TW202340196A - 含有雜環的化合物及其應用 - Google Patents
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Abstract
本申請涉及含有雜環的化合物，具體而言涉及式I’化合物或其藥學上可接受的鹽、其製備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療相關疾病(例如癌症)中的用途。
Description
本申請涉及含有雜環的蛋白降解劑化合物、其製備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療相關疾病(例如癌症)中的用途。
Wee1蛋白是一種細胞週期調節蛋白，作為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶家族的重要成員之一，Wee1蛋白通過調控CDK1的磷酸化狀態，影響其與CyclinB的結合阻滯G2期過渡到M期，進而確保DNA複製精准性和染色質完整性。因此，Wee1蛋白是參與細胞週期G2/M檢查點和DNA損傷修復過程的關鍵蛋白激酶。另一方面，在正常細胞週期進程中，p53蛋白也可通過調控G1/S期和DNA損傷檢查，監控基因組的完整性，但多數腫瘤細胞中p53基因缺失，導致其細胞週期G1/S檢查點缺陷。因此，這些p53缺失的腫瘤細胞在DNA複製及損傷修復過程中更加依賴於G2/M檢查點，使得Wee1蛋白激酶高表達。理論上，通過抑製Wee1蛋白激酶活性，這些p53缺失腫瘤細胞的DNA損傷不能及時修復便進入M期，造成基因組不穩定性和染色體缺失，引發有絲分裂災難，導致腫瘤細胞凋亡。
Protac(proteolysis targeting chimera)分子是一類能夠同時結合靶向蛋白和E3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠
誘導靶蛋白被細胞的蛋白酶體識別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細胞中的含量。通過在Protac分子引入能結合不同靶向蛋白的配體，使Protac技術應用於各種疾病的治療成為可能，該技術近年來同時得到了廣泛的關注。
本申請涉及式I’化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
---表示單鍵或者雙鍵；
X1、X2或X3分別獨立地選自N或C；
R1選自氫、C1-8烷基、C3-10環烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基-C1-8烷基-，所述C1-8烷基、C3-10環烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基-C1-8烷基-任選地被一個或多個鹵素、羥基、胺基或氰基取代；
R2分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-8烷基或=O；
p選自0、1、2或3；
環E選自C5-6環烯基或不存在；
R4分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-8烷基，所述C1-8烷基任選地被羥基、鹵素、胺基或氰基取代；
n選自0、1、2、3或4；
X選自-NH-、-CONH-或鍵；
X4選自N或CH；
環A不存在，或者選自C5-6員環烯基、5-10員雜環烯基、苯基或5-6員雜芳基；
環B選自苯基或吡啶基；
環C不存在，或者選自咪唑酮基、吡咯二酮基、吡咯酮基、異
唑基或呋喃基；
R3分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-8烷基；
m選自0、1、2或3；
LnK1選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、-Cy2-Cy3-、-Alk1-、-Cy4-、-Cy4-Alk1-或-Cy2-Alk1-Cy3-Alk1-；
其中Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C3-10環烷基或3-16員雜環烷基，所述C3-10環烷基或3-16員雜環烷基任選地被一個或多個R’取代，所述R’選自=O、CN、鹵素、OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Alk1選自-C1-20烷基-、-C2-20烯基-或-C2-20炔基-，所述-C1-20烷基-、-C2-20烯基-或-C2-20炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子、氮原子或硫原子替換，所述-C1-20烷基-、-C2-20烯基-或-C2-20炔基-任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH或-NH2取代；
Cy選自鍵、苯基、3-16員雜環基或7-16員碳環；所述苯基、3-16員雜環基或7-16員碳環任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
條件是，當環E不存在時，LnK1選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、或-Cy2-Cy3-、-Cy4-或-Cy2-Alk1-Cy3-Alk1-。
在一些方案中，所述式I’化合物或其藥學上可接受的鹽，選自式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
R4、n、X、X4、環A、環B、環C、R3、m、Lnk1的定義如本申請所述。
本申請涉及式I化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，
---表示單鍵或者雙鍵；
X1、X2或X3分別獨立地選自N或C；
R1選自氫、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基-C1-8烷基-，所述C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基-C1-8烷基-任選地被一個或多個鹵素、羥基、胺基或氰基取代；
R2分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-8烷基或=O；
p選自0、1、2或3；
環E選自C5-6環烯基或不存在；
R4分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-8烷基，所述C1-8烷基任選地被羥基、鹵素、胺基或氰基取代；
n選自0、1、2、3或4；
X選自-NH-、-CONH-或鍵；
X4選自N或CH；
環A不存在，或者選自C5-6員環烯基、5-10員雜環烯基、苯基或5-6員雜芳基；
環B選自苯基或吡啶基；
環C不存在，或者選自咪唑酮基、吡咯二酮基、吡咯酮基、異
唑基或呋喃基；
R3分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-8烷基；
m選自0、1、2或3；
LnK1選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、或-Cy2-Cy3-；
其中Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C3-10環烷基或3-16員雜環烷基；
Alk1選自-C1-12烷基-，所述-C1-12烷基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換；
Cy選自鍵、苯基或3-16員雜環基。
在一些實施方案中，當環E不存在時，LnK1選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、或-Cy2-Cy3-、-Cy4-或-Cy3-Alk1-Cy4-Alk1-。在一些實施方案中，當環E不存在時，LnK1選自-Cy2-Cy3-Cy4-或-Cy2-Alk1-Cy3-。
在一些實施方案中，X1、X2、X3中至少有一個選自C。
在一些實施方案中，X1選自N，X2選自N，X3選自C。
在一些實施方案中，X1選自C，X2選自N，X3選自C。
在一些實施方案中，X1選自C，X2選自C，X3選自N。
在一些實施方案中，R1選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基-C1-6烷基-，所述C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基-C1-6烷基-任選地被一個或多個鹵素、羥基、胺基或氰基取代。
在一些實施方案中，R1選自氫、C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-4環烷基-C1-4烷基-，所述C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-4環烷基-C1-4烷基-任選地被一個或多個鹵素、羥基、胺基或氰基取代。
在一些實施方案中，R1選自氫、C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基或C3-4環烷基-C1-3烷基-，所述C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基或C3-4環烷基-C1-3烷基-任選地被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方案中，R1選自氫、C1-3烷基、環丙基、C2-3烯基或環丙基-C1-2烷基-；所述C1-3烷基、環丙基、C2-3烯基或環丙基-C1-2烷基-任選地被一個或多個氟取代。
在一些實施方案中，R1選自氫、C1-3烷基、環丙基、環丙基-CH2-或任選地被一個或多個氟取代的烯丙基。
在一些實施方案中，R1選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、
、
或
。
在另外一些實施方案中，R1選自氫、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基-C1-6烷基-，所述C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基-C1-6烷基-任選地被一個或多個鹵素、羥基、胺基或氰基取代。
在另外一些實施方案中，R1選自氫、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-4環烷基-C1-4烷基-，所述C2-4烯基、C2-4炔基或C3-4環烷基-C1-4烷基-任選地被一個或多個鹵素、羥基、胺基或氰基取代。
在另外一些實施方案中，R1選自氫、C2-4烯基或C3-4環烷基-C1-3烷基-，所述C2-4烯基或C3-4環烷基-C1-3烷基-任選地被一個或多個鹵素取代。
