400g)，100℃反应2.5h。反应结束后，向反应液中缓慢加入冰氨水和乙酸乙酯，萃取分层，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到中间体z2a(10.42g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:199.90、201.90。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),2.87(dt,J＝22.4,7.6Hz,4H),2.06(p,J＝7.6Hz,2H).
步骤2：中间体z2b的制备
向反应瓶中依次加入中间体z2a(11.42g)、间氯过氧苯甲酸(29.8g)和二氯甲烷(150mL)，25℃反应16h。反应结束后，向反应液中加入饱和亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水和二氯甲烷，萃取分层，有机相浓缩，得到中间体z2b(10.26g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:213.9、215.9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),2.98(dt,J＝21.2,7.6Hz,4H),2.09(q,J＝7.6Hz,2H).
步骤3：中间体z2c的制备
向反应瓶中依次加入中间体z2b(10.20g)和乙酸酐(47.60g)，100℃反应2.5h。反应结束后，将反应液浓缩，残留物加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分层，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到中间体z2c(7.61g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:255.9、257.9
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.01(dd,J＝7.6,4.6Hz,1H),2.97(ddd,J＝16.7,8.8,5.2Hz,1H),2.84(ddd,J＝16.6,8.8,5.5Hz,1H),2.59–2.52(m,1H),2.07(s,3H),1.97(ddt,J＝14.0,8.8,5.1Hz,1H).
步骤4：中间体z2d的制备
向反应瓶中依次加入中间体z2c(7.6g)、氢氧化锂一水合物(3.45g)、四氢呋喃(100mL)和水(100mL)，25℃反应2h。反应结束后，将反应液浓缩，残留物加入乙酸乙酯，萃取分层，有机相浓缩，得到中间体z2d(5.88g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:213.8、215.8。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),4.96–4.90(m,1H),2.89(ddd,J＝16.5,8.7,4.6Hz,1H),2.69(dt,J＝16.0,7.6Hz,1H),2.36(dtd,J＝12.8,7.9,4.6Hz,1H),1.82(ddt,J＝12.9,8.8,6.2Hz,1H).
步骤5：中间体z2e的制备
向反应瓶中依次加入中间体z2d(5.88g)、DMP(27.6g)和二氯甲烷(180mL)，25℃反应20h。反应结束后，向反应液中加入水，饱和亚硫酸钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，萃取分层，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化，得到中间体z2e(5.01g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:211.91、213.91。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),3.09–3.04(m,2H),2.72–2.66(m,2H).
步骤6：中间体z2和中间体z3的制备
反应瓶中依次加入z2e(5.01g)和四氢呋喃(200mL)，降温至5℃，滴加1M乙基溴化镁的四氢呋喃溶液(50mL)，25℃下反应1h，反应结束后，将反应液倒入氯化铵水溶液和乙酸乙酯的混合溶液中，萃取分层，粗品经硅胶柱层析分离纯化，制备液相拆分(SC柱，正己烷/乙醇＝95/5)得到中间体z2(1.60g)和中间体z3(1.54g)。
中间体z2：
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:242.0、244.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),5.12(s,1H),2.86(ddd,J＝16.7,8.8,5.6Hz,1H),2.68(ddd,J＝16.4,8.5,5.2Hz,1H),2.14(ddd,J＝13.9,8.6,5.6Hz,1H),1.96(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),1.83(dt,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.70–1.59(m,1H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).
中间体z3：
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:242.0、244.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),5.12(s,1H),2.86(ddd,J＝16.7,8.8,5.6Hz,1H),2.68(ddd,J＝16.4,8.5,5.2Hz,1H),2.14(ddd,J＝13.9,8.6,5.6Hz,1H),1.96(td,J＝8.5,4.3Hz,1H),1.83(dt,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.70–1.59(m,1H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).
制备例z6：化合物z6的合成
步骤1：中间体z6b的制备
向反应瓶中，依次加入四氯化碳(1500mL)、z6a(100g)、2,2-偶氮二异丁腈(4.1g)和N-溴代丁二酰亚胺(265g)，加热至80℃反应2h。反应完毕，抽滤，浓缩母液至干，向残留物中加入石油醚打浆，抽滤，收集滤饼，干燥，得中间体z6b(154g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.33(m,1H),7.09-7.04(m,2H),4.78(s,2H),4.76(s,2H),3.87(s,3H).
步骤2：中间体z6c的制备
向反应瓶中，依次加入丙二酸环(亚)异丙酯(150g)、DMSO(500mL)、三乙胺(255mL)和中间体z6b(120g)，室温反应。反应完毕，将反应液倒入水中，EA萃取，有机相依次用饱和柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，将残留物溶于THF，加热溶解，降温至室温，抽滤，收集滤饼，干燥，得到中间体z6c(45g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(t,J＝7.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.63(s,2H),3.49(s,2H),1.77(s,6H).
步骤3：中间体z6d的制备
0℃下，氮气保护下，将氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1M,163mL)缓慢滴加到中间体z6c(45g)的THF(500 mL)搅拌液中，控制温度低于5℃，混合物在0℃反应0.5h后升至室温。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭反应，加入EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得中间体z6d(40.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.74(d,J＝7.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),4.59(t,J＝5.3Hz,2H),3.73(s,3H),3.34(d,J＝5.4Hz,4H),2.68(s,2H),2.58(s,2H).
步骤4：中间体z6e的制备
-20℃下，氮气保护下，将三氟甲磺酸酐(122g)缓慢滴入中间体z6d(40.5g)和DIPEA(76g)的DCM(500mL)搅拌液中，混合物在-5℃温度下搅拌反应0.5h，后升至室温反应1h。反应完毕，加入水(100mL)，淬灭反应，加入DCM萃取，有机相依次用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到中间体z6e(64.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.20–7.16(m,1H),6.84–6.80(m,2H),4.25(s,4H),3.77(s,3H),2.87(s,2H),2.77(s,2H).
步骤5：中间体z6f的制备
室温下，氮气保护下，将中间体z6e(63.4g)、苄胺(11.51g)、DIPEA(41.6g)和乙腈(500mL)依次加入反应瓶中，室温反应过夜。反应完毕，反应液直接制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体z6f(31.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.33–7.24(m,4H),7.24–7.18(m,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),6.78(d,J＝7.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.56(s,2H),3.15–3.08(m,4H),3.06(s,2H),2.96(s,2H).
步骤6：中间体z6g的制备
0℃下，将盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M,79mL)加入到中间体z6f(25.2g)的DCM(500mL)溶液中，反应5min，减压浓缩至干，加入DCM(500L)，降温至-78℃，然后缓慢滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(1M,271mL)，滴加完毕后，升至室温反应过夜。反应完毕，反应液冰浴降温，加入甲醇淬灭反应，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，加入DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体z6g(29.6g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：266.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),7.47–7.31(m,5H),6.94(t,J＝7.7Hz,1H),6.64(d,J＝7.3Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),4.42–3.41(m,6H),3.13(s,2H),3.06(s,2H).
步骤7：中间体z6h的制备
将中间体z6g(29.60g)、钯碳(10％，29.6g)、MeOH(600mL)依次加入反应瓶中，氢气置换后，氢气保护下，40℃反应过夜，反应完毕后，抽滤，浓缩，得到中间体z6h(23.1g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：176.1
步骤8：中间体z6i的制备
室温下，将中间体z6h(23.5g)、THF(500mL)、三氟乙酸酐(28.4g)依次加入反应瓶中，室温反应1h。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液(200mL)淬灭反应，加入EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，硅胶柱层析，得到中间体z6i(25.92g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：270.1
步骤9：中间体z6j的制备
室温下，将中间体z6i(23.5g)、DCM(500mL)、三乙胺(17.53g)及DMAP(1.058g)、乙酸酐(9.73g)依次加入反应瓶中，室温反应1h。反应完毕，加入水淬灭反应，DCM萃取，收集有机相，依次用5％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体z6j(18.58g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.20(t,J＝7.7Hz,1H),7.16–7.10(m,1H),6.91(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),4.43–4.31(m,2H),4.10–3.98(m,2H),3.25(s,2H),3.07(s,2H),2.28(s,3H).
步骤10：中间体z6k的制备
将中间体z6j(18.4g)、三氯化铝(15.66g)、邻二氯苯(200mL)依次加入反应瓶，将混合物从70℃开始，逐渐升温至150℃反应1h。反应完毕，冷至室温，加入EA(1000mL)、盐酸(3M，60mL)和水(200mL)，溶解后，用EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体z6k(15.11g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：312.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.41(d,J＝5.9Hz,2H),4.10–4.06(m,2H),3.27(s,2H),3.17(s,2H),2.62(s,3H).
步骤11：中间体z6l的制备
0℃下，氢氧化钠溶液(1M，97mL)加入到中间体z6k(15.11g)的MeOH(150mL)溶液中，室温反应。反应完毕后，浓缩除去甲醇，保留水，向残留物中加入1,4-二氧六环(150mL)和Boc酸酐(11.58g)，室温反应2h，反应完毕。向反应液中加入10％柠檬酸调节pH至5-6，加入EA萃取，再将有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体z6l(11.40g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：316.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),3.81(s,4H),3.18(s,2H),3.06(s,2H),2.61(s,3H),1.38(s,9H).
步骤12：中间体z6m的制备
0℃下，钠氢(60wt％，6.93g)分批加入到中间体z6l(11g)、碳酸二乙酯(20.47g)的甲苯(200mL)和THF(100mL)混合溶液中，升温至100℃反应，反应完毕后。反应液冷却至室温，加入水(500mL)淬灭反应，EA萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体z6m(12.62g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：388.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),4.19(s,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,4H),3.19(s,2H),3.08(s,2H),1.38(s,9H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤13：中间体z6n的制备
将中间体z6m(12.5g)、羟胺(5.30g)、乙醇(200mL)依次加入反应瓶中，85℃反应3h，反应完毕后。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入EA(500mL)、水(200mL)和饱和碳酸钠水溶液(150mL)，充分混合后分层，收集水相。水相再用1M稀盐酸调节pH＝4，加入EA萃取，合并有机相，饱和食盐水(200mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体z6n(10.12g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),4.05(s,2H),3.95–3.79(m,4H),3.38(s,2H),3.30(s,2H),1.39(s,9H).
步骤14：中间体z6o的制备
将中间体z6n(9.6g)、碳酸钾(11.11g)、DMA(150mL)及碘乙烷(6.27g)依次加入反应瓶中，85℃反应3h，反应完毕后。反应液冷至室温，加入水(600mL)、EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体z6o(11.02g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：387.2
步骤15：中间体z6p的制备
-5℃下，氮气保护下，叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,15.52mL)缓慢滴入中间体z6o(10g)和丙烯酰胺(1.104g)的THF(300mL)搅拌液中，10分钟后滴加完毕，混合物在-5℃搅拌反应2h。加入饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭反应，DCM萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体z6p(4.32g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：412.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),4.57(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.98–3.80(m,4H),3.38(s,2H),3.30(s,2H),2.82–2.71(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.49–2.43(m,1H),2.22–2.14(m,1H),1.39(s,9H).
步骤16：化合物z6的制备
向反应瓶中，依次加入z6p(50mg)、DCM(5.00mL)、EA(5mL)，反应液溶清，加入三氟乙酸(1mL)。25℃搅拌反应过夜，反应完毕，浓缩至干，DMSO溶解，反相柱层析纯化，冻干，得到化合物z6(25mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：312.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),4.56(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),3.61(q,J＝8.2Hz,4H),3.36(s,2H),3.28(s,2H),2.82–2.71(m,1H),2.60(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H), 2.49–2.43(m,1H),2.22–2.12(m,1H).
制备例z16制备例z16的合成
步骤1：中间体z16b的制备
10℃下，反应瓶中依次加入z16a(81g)、2,4-二甲氧基苯甲胺(83g)和乙酸(500mL)，升温到80℃反应。反应完全后，向反应液中加入水，固体析出，抽滤，滤饼水洗，干燥得中间体z16b(95.78g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：312.02
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.03(s,1H),7.62(dd,J＝8.4,7.1Hz,1H),7.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),6.43(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.80(s,3H),3.73(s,3H).
步骤2：中间体z16c的制备
10℃下，将四氢铝锂的四氢呋喃溶液(2.5M,227mL)缓慢滴加到z16b(96.00g)的四氢呋喃(1000mL)溶液中，80℃反应。反应完全后，向反应液中加入15％氢氧化钠水溶液(30.5g)、水(100g)，抽滤，滤饼用二氯甲烷/MeOH溶液洗涤，滤液浓缩，经过硅胶柱层析分离，纯化得中间体z16c(55.87g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：286.01
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.28(s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),6.64(d,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),3.81–3.71(m,12H).
步骤3：中间体z16d的制备
反应瓶中依次加入z16c(48.00g)、甲醇(350mL)、氢氧化钯(4.8g)和二碳酸二叔丁酯(41.4g)，氢气保护下，25℃反应。反应完全后，反应液抽滤，滤液浓缩，加入水、乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经过硅胶柱层析分离，纯化得中间体z16d(34.43g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.07(t,J＝7.7Hz,1H),6.68(ddd,J＝18.9,7.8,2.7Hz,2H),4.56–4.50(m,2H),4.48–4.42(m,2H),1.45(s,9H).
步骤4：中间体z16e的制备
向反应瓶中依次加入z16d(35.00g)、甲醇(250mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(4M，123mL)，25℃反应。反应完全后，将反应液浓缩，向残余物中加入吡啶(200mL)和三氟乙酸酐(25.20g)，25℃搅拌反应。反应完全后，反应液倒入3M盐酸水溶液中，剧烈搅拌，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，干燥得中间体z16e(32.48g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：229.99
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.82(d,J＝24.4Hz,1H),7.16(td,J＝7.7,3.7Hz,1H),6.81(dd,J＝11.5,7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.99(s,1H),4.89(s,1H),4.80(s,1H),4.70(s,1H).
步骤5：中间体z16f的制备
向反应瓶中依次加入z16e(32.48g)、二氯甲烷(300mL)、三乙胺(28.40g)、4-二甲氨基吡啶(1.72g)和乙酸酐(15.78g)，25℃反应。反应完全后，反应液倒入水中，剧烈搅拌，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经过硅胶柱层析分离，纯化得中间体z16f(33.82g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.41(td,J＝7.8,2.3Hz,1H),7.30(t,J＝8.5Hz,1H),7.12(dd,J＝7.9,2.9Hz,1H),5.09(s,1H),4.90(d,J＝12.3Hz,2H),4.72(s,1H),2.31(d,J＝3.4Hz,3H).
步骤6：中间体z16g的制备
向反应瓶中依次加入z16f(30.00g)、三氯化铝(29.30g)、邻二氯苯(200mL)，150℃反应，反应完全后，反应液倒入柠檬酸水溶液中，剧烈搅拌，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经过硅胶柱层析分离，纯化得中间体z16g(18.19g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.38(s,1H),7.94(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),7.01(dd,J＝12.7,8.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.94(s,1H),4.86(s,1H),4.74(d,J＝1.6Hz,1H),2.66(d,J＝1.0Hz,3H).
步骤7：中间体z16h的制备
向反应瓶中依次加入z16g(18.19g)、氢氧化钠(7.56g)、甲醇(150mL)、水(150mL)，25℃反应2.5h，反应液浓缩除去甲醇，残留物加入1,4-二氧六环(150mL)和二碳酸二叔丁酯(15.14g)，25℃搅拌反应2h。反应完毕，将反应液倒入水中，剧烈搅拌，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经过硅胶柱层析分离，纯化得中间体z16h(14.10g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：276.07
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.36(s,1H),7.89(dd,J＝8.1,2.9Hz,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),4.62(dt,J＝13.4,2.2Hz,2H),4.51(dt,J＝13.9,2.3Hz,2H),2.65(s,3H),1.46(s,9H).
步骤8：中间体z16i的制备
向反应瓶中依次加入z16h(14.10g)、碳酸二乙酯(27.00g)、甲苯(200mL)，降温至0℃，加入60wt％氢化钠(9.16g)后，升温至120℃搅拌反应。反应完全后，将反应液倒入3M盐酸水溶液中，剧烈搅拌，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经过硅胶柱层析分离，纯化得中间体z16i(14.96g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：250.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),6.97(t,J＝8.4Hz,1H),4.63(dt,J＝12.4,2.1Hz,2H),4.53(dt,J＝13.7,2.1Hz,2H),4.22(d,J＝2.5Hz,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),1.46(d,J＝1.9Hz,9H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤9：中间体z16j的制备
向反应瓶中依次加入z16i(14.96g)、50％羟胺水溶液(6.36g)、乙醇(150mL)，85℃搅拌反应。反应完全后，反应液浓缩后加入水和乙酸乙酯，萃取分层，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得中间体z16j(10.13g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：317.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.59(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),4.85(dt,J＝13.5,2.5Hz,2H),4.75(dt,J＝12.2,2.4Hz,2H),4.11(s,2H),1.49(d,J＝2.1Hz,9H).
步骤10：中间体z16k的制备
向反应瓶中依次加入z16j(10.13g)、碳酸钾(12.55g)、N,N-二甲基乙酰胺(150mL)和碘乙烷(7.08g)，80℃搅拌反应。反应完全后，反应液倒入水中，剧烈搅拌，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经过硅胶柱层析分离，纯化得中间体z16k(11.22g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：247.16
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),4.89–4.82(m,2H),4.75 (dd,J＝11.8,2.8Hz,2H),4.22(d,J＝4.3Hz,2H),4.13(p,J＝7.2Hz,2H),1.48(d,J＝2.1Hz,9H),1.21–1.17(m,3H).
步骤11：中间体z16l的制备
0℃，N
2保护下，将丙烯酰胺(1.32g)缓慢加入z16k(10.72g)的四氢呋喃(50mL)搅拌液中，再滴加1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(18.63mL)，混合物在0℃搅拌反应。反应完全后，反应液倒入氯化铵水溶液中，剧烈搅拌，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经过硅胶柱层析分离，纯化得中间体z16l(7.52g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：372.02。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.11(s,1H),7.80(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),4.85(dd,J＝12.2,2.6Hz,2H),4.75(dt,J＝12.0,2.3Hz,2H),4.63(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),2.78(ddd,J＝17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.67–2.51(m,2H),2.20(dq,J＝13.5,4.7Hz,1H),1.49(d,J＝2.6Hz,9H).
步骤12：化合物z16的制备
向反应瓶中依次加入z16l(1.00g)、4M盐酸1,4-二氧六环溶液(10mL)、乙酸乙酯(50mL)，25℃反应，反应完全后，反应液直接过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，干燥，得化合物z16(0.83g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：272.11。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.13(s,1H),10.36(s,2H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),4.81(s,2H),4.70–4.63(m,3H),2.79(ddd,J＝17.4,12.2,5.3Hz,1H),2.62(dt,J＝17.3,4.0Hz,1H),2.59–2.52(m,1H),2.21(ddt,J＝13.2,5.1,2.5Hz,1H).
制备例z17化合物z17的制备
步骤1：中间体z17b的制备
向反应瓶中依次加入z17a(18g)、AIBN(0.738g)、四氯化碳(500mL)、NBS(47.8g)，将温度升至60℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入二氯甲烷。用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到中间体z17b(18.7g)。
步骤2：中间体z17c的制备
向反应瓶中依次加入z17b(18.7g)、苄氨(1.78mL)、N,N-二异丙基乙胺(7.13mL)、甲苯(50mL)，将温度升至50℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，反应结束，停止搅拌，室温反应2h。向反应液中加入乙酸乙酯和1M的HCl冰水溶液萃取，收集水相，然后用碳酸氢钠固体调节pH至9左右，加入乙酸乙酯 萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体z17c(9.6g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：240.1.
步骤3：中间体z17d的制备
向反应瓶中依次加入z17c(9.6g)、甲醇(200mL)、10％钯碳(5g)、甲苯(50mL)，氢气置换3次，将混合物氢气氛围下室温反应。反应完全后，过滤钯碳，滤饼用甲醇冲洗，收集滤液，减压蒸除溶剂得到z17d(4.5g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：149.9.
步骤4：中间体z17e的制备
向反应瓶中依次加入z17d(4g)、四氢呋喃(50mL)、三氟乙酸酐(5.63g)，室温反应。反应完全后，向反应液中加入水溶液淬灭反应，然后加入乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化得到z17e(4.58g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.29(t,J＝9.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.93–6.86(m,1H),4.97(d,J＝21.7Hz,2H),4.77(dd,J＝21.4,5.2Hz,2H),3.76(dd,J＝3.6,1.6Hz,3H).
步骤5：中间体z17f的制备
向反应瓶中依次加入z17e(4.6g)、二氯甲烷(200mL)、三溴化硼(1M,18.76mL)，室温反应。反应完全后，冰浴下向反应液中加入水淬灭反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后得到z17f(4.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.16(t,J＝8.8Hz,1H),6.87–6.59(m,2H),4.92(d,J＝20.8Hz,2H),4.72(d,J＝19.9Hz,2H).
步骤6：中间体z17g的制备
向反应瓶中依次加入z17f(6.5g)、二氯甲烷(60mL)、三乙胺(7.8mL)、乙酸酐(2.94mL)，室温反应。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到z17g(7g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.42(dd,J＝10.0,8.3Hz,1H),7.17(dd,J＝14.0,2.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),5.03(d,J＝6.6Hz,2H),4.83(d,J＝6.9Hz,2H),2.27(s,3H).
步骤7：中间体z17h的制备
向反应瓶中依次加入z17g(6g)、三氯化铝(4.39g)，将混合物由室温逐渐加热至150℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入水和3M盐酸水溶液。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压除溶剂，硅胶柱层析纯化得到z17h(3.78g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：271.9.
步骤8、9：中间体z17i、z17j的制备
向反应瓶中依次加入z17h(550mg)、MeOH(5.00mL)、氢氧化钠(242mg)的水溶液(5.00mL)，室温反应。反应完全后，浓缩反应液，除去甲醇，保留水相。得到含有z17i的水溶液。向上述体系中加入1,4-二氧六环(5mL)、Boc酸酐(439mg,0.462mL)，室温反应。反应完全后，向反应液加入乙酸乙酯、饱和食盐水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到z17j(200mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.11(d,J＝19.3Hz,1H),7.88(d,J＝9.5Hz,1H),6.74–6.56(m,1H),4.60–4.50(m,4H),2.63(d,J＝6.5Hz,3H),1.45(s,9H).
步骤10：中间体z17k的制备
向反应瓶中依次加入z17j(3.5g)、THF(300mL)，加入碳酸二乙酯(14.91g,15.29mL)降至0℃左右，分批加60wt％钠氢(5.05g,126mmol)，反应液加热至85℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，丢弃有机相。水相用3M盐酸调节pH＝1-2，然后加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到z17k(7.0g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：348.3.
步骤11：中间体z17l的制备
向反应瓶中依次加入z17k(4.4g)、羟胺水溶液(4.16g,63.0mmol)、乙醇(50mL)，85℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，向残留物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液萃取，丢弃有机相。水相用1M HCl 水溶液调节pH＝2-3，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到z17l(3.25g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.83(s,1H),7.74(d,J＝13.0Hz,1H),7.68(d,J＝3.5Hz,1H),4.71(d,J＝13.6Hz,2H),4.66(d,J＝11.4Hz,2H),4.07(s,2H),1.47(s,9H).
步骤12：中间体z17m的制备
反应瓶中依次加入z17l(3.14g)、碳酸钾(1.500g)、DMA(5mL)、碘乙烷(2.308g,1.183mL)，将混合物加热至80℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，倒入乙酸乙酯和水萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到z17m(2.47g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.73(d,J＝15.9Hz,1H),7.69(d,J＝3.5Hz,1H),4.69(dd,J＝23.8,12.4Hz,4H),4.19–4.11(m,4H),1.47(s,9H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤13：中间体z17n的制备
向反应瓶中依次加入z17m(1.5g)、THF(75mL)，加入丙烯酰胺(0.215g)，降温至-15℃左右，加入1M叔丁醇钾四氢呋喃溶液(2.60mL)，体系升温至0℃反应。反应完全后，滴加至氯化铵溶液中淬灭，加乙酸乙酯萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后硅胶柱层析纯化得到z17n(0.88g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.11(d,J＝3.4Hz,1H),7.78(d,J＝12.4Hz,1H),7.70(s,1H),4.68(dd,J＝29.4,13.3Hz,4H),4.58(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),2.79(ddd,J＝17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.62(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.56–2.50(m,1H),2.31–2.14(m,1H),1.47(d,J＝1.5Hz,9H).
步骤14：化合物z17的制备
向反应瓶中依次加入z17n(0.428g)、二氯甲烷(10.00mL)，然后加入三氟乙酸(3.29g,2.211mL)，室温反应。反应完全后，向反应液中加入水，用饱和碳酸氢钠调pH至7-8，再加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到z17(0.439g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：272.24.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.81–7.77(m,1H),7.74(s,1H),4.59(dd,J＝12.1,5.0Hz,1H),4.49(s,2H),4.43(s,2H),2.79(ddd,J＝17.4,12.2,5.3Hz,1H),2.62(dt,J＝17.3,4.0Hz,1H),2.47(dd,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.20(ddt,J＝13.3,5.2,2.6Hz,1H).
制备例z18化合物z18的合成
步骤1：中间体z18b的制备
中间体z18a(25g)用甲醇(1000mL)和乙酸(103g,99mL)溶清后，加入高压反应釜中，设置氢气压力3Mpa、温度110℃反应。反应完全后，将反应液减压蒸除溶剂，向残留物中加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4 mol/L,100mL)，减压蒸除溶剂，残留物加入乙酸乙酯打浆，过滤，收集滤饼，得到目标中间体z18b(28.97g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：150.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(t,J＝4.9Hz,2H),3.33–3.25(m,2H),2.94(t,J＝6.2Hz,2H).
步骤2：中间体z18c的制备
向反应瓶中依次加入中间体z18b(28.97g)和四氢呋喃(300mL)，冰浴条件下加入三氟乙酸酐(27.0mL)，混合物在室温反应。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，过滤收集滤饼，得到目标中间体z18c(22.67g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：244.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.03(q,J＝7.9Hz,1H),6.74–6.68(m,1H),6.64(t,J＝6.9Hz,1H),4.61(d,J＝23.5Hz,2H),3.78(td,J＝6.0,3.7Hz,2H),2.84(dt,J＝16.8,5.9Hz,2H).
步骤3：中间体z18d的制备
向反应瓶中依次加入中间体z18c(22.67g)、二氯甲烷(200mL)、三乙胺(28.1g,38.6mL)、DMAP(0.282g,2.311mmol)，冰浴条件下加入乙酸酐(10.38g,9.68mL)，混合物恢复至室温反应。反应完全后，反应液减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，分别用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体z18d(21.94g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.30(dt,J＝11.1,7.8Hz,1H),7.18–7.11(m,1H),7.05(dt,J＝8.0,2.2Hz,1H),4.59(s,2H),3.81(q,J＝6.1Hz,2H),2.95(dt,J＝10.1,6.0Hz,2H),2.33(d,J＝9.5Hz,3H).
步骤4：中间体z18e的制备
向反应瓶中依次加入中间体z18d(21g)及三氯化铝(14.62g)，N
2保护下，将混合物加热至170℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，加入水淬灭反应，再加入二氯甲烷萃取，有机相分离，用500mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体z18e(10.16g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：286.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(t,J＝8.8Hz,1H),6.86(dd,J＝8.3,5.7Hz,1H),4.67(d,J＝25.1Hz,2H),3.86–3.78(m,2H),2.94(dt,J＝13.3,5.9Hz,2H),2.64(d,J＝1.2Hz,3H).
步骤5：中间体z18f的制备
向反应瓶中依次加入中间体z18e(10.16g)及MeOH(100mL)，冰浴条件下滴加氢氧化钠(4.24g)的水(100mL)溶液，混合物恢复至室温反应。反应完全后，反应液减压蒸除甲醇，加入1,4-二氧六环(100mL)和二碳酸二叔丁酯(8.49g,9.03mL)，混合物恢复至室温反应。反应完全后，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体z18f(8.96g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：292.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.55(t,J＝5.8Hz,2H),2.80(t,J＝5.8Hz,2H),2.63(s,3H),1.43(s,9H).
步骤6：中间体z18g的制备
向反应瓶中依次加中间体z18f(8.76g)、碳酸二乙酯(17.76g,18.21mL)及甲苯(90mL)，冰浴条件下分批加入60wt％钠氢(6.01g,150mmol)，将混合物加热至120℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，将反应液倒入冰水中淬灭，加入1M盐酸溶液调pH至1-2，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物加入石油醚打浆，过滤，收集滤饼，得到目标中间体z18g(12.03g)。
步骤7：中间体z18h的制备
向反应瓶中依次加入中间体z18g(9.54g)、EtOH(100mL)及羟胺水溶液(9.93g,9.21mL,150mmol)，将混合物加热至85℃反应。反应完全后，向反应液加入饱和碳酸钠溶液调pH至8，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，有机相用水萃取两次后合并，然后用1M盐酸调pH至3，加入乙酸乙酯萃取三次，合并有机 相后用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体z18h(9.01g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：331.0。
步骤8：中间体z18i的制备
向反应瓶中依次加入中间体z18h(9.01g)、碳酸钾(11.24g)、DMA(90mL)及碘乙烷(5.07g,2.63mL,32.5mmol)，N
2保护下，将混合物加热至80℃反应完全后，反应液冷至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱纯化，得到目标中间体z18i(7.33g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：361.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.18(s,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(t,J＝5.8Hz,2H),2.93(t,J＝5.8Hz,2H),1.45(s,9H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤9：中间体z18j的制备
向反应瓶中依次加入中间体z18i(7.3g)、四氢呋喃(80mL)及丙烯酰胺(0.864g,12.15mmol)，N
2保护下降温至-15℃，滴加叔丁醇钾四氢呋喃溶液(1mol/L,11.14mL)，滴加完毕后升温到0℃反应。反应完全后，将体系加入到饱和氯化铵溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体z18j(4.54g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：384.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.58(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.66(t,J＝5.8Hz,2H),2.93(t,J＝5.8Hz,2H),2.77(ddd,J＝17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.61(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.54(d,J＝4.5Hz,1H),2.18(dtd,J＝13.5,5.2,3.6Hz,1H),1.45(s,9H).
步骤10：化合物z18的制备
向反应瓶中依次加入中间体z18j(300mg)和乙酸乙酯(5mL)，加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4moL/L,3.89mL)，混合物在室温反应。反应完全后，将反应液浓缩后得到化合物z18(235mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：286.10。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.00(t,J＝5.7Hz,2H),2.81(t,J＝5.7Hz,2H),2.78–2.71(m,1H),2.60(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.46(dd,J＝12.2,4.5Hz,1H),2.18(dq,J＝13.6,4.9Hz,1H).
制备例z19化合物z19的合成
步骤1：中间体z19b的制备
中间体z19a以甲醇(1680mL)和乙酸(166mL)溶清后，加入高压反应釜中，设置氢气压力3Mpa，温度110℃。反应完全后，反应液经减压蒸除溶剂，向残留物中加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4moL/L,200mL)，减压蒸除溶剂，残留物加入乙酸乙酯打浆，过滤，收集滤饼，得到目标中间体z19b(46.96g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：150.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),7.03(t,J＝7.7Hz,1H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(d,J＝7.6Hz,1H),4.15(s,2H),3.35(s,2H),2.79(s,2H).
步骤2：中间体z19c的制备
向反应瓶中依次加入中间体z19b(40g)、四氢呋喃(400mL)，冰浴条件下加入三氟乙酸酐(61.9g,41.0mL,295mmol)，将混合物恢复至室温反应。反应完全后，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体z19c(81g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：244.04。
步骤3：中间体z19d的制备
向反应瓶依次加入中间体z19c(65.3g)、二氯甲烷(650mL)、三乙胺(81g,111mL,799mmol)、DMAP(0.813g)，冰浴条件下加入乙酸酐(29.9g,27.9mL,293mmol)，将混合物恢复至室温反应。反应完全后，反应液经减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，分别用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得到目标中间体z19d(55.6g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.10–7.02(m,1H),7.02–6.95(m,1H),4.79(d,J＝27.0Hz,2H),3.92–3.78(m,2H),2.82–2.72(m,2H),2.33(d,J＝2.0Hz,3H).
步骤4：中间体z19e的制备
向反应瓶依次加入中间体z19d(30.73g)及三氯化铝(21.40g)，N
2保护下，将混合物加热至170℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，加入水淬灭，再加入二氯甲烷萃取，有机相分离，水相用二氯甲烷萃取后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体z19e(16.21g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：286.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.74(d,J＝11.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(dd,J＝14.9,8.3Hz,1H),4.80(d,J＝9.9Hz,2H),3.86(dt,J＝8.2,5.9Hz,2H),2.77(dt,J＝17.7,6.1Hz,2H),2.64(s,3H).
步骤5：中间体z19f的制备
向反应瓶中依次加入中间体z19e(15.7g)、MeOH(160mL)，冰浴条件下滴加氢氧化钠(6.56g)的水(160mL)溶液，混合物恢复至室温反应。反应完全后，反应液减压蒸除甲醇，加入1,4-二氧六环(160mL)和二碳酸二叔丁酯(13.12g,13.96mL)，混合物在室温反应。反应完全后，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体z19f(19.83g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：292.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),4.52(s,2H),3.57(d,J＝1.8Hz,2H),2.64(d,J＝6.1Hz,5H),1.43(s,9H).
步骤6：中间体z19g的制备
向反应瓶依次加入中间体z19f(15.92g)、碳酸二乙酯(32.3g)及甲苯(200mL)，冰浴条件下分批加入60wt％钠氢(10.93g,273mmol)，将混合物加热至120℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，将反应液倒入冰水中淬灭，加入1M盐酸溶液调pH至1-2，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物加入石油醚打浆，过滤，收集滤饼，得到目标中间体z19g(12g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),5.56(s,1H),4.60(s,2H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.83(t,J＝5.8Hz,2H),1.44(s,9H).
步骤7：中间体z19h的制备
向反应瓶依次加入中间体z19g(12g)、EtOH(120mL)及羟胺水溶液(12.49g,11.59mL,189mmol)，将混合物加热至85℃反应。反应完全后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，水相用1M盐酸调pH至3，加入乙酸乙酯萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体z19h(10.44g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：331.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),4.67(s, 2H),4.07(s,2H),3.69(t,J＝5.9Hz,2H),2.98(t,J＝5.9Hz,2H),1.44(s,9H).
步骤8：中间体z19i的制备
向反应瓶依次加入中间体z19h(10.44g)、碳酸钾(13.02g)、DMA(110mL)及碘乙烷(5.88g,3.05mL,37.7mmol)，N
2保护下，将混合物加热至80℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体z19i(8.31g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：361.2。
步骤9：中间体z19j的制备
向反应瓶中依次加入中间体z19i(5.5g)、四氢呋喃(50mL)及丙烯酰胺(0.759g,10.68mmol)，N
2保护下降温至-15℃，滴加叔丁醇钾四氢呋喃溶液(1mol/L,9.92mL)，滴加完毕后升温到0℃反应。反应完全后，将体系加入到饱和氯化铵溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到目标中间体z19j(2.81g)。
MS(ESI,[M+H]
-)m/z：384.34。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),4.67(s,2H),4.57(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),3.69(t,J＝5.9Hz,2H),2.98(t,J＝5.9Hz,2H),2.77(ddd,J＝17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.61(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.54(d,J＝4.5Hz,1H),2.18(dtd,J＝13.5,5.2,3.7Hz,1H),1.44(s,9H).
步骤10：化合物z19的制备
向反应瓶中依次加入中间体z19j(850mg)和乙酸乙酯(20mL)，加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4moL/L,11.03mL)，混合物在室温反应。反应完全后，将反应液浓缩后得到化合物z19(760mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：286.12。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),4.54(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.03(t,J＝5.8Hz,2H),2.86(t,J＝5.8Hz,2H),2.76(td,J＝12.0,5.9Hz,1H),2.60(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.46(dd,J＝12.2,4.4Hz,1H),2.18(dq,J＝13.5,4.8Hz,1H).
制备例z20化合物z20的合成
步骤1：中间体z20b的制备
15℃下，将液溴(55.5g)滴入z20a(50g)的乙酸(180mL)溶液中，滴加完毕，移至室温反应。反应完全后，向反应液中滴加甲基叔丁基醚，搅拌，过滤。收集滤饼，干燥得到中间体z20b(95g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：231.9.
步骤2：中间体z20c的制备
向反应瓶中依次加入z20b(80g)、乙二醛二甲基缩醛(66.9g)、三乙胺(27.3g)、无水硫酸钠(80g)、甲醇(600mL)，室温反应过夜。反应液降温至-15℃，分批加入硼氢化钠(14.6g)，加完移室温反应。反应完全后，浓缩除去约一半甲醇，向反应液中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体z20c(60g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：319.9.
步骤3：中间体z20d的制备
0℃下，氮气保护下，z20c(47g)滴入到三氟乙酸酐(148g)，滴加完毕移至室温反应1h。滴加三氟乙酸(87g)，升温至40℃反应1h。滴加三乙基硅烷(68g)，升温至60℃反应。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯400mL和水600mL。有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体z20d(20.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.46(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),3.77(d,J＝2.8Hz,3H),3.67(ddt,J＝14.4,5.7,3.4Hz,4H),3.22(ddd,J＝11.9,6.4,4.6Hz,2H),3.16–3.06(m,2H).
步骤4：中间体z20e的制备
0℃下，氮气保护下，将三溴化硼二氯甲烷溶液(146mL,1M)缓慢滴入z20d(20.5g)的二氯乙烷(200mL)搅拌液中，滴加完毕，移至室温反应。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，搅拌10min，过滤，收集滤饼，干燥得到z20e(18.5g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：337.9.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),7.26(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),6.68(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),3.73–3.61(m,4H),3.23–3.13(m,2H),3.12–3.02(m,2H).
步骤5：中间体z20f的制备
0℃下，氮气保护下，将乙酸酐(5.65g)缓慢滴入z20e(17.0g)和三乙胺(7.63g)的二氯乙烷(200mL)搅拌液中，滴加完毕，移至室温反应。反应完全后，将反应液缓慢倒入水中，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到z20f(19.8g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：381.7.
步骤6：中间体z20g的制备
向反应瓶中依次加入z20f(19.5g)、三氯化铝(18.7g)、邻二氯苯(80mL)，升温至150℃反应。反应完全后，反应液降温至室温，加入3N稀盐酸250mL，乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体z20g(11.2g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：300.0.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.1,3.5Hz,1H),6.83(t,J＝8.3Hz,1H),3.69(ddd,J＝12.9,9.6,5.9Hz,4H),3.11–3.00(m,4H),2.64(s,3H).
步骤7：中间体z20h的制备
向反应瓶中依次加入z20g(9.5g)、甲醇(100mL)、水(20mL)、氢氧化钠(1.9g)，室温反应1h。加入二碳酸二叔丁酯(8.2g)，室温反应。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯和水萃取。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体z20h(8.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.80(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),3.45(dt,J＝11.6,5.0Hz,4H),2.92(q,J＝5.0Hz,4H),2.63(s,3H),1.38(s,9H).
步骤8：中间体z20i的制备
向反应瓶中依次加入z20h(8.5g)、碳酸二乙酯(16.4)g、甲苯(100mL)，分批加入60wt％钠氢(5.57g)，将反应液升温至115℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体z20i(9.0g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：330.1.
步骤9：中间体z20j的制备
向反应瓶中依次加入z20i(9.0g)、羟胺水溶液(8.7)g、乙醇(100mL)，将反应液升温至80℃反应。反应 完全后，反应液冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水萃取。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体z20j(8.5g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：345.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),3.73(q,J＝13.9,11.5Hz,2H),3.59–3.54(m,2H),3.52–3.47(m,2H),3.13(t,J＝5.2Hz,2H),3.07–2.98(m,2H),1.40(s,9H).
步骤10：中间体z20k的制备
向反应瓶中依次加入z20j(8.5g)、碳酸钾(3.3g)、碘乙烷(5.1g)、DMA(70mL)，将反应液升温至80℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯和水萃取。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体z20k(6.5g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：373.1.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(dd,J＝13.7,6.6Hz,4H),3.55(dt,J＝28.2,5.0Hz,4H),3.17(s,2H),3.05(t,J＝5.2Hz,2H),1.38(dd,J＝9.3,4.4Hz,9H),1.19(t,J＝6.5Hz,3H).
步骤11：中间体z20l的制备
-10℃下，氮气保护下，叔丁醇钠四氢呋喃溶液(14mL,1M)缓慢滴入z20k(5.6g)的四氢呋喃(70mL)搅拌液中，滴加完毕，保温反应30min。称取丙烯酰胺(0.71g)溶于5mL四氢呋喃中，滴入反应液中反应。反应完全后，将反应液缓慢倒入饱和氯化铵溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体z20l(2.5g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：397.9.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),4.55(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.55(dt,J＝31.4,5.0Hz,4H),3.22–3.00(m,4H),2.77(ddd,J＝17.3,12.0,5.3Hz,1H),2.60(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.46(dd,J＝12.2,4.4Hz,1H),2.20–2.12(m,1H),1.38(d,J＝6.3Hz,9H).
步骤12：化合物z20的制备
向反应瓶中依次加入z20l(2.5g)、乙酸乙酯(30mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(15mL,4M)，室温反应。反应完全后，过滤，收集滤饼，干燥得到化合物z20(18.5g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：300.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.53(s,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),4.59(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.43(dd,J＝7.0,3.3Hz,2H),3.37–3.19(m,6H),2.78(ddd,J＝17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.61(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.17(dtd,J＝13.4,5.2,3.6Hz,1H).
实施例1化合物1的合成
步骤1：中间体1b的制备
向单口瓶中依次加入1a(4.0g)、间氯过氧苯甲酸(3.86g)、甲苯(50mL)，常温反应1h，原料反应完全，加入N,N-二异丙基乙胺(2.89g)及(1-BOC-4-(4-氨基苯基)哌嗪(3.41g)，常温反应16h，将反应液倒入EA和水的混合溶液中，分层，水相用EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化得4.19g中间体1b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：587.50
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),8.83(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.65–7.53(m,3H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(dq,J＝10.3,1.3Hz,1H),4.83(dq,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),3.47(t,J＝5.2Hz,4H),3.06(t,J＝5.1Hz,4H),1.47(s,6H),1.43(s,9H).
步骤2：中间体1c的制备
向单口瓶中依次加1b(4.00g)、盐酸的二氧六环溶液(6mL,4M)、MeOH(50mL)，常温反应6h。反应液浓缩，向残留物中加入EA，常温搅拌30min，抽滤，滤饼倒入DCM和水的混合溶液中，饱和碳酸氢钠水溶液调节PH＝8，有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩通过旋转蒸发仪减压蒸除溶剂，得到3.32g中间体1c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：487.34
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.15(s,1H),8.83(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.66–7.52(m,3H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(dq,J＝10.2,1.3Hz,1H),4.83(dq,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.01(dd,J＝6.4,3.6Hz,4H),2.84(dd,J＝6.0,3.7Hz,4H),1.47(s,6H).
步骤3：中间体1d的制备
向反应瓶中依次加入1c(1g)、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(0.491g)及乙酸(0.123g)，65℃反应3h。降温至0℃，加入氰基硼氢化钠(0.258g)，常温搅拌过夜。反应停止后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压蒸除大部分溶剂，向残留物中加入300mL DCM和100mL水。有机相分离，用200mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化，得到0.83g中间体1d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：670.5
步骤4：中间体1e的制备
向反应瓶中依次加入1d(830mg)、1,4-二氧六环(5mL)，滴入盐酸的二氧六环溶液(2.229mL,4M)，室温搅拌2h，反应结束，停止搅拌。蒸发除去溶剂，加入20mL乙酸乙酯，加入饱和碳酸钠水溶液后调pH＝8-9， 通过分液漏斗后收集有机层，萃取4-5次。用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到738mg中间体1e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：570.5。
步骤5：中间体1f的制备
向反应瓶中依次加入1e(730mg)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(204mg)、乙酸(286mg)，65℃反应2h后降温至0℃，加入氰基硼氢化钠(100mg)，常温搅拌3.5h。反应停止后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，蒸除大部分溶剂，向残留物中加入300mL DCM和100mL水。有机相分离，分别用200mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化，得到357mg中间体1f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：725.5。
步骤6：中间体1g的制备
向反应瓶中依次加入1f(357mg)、1,4-二氧六环(5mL)，缓慢滴入盐酸的二氧六环溶液(1.234mL,4M)，室温下搅拌反应5h。反应停止后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8-9,向残留物中加入200mL EA和200mL水。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到0.275g中间体1g。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：625.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.15(s,1H),8.82(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.64–7.51(m,3H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),5.66(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(dq,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.83(dq,J＝17.2,1.5Hz,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),3.57(s,4H),3.40(t,J＝7.4Hz,3H),3.08(t,J＝4.8Hz,4H),3.01(p,J＝6.9Hz,1H),2.73(d,J＝11.1Hz,2H),2.61(t,J＝4.9Hz,4H),2.24–2.14(m,1H),1.79–1.65(m,4H),1.46(s,6H).
步骤7：中间体1h的制备
向反应瓶中依次加入3-氟酞酐(10g)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(9.91g)、醋酸钠(7.41g)及醋酸(150mL)，将反应液升温至110℃反应过夜，反应停止。冷却至室温，将反应液倾倒入600mL冰水中，抽滤，用水漂洗滤饼，干燥，得到中间体1h(13.5g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：275.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),7.99–7.91(m,1H),7.79(d,1H),7.74(t,J＝8.8Hz,1H),5.16(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.94–2.84(m,1H),2.65–2.52(m,2H),2.11–2.00(m,1H).
步骤8：化合物1的制备
向反应瓶中依次加入1g(130mg)、1h(86mg)、DMSO(5mL)及N,N-二异丙基乙胺(134mg)，N
2保护下，将混合物加热至90℃反应2h。反应液直接通过反相柱层析纯化，得到化合物1(110mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：881.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.16(s,1H),8.82(s,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.66–7.52(m,4H),7.13(d,J＝7.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),5.66(ddt,J＝16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.32(s,1H),5.06(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.99(dd,J＝10.1,1.6Hz,1H),4.83(dd,J＝17.2,1.7Hz,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),4.28(s,2H),4.00–3.90(m,2H),3.17(t,J＝6.3Hz,1H),3.08(s,4H),2.87(dq,J＝16.9,6.8,5.3Hz,3H),2.67–2.59(m,4H),2.58–2.51(m,2H),2.23(s,1H),2.05–1.96(m,1H),1.82(q,J＝13.8,12.6Hz,4H),1.46(s,6H),1.45–1.34(m,2H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.26,170.48,168.02,167.66,166.92,166.92,166.52,161.62,161.39,160.96,156.46,148.27,147.52,139.27,135.41,133.79,132.66,131.25,128.97,121.68,120.35,118.73,116.73,115.90,112.22,110.64,72.78,61.48,55.38,54.46,49.53,49.42,49.17,49.10,47.07,31.43,30.93,28.02,22.59.
实施例2化合物2的合成
步骤1：中间体2a的制备
反应瓶中依次加入中间体1h(1g)、4-羟甲基哌啶(500mg)、DIPEA(936mg)及DMSO(15mL)，将混合物加热至110℃反应3h。反应液冷至室温，加入60mL水，用40mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到中间体2a(1.05g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：372.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.67(dd,J＝8.4,7.1Hz,1H),7.32(dd,J＝10.4,7.8Hz,2H),5.09(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.51(t,J＝5.3Hz,1H),3.70(d,J＝11.6Hz,2H),3.33–3.28(m,2H),2.93–2.81(m,3H),2.64–2.57(m,1H),2.52–2.50(m,1H),2.07–1.97(m,1H),1.80–1.73(m,2H),1.60–1.51(m,1H),1.43–1.29(m,2H).
步骤2：化合物2的制备
向反应瓶中依次加入中间体2a(150mg)、乙腈(5mL)、IBX氧化剂(271mg)，85℃反应1小时。反应完毕后，冷却至室温，抽滤，将滤液直接用于下一步反应(含有中间体2b)。滤液中加入MeOH(5mL)，再依次加入中间体1c(157mg)、一滴醋酸，常温搅拌20min后，加入氰基硼氢化钠(76mg)，常温反应3h。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经过一遍正相柱层析、一遍反相柱层析纯化，得到化合物2(120mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：840.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.16(s,1H),8.83(s,1H),8.06(s,1H),7.79–7.73(m,1H),7.71–7.65(m,1H),7.64–7.53(m,3H),7.36–7.29(m,2H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),5.73–5.61(m,1H),5.33(s,1H),5.10(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),5.03–4.97(m,1H),4.87–4.79(m,1H),4.72–4.66(m,2H),3.73–3.67(m,2H),3.19–3.08(m,4H),2.94–2.83(m,3H),2.64–2.52(m,4H),2.28–2.22(m,2H),2.08–1.99(m,1H),1.87–1.81(m,2H),1.80–1.71(m,1H),1.54–1.42(m,7H),1.39–1.29(m,2H).
实施例3化合物3的合成
步骤1：实施例3的制备
向反应瓶中，依次加入1g(130mg)、3a(86mg)、DMSO(5mL)及N,N-二异丙基乙胺(134mg)，N
2保护下，将混合物加热至90℃反应2h。反应液通过反相柱层析纯化，得到化合物3(110mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：881.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.17(s,1H),8.83(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.69–7.46(m,4H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(s,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.6,11.0,6.1Hz,1H),5.33(s,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.2Hz,1H),4.69(d,J＝5.9Hz,2H),4.09(t,J＝7.4Hz,2H),3.83(d,J＝6.7Hz,2H),3.08(s,4H),2.88(t,J＝14.2Hz,3H),2.62(s,4H),2.59–2.52(m,2H),2.24(s,1H),2.01(dt,J＝10.8,5.0Hz,1H),1.83(dt,J＝19.4,10.4Hz,4H),1.46(s,6H),1.38(d,J＝39.3Hz,2H).
实施例4化合物4的合成
步骤1：中间体4b的制备
向单口瓶中依次加入1-(4-硝基苯基)哌嗪(10g)、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(19.23g)及乙酸(4.35g)，常温搅拌反应15min，再加入氰基硼氢化钠(9.10g)继续反应19h，原料反应完全，减压蒸除溶剂，向残留物中加入DCM和水，萃取分层，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，残留物用EA打浆，抽干，得中间体4b(11.94g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：391.27。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.05(d,J＝9.1Hz,2H),7.02(d,J＝9.1Hz,2H),3.95(d,J＝12.8Hz,2H),3.43(t,J＝5.1Hz,4H),2.72(s,2H),2.60(t,J＝5.1Hz,4H),2.42(s,1H),1.75(d,J＝12.5Hz,2H),1.39(s,9H),1.32–1.23(m,2H).
步骤2：中间体4c的制备
向单口瓶中依次加入4b(10.94g)、钯/碳(2.00g)及MeOH(500mL)，氢气置换多次，氢气保护下，常温反应72h。抽滤除去催化剂，DCM/MeOH＝10/1溶液淋洗。滤液通过减压蒸除溶剂，得到中间体4c(10.74g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：361.25。
步骤3：中间体4e的制备
向单口瓶中依次加入4d(400mg)、间氯过氧苯甲酸(534mg)、甲苯(50mL)，常温反应1h，原料反应完全，加入N,N-二异丙基乙胺(800mg)、4c(600mg)，常温反应16h，反应结束。将反应液倒入EA及饱和碳酸氢钠水溶液混合溶液中，搅拌分层，水相用EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化得到0.62g中间体4e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：696.50。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.64–7.51(m,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,11.1,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.81–4.68(m,1H),4.57(d,J＝17.0Hz,1H),3.96(d,J＝11.3Hz,2H),3.11–3.04(m,4H),2.98(dd,J＝15.1,7.3Hz,1H),2.80–2.70(m,3H),2.50(s,2H),2.41(t,J＝11.0Hz,1H),2.20(ddd,J＝13.7,8.4,5.5Hz,1H),2.03(dt,J＝10.4,5.1Hz,1H),1.91(s,4H),1.82–1.73(m,3H),1.69(dd,J＝14.1,7.1Hz,1H),1.40(s,9H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤4：中间体4f的制备
微波管中依次加入中间体4e(0.55g)、六氟异丙醇(12mL)，微波150℃反应1.5h。反应液冷至室温，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体4f(0.39g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：596.39。
步骤5：中间体4h的制备：
向单口瓶中依次加入中间体4g(100g)、三乙胺(92g)及DCM(1L)，0℃加入乙酰氯(39.2g)，室温反应，反应2.5h，体系浓缩，向体系中加入石油醚300ml*3，然后加入饱和食盐水1000ml萃取，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到123g中间体4h。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：263.0。
步骤6：中间体4i的制备：
向单口瓶中依次加入中间体4h(123g)、无水三氯化铝(94g)，将混合物加热至170℃反应3h。反应液冷至室温，缓慢加入6M约500mL盐酸淬灭反应，加入DCM萃取，过滤。分液，收集有机相，水相再用二氯甲烷250mL萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到112g中间体4i。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：263.1。
步骤7：中间体4j的制备：
向三口瓶中依次加入中间体4i(107g)、碳酸二乙酯(174g)、甲苯(1000mL)，溶解后降至0℃左右，分批加60wt％氢化钠(58.8g)，升温至100℃，待体系稳定后，然后升温至120℃反应1.5h左右，反应液冷至室温，将反应液缓慢倒入2L搅拌的冰水中，用500mL乙酸乙酯萃取，丢弃有机相。水相用3N盐酸调节pH＝1-2，过滤，得到90g中间体4j。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：289.1。
步骤8：中间体4k的制备：
向单口瓶中，0℃下，依次加入中间体4j(90g)、盐酸羟胺(43.4g)、无水乙醇(1000mL)，溶解后分批 加入乙醇钠(42.5g)，N
2保护下，将混合物加热至90℃反应4.5h。反应液冷至室温，加入3N盐酸调pH＝1-3，减压蒸除溶剂，向残留物中加入水500mL，室温搅拌30min后过滤，滤饼用200mL水洗涤后转移至减压烘箱干燥，得到91.6g中间体4k。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：304.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.22(d,J＝1.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),4.00(s,2H)。
步骤9：中间体4l的制备：
向单口瓶中依次加入中间体4k(91.6g)、无水乙醇(1000mL)，0℃下滴加浓硫酸(148g,1511mmol)，用时约3min(体系50℃左右)，N
2保护下，将混合物加热至85℃反应3.5h。反应液搅拌下冷却至室温。反应液除去溶剂，残余物加冰水1500mL和1000ml乙酸乙酯，在冰水浴中滴加10％NaOH水溶液，调pH至9左右(内温＜5℃)，通过分液漏斗萃取分离三次，有机相合并通过饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得102.6g中间体4l。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：332.0。
步骤10：中间体4m的制备：
向单口瓶中依次加入中间体4l(30g)、氮杂环丁烷-3-醇(7.29g)、L-脯氨酸(5.22g)、碘化亚铜(4.31g)、无水碳酸钠(28.8g)以及DMF(300mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应2.5h。反应液冷至室温，加入有机溶剂乙酸乙酯200mL和水1000mL萃取三次。有机相分离合并后，分别用500mL水洗涤后，再用500ml饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后得到粗品，经硅胶柱层析纯化得到12g中间体4m。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：275.1.
步骤11：中间体4n的制备：
向三口瓶中依次加入中间体4m(10g)及无水四氢呋喃(200mL)，溶解后加入丙烯酰胺(1.976g)，N
2保护下，降至-15℃左右，滴加叔丁醇钾(3.894g)，保持体系-15℃下反应1.5h左右，将反应液滴加至饱和氯化铵溶液中淬灭，加乙酸乙酯100mL*3萃取，有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂经硅胶柱层析得到6.3g中间体4n。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：302.1。
步骤12：中间体4o的制备：
室温下，将2-碘酰基苯甲酸(IBX,9.32g)加入到中间体4n的无水乙腈(50mL)搅拌液中，90℃反应3.5h左右，过滤，滤饼用乙腈洗涤两次后，合并滤液，减压蒸除溶剂经硅胶柱层析得到4.6g中间体4o。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：300.1。
步骤13：化合物4的制备
向单口瓶中依次加入中间体4f(50mg)、DCM(15mL)、异丙醇(5mL)、中间体4o(37.7mg)、乙酸1滴，室温反应1h，冰浴降温，加入氰基硼氢化钠(13.19mg)，室温反应20h。反应液倒入DCM/MeOH＝10/1溶液和水的混合溶剂中，饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝8。有机相分离，水相用DCM/MeOH＝10/1多次萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱层析纯化，所得纯化产物用DMSO溶解，选择(120g)商品化C18反相柱提纯，纯化得到化合物4(45mg)。
HRMS(ESI[M+H]
+)m/z:879.44263。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.04(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.64–7.47(m,3H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.52(d,J＝1.8Hz,1H),6.49(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.05(s,1H),5.02–4.97(m,1H),4.85(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J＝15.5Hz,1H),4.43(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),4.01(t,J＝7.4Hz,2H),3.69(dd,J＝8.1,5.3Hz,2H),3.26(t,J＝6.2Hz,1H),3.08(t,J＝4.8Hz,3H),3.01–2.94(m,1H),2.87(d,J＝10.2Hz,2H),2.76(ddq,J＝23.8,11.6,5.7Hz,2H),2.62(d,J＝5.2Hz,3H),2.60–2.53(m,1H),2.46–2.39(m,1H),2.26–2.14(m,3H),2.01(ddd,J＝13.3,8.5,5.2Hz,1H),1.86(ddd,J＝20.4,13.5,8.0Hz,4H),1.70(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),1.43(d,J＝11.6Hz,2H),1.25–1.19(m,3H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例5化合物5的合成
步骤1：中间体5b的制备
向反应瓶中依次加入原料4-(4-硝基苯基)哌啶(10g，5a)、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(11.59g)、乙酸(4.37g)及二氯乙烷(200mL)，N
2保护下，室温搅拌1h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.28g)，室温反应过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液100mL，DCM萃取，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正相柱层析，得到中间体5b(13.2g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：390.2。
步骤2：中间体5c的制备
向反应瓶中依次加入中间体5b(3.5g)、10％钯碳(1g)及甲醇(100mL)，氢气置换三次，在氢气氛围下室温反应过夜。反应完毕，抽滤，浓缩，得到中间体5c(1.82g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：360.2。
步骤3：中间体5d的制备
向反应瓶中依次加入中间体4d(200mg)和甲苯(20mL)，将反应液降至0℃，加入间氯过氧苯甲酸(99mg)，升至室温反应2h，原料反应完毕。向上述反应液中加入中间体5c(244mg)、DIPEA(337mg)，室温反应过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液10mL，DCM萃取三次，每次40mL，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到中间体5d(283mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：695.4。
步骤4：中间体5e的制备
向微波反应管中依次加入中间体5d(283mg)及六氟异丙醇(6mL)，微波150℃反应1.5h，反应完毕，反应液直接制砂，硅胶柱层析，得中间体5e(156mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：595.4。
步骤5：化合物5的制备
向反应瓶中依次加入中间体5e(70mg)、中间体4o(53mg)、醋酸(3.53mg)、二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)，常温搅拌20min后，加入氰基硼氢化钠(22mg)，常温继续反应4h。补加3-(6-(3-氧杂氮-1-基)苯并[d]异噁唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(53mg)、氰基硼氢化钠(22mg)，继续反应过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经过一遍正相柱层析、一遍反相柱层析纯化，得到化合物5(44mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：878.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.04(s,1H),10.23(s,1H),8.87(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.73–7.63(m,3H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.52(s,1H),6.49(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.8,5.9Hz,1H),5.07(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.2Hz,1H),4.79–4.69(m,1H),4.57(dd,J＝16.2,6.2Hz,1H),4.44(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),4.01(t,J＝7.4Hz,2H),3.70(t,J＝6.6Hz,2H),3.30–3.22(m,2H),3.18–2.94(m,3H),2.93–2.84(m,2H),2.83–2.68(m,2H),2.62–2.55(m,1H),2.47–2.27(m,3H),2.24–2.14(m,2H),2.05–1.97(m,1H),1.91–1.62(m,9H),1.57–1.43(m,2H),1.32–1.12(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例6化合物6的合成
步骤1：中间体6b的制备
向反应瓶中依次加入中间体6a(100g)和DCM(1L)，0℃下加入三乙胺(109mL)，缓慢滴加乙酰氯(61.6g)，加料完毕后，将混合物室温反应。1小时反应结束，向体系中加入二氯甲烷(1L)稀释，再加入3M盐酸水溶液将体系pH调节为弱酸性，萃取分液，收集有机相。有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节为弱碱性，萃取分液，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体6b(120.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.60(dd,J＝5.9,2.7Hz,1H),7.44(t,J＝8.7Hz,1H),7.23(ddd,J＝8.9,4.1,2.8Hz,1H),2.26(s,3H).
步骤2：中间体6c的制备
向反应瓶中依次加入中间体6b(120g)、三氯化铝(98g)，将混合物加热至170℃反应。2小时反应结束，反应液冷至室温，反应液固化，将固化的固体碾碎，缓慢加入剧烈搅拌的3M盐酸约1L中。加入完毕后，加入二氯甲烷约800mL萃取、分液，水相再用500mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到中间体6c(125.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.64(s,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.33(d,J＝5.8Hz,1H),2.62(s,3H).
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：231.0。
步骤3：中间体6d的制备
向反应瓶中依次加入中间体6c(125g)、碳酸二乙酯(300g)、甲苯(1L)，将反应液降至0℃，分批加入60wt％氢化钠(102g)，先将混合物加热至90℃，约10min左右，停止加热，待放热完毕再加热调至120℃反应过夜。反应液冷至室温，将反应液缓慢倒入4L搅拌的冰水中，用1L乙酸乙酯萃取，丢弃有机相。水相用3M盐酸调节pH约为3，用1L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除 溶剂得到中间体6d(120.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.86(s,1H),7.88(d,J＝5.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),5.65(s,1H).
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：257.0。
步骤4：中间体6e的制备
向反应瓶中依次加入中间体6d(120g)、溴化苄(91g)、碳酸钾(123g)和乙腈(1.5L)，将混合物加热至85℃反应过夜。反应液冷至室温，过滤，滤饼用DCM/MeOH＝10:1冲洗3次。合并滤液，减压蒸除溶剂。用PE/EA＝5：1约300mL打浆，搅拌20min后过滤，滤饼用PE/EA＝5：1约300mL再次打浆，搅拌20min后过滤，收集滤饼，滤饼烘干得到中间体6e(80.5g)
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.94(d,J＝5.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.50–7.43(m,2H),7.43–7.38(m,1H),6.15(s,1H),5.37(s,2H).
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：348.6。
步骤5：中间体6f的制备
向反应瓶中依次加入中间体6e(80g)、氮杂环丁-3-醇(20.93g)、碳酸铯(124g)、BINAP(23.77g)、二氯化钯(3.38g)、1,4-二氧六环(1L)，氮气保护下，将混合物加热至85℃反应过夜。反应液冷至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷冲洗3次，合并滤液，减压蒸除溶剂，加入100mL二氯甲烷打浆，搅拌20min后过滤。收集滤饼，烘干得到中间体6f(50.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.52(d,J＝7.4Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),7.31(d,J＝12.4Hz,1H),6.43(d,J＝7.6Hz,1H),5.78(s,1H),5.74(d,J＝6.3Hz,1H),5.30(s,2H),4.58(h,J＝5.8Hz,1H),4.36–4.21(m,2H),3.79(dd,J＝8.7,4.8Hz,2H).
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：342.13。
步骤6：中间体6g的制备
向反应瓶中依次加入中间体6f(50g)、甲醇(300mL)及10％Pd/C(4g)，氢气置换3次，在氢气保护下，将混合物室温反应过夜。反应结束，过滤，滤饼用甲醇冲洗2次，收集滤液，减压蒸除溶剂得到中间体6g(30g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.23(s,1H),7.33(d,J＝12.4Hz,1H),6.40(d,J＝7.7Hz,1H),5.73(s,1H),5.36(s,1H),4.58(tq,J＝9.4,4.7Hz,1H),4.27(td,J＝7.8,6.5,2.5Hz,2H),3.83–3.73(m,2H).
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：252.03。
步骤7：中间体6h的制备
向反应瓶中依次加入中间体6g(30g)、盐酸羟胺(26.0g)、乙醇钠(26.2g)及乙醇(500mL)，将混合物加热至85℃反应过夜。反应液冷至室温，向体系中加入饱和碳酸钠水溶液将体系调节为碱性，用500mL乙酸乙酯萃取，EA相再用水300mL萃取2次，收取水相，丢弃有机相。水相再用饱和柠檬酸水溶液调节pH至弱酸性，用500mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸干溶剂得到中间体6h(30.0g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.40(s,1H),7.46(d,J＝11.7Hz,1H),6.72(d,J＝7.1Hz,1H),5.40(s,1H),4.58(p,J＝5.6Hz,1H),4.26(ddd,J＝9.1,6.6,2.7Hz,2H),3.94(s,2H),3.78–3.70(m,2H).
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：265.1。
步骤8：中间体6i的制备
向反应瓶中依次加入中间体6h(30g)、碘乙烷(14.43g)、碳酸钾(25.6g)及DMF(300mL)，将混合物室温反应过夜。向体系中加入乙酸乙酯(200mL)和水(300mL)萃取。有机相分离，水相再用乙酸乙酯(150mL)萃取2次，合并有机相，饱和食盐水(300mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50：1，体积比)得到中间体6i(30.0g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.47(d,J＝11.7Hz,1H),6.73(d,J＝7.0Hz,1H),5.45(s,1H),4.64–4.52(m,1H),4.26(ddd,J＝9.1,6.5,2.7Hz,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(s,2H),3.79–3.71(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：295.08。
步骤9：中间体6j的制备
向反应瓶中依次加入中间体6i(30g)、丙烯酰胺(6.22g)，氮气置换3次，-15℃下，加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(131mL)，-15℃反应4小时。将反应液滴加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相分离，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝40：1，体积比)得到中间体6j(7.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.03(s,1H),7.54(d,J＝11.8Hz,1H),6.75(t,J＝7.4Hz,1H),5.71(s,1H),4.70–4.51(m,1H),4.43(dd,J＝11.7,5.1Hz,1H),4.25(q,J＝14.0,10.8Hz,2H),3.85–3.65(m,2H),2.73(ddd,J＝17.3,11.7,5.4Hz,1H),2.67–2.53(m,1H),2.14(dt,J＝12.7,5.1Hz,1H).
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：319.6。
步骤10：中间体6k的制备
向反应瓶中依次加入中间体6j(780mg)、乙腈(10mL)及IBX(1368mg)，氮气保护下，将混合物加热至85℃反应2小时。反应液冷至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯冲洗2次，有机相通过减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝80：1，体积比)得到中间体6k(0.75g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.69–7.63(m,1H),7.00(t,J＝7.8Hz,1H),4.93(dd,J＝4.5,2.2Hz,3H),4.47(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.09–3.94(m,1H),2.83–2.68(m,1H),2.58(dt,J＝17.3,4.3Hz,1H),2.47(dd,J＝12.2,4.4Hz,1H),2.15(m,1H).
MS(ESI,[M-H]
+)m/z：315.98。
步骤11：实施例6的制备
向反应瓶中依次加入中间体4f(150mg)、中间体6k(78mg)、乙酸(29.6mg)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(31.0mg)，室温反应过夜。反应液以硅胶拌样，经硅胶柱层析分离纯化得到化合物6(0.05g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：897.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.45(m,3H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.73(d,J＝7.0Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.4,10.2,5.9Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.62–4.53(m,1H),4.43(dd,J＝11.7,5.0Hz,1H),4.11(d,J＝7.4Hz,2H),3.82(t,J＝6.8Hz,2H),3.27–3.17(m,1H),3.08(s,3H),2.97(ddd,J＝15.1,8.5,5.7Hz,1H),2.86(d,J＝9.9Hz,2H),2.75(dtt,J＝23.7,11.7,5.3Hz,2H),2.67–2.53(m,4H),2.45(dt,J＝12.1,6.3Hz,1H),2.27(t,J＝11.9Hz,1H),2.17(dddd,J＝28.7,13.7,9.1,5.4Hz,2H),2.02(ddd,J＝13.6,8.7,5.3Hz,1H),1.94–1.65(m,6H),1.44(d,J＝12.2Hz,2H),1.24(d,J＝8.2Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例7:化合物7的合成
步骤1：中间体7a的制备
-78℃、N
2保护下，LDA(9.44g,56.4mL,56.4mmol)缓慢滴入7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(9g)的THF(150mL)搅拌液中，混合物在-78℃搅拌反应0.5h后，将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(17.47g)的THF(150mL)溶液缓慢加入反应液中，控制温度低于-60℃搅拌3h。反应停止后，将反应液倒入饱和氯化铵200mL溶液中，EA萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，滤液通过硅胶柱层析纯化，得到中间体7a(13g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.87–5.77(m,1H),3.57(d,J＝51.4Hz,4H),2.40(d,J＝4.3Hz,4H),1.90(t,J＝6.3Hz,2H),1.38(s,9H).
步骤2：中间体7b的制备
向反应瓶中依次加入4-硝基苯硼酸频哪醇酯(10.06g)、7a(10g)、碳酸钾(11.16g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(4.40g)、1,4-二氧六环(300mL)及H
2O(50mL)，N
2置换多次后，将混合物加热至90℃反应5h。反应停止后，将反应液过滤，滤饼用EA多次洗涤后，向滤液中加入500mL EA和200mL水。有机相分离，分别用500mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化，得到7b(5.58g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：345.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.26–8.15(m,2H),7.75–7.61(m,2H),6.43–6.33(m,1H),3.60(d,J＝49.0Hz,4H),2.52(d,J＝3.8Hz,2H),2.46(dt,J＝4.5,2.4Hz,2H),1.89(t,J＝6.2Hz,2H),1.38(s,9H).
步骤3：中间体7c的制备
向反应瓶中加入7b(0.2g)、甲醇(10mL)、Pd/C(40mg,10％)，将反应液先用氮气置换2-3次，再用氢气置换2-3次，在氢气保护下，室温搅拌反应60分钟。反应停止后，抽滤除去催化剂，20mL DCM溶剂淋洗。滤液通过减压蒸除溶剂，得到7c(0.177g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.87–6.79(m,2H),6.51–6.42(m,2H),4.79(s,2H),3.58(d,J＝13.2Hz,2H),3.47(s,2H),2.24(tt,J＝11.9,3.4Hz,1H),1.87(dd,J＝12.9,3.8Hz,2H),1.66–1.57(m,2H),1.48(td,J＝13.0,3.5Hz,2H),1.38(s,9H),1.35–1.27(m,2H).
步骤4：中间体7d的制备
向反应瓶中依次加入中间体4d(0.8g)、甲苯(50mL)、间氯过氧苯甲酸(1.080g)，常温反应2h后加入7c(1.223g)、N,N-二异丙基乙胺(1.618g)，常温反应过夜。将反应液倒入100mL EA和100mL水中，搅拌5min 后分层，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化，得到7d(0.902g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：652.4。
步骤5：中间体7e的制备
向反应瓶中依次加入7d(0.9g)和六氟异丙醇(10mL)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，在400瓦下加热至140℃反应90分钟。反应停止后，微波管中反应液转移到圆底瓶中，以硅胶柱层析纯化，洗脱比例(DCM:CH
3OH:NH
3H
2O＝10：1：0.1)，得到7e(0.54g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：552.4。
步骤6：中间体7f的制备
向反应瓶中依次加入中间体4l(10g)、吖丁啶-3-基甲醇(3.51g)、L-脯氨酸(1.547g)、碘化亚铜(1.280g)、DMF(100mL)及碳酸钠(8.55g)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应4h。反应停止，反应液冷至室温，加入有机溶剂DCM(200mL)和水(500mL)萃取三次。有机相分离，分别用500mL水洗涤后，再用500mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，洗脱液体(PE：EA＝100％)，得到2.16g中间体7f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：291.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.45–7.38(m,1H),7.36(ddt,J＝6.6,4.9,2.6Hz,1H),6.37(d,J＝7.9Hz,1H),4.73(t,J＝5.3Hz,1H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(s,1H),3.83(t,J＝7.9Hz,1H),3.55(dd,J＝7.8,5.4Hz,2H),3.52–3.46(m,2H),2.71(ttd,J＝12.4,8.6,7.2,4.3Hz,1H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤7：中间体7g的制备
向反应瓶中依次加入中间体7f(200mg)、THF(10mL)，降至0℃左右，加入丙烯酰胺(53.9mg)、叔丁醇钾(116mg)，N
2保护下，将混合物0℃反应3.5h。反应停止，反应液滴加入饱和氯化铵水溶液中，加入50mL乙酸乙酯萃取，有机相分离，分别用50mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化(PE：EA＝100％)。得到0.035g中间体7g。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：316.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.03(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝1.8Hz,1H),6.46(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.80(t,J＝5.2Hz,1H),4.42(dd,J＝11.3,5.0Hz,1H),3.94(t,J＝7.8Hz,2H),3.65(dd,J＝7.7,5.4Hz,2H),3.59(t,J＝5.8Hz,2H),2.82(tdd,J＝8.2,6.8,6.0,3.6Hz,1H),2.73(ddd,J＝17.0,11.5,5.3Hz,1H),2.58(dt,J＝17.2,4.4Hz,1H),2.41(dtd,J＝13.1,11.4,4.6Hz,1H),2.16(dq,J＝13.3,5.0Hz,1H).
步骤8：化合物7的制备
向反应瓶中依次加入7g(103mg)、乙腈(10.00mL)、IBX氧化剂(164mg)，80℃反应3h后，原料反应完毕，反应液直接过滤除去固体氧化剂后，蒸发除去部分溶剂后，得到化合物7h的溶液。向7h的溶液中直接加入甲醇(10mL)、7e(120mg)、乙酸(23.51mg)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(24.60mg)，室温反应4h。反应液以0.2g硅胶拌样，通过硅胶柱层析纯化，得到化合物7(0.065g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：849.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.20(s,1H),8.87(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(dd,J＝22.4,8.1Hz,3H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.52–6.43(m,2H),5.68(ddt,J＝16.5,10.3,5.9Hz,1H),5.06(s,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),4.86(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),4.76(d,J＝15.9Hz,1H),4.57(dd,J＝16.0,6.4Hz,1H),4.43(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),4.02–3.95(m,2H),3.58(dd,J＝9.8,4.4Hz,2H),3.13–2.91(m,4H),2.78(ddd,J＝21.5,9.8,5.5Hz,2H),2.72(dd,J＝11.5,5.4Hz,2H),2.58(dt,J＝17.3,4.5Hz,1H),2.47–2.37(m,2H),2.19(dddd,J＝17.6,13.2,8.9,5.3Hz,2H),2.05–1.87(m,4H),1.71(td,J＝14.3,6.9Hz,3H),1.50(td,J＝12.9,3.3Hz,2H),1.44–1.35(m,2H),1.24(d,J＝6.2Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例8化合物8的合成
步骤1：中间体8a的制备
向反应瓶中依次加入中间体7e(200mg)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(124mg)、1滴醋酸、甲醇(10mL)，常温搅拌20min后，加入氰基硼氢化钠(68mg)，室温反应过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正相柱层析，得到中间体8a(186mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：707.4。
步骤2：中间体8b的制备
向微波反应管中依次加入中间体8a(186mg)及六氟异丙醇(6mL)，微波150℃反应1.5h，反应完毕，反应液直接制砂，硅胶柱层析，得中间体8b(158mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：607.4。
步骤3：化合物8的制备
向反应瓶中依次加入中间体8b(158mg)、4o(117mg)、醋酸(7.8mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)，常温搅拌20min后，加入氰基硼氢化钠(49mg)，常温继续反应4h。补加4o(117mg)、氰基硼氢化钠(49mg)，继续反应过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经过一遍正相柱层析、一遍反相柱层析纯化，得到化合物8(55mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：890.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),10.21(s,1H),8.86(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.76–7.62(m,3H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.58–6.43(m,2H),5.73–5.61(m,1H),5.07(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(d,J＝15.9Hz,1H),4.56(dd,J＝16.1,6.3Hz,1H),4.43(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),3.93(t,J＝7.6Hz,2H),3.76–3.66(m,2H),3.62–3.56(m,1H),3.32–3.28(m,2H),3.17(d,J＝4.5Hz,2H),3.08–2.93(m,4H),2.83–2.69(m,2H),2.61–2.54(m,1H),2.47–2.35(m,2H),2.25–2.13(m,2H),2.07–1.95(m,3H),1.94–1.85(m,1H),1.77–1.65(m,3H),1.56–1.45(m,2H),1.44–1.33(m,2H),1.29–1.21(m,2H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例9化合物9的合成
向单口瓶中依次加入7e(50mg)、4o(40.7mg)、1,2二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)，滴入1滴乙酸，常温下反应15min后，加入氰基硼氢化钠(14.24mg)，常温反应27h。向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层。有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱层析纯化，所得纯化产物用DMSO溶解，选择(120g)商品化C
18反相柱提纯，纯化得到化合物9(29mg)。
HRMS(ESI[M+H]
+)m/z:835.40466。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.04(s,1H),10.20(s,1H),8.86(s,1H),7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(dd,J＝22.8,8.1Hz,3H),7.55(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),6.52(d,J＝1.8Hz,1H),6.49(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.06(s,1H),5.00(d,J＝10.1Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.75(d,J＝15.9Hz,1H),4.56(dd,J＝16.1,6.3Hz,1H),4.43(dd,J＝11.4,5.0Hz,1H),3.95(t,J＝7.5Hz,2H),3.72(dd,J＝8.4,4.3Hz,2H),3.65(s,1H),3.10(s,1H),3.03–2.92(m,3H),2.76(dtt,J＝28.5,11.3,5.3Hz,2H),2.58(dt,J＝17.3,4.5Hz,1H),2.42(ddt,J＝14.4,7.3,4.4Hz,2H),2.19(tdd,J＝12.8,8.4,4.9Hz,2H),2.04–1.96(m,3H),1.93–1.85(m,1H),1.70(dd,J＝13.9,7.5Hz,3H),1.51(dt,J＝12.9,7.9Hz,2H),1.44–1.35(m,2H),1.24(d,J＝5.2Hz,1H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例10化合物10的合成
向单口瓶中依次加入4f(45mg)、13b(47.2mg)、1,2二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)，滴入1滴乙酸，常温下反应15min后，加入氰基硼氢化钠(13.58mg)，常温反应16h。向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层。有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱层析纯化，所得纯化产物用DMSO溶解，选择(120g)商品化C
18反相柱提纯，纯化得到化合物10(16mg)。
HRMS(ESI[M+H]
+)m/z:907.4415。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(dd,J＝21.1,8.2Hz,2H),7.62–7.48(m,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.9,6.0Hz,1H),5.10–4.98(m,3H),4.85(d,J＝17.1Hz,1H),4.77(d,J＝16.1Hz,1H),4.58(s,1H),4.10(t,J＝7.8Hz,2H),3.87–3.78(m,2H),3.10(s,2H),3.01–2.74(m,6H),2.68(s,2H),2.51(s,6H),2.31(s,1H),2.20(ddd,J＝13.8,8.6,5.6Hz,1H),2.02(ddd,J＝13.5,8.5,5.4Hz,2H),1.93–1.79(m,5H),1.70(dq,J＝14.4,7.3Hz,1H),1.45(q,J＝11.8Hz,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例11化合物11的合成
步骤1：中间体11b的制备
0℃下，DMP氧化剂(476mg)加入到11a(300mg)的DCM(20mL)溶液中，升至室温反应1h，反应完毕，抽滤，将滤液直接硅胶柱层析，得中间体11b(195mg)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：344.0。
步骤2：化合物11的制备
向反应瓶中依次加入中间体4f(70mg)、中间体11b(62mg)、醋酸(3.53mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)，常温搅拌20min后，加入氰基硼氢化钠(22mg)，常温继续反应4h。补加中间体11b(95mg)、氰基硼氢化钠(22mg)，继续反应过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经过一遍正相柱层析、一遍反相柱层析纯化，得到化合物11(20mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：925.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.64–7.47(m,3H),6.97–6.85(m,3H),5.73–5.61(m,1H),5.11–5.04(m,2H),4.99(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.89–4.82(m,1H),4.81–4.69(m,1H),4.63–4.53(m,1H),4.29–4.18(m,2H),4.03–3.92(m,2H),3.28–3.22(m,1H),3.16–3.03(m,4H),3.01–2.93(m,1H),2.92–2.84(m,3H),2.81–2.74(m,1H),2.69–2.54(m,5H),2.29–2.15(m,2H),2.04–1.98(m,2H),1.93–1.78(m,5H),1.74–1.66(m,1H),1.53–1.38(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例12化合物12的合成
步骤1：化合物12的制备
向单口瓶中依次加入12a(66.0mg)、乙腈(10mL)、2-碘酰基苯甲酸(108mg)，N
2保护下，80℃反应1h。反应液冷至室温，通过滤头过滤，滤液中加入MeOH(5mL)、4f(60mg)和乙酸(2.88mg)，常温搅拌0.5h后，加入氰基硼氢化钠(12.07mg)，常温反应4h。反应液倒入DCM、水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶液中。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱层析纯化，所得纯化产物用DMSO溶解，选择(120g)商品化C
18反相柱提纯，纯化得到化合物12(37mg)。
HRMS(ESI,[M+H]
+)m/z：921.4541。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),10.39–9.90(m,1H),8.82(s,1H),7.94(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.51(m,3H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.6,11.3,6.0Hz,1H),5.09–4.99(m,3H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.58(s,1H),4.13(t,J＝7.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.02–2.75(m,7H),2.71–2.51(m,9H),2.20(ddd,J＝13.7,8.5,5.6Hz,2H),2.08–1.96(m,4H),1.94–1.85(m,2H),1.80(s,1H),1.71(dq,J＝14.5,7.4Hz,2H),1.47(s,2H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例13化合物13的合成
步骤1：中间体13b的制备
0℃下，DMP氧化剂(837mg)加入到13a(500mg,1.52mmol)的DCM(20mL)溶液中，升至室温反应1h，反应完毕，抽滤，将滤液直接硅胶柱层析，得中间体13b(423mg)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：326.0。
步骤2：化合物13的制备
向反应瓶中依次加入中间体5e(50mg)、中间体13b(41mg)、醋酸(2.52mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)，常温搅拌20min后，加入氰基硼氢化钠(16mg)，常温继续反应4h。补加中间体13b(41mg)、氰基硼氢化钠(16mg)，继续反应过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经过一遍正相柱层析、一遍反相柱层析纯化，得到化合物13(20mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：906.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),10.34–10.00(m,1H),8.88(s,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.77–7.60(m,4H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.66(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.73–5.62(m,1H),5.10–5.03(m,2H),5.02–4.98(m,1H),4.90–4.82(m,1H),4.80–4.70(m,1H),4.57(dd,J＝16.1, 6.2Hz,1H),4.15–4.06(m,2H),3.90–3.80(m,2H),3.14–2.74(m,8H),2.68–2.54(m,2H),2.23–2.18(m,1H),2.09–1.96(m,5H),1.96–1.85(m,4H),1.75–1.69(m,2H),1.29–1.17(m,5H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例14化合物14的合成
步骤1：中间体14b的制备
向微波反应管中依次加入14a(500mg)、氮杂环丁烷-3-醇(195.63mg)、DIPEA(576.52mg)、DMSO(10mL)，微波反应1h，降至室温。补加氮杂环丁烷-3-醇(195.63mg)、DIPEA(576.52mg)，继续微波反应1h。反应完毕，反应液减压浓缩至干，加入硅胶制砂，正相柱层析，得到中间体14b(110mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：334.1。
步骤2：中间体14c的制备
0℃下，DMP氧化剂(182mg)加入到中间体14b(110mg)的DCM(6mL)溶液中，升至室温反应1h，反应完毕，抽滤，将滤液直接硅胶柱层析，得中间体14c(95mg)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：330.0。
步骤3：化合物14的制备
向反应瓶中依次加入中间体4f(70mg)、中间体14c(95mg)、醋酸(3.53mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)，常温搅拌20min后，加入氰基硼氢化钠(22.19mg)，常温反应过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经过一遍正相柱层析、一遍反相柱层析纯化，得到化合物14(19mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：911.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(s,2H),7.33(d,J＝11.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.72–5.61(m,1H),5.14–4.96(m,3H),4.85(d,J＝17.1Hz,1H),4.81–4.66(m,1H),4.63–4.52(m,1H),4.34–4.16(m,2H),4.11(s,2H),3.80(s,2H),3.26–3.21(m,1H),3.15–3.03(m,4H),3.00–2.92(m,1H),2.90–2.83(m,2H),2.81–2.74(m,1H),2.66–2.57(m,4H),2.42–2.31(m,1H),2.29–2.16(m,2H),2.06–1.77(m,8H),1.50–1.33(m,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例15化合物15的合成
步骤1：中间体15a的制备
向反应瓶中依次加入3-BOC-9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷(1g)、DCM(30mL)、三氟乙酸(12.79g)，N
2保护下，将混合物室温反应4h。反应液通过减压蒸除溶剂，向残留物中加入50mL DCM和50mL水。加入饱和碳酸钠水溶液后调pH＝8-9。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到中间体15a(0.6g)。
步骤2：中间体15b的制备
向反应瓶中依次加入15a(0.182g)、3a(0.3g)、DMSO(5mL)及N,N-二异丙基乙胺(0.421g)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应5.5h。反应液冷至室温，加入200mL EA和500mL水。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化，得到中间体15b(0.224g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：424.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.59–3.48(m,4H),2.94–2.81(m,1H),2.68–2.53(m,2H),2.29(t,J＝6.8Hz,4H),2.08–1.99(m,1H),1.74(t,J＝6.8Hz,4H),1.69–1.58(m,4H).
步骤3：中间体15c的制备
向反应瓶中依次加入4d(0.3g)、甲苯(20mL)、间氯过氧苯甲酸(0.405g)，常温反应2h，加入1-Boc-4-(4-氨基苯基)哌嗪(0.325g)、N,N-二异丙基乙胺(0.607g)，常温反应过夜。反应停止后，将反应液倒入100mL EA和100mL水中，搅拌5min后分层，水相用EA萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，所得物通过硅胶柱层析纯化，得到0.5g中间体15c(0.5g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：613.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.83(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(s,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.03–4.97(m,1H),4.90–4.82(m,1H),4.57(d,J＝13.1Hz,1H),3.47(t,J＝5.1Hz,4H),3.08–2.99(m,4H),2.99–2.90(m,1H),2.78(ddd,J＝16.2,8.5,5.2Hz,1H),2.21(ddd,J＝13.9,8.6,5.7Hz,1H),2.03(td,J＝8.5,4.4Hz,1H),1.95–1.84(m,1H),1.71(dq,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.43(s,9H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤4：中间体15d的制备
向反应瓶中依次加入15c(500mg)和六氟异丙醇(15mL)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，在400瓦下加热至150℃反应1.5h。反应停止，反应液冷至室温，转移至100mL单口瓶中，通过硅胶柱层析纯化，得到中间体15d(0.295g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：513.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(s,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.89–4.82(m,1H),4.76(s,1H),4.57(dd,J＝15.8,6.3Hz,1H),3.04–3.00(m,4H),2.99–2.93(m,1H),2.85(dd,J＝6.0,3.8Hz,4H),2.78(ddd,J＝16.3,8.5,5.2Hz,1H),2.20(ddd,J＝13.9,8.6,5.7Hz,1H),2.02(td,J＝8.5,4.4Hz,1H),1.94–1.84(m,1H),1.71(dq,J＝14.5,7.4Hz,1H),1.30–1.20(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤5：化合物15的制备
向反应瓶中依次加入15d(80mg)、15b(99mg)、DCM(5mL)及异丙醇(1mL)，搅拌溶清，再加入乙酸(9.37mg)，室温搅拌20min后加入氰基硼氢化钠(29.4mg)，N
2保护下，将混合物搅拌过夜，反应液以0.5g硅胶拌样，以硅胶柱层析纯化，洗脱液体(DCM:CH
3OH＝10％)，得到化合物15(0.08g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：920.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(s,2H),7.30(s,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,11.0,5.9Hz,1H),5.07(d,J＝15.3Hz,2H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.75(s,1H),4.57(d,J＝14.5Hz,1H),3.46(q,J＝6.4Hz,4H),3.09(s,4H),2.97(dt,J＝15.2,7.8Hz,1H),2.94–2.83(m,1H),2.83–2.74(m,1H),2.72–2.52(m,5H),2.20(ddd,J＝13.8,8.4,5.8Hz,2H),2.02(ddd,J＝13.5,9.0,5.4Hz,2H),1.89(dq,J＝14.7,7.6Hz,1H),1.82–1.63(m,5H),1.59(d,J＝6.6Hz,2H),1.42(t,J＝5.9Hz,4H),1.24(d,J＝7.5Hz,1H),1.15(t,J＝12.6Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例16化合物16的合成
步骤1：中间体16b的制备
向反应瓶中依次加入5-甲基苯酐(5g)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(5.08g)、醋酸钠(3.79g)、醋酸(80mL)。氮气保护下，110℃反应过夜。反应完毕，冷却至室温，将反应液倾倒入500mL冰水中，抽滤，用水漂洗滤饼，干燥，得到中间体16b(8.31g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.12(s,1H),7.84–7.79(m,1H),7.79–7.74(m,1H),7.73–7.67(m,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),2.95–2.84(m,1H),2.64–2.57(m,1H),2.56–2.51(m,1H),2.50(s,3H),2.10–2.01(m,1H).
步骤2：中间体16c的制备
向反应瓶中依次加入中间体16b(2g)、N-溴代丁二酰亚胺(1.44g)、过氧化二苯甲酰(178mg)、乙腈(100mL)。氮气保护下，80℃反应3h。反应完毕，冷却至室温，将反应液倾倒入200mL水中，乙酸乙酯 萃取两次，每次200mL，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到中间体16c(2.42g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.14(s,1H),8.02(d,J＝1.3Hz,1H),7.97–7.91(m,2H),5.19–5.14(m,1H),4.90(s,2H),2.94–2.86(m,1H),2.65–2.61(m,1H),2.61–2.58(m,1H),2.09–2.04(m,1H).
步骤3：中间体16d的制备
向反应瓶中依次加入中间体16c(500mg)、IBX氧化剂(1.20g)、DMSO(20mL)。氮气保护下，80℃反应2h。反应完毕，冷却至室温，将反应液倾倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取三次，每次100mL，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到中间体16d(242mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.17(s,1H),10.20(s,1H),8.41–8.36(m,2H),8.17–8.12(m,1H),5.22(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.96–2.85(m,1H),2.65–2.60(m,1H),2.56–2.52(m,1H),2.14–2.06(m,1H).
步骤4：中间体16e的制备
向反应瓶中依次加入中间体15d(165mg)、3-Boc-9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷(129mg)、醋酸1滴、甲醇(10mL)，常温搅拌20min后，加入氰基硼氢化钠(61mg)，室温反应过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，正相柱层析，得到中间体16e(202mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：764.4。
步骤5：中间体16f的制备
向微波反应管中依次加入中间体16e(202mg)及六氟异丙醇(6mL)，微波150℃反应1.5h，反应完毕，反应液直接制砂，硅胶柱层析，得中间体16f(141mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：664.4。
步骤6：化合物16的制备
向反应瓶中依次加入中间体16f(70mg)、中间体16d(45.3mg)、醋酸(3.17mg)、1,2-二氯乙烷(6mL)、异丙醇(2mL)，常温搅拌20min后，加入氰基硼氢化钠(19.88mg)，室温反应2h。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经过一遍正相柱层析、一遍反相柱层析纯化，得到化合物16(55mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：934.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.13(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.95–7.86(m,2H),7.86–7.76(m,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.47(m,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),5.73–5.61(m,1H),5.15(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J＝10.1Hz,1H),4.86(d,J＝17.2Hz,1H),4.81–4.68(m,1H),4.63–4.51(m,1H),3.65(s,2H),3.20–2.85(m,6H),2.81–2.74(m,1H),2.73–2.51(m,5H),2.46–2.26(m,4H),2.23–2.17(m,1H),2.09–1.98(m,2H),1.93–1.84(m,1H),1.74–1.59(m,4H),1.56–1.46(m,2H),1.43–1.19(m,5H),1.13–1.00(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例17化合物17的合成
步骤1：中间体17b的制备
向单口瓶中依次加入3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(190mg)、对氟硝基苯(105mg)、N,N-二异丙基乙胺(386mg)及二甲基亚砜(25mL)，85℃反应5h。反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中。有机相分离，分别用水和饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到中间体17b(0.45g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：376.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.06–8.00(m,2H),7.05–6.97(m,2H),3.50–3.44(m,4H),3.33(s,4H),1.56–1.51(m,4H),1.39(s,13H).
步骤2：中间体17c的制备
向单口瓶中依次加入17b(450mg)、10％钯碳(383mg)及甲醇(100mL)，氢气置换多次后氢气保护下，常温反应16h。抽滤除去催化剂，滤液通过减压蒸除溶剂，得到0.38g中间体17c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：345.80。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ6.69–6.66(m,2H),6.49–6.46(m,2H),4.53(s,2H),3.30(d,J＝6.3Hz,4H),2.88–2.86(m,4H),1.54(t,J＝5.6Hz,4H),1.39(s,13H).
步骤3：中间体17d的制备
向单口瓶中依次加入4d(100mg)、间氯过氧苯甲酸(134mg)、甲苯(30mL)，常温反应1h后，加入N,N-二异丙基乙胺(267mg)、17c(146mg)，常温反应16h。将反应液倒入EA、饱和碳酸氢钠和水的混合溶液中，搅拌5min后分层，水相用EA萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，残留物用DMSO溶解，选择(120g)商品化C
18反相柱提纯，纯化得到中间体17d(55mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：681.43。
步骤4：中间体17e的制备
微波管中依次加入17d(55mg)、六氟异丙醇(15mL)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，在400瓦下加热至145℃反应90分钟，反应液通过减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化，得到中间体17e(24mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：581.17。
步骤5：化合物17的制备
向单口瓶中依次加入12a(50.2mg)、乙腈(10mL)、2-碘酰基苯甲酸(82mg)，N
2保护下，在80℃反应1h。反应液冷至室温，通过滤头过滤，滤液中加入MeOH(5mL)、17e(24mg)和乙酸(2.195mg)，常温搅拌0.5h后，加入氰基硼氢化钠(9.19mg)，常温反应16h。向反应液中加入DCM和水。有机相分离，水、饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，粗品用DMSO溶解，选择(120g)商品化C
18反相柱提纯，纯化得到化合物17(22mg)。
HRMS(ESI[M+H]
+)m/z:906.4450。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),10.12(s,1H),8.81(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(s,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.4,10.2,5.9Hz,1H),5.09–4.98(m,3H),4.86(d,J＝17.2Hz,1H),4.75(s,1H),4.61–4.52(m,1H),4.14(t,J＝8.1Hz,2H),3.72–3.67(m,2H),3.12–3.06(m,4H),3.03–2.74(m,5H),2.70(s,1H),2.63–2.52(m,3H),2.47(s,2H),2.21(ddd,J＝13.6,8.4,5.6Hz,1H),2.06–1.84(m,4H),1.71(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),1.53(dt,J＝27.0,5.7Hz,8H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例18化合物18的合成
步骤1：中间体18b的制备
向反应瓶中依次加入18a(3.0g)、THF(30mL)，再缓慢滴加氢氧化钠(0.967g)的水(10mL)溶液，室温搅拌30min反应完全，向反应液加入稀盐酸调pH至1～2，乙酸乙酯多次萃取，得到中间体18b(2.30g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：140.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.30(s,1H),8.70(d,J＝2.9Hz,1H),8.14(dd,J＝8.7,4.6Hz,1H),7.89(td,J＝8.7,2.9Hz,1H).