在另外一些實施方案中，R1選自氫、C2-3烯基或環丙基-C1-2烷基-；所述C2-3烯基或環丙基-C1-2烷基-任選地被一個或多個氟取代。
在另外一些實施方案中，R1選自氫、環丙基-CH2-或任選地被一個或多個氟取代的烯丙基。
在另外一些實施方案中，R1選自氫、
、
或
在一些實施方案中，R2分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基或=O。
在一些實施方案中，R2分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-3烷基或=O。
在一些實施方案中，R2分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、甲基或=O。
在一些實施方案中，R2分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基或=O。
在一些實施方案中，R2分別獨立地選自鹵素或=O。
在一些實施方案中，R2分別獨立地選自氟或=O。
在一些實施方案中，p選自0、1或2。
在一些實施方案中，環E選自環戊烯基或不存在。在一些實施方案中，環E選自環戊烯基。
在一些實施方案中，R4分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個羥基、鹵素、胺基或氰基取代。
在一些實施方案中，R4分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-4烷基，所述C1-4烷基任選地被一個或多個羥基、鹵素、胺基或氰基取代。
在一些實施方案中，R4分別獨立地選自羥基或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個羥基取代。
在一些實施方案中，R4分別獨立地選自羥基或C1-3烷基，所述C1-3烷基任選地被一個或多個羥基取代。
在一些實施方案中，R4分別獨立地選自羥基或C2-3烷基，所述C2-3烷基任選地被一個或多個羥基取代。
在一些實施方案中，R4分別獨立地選自羥基、乙基或
在一些實施方案中，n選自0、1、2、3或4。
在一些實施方案中，n選自0、1、2或3。
在一些實施方案中，n選自1或2。
在一些實施方案中，X選自-NH-或-CONH-。在一些實施方案中，X選自-NH-或鍵。在一些實施方案中，X選自鍵。
在一些實施方案中，X4選自N。在一些實施方案中，X4選自CH。
在一些實施方案中，環A不存在，或者選自C5-6員環烯基、5-8員雜環烯基、苯基或5-6員雜芳基。
在一些實施方案中，環A不存在，或者選自環戊烯基、5-7員雜環烯基、苯基或5員雜芳基。
在一些實施方案中，環A不存在，或者選自吡咯基、二氫吡咯基、苯基、環戊烯基、四氫吡啶基或四氫氮雜
基。
在一些實施方案中，環B選自苯基。在一些實施方案中，環B選自吡啶基。
在一些實施方案中，環B選自苯基，環C選自吡咯二酮基或吡咯酮基。
在一些實施方案中，環B選自苯基，環C選自異
唑基。
在一些實施方案中，環B選自苯基，環C選自咪唑酮基。
在一些實施方案中，環B選自苯基或吡啶基，環C不存在。
在一些實施方案中，環A不存在，環B選自苯基，環C選自吡咯二酮基或吡咯酮基。
在一些實施方案中，環A不存在、吡咯基、二氫吡咯基、苯基、環戊烯基、四氫吡啶基或四氫氮雜
，環B選自苯環基，環C選自異
唑基。
在一些實施方案中，環A不存在，環B選自苯環基或吡啶基，環C不存在或選自咪唑酮基。
在一些實施方案中，環A不存在，環B選自苯環基或吡啶基，環C不存在。
在一些實施方案中，環A不存在，環B選自苯環基，環C選自咪唑酮基。
在一些實施方案中，R3分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-6烷基。
在一些實施方案中，R3分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-4烷基。
在一些實施方案中，R3分別獨立地選自鹵素或C1-3烷基。
在一些實施方案中，R3分別獨立地選自氟或甲基。
在一些實施方案中，m選自0、1或2。
在一些實施方案中，m選自0或1。
在一些實施方案中，LnK1選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-或Cy2-Cy3-。
在一些實施方案中，LnK1選自-Alk1-、-Cy4-、-Cy4-Alk1-或-Cy2-Alk1-Cy3-Alk1-。
在一些實施方案中，LnK1選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、或-Cy2-Alk1-Cy3-Alk1-。在一些實施方案中，LnK1選自-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-或-Cy2-
Cy3-Alk1-。在一些實施方案中，LnK1選自Cy2-Cy3-或-Cy4-Alk1-。在一些實施方案中，LnK1選自-Alk1-或-Cy4-。
在一些實施方案中，LnK1選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-；或者選自-Cy2-Cy3-Cy4-；或者選自-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-；或者選自-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-；或者選自-Cy2-Alk1-Cy3-；或者選自-Cy2-Cy3-Alk1-；或者選自Cy2-Cy3-；或者選自-Alk1-；或者選自-Cy4-；或者選自-Cy4-Alk1-或-Cy2-Alk1-Cy3-Alk1-。
在一些實施方案中，LnK1選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、或-Cy2-Cy3-。在一些實施方案中，LnK1選自-Cy2-Cy3-Cy4-、或-Cy2-Cy3-。在一些實施方案中，LnK1選自-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、或-Cy2-Cy3-Alk1-。
在一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C3-10環烷基或3-16員雜環烷基，所述C3-10環烷基或3-16員雜環烷基任選地被一個或多個R’取代。
在一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C3-8環烷基或3-12員雜環烷基，所述C3-8環烷基或3-12員雜環烷基任選地被一個或多個R’取代。
在一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C4-8環烷基或4-11員雜環烷基，所述C4-8環烷基或4-11員雜環烷基任選地被一個或多個R’取代。
在一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C3-10環烷基或3-16員雜環烷基。
在一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C3-8環烷基或3-12員雜環烷基。
在一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C4-8環烷基或4-11員雜環烷基。在一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員或11員雜環烷基。
在一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、雙環辛基、4員、5員、6員、8員、9員或11員雜環烷基。
在一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、四氫吡咯環基、雙環戊烷基、雙環辛基、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌
基、氮雜螺壬烷、氮雜螺十一烷、二氮雜螺十一烷、八氫吡咯並吡咯或氮雜雙環壬烷基。
在一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自
、
、
、
、
、
、
在一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自
、
、
、
、
、
、
在一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自
、
、
、
、
、
、
在另外一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C5-8環烷基或4-11員雜環烷基。
在另外一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自環戊基、環己基、環庚基、環辛基、4員、6員、7員、8員、9員、10員或11員雜環烷基。
在另外一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自環戊基、雙環辛基、4員、6員、8員、9員或11員雜環烷基。
在另外一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自環戊基、雙環戊烷基、雙環辛基、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌
基、氮雜螺壬烷、氮雜螺十一烷、二氮雜螺十一烷或八氫吡咯並吡咯。
在另外一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自
、
、
、
、
、
在另外一些實施方案中，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自
、
、
、
、
、
在一些實施方案中，Cy1選自C3-8環烷基。在一些實施方案中，Cy1選自C5或C8環烷基。
在一些實施方案中，Cy2或Cy3分別獨立地選自3-12員雜環烷基。在一些實施方案中，Cy2或Cy3分別獨立地選自4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員或11員雜環烷基。在一些實施方
案中，Cy2或Cy3分別獨立地選自4員、6員、8員、9員或11員雜環烷基。
在一些實施方案中，Cy4選自C3-8環烷基或3-12員雜環烷基。在一些實施方案中，Cy4選自C4-8環烷基或4-10員雜環烷基。在一些實施方案中，Cy4選自C4-8環烷基或4-8員雜環烷基。在一些實施方案中，Cy4選自C4-8環烷基或4-6員雜環烷基。在一些實施方案中，Cy4選自C4-6環烷基或4-6員雜環烷基。
在另外一些實施方案中，Cy4選自C5-8環烷基或4-6員雜環烷基。在另外一些實施方案中，Cy4選自C5環烷基、4員雜環烷基或6員雜環烷基。
在一些實施方案中，Cy1分別獨立地選自
、或
在一些實施方案中，Cy2分別獨立地選自
、
在一些實施方案中，Cy2分別獨立地選自
、
在另外一些實施方案中，Cy2分別獨立地選自
在另外一些實施方案中，Cy2分別獨立地選自
在一些實施方案中，Cy3分別獨立地選自
、
在一些實施方案中，Cy3分別獨立地選自
、
、
、
、
或
；其中一些結構部分的*端與左側基團相連。
在另外一些實施方案中，Cy3分別獨立地選自
在另外一些實施方案中，Cy3分別獨立地選自
、
、
、
、或
；其中一些結構部分的*端與左側基團相連。
在一些實施方案中，Cy4分別獨立地選自
、
在一些實施方案中，Cy4分別獨立地選自
、
在另外一些實施方案中，Cy4分別獨立地選自
在另外一些實施方案中，Cy4分別獨立地選自
、
、
、
或
；其中一些結構部分的*端與左側基團相連。
在一些實施方案中，所述R’選自=O、CN、鹵素、OH、-NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
在一些實施方案中，Alk1選自-C1-18烷基-、-C2-18烯基-或-C2-18炔基-，所述-C1-18烷基-、-C2-18烯基-或-C2-18炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-18烷基-、-C2-18烯基-或-C2-18炔基-任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH或-NH2取代。
在一些實施方案中，Alk1選自-C1-15烷基-、-C2-15烯基-或-C2-15炔基-，所述-C1-15烷基-、-C2-15烯基-或-C2-15炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-15烷基-、-
C2-15烯基-或-C2-15炔基-任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH或-NH2取代。
在一些實施方案中，Alk1選自-C1-12烷基-、-C2-12烯基-或-C2-12炔基-，所述-C1-12烷基-、-C2-12烯基-或-C2-12炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-12烷基-、-C2-12烯基-或-C2-12炔基-任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH或-NH2取代。
在一些實施方案中，Alk1選自-C1-10烷基-、-C2-10烯基-或-C2-10炔基-，所述-C1-10烷基-、-C2-10烯基-或-C2-10炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-10烷基-、-C2-10烯基-或-C2-10炔基-任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH或-NH2取代。
在一些實施方案中，Alk1選自-C1-10烷基-或-C2-10炔基-，所述-C1-10烷基-或-C2-10炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-10烷基-或-C2-10炔基-任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH或-NH2取代。
在一些實施方案中，Alk1選自-C1-8烷基-或-C2-8炔基-，所述-C1-8烷基-或-C2-8炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-8烷基-或-C2-8炔基-任選地被一個或多個=O或OH取代。
在一些實施方案中，Alk1選自-C1-7烷基-或-C2-6炔基-，所述-C1-7烷基-或-C2-6炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-7烷基-或-C2-6炔基-任選地被一個或多個=O或OH取代。
在一些具體實施方案中，Alk1選自-C1-7烷基-，所述-C1-7烷基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-7烷基-任選地被一個或多個=O或OH取代。
在一些具體實施方案中，Alk1選自-C2-6炔基-，所述-C2-6炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C2-6炔基-任選地被一個或多個=O或OH取代。
在一些實施方案中，Alk1選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2N(CH2CH2OH)-、-OCH2C≡C-、-C(=O)-、-CH2CH2CH2C≡C-、-CH2CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-、-CH2N(CH3)-或-CH2N(CH(CH3)2)-。
在另外一些實施方案中，Alk1選自-C1-12烷基-，所述-C1-12烷基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換。
在另外一些實施方案中，Alk1選自-C1-10烷基-，所述-C1-10烷基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換。
在另外一些實施方案中，Alk1選自-C1-8烷基-，所述-C1-8烷基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換。
在另外一些實施方案中，Alk1選自-C1-6烷基-，所述-C1-6烷基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換。
在另外一些實施方案中，Alk1選自-C1-3烷基-，所述-C1-3烷基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換。
在另外一些實施方案中，Alk1選自-C1-3烷基-。
在另外一些實施方案中，Alk1選自-C1-2烷基-。在另外一些實施方案中，Ak1選自-CH2-。
在一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基、5-15員雜環基或7-15員碳環，所述苯基、5-15員雜環基或7-15員環任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
在一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基、8-15員雜環基或8-15員碳環，所述苯基、8-15員雜環基或8-15員碳環任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH、-NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代。
在一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基、9-15員雜環基或9-15員碳環，所述9-15員雜環基或9-15員碳環任選地被一個或多個=O、鹵素或OH取代。在一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基、9-11員雜環基、13-15員雜環基或10員碳環，所述9-11員雜環基、13-15員雜環基或10員碳環任選地被一個或多個=O取代。在一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基或9-15員雜環基或10員碳環。在一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基、9-11員雜環基、13-15員雜環基。
在另外一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基或3-16員雜環基。
在另外一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基或5-15員雜環基。
在另外一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基或8-15員雜環基。在另外一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基或10-15員雜環基。
在另外一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基或13-15員雜環基。
在一些實施方案中，Cy中所述“雜環基”或“碳環”選自單環、雙環或三環體系；或者，Cy中所述“雜環基”或“碳環”選自雙環或三環體系；進一步，所述雙環或三環體系中一個環選自苯環或吡啶環；或者，所述雙環或三環體系中一個環選自苯環。在一些實施方案中，Cy中所述“雜環基”包含1、2、3或4個選自N、O或S的雜原子，其餘環原子選自碳。在一些實施方案中，Cy中所述“雜環基”包含1、2或3個選自N或O的雜原子，其餘環原子選自碳。
在一些實施方案中，Cy選自
，其中，
環D選自5-8員雜環烯基或C5-10環烯基，所述5-8員雜環烯基任選地被=O、OH、胺基或鹵素基團取代；
環E不存在，或者選自C4-10環烷基或5-8員雜環烷基，當環E不存在時，環D不是芳香環或芳香雜環。
在一些實施方案中，環D選自5-6員雜環烯基或C5-6環烯基，所述雜環烯基任選地被=O或羥基基團取代。
在一些實施方案中，環D選自含一個或多個選自N或O的雜原子的5-6員雜環烯基，所述雜環烯基任選地被=O取代。
在一些實施方案中，環D選自5-8員雜環烯基或C5-10環烯基。
在一些實施方案中，環D選自5-6員雜環烯基或C6-8環烯基。
在一些實施方案中，環D選自5-6員雜環烯基。
在一些實施方案中，環D選自含一個或多個選自N或O的雜原子的5-6員雜環烯基。
在一些實施方案中，環D選自6員環烯基。
在一些實施方案中，環E選自C4-10環烷基或5-8員雜環烷基。
在一些實施方案中，環E選自C4-6環烷基基或5-6員雜環烷基。
在一些實施方案中，環E選自5-6員雜環烷基。
在一些實施方案中，環E選自含一個或多個N的5-6員雜環烷基。
在一些實施方案中，環E不存在，並且環D不是芳香環或芳香雜環。
在一些實施方案中，所述
選自
、
在一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基、
、
在一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基、
、
在一些具體實施方案中，Cy選自苯基、
、
、
、
或
。在一些具體實施方案中，