步骤2：中间体18c的制备
向反应瓶中依次加入18b(2.30g)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(2.68g)、DMF(30mL)、HATU(7.44g)、DIPEA(5.27g,7.12mL)，搅拌溶清，室温搅拌1hr，反应完全，抽滤后滤饼反复水洗烘干得中间体18c(2.75g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.05(d,J＝8.4Hz,1H),8.69(d,J＝2.8Hz,1H),8.15(dd,J＝8.7,4.6Hz,1H),7.93(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.79(ddd,J＝12.6,8.5,5.3Hz,1H),2.81(ddd,J＝17.3,13.7,5.5Hz,1H),2.57–2.51(m,1H),2.22(qd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.00(dtd,J＝12.8,5.2,2.3Hz,1H).
步骤3：中间体18d的制备
向反应瓶中依次加入18c(300mg)、3-甲羟基氮杂环丁烷盐酸盐(221mg)、DMSO(10mL)、DIPEA(432mg,584μL)，搅拌溶清，100℃加热过夜30min，反应液通过硅胶柱层析纯化，得到中间体18d(205mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：319.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.83(s,1H),8.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝2.7Hz,1H),6.87(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),4.81(t,J＝5.3Hz,1H),4.73(ddd,J＝12.6,8.3,5.3Hz,1H),4.00(t,J＝7.9Hz,2H),3.72(dd,J＝7.9,5.4Hz,2H),3.59(t,J＝5.7Hz,2H),2.87(tt,J＝7.9,5.7Hz,1H),2.84–2.71(m,1H),2.54(d,J＝5.5Hz,1H),2.17(qd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.05–1.96(m,1H).
步骤4：实施例18的制备
向反应瓶中依次加入18d(85mg)、DCM(10mL)、戴斯-马丁氧化剂(384mg)，搅拌溶清，室温搅拌30min，向反应液加入0.2g硅胶拌样，通过硅胶柱层析纯化，得到120mg中间体18e。向18e中加入4f(45mg)、DCM(10mL)、异丙醇(1mL)、乙酸(4.54mg)、氰基硼氢化钠(15mg)，室温6.5h。反应液通过硅胶柱层析纯化，得到实施例18(0.044g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：986.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),8.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.86–7.77(m,2H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(s,2H),6.96–6.85(m,3H),5.67(ddt,J＝16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.90–4.82(m,1H),4.73(ddd,J＝13.1,8.2,5.3Hz,2H),4.57(d,J＝15.1Hz,1H),4.09(q,J＝7.8,6.6Hz,2H),3.67–3.60(m,2H),3.17–3.05(m,4H),3.03–2.93(m,2H),2.93–2.84(m,2H),2.84–2.74(m,2H),2.61(d,J＝21.2Hz,5H),2.53(d,J＝3.8Hz,1H),2.26–2.12(m,3H),2.05–1.86(m,5H),1.78(s,1H),1.71(tt,J＝14.5,7.4Hz,2H),1.43(d,J＝11.9Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例19化合物19的合成
步骤1：中间体19b的制备
向反应瓶中依次先加入19a(5.0g)、DCM(50mL)，室温搅拌下分多次加入戴斯-马丁氧化剂(10.21g)，加完继续室温搅拌2h，反应完全，反应液加水(30mL)淬灭反应并萃取，水层再用DCM(20mL)萃取，有机相合并，饱和食盐水(100mL)洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化，得到中间体19b(3.97g)
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.59(s,1H),7.40–7.30(m,5H),5.07(s,2H),3.87(dt,J＝13.3,4.2Hz,2H),3.33(s,2H),2.58–2.51(m,1H),1.84(dt,J＝12.5,3.8Hz,2H),1.39(dtd,J＝13.2,10.8,4.2Hz,2H).
步骤2：中间体19c的制备
向反应瓶中依次加入19b(3.85g)、甲苯(50mL)、乙二醇(3.86g)、对甲苯磺酸(268mg)，150℃回流3hr，反应完全，反应液加水(50mL)萃取，水层再用EA(30mL)萃取，有机相合并，饱和食盐水(100mL)洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化，得到中间体19c(4.19g)
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.41–7.27(m,5H),5.06(s,2H),4.57(d,J＝4.8Hz,1H),4.07–3.99(m,2H),3.90–3.81(m,2H),3.81–3.71(m,2H),2.89–2.65(m,2H),1.67(ddd,J＝15.4,10.5,3.9Hz,3H),1.17(qd,J＝12.3,4.3Hz,2H).
步骤3：中间体19d的制备
向反应瓶中依次加入19c(4.15g)、甲醇(40mL)、10％Pd-C(0.83g)，氮气置换后，氢气氛围下室温搅拌过夜，反应完全，反应液过滤，滤液旋蒸干，残余物加水(50mL)，水层用DCM-MeOH(10:1，30mL)萃取两次，有机相合并，饱和食盐水(100mL)洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋蒸干得到中间体19d(2.29g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ4.52(d,J＝4.7Hz,1H),4.11–3.90(m,2H),3.87–3.80(m,2H),3.80–3.73(m,2H),3.01–2.90(m,1H),2.51–2.36(m,2H),1.66–1.47(m,3H),1.25–1.09(m,2H).
步骤4：中间体19e的制备
向反应瓶中依次加入5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(2.0g)、DMSO(20mL)、19d(2.23g)、DIPEA(3.33g，4.50mL)，100℃加热2hr，反应完全，反应液加水(200mL)萃取，水层再用EA(100mL)萃取两次，有机相合并，水(100mL)洗一次，饱和食盐水(100mL)洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋蒸干得到中间体19e(3.08g)
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：293.05。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.36(d,J＝3.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),4.60(d,J＝4.7Hz,1H),4.01(dt,J＝12.7,3.1Hz,2H),3.89–3.85(m,2H),3.82–3.73(m,5H),2.87(td,J＝12.9,2.6Hz,2H),1.84–1.74(m,2H),1.73(d,J＝3.7Hz,1H),1.35(qd,J＝12.5,4.2Hz,2H).
步骤5：中间体19f的制备
向反应瓶中依次加入19e(3.05g)、THF(20mL)，再缓慢滴加氢氧化钠(0.500g)的水(10mL)溶液，室温搅拌1h反应完全，反应液旋蒸除去溶剂，残余物滴入乙腈(100mL)中，抽滤后滤饼反复用乙腈洗，烘干得中间体19f(2.94g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：279.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.43(q,J＝3.4Hz,1H),7.11(dt,J＝8.3,3.6Hz,1H),6.53(ddq,J＝9.1,6.8,3.1Hz,1H),3.87(q,J＝4.0Hz,1H),3.19–3.01(m,6H),2.54(s,1H),2.01(td,J＝12.7,3.4Hz,2H),1.13–1.02(m,2H),0.97(ddq,J＝15.6,7.7,3.6Hz,1H),0.72(qq,J＝11.9,3.5Hz,2H).
步骤6：中间体19g的制备
向反应瓶中依次加入19f(2.80g)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.66g)、DMF(30mL)、HATU(7.65g)、DIPEA(3.25g,4.39mL)，搅拌溶清，室温反应1.5h，反应完全，反应液加水(200mL)萃取，水层再用EA(100mL)萃取两次，有机相合并，水(100mL)洗一次，饱和食盐水(100mL)洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液旋蒸除去溶剂，残余液加水(50mL)，用稀盐酸调pH≈2，抽滤后滤饼反复水洗烘干得中间体19g(2.01g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：389.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.70(d,J＝8.3Hz,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.74(ddd,J＝13.1,8.3,5.3Hz,1H),4.61(d,J＝4.6Hz,1H),4.02–3.95(m,2H),3.92–3.83(m,2H),3.83–3.73(m,2H),2.89–2.73(m,3H),2.56–2.51(m,1H),2.18(qd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.01(ddd,J＝13.0,6.5,2.6Hz,1H),1.76(tq,J＝12.9,3.4,2.6Hz,3H),1.38(qd,J＝12.7,4.0Hz,2H).
步骤7：中间体19h的制备
向反应瓶中依次加入19g(200mg)、THF(4mL)，搅拌下加入盐酸(84.5mg)，N
2保护下，将混合物加热至50℃反应5.5h。反应停止后，反应液冷却至室温，反应液旋蒸近干，加入50mL饱和NaHCO
3溶液，用DCM-MeOH＝10:1萃取3次，有机层合并，用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液旋蒸干得173mg中间体19h。
步骤8：化合物19的制备
向反应瓶中依次加入4f(80mg)、19h(70.8mg)、DCM(5mL)及异丙醇(1mL)，搅拌溶清，再加入乙酸 (16.46mg)，室温搅拌20min后加入氰基硼氢化钠(34.4mg)，N
2保护下，将混合物室温搅拌5h。反应液以0.5g硅胶拌样，以硅胶柱层析纯化，得到化合物19(0.08g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：924.55。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),8.70(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(s,2H),7.39(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,11.1,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.74(ddd,J＝13.1,8.2,5.3Hz,2H),4.58(t,J＝9.3Hz,1H),3.93(d,J＝12.5Hz,2H),3.09(s,4H),2.97(ddd,J＝15.2,8.4,5.8Hz,2H),2.91–2.73(m,6H),2.63(s,4H),2.54(s,1H),2.25–2.12(m,4H),2.01(dq,J＝9.1,4.9,4.2Hz,2H),1.95–1.84(m,3H),1.83–1.66(m,6H),1.44(s,2H),1.17(d,J＝12.0Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ173.46,172.93,164.58,161.30,156.36,148.80,138.65,135.60,135.51,132.71,131.39,123.14,121.08,118.77,115.96,81.25,53.61,49.82,49.17,47.35,46.69,36.96,31.85,31.52,30.05,26.67,24.68,8.90.
实施例20化合物20的合成
步骤1：中间体20b的制备
向单口瓶中依次加入叔丁基-3-羟基-[1,3'-二氮杂苯胺]-1'-羧酸酯(2.00g)、三氟乙酸(29.6g)，混合物在室温反应2h。反应液通过减压蒸除溶剂，反复用二氯甲烷浓缩带去残留三氟乙酸，得到5.47g中间体20b。
步骤2：中间体20c的制备
向单口瓶中依次中间体3a(2.09g)、20b(5.47g)、N,N-二异丙基乙胺(5.66g)及二甲基亚砜(25mL)，90℃反应18h。反应液冷至室温，通过减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化，得到0.34g中间体20c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：385.13。
步骤3：化合物20的制备
向反应瓶中依次加入中间体20c(340mg)、乙腈(10.00mL)、2-碘酰基苯甲酸(600mg)，80℃反应下反应1h。反应液过滤，蒸发除去少量溶剂后(含有中间体20d)，加入甲醇(10mL)、中间体15d(100mg)、冰醋酸(19.04mg)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(12mg)，室温反应3h。硅胶柱层析纯化。再通过120g C
18反相柱纯化。得到20mg化合物20。
实施例21化合物21的合成
步骤1：中间体21a的制备
将瓶子干燥处理后，N
2保护下，向反应瓶中依次加入锌粉(0.924g)、N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，升温至45℃搅拌，加入三甲基氯硅烷(0.077g)和1,2-二溴乙烷(0.183mL)的N,N-二甲基乙酰胺(2mL)溶液，体系会升温至55℃，恢复40℃搅拌30min后，加入1-Boc-3-碘氮杂环丁烷(2g)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)，N
2保护下体系升温至55℃，40℃保温反应30min，得到中间体21a的DMF溶液。
步骤2：中间体21b的制备
向反应瓶中依次加入5-溴-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.5g)、N,N-二甲基乙酰胺(10mL)、碘化亚铜(255mg)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(435mg)，加入21a(20mL)。加热至85℃搅拌4h。反应液冷至室温，加入EA 200mL和水200mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，粗品中通过硅胶柱层析纯化，得到中间体21b(5.65g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.92–7.88(m,2H),7.85(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.16(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.34–4.26(m,2H),4.08–3.98(m,1H),3.91(s,2H),2.90(ddd,J＝16.8,13.8,5.4Hz,1H),2.65–2.51(m,2H),2.06(dtd,J＝12.9,5.1,2.0Hz,1H),1.41(s,9H).
步骤3：中间体21c的制备
向微波管中依次加入21b(100mg)、乙腈(2mL)、苯磺酸(115mg)，放置于微波反应仪中，在400瓦下加热至100℃反应30分钟。反应停止，微波管中反应液转移到圆底瓶中，向残留物中加入水2mL。通过减压蒸除溶剂，通过反相柱层析纯化，得到产物冻干，得到中间体21c(0.05g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：313.9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.04(s,1H),7.60(dd,J＝6.2,3.6Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),5.24–5.06(m,1H),4.10(t,J＝8.8Hz,2H),3.94–3.82(m,2H),2.95–2.83(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.13–1.98(m,1H),1.89(d,J＝2.3Hz,2H).
步骤4：中间体21d的制备
向反应瓶中依次加入1-(4-硝基苯基)-4-哌啶酮(1g,4.54mmol)、乙酸(0.273g)、DCM(20mL)、4-哌啶酮缩乙二醇(1.300g)，室温搅拌10min后加氰基硼氢化钠(1.141g)，室温搅拌3.5h。向反应液加入200mL DCM和100mL水萃取。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液以1g硅胶拌样，以硅胶柱层析纯化，得到中间体21d(0.375g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：348.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.10–8.02(m,2H),7.10–7.03(m,2H),4.18(d,J＝13.3Hz,2H),3.92(s,4H),3.31–3.05(m,3H),3.03–2.93(m,3H),2.08(d,J＝11.8Hz,2H),1.92–1.74(m,5H),1.61(d,J＝12.5Hz,2H).
步骤5：中间体21e的合成
微波管中依次加入21d(50mg)、水(2mL)和浓硫酸(80mg,0.816mmol)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，在200瓦下加热至100℃反应60分钟。反应停止后，加入碳酸氢钠水溶液调pH＝7-8，加入100mL DCM萃取三次，合并有机相通过分别用100mL饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液以硅胶柱层析纯化，得到中间体21e(0.041g)。
步骤6：中间体21f的合成
向反应瓶中依次加入21e(40mg)、MeOH(3mL)、Pd/C(14.03mg,0.013mmol，10％)，先用氮气置换2-3次，再用氢气置换2-3次，在氢气保护下，室温搅拌反应过夜。抽滤除去催化剂，50mL DCM溶剂淋洗。滤液通过减压蒸除溶剂，得到中间体21f(40mg)。
步骤7：中间体21g的合成
向反应瓶中依次加入4d(30mg)、甲苯(4mL)、间氯过氧苯甲酸(40.5mg)，常温反应2h。加入21f(32.1mg)、N,N-二甲基乙酰胺(60.7mg)，常温反应过夜。将反应液通过减压蒸除溶剂，以硅胶柱层析纯化，得到中间体21g(0.03g)。
步骤8：实施例21的合成
向反应瓶中依次加入21g(20mg)、21c(10.29mg)、DCM(5mL)及异丙醇(1mL)，搅拌溶清，再加入乙酸(1.973mg)，室温搅拌20min再加入氰基硼氢化钠(6.19mg)，N
2保护下，将混合物室温搅拌过夜。反应液以0.5g硅胶拌样，以硅胶柱层析纯化，得到化合物21(0.015g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：906.15。
制备例z22、z23化合物z22、z23的合成
步骤1：中间体z22b的制备
向反应瓶中依次加入CCl
4(6750mL)、z22a(450g)、2,2-偶氮二异丁腈(18.45g)、N-溴代丁二酰亚胺(1194g)。将混合物加热至80℃回流反应。反应完全后，反应液过滤，滤液减压蒸除溶剂，加入石油醚打浆，过滤，收集滤饼得到中间体z22b(833g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.06(ddd,J＝17.8,8.1,1.1Hz,2H),4.77(d,J＝9.5Hz,4H),3.87(s,3H).
步骤2：中间体z22c的制备
向反应瓶中依次加入60wt％NaH(187g)、THF(2000mL)、冰浴下加入丙二酸二乙酯(300g,284mL),室温下搅拌30min后加入z22b(606g)，室温搅拌反应。反应完全后，反应液缓慢滴入饱和氯化铵溶液淬灭， 加入石油醚和水萃取，水相用石油醚萃取，合并有机相，加入饱和氯化铵溶液洗涤，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到262g中间体z22c。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：293.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.16(t,J＝7.8Hz,1H),6.80(dd,J＝15.3,7.8Hz,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,4H),3.77(s,3H),3.48(s,2H),3.38(s,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤3：中间体z22d的制备
向反应瓶中加入z22c(130g)、DMSO(1000mL)、H
2O(300mL)、氯化锂(42.6g)，180℃搅拌。反应完全后，反应液倒入1000mL冰水中淬灭，加入1M盐酸调pH＝2-3，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到191g中间体z22d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：193.05
步骤4：中间体z22e的制备
向反应瓶中依次加入z22d(85g)、乙醇(1000mL)、浓硫酸(44g)，将混合物加热至70℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，将残留物倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和。中和后加入石油醚萃取，有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到99g中间体z22e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：221.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.36–3.31(m,1H),3.20–3.10(m,2H),3.10–2.96(m,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤5：中间体z22f的制备
N
2保护下，将三溴化硼(415g,1657mL)滴入z22e(150g)的二氯甲烷(750mL)搅拌液中，控制温度不高于0℃反应。0℃下加入MeOH(500mL)反应30min后，逐渐恢复室温搅拌2h，反应结束，将反应液倒入冰水和二氯甲烷混合溶剂中搅拌，通过分液漏斗分离，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸馏除去溶剂，得到122g中间体z22f。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),6.95(t,J＝7.7Hz,1H),6.70–6.60(m,1H),6.62–6.52(m,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.33–3.27(m,1H),3.13–3.01(m,3H),2.96(dd,J＝16.1,7.1Hz,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤6：中间体z22g的合成
0℃，N
2保护下向反应瓶中依次加入z22f(130g)、四氢呋喃(2000mL)、缓慢滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(1M,438mL)，将混合物冰水浴下反应。反应完全后，缓慢滴加水淬灭反应，浓盐酸调pH＝1-2，加乙酸乙酯萃取，有机层合并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸馏除去溶剂，得到129g中间体z22g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.88(t,J＝7.7Hz,1H),6.58(d,J＝7.3Hz,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H),3.38–3.32(m,2H),2.84(ddd,J＝33.5,16.2,8.3Hz,2H),2.60(dq,J＝13.9,8.1,6.6Hz,1H),2.55–2.49(m,3H).
步骤7：中间体z22h的制备
向反应瓶中依次加入z22g(120g)、4-二甲氨基吡啶(7.14g)、二氯甲烷(2000mL)、三乙胺(177g,244mL)，0℃下缓慢滴加乙酰氯(101g,91mL)，滴毕室温反应。反应完全后，将反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶剂中，有机相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化，得到127g中间体z22h。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：249.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),4.07–3.96(m,2H),3.11–3.00(m,1H),2.87(dd,J＝15.9,7.8Hz,1H),2.81–2.69(m,2H),2.56–2.50(m,1H),2.27(s,3H),2.02(s,3H).
步骤8：中间体z22i的制备
向反应瓶中依次加入z22h(91g)、二氯甲烷(2000mL)、四氯化锆(342g)，N
2保护下50℃搅拌反应过夜。 反应完毕，反应液冷至室温，将反应液倒入冰水和二氯甲烷混合溶剂中。有机相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化得到90g中间体z22i。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：247.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.35(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.02(d,J＝6.9Hz,2H),3.01(ddd,J＝49.8,16.4,8.1Hz,2H),2.86–2.71(m,2H),2.62(s,3H),2.61–2.57(m,1H),2.02(s,3H).
步骤9：中间体z22j的制备
向反应瓶中依次加入z22i(95g)、乙醇(900mL)、冰浴下滴加氢氧化钠(77g)的H
2O(800mL)溶液，N
2保护下，将混合物室温反应。反应完全后，反应液用乙酸乙酯和水稀释，缓慢加入3M盐酸调pH＝3，分液，水层用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到86g中间体z22j。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：205.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.68(t,J＝5.3Hz,1H),3.36(ddd,J＝7.0,5.2,2.0Hz,2H),2.98(dd,J＝17.0,8.2Hz,1H),2.92–2.82(m,1H),2.72(dd,J＝16.9,5.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.61–2.53(m,2H).
步骤10：中间体z22k的制备
向反应瓶中依次加入z22j(37g)、1,2-二氯乙烷(700mL)、咪唑(36.6g)、叔丁基二甲基氯硅烷(29.7g)，75℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到60g中间体z22k。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),3.52(d,J＝6.4Hz,2H),2.97(dd,J＝16.9,8.0Hz,1H),2.85(dd,J＝15.4,7.5Hz,1H),2.69(dd,J＝16.9,5.6Hz,1H),2.64–2.59(m,1H),2.58(s,3H),2.55(d,J＝5.6Hz,1H),0.82(s,9H),0.00(s,6H).
步骤11：中间体z22l制备
向反应瓶中依次加入z22k(55g)、碳酸二乙酯(101g,103mL)、甲苯(1000mL)，将反应液降至0℃，分批加入60wt％氢化钠(34.3g,858mmol)，加毕缓慢加热至120℃反应。反应完全后，将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。水相用3N盐酸调节pH＝3，乙酸乙酯萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸除溶剂，得到53.6g中间体z22l。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：345.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),5.49(s,1H),3.56(d,J＝6.4Hz,2H),3.04(ddd,J＝16.0,13.3,8.1Hz,2H),2.75(td,J＝14.8,13.3,4.4Hz,2H),2.71–2.63(m,1H),0.81(s,9H),0.00(s,6H).
步骤12：中间体z22m制备
向反应瓶中依次加入z22l(51g)、盐酸羟胺(61.4g)、乙醇钠(61.1g)及乙醇(2000mL)，N
2保护下，加热至85℃反应。反应完全后，反应液通过减压蒸馏除去溶剂，加入2L水，饱和碳酸钠溶液调pH＝8-9，加入乙酸乙酯萃取，收集水相，水相加1M盐酸调pH＝6-7，再加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，通过饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸馏除去溶剂，得到47g中间体z22m。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：360.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.57(d,J＝6.6Hz,2H),3.16–3.07(m,2H),2.88–2.72(m,3H),0.81(s,9H),0.00(s,6H).
步骤13中间体z22n的制备
向反应瓶中依次加入z22m(47g)、乙醇(1500mL)和浓硫酸(65.1g,35.4mL)，N
2保护下，将混合物加热至85℃反应。反应完全后，反应液冷至室温，经旋蒸除去溶剂，加入二氯甲烷，滴加饱和碳酸氢钠水溶液中和，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到43g中间体z22n。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：276.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),4.74(q,J＝4.9Hz,1H),4.16(s,2H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),3.43(dd,J＝6.8,5.3Hz,2H),3.15(ddd,J＝29.7,16.4,8.3Hz,2H),2.93– 2.81(m,2H),2.79–2.70(m,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤14中间体z22o-1、z22o-2的制备
将43g中间体z22n溶于430mL的二氯甲烷-乙醇溶液中，浓度约为100.0mg/mL，用0.45μm有机滤膜过滤取滤液，进行制备拆分。仪器：YMC高压制备色谱仪，色谱柱：CHIRALPAK IG(30*250mm，S-10um)，流动相A：乙醇，B：正己烷。前峰得到9.057g中间体z22o-1，后峰得到8.833g中间体z22o-2。
z22o-1:MS(ESI,[M-H]
-)m/z：276.1.
z22o-2:MS(ESI,[M-H]
-)m/z：276.1.
步骤15化合物z22的制备
N
2保护下，向反应瓶中依次加入z22o-1(11.93g)、THF(200mL)、丙烯酰胺(3.39g)，降温至0℃后加入叔丁醇钾(3.89g,34.7mL)，混合物在0℃反应。反应完全后，将反应液滴加至冰的饱和氯化铵水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，过滤，收集滤饼得到6.77g化合物z22。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),4.74(td,J＝5.3,2.2Hz,1H),4.56(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),3.43(dd,J＝6.8,5.3Hz,2H),3.22–3.09(m,2H),2.94–2.83(m,2H),2.76(dq,J＝16.9,6.3Hz,2H),2.60(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.50–2.44(m,1H),2.23–2.13(m,1H).
步骤16制备例z23的制备
向反应瓶中依次加入z22o-2(12.83g)、THF(200mL)、丙烯酰胺(3.64g)，降温至0℃后加入叔丁醇钾(4.18g,37.3mL)，N
2保护下，混合物在0℃反应。反应完全后，将反应液滴加至冰的饱和氯化铵水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取两次后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，过滤，收集滤饼得到7.454g制备例z23.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),4.74(td,J＝5.3,2.2Hz,1H),4.56(dd,J＝11.8,5.0Hz,1H),3.43(dd,J＝6.8,5.2Hz,2H),3.21–3.09(m,2H),2.94–2.83(m,2H),2.80–2.71(m,2H),2.60(dt,J＝17.3,4.2Hz,1H),2.46(dd,J＝12.1,4.5Hz,1H),2.23–2.15(m,1H).
实施例22化合物22的制备
步骤1：中间体22b的合成
向单口瓶中依次加入22a(230mg)、间氯过氧苯甲酸(309mg)、甲苯(20mL)，常温反应0.5小时，再加入DIPEA(463mg)，中间体4c(348mg)，常温反应过夜。反应结束，将反应液倒入乙酸乙酯(30mL)中稀释，缓慢加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过氧化物，有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。再加入饱和碳酸氢钠水溶液将体系调为弱碱，有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体22b(350mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：696.50。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.14(s,1H),8.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.59(s,2H),6.92(s,3H),5.74–5.60(m,1H),5.05(d,J＝1.7Hz,1H),5.00(d,J＝10.1Hz,1H),4.86(d,J＝17.0Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J＝15.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.18–3.06(m,4H),2.78(ddd,J＝16.1,8.6,5.1Hz,3H),2.70–2.56(m,5H),2.41(s,1H),2.27–2.16(m,1H),2.02(ddd,J＝13.3,8.3,5.0Hz,1H),1.89(dt,J＝14.5,7.6Hz,1H),1.85–1.66(m,4H),1.40(d,J＝2.1Hz,9H),1.32(qd,J＝11.9,3.7Hz,3H).
步骤2：中间体22c的合成
向微波管中依次加入中间体22b(350mg)和六氟异丙醇(5mL)，放入微波反应器中，加热至145℃反应1.5小时。反应结束，减压蒸除溶剂，经过硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)，得到目标中间体22c(240mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：596.48
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(s,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.6,10.2,6.0Hz,1H),5.12–4.97(m,2H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J＝15.0Hz,1H),3.08(t,J＝4.8Hz,4H),3.05–2.93(m,4H),2.78(ddd,J＝16.2,8.5,5.2Hz,1H),2.62(t,J＝4.9Hz,6H),2.48–2.41(m,2H),2.29(tt,J＝11.3,3.4Hz,1H),2.20(ddd,J＝13.9,8.6,5.7Hz,1H),2.02(ddd,J＝13.4,8.6,5.2Hz,1H),1.89(dq,J＝14.8,7.4Hz,1H),1.72(td,J＝14.9,13.9,5.1Hz,4H),1.30(qd,J＝11.9,3.7Hz,3H).
步骤3：化合物22的合成
向单口瓶中依次加入中间体22c(100mg)、中间体14c(83mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及异丙醇(1mL)，滴加醋酸(10.08mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(31.6mg)，将混合物室温反应。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，水相再用DCM/MeOH萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物22(20mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：911.52。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.98–7.86(m,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(s,2H),7.33(d,J＝11.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.9,6.0Hz,1H),5.04(q,J＝6.4,4.8Hz,2H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.85(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J＝15.3Hz,1H),4.30(d,J＝16.8Hz,1H),4.19(d,J＝16.9Hz,1H),4.16–4.05(m,2H),3.80(s,2H),3.23(t,J＝6.5Hz,1H),3.08(s,4H),2.97(dt,J＝16.1,7.8Hz,1H),2.92–2.82(m,3H),2.81–2.72(m,1H),2.61(d,J＝15.3Hz,5H),2.36(tt,J＝13.6,6.7Hz,1H),2.20(ddd,J＝13.7,8.4,5.7Hz,2H),2.08–1.93(m,2H),1.93–1.75(m,5H),1.70(dt,J＝14.6,7.4Hz,1H),1.52–1.37(m,2H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例23：化合物23的制备
步骤1：中间体23b的制备
向反应瓶中加入N′-Boc-N,N-氨基邻苯二甲胺(20g)、(2-溴乙氧基)-特丁基二甲基硅烷(36.50g)、碳酸钾(31.60g)、苄基三乙基氯化铵(31.60g)和乙腈(200mL)，80℃反应16h，反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯)得到23.26g中间体23b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:421.12。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.09–7.99(m,4H),3.84(t,J＝5.7Hz,2H),3.77(dd,J＝6.3,4.6Hz,2H),1.44(d,J＝103.0Hz,9H),0.82(d,J＝27.4Hz,9H),0.02(d,J＝23.4Hz,6H).
步骤2：中间体23c的制备
向反应瓶中加入中间体23b(23.26g)、四氢呋喃(150mL)、水(50mL)和乙酸(50mL)，25℃反应96h，反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯)得到8.24g中间体23c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:307.14
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.02–7.90(m,4H),4.59(dt,J＝7.3,5.2Hz,1H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.56(dt,J＝9.5,5.7Hz,2H),1.35(d,J＝107.4Hz,9H).
步骤3：中间体23d的制备
向反应瓶中加入草酰氯(7.40g)、二氯甲烷(260mL)，降温至-78℃，滴加DMSO(8.28mL)，在-78℃下反应0.5h后滴加中间体23c(13.23g)的二氯甲烷(50mL)溶液，在-78℃下继续反应2h后，滴加三乙胺(17.48g)，反应液恢复到25℃反应0.5h，反应结束，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯)得到9.86g中间体23d。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.68(dt,J＝27.8,1.6Hz,1H),8.01–7.94(m,4H),4.33(dd,J＝15.6,1.6Hz,2H),1.43(s,4H),1.29(s,5H).
步骤4：中间体23e的制备
向反应瓶中加入中间体23d(4g)、DMF(80mL)和三苯基膦(4.14g)，升温到100℃反应5min后加入氯二氟乙酸钠(3.05g)，100℃继续反应1.5h。反应结束，向反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯)得到1.82g中间体23e。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.04–7.93(m,4H),4.83–4.69(m,1H),4.21(d,J＝8.0Hz,2H),1.47(d,J＝5.6Hz,4H),1.25(d,J＝5.2Hz,5H).
步骤5：中间体23f的制备
向反应瓶中加入中间体23e(1.82g)、四氢呋喃(40mL)、水合肼(0.63g)，25℃反应0.5h。反应结束，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯)得到1.29g中间体23f。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ4.63(dtd,J＝26.2,7.5,2.4Hz,1H),4.50(s,2H),3.86(dt,J＝7.5,1.8Hz,2H),1.40(s,9H).
步骤6：中间体23g的制备
向反应瓶中加入中间体23f(1.29g)、DMSO(40mL)、4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(2.16g)，100℃反应1h。向反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯)得到1.24g中间体23g。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:405.22
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.81(s,1H),8.67(s,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),4.11(d,J＝7.6Hz,2H),2.46(d,J＝2.9Hz,3H),1.47–1.42(m,4H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(d,J＝5.3Hz,5H).
步骤7：中间体23h的制备
向反应瓶中加入中间体23g(1.24g)、三氟乙酸(12mL)，25℃反应0.5h。反应结束，将反应液直接浓缩得到2.64g中间体23h，未纯化，直接用于下一步。
步骤8：中间体23i的制备
向反应瓶中加入中间体23h(0.93g)、乙醇(30mL)，冰浴下加入6M氢氧化钠水溶液(5mL)，25℃反应0.5h。反应结束，反应液用1M盐酸调节pH＝1，加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇)得到0.66g中间体23i。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:259.06
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.64(s,1H),4.77(dtd,J＝25.7,7.6,2.0Hz,1H),4.38(dt,J＝7.9,1.7Hz,2H),2.54(s,3H).
步骤9：中间体23j的制备
向微波管中依次加入中间体23i(140mg)、z2(250mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(294mg)、碳酸钾(428mg)、碘化亚铜(295mg)和1,4-二氧六环(17mL)，微波110℃反应1.5h。反应结束，将反应液直接浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯)得到中间体23j(163mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:420.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.01(s,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.81–4.68(m,2H),4.61(dd,J＝14.9,7.9Hz,1H),3.02–2.92(m,1H),2.79(ddd,J＝16.3,8.5,5.4Hz,1H),2.55(s,3H),2.21(ddd,J＝13.8,8.6,5.5Hz,1H),2.06–1.98(m,1H),1.87(dq,J＝14.8,7.3Hz,1H),1.69(dt,J＝13.5,7.4Hz,1H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤10：中间体23k的制备
向反应瓶中加入中间体23j(160mg)、间氯过氧苯甲酸(197mg)、甲苯(15mL)，25℃反应1h后加 入N,N-二异丙基乙胺(296mg)和中间体4c(222mg)，室温下反应16h。反应结束后，将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(DCM:CH
3OH)得到116mg中间体23k。
步骤11：中间体23l的制备
向微波管中依次加入中间体23k(116mg)、六氟异丙醇(15mL)，微波150℃反应1.5h。反应结束，将反应液直接浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇：氨水)得到中间体23l(63mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:632.37
步骤12：化合物23的制备
向反应瓶中加入中间体23l(60mg)、中间体14c(47mg)、二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(35mL)、氰基硼氢化钠(15mg)和乙酸(2mg)，室温下反应16h。反应结束后，将反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇)后，通过反相柱层析纯化(水(1％乙酸铵)：乙腈)，纯化得到30mg化合物23。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:947.35。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.96(s,1H),10.18(s,1H),8.81(s,1H),7.99–7.90(m,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(s,2H),7.33(d,J＝11.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.05(d,J＝13.8Hz,2H),4.68(dtd,J＝25.4,7.1,3.4Hz,2H),4.55(s,1H),4.31(d,J＝16.9Hz,1H),4.19(d,J＝16.9Hz,1H),4.11(p,J＝6.3Hz,2H),3.80(s,2H),3.33(s,4H),3.24(s,1H),2.93(dddd,J＝38.9,19.0,11.1,5.6Hz,4H),2.78(dq,J＝14.0,5.3,4.2Hz,1H),2.71–2.55(m,5H),2.35(tt,J＝13.1,6.6Hz,1H),2.23–2.18(m,1H),2.05–1.75(m,8H),1.69(dq,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.45(s,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例24化合物24的合成
步骤1：中间体24a的制备
向反应瓶中依次加入N’-Boc-N,N-氨基邻苯二甲胺(8g)、溴甲基环丙烷(6.18g)、苄基三乙基氯化铵(700mg)、碳酸钾(8.43g)及乙腈(100mL)，将混合物加热至80℃反应过夜。反应完毕，反应液冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体24a(6.58g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：317.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03–7.92(m,4H),3.47–3.41(m,2H),1.50–1.21(m,9H),1.07–0.91(m,1H),0.44–0.34(m,2H),0.18–0.10(m,2H).
步骤2：中间体24b的制备
向反应瓶中依次加入中间体24a(6.3g)、THF(60mL)及水合肼(2.300mL)，室温反应3h。反应完毕，抽滤，浓缩母液，得到中间体24b，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体24c的制备
向反应瓶中依次加入前一步得到的中间体24b、4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(4.62g)、DIPEA(8.21mL)及THF(50mL)，将混合物加热至70℃反应过夜。反应完毕，反应液直接制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体24c(5.11g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：383.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.67(s,1H),4.33(q,J＝7.0Hz,2H),3.41–3.34(m,2H),2.44(s,3H),1.49–1.20(m,12H),1.07–0.94(m,1H),0.49–0.35(m,2H),0.21–0.11(m,2H).
步骤4和5：中间体24d、24e的制备
向反应瓶中依次加入中间体24c(5g)、DCM(40mL)及三氟乙酸(20mL)，氮气保护下，室温反应3h。反应完毕，将反应液减压浓缩，除去DCM和三氟乙酸，得到浓缩物，即中间体24d粗品。向浓缩物中加入乙醇(40.0mL)、氢氧化钠溶液(6M,13.06mL)，室温反应1h。反应完毕，减压蒸除溶剂，向残留物中加入稀盐酸调节pH至中性，DCM多次萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体24e(2.62g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：237.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),8.71(s,1H),3.63(d,J＝6.9Hz,2H),2.54(s,3H),1.18–1.09(m,1H),0.51–0.43(m,2H),0.40–0.30(m,2H).
步骤6：中间体24f的制备
向微波管中依次加入z2(200mg)、中间体24e(195mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(118mg)、碳酸钾(114mg)、碘化亚铜(157mg)和1,4-二氧六环(10mL)，氮气氛围下搅拌后，放入微波反应器中，在110℃反应1.5h。反应完毕，反应液冷至室温，加水淬灭，DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体24f(120mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：398.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.08(dd,J＝14.8,7.0Hz,1H),3.86(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),3.03–2.93(m,1H),2.84–2.68(m,1H),2.55(s,3H),2.26–2.17(m,1H),2.07–1.98(m,1H),1.91–1.79(m,1H),1.73–1.64(m,1H),0.84(t,J＝7.4Hz,4H),0.37–0.26(m,2H),0.06–0.01(m,1H),-0.01–-0.06(m,1H).
步骤7：中间体24g的制备
向反应瓶中依次加入中间体24f(110mg)、间氯过氧苯甲酸(119mg)、甲苯(8mL)，室温反应1h。加入DIPEA(0.242mL)、中间体4c(120mg)，室温反应过夜。反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体24g(200mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：710.4。
步骤8：中间体24h的制备
向微波管中依次加入中间体24g(180mg)和六氟异丙醇(12mL)，放入微波反应器中，在145℃反应1.5h。反应完毕，反应液冷至室温，直接制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体24h(110mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：610.4。
步骤9：化合物24的制备
向反应瓶中依次加入中间体24h(110mg)、中间体14c(90mg)、二氯乙烷(30mL)、异丙醇(6.00mL)、醋酸(4.97μL)，搅拌0.5h后，加入氰基硼氢化钠(28.3mg)，继续80℃反应3h。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液和DCM萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，依次经过正相柱层析、反相柱层析纯化，得到化合物24(40mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：925.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.12(s,1H),8.81(s,1H),8.04–7.90(m,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.68–7.49(m,2H),7.33(d,J＝11.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.08–5.02(m,2H),4.34–4.16(m,2H),4.15–4.08(m,2H),4.06–3.94(m,1H),3.85–3.74(m,3H),3.28–3.19(m,1H),3.17–3.03(m,4H),3.00–2.75(m,5H),2.72–2.54(m,5H),2.41–2.29(m,1H),2.28–2.15(m,2H),2.05–1.93(m,2H),1.91–1.75(m,5H),1.72–1.63(m,1H),1.51–1.37(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H),0.82–0.75(m,1H),0.34–0.27(m,2H),0.04–0.00(m,1H),-0.02–-0.08(m,1H).
实施例25化合物25的合成
步骤1：中间体25b的合成
向单口瓶中依次加入碳酸钠(2.87g)、甲醇(150mL)，升温至60℃，将25a(4.48g)的甲醇(150mL)溶液和1,5-二氯-3-戊酮(3.5g)的甲醇(150mL)溶液同时滴入反应瓶中，N
2保护下，将混合物加热至60℃反应过夜。反应完毕，将反应液冷至室温，加入稀盐酸中和反应液，加入二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干通过硅胶柱层析纯化，得到4.25g中间体25b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.45(d,J＝50.7Hz,1H),2.67(t,J＝6.1Hz,4H),2.33(t,J＝6.1Hz,4H),1.89(s,6H),1.37(s,9H).
步骤2：中间体25c的合成
向单口瓶中依次加入25b(100mg)、二氯甲烷(5mL)、4-哌啶酮缩乙二醇(61.3mg)、乙酸(10.71mg)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(44.8mg)，室温反应过夜。反应结束，反应液旋干通过硅胶柱层析纯化，得到0.153g中间体25c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：408.28。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.46(s,1H),3.85(s,4H),2.80(d,J＝11.0Hz,2H),2.54(s,3H),2.18(s,1H),1.94–1.85(m,2H),1.81(s,6H),1.64(d,J＝34.7Hz,6H),1.41(d,J＝17.2Hz,2H),1.36(s,9H).
步骤3：中间体25d的合成
向微波管中依次加入25c(0.2g)、水(20mL)和硫酸(0.241g)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，在200瓦下加热至100℃反应60分钟。反应结束，加入氢氧化钠水溶液调pH＝13-14，然后加入正丁醇和水萃取，合并有机层，有机相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，得到0.044g中间体25d。
步骤4：中间体25e的合成
向单口瓶中加入4d(30mg)、甲苯(4mL)、间氯过氧苯甲酸(40.5mg)，常温反应2h后加入25d(30.9mg)、N,N-二异丙基乙胺(60.7mg)，常温反应24h。反应结束，反应液旋干通过硅胶柱层析纯化，得到0.065g中间体25e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：599.45。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.78(s,1H),8.70(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),5.65(ddt,J＝16.6,10.9,6.1Hz,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.84(d,J＝17.2Hz,1H),4.77(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),4.55(dd,J＝16.0,6.6Hz,1H),2.86(d,J＝16.0Hz,5H),2.78(p,J＝5.3,4.8Hz,4H),2.45–2.37(m,1H),2.35–2.29(m,3H),2.20(ddt,J＝11.8,8.0,4.3Hz,1H),2.01(d,J＝9.9Hz,7H),1.93–1.64(m,4H),1.51–1.39(m,2H),0.86(dt,J＝10.0,7.1Hz,3H).
步骤5：化合物25的合成
向单口瓶中依次加入25e(20mg)、21c(31.4mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)和异丙醇(1mL)，搅拌5min后，加入乙酸(2.006mg,1.912μL)、氰基硼氢化钠(6.30mg)，N
2保护下，将混合物室温反应24h。反应结束，反应液旋干通过硅胶柱层析纯化，得到0.012g化合物25。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：896.62
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.13(s,1H),8.78(s,1H),8.70(d,J＝2.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.91–7.86(m,1H),7.86–7.79(m,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),5.70–5.60(m,1H),5.15(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),5.06(d,J＝3.1Hz,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.87–4.74(m,2H),4.55(dd,J＝16.5,6.3Hz,1H),3.79(s,1H),3.63(s,2H),3.16(d,J＝14.5Hz,2H),3.01–2.70(m,8H),2.65–2.55(m,2H),2.20(s,2H),2.10–1.97(m,10H),1.90(dd,J＝13.6,7.2Hz,2H),1.71(dd,J＝13.7,7.5Hz,5H),1.45(s,2H),0.90–0.85(m,3H).
实施例26化合物26的制备
步骤1：中间体26c的合成
向单口瓶中依次加入26a(2g)、中间体26b(2.72g)、DMSO(20mL)及氢氧化钾(2.116g)，将混合物室温反应。反应结束，向体系中加入乙酸乙酯80mL和水100mL。有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体26c(3.40g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：356.14
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.16(dd,J＝11.0,2.8Hz,1H),8.14–8.09(m,1H),7.44(t,J＝8.8Hz,1H),4.15(s,1H),4.14(d,J＝6.1Hz,2H),3.99(d,J＝6.1Hz,1H),3.72(d,J＝12.6Hz,1H),3.00–2.79(m,3H),2.59(tt,J＝11.1,4.6Hz,2H),1.39(s,9H).
步骤2：中间体26d的合成
向单口瓶中依次加入中间体26c(1.4g)、DMSO(10mL)及氢氧化钾(0.663g)，将混合物加热至70℃反应过夜。反应结束，反应液冷至室温，向体系中加入乙酸乙酯和水萃取。有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到目标中间体26d(1.44g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：336.15
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.77(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.51(d,J＝2.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,1H),4.41(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),4.05–3.92(m,4H),3.37(ddd,J＝14.9,7.4,3.5Hz,3H),2.91(td,J＝12.2,3.3Hz,1H),1.43(s,9H).
步骤3：中间体26e的合成
向单口瓶中依次加入中间体26d(1g)、二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(4.59mL)，将混合物室温反应1小 时。反应结束，向体系中加入二氯甲烷稀释，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液将体系pH调节为弱碱性，有机相分离，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到目标中间体26e(0.37g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：236.10。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.74(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),6.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.30(dd,J＝11.0,3.1Hz,1H),3.94–3.88(m,1H),3.83(ddd,J＝12.2,3.3,1.7Hz,1H),3.23(ddt,J＝11.4,8.4,3.2Hz,1H),3.03–2.95(m,2H),2.79(td,J＝12.0,3.4Hz,1H),2.67(td,J＝12.1,3.3Hz,1H),2.31(dd,J＝12.0,10.8Hz,1H).
步骤4：中间体26f的合成
向单口瓶中依次加入中间体26e(260mg)、4-氧哌啶-1-羧酸叔丁基(330mg)、甲醇(10mL)，滴加醋酸(0.063mL)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(208mg)，将混合物室温反应4小时。反应结束，向残留物中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到目标中间体26f(0.40g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：419.30.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.74(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.48(d,J＝2.6Hz,1H),7.00(d,J＝9.2Hz,1H),4.68(d,J＝4.1Hz,1H),4.34(dd,J＝10.9,3.1Hz,1H),3.93(d,J＝10.7Hz,2H),3.66(dd,J＝13.5,4.8Hz,2H),3.31–3.23(m,1H),2.96(t,J＝11.7Hz,4H),2.86(td,J＝12.1,3.2Hz,1H),2.72(s,2H),2.45(ddt,J＝10.9,6.7,3.3Hz,1H),2.31(td,J＝11.8,3.3Hz,1H),1.71–1.65(m,2H),1.39(s,9H).
步骤5：中间体26g的合成
将Pd/C(10％，250mg)加入中间体26f(500mg)的甲醇(5mL)溶液中，将反应液先用氮气置换2-3次，再用氢气置换2-3次，在氢气保护下，室温搅拌3小时。反应结束，抽滤除去催化剂，再用20mL甲醇溶剂淋洗。滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)得到目标中间体26g(0.16g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：389.23
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ6.05(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.00(d,J＝2.3Hz,1H),4.11(dd,J＝10.4,2.6Hz,1H),3.95(d,J＝12.4Hz,2H),3.85–3.77(m,2H),3.57(d,J＝1.3Hz,1H),3.52(d,J＝10.7Hz,1H),2.90(d,J＝10.6Hz,1H),2.84(d,J＝10.6Hz,1H),2.75(t,J＝10.0Hz,4H),2.44–2.28(m,4H),1.93–1.87(m,1H),1.74(d,J＝12.5Hz,2H),1.39(d,J＝1.4Hz,9H).