Cy選自苯基。在一些具體實施方案中，Cy選自苯基。在一些具體實施方案中，Cy選自
、
或
。在一些具體實施方案中，Cy選自
。在一些具體實施方案中，Cy選自
。在一些具體實施方案中，Cy選自
。
在另外一些實施方案中，Cy選自鍵、苯基、
在一些實施方案中，結構部分
選自
、
、
或
。在一些實施方案中，結構部分
選自
、
或
。在一些具體實施方案中，結構部分
選自
。在一些具體實施方案中，結構部分
選自
。在一些實施方案中，結構部分
選自
。
在另外一些實施方案中，結構部分
選自
在一些實施方案中，結構部分
選自
、
在另外一些實施方案中，結構部分
選自
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在另外一些實施方案中，結構部分
選自
在一些實施方案中，結構部分
選自
或
。在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在一些實施方案中，LnK1或者-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-選自
在一些實施方案中，LnK1或者-Cy2-Cy3-Cy4-選自
在一些實施方案中，LnK1或者-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-選自
在一些實施方案中，LnK1或者-Cy2-Cy3-選自
在一些實施方案中，LnK1或者-Cy2-Alk1-Cy3-選自
在一些實施方案中，LnK1或者-Cy2-Alk1-Cy3-Alk1-選自
在一些實施方案中，LnK1或者-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-選自
在一些實施方案中，LnK1或者-Cy4-Alk1-選自
在一些實施方案中，LnK1或者-Cy4-選自
、
在一些實施方案中，LnK1或者-Alk1-選自
。
在另外一些實施方案中，LnK1或者-Cy2-Cy3-Cy4-選自
在另外一些實施方案中，LnK1或者-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-選自
、
、
、
在另外一些實施方案中，LnK1或者-Cy2-Cy3-選自
在另外一些實施方案中，LnK1或者-Cy2-Alk1-Cy3-選自
在一些實施方案中，LnK1選自
、
在一些實施方案中，LnK1選自
、
在另外一些實施方案中，LnK1選自
在一些實施方案中，結構部分
選自苯環、吡啶、
、
、
、
或
。
在一些實施方案中，結構部分
選自苯環、吡啶、
、
、
、
或
。
在一些具體實施方案中，結構部分
選自苯環或吡啶。
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
或
。在一些具體實施方案中，結構部分
選自
或
。
在一些實施方案中，結構部分
選自苯環、吡啶、
、
、
、
、
、
在一些實施方案中，結構部分
選自苯環、吡啶、
、
、
、
、
或
。
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在一些實施方案中，結構部分
選自苯環、吡啶、
、
、
、
、
、
在一些實施方案中，結構部分
選自苯環、吡啶、
、
、
、
、
或
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在一些實施方案中，結構部分
選自苯環、吡啶、
、
、
、
、
、
、
在一些實施方案中，結構部分
選自苯環、吡啶、
、
、
、
、
、
在另外一些實施方案中，結構部分
選自苯環、吡啶、
、
、
、
、
、
在一些實施方案中，結構部分
選自苯環、吡啶、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
在一些實施方案中，結構部分
選自
在另外一些實施方案中，結構部分
選自
在一些具體實施方案中，結構部分
、
或
選自
、
、
、
在一些具體實施方案中，結構部分
、
或
選自
、
、
、
在一些具體實施方案中，結構部分
、
、
或
選自
。
在一些具體實施方案中，結構部分
、
或
選自
、
或
。
在一些實施方案中，結構部分
選自
在另外一些實施方案中，結構部分
選自
在一些實施方案中，結構部分
選自
在一些實施方案中，結構部分
選自
在另外一些實施方案中，結構部分
選自
在一些實施方案中，結構部分
選自
、
或
。在一些實施方案中，結構部分
選自
。在一些具體實
施方案中，結構部分
選自
。在一些具體實施方案中，結構部分
選自
在另外一些實施方案中，結構部分
選自
或
。
在一些具體實施方案中，結構部分
或
選自
。
在一些具體實施方案中，結構部分
選自
。
在一些具體實施方案中，結構部分
或
選自
。
在一些具體實施方案中，結構部分
或
選自
。
在一些具體實施方案中，結構部分
或
選自
。在一些具體實施方案中，結構部分
、
、
或
選自
。
在一些實施方案中，結構部分
或
選自
、
、
、
在另外一些實施方案中，結構部分
或
選自
、
、
、
在一些實施方案中，結構部分
選自
、
、
、
、
在另外一些實施方案中，結構部分
選自
、
、
、
、
另一方面，本申請涉及式II’化合物或其藥學上可接受的鹽，
ULM是結合E3泛素連接酶的小分子E3泛素連接酶結合部分；
LnK2是連接基團；
R1、R2、R3、R4、n、X1、X2、X3、Cy的定義如前所述。
本申請所述式II’化合物或其藥學上可接受的鹽，選自式II’-1、或式II化合物或其藥學上可接受的鹽，
ULM是結合E3泛素連接酶的小分子E3泛素連接酶結合部分；
LnK2是連接基團；
R1、R2、R4、n、p、X1、X2、X3、Cy的定義如前所述。
在一些實施方案中，E3泛素連接酶的小分子E3泛素連接酶結合部分選自cereblon E3泛素連接酶結合部分、VHL E3泛素連接酶結合部分、IAP E3泛素連接酶結合部分或MDM2 E3泛素連接酶結合部分。在一些實施方案中，E3泛素連接酶的小分子E3泛素連接酶結合部分選自cereblon E3泛素連接酶結合部分。
在一些方案中，所述VHL E3泛素連接酶結合部分選自：
在一些方案中，所述IAP E3泛素連接酶結合部分選自：
在一些方案中，所述MDM2 E3泛素連接酶結合部分選自：
在一些實施方案中，所述LnK2選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、-Cy2-Cy3-、-Cy1-Alk1-、-Cy2-
Alk1-、-Cy4-Alk1-、-Cy4-、-Alk1-、-Cy2-Alk1-Cy3-Alk1-、-Alk1-Cy2-Cy3-Cy4-或-Alk1-Cy1-；
其中Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Alk1的定義如前所述。
在一些具體實施方案中，所述LnK2選自-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-或-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-。
在一些具體實施方案中，所述LnK2選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Alk1-或-Alk1-Cy2-Cy3-Cy4-。在一些具體實施方案中，所述LnK2選自-Cy2-Alk1-Cy3-或-Cy2-Cy3-Alk1-。在一些具體實施方案中，所述LnK2選自-Cy1-Alk1-、-Cy2-Alk1-、-Cy4-Alk1-、-Cy4-或-Alk1-。
在另外一些實施方案中，所述LnK2選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、-Cy2-Cy3-、-Cy1-Alk1-、-Cy2-Alk1-或-Alk1-；
其中Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Alk1的定義如前所述。
在一些實施方案中，所述-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、-Cy2-Cy3-、-Cy1-Alk1-、-Cy2-Alk1-、-Cy4-Alk1-、-Cy4-、-Alk1-、-Cy2-Alk1-Cy3-Alk1-、-Alk1-Cy2-Cy3-Cy4-的定義如前所述。
在一些實施方案中，所述LnK2如前述LnK1的定義，即LnK2為LnK1。
在一些實施方案中，所述LnK2選自
在另外一些實施方案中，所述LnK2選自
在一些實施方案中，ULM選自以下結構部分：
其中Ra分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-8烷基；
q選自0、1、2或3；
X4選自N或CH。
在一些方案中，其中Ra分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-6烷基。
在一些方案中，其中Ra分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-3烷基。
在一些方案中，其中Ra分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基或氰基。
在一些方案中，其中Ra分別獨立地選自鹵素或胺基。
在一些方案中，q選自0、1或2。在一些方案中，q選自0或1。
在一些實施方案中，ULM選自以下結構部分：
在另外一些實施方案中，ULM選自
，其中環A、環B、環C、R3、m、X、X4的定義如前所述。
在另外一些實施方案中，結構部分-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、-Cy2-Cy3-、
、
、
、
或
的定義如前所述。
在一些實施方案中，本申請涉及式I化合物、式II化合物或其藥學上可接受的鹽選自式II-1、式II-1-1、式II-1-1A、式II-1-1B、式II-2、式II-2-1、式II-2-1A、式II-2-1B、式II-3、式II-3-1、
式II-3-1A、式II-3-1B、式II-4、式II-5、式II-6、式II-7、式II-7-1、式II-7-1A或式II-7-1B化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，R1、R3、R4、m、n、Cy、LnK2或環A的定義如本申請所述。
在一些實施方案中，結構部分-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、-Cy2-Cy3-、
、
或
的定義如前所述。
再另一方面，本申請涉及式III化合物、結構部分或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)，
其中，
R1、R2、R4、n、X1、X2、X3的定義如前所述；