步骤6：中间体26h的合成
向单口瓶中依次加入中间体4d(100mg)、间氯过氧苯甲酸(135mg)、甲苯(10mL)，常温反应0.5小时，加入26g(101mg)、DIPEA(202mg)，升温至90℃反应6小时。反应结束，反应液冷至室温，将反应液倒入乙酸乙酯(30mL)中稀释，缓慢加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过氧化物，有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相。再加入饱和碳酸氢钠水溶液将体系调为弱碱，有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体26h(100mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：724.54.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.08(s,1H),8.82(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.20(s,2H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),4.86(dd,J＝17.1,1.6Hz,1H),4.77(s,1H),4.59(s,1H),4.25(d,J＝10.1Hz,1H),4.00–3.88(m,4H),3.70(d,J＝11.2Hz,1H),2.99–2.89(m,6H),2.77–2.66(m,3H),2.35(s,1H),2.20(td,J＝8.1,4.1Hz,2H),2.08–2.00(m,2H),1.88(dt,J＝13.3,6.5Hz,2H),1.76(s,2H),1.40(s,9H),0.88(d,J＝7.5Hz,3H).
步骤7：中间体26i的合成
向微波管中依次加入中间体26h(100mg)和六氟异丙醇(5mL)，放入微波反应器中，加热至145℃反应1.5小时。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体26i(80mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：624.35.
步骤8：化合物26的合成
向单口瓶中依次加入中间体26i(60mg)、中间体14c(47.8mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及异丙醇(3.33mL)，滴加醋酸(5.78mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(18.13mg)，将混合物室温反应过夜。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物26(10mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：939.52
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.96(s,1H),10.09(s,1H),8.82(s,1H),7.79(d,J＝77.6Hz,2H),7.27(d,J＝69.1Hz,3H),6.75(d,J＝61.2Hz,2H),5.67(s,1H),5.02(d,J＝23.2Hz,3H),4.92–4.71(m,2H),4.58(s,1H),4.40–3.99(m,6H),3.80(t,J＝53.7Hz,5H),2.88(q,J＝44.1,33.9Hz,9H),2.37–2.16(m,4H),2.12–1.60(m,11H),0.87(s,3H).
实施例27化合物27的制备
步骤1：中间体27b的制备
向反应瓶中加入中间体27a(2g)、对氟硝基苯(1.33g)、DMSO(60mL)，85℃反应4h。反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，得到2.96g中间体27b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:334.11
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.10–8.03(m,2H),6.67–6.59(m,2H),3.63(dt,J＝11.9,6.6Hz,2H),3.54(q,J＝11.0,10.3Hz,2H),3.32–3.27(m,2H),3.18(q,J＝10.1,7.5Hz,2H),3.03(s,2H),1.39(s,9H).
步骤2：中间体27c的制备
向反应瓶中加入中间体27b(1.5g)、10％钯碳(1g)、甲醇(100mL)和二氯甲烷(50mL)，氢气置换3次后，将混合物置于氢气氛围下25℃反应16h。反应液抽滤，滤液浓缩得到1.39g中间体27c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:304.25
步骤3：中间体27d的制备
向反应瓶中加入中间体27c(100mg)、间氯过氧苯甲酸(129mg)、甲苯(10mL)，25℃反应1h后加入N,N-二异丙基乙胺(193mg)和中间体4d(172mg)，室温下反应20h。反应结束，将反应液倒入乙酸乙 酯和水的混合溶液中，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(DCM:CH
3OH)得到115mg中间体27d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:639.41
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.05(s,1H),8.79(s,1H),7.90(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(s,2H),6.54(d,J＝8.5Hz,2H),5.70–5.62(m,1H),5.04(s,1H),4.99(d,J＝10.1Hz,1H),4.85(d,J＝16.9Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J＝15.6Hz,1H),3.54(s,2H),3.41(s,2H),3.15(s,4H),3.00–2.94(m,3H),2.81–2.74(m,1H),2.20(ddd,J＝13.8,8.6,5.6Hz,1H),2.02(dt,J＝9.9,5.1Hz,1H),1.89(dt,J＝14.6,7.3Hz,1H),1.70(dt,J＝14.1,7.2Hz,1H),1.39(s,9H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤4：中间体27e的制备
向微波反应瓶中加入中间体27d(100mg)和六氟异丙醇(5mL)，微波145℃反应1h。反应结束，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水)，得到82mg中间体27e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:539.21
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.06(s,1H),8.79(s,1H),7.90(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(s,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),5.66(ddt,J＝16.6,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J＝10.1Hz,1H),4.85(d,J＝17.0Hz,1H),4.58(s,1H),3.01(dd,J＝9.9,3.3Hz,2H),2.95(dd,J＝10.1,6.1Hz,4H),2.85–2.72(m,4H),2.67–2.58(m,3H),2.20(ddd,J＝13.9,8.6,5.6Hz,1H),2.02(ddd,J＝13.4,8.7,5.2Hz,1H),1.89(p,J＝7.4Hz,1H),1.70(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),0.88(d,J＝7.3Hz,3H).
步骤5：中间体27f的制备
向微波反应瓶中加入14a(1g)、3-甲羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.66g)、N,N-二异丙基乙胺(1.38g)和DMSO(15mL)，微波140℃反应1.5h。反应结束，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇)，得到330mg中间体27f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:348.18
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),7.30(d,J＝11.5Hz,1H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.80(t,J＝5.3Hz,1H),4.29(d,J＝16.8Hz,1H),4.17(d,J＝16.8Hz,1H),4.05(tt,J＝7.9,2.8Hz,2H),3.78(ddt,J＝8.1,5.4,2.5Hz,2H),3.59(t,J＝5.8Hz,2H),2.89(ddd,J＝17.2,13.7,5.4Hz,1H),2.80(ddq,J＝14.1,7.9,6.0Hz,1H),2.58(ddd,J＝17.4,4.3,1.9Hz,1H),2.35(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.96(dtd,J＝12.7,5.3,2.3Hz,1H).
步骤6：化合物27的制备
向反应瓶中加入中间体27f(171mg)、2-碘酰基苯甲酸(171mg)和乙腈(20mL)，85℃下反应0.5h。反应液通过滤膜过滤，滤液中加入中间体27e(106mg)、甲醇(20mL)、乙酸(4.57mg)，25℃反应20min后加入氰基硼氢化钠(38mg)，25℃继续反应7h，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇)后，通过反相柱纯化(水(1％乙酸铵)：乙腈)，得到49mg化合物27。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:868.39
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),10.09(s,1H),8.80(s,1H),7.91(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(s,2H),7.29(d,J＝11.4Hz,1H),6.65(dd,J＝8.6,4.4Hz,3H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.07–4.98(m,3H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J＝12.5Hz,1H),4.28(d,J＝16.8Hz,1H),4.21–4.08(m,4H),3.69(s,2H),3.04(s,2H),3.01–2.85(m,6H),2.78(ddd,J＝16.2,8.5,5.2Hz,2H),2.68(s,2H),2.61–2.53(m,2H),2.41(s,1H),2.33(td,J＝13.3,4.6Hz,1H),2.20(ddd,J＝14.0,8.7,5.8Hz,1H),2.06–1.84(m,4H),1.70(dq,J＝14.5,7.4Hz,1H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例28化合物28的制备
步骤1：中间体28b的合成
向单口瓶中依次加入中间体28a(3g)、乙腈(100mL)、醋酸(20mL)及selectfluor(6.92g)，N
2保护下，将混合物加热至70℃反应4小时。反应结束，反应液冷至室温，向体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液将体系调为弱碱性，加入乙酸乙酯萃取。有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)得到目标中间体28b(550mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：172.10.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.30(s,1H),9.04(s,1H),7.65(t,J＝2.6Hz,1H).
步骤2：中间体28c的合成
向微波管中依次加入中间体28b(200mg)、中间体z2(282mg)、碘化亚铜(244mg)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(166mg)、碳酸钾(483mg)和1,4-二氧六环(5mL)，氮气鼓吹搅拌1分钟后，将反应液置于微波反应器，加热至110℃反应90分钟。反应结束，反应液冷至室温，向体系中加入乙酸乙酯(30mL)和水(50mL)萃取。有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)得到目标中间体28c(200mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：332.98.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.21(s,1H),8.41(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),5.07(s,1H),2.97(ddd,J＝16.6,8.6,5.4Hz,1H),2.80(ddd,J＝15.5,8.4,5.5Hz,1H),2.22(ddd,J＝13.7,8.5,5.4Hz,1H),2.09–2.00(m,1H),1.92(dt,J＝14.7,7.5Hz,1H),1.73(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤3：中间体28d的合成
向单口瓶中依次加入中间体28c(200mg)、中间体4c(217mg)、Pd
2(dba)
3(110mg)、BINAP(150mg)、碳酸铯(587mg)及1,4-二氧六环(5mL)，N
2保护下，将混合物加热至110℃反应过夜。反应结束，反应液冷至室温，向体系中加入乙酸乙酯和水萃取。有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体28d(120mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：657.36
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.54(s,1H),8.84(s,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.64–7.60(m,3H),6.95–6.92(m,2H),5.02(d,J＝6.9Hz,1H),3.95(s,4H),3.08(t,J＝4.8Hz,4H),3.02–2.94(m,1H),2.89(s,2H),2.64(d,J＝4.9Hz,4H),2.40(d,J＝11.3Hz,2H),2.21(td,J＝8.4,4.2Hz,1H),2.08–1.99(m,2H),1.73(d,J＝7.2Hz,1H),1.40(s,9H),0.92(dd,J＝7.4,3.1Hz,3H).
步骤4：中间体28e的合成
向微波管中依次加入中间体28d(120mg)和六氟异丙醇(5mL)，放入微波反应器中，加热至145℃反应1.5小时。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体28e(80mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：557.26
步骤5：化合物28的合成
向单口瓶中依次加入中间体28e(80mg)、中间体14c(71.4mg)、1,2-二氯甲烷(10mL)及异丙醇(3mL)，滴加醋酸(8.63mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(27.1mg)，将混合物室温反应过夜。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物28(20mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：872.53
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),9.54(s,1H),8.83(s,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.97–7.92(m,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝11.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.11–4.97(m,2H),4.30(d,J＝16.8Hz,1H),4.19(d,J＝16.9Hz,1H),4.11(p,J＝5.3Hz,2H),3.79(d,J＝8.2Hz,2H),3.23(t,J＝6.3Hz,1H),3.08(s,4H),3.00–2.93(m,1H),2.92–2.82(m,3H),2.77(ddd,J＝15.6,8.3,5.4Hz,1H),2.60(d,J＝37.3Hz,5H),2.36(tt,J＝13.5,6.5Hz,1H),2.20(ddd,J＝13.5,8.5,5.6Hz,2H),2.03(ddd,J＝13.3,8.3,5.2Hz,1H),2.00–1.90(m,2H),1.83(q,J＝14.1,12.8Hz,4H),1.72(dt,J＝14.3,7.2Hz,1H),1.44(d,J＝11.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例29化合物29的合成
步骤1：中间体29a的合成
向反应瓶中依次加入z23(70mg)、二氯甲烷(20mL)、DMP(130mg)，混合物室温搅拌反应1h。反应完毕，向反应液加入二氯甲烷和水萃取，萃取液经硅胶柱纯化，得到化合物中间体29a(60mg)。
步骤2：化合物29的合成
向反应瓶中依次加入4f(120mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1mL)、29a(60mg)、氰基硼氢化钠(25.3mg)，混合物室温搅拌反应1h。反应完毕，向反应液加入二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩，经硅胶柱纯化，得到化合物29(48mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：878.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,3H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dt,J＝10.2,1.5Hz,1H),4.90–4.81(m,1H),4.76(s,1H),4.65–4.48(m,2H),3.26–3.10(m,3H),3.09(s,3H),3.03–2.70(m,8H),2.63(d,J＝5.9Hz,4H),2.59(d,J＝4.6Hz,1H),2.47(dd,J＝12.0,4.2Hz,1H),2.31(s,2H),2.20(ddt,J＝11.8,8.7,4.7Hz,3H),2.02(ddd,J＝13.5,8.6,5.3Hz,1H),1.89(dd,J＝13.6,7.6Hz,3H),1.76(t,J＝11.4Hz,2H),1.70(dt,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.47(d,J＝12.3Hz,2H), 0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例30化合物30的合成
步骤1：中间体30a的合成
向反应瓶中依次加入z22(65mg)、二氯甲烷(20mL、DMP(130mg)，混合物室温搅拌反应1h。反应完毕，向反应液加入二氯甲烷和水萃取，萃取液经硅胶柱纯化，得到化合物中间体30a(56mg)。
步骤2：化合物30的合成
向反应瓶中依次加入4f(110mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1mL)、30a(56mg)、氰基硼氢化钠(24.5mg)，混合物在室温搅拌反应1h。反应完毕，向反应液加入二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩经硅胶柱纯化，得到化合物30(43mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：878.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,3H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.6,10.3,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.56(dd,J＝12.0,5.1Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),3.09(s,4H),3.01–2.72(m,9H),2.63(d,J＝9.4Hz,5H),2.47(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),2.31(s,2H),2.20(ddd,J＝13.5,8.7,5.6Hz,3H),2.02(ddd,J＝13.5,8.6,5.3Hz,1H),1.90(td,J＝15.1,14.7,8.1Hz,3H),1.84–1.65(m,3H),1.46(d,J＝11.9Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例31化合物31的合成
向反应瓶中依次加入中间体z16(70mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1mL)、21g(150mg)、乙醇钠(18mg)及氰基硼氢化钠(42mg)，混合物在80℃搅拌反应2h。反应完毕，向反应液加入二氯甲烷和水萃取，有 机相浓缩经硅胶柱纯化，得到化合物31(60mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：864.67。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(dd,J＝8.1,5.4Hz,2H),7.58(s,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),4.91–4.81(m,1H),4.76(s,1H),4.65–4.52(m,2H),4.16(s,2H),4.05(s,2H),3.69(d,J＝11.4Hz,2H),3.04–2.84(m,3H),2.77(ddt,J＝17.3,11.1,5.5Hz,2H),2.61(ddd,J＝12.2,8.8,3.9Hz,3H),2.56–2.51(m,1H),2.46(d,J＝10.1Hz,1H),2.40–2.31(m,1H),2.20(ddd,J＝13.9,8.5,5.2Hz,4H),2.02(ddd,J＝13.5,8.6,5.3Hz,1H),1.88(dt,J＝35.4,12.0Hz,5H),1.71(dt,J＝13.7,7.3Hz,1H),1.62–1.38(m,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例32化合物32的合成
向反应瓶中依次加入中间体z18(60mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1mL)、21g(170mg)、乙醇钠(15.3mg)及氰基硼氢化钠(37.7mg)，混合物在80℃搅拌反应1h。反应完毕，向反应液加入二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩经硅胶柱纯化，得到化合物32(48mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：878.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,3H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.03–4.97(m,1H),4.89–4.82(m,1H),4.76(s,1H),4.56(dd,J＝11.8,5.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.69(d,J＝11.3Hz,2H),2.96(ddt,J＝23.1,11.0,5.7Hz,5H),2.83(t,J＝5.5Hz,2H),2.81–2.77(m,1H),2.77–2.73(m,1H),2.63(d,J＝10.7Hz,2H),2.59(d,J＝4.4Hz,1H),2.46(dd,J＝12.1,4.3Hz,1H),2.42–2.31(m,1H),2.27–2.12(m,4H),2.10–1.77(m,7H),1.71(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),1.56(d,J＝12.2Hz,4H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例33化合物33的合成
向反应瓶中依次加入中间体z19(60mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1mL)、21g(170mg)、乙醇钠(15.3mg)及氰基硼氢化钠(37.7mg)，混合物在80℃搅拌反应1h。反应完毕，向反应液加入二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩经硅胶柱纯化，得到化合物33(43mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：878.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.97–7.88(m,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,3H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.4,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),4.89–4.83(m,1H),4.76(s,1H),4.56(dt,J＝11.8,6.3Hz,2H),3.85(s,2H),3.69(d,J＝11.4Hz,2H),3.04–2.92(m,5H),2.87(t,J＝5.8Hz,2H),2.77(tt,J＝11.8,4.6Hz,2H),2.67–2.63(m,1H),2.62(d,J＝3.8Hz,1H),2.59(d,J＝3.8Hz,1H),2.46(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),2.36(p,J＝1.8Hz,1H),2.19(qt,J＝13.5,7.4Hz,4H),2.06–1.79(m,7H),1.71(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),1.54(s,4H),0.88(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例34化合物34的合成
向反应瓶中依次加入中间体z20(50mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1mL)、21g(91mg)、乙醇钠(12mg)及氰基硼氢化钠(28mg)，混合物在80℃搅拌反应2h。反应完毕，向反应液加入二氯甲烷和水萃取，有机相浓缩，经硅胶柱纯化，得到化合物34(25mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：892.66。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.12(s,1H),8.81(s,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.63–7.48(m,3H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.6,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(dq,J＝10.4,1.4Hz,1H),4.85(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),4.75(s,1H),4.63–4.48(m,2H),3.67(d,J＝11.4Hz,2H),3.17–3.08(m,2H),3.04–2.86(m,5H),2.75(ddt,J＝29.9,21.9,6.6Hz,6H),2.60(ddd,J＝11.9,9.0,4.9Hz,3H),2.46(dd,J＝12.0,4.1Hz,2H),2.33(d,J＝11.5Hz,1H),2.24–2.07(m,4H),2.01(ddd,J＝13.5,8.6,5.3Hz,1H),1.89(dq,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.79(d,J＝11.9Hz,2H),1.75–1.60(m,3H),1.58–1.39(m,4H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例35化合物35的合成
步骤1：中间体35a的制备
0℃下，将水合肼(2.278g)缓慢滴入4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(3g)的乙醇(50mL)搅拌液中，0℃反应1h。反应完毕，加水淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体35a(2.85g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：229.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.50(s,1H),4.95(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.52(s,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：中间体35b的制备
向反应瓶中依次加入中间体35a(2.85g)、丙酮(30mL)，70℃反应1h。反应完毕，浓缩，得到中间体35b(3.12g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：269.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.68(s,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),2.52(s,3H),2.05(s,3H),1.96(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3：中间体35c的制备
向反应瓶中依次加入35b(3.12g)、甲醇(120mL)及氰基硼氢化钠(4.38g)，氮气保护下，70℃反应4h。反应完毕，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体35c(2.98g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：271.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.53(s,1H),5.31(s,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.23–3.17(m,1H),2.51(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.02(d,J＝6.3Hz,6H).
步骤4-8：化合物35的制备
参考实施例24的步骤5–9的合成方法，得到化合物35(65mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：913.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.08(s,1H),8.75(s,1H),8.07–7.85(m,1H),7.71–7.43(m,3H),7.33(d,J＝11.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.08–5.02(m,1H),5.01(s,1H),4.35–4.17(m,2H),4.17–4.08(m,3H),3.86–3.75(m,2H),3.28–3.20(m,1H),3.14–3.03(m,4H),3.02–2.74(m,5H),2.69–2.55(m,5H),2.42–2.31(m,1H),2.28–2.15(m,2H),2.07–1.94(m,2H),1.92–1.76(m,5H),1.74–1.66(m,1H),1.49–1.33(m,5H),1.24–1.04(m,3H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例36化合物36的合成
步骤1：中间体36b的合成
向单口瓶中依次加入4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(3g)、THF(40mL)、36a(2.073g)及N,N-二异丙基乙胺(8.33g)，N
2保护下，将混合物加热至77℃反应7h。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，加入石油醚打浆，过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂得到4.8g中间体36b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：343.30
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.81(d,J＝18.8Hz,1H),8.66(s,1H),4.31(d,J＝7.1Hz,2H),3.13(s,1H),3.07(s,2H),2.45(s,3H),1.45–1.42(m,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(s,6H).
步骤2：中间体36c，36d的合成
向单口瓶中依次加入36b(4.8g)、二氯甲烷(14mL)及三氟乙酸(15.98g,10.73mL)，将混合物室温反应3.5h。反应结束，反应液减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷旋蒸，得到36c，然后加入乙醇(20mL)溶解，冰浴下滴加氢氧化钠(23.38mL,6M)水溶液，滴毕室温搅拌30min。反应完毕，向反应液中滴加6M盐酸调pH＝2-3后，过滤，滤饼用乙醇洗涤，收集滤饼，得到2.0g中间体36d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：197.10
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.75(s,1H),8.68(s,1H),3.36(s,3H),2.53(s,3H).
步骤3：中间体36e的合成
向微波管中依次加入z2(0.6g)、36d(0.535g)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(0.423g)、K
2CO
3(1.027g)、碘化亚铜(0.519g)、1,4-二氧六环(30mL)，放入微波反应器，在300瓦下加热至110℃反应90分钟。反应完毕，反应液冷至室温，加入乙酸乙酯溶液和水萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱层析纯化，得到0.327g中间体36e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：358.22
步骤4：中间体36f的合成
向单口瓶中依次加入36e(300mg)、甲苯(30mL)、间氯过氧苯甲酸(435mg)，常温反应2h后，加入4c(363mg)、N,N-二异丙基乙胺(651mg)，常温反应过夜。反应结束，将反应液旋干后，硅胶柱层析纯化得到0.531g中间体36f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：670.63
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.60(s,2H),7.52(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),4.03–3.90(m,2H),3.64–3.52(m,1H),3.15–3.07(m,4H),2.98(ddd,J＝15.5,8.4,5.6Hz,1H),2.78(ddd,J＝15.8,8.5,5.1Hz,2H),2.72–2.60(m,5H),2.48–2.40(m,1H),2.19(ddd,J＝13.8,8.4,5.5Hz,1H),2.02(ddd,J＝13.3,8.3,5.0Hz,1H),1.89(dq,J＝14.5,7.4,6.6Hz,1H),1.79(d,J＝12.3Hz,2H),1.70(dq,J＝14.5,7.5Hz,1H),1.40(s,9H),1.35–1.26(m,3H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤5：中间体36g的合成
向微波管中依次加入36f(0.3g)、三氟乙酸(15.96g,10mL)，放入微波反应仪中，在400瓦下加热至140℃反应90分钟。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化得到0.077g中间体36g。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：570.57
步骤6：化合物36的合成
向单口瓶中依次加入14c(58.2mg)、36g(50mg)、异丙醇(4mL)、1,2-二氯乙烷(20mL)、乙酸(2.64mg)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(11.03mg)，室温反应2.5天。反应完毕，反应液浓缩制砂，通过硅胶柱层析纯化，得到0.046g化合物36。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：885.43
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.96(s,1H),10.10(s,1H),8.80(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.52(m,2H),7.33(d,J＝11.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.08–5.03(m,1H),5.03(s,1H),4.33–4.16(m,2H),4.11(p,J＝5.7Hz,2H),3.80(s,2H),3.39(s,3H),3.24(s,1H),3.08(s,2H),3.02–2.74(m,6H),2.69–2.56(m,4H),2.36(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.19(ddd,J＝13.9,8.5,5.8Hz,2H),2.07–1.95(m,2H),1.92–1.78(m,4H),1.70(dt,J＝13.7,7.2Hz,1H),1.44(s,2H),1.21–1.11(m,3H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例37：化合物37的制备
步骤1：中间体37a的制备
向反应瓶中加入14c(400mg)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(265mg)、乙酸(198mg)、氰基硼氢化钠(228mg)和二氯甲烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(120mL)，25℃下反应17h。反应完毕，反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇)后，得到428mg中间体37a。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:389.30
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),7.32(d,J＝11.4Hz,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),5.76(s,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H),4.36–4.15(m,4H),3.85–3.77(m,2H),3.77–3.70(m,1H),3.64–3.59(m,2H),3.00(t,J＝6.7Hz,2H),2.92–2.85(m,1H),2.61–2.56(m,1H),2.35(dd,J＝13.3,4.6Hz,1H),2.02–1.92(m,2H).
步骤2：中间体37b的制备
向反应瓶中加入中间体37a(200mg)、2-碘酰基苯甲酸(410mg)和乙腈(80mL)，80℃下反应6h。反应液直接过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇)，得到130mg中间体37b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(d,J＝3.7Hz,1H),7.40–7.30(m,1H),6.73(dt,J＝61.4,7.8Hz,1H),5.05(dt,J＝13.5,5.6Hz,1H),4.36–4.17(m,6H),4.16–4.12(m,1H),3.92–3.83(m,2H),3.18(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),2.96–2.84(m,1H),2.58(d,J＝17.4Hz,1H),2.36(tdd,J＝12.8,10.0,5.0Hz,1H),2.00–1.93(m,1H),1.76(s,1H).
步骤3：化合物37的制备
向反应瓶中加入中间体15d(130mg)、37b(120mg)、乙酸(7mg)、氰基硼氢化钠(39mg)和二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(20mL)，80℃下反应4h。向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相经减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇)后，再通过反相柱纯化(水(1％乙酸铵)：乙腈)，得到20mg化合物37。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:883.60
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.92(d,J＝6.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.65–7.50(m,2H),7.32(d,J＝11.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,11.0,6.0Hz,1H),5.09–4.96(m,3H),4.86(d,J＝17.0Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(dd,J＝15.1,6.2Hz,1H),4.30(d,J＝16.7Hz,1H),4.20(t,J＝14.8Hz,1H),4.12–3.95(m,2H),3.80(t,J＝5.5Hz,2H),3.62–3.54(m,1H),3.45–3.40(m,2H),3.17–3.07(m,4H),3.03–2.84(m,5H),2.78(ddd,J＝15.8,8.4,5.1Hz,1H),2.58(d,J＝17.5Hz,1H),2.38(dt,J＝26.2,6.7Hz,4H),2.20(ddd,J＝13.9,8.6,5.6Hz,1H),2.06–1.84(m,4H),1.71(dq,J＝14.5,7.4Hz,1H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例38化合物38的制备
步骤1：中间体38c的合成
N
2保护下，向三口瓶中依次加入锌(0.924g)、N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，升温至45℃搅拌，加入三甲基氯硅烷(0.077g)和1,2-二溴乙烷(0.398g)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液，搅拌30分钟后，加入中间体38a(2g)的N,N-二甲基乙酰胺(5mL)溶液，N
2保护下，45℃反应30分钟。将中间体38b(1.427g)溶在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中。加入碘化亚铜(0.269g)和PdCl
2(dppf)(0.517g)，加入制备好的Zn试剂，加热至85℃反应2小时。反应结束，反应液冷至室温，向体系中加入乙酸乙酯(50mL)和水(150mL)萃取。有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)得到目标中间体38c(1.2g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：279.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.25–8.20(m,2H),7.67–7.62(m,2H),4.29(t,J＝8.7Hz,2H),3.97(tt,J＝8.5,5.8Hz,1H),3.87(t,J＝7.1Hz,2H),1.41(s,9H).
步骤2：中间体38d的合成
将10％Pd/C(250mg)加入中间体38c(500mg)的甲醇(10mL)溶液中，将反应液先用氮气置换2-3次，再用氢气置换2-3次，在氢气保护下，室温反应2小时。反应结束，抽滤除去催化剂，用甲醇溶剂淋洗，滤液经减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)得到目标中间体38d(0.39g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：249.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ6.99–6.95(m,2H),6.56–6.51(m,2H),4.98(s,2H),4.16(t,J＝8.2Hz,2H),3.73(q,J＝10.7,7.9Hz,2H),3.58(tt,J＝8.6,6.1Hz,1H),1.39(s,9H).
步骤3：中间体38e的合成
向单口瓶中依次加入中间体4d(150mg)、间氯过氧苯甲酸(203mg)、甲苯(10mL)，常温反应0.5小时，加入38d(97mg)、DIPEA(303mg)，升温至90℃反应6小时。反应结束，加入乙酸乙酯30mL稀释，缓慢加入饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭过氧化物，有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。再加入饱和碳酸氢钠水溶液将体系调为弱碱性，有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体38e(0.15g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：584.48
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.28(s,1H),8.89(s,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),5.71–5.63(m,1H),5.06(s,1H),5.02–4.97(m,1H),4.90–4.82(m,1H),4.76(d,J＝14.6Hz,1H),4.57(dd,J＝16.1,6.2Hz,1H),4.24(s,2H),3.82(d,J＝7.7Hz,2H),3.76(dd,J＝10.6,4.5Hz,1H),3.03–2.95(m,1H),2.79(ddd,J＝16.5,8.6,5.3Hz,1H),2.22–2.16(m,1H),2.02(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),1.89(dt,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.70(dt,J＝14.3,7.1Hz,1H),1.41(s,9H),0.88(d,J＝7.4Hz,3H).
步骤4：中间体38f的合成
向微波管中依次加入中间体38e(140mg)和六氟异丙醇(5mL)，加热至145℃反应1.5小时。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体38f(50mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：484.25
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.25(s,1H),8.88(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(dd,J＝8.1,2.7Hz,3H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),5.68(ddt,J＝16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.06(s,1H),5.00(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),4.86(dd,J＝17.1,1.6Hz,1H),4.80–4.69(m,1H),4.57(dd,J＝16.1,6.3Hz,1H),4.10(s,2H),3.77(dt,J＝15.0,7.3Hz,2H),3.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.98(ddd,J＝16.2,8.6,5.6Hz,1H),2.79(ddd,J＝16.3,8.6,5.3Hz,1H),2.21(ddd,J＝13.9,8.6,5.6Hz,1H),2.05–2.00(m,1H),1.89(dq,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.70(dq,J＝14.5,7.3Hz,1H),0.88(d,J＝7.4Hz,3H).
步骤5：化合物38的合成
向单口瓶中依次加入中间体38f(40mg)、中间体39b(51.4mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)及异丙醇(0.500mL)，滴加醋酸(4.97mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(15.59mg)，将混合物室温反应过夜。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，再用DCM/MeOH萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物38(15mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：882.55
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),10.24(s,1H),8.88(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,3H),7.31(dd,J＝20.9,9.8Hz,3H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.68(ddt,J＝16.4,11.0,6.0Hz,1H),5.11–4.97(m,3H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(d,J＝16.2Hz,1H),4.56(dd,J＝16.0,6.3Hz,1H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.12(d,J＝8.0Hz,2H),3.78(d,J＝7.5Hz,2H),3.61(s,3H),3.25-3.20(m,2H),3.10–2.93(m,3H),2.93–2.85(m,1H),2.79(dt,J＝15.8,7.2Hz,1H),2.73–2.64(m,2H),2.60(s,1H),2.40–2.32(m,1H),2.25–2.11(m,2H),2.06–1.85(m,6H),1.74–1.63(m,3H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例39化合物39的合成
步骤1：中间体39a的合成
向单口瓶中依次加入14c(273mg)、4-羟基哌啶(100mg)、二氯甲烷(25mL)，室温搅拌下滴加乙酸(24.74mg)，将混合物加热至40℃反应30min，加入三乙酰氧基硼氢化钠(349mg)，室温搅拌过夜。反应结束，反应液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到0.250g中间体39a。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：417.33
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),7.32(d,J＝11.4Hz,1H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.57(s,1H),4.30(d,J＝16.8Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.10(tt,J＝7.1,3.0Hz,2H),3.78(tt,J＝6.1,2.6Hz,2H),3.50–3.44(m,1H),3.22(p,J＝6.2Hz,1H),2.89(ddd,J＝17.2,13.6,5.4Hz,1H),2.66–2.55(m,3H),2.35(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),1.96(dddd,J＝10.8,8.0,5.4,2.3Hz,3H),1.76–1.68(m,2H),1.38(dtd,J＝12.8,9.4,5.6Hz,2H).
步骤2：中间体39b的合成
向单口瓶中依次加入39a(39.9mg)、乙腈(30mL)，加热至80℃，加入2-碘酰基苯甲酸(89mg)，80℃搅拌反应2h。反应完毕，反应液趁热过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，将滤液旋干后得到0.1g中间体39b。
步骤3：中间体39c的合成
向单口瓶中依次加入4d(0.2g)、甲苯(15mL)、间氯过氧苯甲酸(435mg)，常温反应2h后加入5-氨基-2-N-BOC-2,3-二氢异吲哚(0.122g)、N,N-二异丙基乙胺(0.404g)，常温反应过夜。反应结束，反应液减压蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化，得到0.2g中间体39c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：570.44
步骤4：中间体39d的合成
向微波管中依次加入39c(200mg)、六氟异丙醇(3mL)，放入微波反应仪中，在400瓦下加热至140℃反应90分钟。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化得到0.054g中间体39d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：470.43
步骤5：化合物39的合成
向单口瓶中依次加入39b(0.1g)、39d(30mg)、异丙醇(2mL)、二氯甲烷(10mL)、乙酸(1.918mg)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(8.03mg)，室温搅拌过夜。反应结束，将反应液旋干，通过硅胶柱层析纯化，得到0.040g化合物39。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：868.70
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),10.23(d,J＝25.5Hz,1H),8.87(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝11.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),5.68(ddt,J＝16.5,10.3,5.9Hz,1H),5.05(d,J＝10.9Hz,2H),5.00(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.90–4.82(m,1H),4.75(d,J＝14.9Hz,1H),4.57(dd,J＝16.1,6.2Hz,1H),4.31(d,J＝16.9Hz,1H),4.19(d,J＝16.9Hz,1H),4.12(dt,J＝8.1,4.9Hz,2H),3.83(s,5H),3.29–3.23(m,1H),3.01–2.87(m,2H),2.78(ddt,J＝13.7,8.2,5.1Hz,3H),2.62–2.54(m,1H),2.36(qd,J＝13.2,4.4Hz,2H),2.20(ddd,J＝14.0,8.6,5.6Hz,1H),2.06–1.84(m,7H),1.70(dt,J＝13.7,7.3Hz,1H),1.49(d,J＝10.7Hz,2H),0.86(t,J＝6.2Hz,3H).
实施例40化合物40的合成
步骤1：中间体40a的合成
向单口瓶中依次加入4d(200mg)、甲苯(10mL)、间氯过氧苯甲酸(270mg)，常温反应2h后加入6-氨基-2-N-BOC-1,2,3,4-四氢异喹啉(130mg)、N,N-二异丙基乙胺(404mg)，常温反应23h。反应完毕，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到0.21g中间体40a。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：584.53
步骤2：中间体40b的合成
向微波管中依次加入40a(200mg)、六氟异丙醇(10mL)，放入微波反应仪中，在400瓦下加热至140℃反应90分钟。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化得到0.07g中间体40b。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：484.37
步骤3：化合物40的合成
向单口瓶中依次加入39b(80mg)、40b(55mg)、二氯甲烷(15mL)、异丙醇(3mL)、乙酸(2.90mg)。室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(12.14mg)，室温搅拌25h。反应完毕后，反应液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到0.016g化合物40。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：882.69
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),10.19(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.41–7.35(m,1H),7.33(d,J＝11.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.3,5.9Hz,1H),5.06(s,1H),5.02–4.97(m,1H),4.85(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.76(d,J＝15.3Hz,1H),4.57(dd,J＝16.1,6.3Hz,1H),4.33–4.16(m,2H),4.12(d,J＝5.2Hz,2H),3.81(s,2H),3.64(s,2H),3.25(t,J＝6.4Hz,1H),3.02–2.90(m,2H),2.87(d,J＝7.4Hz,2H),2.83–2.71(m,5H),2.58(d,J＝17.4Hz,2H),2.36(qd,J＝13.1,4.5Hz,2H),2.20(ddd,J＝13.9,8.6,5.0Hz,1H),2.05–1.82(m,6H),1.70(dd,J＝13.8,7.3Hz,1H),1.51(d,J＝11.3Hz,3H),0.89–0.85(m,3H).
实施例41化合物41的合成
步骤1：中间体41a的制备
-78℃，氮气保护下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M，16.3mL)缓慢滴入N-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮(3g)的THF(30mL)溶液中，滴加完毕后混合物在-78℃反应1小时。然后将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(5.37g)的THF(30mL)溶液缓慢加入反应液中，加完后升至室温反应。反应结束后，向体系中加入石油醚，加入饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到41a(9g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.03(d,J＝5.9Hz,1H),4.71(d,J＝26.5Hz,1H),4.41(d,J＝21.2Hz,1H),2.80–2.67(m,1H),2.23(d,J＝18.0Hz,1H),1.72–1.46(m,6H),1.39(s,9H).
步骤2：中间体41b的制备
向反应瓶中依次加入4-硝基苯基硼酸(2.82g)、41a(7g)、碳酸钾(3.91g)、PdCl
2(dppf)(0.7g)、1,4-二氧六环(50mL)、水(10mL)，氮气置换多次后，将混合物加热至90℃反应。反应液结束后加入甲基叔丁基醚，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品，加入石油醚打浆，抽滤后得到41b(4g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29–8.09(m,2H),7.82–7.61(m,2H),6.50(dd,J＝11.0,5.7Hz,1H),4.84–4.59(m,1H),4.46(dd,J＝21.3,7.3Hz,1H),2.84(ddt,J＝17.8,7.5,1.7Hz,1H),2.42(d,J＝17.8Hz,1H),1.77–1.54(m,5H),1.49(dd,J＝6.7,3.2Hz,1H),1.42(d,J＝1.6Hz,9H).
步骤3：中间体41c的制备
向反应瓶中依次加入41b(4g)、10％钯碳(2g)、甲醇(30mL)，氢气置换后，氢气保护下室温反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液浓缩后得到41c(2.3g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.96–6.87(m,2H),6.53–6.37(m,2H),5.05(s,2H),4.37–4.25(m,2H),2.16(tt,J＝13.1,5.3Hz,1H),2.01(dttt,J＝13.3,7.8,5.2,3.2Hz,3H),1.56–1.34(m,16H).
步骤4：中间体41d的制备
向反应瓶中依次加入中间体4d(300mg)、间氯过氧苯甲酸(338mg)、甲苯(10mL)，室温反应1h。加入DIPEA(0.680mL)、中间体41c(272mg)，室温反应过夜。反应完毕，加水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体41d(310mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：652.4。
步骤5：中间体41e的制备
向微波管中依次加入中间体41d(310mg)和六氟异丙醇(12mL)，放入微波反应器中，在145℃反应1.5h。反应完毕，反应液冷至室温，直接制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体41e(225mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：552.5。
步骤6：化合物41的制备
向反应瓶中依次加入中间体41e(100mg)、中间体39b(98mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)、异丙醇(4.00mL)、醋酸(4.97μL)，搅拌0.5h后加入氰基硼氢化钠(34.3mg)，继续80℃反应3h。反应完毕，向反应液中加入 饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，加入DCM萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品依次经过正相柱、反相柱纯化，得到化合物41(40mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：950.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),10.22(s,1H),8.87(s,1H),8.00–7.90(m,1H),7.73–7.62(m,3H),7.36–7.31(m,1H),7.30–7.24(m,2H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),5.73–5.62(m,1H),5.06(s,1H),5.06–4.97(m,2H),4.90–4.82(m,1H),4.79–4.72(m,1H),4.61–4.52(m,1H),4.34–4.16(m,2H),4.15–4.09(m,2H),3.87–3.77(m,2H),3.00–2.87(m,3H),2.85–2.71(m,4H),2.62–2.55(m,1H),2.40–2.31(m,1H),2.27–2.15(m,2H),2.11–1.88(m,11H),1.77–1.67(m,3H),1.54–1.41(m,4H),1.05–0.99(m,2H),0.87(t,3H),0.79–0.71(m,2H)。
实施例42化合物42的制备
步骤1：中间体42b的制备
向反应瓶中加入中间体2-羟基-5-硝基苯乙酮(10g)、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(11g)、四氢吡咯(1.18g)和甲苯(80mL)，120℃反应7h。反应完毕，将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得到16.57g中间体42b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:263.13
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.47(d,J＝2.9Hz,1H),8.42(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.74(d,J＝13.4Hz,2H),3.13(s,2H),3.01(s,2H),1.91(dq,J＝14.8,3.0Hz,2H),1.70(ddd,J＝13.9,11.6,4.7Hz,2H),1.40(s,9H).
步骤2：中间体42c的制备
向反应瓶中加入中间体42b(16g)、四氢呋喃(80mL)和甲醇(80mL)，分批加入硼氢化钠(3.34g)，25℃反应0.5h。反应完毕，将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析纯化，得到19.28g中间体42c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:365.31
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.34(dd,J＝3.0,0.9Hz,1H),8.05(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,1H),5.83(d,J＝6.0Hz,1H),4.79(dt,J＝9.5,5.9Hz,1H),3.70(dd,J＝25.1,13.6Hz,2H),3.33(s,1H),3.08(s,1H),2.22(dd,J＝13.6,6.1Hz,1H),1.84–1.68(m,4H),1.61(ddd,J＝13.7,11.1,4.6Hz,1H),1.41(s,9H).
步骤3：中间体42d的制备
向反应瓶中加入中间体42c(5.00g)、三乙基硅烷(18.46g)和三氟乙酸(40mL)，70℃反应16h。反应完毕，将反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得到3.18g中间体42d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:247.1
步骤4：中间体42e的制备
向反应瓶中加入中间体42d(1.00g)、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.56g)、甲醇(150mL)、乙酸(0.35g)和氰基硼氢化钠(0.74g)，25℃反应。反应完毕，将反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得到0.92g中间体42e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:430.31
步骤5：中间体42f的制备
向反应瓶中加入中间体42e(150mg)、10％Pd/C(400mg)、甲醇(80mL)，将反应液先用氮气置换2-3次，再用氢气置换2-3次后，氢气保护下25℃反应。反应完毕，将反应液抽滤，滤液浓缩，得到198mg中间体42f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:402.54
步骤6：中间体42g的制备
向反应瓶中加入中间体4d(150mg)、间氯过氧苯甲酸(201mg)、甲苯(80mL)，25℃反应1h后加入N,N-二异丙基乙胺(301mg)和中间体42f(200mg)，室温下反应44h。反应完毕，将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到173mg中间体42g。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:737.66
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.82(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.85(d,J＝17.0Hz,1H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),2.99–2.93(m,1H),2.78(ddd,J＝16.1,8.6,5.3Hz,4H),2.58(d,J＝6.8Hz,4H),2.23–2.18(m,1H),1.99(s,4H),1.89(dd,J＝13.9,7.4Hz,1H),1.76–1.67(m,10H),1.59(s,1H),1.51(s,2H),1.39(s,9H),0.87(d,J＝7.4Hz,3H).
步骤7：中间体42h的制备
向微波反应瓶中加入中间体42g(170mg)和六氟异丙醇(15mL)，微波145℃下反应1.5h。反应完毕，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化，得到130mg中间体42h。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:637.56
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.12(s,1H),8.82(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.43(d,J＝8.5Hz,1H),6.31(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.27(d,J＝2.6Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.12–4.96(m,2H),4.85(d,J＝17.1Hz,1H),4.56(dd,J＝16.1,6.1Hz,1H),3.17(s,1H),3.03–2.92(m,6H),2.80–2.75(m,1H),2.70(q,J＝6.5,6.1Hz,2H),2.56(dd,J＝13.5,6.5Hz,7H),2.45(tt,J＝12.0,2.7Hz,7H),2.30(dq,J＝11.4,3.9Hz,2H),2.22–2.18(m,1H),2.02(td,J＝8.5,4.4Hz,1H),1.89(dd,J＝13.8,7.3Hz,1H),0.86(d,J＝7.3Hz,3H).
步骤8：化合物42的制备
向反应瓶中加入中间体42h(130mg)、14c(101mg)、乙酸(6mg)、氰基硼氢化钠(21mg)和二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(30mL)，25℃下反应24h。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇)后，通过反相柱纯化(水(1％乙酸铵)：乙腈)，纯化得到20mg化合物42。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:952.65
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),10.12(s,1H),8.82(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.33(t,J＝10.3Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.04(d,J＝14.2Hz,2H),4.99(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),4.85(d,J＝17.2Hz,1H),4.76(s,1H),4.55(d,J＝17.0Hz,1H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.11(tt,J＝7.1,2.8Hz,2H),3.79(t,J＝6.7Hz,2H),3.26–3.20(m,1H),3.02–2.67(m,9H),2.60(s,1H),2.35(qd,J＝13.1,4.5Hz,2H),2.20(ddd,J＝13.9,8.6,5.9Hz,1H),2.04–1.66(m,14H),1.61(s,2H),1.47(s,2H),0.86(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例43化合物43的制备
步骤1：中间体43b的制备
向反应瓶中依次加入N′-BOC-N,N-氨基邻苯二甲胺(2.5g)、环丙基硼酸(1.64g)、碳酸钠(3.03g)、醋酸铜(3.46g)、2,2'-联吡啶和四氢呋喃(80mL)，25℃反应60h。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体43b(11.34g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03–7.92(m,4H),3.06(ddd,J＝8.4,6.8,3.6Hz,1H),1.35(d,J＝122.7Hz,9H),0.81–0.67(m,4H).
步骤2：中间体43c的制备
向反应瓶中依次加入中间体43b(1.34g)、水合肼(0.26g)和四氢呋喃(80mL)，25℃反应0.5h。反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体43c(1.42g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ2.96(tt,J＝7.1,3.6Hz,1H),1.41(s,9H),0.74(s,2H),0.66–0.62(m,2H).
步骤3：中间体43d的制备
向反应瓶中依次加入中间体43c(1.35g)、N,N-二异丙基乙胺(1.43g)、4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.54g)和四氢呋喃(80mL)，80℃反应12h。反应完毕，向反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取分层，水相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体43d(1.35g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:369.29
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.82(s,1H),8.00–7.94(m,1H),4.32(q,J＝7.0Hz,2H),3.04(dq,J＝10.4,3.7Hz,1H),2.47(s,3H),1.45(d,J＝17.4Hz,4H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H),1.28–1.17(m,5H),0.84–0.68(m,4H).
步骤4：中间体43e的制备
向反应瓶中依次加入中间体43d(1.35g)和三氟乙酸(13mL)，25℃反应0.5h。反应液直接浓缩，得到中间体43e(2.84g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:269.18
步骤5：中间体43f的制备
向反应瓶中依次加入中间体43e(0.93g)、乙醇(30mL)和氢氧化钠水溶液(6M,5.8mL)，25℃反应0.5h。反应完毕，向反应液加入2M盐酸调节pH＝1，加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体43f(491mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:223.12
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.43(s,1H),8.65(s,1H),2.52(s,4H),0.99–0.90(m,4H).
步骤6：中间体43g的制备
向微波管中依次加入中间体43f(200mg)、z2(700mg)、反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(186mg)、碳酸钾(361mg)、碘化亚铜(249mg)和1,4-二氧六环(18mL)，微波110℃反应1.5h。反应完毕，将反应液直接浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体43g(163mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:384.21
步骤7：中间体43h的制备
向反应瓶中加入中间体43g(155mg)、间氯过氧苯甲酸(209mg)、甲苯(15mL)，25℃反应1h后加入N,N-二异丙基乙胺(313mg)和4c(173mg)，室温下反应24h。反应完毕，将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到155mg中间体43h。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:696.51
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.01(s,1H),8.73(d,J＝3.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(dd,J＝8.2,3.7Hz,1H),7.57(s,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),5.00(d,J＝4.1Hz,1H),4.29(d,J＝12.6Hz,1H),3.88(d,J＝13.7Hz,1H),3.27(t,J＝13.1Hz,1H),3.16(s,1H),3.08(t,J＝4.7Hz,4H),3.01–2.91(m,2H),2.79(ddd,J＝16.5,8.6,5.1Hz,1H),2.65(t,J＝4.9Hz,4H),2.59(s,1H),2.19(ddt,J＝12.7,9.5,4.7Hz,1H),2.06–1.80(m,5H),1.69(dq,J＝14.9,7.6Hz,1H),1.43(ddt,J＝16.4,11.9,7.0Hz,2H),0.86–0.75(m,6H),0.67(dtd,J＝12.1,7.7,4.7Hz,1H).
步骤8：中间体43i的制备
向微波反应瓶中加入中间体43h(150mg)和六氟异丙醇(25mL)，微波145℃下反应1h。反应完毕，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化，得到120mg化合物43i。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:596.54
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.01(s,1H),8.73(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),5.01(s,1H),3.20(d,J＝12.7Hz,3H),3.08(t,J＝4.9Hz,4H),3.02–2.95(m,1H),2.83–2.70(m,3H),2.65–2.59(m,4H),2.53(s,1H),2.44(tt,J＝10.7,3.3Hz,1H),2.20(ddd,J＝14.0,8.6,5.7Hz,1H),2.01(ddd,J＝13.5,8.6,5.2Hz,1H),1.86(dd,J＝14.0,6.4Hz,3H),1.69(dq,J＝14.5,7.4Hz,1H),1.51(td,J＝13.0,12.2,6.2Hz,2H),0.87–0.76(m,6H),0.67(dtd,J＝9.3,7.1,4.9Hz,1H).
步骤9：化合物43的制备
向反应瓶中加入中间体43i(100mg)、14c(83mg)、乙酸(3mg)、氰基硼氢化钠(26mg)和1,2-二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(25mL)，80℃下反应3h。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化后，通过反相柱纯化，纯化得到57mg化合物43。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:911.45
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.96(s,1H),10.01(s,1H),8.73(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(s,2H),7.33(d,J＝11.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.05(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.00(s,1H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.19(d,J＝16.9Hz,1H),4.11(dt,J＝10.1,5.6Hz,2H),3.80(t,J＝7.0Hz,2H),3.38–3.14(m,5H),3.05–2.74(m,6H),2.72–2.54(m,5H),2.41–2.15(m,3H),2.06–1.92(m,2H),1.91–1.76(m,5H),1.69(dq,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.43(q,J＝11.7Hz,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,6H),0.67(ddt,J＝12.8,8.6,5.3Hz,1H).
实施例44化合物44的合成
步骤1：中间体44a的制备
向反应瓶中依次加入中间体14c(0.3g)、4-哌啶乙醇(0.129g)、二氯甲烷(30mL)、乙腈(30mL)，室温搅拌下滴加醋酸(0.026mL)，将混合物60℃过夜。反应完毕，反应液直接浓缩制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体44a(302mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：445.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),7.32(d,J＝11.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.32–4.26(m,1H),4.22–4.14(m,1H),4.14–4.06(m,2H),3.81–3.73(m,2H),3.46–3.39(m,2H),3.22–3.18(m,1H),2.95–2.84(m,1H),2.80–2.72(m,2H),2.62–2.53(m,1H),2.41–2.30(m,1H),2.00–1.93(m,1H),1.83–1.74(m,2H),1.67–1.60(m,2H),1.40–1.30(m,3H),1.17–1.06(m,2H).
步骤2：中间体44b的制备
向反应瓶中依次加入44a(140mg)、DCM(20mL)，室温搅拌下加入DMP氧化剂(267mg)，氮气保护下，室温反应。反应结束，向反应液中加入饱和碳酸氢钠，饱和亚硫酸钠淬灭反应，DCM/乙腈混合溶剂萃取，浓缩，得到中间体44b，未纯化，直接用于下一步(147mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：443.3。
步骤3：化合物44的制备
向反应瓶中，依次加入中间体15d(100mg)、中间体44b(147mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)、异丙醇(4.00mL)、醋酸(4.97μL)，搅拌0.5h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)，室温反应。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，依次经过正 相柱层析、反相柱层析纯化，得到化合物44(13mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：939.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),8.00–7.86(m,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(s,2H),7.32(d,J＝11.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.73–5.61(m,1H),5.08–4.98(m,3H),4.89–4.82(m,1H),4.81–4.69(m,1H),4.62–4.52(m,1H),4.30(d,J＝16.8Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.14–4.07(m,2H),3.84–3.74(m,2H),3.24–3.18(m,1H),3.15–3.03(m,4H),3.00–2.94(m,1H),2.93–2.85(m,1H),2.83–2.72(m,3H),2.62–2.54(m,2H),2.41–2.29(m,3H),2.24–2.15(m,1H),2.06–1.85(m,4H),1.84–1.76(m,2H),1.74–1.65(m,3H),1.46–1.36(m,2H),1.35–1.26(m,2H),1.19–1.11(m,2H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H)
实施例45化合物45的合成
步骤1：中间体45a的合成
向单口瓶中依次加入3-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1g)、正戊-4-炔-1-醇(0.390g)、DMF(10mL)、Pd(PPh
3)
2Cl
2(0.163g)、三乙胺(2.90g,4mL)、碘化亚铜(0.088g)，N
2保护下，将混合物加热至80℃反应5h。反应结束，反应液降至室温，倒入水中，加入二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到378mg中间体45a。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：327.25
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.00(s,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),5.14(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.59–4.53(m,1H),4.45(d,J＝17.5Hz,1H),4.31(d,J＝17.6Hz,1H),3.53(q,J＝5.7Hz,2H),2.92(ddd,J＝18.1,13.4,5.2Hz,1H),2.64–2.56(m,1H),2.53(d,J＝7.3Hz,2H),2.06–1.97(m,1H),1.73(q,J＝6.6Hz,2H).
步骤2：中间体45b的合成
向单口瓶中依次加入45a(0.1g)、二氯甲烷(30mL)、THF(2mL)及DMP(0.325g)，N
2保护下，50℃反应2h。反应结束，反应液降至室温。加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和亚硫酸钠水溶液，萃取分液，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到0.31g中间体45b。
步骤3：化合物45的合成
向单口瓶中依次加入16d(211mg)、45b(200mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)、异丙醇(5mL)，室温搅拌0.5h后加入氰基硼氢化钠(64.6mg)，N
2保护下，室温反应过夜。反应结束，反应液经减压蒸除溶剂，硅胶柱层 析纯化，得到0.041g化合物45。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：821.42
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.03(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.71(t,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.64–7.55(m,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.17(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J＝10.1Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J＝15.5Hz,1H),4.48(d,J＝17.6Hz,1H),4.32(d,J＝17.6Hz,1H),3.11(s,4H),3.02–2.87(m,3H),2.78(ddd,J＝16.3,8.6,5.2Hz,1H),2.64–2.57(m,2H),2.54(t,J＝6.7Hz,5H),2.43(td,J＝13.2,4.5Hz,2H),2.20(ddd,J＝13.9,8.6,5.7Hz,1H),2.06–2.00(m,2H),1.89(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),1.84–1.75(m,2H),1.71(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例46化合物46的制备
步骤1：中间体46b的合成
向反应瓶中加入46a(20g)、联硼酸频那醇酯(20.58g)、碳酸钾(15.90g)、PdCl
2(dppf)(3.95g)和1,4-二氧六环(500mL)，100℃反应21h，反应完毕，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯)得到中间体46b(14.0g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:418.14
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.55–7.52(m,2H),7.44–7.21(m,10H),5.38(d,J＝7.6Hz,4H),1.29(s,12H).
步骤2：中间体46c的合成
向反应瓶中加入中间体46b(14.05g)、对溴碘苯(13.26g)、碳酸钾(12.96g)、PdCl
2(dppf)(4.57g)、1,4-二氧六环(200mL)和水(40mL)，95℃反应3.5h，反应完毕，反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯)得到中间体46c(7.54g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:445.91、447.92
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.54–7.48(m,2H),7.44–7.32(m,10H),6.56(d,J＝8.1Hz,1H),5.40(d,J＝15.5Hz,4H).
步骤3：中间体46d的合成
向反应瓶中加入中间体46c(5.5g)、4-羟甲基哌啶(1.94g)、[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸(0.43g)、碘化亚铜(0.22g)、磷酸三钾(4.79g)和DMSO(100mL)，120℃反应17.5h。反应完毕，向反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯)得到中间体46d(2.67g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:481.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.44–7.26(m,12H),6.97–6.90(m,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.35(s,2H),4.47(t,J＝5.3Hz,1H),3.73(dt,J＝12.5,3.4Hz,2H),3.28(t,J＝5.8Hz,2H),2.65(td,J＝12.3,2.6Hz,2H),1.77–1.70(m,2H),1.52(tq,J＝8.7,3.1Hz,1H),1.22(qd,J＝12.3,3.9Hz,2H).
步骤4：中间体46e的合成
向反应瓶中加入中间体46d(2.66g)、10％钯碳(0.45g)、乙醇(120mL)和THF(20mL)，50℃反应16h，反应液抽滤，滤液浓缩得到中间体46e(1.80g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:303.16
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.76(s,1H),7.07–6.99(m,2H),6.91–6.85(m,2H),4.46(t,J＝5.3Hz,1H),3.74–3.63(m,3H),3.28(t,J＝5.8Hz,2H),2.61(ddt,J＝12.1,10.3,2.7Hz,3H),2.45(dt,J＝17.2,4.6Hz,1H),2.12(dtd,J＝13.2,11.1,4.4Hz,1H),2.00(dq,J＝13.2,5.0Hz,1H),1.77–1.70(m,2H),1.49(tdd,J＝11.6,6.5,2.8Hz,1H),1.22(qd,J＝12.3,4.0Hz,2H).
步骤5：中间体46f的合成
向反应瓶中加入中间体46e(1.20g)、2-碘酰基苯甲酸(3.33g)、乙腈(75mL)，85℃反应0.5h。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分层，有机相浓缩，得到中间体46f(1.03g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:301.16
步骤6：化合物46的合成
向反应瓶中依次加入中间体4f(100mg)、中间体46f(76mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及异丙醇(1.000mL)，滴加醋酸(10.08mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(31.6mg)，将混合物室温反应过夜。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，用DCM/MeOH萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物46(20mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:880.66
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.77(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.92(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.64–7.47(m,2H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),6.90(dd,J＝17.8,8.4Hz,4H),5.67(ddt,J＝16.5,10.8,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.75(s,1H),4.61–4.52(m,1H),3.71(dd,J＝10.9,5.0Hz,1H),3.65(d,J＝11.7Hz,2H),3.08(s,4H),2.97(td,J＝9.1,8.5,4.2Hz,1H),2.88(s,1H),2.81–2.75(m,1H),2.63(tt,J＝12.0,4.9Hz,7H),2.48–2.42(m,1H),2.16(dtt,J＝31.3,11.1,6.1Hz,5H),2.01(dh,J＝13.7,5.3Hz,3H),1.94–1.83(m,3H),1.77(d,J＝12.7Hz,4H),1.72–1.67(m,1H),1.63(s,1H),1.44(s,2H),1.19(s,2H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例47化合物47的合成
步骤1：中间体47a的制备
向反应瓶中依次加入2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯(30g)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(27.5g)、碳酸钾(69.4g)、DMA(200mL)，氮气保护下升温至85℃反应4h。反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，萃取液浓缩，粗品经硅胶柱纯化，得到目标中间体47a(37.2g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：233.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.79(d,J＝6.4Hz,1H),4.61(dtd,J＝10.8,6.5,4.5Hz,1H),4.26–4.13(m,2H),3.82(s,3H),3.75–3.67(m,2H).
步骤2：中间体47b的制备
向反应瓶中依次加入47a(30g)、吡啶(196g)、冰乙酸(105g)、次亚磷酸钠(60g)、水(100mL)，分批加入雷尼镍(6.61g)，氮气保护下升温至85℃反应24h。反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相用2N稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸氢钠洗涤，萃取液浓缩，粗品经硅胶柱纯化，得到目标中间体47b(7.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),7.83–7.78(m,1H),6.66–6.62(m,2H),5.76(d,J＝6.6Hz,1H),4.61(qd,J＝6.6,3.1Hz,1H),4.21(ddd,J＝8.0,6.6,1.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.69(ddd,J＝8.4,4.6,1.2Hz,2H).
步骤3：中间体47d的制备
向反应瓶中依次加入47b(5.0g)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(3.5g)、甲醇(100mL)、乙酸钠(1.7g)、氰基硼氢化钠(2.1g)，室温反应过夜。反应完毕，向反应液加入水，搅拌后抽滤，滤饼再用EA打浆，抽滤，滤饼干燥得到中间体47d(2.8g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：316.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),6.57–6.36(m,2H),5.70(d,J＝6.4Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.60(dtd,J＝11.2,6.4,4.7Hz,1H),4.30(d,J＝16.8Hz,1H),4.23–4.11(m,3H),3.61(ddd,J＝7.4,4.9,1.6Hz,2H),2.89(ddd,J＝17.2,13.7,5.4Hz,1H),2.58(ddd,J＝17.3,4.5,2.3Hz,1H),2.35(qd,J＝13.3,4.5Hz,1H),1.95(dtd,J＝12.6,5.3,2.2Hz,1H).
步骤4：中间体47c的制备
向反应瓶中依次加入47d(0.6g)、IBX(2.13g)乙腈(240mL)，80℃反应。反应完毕，反应液直接抽滤，向反应液中加入水和饱和碳酸氢钠溶液，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩干燥至恒重得到中间体47c(520mg)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：312.1。
步骤5：化合物47的制备
向反应瓶中依次加入中间体22c(100mg)、中间体47c(105mg)、二氯乙烷(20mL)、异丙醇(4.00mL)、 醋酸(4.97μL)，搅拌0.5h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(31.6mg)，室温反应。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，加入DCM萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，依次经过正相柱层析、反相柱层析纯化，得到化合物47(42mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：893.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),10.15(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(s,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.53(d,J＝1.8Hz,1H),6.49(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.71–5.61(m,1H),5.06(s,1H),5.05–4.96(m,2H),4.89–4.82(m,1H),4.81–4.70(m,1H),4.60–4.53(m,1H),4.31(d,J＝16.9Hz,1H),4.19(d,J＝16.9Hz,1H),4.01(t,J＝7.2Hz,2H),3.72–3.64(m,2H),3.14–3.04(m,4H),3.01–2.92(m,2H),2.91–2.84(m,3H),2.81–2.74(m,1H),2.66–2.59(m,4H),2.58–2.55(m,1H),2.36(qd,J＝13.1,4.3Hz,1H),2.28–2.16(m,2H),2.05–1.99(m,1H),1.98–1.93(m,1H),1.91–1.78(m,5H),1.74–1.66(m,1H),1.50–1.39(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)
实施例48化合物48的合成
步骤1：中间体48a的合成
向单口瓶中依次加入22a(300mg)、甲苯(10mL)、间氯过氧苯甲酸(405mg)，常温反应2h后加入5c(281mg)、N,N-二异丙基乙胺(607mg)，80℃反应3h。反应完毕，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到0.530g中间体48a。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：695.60
步骤2：中间体48b的合成
向微波管中依次加入48a(300mg)和六氟异丙醇(10mL)，放入微波反应器中，在400瓦下加热至145℃反应1.5h。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得到105mg中间体48b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：595.41
步骤3：化合物48的合成
向单口瓶中依次加入48b(100mg)、14c(84mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1mL)，滴加乙酸(5.05mg)，搅拌0.5h后加入氰基硼氢化钠(31.7mg)，将混合物室温反应过夜。反应结束，反应液浓缩，硅胶柱层析纯 化得到26mg化合物48。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：910.57
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.96(s,1H),10.23(s,1H),8.87(s,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(dd,J＝13.6,7.8Hz,3H),7.33(d,J＝11.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),6.68(d,J＝7.8Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.6,11.1,6.1Hz,1H),5.04(d,J＝15.7Hz,2H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.75(s,1H),4.57(dd,J＝16.0,6.3Hz,1H),4.31(d,J＝16.8Hz,1H),4.19(d,J＝16.9Hz,1H),4.11(s,2H),3.80(s,2H),3.24(s,2H),3.03–2.92(m,3H),2.88(d,J＝15.2Hz,2H),2.78(dt,J＝14.2,6.5Hz,2H),2.58(d,J＝17.0Hz,1H),2.42–2.31(m,2H),2.20(dt,J＝13.7,7.1Hz,2H),2.00(td,J＝13.8,13.0,6.0Hz,3H),1.94–1.79(m,5H),1.79–1.64(m,5H),1.47(s,2H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例49化合物49的制备
步骤1：化合物49的合成
向单口瓶中依次加入中间体22c(50mg)、中间体56a(43.5mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及异丙醇(1.000mL)，滴加醋酸(5.04mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(15.82mg)，将混合物室温反应过夜。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，用DCM/MeOH萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物49(20mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：925.62
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.96(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(s,2H),7.31(d,J＝11.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.6,11.0,6.0Hz,1H),5.11–4.96(m,3H),4.85(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.58(s,1H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.23–4.09(m,3H),3.68(s,2H),3.09(s,4H),3.02–2.84(m,5H),2.82–2.75(m,1H),2.61(d,J＝16.5Hz,6H),2.34(dd,J＝16.3,11.7Hz,1H),2.26–2.14(m,2H),2.06–1.84(m,6H),1.83–1.68(m,3H),1.43(s,2H),0.87(t,J＝7.7Hz,3H).
化合物50化合物50的制备
步骤1：化合物50b的制备
向反应瓶中加入1-(4-硝基苯基)哌嗪(2.00g)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(3.3g)、乙酸(0.58g)、甲醇(100mL)和氰基硼氢化钠(1.81g)，25℃下反应16h。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得5.99g中间体50b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:363.04
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.10–8.02(m,2H),7.07–7.00(m,2H),3.98(t,J＝7.8Hz,2H),3.89(d,J＝9.5Hz,2H),3.49–3.43(m,4H),3.08(tt,J＝7.1,5.0Hz,1H),2.42(t,J＝5.0Hz,4H),1.37(s,9H).
步骤2：化合物50c的制备
向反应瓶中加入中间体50b(3.00g)、盐酸-1,4-二氧六环溶液(4M，10mL)和甲醇(150mL)，25℃下反应16h。反应完毕，反应液直接浓缩，残留物用乙酸乙酯打浆，抽滤，得到0.77g中间体50c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:263.23
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.11–8.02(m,2H),7.03(dd,J＝10.1,3.3Hz,2H),3.44(dt,J＝14.1,6.0Hz,6H),3.36(d,J＝7.0Hz,2H),3.11(q,J＝6.8Hz,1H),2.41–2.30(m,4H).
步骤3：化合物50d的制备
向反应瓶中加入中间体50c(0.75g)、三氟乙酸酐(0.69g)、三乙胺(0.55g)和二氯甲烷(30mL)，25℃下反应3h。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯 化得到0.79g中间体50d。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.10–8.02(m,2H),7.12–7.02(m,2H),4.47(ddt,J＝10.2,7.3,1.6Hz,1H),4.29(dd,J＝10.1,5.0Hz,1H),4.14(dd,J＝10.9,7.3Hz,1H),3.97(dd,J＝10.9,5.1Hz,1H),3.51–3.45(m,4H),3.32–3.25(m,1H),2.50–2.46(m,4H).
步骤4：化合物50e的制备
向反应瓶中加入中间体50d(0.79g)、10％钯碳(0.5g)和甲醇(100mL)，氢气置换多次后，在氢气保护下，25℃反应5h。反应完毕，反应液直接抽滤，滤液浓缩得到458mg中间体50e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:329.23
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ6.72–6.63(m,2H),6.52–6.46(m,2H),4.57(s,2H),4.45(ddt,J＝8.5,5.6,1.6Hz,1H),4.25(dd,J＝9.9,5.1Hz,1H),4.12(dd,J＝10.8,7.4Hz,1H),3.93(dd,J＝10.9,5.1Hz,1H),3.28(tt,J＝7.2,5.1Hz,1H),2.92(t,J＝4.9Hz,4H),2.45(hept,J＝5.4,4.5Hz,4H).
步骤5：化合物50f的制备
向反应瓶中加入22a(200mg)、间氯过氧苯甲酸(270mg)、甲苯(30mL)，25℃反应1h后加入N,N-二异丙基乙胺(404mg)和中间体50e(226mg)，室温下反应64h。反应完毕，将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到155mg中间体50f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:664.45
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(s,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.86(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),4.76(s,1H),4.63–4.54(m,1H),4.48(t,J＝8.5Hz,1H),4.28(dd,J＝10.0,5.1Hz,1H),4.15(dd,J＝10.8,7.3Hz,1H),3.96(dd,J＝10.8,5.1Hz,1H),3.30(dt,J＝7.2,5.2Hz,1H),3.13(t,J＝4.8Hz,4H),2.97(ddd,J＝16.5,8.6,5.6Hz,1H),2.78(ddd,J＝16.3,8.6,5.2Hz,1H),2.49(s,2H),2.20(ddd,J＝14.0,8.6,5.7Hz,1H),2.02(td,J＝8.5,4.4Hz,1H),1.90(dq,J＝14.7,7.5Hz,1H),1.76–1.65(m,1H),1.27–1.22(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤6：化合物50g的制备
向反应瓶中加入中间体50f(230mg)、碳酸钾(1400mg)和甲醇(25mL)，25℃下反应。反应完毕，反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化，得到210mg中间体50g。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:568.36
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.92(d,J＝7.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(s,2H),6.96–6.90(m,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.11–4.96(m,2H),4.86(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.75(s,1H),4.56(d,J＝15.3Hz,1H),3.79(dd,J＝9.7,7.2Hz,2H),3.72(dd,J＝9.7,6.6Hz,2H),3.25(q,J＝6.8Hz,2H),3.12(d,J＝9.9Hz,4H),3.00–2.93(m,1H),2.78(ddd,J＝16.3,8.5,5.1Hz,1H),2.44(t,J＝4.9Hz,4H),2.20(ddd,J＝13.9,8.6,5.7Hz,1H),2.02(ddd,J＝13.8,8.8,5.4Hz,1H),1.90(dq,J＝14.5,7.4Hz,1H),1.71(dq,J＝14.5,7.4Hz,1H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤7：化合物50的制备
向反应瓶中加入中间体50g(100mg)、14c(88mg)、乙酸(3mg)、氰基硼氢化钠(27mg)和二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(25mL)，80℃下反应3h。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化后，通过反相柱纯化，纯化得到48mg化合物50。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:883.64
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.96(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(s,2H),7.32(d,J＝11.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.6,10.3,6.0Hz,1H),5.08–5.02(m,2H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J＝15.6Hz,1H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.10–4.01(m,2H),3.80(td,J＝5.4,2.7Hz,2H),3.58(dq,J＝11.3,5.5,5.0Hz,1H),3.42(t,J＝5.6Hz,2H),3.17(s,1H),3.10(t,J＝4.9Hz,3H),3.03–2.85(m,5H),2.78(ddd,J＝16.3,8.5,5.2Hz,1H),2.62–2.55(m,1H),2.45–2.30(m,5H),2.20(ddd,J＝13.8,8.6,5.7Hz,1H),2.05–1.85(m,3H),1.71(dq,J＝14.5,7.3Hz,1H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例51化合物51的合成
步骤1：中间体51a的合成
向单口瓶中依次加入4-苯基哌啶(10g)，0℃下加入硫酸(36.6g,20mL)，缓慢加入硝酸(5.46g,3.90mL)，室温反应2h。反应完毕，将反应液缓慢倒入300mL冰水中，滴加氢氧化钠水溶液调节pH＝10-11，加入二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到9.75g中间体51a。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：207.15
步骤2：中间体51b的合成
向单口瓶中依次加入51a(9.7g)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(12.08g)、二氯甲烷(100mL)及乙酸(2.82g)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(8.87g)，N
2保护下，将混合物室温反应过夜。反应结束，向反应液中加入碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到13.30g中间体51b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：362.32
步骤3：中间体51c的合成
向单口瓶中依次加入51b(13.3g)、二氯甲烷(100mL)及三氟乙酸(84g,56.7mL)，将混合物室温反应1h。反应完毕，向体系中加入二氯甲烷，减压蒸除溶剂，得到12.5g中间体51c。
步骤4：中间体51d的合成
向单口瓶中依次加入51c(400mg)、二氯甲烷(30mL)、三乙胺(180mg,0.246mL)及三氟乙酸酐(317mg,0.210mL)，室温反应2h。反应完毕，反应液倒入二氯甲烷和水中萃取分层。有机相用饱和食盐水洗涤后，干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到210mg中间体51d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：358.06
步骤5：中间体51e的合成
在反应瓶中，将10％钯碳(40mg)加入51d(200mg)的甲醇(10mL)溶液中，将反应液先用氮气置换3次，再用氢气置换3次，在氢气保护下，室温搅拌反应3.5h。反应完毕，抽滤除去催化剂，减压蒸除溶剂，得到0.16g中间体51e。
步骤6：中间体51f的合成
向单口瓶中依次加入22a(187mg)、甲苯(10mL)、间氯过氧苯甲酸(253mg)，N
2保护下，将混合物室温反应2h后加入51e(160mg)、N,N-二异丙基乙胺(379mg)，室温反应3天。反应完毕，反应液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得到0.21g中间体51f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：663.44
步骤7：中间体51g的合成
向单口瓶中，依次加入51f(0.2g)、K
2CO
3(0.084g)、甲醇(15mL)，室温反应2h。反应完毕，反应液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得到0.1g中间体51g。
步骤8：化合物51的合成
向单口瓶中依次加入27f(184mg)、乙腈(30mL)及2-碘酰基苯甲酸(296mg)，N
2保护下，将混合物加热至85℃反应2h，反应完毕。反应液过滤，滤液减压蒸除溶剂，加入51g(100mg)、乙酸(5.30mg)、1,2-二氯乙烷(10.0mL)、异丙醇(2mL)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(22.18mg)，室温搅拌过夜。反应完毕，反应液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得到0.044g化合物51。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：896.63
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),10.23(s,1H),8.87(s,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝11.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),5.68(ddt,J＝16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.06(s,1H),5.05–5.02(m,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.86(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.76(d,J＝16.2Hz,1H),4.57(dd,J＝16.2,6.3Hz,1H),4.30(d,J＝16.8Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.11–4.05(m,2H),3.69(s,2H),3.45(s,2H),3.03–2.92(m,2H),2.91–2.86(m,2H),2.79(tt,J＝8.3,4.2Hz,4H),2.71(d,J＝7.2Hz,3H),2.61–2.55(m,1H),2.42(d,J＝12.5Hz,1H),2.36(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),2.21(td,J＝8.5,4.2Hz,1H),2.06–1.96(m,2H),1.96–1.86(m,2H),1.82(s,2H),1.73–1.70(m,2H),1.63(t,J＝12.2Hz,2H),0.88(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例52化合物52的合成
步骤1：化合物52的合成
向单口瓶中依次加入中间体28e(100mg)、中间体47c(84mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及异丙醇(2.000mL)，滴加醋酸(10.79mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(33.9mg)，将混合物加热至70℃反应2小时。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，再用DCM/MeOH萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物52(20mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：854.58
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.94(s,1H),9.55(s,1H),8.84(s,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),6.52(s,1H),6.48(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),5.08–4.97(m,2H),4.30(d,J＝16.8Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.00(t,J＝7.4Hz,2H),3.68(d,J＝7.0Hz,2H),3.28–3.22(m,1H),3.08(s,4H),2.99–2.85(m,4H),2.77(ddd,J＝15.6,8.3,5.4Hz,1H),2.70–2.55(m,5H),2.35(qd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.20(ddd,J＝13.6,8.4, 5.5Hz,2H),2.03(ddd,J＝13.5,8.6,5.5Hz,1H),1.99–1.79(m,6H),1.73(dq,J＝14.4,7.2Hz,1H),1.50–1.36(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例53化合物53的制备
步骤1：中间体53a的合成
向单口瓶中依次加入中间体28c(220mg)、中间体5c(238mg)、Pd
2(dba)
3(121mg)、Xphos(126mg)、K
2CO
3(274mg)及叔丁醇(10mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应3小时。反应结束，反应液冷至室温，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体53a(0.20g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：656.53
步骤2：中间体53b的合成
向微波管中依次加入中间体53a(200mg)和六氟异丙醇(10mL)，放入微波反应器中，加热至145℃反应90分钟。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体53b(75mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：556.50
步骤3：化合物53的合成
向单口瓶中依次加入中间体53b(70mg)、中间体14c(62.6mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)及异丙醇(1.000mL)，滴加醋酸(7.56mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(23.75mg)，将混合物加热至70℃反应2小时。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，再用DCM/MeOH萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物53(15mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：871.56
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.96(s,1H),9.73(s,1H),8.88(s,1H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(d,J＝11.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.10–4.98(m,2H),4.31(d,J＝16.9Hz,1H),4.19(d,J＝16.9Hz,1H),4.15–4.05(m,2H),3.80(s,2H),3.28-3.18(m,1H),3.02–2.75(m,7H),2.66–2.53(m,2H),2.36(qd,J＝13.0,4.2Hz,2H),2.21(ddd,J＝13.6,8.5,5.5Hz,3H),2.04(ddd,J＝13.2,8.4,5.4Hz,2H),2.00–1.89(m,3H),1.89–1.68(m,7H),1.48(s,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例54化合物54的制备
步骤1：化合物54的合成
向单口瓶中依次加入中间体28e(100mg)、中间体56a(93mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)及异丙醇(1.000mL)，滴加醋酸(10.79mg,0.180mmol)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(33.9mg)，将混合物室温反应2小时。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，再用DCM/MeOH萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物54(25mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：886.38
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),9.55(s,1H),8.83(s,1H),8.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(d,J＝11.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),5.09–4.98(m,2H),4.29(d,J＝16.9Hz,1H),4.22–4.07(m,3H),3.68(s,2H),3.09(s,4H),3.00–2.84(m,5H),2.80–2.74(m,1H),2.72–2.54(m,7H),2.35(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.20(ddd,J＝13.5,8.4,5.5Hz,2H),2.04(td,J＝8.4,4.3Hz,1H),1.93(ddd,J＝21.2,8.8,5.0Hz,4H),1.73(td,J＝16.1,14.5,8.8Hz,3H),1.45(s,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例55化合物55的制备
步骤1：中间体55a的制备
向反应瓶中加入中间体50e(400mg)、4d(270mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(149mg)、2-二环己基 膦-2',4',6'-三异丙基联苯(155mg)、碳酸钾(336mg)和叔丁醇(40mL)，100℃下反应3.5h。反应完毕，向反应液中加入乙酸乙酯和水，萃取分层，有机相浓缩，硅胶柱层析纯化，得到602mg中间体55a。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:625.40
步骤2：中间体55b的制备
向反应瓶中加入中间体55a(600mg)、碳酸钾(359mg)和甲醇(60mL)，25℃下反应1h。反应完毕，反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化，得到40mg中间体55b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:529.28
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.56(s,1H),8.84(s,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.00–6.91(m,2H),5.02(s,1H),3.93(dd,J＝10.4,7.3Hz,2H),3.83(dd,J＝10.7,6.5Hz,2H),3.30(p,J＝7.0Hz,3H),3.13(t,J＝4.9Hz,4H),2.96(ddd,J＝16.3,8.6,5.5Hz,2H),2.78(ddd,J＝16.1,8.5,5.4Hz,1H),2.21(ddd,J＝13.7,8.5,5.5Hz,1H),2.08–1.90(m,3H),1.73(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,1H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤3：化合物55的制备
向反应瓶中加入中间体55b(100mg)、14c(125mg)、乙酸(3mg)、氰基硼氢化钠(29mg)和1,2-二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(70mL)，80℃下反应5h。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化后，反相柱纯化，得到45mg化合物55。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:844.30
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.96(s,1H),9.55(s,1H),8.84(s,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.32(d,J＝11.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.08–4.99(m,2H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.10–4.02(m,2H),3.83–3.77(m,2H),3.60(s,1H),3.44(s,2H),3.10(t,J＝5.0Hz,4H),2.95(ddd,J＝18.1,8.4,4.2Hz,3H),2.92–2.84(m,1H),2.77(ddd,J＝16.1,8.5,5.4Hz,1H),2.65–2.51(m,2H),2.47–2.30(m,5H),2.20(ddd,J＝13.7,8.5,5.5Hz,1H),2.06–1.88(m,3H),1.73(dq,J＝14.6,7.3Hz,1H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例56化合物56的合成
步骤1：中间体56a的制备
向反应瓶中依次加入27f(150mg)、乙腈(15mL)及IBX(363mg)，氮气保护下，将混合物加热至85℃反应。反应完毕，冷却至室温，抽滤，浓缩，得到中间体56a，直接投入下一步。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：346.1。
步骤2：化合物56的制备
向反应瓶中依次加入中间体55b(120mg)、醋酸(6.82mg)、中间体56a(118mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)，异丙醇(4mL)，搅拌15min后加入氰基硼氢化钠(42.8mg)，室温反应。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)、DCM萃取，有机相分离，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经过一遍正相柱层析、一遍反相柱层析纯化，得到化合物56(60mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：858.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.55(s,1H),8.84(s,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.94(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(d,J＝11.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.01(s,1H),4.29(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.12–4.04(m,2H),3.73–3.66(m,2H),3.57–3.38(m,2H),3.13–3.04(m,4H),3.03–2.83(m,5H),2.83–2.65(m,4H),2.62–2.55(m,1H),2.44–2.29(m,5H),2.24–2.16(m,1H),2.08–2.00(m,1H),1.99–1.88(m,2H),1.78–1.67(m,1H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)
实施例57化合物57的合成
步骤1：中间体57b的制备
向反应瓶中依次加入57a(10g)、乙炔基环丙烷(3.11g)、二(三苯基膦)二氯化钯(2.75g)、碘化亚铜(0.895g)、三乙胺(11.88g)及MeCN(100mL)，氮气保护下，将混合物加热至80℃反应。反应结束后，冷至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到57b(10.1g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：194.09。
步骤2：中间体57c的制备
向反应瓶中依次加入57b(7.58g)、叔丁醇钾(7.03g)、DMA(150mL)，将混合物加热至100℃反应。反应结束后，冷至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到57c(2.01g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：194.10。
步骤3：中间体57d的制备
向反应瓶中依次加中间体57c(300mg)、中间体z2(450mg)、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(331mg)、碘化亚铜(325mg)、磷酸钾(987mg)及1,4-二氧六环(10mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应，反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，萃取液浓缩，粗品经硅胶柱纯化，得到目标中间体57d(400mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：355.24。
步骤4：中间体57e的制备
向反应瓶中依次加入中间体57d(200mg)、中间体4c(261mg)、Pd
2(dba)
3(103mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(53mg)、碳酸钾(234mg)及叔丁醇(10mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应。反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，萃取液浓缩，粗品经硅胶柱纯化，得到目标中间体57e(280mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：679.4。
步骤5：中间体57f的制备
向微波管中依次加入中间体57e(280mg)、六氟异丙醇(15mL)，微波150℃反应。反应完毕，反应液浓缩，粗品经硅胶柱纯化，得到目标中间体57f(203mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：579.54。
步骤6：化合物57的制备
向反应瓶中依次加入中间体57f(100mg)、中间体14c(135mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1mL)、乙酸(6mg)及氰基硼氢化钠(35mg)，将混合物加热至80℃反应。反应完毕，向反应液加入二氯甲烷和水萃取，萃取液浓缩，粗品经硅胶柱纯化，得到化合物57(35mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：894.71。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.09(s,1H),8.58(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.3Hz,3H),7.33(d,J＝11.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),6.23(s,1H),5.16–4.93(m,2H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.14–4.04(m,2H),3.80(s,2H),3.24(s,2H),3.16–2.79(m,9H),2.59(dd,J＝25.4,10.9Hz,4H),2.44–2.14(m,4H),2.06(ddd,J＝13.4,8.6,5.1Hz,1H),2.00–1.68(m,7H),1.45(s,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H),0.70(ddt,J＝58.8,50.9,6.4Hz,4H).
实施例58化合物58的合成
步骤1：中间体58a的制备
向反应瓶中依次加入中间体57c(3.06g)、乙腈(100mL)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二 (四氟硼酸)盐(6.16g)，混合物在室温反应4h。反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，萃取液浓缩，粗品经硅胶柱纯化，得到目标中间体58a(400mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：212.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.83(s,1H),2.07(tt,J＝8.6,5.1Hz,1H),1.09–1.04(m,2H),0.98–0.92(m,2H).
步骤2：中间体58b的制备
向反应瓶中依次加中间体58a(400mg)、中间体z2(502mg)、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(316mg)、碘化亚铜(310mg)、磷酸钾(943mg)及1,4-二氧六环(10mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应3h。反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，萃取液浓缩，粗品经硅胶柱纯化，得到目标中间体58b(453mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：373.2。
步骤3：中间体58c的制备
向反应瓶中依次加入中间体58b(300mg)、中间体4c(344mg)、Pd
2(dba)
3(147mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(77mg)、碳酸钾(334mg)及叔丁醇(10mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应3h。反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，萃取液浓缩，粗品经硅胶柱纯化，得到目标中间体58c(415mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：697.4。
步骤4：中间体58d的制备
向微波管中依次加入中间体58c(390mg)六氟异丙醇(15mL)，微波150℃反应1.5h。反应完毕，反应液浓缩，粗品经硅胶柱纯化，得到目标中间体58d(268mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：597.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.70(s,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.59–7.55(m,2H),6.81(d,J＝9.1Hz,2H),5.00(s,1H),3.08–3.05(m,2H),3.02(t,J＝4.8Hz,5H),2.84(ddd,J＝16.4,8.6,5.2Hz,1H),2.61(t,J＝4.8Hz,5H),2.56(dd,J＝12.4,2.5Hz,3H),2.32(td,J＝9.3,7.5,5.5Hz,1H),2.22(td,J＝8.6,8.2,4.3Hz,1H),2.07(qd,J＝8.1,4.5Hz,2H),1.89(dd,J＝13.7,7.3Hz,1H),1.78–1.70(m,3H),1.36(dd,J＝12.0,3.7Hz,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,4H),0.76–0.72(m,1H),0.68–0.63(m,1H),0.55(p,J＝5.3Hz,1H).
步骤5：化合物58的制备
向反应瓶中依次加入中间体58d(120mg)、中间体14c(133mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1mL)、乙酸(6.04mg)及氰基硼氢化钠(37.9mg)，将混合物加热至80℃反应4h。反应完毕，向反应液加入二氯甲烷和水萃取，萃取液浓缩，粗品经硅胶柱纯化，得到化合物58(42mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：912.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.30(s,1H),8.69(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(dd,J＝33.8,8.2Hz,3H),7.33(d,J＝11.3Hz,1H),6.74(dd,J＝67.0,8.2Hz,3H),5.01(d,J＝21.2Hz,2H),4.30(d,J＝16.8Hz,1H),4.15(d,J＝46.2Hz,3H),3.79(s,2H),3.23(s,1H),3.02(s,5H),2.85(s,4H),2.61(s,5H),2.36(d,J＝12.4Hz,1H),2.22(s,2H),2.07(s,2H),1.96(s,1H),1.91–1.68(m,6H),1.50–1.35(m,2H),0.85(s,4H),0.75–0.52(m,3H).
实施例59化合物59的合成
步骤1：中间体59a的制备
向反应瓶中依次加入4-氨基-2-氯-5-碘嘧啶(10.1g)、3-甲基-1-丁炔(2.93g)、碘化亚铜(0.89g)、三乙胺(11.88g)、四三苯基膦钯(4.52g)、NMP(100mL)，氮气保护下升温至85℃反应4h。反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩，粗品经硅胶柱纯化，得到目标中间体59a(4.55g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：195.9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.05(s,1H),2.84(hept,J＝6.8Hz,1H),1.23(s,3H),1.21(s,3H).
步骤2：中间体59b的制备
向反应瓶中依次加入59a(5.6g)、叔丁醇钾(6.42g)、DMA(60mL)，升温至100℃反应1h。反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相经硅胶柱纯化，得到目标中间体59b(4.55g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：196.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),8.75(s,1H),6.32(d,J＝0.9Hz,1H),3.06(pd,J＝6.8,0.9Hz,1H),1.30(d,J＝6.9Hz,6H).
步骤3：中间体59c的制备
向反应瓶中依次加入59b(1.4g)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(2.79g)、DMA(30mL)，升温至50℃反应1h。反应完毕，反应液倒入水中，抽滤。滤饼经反相纯化得到中间体59c(0.52g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：214.2。
步骤4：中间体59d的制备
向反应瓶中依次加中间体59c(400mg)、中间体z2(510mg)、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(320mg)、碘化亚铜(306mg)、磷酸钾(886mg)及1,4-二氧六环(10mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应3h。反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相经硅胶柱纯化，得到目标中间体59d(453mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：375.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),5.12(s,1H),3.08(ddt,J＝35.1,15.7,7.2Hz,2H),2.85(ddd,J＝16.0,8.5,5.0Hz,1H),2.24(ddd,J＝14.1,8.6,5.8Hz,1H),2.07(ddd,J＝13.4,8.5,4.9Hz,1H),1.86(dq,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.73(dq,J＝14.4,7.3Hz,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.26(d,J＝7.1Hz,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3：中间体59e的制备
向反应瓶中依次加入中间体59d(300mg)、中间体4c(356mg)、Pd
2(dba)
3(140mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(78mg)、碳酸钾(206mg)及叔丁醇(10mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应3h。反 应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相经硅胶柱纯化，得到目标中间体59e(407mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：699.5。
步骤4：中间体59f的制备
向反应瓶中依次加入中间体59e(110mg)、六氟异丙醇(15mL)，微波150℃反应1.5h。反应完毕，反应液直接浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇：氨水＝9:1:0.1)得到中间体59f(100mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：599.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.70(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.57–7.47(m,2H),6.83–6.75(m,2H),5.04(s,1H),3.22(p,J＝7.0Hz,1H),3.09–2.94(m,7H),2.84(ddd,J＝16.4,8.6,4.9Hz,1H),2.61(t,J＝4.9Hz,4H),2.43(td,J＝12.2,2.4Hz,2H),2.25(dddd,J＝19.3,14.7,7.9,4.8Hz,2H),2.05(ddd,J＝13.4,8.6,5.0Hz,1H),1.93–1.83(m,1H),1.74(td,J＝13.8,12.9,6.8Hz,3H),1.34(dd,J＝7.0,1.4Hz,3H),1.30–1.16(m,6H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤5：化合物59的制备
向反应瓶中依次加入中间体59f(90mg)、中间体1e(112mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1mL)、乙酸(6.04mg)及氰基硼氢化钠(30.2mg)，将混合物加热至80℃反应4h。反应完毕，向反应液加入二氯甲烷和水萃取，有机相经硅胶柱纯化，得到化合物59(35mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：914.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.26(s,1H),8.70(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.33(d,J＝11.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.7Hz,2H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.04(d,J＝7.9Hz,2H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.10(dt,J＝8.0,5.5Hz,2H),3.80(s,2H),3.34(s,2H),3.22(p,J＝6.8Hz,2H),3.02(d,J＝7.3Hz,4H),2.87(dddd,J＝25.4,16.1,10.5,6.6Hz,4H),2.60(d,J＝6.3Hz,4H),2.36(qd,J＝13.1,4.5Hz,1H),2.23(ddd,J＝14.1,8.5,5.9Hz,2H),2.05(ddd,J＝13.3,8.6,5.0Hz,1H),1.96(dd,J＝9.3,4.2Hz,1H),1.81(dddt,J＝51.6,21.0,14.6,7.4Hz,6H),1.42(d,J＝11.7Hz,2H),1.33(dd,J＝6.9,1.4Hz,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例60化合物60的合成
步骤1：中间体60b的制备
向反应瓶中依次加入60a(10g)、1-三甲硅基-1-丁炔(5.93g)、二(三苯基膦)二氯化钯(1.37g)、碘化亚 铜(0.74g)、三乙胺(16.37mL)及MeCN(100mL)、氟化铯(7.14g)，氮气保护下，将混合物加热至80℃反应。反应结束后，冷至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到60b(6.55g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：182.11。
步骤2：中间体60c的制备
向反应瓶中依次加入60b(6.55g)、叔丁醇钾(12g)、DMA(100mL)，将混合物加热至100℃反应。反应结束后，冷至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相分离后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到60c(5.6g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：182.21。
步骤3：中间体60d的制备
向反应瓶中依次加入中间体60c(5g)、乙腈(100mL)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(10.5g)，混合物在室温反应。反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相经硅胶柱纯化，得到目标中间体60d(1.52g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：200.09。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),8.89(s,1H),2.78–2.74(m,2H),1.33–1.27(m,3H)
步骤4：中间体60e的制备
向反应瓶中依次加中间体60d(300mg)、中间体z2(450mg)、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(300mg)、碘化亚铜(320mg)、磷酸钾(987mg)及1,4-二氧六环(10mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相经硅胶柱纯化，得到目标中间体60e(380mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：361.21。
步骤5：中间体60f的制备
向反应瓶中依次加入中间体60e(200mg)、中间体4c(237mg)、Pd
2(dba)
3(102mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(53mg)、碳酸钾(230mg)及叔丁醇(10mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应。反应完毕，向反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相经硅胶柱纯化，得到目标中间体60f(230mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：685.39。
步骤6：中间体60g的制备
向微波管中依次加入中间体60f(230mg)、六氟异丙醇(15mL)，微波150℃反应。反应完毕，有机相经硅胶柱纯化，得到目标中间体60g(210mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：585.41。
步骤7：化合物60的制备
向反应瓶中依次加入中间体60g(100mg)、中间体14c(130mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1mL)、乙酸(6mg)及氰基硼氢化钠(35mg)，将混合物加热至80℃反应。反应完毕，向反应液加入二氯甲烷和水萃取，有机相经硅胶柱纯化，得到化合物60(43mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：900.45。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),9.30(s,1H),8.72(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.33(d,J＝11.4Hz,1H),6.82(d,J＝9.0Hz,2H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.05(d,J＝12.3Hz,2H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.10(dp,J＝11.8,6.2,5.6Hz,2H),3.80(s,2H),3.24(q,J＝6.2Hz,1H),3.11–2.77(m,11H),2.70–2.54(m,5H),2.36(tt,J＝13.4,6.6Hz,1H),2.23(ddd,J＝14.1,8.4,5.7Hz,2H),2.05(ddd,J＝13.4,8.6,5.1Hz,1H),2.00–1.93(m,1H),1.92–1.70(m,6H),1.45(dd,J＝20.3,8.9Hz,2H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H),0.89–0.85(m,3H).
实施例61化合物61的合成
步骤1：中间体61a的合成
向反应瓶中依次加入22a(300mg)、甲苯(40mL)、间氯过氧苯甲酸(405mg)，常温反应2h。加入21f(321mg)、N,N-二甲基乙酰胺(607mg)，常温反应过夜。反应完毕，反应液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得到691mg中间体61a。
MS(ESI,[M+18+H]
+)m/z：627.49
步骤2：化合物61的合成
向单口瓶中依次加入61a(200mg)、z6(104mg,)、异丙醇(4mL)、1,2-二氯乙烷(20mL)、乙酸(7.89mg)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(33.0mg)搅拌过夜。反应结束，反应液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得到0.041g化合物61。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：904.53
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),10.12(s,1H),8.82(s,1H),7.95–7.87(m,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.60–7.49(m,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),4.89–4.82(m,1H),4.76(s,1H),4.57(dt,J＝11.9,5.3Hz,2H),3.68(d,J＝11.3Hz,2H),3.25(d,J＝28.0Hz,4H),3.13(s,4H),2.97(ddd,J＝15.0,8.6,5.7Hz,1H),2.84–2.73(m,4H),2.61(dd,J＝10.7,6.9Hz,2H),2.57(s,1H),2.46(dd,J＝12.2,4.3Hz,1H),2.35(d,J＝12.7Hz,1H),2.19(ddt,J＝19.5,14.4,6.4Hz,4H),2.06–1.94(m,2H),1.92–1.86(m,1H),1.83–1.76(m,2H),1.70(dd,J＝13.8,7.3Hz,1H),1.62(d,J＝11.7Hz,2H),1.53(dt,J＝11.9,6.4Hz,2H),1.14(t,J＝11.1Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例62化合物62的制备
步骤1：中间体62b的合成
向单口瓶中依次加入中间体62a(1g)、DMSO(5mL)、4-羟基哌啶(0.789g)及DIPEA(2.75g)，将混合物加热至100℃反应4小时。反应结束，反应液冷却至室温后，倒入冰水溶液中，抽滤，滤饼真空干燥，得到中间体62b(1.5g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：223.15
步骤2：中间体62c的合成
向单口瓶中依次加入中间体62b(500mg)、二氯甲烷(10mL)及DMP(2863mg)，将混合物室温反应5小时。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到中间体62c(0.5g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：221.18
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.13–8.06(m,2H),7.08–7.02(m,2H),3.84(t,J＝6.2Hz,4H),2.52(s,4H).