環D選自5-8員雜環烯基或C5-10環烯基，所述5-8員雜環烯基或C5-10環烯基任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、胺基、鹵素、C1-6烷基O C(O)-、(C1-10烷基)3SiO-C1-6烷基-N(鹵代C1-6烷基C(O))C1-6烷基-、(C1-10烷基)3SiOC1-6烷基NHC1-6烷基-、C3-10環烷基或3-10員雜環烷基，所述C3-10環烷基或3-10員雜環烷基任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH2、C1-6烷基O C(O)-、鹵代C1-6烷基C(O)-、(C1-10烷基)3SiOC1-6烷基-、羥基取代C1-10烷基-、CHO-或(C1-10烷基)3SiO-；
環E不存在、或者選自C4-10環烷基或5-8員雜環烷基，當環E不存在時，環D不是芳香環或芳香雜環，環E任選地被3-10員雜環烷基取代，所述3-10員雜環烷基任選地被C1-6烷基C(O)O-取代。
在一些方案中，環D選自5-8員雜環烯基或C5-10環烯基，所述5-8員雜環烯基或C5-10環烯基任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、胺基、鹵素、C1-6烷基OC(O)-、(C1-6烷基)3SiO-C1-3烷基-N(鹵代C1-3烷基C(O))C1-6烷基-、(C1-6烷基)3SiOC1-3烷基NHC1-3烷基-、C3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH2、C1-6烷基O C(O)-、鹵代C1-3烷基C(O)-、(C1-6烷基)3SiOC1-3烷基-、羥基取代C1-6烷基-、CHO-或(C1-6烷基)3SiO-。
在一些方案中，環D選自5-8員雜環烯基或C5-10環烯基，所述5-8員雜環烯基或C5-10環烯基任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、胺基、鹵素、(CH3)3COC(O)-、TBSOCH2CH2N(CF3C(O)-)CH2CH2CH2-、TBSOCH2CH2NHCH2CH2CH2-、環己基、氮雜環丁烷基或哌啶基，所述環己基、氮雜環丁烷基或哌啶基任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH2、(CH3)3COC(O)-、CF3C(O)-、TBSOCH2-、HOCH2-、CHO-或TBSO-。
在一些方案中，環D選自5-6員雜環烯基或C6-8環烯基，所述5-6員雜環烯基或C6-8環烯基任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、胺基、鹵素、(CH3)3COC(O)-、TBSOCH2CH2N(CF3C(O)-)CH2CH2CH2-、TBSOCH2CH2NHCH2CH2CH2-、環己基、氮雜環丁烷基或哌啶基，所
述環己基、氮雜環丁烷基或哌啶基任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH2、(CH3)3COC(O)-、CF3C(O)-、TBSOCH2-、HOCH2-、CHO-或TBSO-。
在一些方案中，環D選自5-8員雜環烯基或C5-10環烯基，所述5-8員雜環烯基或C5-10環烯基任選地被一個或多個以下基團取代：=O、(CH3)3COC(O)-、
、
、
、
在一些方案中，環E不存在、或者選自C4-6環烷基或5-6員雜環烷基，當環E不存在時，環D不是芳香環或芳香雜環，環E任選地被3-6員雜環烷基取代，所述3-6員雜環烷基任選地被C1-3烷基C(O)O-取代。
在一些方案中，環E不存在、或者選自C4-6環烷基或5-6員雜環烷基，當環E不存在時，環D不是芳香環或芳香雜環，環E任選地被6員雜環烷基取代，所述6員雜環烷基任選地被C1-3烷基C(O)O-取代。
在一些方案中，環E不存在、或者選自C4-6環烷基或5-6員雜環烷基，當環E不存在時，環D不是芳香環或芳香雜環，環E任選地被
或
取代。
在一些方案中，環D選自5-8員雜環烯基或C5-10環烯基，所述5-8員雜環烯基任選地被=O、OH、胺基或鹵素基團取代；
環E不存在、或者選自C4-10環烷基或5-8員雜環烷基，當環E不存在時，環D不是芳香環或芳香雜環。
在一些實施方案中，環D選自5-6員雜環烯基或C5-6環烯基，所述雜環烯基任選地被=O或羥基基團取代。
在一些實施方案中，環D選自含一個或多個選自N或O的雜原子的5-6員雜環烯基，所述雜環烯基任選地被=O取代。
在一些實施方案中，環D選自5-8員雜環烯基或C5-10環烯基。
在一些實施方案中，環D選自5-6員雜環烯基或C6-8環烯基。
在一些實施方案中，環D選自5-6員雜環烯基。
在一些實施方案中，環D選自含一個或多個選自N或O的雜原子的5-6員雜環烯基。
在一些實施方案中，環D選自6員環烯基。
在一些實施方案中，環E選自C4-10環烷基或5-8員雜環烷基。
在一些實施方案中，環E選自C4-6環烷基基或5-6員雜環烷基。
在一些實施方案中，環E選自5-6員雜環烷基。
在一些實施方案中，環E選自含一個或多個N的5-6員雜環烷基。
在一些實施方案中，環E不存在，並且環D不是芳香環或芳香雜環。
在一些實施方案中，結構部分
選自
在一些實施方案中，結構部分
選自
在一些實施方案中，結構單元
如前所述。在一些實施方案中，結構單元
選自
。在一些實施方案中，結構單元
選自
或
。
在一些實施方案中，所述式III化合物、結構部分或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)選自式III-1、式III-1A、式III-1B化合物、結構部分或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)，
在一些實施方案中，所述雜環烯基、雜芳基、雜環烷基或雜環基中的雜原子選自N、O、NH或S，雜原子個數選自1、2、3、4或5個；或者，雜原子個數選自1、2、3或4個；或者，雜原
子個數選自1、2或3。在一些實施方案中，所述雜環烷基中雜原子個數為1或2。
本申請提供以下化合物或其藥學上可接受的鹽，
本申請提供以下化合物、結構部分或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)，
另一方面，本申請涉及所述化合物(例如式III或本申請具體化合物)、部分、其異構物(如立體異構物)、其衍生物在Protac分子中的應用。另一方面，本申請涉及所述化合物(例如式III或本申請具體化合物)、部分、其異構物(如立體異構物)、其衍生物用於構成Protac分子一部分的應用。另一方面，本申請涉及所述化合物(例如式III或本申請具體化合物)、部分、其異構物(如立體異構物)、其衍生物以Protac分子的形式存在。另一方面，本申請涉及所述化合物(例如式III或本申請具體化合物)、部分、其異構物(如立體異構物)、其衍生物用於降解蛋白的用途，例如所述化合物(例如式III或本申請具體化合物)、部分、其異構物(如立體異構物)、其衍生物以Protac分子的形式降解所述蛋白。另一方面，本申請涉及所述化合物(例如式III或本申請具體化合物)、部分、其異構物(如立體異構物)、其衍生物以Protac分子的形式用於降解蛋白的用途。本申請涉及所述化合物(例如式III或本申請具體化合物)、部分、其異構物(如立體異構物)、其衍生物(例如作為製備中間體)在製備
Protac分子中的應用。本申請涉及所述化合物(例如式III或本申請具體化合物)、部分、其異構物(如立體異構物)、其衍生物(例如作為製備中間體)在製備蛋白降解劑中的應用。
本申請涉及所述化合物(例如式III或本申請具體化合物)、部分、其異構物(如立體異構物)、其衍生物用於降解wee1蛋白的用途，例如所述化合物、部分、其異構物(如立體異構物)、其衍生物以Protac分子的形式降解所述wee1蛋白。另一方面，本申請涉及所述化合物(例如式III或本申請具體化合物)、部分、其異構物(如立體異構物)、其衍生物以Protac分子的形式用於降解wee1蛋白的用途。
在一些方案中，所述Protac分子或蛋白降解劑選自wee1蛋白降解劑/分子。
另一方面，本申請涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本申請所述的化合物、其異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)，本申請的藥物組合物還包括藥學上可接受的輔劑。
另一方面，本申請涉及所述化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)、或其藥物組合物在製備預防或者治療通過降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的藥物中的用途。
另一方面，本申請涉及所述化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)、或其藥物組合物在製備預防或者治療通過體內與小腦蛋白質結合而治療的病症的藥物中的用途。
另一方面，本申請涉及所述化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)、或其藥物組合物在製備預防或者治療與Wee1相關疾病的藥物中的用途。
本申請涉及治療或預防哺乳動物的通過降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的本申請的所述化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)、或其藥物組合物。
本申請涉及治療或預防通過體內與小腦蛋白質結合而治療的病症的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的本申請的所述化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)、或其藥物組合物。
另一方面，本申請涉及治療哺乳動物的與Wee1相關疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的本申請的所述化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)、或其藥物組合物。
另一方面，本申請涉及預防或者治療通過降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的所述化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)、或其藥物組合物。
另一方面，本申請涉及預防或者治療通過體內與小腦蛋白質結合而治療的病症的所述化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)、或其藥物組合物。
另一方面，本申請涉及預防或者治療與Wee1相關疾病的所述化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)、或其藥物組合物。
另一方面，本申請涉及所述化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)、或其藥物組合物在預防或者治療通過降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症中的用途。
另一方面，本申請涉及所述化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)、或其藥物組合物在預防或者治療通過體內與小腦蛋白質結合而治療的病症中的用途。
另一方面，本申請涉及所述化合物、其立體異構物或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物(具體例如其Protac分子)、或其藥物組合物在預防或者治療與Wee1相關疾病中的用途。
另一方面，本申請涉及所述化合物或結構部分在Protac分子中的應用。另一方面，本申請涉及所述化合物或結構部分用於構成Protac分子一部分的應用。另一方面，本申請涉及所述化合物或結構部分以Protac分子的形式存在。另一方面，本申請涉及所述化合物或結構部分用於降解wee1蛋白的用途，例如所述化合物或結構部分以Protac分子的形式降解所述蛋白。另一方面，本申請涉及所述化合物或結構部分以Protac分子的形式用於降解wee1蛋白的用途。
在一些具體實施方案中，所述Wee1相關疾病選自通過降解與Wee1靶蛋白配體結合的蛋白而治療的病症；在一些具體實施方案中，所述Wee1相關疾病選自通過體內與小腦蛋白結合而治療的病症；在一些實施方案中，所述疾病或病症選自癌症。
在一些具體實施方案中，所述通過體內與小腦蛋白質結合而治療的病症和/或通過體內與小腦蛋白結合而治療的病症選自與Wee1相關疾病；在一些具體實施方案中，所述Wee1相關疾病選自癌症。
在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、兩個、三個、四個、五個或六個。在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、兩個、或三個。在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、或兩個。
在一些方案中，本申請包含上述定義的變數及其實施方案，以及它們的任意組合。
技術效果
本申請的化合物具有體外細胞的WEE1蛋白降解活性，對K562細胞及A427細胞的Wee1蛋白具有降解作用；體外可以抑製細胞(U2OS細胞、LoVo細胞或A427細胞)的增殖；相較於Myt1激酶及PLK1激酶，針對Wee1激酶具有選擇性；具有體外細胞CDK1磷酸化抑製活性；體外代謝穩定，具有良好的體內藥代動力學性質以及體內藥效活性。
定義
除非另有說明，本申請中所用的下列術語具有下列含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，隻要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧代(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代，氧代不會發生在芳香基上。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可以發生或不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、單取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本領域技術人員可理
解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的Cm-n，是該部分具有給定範圍中的整數個碳原子。例如“C1-6”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。例如，如果一個基團含2個R，則每個R都有獨立的選項。
當一個鍵交叉連接到一個環(包括單環、並環或螺環)的兩個原子時，這種鍵可以與環(包括單環、並環或螺環)上的任意原子相鍵合。例如，結構單元
表示兩邊的鍵可與環A、環B或環C上的任意兩個不同的原子發生連接；再例如
表示兩邊的鍵可與環A、中間的苯環或環C上的任意兩個不同的原子發生連接；進一步例如
表示兩邊的鍵可以與該體系中四個環的任意兩個不同的原子發生連接。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“胺基”指-NH2基團。
術語“氰基”指-CN基團。
術語“烷基”是指通式為CnH2n+1的烴基。該烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，術語“C1-6烷基”指含有1至6個碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。類似地，烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定義。
術語“烷氧基”指-O-烷基。
術語“烯基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族烴基。烯基的非限製性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基等。
術語“炔基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個三鍵的不飽和脂肪族烴基。炔基的非限製性實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
術語“環”是指環狀基團，可以是單環、雙環、三環等。所述環可以是完全飽和、部分飽和或芳香的。所述環可以全部由C原子組成，可以含有一個或多個例如選自N、O或S(O)n(其中n為0、1或2)的雜原子，雜原子個數選自1-6個，或者1-4個，或者1-2個。所述環可以為4~20員，或者4~15員，或者4~10員。
術語“單環”指含有一個環的環狀基團，其可以是完全飽和、部分飽和或芳香的。所述單環可以全部由C原子組成，可以含有一個或多個例如選自N、O或S的雜原子。
術語“雙環”或“二環”指含有兩個環的環狀基團，其可以是完全飽和、部分飽和或芳香的。所述雙環可以全部由C原子組成，可以含有一個或多個例如選自N、O或S的雜原子。所述雙環可以是稠合環、橋環或螺環。
術語“三環”指含有三個環的環狀基團，其可以是完全飽和、部分飽和或芳香的。所述三環可以全部由C原子組成，可以含有一個或多個例如選自N、O或S的雜原子。所述三環中任意相鄰的兩個單環可以是稠合環、橋環或螺環。
術語“稠合環”是指兩個或以上碳環或雜環以共有兩個原子駢合而形成的多環化合物，包括完全飽和的、部分飽和的和芳香的。除非另有指示，所述稠合環為5~20員，優選6~14員，更優選9~14員。
術語“橋環”是指兩個環共用三個或以上原子的完全飽和、或部分不飽和的多環系統，包括碳環和雜環。除非另有指示，所述橋環為5~14員，優選6~14員，更優選6~10員。根據成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環，優選為雙環或三環，更優選為雙環。當橋環為雜環時，該多環中一個或多個環原子選自N、O、
S(O)n(其中n為0、1或2)的雜原子(優選1或2個雜原子)，其餘環原子為碳原子。
術語“螺環”是指單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的完全飽和、或部分不飽和的多環系統，包括碳環和雜環。除非另有指示，所述螺環為5至20員，優選為6至14員，更優選為9至14員。當螺環為雜環時，該多環中一個或多個環原子選自N、O、S(O)n(其中n為0、1或2)的雜原子(優選1或2個雜原子)，其餘環原子為碳原子。
術語“碳環”是指環狀基團，所述環全部由C原子組成，可以是單環、雙環、三環等，所述環可以是完全飽和、部分飽和或芳香的，所述環可以為4~20員，或者4~15員，或者4~10員。除非另有指示，該碳環通常為4至16員環(具體如4至8員環)。包括不限於環烷基、環烯基或芳基。
術語“環烯基”是指不完全飽和的並且可以以單環、雙環橋環或螺環存在的非芳族碳環。除非另有指示，該碳環通常為4至8員環(例如4員、5員、6員、7員或8員)。環烯基的非限製性實例包括但不限於環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基等。
術語“環烷基”指完全飽和的並且可以以單環、橋環或螺環存在的碳環。除非另有指示，該碳環通常為3至10員環(例如4員、5員、6員、7員、8員、9員環，或例如5至8員環)。環烷基
非限製性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降
基基(雙環[2.2.1]庚基)、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基等。
術語“雜環烷基”是指完全飽和的並且可以以單環、橋環或螺環存在的環狀基團。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子(優選1或2個雜原子)的3至15員環、3至10員環、4至8員環、3至7員環、3至6員環或3至5員環(例如6員)。3員雜環烷基的實例包括但不限於環氧乙烷基、環硫乙烷基、環氮乙烷基，4員雜環烷基的非限製性實例包括但不限於吖丁啶基、
丁環基、噻丁環基，5員雜環烷基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、異
唑烷基、
唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡唑基，6員雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、
啉基、哌
基、1,4-噻
烷基、1,4-二氧六環基、硫代
啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7員雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基。優選為具有5或6個環原子的單環雜環烷基。
術語"雜環烯基"包括其中至多3個碳原子、在一個實施方案中至多2個碳原子、在另一個實施方案中1個碳原子各自獨立地被O、S(O)或N代替的環烯基，條件是保留至少一個環烯基碳-碳雙鍵。可以以單環、橋環或螺環存在的環狀基團，可以是3至10員環
(例如5至8員環)。雜環烯基的實例包括但不限於二氫吡咯基、四氫吡啶基、四氫氮雜
基或氮雜螺環辛烯。