步骤3：中间体62d的合成
将10％Pd/C(250mg)加入中间体62c(500mg)的甲醇(5mL)溶液中，将反应液先用氮气置换，再用氢气置换，在氢气保护下，加热至50℃反应2小时。反应结束，抽滤除去催化剂，甲醇溶剂淋洗，滤液减压蒸除溶剂，得到中间体62d(0.26g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：191.20
步骤4：中间体62e的合成
向单口瓶中依次加入中间体22a(200mg)、间氯过氧苯甲酸(270mg)、甲苯(10mL)，常温反应0.5小时。加入DIPEA(404mg)、中间体62d(99mg)，加热至80℃反应4小时。反应结束，将反应液倒入乙酸乙酯(30mL)中稀释，缓慢加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭过氧化物，有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体62e(0.12g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：526.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.11(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(s,2H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.1,5.9Hz,1H),5.04–4.99(m,2H),4.89–4.84(m,1H),4.75(s,1H),4.57(d,J＝14.5Hz,1H),3.56(t,J＝6.1Hz,4H),3.00–2.93(m,1H),2.78(ddd,J＝16.3,8.6,5.2Hz,1H),2.43(t,J＝6.0Hz,4H),2.20(td,J＝8.2,4.3Hz,1H),2.02(ddd,J＝13.5,8.6,5.2Hz,1H),1.89(dt,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.72(dt,J＝13.8,7.2Hz,1H),0.88(d,J＝7.4Hz,3H).
步骤5：化合物62的合成
向单口瓶中依次加入中间体62e(110mg)、中间体z6(89mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及异丙醇(2.000mL)，室温搅拌10分钟，加入氰基硼氢化钠(39.5mg)，将混合物室温反应2小时。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，再用DCM/MeOH萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物62(50mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：821.50
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz, 1H),7.66–7.47(m,3H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J＝10.1Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(dd,J＝12.0,5.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.17(d,J＝5.3Hz,6H),2.97(ddd,J＝15.1,8.7,5.7Hz,1H),2.78(dq,J＝11.4,6.3Hz,2H),2.74–2.67(m,2H),2.60(dt,J＝17.3,4.3Hz,1H),2.54-2.51(m,2H),2.47(dd,J＝12.2,4.3Hz,1H),2.19(dtd,J＝13.1,8.2,4.9Hz,3H),2.02(ddd,J＝13.5,8.6,5.3Hz,1H),1.89(dt,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.71(dq,J＝14.5,8.1,7.3Hz,3H),1.32(d,J＝14.6Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例63化合物63的制备
步骤1：中间体63b的制备
向反应瓶中加入对氟硝基苯(7g)、4-羟甲基哌啶(6.86g)、DMSO(70mL)和N,N-二异丙基乙胺(9.62g)，100℃下反应3.5h。反应完毕，将反应液倒入水中，抽滤，得到14g中间体63b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:237.16
步骤2：中间体63c的制备
向反应瓶中加入63b(13.5g)、10％钯碳(2.7g)、甲醇(200mL)，氢气保护下，25℃反应20h。反应完毕，反应液抽滤去除催化剂，滤液浓缩，得到9.0g中间体63c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:207.16
步骤3：中间体63d的制备
向反应瓶中加入22a(200mg)、间氯过氧苯甲酸(270mg)、甲苯(30mL)，25℃反应1h后加入N,N-二异丙基乙胺(404mg)和63c(161mg)，80℃下反应5.5h。反应完毕，将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到251mg中间体63d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:542.2
步骤4：中间体63e的制备
向反应瓶中加入中间体63d(170mg)、2-碘酰基苯甲酸(264mg)和DMSO(40mL)，25℃下反应4h。反应完毕，向反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，得到110mg化合物63e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:540.40
步骤5：化合物63的制备
向反应瓶中加入中间体63e(115mg)、z6(66mg)、氰基硼氢化钠(33mg)和二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(50mL)，25℃下反应2h。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化后，反相柱纯化，得到37mg化合物63。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:835.58
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),10.12(s,1H),8.81(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.65–7.50(m,3H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),5.67(ddt,J＝16.5,10.9,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.77(d,J＝15.9Hz,1H),4.57(dd,J＝12.0,5.1Hz,2H),3.61(d,J＝11.7Hz,2H),3.31(s,2H),3.25(s,2H),3.18(q,J＝7.9,7.5Hz,4H),2.97(ddd,J＝15.2,8.6,5.7Hz,1H),2.77(ddd,J＝17.1,12.7,6.2Hz,2H),2.64–2.54(m,3H),2.33(d,J＝6.6Hz,2H),2.19(dtt,J＝12.9,9.7,5.3Hz,2H),2.02(ddd,J＝13.6,8.7,5.3Hz,1H),1.89(dq,J＝14.7,7.5Hz,1H),1.78(d,J＝12.5Hz,2H),1.70(dq,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.40(d,J＝11.2Hz,1H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例64化合物64的合成
步骤1：中间体64a的制备
向反应瓶中依次加入对氟硝基苯(5g)、DMSO(50mL)、4-哌啶乙醇(5.04g)及DIPEA(11.74mL)，将混合物加热至100℃反应。反应完毕，反应液冷至室温，倒入冰水中，固体析出，抽滤，干燥，得到中间体64a(9.10g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：251.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.07–7.98(m,2H),7.04–6.96(m,2H),4.41–4.35(m,1H),4.07–3.99(m,2H),3.50–3.42(m,2H),3.00–2.91(m,2H),1.79–1.65(m,3H),1.41–1.33(m,2H),1.21–1.09(m,2H).
步骤2：中间体64b的制备
向反应瓶中依次加入中间体64a(5.1g)、10％钯碳(1.0g)、甲醇(100mL)，氢气置换3次后，氢气氛围下室温反应过夜。反应完毕，抽滤，浓缩母液，得到中间体64b(4.26g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：221.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.70–6.63(m,2H),6.50–6.43(m,2H),4.52(s,2H),4.34(t,J＝5.1Hz,1H),3.49–3.42(m,2H),3.32–3.26(m,2H),2.42(td,J＝11.9,2.5Hz,2H),1.73–1.66(m,2H),1.47–1.34(m, 3H),1.29–1.17(m,2H).
步骤3：中间体64c的制备
向反应瓶中依次加入中间体64b(150mg)、间氯过氧苯甲酸(203mg)、甲苯(20mL)，室温反应1h。加入DIPEA(0.410mL)，中间体22a(112mg)，室温反应过夜。反应完毕，加水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到中间体64c(175mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：556.4。
步骤4：中间体64d的制备
向反应瓶中依次加64c(140mg)、DMSO(10mL)、IBX(212mg)，室温反应。反应完毕，加水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体64d(102mg)，未纯化，直接用于下一步反应。
步骤5：化合物64的制备
向反应瓶中依次加入中间体64d(100mg)、z6(56.2mg)、1,2-二氯乙烷(30mL)、异丙醇(6.00mL)、醋酸(4.97μL)，搅拌0.5h后加入氰基硼氢化钠(34mg)，室温反应。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，加入DCM萃取，有机相分离，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，依次经过正相柱层析、反相柱层析纯化，得到化合物64(35mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：849.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.13(s,1H),8.81(s,1H),8.00–7.87(m,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.62–7.48(m,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),5.73–5.61(m,1H),5.06(s,1H),5.03–4.96(m,1H),4.89–4.82(m,1H),4.78–4.67(m,1H),4.61–4.53(m,2H),3.65–3.59(m,2H),3.31–3.06(m,9H),3.01–2.94(m,1H),2.82–2.73(m,2H),2.63–2.56(m,3H),2.54–2.51(m,1H),2.49–2.43(m,1H),2.24–2.14(m,2H),2.07–1.99(m,1H),1.93–1.85(m,1H),1.80–1.66(m,3H),1.49–1.39(m,1H),1.34–1.27(m,2H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H)
实施例65化合物65的合成
步骤1：中间体65b的合成
向反应瓶中依次加63d(200mg)、DMSO(15mL)、IBX(257mg)，室温反应。反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体65b(226mg)，未纯化，直接用于下一步。
步骤2：化合物65的制备
向反应瓶中依次加入中间体65b(150mg)、中间体65c(100mg)、二氯乙烷(10mL)、异丙醇(2mL)、醋酸(10μL)，搅拌0.5h后加入氰基硼氢化钠(50mg)，室温反应。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢 钠溶液(5mL)，加入DCM萃取，有机相分离，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，依次经过正相柱层析、反相柱层析纯化，得到化合物65(55mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：920.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),10.12(s,1H),8.81(s,1H),7.99–7.87(m,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.64–7.44(m,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.15–7.09(m,1H),7.07–7.00(m,1H),6.96–6.84(m,2H),5.73–5.61(m,1H),5.43(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),5.06(s,1H),5.03–4.96(m,1H),4.89–4.82(m,1H),4.81–4.69(m,1H),4.60–4.53(m,1H),4.48(s,2H),3.71–3.53(m,6H),3.02–2.85(m,2H),2.82–2.56(m,7H),2.25–2.11(m,3H),2.10–1.98(m,4H),1.95–1.85(m,3H),1.81–1.67(m,3H),1.67–1.40(m,3H),1.28–1.16(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)
实施例66化合物66的合成
步骤1：中间体66b的制备
向反应瓶中依次加入66a(50g)、碳酸二乙酯(216.9g)、甲苯(500mL)，将反应液降至0℃，分批加入60wt％氢化钠(44.06g)，先将温度升至70℃反应10分钟左右。然后将混合物加热至120℃反应5h。反应完毕，将反应液冷至室温后，缓慢倒入搅拌的冰水中，用乙酸乙酯萃取，丢弃有机相。水相用3N盐酸调节pH＝3，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体66b(55g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.52(s,1H),7.83(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),5.61(s,1H).
步骤2：中间体66c的制备
向反应瓶中依次加入中间体66b(55g)、甲醇(500mL)、盐酸羟胺(63.5g)及乙醇钠(80.8g)，将混合物加热至80℃反应过夜。反应完毕，将反应液冷至室温，加入3N盐酸调节pH＝5，浓缩，加入2L水，将反 应瓶放在冰水浴冷却，同时用3N盐酸调节pH＝3。混合物搅拌30min，过滤。收集滤饼，干燥得到中间体66c(54.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ12.90(s,1H),7.86(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.3,7.0,1.2Hz,1H),7.40(td,J＝7.4,7.0,0.9Hz,1H),4.11(s,2H).
步骤3：中间体66d的制备
向反应瓶中依次加入中间体66c(54g)、乙醇(400mL)、硫酸(106g)，将混合物加热至90℃反应2h。反应完毕，将反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯和水稀释，加碳酸氢钠饱和水溶液调节pH＝7，萃取，有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体66d(62g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：206.1.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.86(dt,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.75(dt,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.4,7.0,1.2Hz,1H),7.42(ddd,J＝7.9,7.0,0.9Hz,1H),4.22(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤4：中间体66e的制备
向反应瓶中依次加入中间体66d(30g)、硫酸(200mL)，冰浴下缓慢加入硝酸(11.05g)和硫酸(4mL)的混合溶液，滴加完毕缓慢升至室温反应1h。反应完毕，将反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体66e(29.3g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：251.1.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.95(d,J＝2.3Hz,1H),8.53(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),8.02(d,J＝9.2Hz,1H),4.36(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤5：中间体66f的制备
向反应瓶中依次加入中间体66e(29g)、乙醇(300mL)、氯化亚锡二水化合物(130.76g)，混合物室温搅拌4h。反应完毕，将反应液浓缩，向残留物中加入二氯甲烷和水，冰浴下缓慢加入碳酸氢钠饱和水溶液，将pH调节为9-10。过滤，分离滤液有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体66f(24.3g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：219.1.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.40(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(s,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤6：中间体66g的制备
向反应瓶中依次加入中间体66f(24g)和DCM(200mL)，0℃下加入NBS(21.34g)，将混合物室温反应1h。向反应液加入DCM和水萃取，有机相分离，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体66g(22.4g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：299.2、301.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),4.87(s,2H),4.19–4.11(m,4H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤7：中间体66i的制备
向反应瓶中依次加入中间体66h(5g)、原甲酸三甲酯(11.2g)、对甲苯磺酸(0.606g)及乙醇(50mL)，将混合物室温反应过夜。反应完毕，向体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体66i(4.5g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.21(d,J＝10.6Hz,6H),2.92–2.81(m,1H),2.14–2.03(m,2H),2.01–1.91(m,2H),1.91–1.78(m,2H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤8：中间体66j的制备
向反应瓶中加入中间体66i(4.5g)和THF(50mL)，冰浴下缓慢加入四氢铝锂(0.998g)，然后缓慢升至室温反应1h。反应完毕后，冰浴下向反应液中加入少量冰水淬灭反应，然后加入DCM和水，过滤，分离滤液有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩得到中间体66j(3.9g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ3.55(dhept,J＝15.8,5.4,4.9Hz,2H),3.21(d,J＝3.0Hz,6H),2.28(dddd,J＝15.1,8.8,7.6,3.9Hz,1H),2.05–1.96(m,1H),1.90(dddd,J＝10.2,8.8,3.7,1.5Hz,2H),1.85–1.81(m,1H),1.80–1.73(m,1H),1.58(ddd,J＝13.4,7.3,1.3Hz,1H),1.51–1.40(m,1H).
步骤9：中间体66k的制备
向反应瓶中加入中间体66g(2.2g)、中间体66j(1.3g)、三乙基硅烷(1.71g)和乙腈(20mL)，然后加入碘单质(1.87g)，升温至90℃反应过夜。反应完毕后，反应液冷却至室温，浓缩后加入DCM和水萃取。有机相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体66k(1.9g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：397.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.63(dd,J＝9.0,7.4Hz,1H),7.18(dd,J＝9.2,3.4Hz,1H),4.96(d,J＝7.6Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),4.19–4.12(m,4H),3.92(hept,J＝6.3Hz,1H),3.40–3.36(m,1H),2.18(ddd,J＝12.4,8.4,6.6Hz,1H),2.14–2.02(m,1H),1.94–1.76(m,1H),1.75–1.61(m,1H),1.51(dddd,J＝20.0,15.4,10.7,6.6Hz,2H),1.35–1.23(m,1H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤10：中间体66l的制备
向微波管中依次加入中间体66k(0.7g)、(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(0.419g)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.129g)、碳酸钾(0.731g)、1,4-二氧六环(10mL)及水(2mL)，N
2保护下微波120℃反应2h。反应完毕后，反应液冷至室温，加入乙酸乙酯和水萃取。有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体66l(0.51g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：389.2。
步骤11：中间体66m的制备
向反应瓶中依次加入中间体66l(0.5g)、DCM(20mL)、盐酸(0.644mL,4mol/L)，将混合物室温反应5h。反应完毕后，向体系中加入DCM和饱和碳酸氢钠溶液萃取。有机相分离，水相再用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体66m(0.24g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：343.1
步骤12：中间体66m-1和66m-2的制备
中间体66m通过高效液相色谱法依次分离制备得到中间体66m-1(0.77g)及66m-2(1.51g)。制备条件如下：
仪器及制备柱：采用YMC K-prep Lab100g高压制备色谱仪，制备柱型号YMC Sil SLG12S11-2530(30x250mm,10μm)。流动相体系：乙醇/正己烷，等梯度洗脱：乙醇/正己烷＝60/40。
中间体66m-1：
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：343.3.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.91–7.84(m,1H),7.68(d,J＝3.1Hz,1H),7.47(d,J＝9.1Hz,1H),6.65(d,J＝3.1Hz,1H),5.05(p,J＝7.1Hz,1H),4.61(t,J＝5.3Hz,1H),4.26(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.40(ddd,J＝6.7,5.2,1.5Hz,2H),2.42–2.31(m,1H),2.22(tdd,J＝13.3,9.0,6.0Hz,1H),2.01–1.89(m,4H),1.46(tdd,J＝13.4,7.5,4.5Hz,1H),1.18(td,J＝7.1,3.8Hz,3H).
中间体66m-2：
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：343.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),6.65(d,J＝3.1Hz,1H),5.02(dq,J＝9.5,7.6Hz,1H),4.62(t,J＝5.2Hz,1H),4.26(s,2H),4.16–4.12(m,2H),3.44(ddd,J＝6.5,5.2,1.6Hz,2H),2.32(dt,J＝12.4,7.3Hz,1H),2.20(dddd,J＝25.0,12.5,8.0,6.0Hz,2H),1.97–1.75(m,2H),1.72–1.59(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤13：中间体66n的制备
向反应瓶中依次加入中间体66m-2(0.35g)、丙烯酰胺(0.078g)和无水四氢呋喃(20mL)，冰浴下，缓慢加入叔丁醇钾(0.123g,1.1mmol)，反应1h。反应完毕后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体66n(0.27g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：368.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),7.91(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝3.2Hz,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,1H),6.57(d,J＝3.1Hz,1H),5.02(p,J＝8.1Hz,1H),4.69(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),4.62(t,J＝5.2Hz,1H),3.46–3.41(m,2H),2.85(ddd,J＝17.4,12.1,5.4Hz,1H),2.63(dt,J＝17.2,4.2Hz,1H),2.44(qd,J＝12.2,4.4Hz,1H),2.31(dt,J＝12.2,7.3Hz,1H),2.21(ddt,J＝26.5,12.5,5.5Hz,3H),1.94–1.79(m,2H),1.64(tdd,J＝12.4,5.9,3.3Hz,2H).
步骤14：中间体66o的制备
向反应瓶中依次加入中间体66n(0.27g)、乙腈(20.00mL)、IBX(0.309g)，80℃反应下反应1h。反应完毕后，反应液直接过滤，滤液浓缩得到中间体66o(0.25g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：366.3.
步骤15：化合物66的制备
向反应瓶中加入中间体4f(100mg)、中间体66o(67mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)、异丙醇(2mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(21mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加水(100mL)、二氯甲烷(100mL)萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化和C
18反相柱层析纯化得化合物66(45mg)。
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：945.4919.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.91(d,J＝9.1Hz,2H),7.76–7.66(m,2H),7.64–7.53(m,2H),7.49(dd,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.57(dd,J＝6.6,3.0Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.99(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.89–4.81(m,1H),4.75(s,1H),4.69(dd,J＝11.9,5.2Hz,1H),4.57(d,J＝14.3Hz,1H),3.08(s,4H),3.00–2.93(m,2H),2.91–2.74(m,3H),2.66–2.59(m,4H),2.43(tt,J＝12.4,6.2Hz,2H),2.33(s,3H),2.21(dtd,J＝18.9,9.0,8.6,5.2Hz,4H),2.01(ddd,J＝13.6,8.7,5.3Hz,2H),1.90(dq,J＝13.9,7.3Hz,4H),1.81–1.67(m,4H),1.59(s,2H),1.43(s,2H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例67化合物67的合成
步骤1：中间体67b的制备
在反应瓶中加入中间体66g(30.0g)、乙氧基乙烯硼酸酯(24.83g)、碳酸铯(94.25g)、醋酸钯(2.16g)、Ruphos(9.00g)、1,4-二氧六环(500mL)，100℃搅拌4小时，反应结束后，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，有机层合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化，得中间体67b(14.50g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：291.11。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝13.1Hz,1H),5.64(d,J＝13.1Hz,1H),4.89(s,2H),4.11–4.04(m,2H),3.95–3.89(m,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：中间体67c的制备
在反应瓶中加入中间体67b(5.0g)、3-(苄氧甲基)-1-环丁酮(4.42g)、甲醇(50mL)及冰乙酸(0.465g,7.75mmol)，室温搅拌5min后加入氰基硼氢化钠(1.606g,25.6mmol)，60℃加热。反应结束后，向反应液中加水，二氯甲烷萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化，得中间体67c(4.73g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：465.30。
步骤3：中间体67d的制备
向反应瓶中依次加入中间体67c(4.60g)、二氯甲烷(50mL)、盐酸(5.94mL,4mol/L)，将混合物室温反应4h。反应结束后，向反应液中加入200mL NaHCO
3水溶液和二氯甲烷萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体67d(3.56g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：419.33
步骤4：中间体67e的制备
向反应瓶中依次加入中间体67d(3.50g)、10％钯碳催化剂(1.75g)、MeOH(35mL)及盐酸(2.01mL,4mol/L)，H
2保护下，将混合物室温反应4h。反应结束后，将反应液抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得中间体67e(2.05g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：329.32
步骤5：中间体的67f制备
向反应瓶中依次加入中间体67e(2.0g)、丙烯酰胺(0.476g)和无水四氢呋喃(30mL)，冰浴下，缓慢加入叔丁醇钾THF溶液(1.03g,9.14mL，9.14mmol)，反应1h。反应结束后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体67f(1.40g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：354.35.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),7.89–7.70(m,2H),7.48(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),6.60(dd,J＝6.2,3.1Hz,1H),5.27–4.93(m,1H),4.76–4.62(m,2H),3.55(dt,J＝79.3,5.5Hz,2H),3.30(d,J＝9.6Hz,1H),2.85(ddd,J＝17.4,12.1,5.4Hz,1H),2.67–2.51(m,3H),2.47–2.66(m,2H),2.22(ddd,J＝13.6,10.8,6.6Hz,2H).
步骤6：中间体67g的制备
向反应瓶中依次加入中间体67f(1.2g)、乙腈(10.00mL)、IBX(1.43g)，80℃反应1h。反应液过滤，滤液浓缩得到中间体67g(1.39g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：352.36.
步骤7：化合物67的制备
在反应瓶中加入中间体4f(120mg)、中间体67g(80mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)、异丙醇(4mL)及冰乙酸(5.7mg)，室温搅拌5min后加入氰基硼氢化钠(24mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加水、二氯甲烷萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化得粗品(60mg)。通过高效液相色谱法分离制备得到化合物67(25mg)。制备条件如下：
仪器及制备柱：采用岛津LC-20AD高效液相色谱仪，制备柱型号：Uitimate XB-Phenyl(4.6x250mm,10μm)。流动相体系：乙腈/10mM醋酸铵，等梯度洗脱：乙腈/10mM醋酸铵＝60/40。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：931.4786
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.83(d,J＝9.1Hz, 1H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),6.60(d,J＝3.1Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.03–4.92(m,2H),4.89–4.82(m,1H),4.76(s,1H),4.70(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),4.57(d,J＝14.6Hz,1H),3.14–3.04(m,4H),3.03–2.90(m,3H),2.89–2.69(m,5H),2.67–2.59(m,5H),2.49–2.35(m,3H),2.22(dtd,J＝18.9,9.0,8.5,5.3Hz,4H),2.13–1.98(m,4H),1.92–1.86(m,1H),1.84–1.75(m,3H),1.71(dq,J＝14.5,7.4Hz,1H),1.47(s,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例68化合物68的合成
步骤1：中间体68b的制备
在反应瓶中加入中间体67b(5.3g)、3-(苄氧基)-1-环丁酮(3.66g)、甲醇(50mL)及冰乙酸(0.664g)，室温搅拌5min后加入氰基硼氢化钠(1.606g)，室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加水(300mL)、二氯甲烷(300mL)萃取两次，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化得中间体68b(3.95g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：451.66。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.41–7.37(m,1H),7.35–7.32(m,4H),7.30–7.28(m,1H),6.91–6.76(m,1H),6.67(t,J＝13.3Hz,1H),5.65(dd,J＝13.0,7.8Hz,1H),4.92(dd,J＝10.5,6.5Hz,1H),4.42–4.37(m,2H),4.21–4.11(m,2H),4.10–4.04(m,4H),3.94(q,J＝7.0Hz,2H),2.73(dtdd,J＝9.2,6.7,4.8,2.9Hz,2H),2.37(tt,J＝10.7,4.9Hz,1H),1.85(qd,J＝8.5,2.8Hz,1H),1.30(td,J＝7.0,1.6Hz,3H),1.20–1.17(m,3H).
步骤2：中间体68c的制备
向反应瓶中依次加入中间体68b(3.95g)、二氯甲烷(40mL)、盐酸(6.58mL,4mol/L)，将混合物室温反应4h。反应结束后，向反应液中加入200mL NaHCO
3水溶液和二氯甲烷萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体68c(2.51g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：405.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.87–7.75(m,2H),7.47(dd,J＝9.1,7.2Hz,1H),7.41–7.27(m,6H),6.69(t,J＝3.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.42–4.33(m,1H),4.26(d,J＝1.4Hz,2H),4.14(qd,J＝7.1,2.3Hz,2H),4.05–3.96(m,1H),2.97(dtd,J＝9.1,6.7,2.9Hz,1H),2.69(dt,J＝8.5,5.4Hz,1H),2.34(ddd,J＝11.7,9.1,7.4Hz,1H),1.18(td,J＝7.1,3.0Hz,3H).
步骤3：中间体68d的制备
向反应瓶中依次加入中间体68c(1.5g)、10％钯碳催化剂(0.75g)、MeOH(30mL)及盐酸(0.926mL,4mol/L)，H
2保护下，将混合物室温反应4h。反应结束后，反应液抽滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得中间体68d(0.765g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：315.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.83–7.77(m,1H),7.77–7.71(m,1H),7.46(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),6.67(t,J＝2.8Hz,1H),5.25(tt,J＝8.2,5.8Hz,1H),4.61(tt,J＝9.3,7.2Hz,1H),4.31–4.24(m,2H),4.12(dq,J＝13.5,7.1Hz,2H),4.07–4.00(m,1H),2.93(dtd,J＝9.7,6.9,2.9Hz,1H),2.71–2.59(m,1H),2.53(dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),2.29–2.22(m,1H),1.18(td,J＝7.1,1.5Hz,3H).
步骤4：中间体68e的制备
向反应瓶中依次加入中间体68d(1.7g)、丙烯酰胺(0.461g)和无水四氢呋喃(30mL)，冰浴下，缓慢加入叔丁醇钾(0.91g)，反应1h。反应结束后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体68e(0.84g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：340.2.
步骤5：中间体68f的制备
向反应瓶中依次加入中间体68e(400mg)、乙腈(10.00mL)、IBX(353mg)，80℃反应下反应1h。反应液直接过滤除去固体后，滤液浓缩得到中间体68f(410mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：338.3.
步骤6：化合物68的制备
在反应瓶中加入中间体4f(150mg)、中间体68f(148mg)、二氯乙烷(20mL)、异丙醇(4mL)及冰乙酸(8.8mg)，室温搅拌15min后加入氰基硼氢化钠(36.8mg)，室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加水、二氯甲烷萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化得粗品(128mg)。通过高效液相色谱法分离制备得到化合物68(69mg)。制备条件如下：
仪器及制备柱：采用岛津LC-20AD高效液相色谱仪，制备柱型号：Uitimate XB-Phenyl(4.6x250mm,10μm)。流动相体系：乙腈/10mM醋酸铵，等梯度洗脱：乙腈/10mM醋酸铵＝60/40。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：917.4619.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.19(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.98–7.89(m,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(s,2H),7.50(d,J＝9.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.60(d,J＝3.2Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.6,11.1,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.84(t,J＝15.9Hz,2H),4.78(d,J＝16.1Hz,1H),4.70(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),4.57(d,J＝16.1Hz,1H),3.08(s,4H),2.90(dddd,J＝41.0,28.6,13.4,6.8Hz,5H),2.77(q,J＝7.4,6.9Hz,3H),2.64(d,J＝8.5Hz,5H),2.43(td,J＝12.4,4.3Hz,1H),2.27–2.13(m,5H),2.02(ddd,J＝13.6,8.6,5.2Hz,1H),1.90(dt,J＝13.8,7.7Hz,1H),1.79(d,J＝11.4Hz,4H),1.70(dt,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.44(t,J＝12.5Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例69化合物69的合成
步骤1：中间体69b的制备
在反应瓶中加入中间体67b(1.0g)、4-羟基环己酮(0.662g)、甲醇(20mL)及冰乙酸(0.664g)，室温搅拌5min后加入氰基硼氢化钠(1.606g)，室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液中加水、二氯甲烷萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化得到中间体69b(0.71g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：389.31。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.44–7.66(m,1H),7.05(d,J＝9.1Hz,1H),6.66(d,J＝13.1Hz,1H),5.63(d,J＝13.1Hz,1H),4.47–4.66(m,1H),4.27(d,J＝8.5Hz,1H),4.11–4.04(m,4H),3.94(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(q,J＝4.0Hz,1H),3.66(d,J＝7.4Hz,1H),2.37(ddd,J＝14.0,8.2,5.9Hz,1H),2.22(ddd,J＝15.8,8.5,5.8Hz,1H),1.95–1.86(m,1H),1.77–1.70(m,1H),1.62(q,J＝6.4,6.0Hz,2H),1.54(dt,J＝6.7,3.5Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H).
步骤2：中间体69c的制备
向反应瓶中依次加入中间体69b(0.45g)、二氯甲烷(10mL)、盐酸(0.87mL,4mol/L)，将混合物室温反应4h。反应结束后，向反应液中加入50mL NaHCO
3水溶液和二氯甲烷，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体69c(0.24g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：343.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.67(d,J＝3.1Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),6.64(d,J＝3.1Hz,1H),4.56–4.48(m,2H),4.26(s,2H),4.14(d,J＝7.1Hz,2H),3.94(p,J＝3.1Hz,1H),2.16(qd,J＝12.9,3.6Hz,2H),1.82(dt,J＝9.5,3.1Hz,2H),1.78–1.70(m,4H),1.20–1.17(m,3H).
步骤3：中间体69d的制备
向反应瓶中依次加入中间体69c(0.25g)、丙烯酰胺(0.057g)和无水四氢呋喃(10mL)，冰浴下，缓慢加入叔丁醇钾(0.09g)，反应1h。反应结束后，将反应液加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体69d(0.21g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：368.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),7.92(d,J＝9.2Hz,1H),7.70–7.66(m,1H),7.50–7.46(m,1H),6.56(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(dd,J＝11.9,5.1Hz,1H),4.57–4.50(m,2H),3.94(q,J＝3.0Hz,1H),2.85(ddd,J＝17.4,12.2,5.4Hz,1H),2.63(dt,J＝17.3,4.1Hz,1H),2.43(td,J＝12.7,4.6Hz,1H),2.27–2.09(m,4H),1.83(d,J＝13.0Hz,3H),1.78–1.69(m,2H).
步骤4：中间体69e的制备
向反应瓶中依次加入中间体69d(2.3g)、乙腈(10.00mL)、IBX(2.104g,7.51mmol)，80℃下反应1h。反应结束后，反应液直接过滤除去固体后，滤液浓缩得到中间体69e(1.63g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：366.3.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.69(d,J＝9.1Hz,1H),6.59(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),5.15(tt,J＝11.1,4.2Hz,1H),4.73–4.64(m,1H),3.17(d,J＝3.7Hz, 1H),2.90–2.75(m,3H),2.63(dt,J＝16.3,3.7Hz,1H),2.44(tt,J＝12.3,6.1Hz,1H),2.66–2.29(m,3H),2.24(tt,J＝9.1,3.9Hz,3H).
步骤5：化合物69的制备
在反应瓶中加入中间体4f(100mg)、中间体69e(105mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)、异丙醇(4mL)及冰乙酸(12mg)，室温搅拌5min后加入氰基硼氢化钠(65mg,0.836mmol)，升温至80℃反应12h。反应结束后，向反应液中加水和二氯甲烷萃取，有机相合并后，无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇体系，0-10％甲醇梯度洗脱)得到前峰，将前峰经过C
18反相柱层析纯化得化合物69(20mg)。
Q-TOF(ESI,[M+H]
+)m/z：945.5033.
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.18(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.95(d,J＝9.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(s,2H),7.49(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.57(d,J＝3.1Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.75(s,1H),4.69(dd,J＝11.8,5.2Hz,1H),4.57(d,J＝16.4Hz,2H),3.19–3.08(m,5H),2.97(ddd,J＝15.4,8.6,5.8Hz,1H),2.82(dddd,J＝34.9,15.6,10.2,5.3Hz,3H),2.72–2.58(m,5H),2.43(td,J＝12.3,4.3Hz,2H),2.26–2.16(m,4H),2.10(s,2H),2.02(ddd,J＝13.4,8.5,5.3Hz,3H),1.90(dd,J＝14.3,7.9Hz,5H),1.78(s,2H),1.70(dt,J＝14.7,7.5Hz,2H),1.64(s,1H),1.51(s,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例70化合物70的合成
步骤1：化合物70的合成
向单口瓶中依次加入85g(100mg)、中间体47c(111mg)、1,2-二氯乙烷(30mL)及异丙醇(6.00mL)，滴加乙酸(5.30mg)，搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(33.3mg)，将混合物室温反应过夜。反应结束，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化得到29mg化合物70。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：864.43
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.94(s,1H),10.19(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(s,1H),6.49(d,J＝8.3Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,11.0,5.9Hz,1H),5.06(s,1H),5.05–4.98(m,2H),4.85(d,J＝17.1Hz,1H),4.77(d,J＝15.9Hz,1H),4.57(dd,J＝16.2,6.3Hz,1H),4.31(d,J＝16.8Hz,1H),4.19(d,J＝16.8Hz,1H),4.01(t,J＝7.4Hz,2H),3.68(t,J＝6.5Hz,2H),3.64(s,2H),3.27(t,J＝6.3Hz,1H),2.95(ddd,J＝19.6,14.9,8.5Hz,2H),2.88(dd,J＝12.6,5.1Hz,2H),2.80(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),2.76(s,3H),2.61–2.55(m,1H),2.41–2.29(m,2H),2.20(ddd,J＝13.8,8.5,5.7Hz,1H),2.06–1.92(m,3H),1.92–1.80(m,5H),1.69(dt,J＝14.7,7.5Hz,1H),1.51(d,J＝12.3Hz,2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例71化合物71的制备
步骤1：化合物71的制备
向反应瓶中加入中间体27f(147mg)、2-碘酰基苯甲酸(237mg)和乙腈(20mL)，85℃下反应0.5h。反应液通过滤膜过滤，滤液浓缩干，加入85g(80mg)二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(50mL)，乙酸(4.57mg)，25℃反应20min后加入氰基硼氢化钠(17mg)，25℃继续反应1.5h，反应结束后，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化后，通过反相柱纯化，纯化得到25mg化合物71。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:896.6
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),10.20(s,1H),8.87(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(d,J＝11.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.68(ddd,J＝16.9,11.5,5.6Hz,1H),5.08–4.97(m,3H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.77(s,1H),4.59(s,1H),4.30(d,J＝16.3Hz,1H),4.15(d,J＝11.5Hz,3H),3.68(d,J＝12.2Hz,4H),3.02–2.87(m,5H),2.78(s,4H),2.60(s,2H),2.37(s,2H),2.20(d,J＝8.9Hz,1H),2.08–1.77(m,8H),1.70(dd,J＝14.7,7.9Hz,1H),1.54(s,1H),1.24(s,2H),0.89–0.84(m,3H).
实施例72化合物72的制备
步骤1：中间体72b的合成
向单口瓶中依次加入中间体72a(500mg)、72a-1(439mg)，1,2-二氯乙烷(10mL)、乙酸钠(191mg)，搅拌20分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1481mg)，将混合物60℃反应2小时。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)得到目标中间体72b(0.57g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：334.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.02(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),3.95(d,J＝18.1Hz,2H),3.78(s,2H),3.62(s,2H),3.28(tt,J＝7.1,5.1Hz,1H),2.94(t,J＝5.9Hz,2H),2.61(t,J＝5.9Hz,2H),1.38(s,9H).
步骤2：中间体72c的合成
向单口瓶中依次加入中间体72b(570mg)、甲醇(5mL)及10％Pd/C(250mg)，氢气置换3次，在氢气保护下，将混合物室温反应4小时。反应结束，反应液用漏斗过滤除去钯碳，滤饼用甲醇冲洗，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体72c(0.50g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：304.26
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ6.68(d,J＝8.1Hz,1H),6.34(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.28(d,J＝2.2Hz,1H),4.78(s,2H),3.89(s,2H),3.72(s,2H),3.16–3.12(m,1H),2.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.46(t,J＝5.9Hz,2H),1.38(s,9H).
步骤3：中间体72d的合成
向单口瓶中依次加入中间体4d(150mg)、甲苯(5mL)、间氯过氧苯甲酸(203mg)，室温反应30分钟，加入DIPEA(303mg)和中间体72c(119mg)，将混合物50℃反应过夜。反应结束，将反应液倒入乙酸乙酯(30mL)中稀释，缓慢加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭过氧化物，有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体72d(0.15g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：639.50
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.21(s,1H),8.87(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.39(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.03–6.97(m,1H),5.68(ddt,J＝16.6,10.2,6.0Hz,1H),5.06(s,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.88–4.82(m,1H),4.77(d,J＝15.7Hz,1H),4.57(dd,J＝16.1,6.3Hz,1H),3.93(s,2H),3.77(s,2H),3.44(s,2H),3.23(ddd,J＝12.2,7.0,5.0Hz,1H),2.97(ddd,J＝16.6,8.5,5.5Hz,1H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.78–2.73(m,1H),2.57(t,J＝5.9Hz,2H),2.21(ddd,J＝13.8,8.6,5.6Hz,1H),2.02(ddd,J＝13.6,8.7,5.3Hz,1H),1.89(dq,J＝10.9,7.6,7.2Hz,1H),1.70(dt,J＝14.3,7.2Hz,1H),1.39(s,9H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤4：中间体72e的合成
向微波管中依次加入中间体72d(150mg)和六氟异丙醇(5mL)，放入微波反应器中，加热至145℃反应90分钟。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体72e(60mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：539.40
步骤5：化合物72的合成
向单口瓶中依次加入中间体72e(80mg)、中间体14c(59.0mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)及异丙醇(1mL)，滴加醋酸(8.92mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(28.0mg)，将混合物加热至80℃反应6小时。反应结束，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(100mL)萃取。有机相分离，再用DCM/MeOH萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物72(20mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：854.62
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.95(s,1H),10.20(s,1H),8.87(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(d,J＝11.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.9Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.8,5.9Hz,1H),5.09–4.95(m,3H),4.85(d,J＝17.2Hz,1H),4.77(d,J＝15.9Hz,1H),4.57(dd,J＝16.1,6.2Hz,1H),4.30(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),4.05(d,J＝9.4Hz,2H),3.81(d,J＝8.0Hz,2H),3.59(dq,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.48(t,J＝6.1Hz,2H),3.08(q,J＝6.1Hz,1H),3.05-3.00(m,2H),3.03(t,J＝6.5Hz,2H),3.00–2.86(m,2H),2.83–2.73(m,3H),2.63–2.52(m,3H),2.35(tt,J＝13.7,6.7Hz,1H),2.20(ddd,J＝13.8,8.5,5.6Hz,1H),2.07–1.93(m,2H),1.89(dd,J＝13.7,7.2Hz,1H),1.70(dq,J＝14.4,7.3Hz,1H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例73化合物73的合成
步骤1：中间体73a的制备
向反应瓶中依次加入7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1g)、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.230g)、醋酸(0.169g)，室温搅拌0.5h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.379g)，升温至50℃反应。反应完毕，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到 中间体73a(1.98g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：362.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.00–7.94(m,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),3.99(t,J＝9.9Hz,2H),3.81(s,2H),2.89(t,J＝5.8Hz,2H),2.78(t,J＝5.8Hz,4H),2.61(tt,J＝11.1,3.5Hz,1H),1.79(dt,J＝12.6,2.8Hz,2H),1.40(s,9H),1.39–1.33(m,2H).
步骤2：中间体73b的制备
向反应瓶中依次加入73a(2g)、甲醇(40mL)、盐酸1,4-二氧六环溶液(4M，13.83mL)，室温反应。反应完毕，浓缩，干燥，得到中间体73b(1.80g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：262.2。
步骤3：中间体73c的制备
向反应瓶中依次加入73b(1.65g)、DCM(30mL)、三乙胺(2.80g)及三氟乙酸酐(1.397g)，室温反应。反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体73c(1.49g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：358.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.94(m,2H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),4.31(dq,J＝13.1,3.4Hz,1H),3.90(d,J＝14.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.32–3.24(m,1H),3.01–2.93(m,1H),2.90(t,J＝5.8Hz,2H),2.86–2.75(m,3H),1.99–1.89(m,2H),1.60–1.46(m,2H).
步骤4：中间体73d的制备
向反应瓶中依次加入73c(1.49g)、10％Pd/C(0.444g)及MeOH(25mL)，氢气置换多次后，在氢气保护下，常温反应过夜。反应完毕，抽滤，浓缩，得到中间体73d(0.82g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：328.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.34(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.22(d,J＝2.3Hz,1H),4.75(s,2H),4.34–4.26(m,1H),3.89(d,J＝13.9Hz,1H),3.54(s,2H),3.31–3.22(m,1H),2.99–2.90(m,1H),2.75–2.65(m,3H),2.63–2.55(m,2H),1.97–1.87(m,2H),1.56–1.42(m,2H).
步骤5：中间体73e的制备
向反应瓶中依次加入中间体4d(200mg)、间氯过氧苯甲酸(225mg)、甲苯(30mL)，室温反应1h。加入DIPEA(0.445mL)、中间体73d(205mg)，室温反应过夜。反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体73e(230mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：663.4。
步骤6：中间体73f的制备
向反应瓶中依次加入中间体73e(200mg)、碳酸钾(144mg)、MeOH(10mL)，室温反应。反应完毕，反应液直接浓缩，制砂，硅胶柱层析，得到中间体73f(170mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：567.4。
步骤7：化合物73的制备
向反应瓶中依次加入中间体73f(170mg)、中间体14c(149mg)、1,2-二氯乙烷(30mL)及异丙醇(6.00mL)，滴加醋酸(9.01mg)，搅拌0.5h后加入氰基硼氢化钠(56.6mg)，80℃反应。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，DCM萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经过一遍正相柱层析、一遍反相柱层析纯化，得到化合物73(85mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：882.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),10.21(s,1H),8.86(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.81–7.66(m,2H),7.34(d,J＝11.4Hz,1H),7.30–7.21(m,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝7.9Hz,1H),5.74–5.60(m,1H),5.09–5.02(m,2H),5.02–4.95(m,1H),4.87–4.80(m,1H),4.80–4.72(m,1H),4.56(dd,J＝16.1,6.4Hz,1H),4.31(d,J＝16.9Hz,1H),4.20(d,J＝16.9Hz,1H),4.18–4.12(m,2H),3.86–3.77(m,2H),3.71–3.51(m,2H),3.29–3.22(m,1H),3.04–2.95(m,1H),2.95–2.84(m,3H),2.83–2.66(m,5H),2.62–2.55(m,1H),2.50–2.42(m,1H),2.41–2.30(m,1H),2.16–2.04(m,1H),2.00–1.75(m,7H),1.72–1.63(m,1H),1.62–1.48(m,2H),0.81(t,J＝7.4Hz,3H)
实施例74化合物74的合成
步骤1：中间体74a的合成
向单口瓶中依次加入6-氨基-2-N-Boc-1,2,3,4-四氢-异喹啉(15g)、二氯甲烷(200mL)、三乙胺(12.23g)及三氟乙酸酐(15.22g)，室温反应2h。反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶剂中，萃取后，有机相通过食盐水洗涤后，干燥过滤，得到20.8g中间体74a。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：345.11
步骤2：中间体74b的合成
向三口瓶中依次加入74a(20.8g)、二氯甲烷(500mL)、三氟乙酸(46.5mL)，N
2保护下，将混合物室温反应2h。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节为pH＝8-9，过滤，收集滤饼得到13g中间体74b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：244.98
步骤3：中间体74c的合成
向单口瓶中依次加入74b(0.1g)、4-羟基环己酮(0.070g)、二氯甲烷(5mL)、异丙醇(1mL)、乙酸(0.025g)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(0.051g)，室温反应4.5h。反应完毕，反应液经硅胶柱层析纯化得到0.12g中间体74c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：343.18
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.12(s,1H),7.41(dd,J＝6.4,2.1Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.4,4.9,2.2Hz,1H),7.08(dd,J＝16.5,8.3Hz,1H),3.74(q,J＝3.7Hz,1H),3.69(d,J＝15.7Hz,2H),3.36(tt,J＝10.6,4.1Hz,2H),2.79(s,2H),2.75(q,J＝4.0Hz,1H),2.44(d,J＝8.6Hz,1H),1.90–1.66(m,4H),1.52–1.13(m,4H).
步骤4：中间体74d的合成
向单口瓶中依次加入74c(4.7g)、DMSO(200mL)和2-碘酰苯甲酸(7.69g)，50℃搅拌反应过夜。反应完毕，反应液冷至室温，加入200mL乙酸乙酯和200mL水，有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到5.9g中间体74d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：341.14
步骤5：中间体74e的合成
向微波瓶中依次加入74d(5.9g)、K
2CO
3(5.72g,41.4mmol)、甲醇(100mL)，搅拌1分钟后，放入微波反应器，在100瓦下加热至100℃反应90分钟。反应结束，反应液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到3.35g中间体74e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：245.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ6.69(dd,J＝8.2,4.9Hz,1H),6.34(dd,J＝8.1,2.4Hz,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),4.75(s,2H),3.55(s,2H),2.76(s,1H),2.71(t,J＝5.6Hz,2H),2.64(t,J＝5.8Hz,2H),2.31(tt,J＝14.5,7.1Hz,4H),2.01–1.97(m,2H),1.85(td,J＝13.3,11.8,4.7Hz,2H).
步骤6：中间体74f的合成
向单口瓶中依次加入4d(1g)、甲苯(100mL)、间氯过氧苯甲酸(1.350g)，常温反应2h加入74e(1.912g)，N,N-二异丙基乙胺(2.022g)，50℃反应过夜。反应结束，反应液浓缩后硅胶柱层析纯化得到0.215g中间体74f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：580.35
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),8.87(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),5.72–5.65(m,1H),5.05(s,1H),5.00(dt,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.86(dq,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.76(d,J＝14.7Hz,1H),4.57(dd,J＝16.1,6.3Hz,1H),3.69(s,2H),2.97(ddd,J＝16.6,8.5,5.5Hz,1H),2.88(d,J＝11.6Hz,1H),2.80(s,5H),2.35(dddd,J＝20.2,14.7,9.9,5.5Hz,4H),2.20(td,J＝8.3,4.3Hz,1H),2.02(ddd,J＝13.5,8.6,5.3Hz,3H),1.93–1.86(m,3H),1.69(dd,J＝14.2,6.9Hz,1H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤7：化合物74的合成
向单口瓶中依次加入74f(150mg)、z17(120mg)、二氯甲烷(10mL)、甲醇(1mL)和氰基硼氢化钠(48.8mg)，室温搅拌过夜，反应完毕，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到前峰，将前峰反相柱层析纯化得到0.025g化合物74。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：835.53
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),10.28–10.11(m,1H),8.85(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.63(s,2H),7.37–7.31(m,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),5.70–5.64(m,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J＝10.0Hz,1H),4.85(dd,J＝17.1,7.0Hz,2H),4.76(d,J＝12.4Hz,1H),4.59–4.54(m,2H),3.96(s,2H),3.90(s,2H),3.64(s,2H),2.97–2.92(m,1H),2.82–2.73(m,6H),2.61(dq,J＝11.4,4.0Hz,3H),2.19(q,J＝5.8,5.1Hz,2H),2.00(ddd,J＝13.7,8.7,5.6Hz,2H),1.94(d,J＝12.3Hz,2H),1.84(dd,J＝17.5,9.4Hz,2H),1.71–1.67(m,1H),1.55(q,J＝13.6,12.7Hz,4H),0.86(d,J＝7.3Hz,3H).
实施例75、76化合物75、76的制备
步骤1：化合物75，76的制备
向反应瓶中加入中间体z16(165mg)、74f(160mg)、1,2-二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(50mL)、乙酸(45mg)，25℃反应20min后加入氰基硼氢化钠(43mg)，25℃继续反应1.5h，反应完毕，向反应 液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)，依次得到前峰、后峰。将前峰反相柱层析纯化，得到8mg化合物75。将后峰反相柱层析纯化，得到42mg化合物76。
化合物75：
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:835.65
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.10(s,1H),10.18(s,1H),8.85(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(dd,J＝14.5,8.0Hz,2H),7.62(s,1H),7.34(dd,J＝12.9,8.1Hz,2H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),5.71–5.61(m,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.84(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(d,J＝14.6Hz,1H),4.58(ddd,J＝22.1,14.0,5.8Hz,2H),4.16(s,2H),4.05(s,2H),3.67(s,2H),2.95(ddd,J＝15.1,8.6,5.6Hz,1H),2.77(dq,J＝12.9,6.4Hz,6H),2.70(d,J＝4.8Hz,1H),2.65–2.52(m,3H),2.20(dtt,J＝13.8,8.5,5.1Hz,2H),2.00(ddd,J＝13.5,8.8,5.2Hz,3H),1.86(dq,J＝17.9,10.7,8.8Hz,3H),1.69(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),1.58(q,J＝15.4,11.3Hz,4H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).
化合物76：
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:835.67
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.10(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(dd,J＝8.1,4.8Hz,2H),7.67–7.52(m,1H),7.44–7.36(m,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),5.68(ddt,J＝16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.07(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.81–4.71(m,1H),4.59(td,J＝15.7,13.7,5.8Hz,2H),4.18(s,2H),4.07(s,2H),3.67(s,2H),3.17(d,J＝5.1Hz,1H),2.98(ddd,J＝15.2,8.6,5.6Hz,1H),2.84–2.72(m,6H),2.61(dt,J＝17.3,4.3Hz,1H),2.45(tt,J＝10.8,4.6Hz,3H),2.24–2.16(m,2H),2.11(d,J＝11.4Hz,2H),2.02(td,J＝8.3,4.2Hz,1H),1.90(ddt,J＝21.1,14.7,7.7Hz,3H),1.70(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),1.40(q,J＝12.1Hz,2H),1.32(d,J＝11.5Hz,1H),1.30–1.21(m,1H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例77化合物77的制备
步骤1：化合物77的合成
向单口瓶中依次加入中间体74f(195mg)、中间体z18(90mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1.000mL)、乙酸钠(22.95mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(52.7mg)，将混合物60℃反应过夜。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到前峰，将前峰利用反相色谱纯化得到化合物77(20mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：849.55
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),10.19(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.8,11.5,6.1Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J＝10.3Hz,1H),4.85(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(d,J＝15.8Hz,1H),4.56(dt,J＝11.5,6.7Hz,2H),3.91(s,2H),3.62(s,2H),2.99–2.90(m,3H), 2.84–2.70(m,8H),2.61(d,J＝4.6Hz,1H),2.43(s,2H),2.19(d,J＝10.3Hz,2H),2.06–1.91(m,6H),1.87(p,J＝7.0Hz,1H),1.70(dt,J＝13.8,7.1Hz,1H),1.54(d,J＝10.6Hz,4H),0.86(s,3H).
实施例78化合物78的合成
步骤1：化合物78的合成
向单口瓶中依次加入z19(88mg)、1,2-二氯乙烷(30mL)、异丙醇(6mL)、乙酸钠(22.52mg)，室温搅拌30min后加入74f(170mg)，室温搅拌30min后加入氰基硼氢化钠(43.1mg)，50℃搅拌反应24h。反应结束，反应液直接浓缩制砂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)得到前峰，将前峰利用反相色谱纯化得到0.017g化合物78。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：849.42
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),10.19(s,1H),8.86(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.67–7.59(m,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.41–7.35(m,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(dd,J＝10.4,1.5Hz,1H),4.89–4.82(m,1H),4.77(d,J＝16.2Hz,1H),4.56(td,J＝12.0,5.7Hz,2H),3.82(s,2H),3.66–3.55(m,2H),3.00–2.93(m,3H),2.85(s,2H),2.81–2.70(m,6H),2.63–2.57(m,1H),2.47(d,J＝4.5Hz,2H),2.43(d,J＝19.8Hz,1H),2.19(tt,J＝13.5,6.0Hz,2H),2.04–1.92(m,5H),1.88(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),1.70(dt,J＝13.7,7.3Hz,1H),1.53(s,4H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例79化合物79的制备
步骤1：化合物79a的制备
向反应瓶中加入中间体z22(106mg)、2-碘酰基苯甲酸(222mg)和DMSO(5mL)，30℃下反应1.5h。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分层，有机层浓缩，残留物加入85g(100mg)、1,2-二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(20mL)，25℃反应20min后加入三乙酰氧基硼氢化钠(93mg)，25℃继续反应1h，反应结束，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化后，通过反相柱纯化，纯化得到94mg化合物79a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z:849.15
步骤2：化合物79的制备
向反应瓶中加入中间体79a(94mg)、柠檬酸(32mg)和甲醇(20mL)，25℃下反应0.5h。反应结束，将反应液直接浓缩，残留物用甲醇打浆，抽滤，得到66mg化合物79。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:849.19
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),10.25(s,1H),8.89(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(t,J＝7.1Hz,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),5.68(ddt,J＝16.5,10.9,6.0Hz,1H),5.10–4.98(m,2H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.77(dd,J＝16.4,5.5Hz,1H),4.61–4.55(m,2H),3.97(s,2H),3.05–2.73(m,14H),2.70(s,2H),2.66–2.52(m,8H),2.39(s,2H),2.21(ddt,J＝13.4,9.8,5.2Hz,2H),2.12–1.61(m,9H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例80化合物80的制备
步骤1：化合物80的制备
向反应瓶中加入中间体z23(42mg)、2-碘酰基苯甲酸(79mg)和DMSO(5mL)，30℃下反应2.5h。反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分层，有机层浓缩，残留物加入85g(40mg)、1,2-二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(10mL)，25℃反应20min后加入三乙酰氧基硼氢化钠(37mg)，25℃继续反应1h，反应结束，将反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化后，通过反相柱纯化，纯化得到39mg化合物80。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:849.21
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),10.20(s,1H),8.87(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.68–7.55(m,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.67(dt,J＝15.5,8.4Hz,1H),5.07(s,1H),5.00(d,J＝10.3Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.77(d,J＝15.8Hz,1H),4.58(q,J＝15.9,8.8Hz,2H),3.69(s,2H),3.20(d,J＝24.9Hz,2H),3.03–2.75(m,12H),2.61(d,J＝17.2Hz,1H),2.35(s,2H),2.23–2.16(m,2H),2.05–1.80(m,6H),1.70(dd,J＝14.1,7.5Hz,1H),1.58(s,2H),1.23(s,2H),0.87(t,J＝7.7Hz,3H).
实施例81、82化合物81、82的制备
步骤1：中间体81b的合成
向单口瓶中依次加入中间体4d(600mg)、甲苯(5mL)、间氯过氧苯甲酸(810mg)，室温反应30分钟，加入DIPEA(1213mg)和中间体81a(389mg)，室温反应过夜。反应结束，将反应液倒入乙酸乙酯(50mL)中稀释，缓慢加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭过氧化物，有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝50：1，体积比)得到目标中间体81b(0.48g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：584.53
步骤2：中间体81c的合成
向微波管中依次加入中间体81b(250mg)和六氟异丙醇(5mL)，放入微波反应器中，加热至145℃反应1.5小时。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体81c(0.17g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：484.45
步骤3：中间体81e的合成
向单口瓶中依次加入中间体81d(600mg)、4-羟基环己烷-1-酮(306mg)、乙酸钠(147mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及异丙醇(2.000mL)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(337mg)，将混合物加热至80℃反应过夜。反应结束，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体81e(0.61g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：398.44
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),7.54(dd,J＝8.1,4.1Hz,1H),7.18(dd,J＝8.1,5.4Hz,1H),4.54(ddd,J＝11.9,5.0,2.3Hz,1H),3.80–3.72(m,1H),3.31(td,J＝10.6,5.2Hz,1H),3.16–3.09(m,2H),3.07–2.95(m,2H),2.86–2.66(m,5H),2.60(dt,J＝17.4,4.2Hz,1H),2.53(d,J＝2.2Hz,1H),2.46(ddd,J＝12.4,4.7,2.3Hz,1H),2.17(dq,J＝13.4,4.5Hz,1H),1.89–1.79(m,1H),1.68(t,J＝10.2Hz,3H),1.48–1.26(m,3H),1.21–1.10(m,1H).
步骤4：中间体81f的合成
向单口瓶中依次加入中间体81e(260mg)、乙腈(10mL)及IBX(1268mg)，N
2保护下，将混合物加热至80℃反应2小时。反应结束，反应液冷至室温，过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)萃取。有机相分离，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体81f(0.26g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：394.28
步骤5：化合物81、82的合成
向单口瓶中依次加入中间体81c(120mg)、中间体81f(118mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及异丙醇(2.000mL)，滴加醋酸(14.90mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(46.8mg)，将混合物加热至60℃反应2小时。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，用DCM/MeOH萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)依次得到前峰、后峰化合物。将前峰反相柱层析化得到化合物81(25mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：863.15
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),10.18(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.33(m,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.06(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.90–4.81(m,1H),4.81–4.69(m,1H),4.56(td,J＝13.7,11.7,5.7Hz,2H),3.63(s,2H),3.15–3.07(m,2H),3.05–2.91(m,3H),2.84–2.64(m,10H),2.61(dt,J＝17.3,4.4Hz,1H),2.47(dd,J＝12.1,4.0Hz,1H),2.38(s,1H),2.19(dtt,J＝12.8,9.6,5.3Hz,2H),2.02(ddd,J＝13.5,8.6,5.3Hz,1H),1.89(p,J＝7.7Hz,3H),1.84(s,1H),1.82–1.75(m,2H),1.70(dq,J＝14.5,7.3Hz,1H),1.42–1.27(m,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
将后峰经反相柱层析纯化得到化合物82(35mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：863.14
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),10.21(s,1H),8.87(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),5.68(ddt,J＝16.4,10.9,5.9Hz,1H),5.02(t,J＝18.6Hz,2H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.82–4.69(m,1H),4.63–4.49(m,2H),3.58(s,2H),3.11(d,J＝7.2Hz,2H),2.98(dd,J＝16.6,7.2Hz,3H),2.82–2.68(m,10H),2.59(dt,J＝17.3,4.4Hz,1H),2.49–2.43(m,1H),2.31(s,1H),2.18(tdt,J＝13.3,9.4,5.6Hz,2H),2.10–1.98(m,3H),1.89(s,2H),1.72(ddt,J＝21.2,14.5,9.3Hz,3H),1.44(d,J＝11.9Hz,4H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例83化合物83的合成
步骤1：中间体83a的制备
向反应瓶中依次加入6-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(2g)、1,2-二氯乙烷(60mL)、醋酸钾(0.914g)，三乙酰氧基硼氢化钠(5.92g)，升温至50℃反应。反应完毕，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体83a(3.10g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：333.2。
步骤2：中间体83b的制备
-5℃下，氮气保护下，将二异丁基氢化铝(1.5M,18.66mL)缓慢滴入中间83a(3.1g)的甲苯(80mL)搅拌液中，10分钟后滴加完毕，-5℃继续反应0.5h，升至室温反应。反应完毕，将反应体系降至0℃，滴加饱和氯化铵淬灭反应，DCM萃取，有机相浓缩，干燥，制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体83b(2.44g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：291.2。
步骤3：中间体83c-1，83-c2的制备
向反应瓶中依次加入83b(2.4g)、DCM(30mL)、1H-咪唑(1.125g)及TBSCl(1.495g)，将混合物室温反应。反应完毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯)，得到先出峰的中间体83c-1(1.52g)，后出峰的中间体83-c2(0.92g)。
中间体83c-1：
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：405.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.92(m,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),3.74(s,2H),3.45(d,J＝6.7Hz,2H),2.93–2.84(m,2H),2.78–2.69(m,2H),2.42–2.35(m,1H),1.79–1.69(m,2H),1.64–1.57(m,1H),1.54–1.46(m,4H),1.45–1.36(m,2H),0.83(s,9H),0.00(s,6H).
中间体83-c2：
MS(ESI,[M+H]+)m/z：405.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.79(m,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),3.78(s,2H),3.37(d,J＝6.1Hz,2H),2.86(s,2H),2.80–2.67(m,2H),2.45–2.35(m,1H),1.91–1.70(m,4H),1.37–1.19(m,4H),0.96–0.91(m,1H),0.85(s,9H),0.00(s,6H).
步骤4：中间体83d的制备
向反应瓶中依次加入83c-1(1.49g)、10％Pd/C(0.444g)及MeOH(25mL)，氢气置换多次后，氢气保护下，常温反应过夜。反应完毕，将反应液抽滤，浓缩，得到中间体83d(1.32g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：375.3。
步骤5：中间体83e的制备
向反应瓶中依次加入4d(400mg)、间氯过氧苯甲酸(540mg)、甲苯(50mL)，室温反应1h。加入DIPEA(1.1mL)，中间体83d(430mg)，室温反应过夜。反应完毕，加水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相分离，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到中间体83e(640mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：710.4。
步骤6：中间体83f的制备
向反应瓶中依次加入中间体83e(580mg)、TBAF(1M,3.27mL)、THF(20mL)，室温反应。反应完毕，加水淬灭，加入二氯甲烷萃取，有机相分离，浓缩，制砂，硅胶柱层析，得到中间体83f(524mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：596.4。
步骤7：中间体83g的制备
向反应瓶中依次加83f(350mg)、DMSO(35mL)、IBX(500mg)，室温反应。反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体83g(298mg)，未纯化，直接用于下一步。
步骤8：化合物83h的制备
向反应瓶中依次加入中间体83g(130mg)、z20(74mg)、醋酸钠(18mg)、1,2-二氯乙烷(30mL)及异丙醇(6.00mL)，搅拌0.5h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(116mg)，室温反应。反应完毕，反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，依次经过正相柱层析、反相柱层析纯化，得到化合物83h(45mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：877.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.20(s,1H),8.87(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.44–7.36(m,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),5.74–5.62(m,1H),5.07(s,1H),5.03–4.97(m,1H),4.90–4.82(m,1H),4.81–4.71(m,1H),4.62–4.50(m,2H),3.62(s,2H),3.19–3.12(m,2H),3.07–3.01(m,2H),3.00–2.93(m,1H),2.85–2.71(m,6H),2.69–2.57(m,5H),2.49–2.44(m,1H),2.43–2.31(m,3H),2.27–2.14(m,2H),2.07–1.98(m,1H),1.93–1.85(m,1H),1.82–1.66(m,4H),1.59–1.47(m,5H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)
步骤9：化合物83的制备
向反应瓶中依次加入中间体83h(45mg)、柠檬酸(10.10mg)、二氯甲烷(2mL)及甲醇(2mL)，搅拌0.5h后，浓缩干，残留物中加入少量甲醇打浆，抽滤，干燥，得到化合物83(30mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：877.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.32(s,1H),8.90(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.85–7.68(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,1H),5.74–5.62(m,1H),5.08(s,1H),5.04–4.97(m,1H),4.86(dd,J＝17.2,1.7Hz,1H),4.81–4.71(m,1H),4.62–4.52(m,2H),4.14(s,2H),3.23–3.20(m,2H),3.13–3.07(m,2H),3.06–2.93(m,4H),2.88–2.72(m,6H),2.65–2.52(m,8H),2.49–2.45(m,1H),2.27–2.13(m,2H),2.08–1.98(m,1H),1.97–1.84(m,2H),1.81–1.68(m,6H),1.56(s,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)
实施例84化合物84的合成
合成方法参考实施例83，以中间体83c-2替换83c-1。得化合物84(35mg)：
MS(ESI,[M+H]+)m/z：877.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.34(s,1H),8.91(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.79(s, 1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),5.74–5.62(m,1H),5.07(s,1H),5.01(d,J＝10.1Hz,1H),4.86(d,J＝17.4Hz,1H),4.77(d,J＝15.4Hz,1H),4.62–4.52(m,2H),4.27(s,2H),3.24–3.20(m,2H),3.15–3.09(m,2H),3.08–2.94(m,3H),2.92–2.72(m,6H),2.70–2.55(m,10H),2.49–2.44(m,1H),2.24–2.10(m,3H),2.06–1.97(m,2H),1.94–1.84(m,1H),1.77–1.67(m,1H),1.64–1.48(m,2H),1.24(d,J＝7.4Hz,1H),1.12–0.96(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)
实施例85化合物85的制备
步骤1：中间体85b的合成
向单口瓶中依次加入中间体85a(4g)、4-氧哌啶-1-羧酸叔丁基(4.46g)、1,2-二氯乙烷(50mL)、乙酸钠(1.529g)，搅拌20分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.85g)，将混合物60℃反应2小时。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)得到目标中间体85b(6.6g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：362.28
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.96(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.04–3.93(m,2H),3.68–3.59(m,2H),3.53(ddd,J＝13.7,7.2,3.8Hz,1H),2.90(t,J＝5.8Hz,2H),2.78(t,J＝5.8Hz,2H),1.81–1.75(m,2H),1.70–1.65(m,2H),1.40(s,9H).
步骤2：中间体85c的合成
向单口瓶中依次加入中间体85b(5g)、二氯甲烷(20mL)及盐酸1,4-二氧六环溶液(4M，34.6mL)，将混合物室温反应1小时。反应结束，减压蒸除溶剂，得到目标中间体85c(3.5g)。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：262.28
步骤3：中间体85d的合成
向单口瓶中依次加入中间体85c(4g)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.549g)及三氟乙酸酐(3.21g)，将混合物室温反应1小时。反应结束，向体系中加入二氯甲烷(80mL)和柠檬酸水溶液(150mL)洗涤。有机相分离，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相分离，有机相再用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干 燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体85d(4.1g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：358.22
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.04–7.94(m,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),4.32(d,J＝13.2Hz,1H),3.91(d,J＝14.6Hz,1H),3.84(d,J＝9.3Hz,2H),3.66(ddt,J＝22.1,12.8,4.0Hz,2H),2.91(t,J＝6.3Hz,2H),2.80(d,J＝7.8Hz,2H),2.09(dq,J＝13.8,4.8Hz,1H),1.92–1.83(m,2H),1.53(d,J＝13.8Hz,2H).
步骤4：中间体85e的合成
向单口瓶中，依次加入中间体85d(4g)、甲醇(20mL)及10％Pd/C(1g)，氢气置换3次，在氢气保护下，将混合物室温反应2小时。反应结束，反应液过滤除去钯碳，滤饼用甲醇冲洗，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体85e(1.4g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：328.23
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ6.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.33(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.27(d,J＝2.2Hz,1H),4.75(s,2H),4.29(dq,J＝13.1,3.2Hz,1H),3.88(d,J＝13.9Hz,1H),3.52(s,2H),3.29–3.22(m,1H),2.99–2.90(m,1H),2.72–2.69(m,1H),2.67(d,J＝5.8Hz,2H),2.62(d,J＝5.7Hz,2H),1.96–1.88(m,2H),1.52–1.44(m,2H).
步骤5：中间体85f的合成
向单口瓶中依次加入中间体4d(3.2g)、甲苯(60mL)、间氯过氧苯甲酸(4.32g)，室温反应30分钟，加入DIPEA(6.47g)和中间体85e(3.00g)，将混合物50℃反应过夜。反应结束，将反应液倒入乙酸乙酯中稀释，缓慢加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭过氧化物，有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体85f(2.2g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：663.49
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),8.86(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),5.68(ddt,J＝16.6,10.3,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dt,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.86(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),4.81–4.70(m,1H),4.57(dd,J＝16.0,6.3Hz,1H),4.37–4.27(m,1H),3.90(d,J＝13.8Hz,1H),3.66(s,2H),3.31–3.25(m,1H),2.97(ddd,J＝16.3,8.9,5.5Hz,2H),2.84–2.71(m,6H),2.21(ddd,J＝13.9,8.6,5.6Hz,1H),2.06–1.84(m,4H),1.71(dt,J＝13.7,7.3Hz,1H),1.59–1.44(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤6：中间体85g的合成
向单口瓶中依次加入中间体85f(2.2g)、甲醇(30mL)及碳酸钾(1.376g)，将混合物室温反应1小时。反应结束，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体85g(1.6g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：567.26
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),8.87(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.39(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),5.68(ddt,J＝16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.19–5.03(m,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.90–4.81(m,1H),4.75(td,J＝16.8,5.5Hz,1H),4.57(dd,J＝16.0,6.3Hz,1H),3.67(s,2H),3.22–3.12(m,2H),2.97(ddd,J＝16.3,8.6,5.6Hz,1H),2.82–2.66(m,7H),2.56(tt,J＝11.0,3.5Hz,1H),2.21(ddt,J＝13.8,8.5,4.6Hz,1H),2.02(ddd,J＝13.6,8.6,5.3Hz,1H),1.92–1.81(m,3H),1.71(dq,J＝14.1,7.2Hz,1H),1.55(qd,J＝12.6,12.2,3.7Hz,2H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤7：中间体85h的合成
向单口瓶中依次加入中间体85g(300mg)、中间体46f(239mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及异丙醇(2mL)，滴加醋酸(31.8mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(337mg)，将混合物室温反应2小时。反应结束，向体系中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，再用DCM/MeOH萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体85h(100mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：851.50
步骤8：化合物85的合成
向单口瓶中依次加入中间体85h(100mg)、二氯甲烷(5mL)和柠檬酸(34mg)，室温反应30分钟。减压蒸除溶剂，残留物中加入少量甲醇打浆，抽滤，干燥，得到化合物85(50mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：851.22
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.76(s,1H),10.25(s,1H),8.89(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.80–7.60(m,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.06(dd,J＝16.0,8.3Hz,3H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),5.68(ddt,J＝16.8,11.2,6.0Hz,1H),5.06(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.77(d,J＝16.2Hz,1H),4.57(dd,J＝15.6,6.3Hz,1H),3.94(s,2H),3.76–3.65(m,4H),3.27(d,J＝10.9Hz,4H),3.17(s,3H),3.06(s,2H),2.98(dd,J＝15.9,7.5Hz,2H),2.89(d,J＝19.7Hz,3H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,6H),2.56(s,2H),2.21(dt,J＝13.5,6.9Hz,1H),2.13(d,J＝11.9Hz,1H),2.08–2.00(m,4H),1.93–1.87(m,1H),1.80(d,J＝12.6Hz,5H),1.71(dd,J＝14.2,7.7Hz,1H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例86化合物86的合成
步骤1：中间体86a的合成
向单口瓶中依次加入2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(15g)、联硼酸频那醇酯(15.43g)、PdCl
2(dppf)(2.96g)、乙酸钾(11.93g)、1,4-二氧六环(300mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应5h，反应完毕，反应液过滤，滤液经减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到7.9g中间体86a。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：418.17
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.57–7.52(m,2H),7.44–7.41(m,2H),7.39–7.32(m,5H),7.32–7.25(m,2H),5.38(d,J＝7.2Hz,4H),1.29(s,12H).
步骤2：中间体86b的合成
向单口瓶中依次加入对溴碘苯(2g)、吖丁啶-3-基甲醇(1.478g)、碘化亚铜(0.135g)、[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸(0.273g)及K
3PO
4(3.00g)，N
2保护下，将混合物加热至90℃反应4h。反应完毕，反应液过滤，滤液经减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到0.95g中间体86b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：241.93、243.92
步骤3：中间体86c的合成
向单口瓶中依次加入86a(86mg)、86b(50mg)、碳酸钾(86mg)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(30.2mg)及1,4-二氧六环(2.5mL)、水(0.5mL)，N
2保护下，将混合物加热至95℃反应过夜。反应结束，向反应液中倒入水和乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到0.4g中间体86c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：453.32
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.45–7.28(m,11H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.45–6.39(m,2H),5.37(d,J＝15.9Hz,4H),4.80(q,J＝5.5Hz,1H),3.83(t,J＝7.6Hz,2H),3.58(t,J＝5.9Hz,2H),3.54(dd,J＝7.3,5.5Hz,2H),2.78(ddd,J＝13.7,8.0,6.0Hz,1H).
步骤4：中间体86d的合成
在反应瓶中，将10％Pd/C(0.03g)加入86c(250mg)的乙醇(15mL)和THF(3mL)混合溶液中，将反应液先用氮气置换，再用氢气置换，在氢气保护下，50℃搅拌反应4小时。反应完毕，反应液过滤，滤液直接浓缩得到0.15g中间体86d。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：275.14
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.75(s,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.36(d,J＝8.5Hz,2H),4.73(t,J＝5.3Hz,1H),3.80(t,J＝7.5Hz,2H),3.68(dd,J＝11.0,4.9Hz,1H),3.57(dd,J＝6.5,5.3Hz,2H),3.50(dd,J＝7.2,5.5Hz,2H),2.81–2.60(m,2H),2.45(dt,J＝17.2,4.5Hz,1H),2.14–1.94(m,2H).
步骤5：中间体86e的合成
向单口瓶中依次加入86d(60mg)、乙腈(20mL)及IBX(184mg)，N
2保护下，将混合物加热至85℃反应60min，反应结束，反应液冷至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液旋干得到0.059g中间体86e。
步骤6：中间体86f的合成
向单口瓶中依次加入81c(85mg)、86e(53.1mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)及异丙醇(4mL)，滴加乙酸(5.40mg)，室温搅拌20min，加入氰基硼氢化钠(95mg)，将混合物室温反应40min，反应结束，反应液直接浓缩，硅胶柱层析纯化得到0.102g中间体86f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：823.28
步骤7：化合物86的合成
向单口瓶中依次加入86f(100mg)、柠檬酸(93mg)、甲醇(20mL)和二氯甲烷(10mL)，25℃反应0.5h。反应结束，反应液减压蒸除溶剂，加入5mL甲醇打浆，抽滤，收集滤饼，得到0.034g化合物86。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：823.28
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.75(s,1H),10.25(s,1H),8.89(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.79–7.58(m,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(dd,J＝30.2,8.2Hz,3H),6.40(d,J＝8.0Hz,2H),5.68(ddt,J＝16.6,11.2,5.9Hz,1H),5.13–4.94(m,2H),4.86(d,J＝17.2Hz,1H),4.77(d,J＝16.2Hz,1H),4.57(dd,J＝16.1,6.3Hz,1H),4.06–3.85(m,4H),3.76–3.29(m,8H),3.12–2.78(m,6H),2.70–2.53(m,8H),2.21(p,J＝6.4Hz,1H),2.16–2.07(m,1H),2.01(dt,J＝17.0,8.8Hz,4H),1.89(dt,J＝14.9,7.3Hz,1H),1.84–1.59(m,3H),0.87(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例87化合物87的合成
步骤1：中间体87b的制备
向反应瓶中依次加入原料87a(1g)、1,2-二氯乙烷(20mL)、三乙胺(2.06g)、三氟乙酸酐(1.71g)，室温反应。反应完毕，加水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到中间体87b(850mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.22–7.12(m,4H),3.71–3.67(m,2H),3.67–3.63(m,2H),3.01–2.97(m,2H),2.97–2.93(m,2H)。
步骤2：中间体87c的制备
0℃下，将硝酸钾(336mg)缓慢加入中间体87b(850mg)的浓硫酸(8mL)搅拌液中，混合物在0℃继续反应1h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至碱性，EA萃取，有机相分离后浓缩，干燥，制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体87c(560mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),8.05(dt,J＝8.2,2.8Hz,1H),7.49(t,J＝8.7Hz,1H),3.74–3.68(m,4H),3.20–3.13(m,4H)。
步骤3：中间体87d的制备
向反应瓶中依次加入中间体87c(560mg)、碳酸钾(808mg)、MeOH(20mL)，将混合物室温反应。反应完毕，直接浓缩制砂，硅胶柱层析纯化，得到中间体87d(450mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：193.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.98–7.93(m,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),3.03–2.95(m,4H),2.84–2.76(m,4H),1.89(s,1H).
步骤4：中间体87e的制备
向反应瓶中依次加入中间体87d(400mg)、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(498mg)、醋酸(62.5mg)，室温搅拌1h，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(1323mg)。室温搅拌过夜。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液，DCM萃取，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体87e(440mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：376.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10–7.90(m,2H),7.43–7.36(m,1H),4.09–3.88(m,2H),3.08–2.90(m,4H),2.79–2.56(m,7H),1.71–1.58(m,2H),1.38(s,9H),1.34–1.24(m,2H).
步骤5：中间体87f的制备
合成方法参考实施例73的步骤2，以中间体87e替换中间体73a，得到中间体87f(502mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：276.3。
步骤6：中间体87g的制备
合成方法参考实施例73的步骤3，以中间体87f替换中间体73b，得到中间体87g(400mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：372.2。
步骤7：中间体87h的制备
合成方法参考实施例73的步骤4，以中间体87g替换中间体73c，得到中间体87h(365mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：342.2。
步骤8：中间体87i的制备
向反应瓶中依次加入中间体4d(300mg)、间氯过氧苯甲酸(405mg)、甲苯(30mL)，室温反应1h。加入DIPEA(0.820mL)、中间体87h(267mg)，室温反应过夜。反应完毕，加水淬灭，加乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体87i(210mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：677.4。
步骤9：中间体87j的制备
向反应瓶中依次加入中间体87i(210mg)、碳酸钾(144mg)、MeOH(10mL)，室温反应。反应完毕，反应液直接浓缩，制砂，硅胶柱层析，得到中间体87j(195mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：581.4。
步骤10：化合物87的制备
向反应瓶中依次加入中间体87j(190mg)、中间体47c(154mg)、1,2-二氯乙烷(30mL)及异丙醇(6.00mL)，滴加醋酸(9.81mg)，搅拌0.5h后加入氰基硼氢化钠(61.7mg)，80℃反应。反应完毕，反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液5mL，DCM萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，依次经过正相柱层析、反相柱层析纯化，得到化合物87(60mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：878.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),10.19(s,1H),8.86(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.39–7.34(m,1H),7.07–7.01(m,1H),6.55–6.50(m,1H),6.50–6.45(m,1H),5.73–5.61(m,1H),5.07(s,1H),5.06–4.96(m,2H),4.89–4.81(m,1H),4.79–4.70(m,1H),4.60–4.51(m,1H),4.34–4.27(m,1H),4.22–4.14(m,1H),3.99(t,J＝7.3Hz,2H),3.68–3.62(m,2H),3.28–3.22(m,1H),3.00–2.84(m,4H),2.83–2.73(m,5H),2.72–2.54(m,5H),2.41–2.29(m,1H),2.24–2.15(m,1H),2.06–1.92(m,2H),1.90–1.78(m,3H),1.75–1.59(m,3H),1.57–1.42(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例88化合物88的合成
步骤1：中间体88a的合成
向单口瓶中依次加入28c(500mg)、85e(430mg)、Pd
2(dba)
3(289mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(301mg)、K
2CO
3(436mg)及叔丁醇(50mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应9h。反应结束，反应液冷至室温，加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，得到150mg中间体88a。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：624.40
步骤2：中间体88b的合成
向单口瓶中依次加入88a(250mg)、K
2CO
3(166mg)、甲醇(25mL)，25℃反应1h。反应完毕，反应液减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化得到0.120g中间体88b。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：528.21
步骤3：中间体88c的合成
向单口瓶中依次加入88b(200mg)、乙酸(6.83mg)、14c(188mg)、1,2-二氯乙烷(100mL)、异丙醇(20mL)，搅拌15min后加入氰基硼氢化钠(59.5mg)，N
2保护下，将混合物加热至80℃反应3h。反应结束，反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中。有机相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到0.095g中间体88c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：843.16
步骤4：化合物88的合成
向单口瓶中依次加入88c(36.5mg)、柠檬酸(30mg)、甲醇(20mL)、二氯甲烷(10mL)，25℃反应0.5h。反应液减压蒸除溶剂，加入5mL甲醇打浆，抽滤，收集滤饼得到0.034g化合物88。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：843.16
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.96(s,1H),9.83(s,1H),8.91(s,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝11.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),5.05(dd,J＝13.4,5.3Hz,2H),4.31(d,J＝16.8Hz,1H),4.21(s,1H),4.14(q,J＝10.7,6.2Hz,3H),3.84(t,J＝6.8Hz,2H),3.08–2.92(m,6H),2.91–2.76(m,2H),2.70–2.53(m,7H),2.36(qd,J＝12.9,4.3Hz,2H),2.21(ddd,J＝13.6,8.5,5.5Hz,1H),2.04(ddd,J＝13.6,8.5,4.9Hz,3H),2.00–1.87(m,4H),1.79–1.60(m,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例89化合物89的合成
步骤1：中间体89a的制备
向反应瓶中依次加入4-溴碘苯(5g)、4-羟基哌啶(2.68g)、[(2,6-二甲苯基)氨基](氧)乙酸(1.024g)、碘化亚铜(0.505g)、磷酸钾(9.38g)、DMSO(80mL)，氮气保护下，将混合物加热至120℃反应。反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到中间体89a(4.92g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：256.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.20(m,2H),7.00–6.72(m,2H),4.67(s,1H),3.70–3.57(m,1H),3.56–3.43(m,2H),2.95–2.74(m,2H),1.90–1.67(m,2H),1.53–1.33(m,2H)。
步骤2：中间体89b的制备
向反应瓶中依次加入中间体46b(3.18g)、中间体89a(1.5g)、碳酸钾(2.428g)、[[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.643g)、1,4-二氧六环(50mL)、水(10mL)，氮气保护下，将混合物加热至90℃反应。反应完毕，反应液倒入水中，加入EA萃取，有机相浓缩，干燥，制砂，硅胶柱层析，得到中间体89b(1.52g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：467.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.45–7.28(m,12H),6.98–6.90(m,2H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),5.40(s,2H),5.35(s,2H),4.65(d,J＝4.3Hz,1H),3.65–3.60(m,1H),3.59–3.51(m,2H),2.89–2.81(m,2H),1.85–1.77(m,2H),1.51–1.40(m,2H)。
步骤3：中间体89c的制备
向反应瓶中依次加入中间体89b(1.1g)、10％Pd/C(0.251g)、乙酸乙酯(30mL)，氢气保护下，将混合物加热至50℃反应。反应完毕，抽滤，浓缩，得到中间体89c(600mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：289.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),7.05–6.99(m,2H),6.91–6.85(m,2H),4.64(d,J＝4.3Hz,1H),3.71(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),3.66–3.56(m,1H),3.54–3.45(m,2H),2.85–2.76(m,2H),2.68– 2.57(m,1H),2.48–2.41(m,1H),2.18–2.06(m,1H),2.05–1.96(m,1H),1.84–1.76(m,2H),1.51–1.40(m,2H)。
步骤4：中间体89d的制备
向反应瓶中依次加入中间体89c(600mg)、乙腈(10mL)及IBX(1457mg)，氮气保护下，将混合物加热至85℃反应。反应完毕，冷却至室温，抽滤，滤液中加入水，DCM萃取，有机相浓缩，得到中间体89d(470mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：287.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.12–7.05(m,2H),7.02–6.96(m,2H),3.74(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),3.58(t,J＝6.0Hz,4H),2.70–2.58(m,1H),2.48–2.43(m,1H),2.41(t,J＝6.0Hz,4H),2.16–2.08(m,1H),2.06–1.97(m,1H).
步骤5：中间体89e的制备
向反应瓶中依次加入中间体89d(200mg)、2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙胺(159mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)、三乙酰氧基硼氢化钠(370mg)，室温反应。反应完毕，直接浓缩制砂进行硅胶柱层析，得到中间体89e(313mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：446.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),7.10–7.03(m,2H),6.96–6.89(m,2H),3.75(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),3.68(t,J＝6.0Hz,2H),3.66–3.61(m,2H),2.77–2.71(m,4H),2.69–2.60(m,2H),2.52–2.46(m,1H),2.21–2.10(m,1H),2.09–2.01(m,1H),1.93–1.87(m,2H),1.41–1.32(m,2H),0.91(s,9H),0.09(s,6H).
步骤6：中间体89f的制备
向反应瓶中依次加入4-羟甲基哌啶(5g)、TBSCl(13.09g)、1H-咪唑(8.87g)及DCM(100mL)，室温反应。反应完毕，加水淬灭反应，DCM萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到中间体89f(9.1g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.42(d,J＝6.3Hz,2H),2.97–2.93(m,2H),2.46(td,J＝12.1,2.6Hz,2H),1.63–1.55(m,2H),1.55–1.44(m,1H),1.08–0.99(m,2H),0.90(s,9H),0.06(s,6H).
步骤7：中间体89g的制备
向反应瓶中依次加入1-(4-硝基苯基)-4-哌啶酮(5.5g)、中间体89f(8.52g)、醋酸(0.750g)，DMA(150mL)，升温至80℃，再加入氰基硼氢化钠(4.71g)，后续补加氰基硼氢化钠三次，每次2.5g。反应完毕，加水淬灭反应，EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到中间体89g(8.52g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：434.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.98(m,2H),7.01–6.95(m,2H),4.09–3.99(m,2H),3.39(d,J＝6.3Hz,2H),2.99–2.91(m,2H),2.87–2.78(m,2H),2.55–2.50(m,1H),2.11–2.03(m,2H),1.83–1.75(m,2H),1.65–1.56(m,2H),1.49–1.39(m,2H),1.38–1.29(m,1H),1.12–1.03(m,2H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).
步骤8：中间体89h的制备
合成方法参考实施例83的步骤4，以中间体89g替换中间体83c-1，得到中间体89h(1.35g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：404.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.70–6.63(m,2H),6.50–6.44(m,2H),4.54(s,2H),3.41(d,J＝6.3Hz,2H),3.38–3.35(m,2H),2.90–2.83(m,2H),2.49–2.40(m,2H),2.30–2.20(m,1H),2.14–2.05(m,2H),1.80–1.72(m,2H),1.66–1.59(m,2H),1.59–1.48(m,2H),1.41–1.30(m,1H),1.16–1.04(m,2H),0.86(s,9H),0.02(s,6H).
步骤9：中间体89i的制备
合成方法参考实施例83的步骤5，以中间体89h替换中间体83d，得到中间体89i(1.75g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：739.4。
步骤10：中间体89j的制备
合成方法参考实施例83的步骤6，以中间体89i替换中间体83e，得到中间体89j(1.11g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：625.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.25–9.93(m,1H),8.82(s,1H),7.97–7.89(m,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.64–7.50(m,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),5.73–5.61(m,1H),5.04(s,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.90–4.82(m,1H),4.81–4.68(m,1H),4.61–4.52(m,1H),4.48–4.39(m,1H),3.75–3.67(m,2H),3.26–3.22(m,2H),3.08–2.92(m,3H),2.83–2.73(m,1H),2.64–2.58(m,2H),2.40–2.16(m,3H),2.07–1.98(m,1H),1.94–1.81(m,3H),1.75–1.66(m,3H),1.65–1.54(m,2H),1.45–1.34(m,1H),1.26–1.12(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤11：中间体89k的制备
合成方法参考实施例83的步骤7，以中间体89j替换中间体83f，得到中间体89k(0.5g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：623.4。
步骤12：中间体89m的制备
合成方法参考实施例83的步骤8，以中间体89k替换中间体83g，得到中间体89m(100mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：1052.6。
步骤13：化合物89的制备
向反应瓶中依次加入中间体89m(100mg)、四氢呋喃(5mL)、乙腈(5mL)、水(5mL)、醋酸(5mL)，40℃反应。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，DCM萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，依次经过正相柱层析、反相柱层析纯化，得到化合物89(40mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：938.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),10.13(s,1H),8.81(s,1H),7.98–7.87(m,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.64–7.46(m,2H),7.05–7.00(m,2H),6.95–6.85(m,4H),5.73–5.61(m,1H),5.15–5.02(m,1H),5.01–4.97(m,1H),4.89–4.82(m,1H),4.81–4.66(m,1H),4.63–4.49(m,1H),4.42–3.98(m,1H),3.77–3.63(m,5H),3.38–3.34(m,4H),3.01–2.93(m,1H),2.90–2.83(m,2H),2.81–2.74(m,1H),2.66–2.56(m,5H),2.49–2.43(m,2H),2.38–2.26(m,3H),2.23–2.07(m,4H),2.05–1.97(m,2H),1.93–1.87(m,1H),1.83–1.76(m,2H),1.75–1.65(m,5H),1.59–1.43(m,4H),1.36–1.25(m,1H),1.08–0.96(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例90化合物90的制备
步骤1：中间体90b的制备
向反应瓶中加入中间体叔丁基二甲基硅氧烷基乙醛(5g)、3-氨基-1-丙醇(2.59g)、三乙酰氧基硼氢化钠(12.16g)和二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(250mL)，25℃反应2h，反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到6.70g中间体90b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ5.32(s,1H),3.62(t,J＝5.9Hz,2H),3.41(t,J＝6.2Hz,2H),2.66–2.59(m,4H),1.54(p,J＝6.5Hz,2H),0.82(s,9H),0.00(s,6H).
步骤2：中间体90c的制备
向反应瓶中加入中间体90b(6g)、三乙胺(5.20g)、三氟乙酸酐(6.48g)和二氯甲烷(150mL)，25℃反应1h，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到1.05g中间体90c。
步骤3：中间体90d的制备
向反应瓶中加入中间体90c(1.05g)、DMP(3.82g)和二氯甲烷(80mL)，25℃继续反应1.5h，反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分层，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到136mg中间体90d。
步骤4：中间体90e的制备
向反应瓶中加入中间体90d(149mg)、40b(338mg)、1,2-二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(20mL)，25℃反应20min后加入三乙酰氧基硼氢化钠(219mg)，25℃继续反应16h，反应结束，向反应液中加入二氯甲烷和水，萃取分层，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到253mg中间体90e。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:795.23
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),8.86(s,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.38(ddd,J＝7.0,4.3,2.1Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.6,10.2,5.9Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),4.85(dd,J＝17.2,1.7Hz,1H),4.76(d,J＝16.4Hz,1H),4.57(dd,J＝16.0,6.3Hz,1H),3.75(q,J＝5.1Hz,2H),3.58–3.45(m,6H),2.96(dt,J＝14.7,6.7Hz,1H),2.77(tt,J＝9.5,5.2Hz,3H),2.64(q,J＝3.9,2.7Hz,2H),2.46(q,J＝6.6Hz,2H),2.20(ddd,J＝13.9,8.6,5.6Hz,1H),2.02(ddd,J＝13.6,8.6,5.4Hz,1H),1.86(dt,J＝11.0,5.2Hz,2H),1.81(q,J＝7.1Hz,1H),1.70(dq,J＝14.6,7.4Hz,1H),0.84(d,J＝22.4Hz,12H),0.00(d,J＝4.3Hz,6H).
步骤5：中间体90f的制备
向反应瓶中加入中间体90e(243mg)、碳酸钾(338mg)和甲醇(35mL)，25℃下反应20h。反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到248mg中间体90f。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:699.29
步骤6：中间体90g的制备
向反应瓶中加入中间体z22(153mg)、2-碘酰基苯甲酸(358mg)和DMSO(5mL)，30℃下反应3h。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分层，有机层浓缩，残留物加入90f(238mg)，1,2- 二氯乙烷/异丙醇＝5/1的混合溶液(20mL)，25℃反应20min后加入三乙酰氧基硼氢化钠(180mg)，25℃继续反应1.5h，反应结束，反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化后，通过反相柱纯化，得到240mg中间体90g。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:981.88
步骤7：化合物90的制备
向反应瓶中加入中间体90g(220mg)、四氢呋喃(22mL)、乙腈(22mL)、水(11mL)和乙酸(22mL)，40℃下反应23h。向反应液中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分层，有机层浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化后，通过反相柱层析纯化，纯化得到86mg化合物90。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z:867.13
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.07(s,1H),10.33–9.99(m,1H),8.86(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.64–7.57(m,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),5.68(ddt,J＝16.5,11.1,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.1Hz,1H),4.80–4.72(m,1H),4.56(td,J＝13.2,11.6,5.8Hz,2H),3.47(d,J＝6.5Hz,4H),3.24–3.10(m,3H),2.99–2.71(m,9H),2.66–2.52(m,7H),2.45(d,J＝8.4Hz,3H),2.18(dq,J＝17.5,10.2,9.4Hz,2H),2.01(ddd,J＝13.7,8.6,5.2Hz,1H),1.90–1.83(m,1H),1.67(ddt,J＝37.5,14.4,7.3Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例91化合物91的合成
步骤1：中间体93a的合成
向单口瓶中依次加入z20(600mg)、乙酸钠(147mg)、1,2-二氯乙烷(100mL)、异丙醇(20mL)，室温搅拌10min，加入4-氧环已烷甲酸叔丁酯(425mg)，80℃搅拌30min，将反应液降至室温，加入氰基硼氢化钠(337mg)，将混合物80℃反应23h。反应结束，将反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中。有机相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到0.578g中间体93a。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：482.52
步骤2：中间体93b-1，93b-2的合成
将中间体93a(570mg)溶于25mL的二甲基亚砜中，浓度约22.8mg/mL，用0.45μm有机滤膜过滤取滤液。通过仪器：YMC高压制备色谱仪，色谱柱：COSMOSIL Cholester。流动相A：水(10mmol醋酸铵+0.1％氨水)，B：乙腈。拆分液加入二氯甲烷萃取。有机相分离，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，依次得到0.2g中间体93b-1和0.15g中间体93b-2。
93b-1：MS(ESI,[M+H]
+)m/z：482.52
93b-2：MS(ESI,[M+H]
+)m/z：482.52
步骤3：中间体93c的合成
向单口瓶中依次加入93b-1(20mg)、二氯甲烷(0.5mL)、三氟乙酸(0.5mL)，室温下反应过夜。反应结束，向反应液中加入二氯甲烷和水。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到0.018g化合物93c。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：426.35
步骤4：化合物91的合成
向单口瓶中依次加入81c(70mg)、93c(70mg)、N,N-二异丙基乙胺(94mg)及DMF(18mL)，室温搅拌1min后再加入HATU(83mg)，室温反应1h。反应结束，向反应液中加入二氯甲烷和水。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经减压蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化后得到0.1g化合物91。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：891.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),10.27(s,1H),8.88(s,1H),7.91(t,J＝6.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.15(dd,J＝15.3,8.2Hz,2H),5.68(ddt,J＝16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.08(s,1H),5.00(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),4.89–4.81(m,1H),4.77(d,J＝15.4Hz,1H),4.63(s,1H),4.59–4.50(m,3H),3.70(d,J＝7.0Hz,2H),3.13(s,2H),2.98(d,J＝25.1Hz,3H),2.93(d,J＝15.3Hz,1H),2.88–2.70(m,8H),2.60(dt,J＝17.2,4.2Hz,2H),2.47(dd,J＝12.3,4.3Hz,1H),2.24–2.14(m,2H),2.01(t,J＝9.5Hz,1H),1.89(dd,J＝13.8,7.2Hz,5H),1.70(dq,J＝14.5,7.4Hz,1H),1.51(s,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例92化合物92的合成
合成方法参考实施例91，以中间体93b-2替换93b-1，得到化合物92。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：891.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.08(s,1H),10.24(s,1H),8.88(s,1H),7.91(dd,J＝8.1,4.1Hz,1H),7.75–7.67(m,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(dd,J＝15.1,8.4Hz,1H),5.68(ddt,J＝16.5,10.3,5.9Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.89–4.81(m,1H),4.77(d,J＝15.8Hz,1H),4.66(s,1H),4.61–4.56(m,1H),4.55(d,J＝6.5Hz,2H),3.74(t,J＝5.9Hz,1H), 3.67(d,J＝7.7Hz,1H),3.13(s,2H),3.01(s,2H),2.96(dd,J＝8.9,6.1Hz,1H),2.85(s,1H),2.83–2.68(m,6H),2.61(dt,J＝17.3,4.3Hz,2H),2.55–2.51(m,1H),2.47(dd,J＝12.3,4.1Hz,1H),2.19(tdd,J＝13.0,8.9,5.4Hz,2H),2.04–1.86(m,2H),1.83–1.62(m,5H),1.44(s,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例93、94化合物93、94的合成
步骤1：中间体95a的合成
向单口瓶中依次加入2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯(5g)、(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(4.57g)、碳酸钾(7.97g)、四三苯基磷钯(4.44g)、1,4-二氧六环(150mL)及H
2O(30mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应过夜。反应结束后，将反应液过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得到4.57g中间体95a。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：250.21
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.36(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝12.7Hz,1H),6.47(d,J＝12.8Hz,1H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H).