術語“雜環基”是指完全飽和的或部分不飽和的(但不是完全不飽和的雜芳族，例如可以是雜環烷基或雜環烯基)並且可以以單環、橋環或螺環存在的非芳族環。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子(優選1或2個雜原子)的3至7員環。雜環基的非限製性實例包括但不限於環氧乙烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氫吡咯基、哌啶基、哌
基、吡唑烷基、4H-吡喃基、
啉基、硫代
啉基、四氫噻吩基等。
術語“雜芳基”是指單環或稠合多環體系，其中含有至少一個選自N、O、S的環原子，其餘環原子為C，並且具有至少一個芳香環。優選的雜芳基具有單個4至8員環，尤其是5至8員環，或包含6至14個，尤其是6至10個環原子的多個稠合環。雜芳基的非限製性實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、三唑基、三
基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基等。
本申請中，用波浪線(
)表示一個立體中心的絕對構型之一(例如
或
之一，具體
表示
或
)或相對構型之一(例如
表示
或
)。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構物。同樣地，所有的互變異構物形式均包括在本申請的範圍之內。
除非另有規定，
用於表示[ ]內的基團任意位點的氫原子可被“─”連接的基團取代。
本申請中的基團或結構部分如Lnk1、Lnk2、Cy、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Alk1、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-1及其具體選項，任選地可以採用從左至右的讀取順序，對應的分別與通式中該基團或者結構部分左側基團及右側基團連接，例如當Lnk2選自
，按照從左至右的讀取順序，Lnk2左側與通式中對應左側的結構部分Cy連接，右側與右側結構部分ULM連接，形成的結構部分為
；任選地，本申請中的基團或結構部分如Lnk1、Lnk2、Cy、Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Alk1、-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-等及其具體選項，可以採用從右至左的讀取順序，對應的分別與通式中該基團或者結構部分左側基團及右側基團連接，例如當Lnk2選自
，按照從右至左的讀取順序，Lnk2右側與通式中對應左側的結構部分Cy連接，左側與通式中對應右側的結構部分ULM連接形成的結構部分為
。其他基團同上所述。
術語“Protac(proteolysis targeting chimera)分子”是一類能夠同時結合靶向蛋白和E3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠誘導靶蛋白被細胞的蛋白酶體識別，引起靶向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細胞中的含量。
術語“衍生物”是母體化合物的基本結構中的一個或多個氫原子被取代或替換成其他基團或結構部分，從而產生的一種或一群新化合物，本申請的衍生物是指保留了母體結構的衍生化合物。如母體化合物衍生成Protac分子，具體是指PTM-linker-ULM分子，其中PTM是與靶蛋白、靶多肽結合的蛋白靶標部分；linker是連接基團，ULM是指與泛素連接酶結合部分。
術語“治療”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括：
(i)抑製疾病或疾病狀態，即遏製其發展；
(ii)緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語“預防”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以預防疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，包括：預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。
術語“治療有效量”意指(i)治療或預防特定疾病、病況或障礙，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種
症狀，或(iii)預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本申請化合物的用量。構成“治療有效量”的本申請化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領域技術人員根據其自身的知識及本公開內容而確定。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
作為藥學上可接受的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機堿形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性胺基酸形成的鹽等。
術語“藥物組合物”是指一種或多種本申請的化合物或其鹽與藥學上可接受的輔劑組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本申請的化合物。
術語“藥學上可接受的輔劑”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔劑。合適的輔劑是本領域技術人員熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。
詞語“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。
本申請的化合物和中間體還可以以不同的互變異構物形式存在，並且所有這樣的形式包含於本申請的範圍內。術語“互變異構物”或“互變異構物形式”是指可經由低能障互變的不同能量的結構異構物。例如，質子互變異構物(也稱為質子轉移互變異構物)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構物的具體實例是咪唑部分，其中質子可在兩個環氮間遷移。價互變異構物包括通過一些成鍵電子的重組的互變。
本申請還包括與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同于自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本申請化合物。可結合到本申請化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素標記的本申請化合物(例如用3H及14C標記的那些)可用於化合物和/或受質組織分佈分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素對於由於它們易於製備和可檢測性是尤其優選的。正電子發射同位素，諸如15O、13N、11C和18F可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以測定受質佔有率。通常可以通過與公開於下
文的方案和/或實施例中的那些類似的下列程式，通過同位素標記試劑取代未經同位素標記的試劑來製備同位素標記的本申請化合物。
此外，用較重同位素(諸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代謝穩定性產生的治療優點(例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求)，並且因此在某些情形下可能是優選的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一個氫被至少一個氘取代。
本申請化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構物。除非另有說明，所有立體異構物都包括，如鏡像異構物和非鏡像異構物。本申請的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或通過使用手性原料或手性試劑合成。
本申請的藥物組合物可通過將本申請的化合物與適宜的藥學上可接受的輔劑組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本申請化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、局部、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
本申請的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
在一些實施方案中，藥物組合物是口服形式。對於口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的輔劑混合，來配製該藥物組合物。這些輔劑能使本申請的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。
可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。例如，可通過下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體輔劑混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的輔劑，然後將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的輔劑包括但不限於：黏合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。
藥物組合物還可適用於腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍乾產品。
本文所述的通式I化合物的所有施用方法中，每天給藥的劑量為0.01到200mg/kg體重，以單獨或分開劑量的形式。
本申請的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成
方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本申請的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本申請的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團(如本申請中的胺基)選擇合適的保護基，例如，可參考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey：John Wiley & Sons,Inc.