步骤2：中间体95b的合成
向单口瓶中依次加入95a(4g)、1,2-二氯乙烷(100mL)，降温至0℃左右，滴加三氟乙酸(10.89g)，室温搅拌1h后，将反应减压蒸除溶剂后，加入二氯甲烷继续旋蒸，重复3次，加入1,2-二氯乙烷(100mL)、三乙胺(4.03g)、顺-4-氨基环己醇盐酸盐(4.58g)，室温搅拌10min后加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.12g)，升温至60℃搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得到1.95g中间体95b。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：288.95
步骤3：中间体95c的合成
向单口瓶中依次加入95b(100mg)、二氯甲烷(5mL)、咪唑(46.9mg)及叔丁基二甲基氯硅烷(62.3mg)，将混合物室温反应过夜。反应结束，向反应液中加入二氯甲烷和水。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得到2.0g中间体95c。
步骤4：中间体95d的合成
在反应瓶中，将10％钯碳(0.25g)加入95c(1.9g)的甲醇(250mL)溶液中，将反应液先用氮气置换3次，再用氢气置换3次，室温搅拌反应3h。反应完毕，抽滤除去催化剂，滤液减压蒸除溶剂，得到1.6g中间体95d。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：375.29
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.38(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.25(d,J＝2.2Hz,1H),5.58(s,2H),4.32(tt,J＝12.0,3.9Hz,1H),3.55(tt,J＝10.6,4.3Hz,1H),3.24(d,J＝5.9Hz,2H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),1.84–1.70(m,2H),1.54(td,J＝12.7,3.3Hz,2H),1.50–1.42(m,2H),1.36–1.20(m,2H),0.81(s,9H),0.01(s,6H).
步骤5：中间体95e的合成
向单口瓶中依次加入95d(1g)、MeCN(100mL)、溴化铜(0.894g)及亚硝酸叔丁酯(0.275g)，N
2保护下，将混合物室温反应1h。反应结束，反应液经硅胶柱层析纯化得到0.37g中间体95e。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：438.1。
步骤6：中间体95f的合成
向单口瓶中依次加入4d(2g)、甲苯(100mL)、间氯过氧苯甲酸(1.800g)，常温反应1h后，加入氨水(65.2mL,0.4M)，室温反应3h后。反应结束，向反应液中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化后，得到1.86g中间体95f。
MS(ESI,[M-H]
-)m/z：353.18
步骤7：中间体95g的合成
向微波瓶中依次加入95f(85mg)、95e(120mg)、Pd
2(dba)
3(22.09mg)、Xantphos(27.9mg)、碳酸铯(236mg)及1,4-二氧六环(15mL)，N
2保护下，放入微波反应器中，在400瓦下加热至100℃反应90分钟。反应完毕，微波管中反应液转移到圆底瓶中，加入水、二氯甲烷萃取，萃取液浓缩，硅胶柱层析纯化得到0.1g中间体95g。
MS(ESI,MS(ESI,[M+H]
+)m/z：710.7
步骤8：中间体95h的合成
在单口瓶中，将四丁基氟化铵(1.465mL)加入到95g(260mg)的THF(25mL)搅拌液中，室温反应过夜。反应结束，将反应液加入二氯甲烷和水萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经硅胶柱层析纯化，得232mg中间体95h。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：596.24
步骤9：中间体95i的合成
向单口瓶中依次加入95h(200mg)、DMSO(10mL)、IBX(141mg)，将混合物加热至50℃反应1.5h。反应完毕，反应液冷至室温，加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到0.2g中间体95i。
MS(ESI,[M+Na]
+)m/z：616.17
步骤10：中间体95j，96k的合成
向反应瓶中依次加入95i(0.2g)、1,2-二氯乙烷(100mL)、异丙醇(20mL)、z16(388mg)，室温搅拌10min加入氰基硼氢化钠(52.7mg)，N
2保护下，将混合物室温反应2h。反应结束，反应液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中萃取。有机相分离，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)依次得到前峰、后峰。将前峰反相纯化得到0.045g中间体95j，将后峰反相纯化得到0.04g中间体96k。
中间体95j：MS(ESI,[M+Na]
+)m/z：871.16
中间体96k：MS(ESI,[M+Na]
+)m/z：871.16
步骤11：化合物93的合成
向反应瓶中依次加入95j(14mg)、柠檬酸(3.17mg)、甲醇(20mL)，25℃超声2min。反应液减压蒸除溶剂，得到0.019g化合物93。
化合物93：MS(ESI,[M+Na]
+)m/z：849.27
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.10(s,1H),10.51(s,1H),8.93(s,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.4,10.2,5.9Hz,1H),5.04(s,1H),4.99(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.84(dt,J＝17.2,1.6Hz,1H),4.77(dd,J＝16.0,5.6Hz,1H),4.66–4.54(m,3H),4.28(d,J＝21.8Hz,2H),4.15(s,2H),3.40(t,J＝6.6Hz,2H),2.95(ddd,J＝16.3,8.6,5.6Hz,1H),2.89–2.80(m,2H),2.80–2.75(m,2H),2.73(d,J＝15.3Hz,2H),2.66–2.60(m,3H),2.56–2.52(m,1H),2.25–2.15(m,2H),2.11(d,J＝13.4Hz,2H),2.03–1.92(m,3H),1.87(dt,J＝14.7,7.3Hz,1H),1.69(dq,J＝13.4,6.1Hz,3H),1.41(d,J＝11.2Hz,2H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤12：化合物94的合成
向反应瓶中依次加入95k(45mg)、柠檬酸(10.18mg)、甲醇(20mL)，25℃超声2min。反应液减压蒸除溶剂，得到0.044g化合物94。
化合物94：MS(ESI,[M+Na]
+)m/z：849.27
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.11(s,1H),10.52(s,1H),8.94(s,1H),7.94(d,J＝8.1Hz,1H),7.87–7.70(m,4H),7.63(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),5.69(ddt,J＝16.6,10.2,5.9Hz,1H),5.07(s,1H),5.01(d,J＝10.4Hz,1H),4.86(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.78(dd,J＝16.3,5.6Hz,1H),4.60(ddd,J＝22.2,14.1,5.6Hz,2H),4.49(d,J＝6.4Hz,3H),4.36(s,2H),3.47(d,J＝6.5Hz,2H),3.02–2.96(m,1H),2.90(q,J＝5.9Hz,2H),2.84–2.78(m,2H),2.72(d,J＝15.3Hz,3H),2.63(d,J＝15.3Hz,3H),2.57–2.52(m,1H),2.21(ddt,J＝14.7,11.3,5.3Hz,4H),2.03(ddd,J＝13.6,8.7,5.3Hz,1H),1.90(dq,J＝14.7,7.4Hz,1H),1.71(q,J＝7.2Hz,5H),1.51(d,J＝11.9Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例95、96化合物95和96的合成
步骤1：中间体97a的制备
向反应瓶中依次加入1-甲基-3,5-二硝基-2-吡啶酮(3g)、N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(2g)、MeOH(40mL)和氨水(8.64mL)，微波加热至120℃反应5min，同样条件重复4份。反应完毕，合并反应液，浓缩除去甲醇，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体97a(2.35g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：280.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝2.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.6Hz,1H),4.66(s,2H),3.64(t,J＝5.9Hz,2H),2.96(t,J＝5.9Hz,2H),1.44(s,9H).
步骤2：中间体97b的制备
向反应瓶中依次加入中间体97a(1.6g)、10％Pd/C(0.305g)及MeOH(20mL)，氢气置换多次后氢气保护下，常温反应过夜。反应完毕，抽滤，浓缩，得到中间体97b(1.40g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：250.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝2.6Hz,1H),6.68(d,J＝2.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.33(s,2H),3.51(t,J＝5.9Hz,2H),2.64(t,J＝5.9Hz,2H),1.42(s,9H).
步骤3：中间体97c的制备
向反应瓶中依次加入亚硝酸钠(1.826g)、碘化钾(4.39g)、水(20.00mL)、MeCN(20mL)、对甲苯磺酸(5.04g)、中间体97b(1.1g)，室温反应。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液、饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相分离，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体97c(1.11g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：361.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),4.46(s,2H),3.56(t,J＝5.9Hz,2H),2.78(t,J＝5.9Hz,2H),1.42(s,9H).
步骤4：中间体97d的制备
向反应瓶中依次加入中间体97c(1.1g)、DCM(10mL)及三氟乙酸(10mL)，氮气保护下，室温反应。反应完毕，浓缩，得到中间体97d(1.50g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：261.1。
步骤5：中间体97e的制备
0℃下，向反应瓶中依次加入中间体97d(1.50g)、THF(20mL)、三乙胺(1.854g)、三氟乙酸酐(0.962g)，室温反应。反应完毕，加水淬灭反应，DCM萃取，有机相浓缩，制砂进行硅胶柱层析，得到中间体97e(0.9g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：357.0。
步骤6：中间体97f的制备
向反应瓶中依次加入中间体95f(300mg)、中间体97e(333mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(78mg)、Xantphos(99mg)、碳酸铯(832mg)和1,4-二氧六环(5mL)，氮气置换三次后，氮气保护下，100℃反应，待反应完毕，降至室温，继续加甲醇搅拌反应1h。反应液直接浓缩制砂，硅胶柱层析，得到中间体97f(0.35g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：485.2。
步骤7：中间体97g-1,97g-2的制备
向反应瓶中依次加入中间体z16(300mg)、4-羟甲基环己酮(187mg)、醋酸钠(80mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)、异丙醇(4.00mL)，搅拌0.5h后加入氰基硼氢化钠(184mg)，80℃反应。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，DCM萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇)，先洗脱出中间体97g-1(40mg)，后洗脱出中间体97g-2(180mg)。
97g-1:MS(ESI,[M+H]
+)m/z：384.2。
97g-2:MS(ESI,[M+H]
+)m/z：384.2。
步骤8：化合物97h-1的制备
向反应瓶中依次加入97g-1(40mg)、IBX(43.8mg)、乙腈(10mL)及三氟化硼乙醚(0.132mL)，氮气保护下，室温反应。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体97h-1(45mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：382.2。
步骤9：中间体97i-1的制备
向反应瓶中依次加入中间体97f(50mg)、中间体97h-1(45mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)、异丙醇(4.00mL)，搅拌0.5h后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(65mg)，80℃反应。反应完毕，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，DCM萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体97i-1(33mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：850.4。
步骤10：化合物95的制备
向反应瓶中依次加入中间体97i-1(28mg)、二氯甲烷(10mL)、甲醇(4.00mL)、柠檬酸(6.33mg)的甲醇溶液(1mL)，溶清后，浓缩，除去溶剂，加入正己烷打浆，抽滤，干燥，得到化合物95(33mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：850.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.41(s,1H),8.92(s,1H),8.63–8.56(m,1H),8.10(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),5.73–5.62(m,1H),5.07(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.85(d,J＝17.1Hz,1H),4.76(d,J＝16.1Hz,1H),4.65–4.52(m,2H),4.26(s,2H),4.15(s,2H),3.74(s,2H),3.03–2.73(m,8H),2.72–2.66(m,2H),2.65–2.56(m,4H),2.25–2.16(m,2H),2.07–1.98(m,1H),1.94–1.83(m,4H),1.76–1.61(m,3H),1.61–1.55(m,2H),1.53–1.43(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤11：化合物96的制备
参考化合物95的制备过程，将97g-1替换成97g-2。得到化合物96。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：850.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.42(s,1H),8.92(s,1H),8.59(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),5.74–5.62(m,1H),5.08(s,1H),5.01(d,J＝10.2Hz,1H),4.89–4.82(m,1H),4.80–4.71(m,1H),4.66–4.49(m,4H),4.42(s,2H),3.75(s,2H),3.01–2.86(m,6H),2.84–2.74(m,3H),2.71–2.67(m,4H),2.65–2.57(m,6H),2.56–2.52(m,2H),2.25–2.18(m,2H),2.17–2.09(m,2H),2.06–1.99(m,1H),1.98–1.86(m,3H),1.76–1.65(m,2H),1.52–1.38(m,2H),1.08–0.97(m,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例97化合物97的制备
步骤1：中间体99b的合成
向单口瓶中依次加入中间体99a(8g)、1,4-二噁-8-氮杂螺[4.5]癸烷(5.60g)、4-甲基苯磺酸水合物(0.338g)及甲苯(60mL)，N
2保护下，将混合物加热至150℃反应3小时。反应结束，反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)得到目标中间体99b(5.0g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：350.10
步骤2：中间体99c的合成
向单口瓶中依次加入中间体99b(5g)、醋酸(0.857g)、三乙酰氧基硼氢化钠(9.08g)及1,2-二氯乙烷(100mL)，室温反应过夜。反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析纯化得到中间体99c(3.9g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：352.15
步骤3：中间体99d的合成
向单口瓶中依次加入中间体99c(700mg)、水(10mL)及盐酸(3M，1.417mL)，将混合物加热至100℃反应6小时。反应结束，反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠调节pH至8-9，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到目标中间体99d(0.65g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：308.10
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),2.95–2.79(m,7H),2.79–2.67(m,2H),2.34(t,J＝6.0Hz,4H),2.04–1.95(m,1H),1.65–1.53(m,1H).
步骤4：中间体99e的合成
0℃下，N
2保护下，将硼氢化钠(160mg)加入到中间体99d(650mg)的甲醇(30mL)搅拌液中，混合物在0℃搅拌反应0.5h，升至室温。反应结束，向反应液中加入饱和氯化铵(10mL)淬灭反应，再加入饱和碳酸氢钠调节pH至碱性，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到中间体99e(0.57g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：310.03
步骤5：中间体99f的合成
向单口瓶中依次加入中间体99e(570mg)、二氯甲烷(30mL)、咪唑(250mg)及叔丁基氯二甲基硅烷(332 mg)，将混合物室温反应2小时。反应结束，向反应液中加入水(40mL)、二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体99f(0.77g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：424.24
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.28–7.21(m,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),3.74–3.63(m,1H),2.85–2.64(m,7H),2.45–2.24(m,2H),1.97–1.90(m,1H),1.78–1.66(m,2H),1.58–1.50(m,1H),1.47–1.37(m,2H),0.87(s,9H),0.04(s,6H).
步骤6：中间体99g的合成
向单口瓶中依次加入中间体99f(720mg)、二苯基甲亚胺(430mg)、Pd
2(dba)
3(155mg)及BINAP(211mg)、叔丁醇钠(326mg)和甲苯(10mL)，N
2保护下，将混合物加热至100℃反应5小时。反应结束，反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体99g(0.82g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：525.58
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.65–7.59(m,2H),7.53–7.48(m,1H),7.43(dd,J＝8.2,6.7Hz,2H),7.33(dd,J＝5.1,1.9Hz,3H),7.16–7.10(m,2H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.43(d,J＝2.1Hz,1H),6.37(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),3.65(tt,J＝8.4,3.7Hz,1H),2.80–2.61(m,4H),2.61–2.53(m,3H),2.29(dt,J＝21.0,9.1Hz,2H),1.92–1.83(m,1H),1.75–1.65(m,2H),1.51–1.34(m,3H),0.86(s,9H).
步骤7：中间体99h的合成
向单口瓶中依次加入中间体99g(800mg)、盐酸羟胺(137mg)、乙酸钠(215mg)及甲醇(20mL)，室温反应1小时。反应结束，向反应液中加入水(30mL)、二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体99h(0.42g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：361.29
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ6.70(d,J＝8.2Hz,1H),6.32(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.25(d,J＝2.3Hz,1H),4.69(s,2H),3.83–3.60(m,1H),2.89–2.71(m,2H),2.68–2.51(m,5H),2.44–2.26(m,2H),1.96–1.85(m,1H),1.80–1.67(m,2H),1.54–1.37(m,3H),0.87(s,9H),0.04(s,6H).
步骤8：中间体99i的合成
向单口瓶中依次加入中间体4d(420mg)、甲苯(10mL)、间氯过氧苯甲酸(561mg)，室温反应30分钟，加入DIPEA(841mg)和中间体99h(391mg)，将混合物50℃反应过夜。反应结束，将反应液倒入乙酸乙酯(50mL)中稀释，缓慢加入饱和亚硫酸钠水溶液淬灭过氧化物，有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体99i(0.47g)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：696.28
步骤9：中间体99j的合成
向单口瓶中依次加入中间体99i(280mg)、四丁基氟化铵(421mg)、THF(20mL)，N
2保护下，50℃反应4小时。反应结束，向反应液中加入二氯甲烷和水萃取。有机相分离，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，加入饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体99j(209mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：582.29
步骤10：中间体99k的合成
向单口瓶中依次加入中间体99j(172mg)、IBX(124mg)、DMSO(5mL)，N
2保护下，将混合物加热至80℃反应2小时。反应结束，将反应液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到目标中间体99k(224mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：580.25
步骤11：化合物97的合成
向单口瓶中依次加入中间体99k(30mg)、中间体z16(45mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、异丙醇(1.000mL)、乙酸钠(9.8mg)，室温搅拌20分钟，加入氰基硼氢化钠(14.68mg)，将混合物60℃反应过夜。反应结束， 反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物97(10mg)。
MS(ESI,[M+H]
+)m/z：835.25
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.09(s,1H),10.17(d,J＝17.3Hz,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.71(dt,J＝8.2,2.0Hz,2H),7.60(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),5.67(ddt,J＝16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.05(d,J＝1.7Hz,1H),5.00(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.86(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.76(d,J＝16.2Hz,1H),4.60(dd,J＝11.9,5.0Hz,2H),4.19(s,2H),4.08(s,2H),2.97(dt,J＝15.4,7.7Hz,3H),2.86–2.66(m,7H),2.64–2.59(m,1H),2.55(d,J＝4.8Hz,1H),2.20(dt,J＝13.7,8.0Hz,2H),2.1(m,2H),2.02(ddd,J＝13.6,8.6,5.3Hz,5H),1.89(dd,J＝13.8,7.3Hz,1H),1.71(dt,J＝13.7,7.3Hz,1H),1.57(d,J＝49.0Hz,3H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
试验例1：化合物对K562细胞Wee1的降解作用
取处于生长状态良好的K562细胞，收集至离心管，调整细胞密度至1.5×10
6个/mL，接种于6孔板上(1mL/孔)，用完全培养基将不同化合物进行稀释，使化合物终浓度为20nM和100nM(1mL/孔)，同时设置对照。细胞培养箱中培养24小时后，收集细胞进行蛋白提取，使用BCA蛋白定量试剂盒(厂家：Thermofisher)进行蛋白定量，统一各蛋白样品至相同浓度，分装，保存在-20℃冰箱。蛋白样品中加入含有DTT的4×loading buffer(厂家：Thermofisher)，金属浴100℃变性10分钟。变性后的蛋白样品进行电泳，上样量为20μg/孔，恒压120V，时间70分钟。使用半干转印系统进行转膜，选择恒定电流(0.8mA*cm
2)，时间90分钟。转膜结束后，5％的BSA的TBST溶液室温封闭2小时；然后一抗2℃-8℃孵育过夜，GAPDH(厂家：R&D)按1:10000稀释；Wee1(厂家：CST)按1:1000稀释。1×TBST室温洗膜四次，每次7分钟。二抗室温孵育2小时，Goat Anti-Rabbit IgG H&L(HRP)或Goat anti-mouse IgG H&L(HRP)(厂家：Abcam)按1:2000稀释。1×TBST室温洗膜四次，每次8分钟。Azure Sapphire RGBNIR多光谱激光成像系统选择CHEMILUMINESCENCE模块显影，使用Azure Spot软件选择Analysis Toolbox进行灰度扫描，拟合量效曲线，计算降解率。试验结果见表1。
表1
试验例2：体外细胞增殖抑制活性
2.1 U2OS细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的U2OS细胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培养基终止，收集至离心管，调整细胞密度至5×10
4个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，同时使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为10000nM-4.57nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：北京同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育2小时后，PerkinElmer Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC
50。试验结果见表2。
2.2 A427细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的A427细胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培养基终止，收集至离心管，调整细胞密度至6×10
4个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，同时使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为10000nM-4.57nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：北京同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育2小时后，PerkinElmer Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC
50。试验结果见表2。
2.3 LoVo细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的LoVo细胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培养基终止，收集至离心管，调整细胞密度至1×10
5个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，同时使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为10000nM-4.57nM，2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入检测试剂CCK-8(厂家：北京同仁化学，10μL/孔)，细胞培养箱中孵育5.5小时后，PerkinElmer Envision酶标仪450nm处 检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC
50。试验结果见表2。
表2
试验例3：体外激酶抑制与选择性
3.1 Wee1激酶抑制活性
Wee1激酶溶液(厂家：Invitrogen,浓度5nM)与LanthaScreen
TM Eu-anti-GST溶液(厂家：Invitrogen,浓度2nM)，按1：1混合，按每孔5μL加入至检测孔中，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到检测孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，2个复孔，同时设对照。再加入5μL Kinase Tracer 178(厂家：Invitrogen,浓度25nM)，室温孵育1小时；PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行检测(激发320nm，发射615nm/665nm)，采用四参数拟合，计算IC
50。试验结果见表3。
3.2 Myt1激酶抑制活性
Myt1激酶溶液(厂家：Invitrogen,浓度5nM)与LanthaScreen
TMEu-anti-GST溶液(厂家：Invitrogen,浓度2nM)，按1：1混合，按每孔8μL加入至检测孔中，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到检测孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，2个复孔，同时设对照。再加入4μL Kinase Tracer 178(厂家：Invitrogen,浓度2nM)，室温孵育1小时；PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行检测(激发320nm，发射615nm/665nm)，采用四参数拟合，计算IC
50。试验结果见表3。
3.3 PLK1激酶抑制活性
PLK1激酶溶液(厂家：Carna,浓度5nM)，按每孔8μL加入至检测孔中，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到检测孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，2个复孔，同时设对照。加入5μL 1×MAb Anti GST-Eu cryptate Kinase Binding溶液(厂家：Cisbio)至检测孔中，再加入5μL Staurosporine-Red(厂家：Cisbio,浓度25nM)，室温孵育1小时；PerkinElmer Envision多功能酶标仪进行检测(激发320nm，发射620nm/665nm)，采用四参数拟合，计算IC
50。
表3
试验例4：体外肝微粒体稳定性
肝微粒体温孵样本制备为混合PBS缓冲液(pH＝7.4)、肝微粒体溶液(0.5mg/mL)、受试化合物及NADPH+MgCl
2溶液，于37℃及300rpm孵育1小时。0小时样本制备为混合PBS缓冲液(pH＝7.4)、肝微粒体溶液(0.5mg/mL)、受试化合物。样本加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀制备上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。结果见表4。
表4
试验例5:小鼠药代动力学
ICR小鼠，体重18～22g，适应3～5天后，随机分组，每组9只，按10mg/kg剂量静脉或灌胃给予实验化合物的溶液。采血时间点给药后15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h，于眼眶取血制备待测血浆样品。吸取20μL待测血浆样品和标曲样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，稀释后用于LC/MS/MS测定。采用非房室模型拟合，药代参数见表5。
表5
试验例6：体外细胞CDK1磷酸化活性
取处于生长状态良好的U2OS细胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培养基终止，收集至离心管，调整细胞密度至2×10
5个/mL，接种于384孔板上(40μL/孔)，37℃孵育过夜；使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为10000nM-0.61nM，2个复孔，同时设置对照；细胞继续培养2小时后，弃上清，每孔加入40μL多聚甲醛(厂家：生工生物)，室温孵育20分钟；弃上清，每孔加入40μL PBS清洗2遍后，每孔加入40μL冰甲醇(厂家：Merck)，室温孵育10分钟；弃上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍后，每孔加入40μL 2％BSA-TBST封闭液，室温孵育60分钟；每孔加入20μL用封闭液配制好的GAPDH/G3PDH鼠抗和Phospho-cdc2(Tyr15)(10A11)兔抗混合液(厂家：CST)，4℃孵育过夜；弃上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍后，每孔加入20μL用封闭液配制好的Anti-mouse IgG(H+L)(Dylight
TM 680Conjugate)抗体和Anti-rabbit IgG(H+L)(Dylight
TM 800 4×PEG Conjugate)抗体混合液(厂家：CST)，室温避光孵育45分钟； 弃上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍后，Azure Sapphire
TM双模式多光谱激光成像系统进行检测(In-Cell WB-800nm,680nm)，采用四参数拟合，计算IC
50。试验结果见表6。
表6
试验例7：体外细胞蛋白降解活性
7.1 A427细胞WEE1蛋白降解活性测定
取处于生长状态良好的A427细胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培养基终止，收集至离心管，调整细胞密度至2×10
5个/mL，接种于384孔板上(40μL/孔)，37℃孵育过夜；使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为1000nM-0.061nM，2个复孔，同时设置对照；细胞继续培养24小时后，弃上清，每孔加入40μL多聚甲醛(厂家：生工生物)，室温孵育20分钟；弃上清，每孔加入40μL PBS清洗2遍后，每孔加入40μL冰甲醇(厂家：Merck)，室温孵育10分钟；弃上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍后，每孔加入40μL 2％BSA-TBST封闭液，室温孵育60分钟；每孔加入20μL用封闭液配制好的GAPDH鼠抗(厂家：R&D)和Wee1兔抗混合液(厂家：CST)，4℃孵育过夜；弃上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍后，每孔加入20μL用封闭液配制好的Anti-mouse IgG(H+L)(Dylight
TM 680Conjugate)抗体和Anti-rabbit IgG(H+L)(Dylight
TM 800 4×PEG Conjugate)抗体混合液(厂家：CST)，室温避光孵育45分钟；弃上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍后，Azure Sapphire
TM双模式多光谱激光成像系统进行检测(In-Cell WB-800nm,680nm)，四参数分析，拟合量效曲线，计算DC
50(降解率达到50％时的药物浓度)和Dmax(最大降解率)。实验结果见表7。
7.2 A427细胞MYT1蛋白降解活性测定
取处于生长状态良好的A427细胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培养基终止，收集至离心管，调整细胞密度至2×10
5个/mL，接种于384孔板上(40μL/孔)，37℃孵育过夜；使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为1000nM-0.061nM，2个复孔，同时设置对照；细胞继续培养24小时后，弃上清，每孔加入40μL多聚甲醛(厂家：生工生物)，室温孵育20分钟；弃上清，每孔加入40μL PBS清洗2遍后，每孔加入40μL冰甲醇(厂家：Merck)，室温孵育10分钟；弃上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍后，每孔加入40μL 2％BSA-TBST封闭液，室温孵育60分钟；每孔加入20μL用封闭液配制好的GAPDH鼠抗(厂家：R&D)和Myt1兔抗混合液(厂家：CST)，4℃孵育过夜；弃上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍后，每孔加入20μL用封闭液配制好的Anti-mouse IgG(H+L)(Dylight
TM 680 Conjugate)抗体和Anti-rabbit IgG(H+L)(Dylight
TM 800 4×PEG Conjugate)抗体混合液(厂家：CST)，室温避光孵育45分钟；弃上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍后，Azure Sapphire
TM双模式多光谱激光成像系统进行检测(In-Cell WB-800nm,680nm)，四参数分析，拟合量效曲线，计算DC
50(降解率达到50％时的药物浓度)和Dmax(最大降解率)。实验结果见表7。
表7
试验例8：LOVO人结直肠癌裸小鼠皮下移植瘤模型的药效评价
在SPF级雌性裸小鼠(来源：上海市计划生育科学研究所实验动物经营部)右侧腋窝皮下接种LOVO细胞，5×10
6个/只。待肿瘤平均体积达100mm
3左右时，将动物分组。
分组当天为第0天，从第0天开始，每天灌胃给药一次。每周测2-3次瘤体积，同时称小鼠体重，记录数据；每日观察与记录小鼠一般表现。实验结束后剥取肿瘤并称重、拍照。
检测指标及计算公式如下：
肿瘤体积，TV(mm
3)＝1/2×(a×b
2)；其中，a为肿瘤长径，b为肿瘤短径。
相对肿瘤体积，RTV＝TV
t/TV
0；其中，TV
0为第0天肿瘤体积，TV
t为每一次测量时的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率，T/C(％)＝T
RTV/C
RTV×100％；其中，T
RTV为治疗组RTV；C
RTV为溶媒对照组RTV。
肿瘤生长抑制率，TGI(％)＝(1-TW/TW
0)×100％；其中，TW为治疗组瘤重，TW
0为溶媒对照组瘤重。
体重变化率，WCR(％)＝(Wt
t-Wt
0)/Wt
0×100％；其中，Wt
0为第0天小鼠体重，Wt
t为每一次测量时的小鼠体重。
试验结果：本申请测试化合物具有良好的体内药效，具体地针对LOVO人结直肠癌裸小鼠皮下移植瘤模型具有良好的肿瘤抑制作用(比如瘤重及肿瘤的体积降低，相对肿瘤增殖率低，肿瘤生长抑制率高)，体重变化不明显。
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Claims (29)
- 式I’化合物或其药学上可接受的盐，
其中，表示单键或者双键；
X 1、X 2或X 3分别独立地选自N或C；R 1选自氢、C 1-8烷基、C 3-10环烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基或C 3-10环烷基-C 1-8烷基-，所述C 1-8烷基、C 3-10环烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基或C 3-10环烷基-C 1-8烷基-任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基取代；R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-8烷基或＝O；p选自0、1、2或3；环E选自C 5-6环烯基或不存在；R 4分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C 1-8烷基，所述C 1-8烷基任选地被羟基、卤素、氨基或氰基取代；n选自0、1、2、3或4；X选自-NH-、-CONH-或键；X 4选自N或CH；环A不存在，或者选自C 5-6元环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；环B选自苯基或吡啶基；环C不存在，或者选自咪唑酮基、吡咯二酮基、吡咯酮基、异噁唑基或呋喃基；R 3分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C 1-8烷基；m选自0、1、2或3；LnK 1选自-Cy 1-Cy 2-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Cy 3-Alk 1-Cy 4-、-Cy 2-Alk 1-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Alk 1-Cy 3-、-Cy 2-Cy 3-Alk 1-、-Cy 2-Cy 3-、-Alk 1-、-Cy 4-、-Cy 4-Alk 1-或-Cy 2-Alk 1-Cy 3-Alk 1-；其中Cy 1、Cy 2、Cy 3或Cy 4分别独立地选自C 3-10环烷基或3-16元杂环烷基，所述C 3-10环烷基或3-16元杂环烷基任选地被一个或多个R’取代，所述R’选自＝O、CN、卤素、OH、-NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基；Alk 1选自-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子、氮原子或硫原子替换，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH 2取代；Cy选自键、苯基、3-16元杂环基或7-16元碳环；所述苯基、3-16元杂环基或7-16元碳环任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH、-NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代；条件是，当环E不存在时，LnK 1选自-Cy 1-Cy 2-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Cy 3-Alk 1-Cy 4-、-Cy 2-Alk 1-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Alk 1-Cy 3-、-Cy 2-Cy 3-Alk 1-、或-Cy 2-Cy 3-、-Cy 4-或-Cy 2-Alk 1-Cy 3-Alk 1-。 - 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，表示单键或者双键；
X 1、X 2或X 3分别独立地选自N或C；R 1选自氢、C 2-8烯基、C 2-8炔基或C 3-10环烷基-C 1-8烷基-，所述C 2-8烯基、C 2-8炔基或C 3-10环烷基-C 1-8烷基-任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基取代；R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-8烷基或＝O；p选自0、1、2或3；环E选自C 5-6环烯基或不存在；R 4分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C 1-8烷基，所述C 1-8烷基任选地被羟基、卤素、氨基或氰基取代；n选自0、1、2、3或4；X选自-NH-、-CONH-或键；X 4选自N或CH；环A不存在，或者选自C 5-6元环烯基、5-10元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；环B选自苯基或吡啶基；环C不存在，或者选自咪唑酮基、吡咯二酮基、吡咯酮基、异噁唑基或呋喃基；R 3分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C 1-8烷基；m选自0、1、2或3；LnK 1选自-Cy 1-Cy 2-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Cy 3-Alk 1-Cy 4-、-Cy 2-Alk 1-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Alk 1-Cy 3-、-Cy 2-Cy 3-Alk 1-、或-Cy 2-Cy 3-；其中Cy 1、Cy 2、Cy 3或Cy 4分别独立地选自C 3-10环烷基或3-16元杂环烷基；Alk 1选自-C 1-12烷基-，所述-C 1-12烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换；Cy选自键、苯基或3-16元杂环基。 - 如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式I’化合物选自式I化合物：
- 如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，X 1、X 2、X 3中至少有一个选自C；任选地，X 1选自N，X 2选自N，X 3选自C；任选地，X 1选自C，X 2选自N，X 3选自C；任选地，X 1选自C，X 2选自C，X 3选自N。
- 如权利要求1或3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R 1选自氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 3-6环烷基-C 1-6烷基-，所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 3-6环烷基-C 1-6烷基-任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基取代；或者，R 1选自氢、C 1-4烷基、C 3-4环烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基或C 3-4环烷基-C 1-4烷基-，所述C 1-4烷基、C 3-4环烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基或C 3-4环烷基-C 1-4烷基-任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或氰基取代；或者，R 1选自氢、C 1-4烷基、C 3-4环烷基、C 2-4烯基或C 3-4环烷基-C 1-3烷基-，所述C 1-4烷基、C 3-4环烷基、C 2-4烯基或C 3-4环烷基-C 1-3烷基-任选地被一个或多个卤素取代；或者，R 1选自氢、C 1-3烷基、环丙基、C 2-3烯基或环丙基-C 1-2烷基-；所述C 1-3烷基、环丙基、C 2-3烯基或环丙基-C 1-2烷基-任选地被一个或多个氟取代；或者，R 1选自氢、C 1-3烷基、环丙基、环丙基-CH 2-或任选地被一个或多个氟取代的烯丙基；或者，R 1选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
- 如权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-6烷基或＝O；任选地，R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C 1-3烷基或＝O；任选地，R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、甲基或＝O；任选地，R 2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基或＝O；任选地，R 2分别独立地选自卤素或＝O；任选地，R 2分别独立地选自氟或＝O；任选地，p选自0、1或2。
- 如权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，环E选自环戊烯基或不存在。
- 如权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R 4分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被一个或多个羟基、卤素、氨基或氰基取代；任选地，R 4分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C 1-4烷基，所述C 1-4烷基任选地被一个或多个羟基、卤素、氨基或氰基取代；任选地，R 4分别独立地选自羟基或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地被一个或多个羟基取代；任选地，R 4分别独立地选自羟基或C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选地被一个或多个羟基取代；任选地，R 4分别独立地选自羟基或C 2-3烷基，所述C 2-3烷基任选地被一个或多个羟基取代；任选地，R 4分别独立地选自羟基、乙基或
任选地，n选自0、1、2、3或4；任选地，n选自0、1、2或3；任选地，n选自1或2。 - 如权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，环A不存在，或者选自C 5-6元环烯基、5-8元杂环烯基、苯基或5-6元杂芳基；任选地，环A不存在，或者选自环戊烯基、5-7元杂环烯基、苯基或5元杂芳基；任选地，环A不存在，或者选自吡咯基、二氢吡咯基、苯基、环戊烯基、四氢吡啶基或四氢氮杂基。
- 如权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，环B选自苯基；任选地，环B选自吡啶基；任选地，环B选自苯基，并且环C选自吡咯二酮基或吡咯酮基；任选地，环B选自苯基，并且环C选自异噁唑基；任选地，环B选自苯基，并且环C选自咪唑酮基；任选地，环B选自苯基或吡啶基，并且环C不存在；任选地，环A不存在，并且环B选自苯基，并且环C选自吡咯二酮基或吡咯酮基；任选地，环A不存在、吡咯基、二氢吡咯基、苯基、环戊烯基、四氢吡啶基或四氢氮杂并且环B选自苯环基，并且环C选自异噁唑基；
任选地，环A不存在，并且环B选自苯环基或吡啶基，并且环C不存在或选自咪唑酮基。 - 如权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R 3分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C 1-6烷基；任选地，R 3分别独立地选自羟基、卤素、氨基、氰基或C 1-4烷基；任选地，R 3分别独立地选自卤素或C 1-3烷基；任选地，R 3分别独立地选自氟或甲基；任选地，m选自0、1或2；任选地，m选自0或1。
- 如权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，Cy 1、Cy 2、Cy 3或Cy 4分别独立地选自C 3-8环烷基或3-12元杂环烷基，所述C 3-8环烷基或3-12元杂环烷基任选地被一个或多个R’取代；任选地，Cy 1、Cy 2、Cy 3或Cy 4分别独立地选自C 4-8环烷基或4-11元杂环烷基，所述C 4-8环烷基或4-11元 杂环烷基任选地被一个或多个R’取代；任选地，Cy 1、Cy 2、Cy 3或Cy 4分别独立地选自环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元或11元杂环烷基；任选地，Cy 1、Cy 2、Cy 3或Cy 4分别独立地选自环丁基、环戊基、环己基、双环辛基、4元、5元、6元、8元、9元或11元杂环烷基；任选地，Cy 1、Cy 2、Cy 3或Cy 4分别独立地选自环丁基、环戊基、环己基、四氢吡咯环基、双环戊烷基、双环辛基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂螺壬烷基、氮杂螺十一烷基、二氮杂螺十一烷基、八氢吡咯并吡咯基或氮杂双环壬烷基；任选地，Cy 1、Cy 2、Cy 3或Cy 4分别独立地选自
- 如权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R’选自＝O、CN、卤素、OH、-NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
- 如权利要求1或3-13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，Alk 1选自-C 1-18烷基-、-C 2-18烯基-或-C 2-18炔基-，所述-C 1-18烷基-、-C 2-18烯基-或-C 2-18炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C 1-18烷基-、-C 2-18烯基-或-C 2-18炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH 2取代；任选地，Alk 1选自-C 1-15烷基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-，所述-C 1-15烷基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C 1-15烷基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH 2取代；任选地，Alk 1选自-C 1-12烷基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-，所述-C 1-12烷基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C 1-12烷基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH 2取代；任选地，Alk 1选自-C 1-10烷基-、-C 2-10烯基-或-C 2-10炔基-，所述-C 1-10烷基-、-C 2-10烯基-或-C 2-10炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C 1-10烷基-、-C 2-10烯基-或-C 2-10炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH 2取代；任选地，Alk 1选自-C 1-10烷基-或-C 2-10炔基-，所述-C 1-10烷基-或-C 2-10炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C 1-10烷基-或-C 2-10炔基-任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH或-NH 2取代；任选地，Alk 1选自-C 1-8烷基-或-C 2-8炔基-，所述-C 1-8烷基-或-C 2-8炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C 1-8烷基-或-C 2-8炔基-任选地被一个或多个＝O或OH取代；任选地，Alk 1选自-C 1-7烷基-或-C 2-6炔基-，所述-C 1-7烷基-或-C 2-6炔基-中的1个或者多个碳原子任选地被氧原子或氮原子替换，所述-C 1-7烷基-或-C 2-6炔基-任选地被一个或多个＝O或OH取代；任选地，Alk 1选自-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2N(CH 2CH 2OH)-、-OCH 2C≡C-、-C(＝O)-、-CH 2CH 2CH 2C≡C-、-CH 2CH 2CH 2N(CH 2CH 2OH)CH 2-、-CH 2N(CH 3)-或-CH 2N(CH(CH 3) 2)-。
- 如权利要求1或3-14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，Cy选自键、苯基、5-15元杂环基或7-15元碳环，所述苯基、5-15元杂环基或7-15元环任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH、-NH 2、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基取代；任选地，Cy选自键、苯基、8-15元杂环基或8-15元碳环，所述苯基、8-15元杂环基或8-15元碳环任选地被一个或多个＝O、CN、卤素、OH、-NH 2、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基取代；任选地，Cy选自键、苯基、9-15元杂环基或9-15元碳环，所述9-15元杂环基或9-15元碳环任选地被一个或多个＝O、卤素或OH取代；任选地，Cy选自键、苯基、9-11元杂环基、13-15元杂环基或10元碳环，所述9-11元杂环基、13-15元杂环基或10元碳环任选地被一个或多个＝O取代；任选地，Cy选自键、苯基或9-15元杂环基或10元碳环；任选地，Cy选自键、苯基、
任选地，Cy中所述“杂环基”或“碳环”选自单环、双环或三环体系；或者，Cy中所述“杂环基”或“碳环”选自双环或三环体系；进一步，所述双环或三环体系中一个环选自苯环或吡啶环；或者，所述双环或三环体系中一个环选自苯环。 - 式II’化合物或其药学上可接受的盐，
ULM是结合E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；LnK 2是连接基团；R 1、R 2、R 4、p、n、X 1、X 2、X 3、Cy的定义如权利要求1、2、4-6、8或15任一项所述；任选地，所述E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分选自cereblon E3泛素连接酶结合部分、VHL E3泛素连接酶结合部分、IAP E3泛素连接酶结合部分或MDM2 E3泛素连接酶结合部分。 - 如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述LnK 2选自-Cy 1-Cy 2-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Cy 3-Alk 1-Cy 4-、-Cy 2-Alk 1-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Alk 1-Cy 3-、-Cy 2-Cy 3-Alk 1-、-Cy 2-Cy 3-、-Cy 1-Alk 1-、-Cy 2-Alk 1-、-Cy 4-Alk 1-、-Cy 4-、-Alk 1-、-Cy 2-Alk 1-Cy 3-Alk 1-、-Alk 1-Cy 2-Cy 3-Cy 4-或-Alk 1-Cy 1-；其中Cy 1、Cy 2、Cy 3、Cy 4或Alk 1的定义如权利要求1、2、或12-14任一项所述。
- 如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式II’化合物选自式II化合物：
ULM是结合E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；LnK 2是连接基团；R 1、R 2、R 4、n、X 1、X 2、X 3、Cy的定义如权利要求1、2、4-6、8或15任一项所述。 - 如权利要求18所述的式II化合物或其药学上可接受的盐，所述LnK 2选自-Cy 1-Cy 2-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Cy 3-Alk 1-Cy 4-、-Cy 2-Alk 1-Cy 3-Cy 4-、-Cy 2-Alk 1-Cy 3-、-Cy 2-Cy 3-Alk 1-、-Cy 2-Cy 3-、-Cy 1-Alk 1-、-Cy 2-Alk 1-或-Alk 1-；其中Cy 1、Cy 2、Cy 3、Cy 4或Alk 1的定义如权利要求1-2、或12-14任一项所述。
- 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求16-17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I’化合物或式II’化合物选自式I、式II’-1、式II、式II-1、式II-1-1、式II-1-1A、式II-1-1B、式II-2、式II-2-1、式II-2-1A、式II-2-1B、式II-3、式II-3-1、式II-3-1A、式II-3-1B、式II-4、式II-5、式II-6、式II-7、式II-7-1、式II-7-1A或式II-7-1B化合物，
- 式III化合物、结构部分或其药学上可接受的盐、或其衍生物，
其中，R 1、R 2、R 4、p、n、X 1、X 2、X 3的定义如权利要求1、2、4-6或8任一项所述；环D选自5-8元杂环烯基或C 5-10环烯基，所述5-8元杂环烯基或C 5-10环烯基任选地被一个或多个以下基团取代：＝O、OH、氨基、卤素、C 1-6烷基OC(O)-、(C 1-10烷基) 3SiO-C 1-6烷基-N(卤代C 1-6烷基C(O))C 1-6烷基-、(C 1-10烷基) 3SiOC 1-6烷基NHC 1-6烷基-、C 3-10环烷基或3-10元杂环烷基，所述C 3-10环烷基或3-10元杂环烷基任选地被一个或多个以下基团取代：＝O、OH、NH 2、C 1-6烷基OC(O)-、卤代C 1-6烷基C(O)-、(C 1-10烷基) 3SiOC 1-6烷基-、羟基取代C 1-10烷基-、CHO-或(C 1-10烷基) 3SiO-；环E不存在、或者选自C 4-10环烷基或5-8元杂环烷基，环E任选地被3-10元杂环烷基取代，所述3-10元杂环烷基任选地被C 1-6烷基C(O)O-取代。 - 如权利要求21所述的化合物、结构部分或其药学上可接受的盐、或其衍生物，环D选自5-6元杂环烯基或C 5-6环烯基，所述杂环烯基任选地被＝O或羟基基团取代；任选地，环D选自含一个或多个选自N或O的杂原子的5-6元杂环烯基，所述杂环烯基任选地被＝O取代；任选地，环D选自5-8元杂环烯基或C 5-10环烯基。
- 如权利要求21所述的化合物、结构部分或其药学上可接受的盐、或其衍生物，环E选自C 4-10环烷基或5-8元杂环烷基；任选地，环E选自C 4-6环烷基或5-6元杂环烷基；任选地，环E选自含一个或多个N的5-6元杂环烷基。
- 如权利要求21-23任选一项所述的化合物、结构部分或其药学上可接受的盐、或其衍生物，其中式III化合物、结构部分选自式III-1、式III-1A或式III-1B化合物、结构部分，
- 以下化合物或其药学上可接受的盐，
- 以下化合物、结构部分或其药学上可接受的盐、或其衍生物，
- 权利要求21-24和权利要求26任一项所述的化合物、结构部分或其药学上可接受的盐、或其衍生物在Protac分子中的应用；或者用于构成Protac分子一部分的应用；或者以Protac分子的形式存在的应用；或者，用于降解wee1蛋白的用途，所述化合物以Protac分子的形式降解所述蛋白。
- 一种药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1-20和25任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求21-24和26任一项所述的化合物、结构部分或其药学上可接受的盐、或其衍生物。
- 权利要求1-20和25任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者权利要求21-24和26任一项所述的化合物、结构部分或其药学上可接受的盐、或其衍生物、或者权利要求28所述的药物组合物在制备预防或者治疗通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的病症的药物中的用途；在制备预防或者治疗通过体内与小脑蛋白质结合而治疗的病症的药物中的用途；或者在制备预防或者治疗与Wee1相关疾病的药物中的用途；任选地，上述疾病或病症选自癌症。
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