本申請採用下述縮略詞：
DIPEA代表N,N'-二異丙基乙胺；IBX代表2-碘醯基苯甲酸；DMSO代表二甲基亞碸；MeOH代表甲醇；DCM代表二氯甲烷；EA代表乙酸乙酯；Boc代表三級丁氧羰基；LDA代表二異丙基胺基鋰；THF代表四氫呋喃；DMP代表戴斯-馬丁試劑；DMF代表N，N-二甲基甲醯胺；selectfluor代表1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽；Pd(PPh3)2Cl2代表雙三苯基磷二氯化鈀；DMA代表N，N-二甲基乙醯胺；Pd2(dba)3代表三(二亞苄基丙酮)二鈀；Xphos代表2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；MeCN代表乙腈；NBS代表N-溴代丁二醯亞胺；Ruphos代表2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯；TBSCl代表三級丁基二甲基氯矽烷；TBAF代表四丁基氟化銨；HATU代表2-(7-偶
氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；BINAP代表1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦；DMAP代表4-二甲胺基吡啶；AIBN代表偶氮二異丁腈；EtOH代表乙醇；PdCl2(dppf)代表1,1-雙(二苯基膦)二荗鐵二氯化鈀；Xantphos代表4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽。
為清楚起見，進一步用實施例來闡述本發明，但是實施例並非限製本申請的範圍。本申請所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
製備例z1：化合物z1的合成
步驟1：中間體z1b的製備
向反應瓶中依次加入丙炔醯胺(255g)，碳酸鈉(391g)和水(2000mL)，冰浴下緩慢加入2-氧代環戊羧酸乙酯(577g)，25℃
反應3h。反應結束後，將反應液直接抽濾，得到中間體z1b(750g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：226.14
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.95(d,J=1.9Hz,1H),6.72(d,J=10.0Hz,1H),6.19(s,1H),5.72(dd,J=10.1,1.8Hz,1H),4.09(qq,J=10.8,7.0Hz,2H),2.46-2.34(m,1H),2.23-2.10(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.86-1.72(m,1H),1.68-1.54(m,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).
步驟2：中間體z1c的製備
向反應瓶中依次加入中間體z1b(750g)和濃鹽酸(1200mL)，110℃反應3h。反應結束後，將反應液濃縮，殘留物中加入水、飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷，萃取分層，有機相濃縮，粗產物用二氯甲烷打漿，抽濾，乾燥，得到中間體z1c(328g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：136.05
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.42(d,J=9.0Hz,1H),6.22(d,J=9.0Hz,1H),2.74(t,J=7.6Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),2.02(p,J=7.5Hz,2H).
步驟3：中間體z1d的製備
向反應瓶中依次加入中間體z1c(30g)，三氯氧磷(204g)和DMF(17mL)，110℃反應16h。反應結束後，將反應液濃縮，殘留物中加入水，飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，萃取分層，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得到中間體z1d(25.14g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：154.04
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6))δ 7.66(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),2.88(q,J=7.7Hz,4H),2.07(p,J=7.6Hz,2H).
步驟4：中間體z1e的製備
向反應瓶中依次加入中間體z1d(30g)，間氯過氧苯甲酸(101g)和二氯甲烷(500mL)，25℃反應16h。反應結束後，向反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和二氯甲烷，萃取分層，有機相濃縮，得到中間體z1e(38.37g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：170.05
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),2.99(dt,J=10.5,7.6Hz,4H),2.11(p,J=7.7Hz,2H).
步驟5：中間體z1f的製備
向反應瓶中依次加入中間體z1e(30g)和乙酸酐(183mL)，100℃反應1h。反應結束後，將反應液濃縮，殘留物加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分層，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得到中間體z1f(17.08g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：212.10
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.82(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),6.02(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),2.99(ddd,J=16.6,8.9,5.2Hz,1H),2.91-2.81(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.06(s,3H),2.04-1.93(m,1H).
步驟6：中間體z1g的製備
向反應瓶中依次加入中間體z1f(20g)，氫氧化鋰一水合物(4.76g)，四氫呋喃(200mL)和水(200mL)，25℃反應2h。反應結束後，將反應液濃縮，殘留物加入乙酸乙酯，萃取分層，有機相濃縮，得到中間體z1g(14.20g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：170.05
步驟7：中間體z1h的製備
向反應瓶中依次加入中間體z1g(14.2g)，DMP(93g)和二氯甲烷(280mL)，25℃反應20h。反應結束後，向反應液中加入水、飽和亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷，萃取分層，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱層析分離純化，得到中間體z1h(10.01g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：168.05
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.15(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),3.17-3.06(m,2H),2.75-2.68(m,2H).
步驟8：中間體z1i的製備
反應瓶中依次加入(R)-N-(3-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-基)-P,P-二苯基次膦醯胺(17.38g)，正庚烷(300mL)，降溫至-65℃，滴加二乙基鋅的正己烷溶液(1M，648mL)，-65℃下繼續反應45min後，滴加三氟化硼乙醚(2.56g)，-65℃繼續反應1h，滴加中間體z1h(30g)的二氯甲烷溶液，恢復至25℃反應16h。反應結束後，向反應液中加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯，萃取分層，粗產物經矽膠柱層析分離純化，得到中間體z1i(21.54g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：198.2、200.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.70(dt,J=8.0,0.9Hz,1H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),5.10(s,1H),2.93-2.84(m,1H),2.70(ddd,J=16.3,8.6,5.4Hz,1H),2.16(ddd,J=12.9,8.6,5.6Hz,1H),1.98(ddd,J=13.7,8.2,5.4Hz,1H),1.88-1.79(m,1H),1.65(dq,J=14.7,7.4Hz,1H),0.84(t,J=7.4Hz,3H).
步驟9：中間體z1的製備
向反應瓶中依次加入中間體z1i(2g)，反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-環己烷二胺(0.58g)，碘化亞銅(0.38g)，碘化鈉(3.03g)和苯甲醚(20mL)，120℃反應15h。反應結束後，將反應液直接進行矽膠柱層析分離純化，得到中間體z1(2.27g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：289.91。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.38(dt,J=7.8,1.1Hz,1H),5.09(s,1H),2.84(dddd,J=16.5,8.7,5.6,1.1Hz,1H),2.66(dddd,J=16.5,8.6,5.4,1.0Hz,1H),2.11(ddd,J=13.3,8.7,5.6Hz,1H),2.01-1.89(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.63(dq,J=13.5,7.4Hz,1H),0.84(t,J=7.4Hz,3H).
製備例z2、z3：化合物z2、z3的合成
步驟1：中間體z2a的製備
向反應瓶中依次加入中間體z1c(22g)和三溴化磷(400g)，100℃反應2.5h。反應結束後，向反應液中緩慢加入冰胺水和乙酸乙酯，萃取分層，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得到中間體z2a(10.42g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：199.90、201.90。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.57(d,J=7.9Hz,1H),
7.34(d,J=7.9Hz,1H),2.87(dt,J=22.4,7.6Hz,4H),2.06(p,J=7.6Hz,2H).
步驟2：中間體z2b的製備
向反應瓶中依次加入中間體z2a(11.42g)，間氯過氧苯甲酸(29.8g)和二氯甲烷(150mL)，25℃反應16h。反應結束後，向反應液中加入飽和亞硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和二氯甲烷，萃取分層，有機相濃縮，得到中間體z2b(10.26g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：213.9、215.9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),2.98(dt,J=21.2,7.6Hz,4H),2.09(q,J=7.6Hz,2H).
步驟3：中間體z2c的製備
向反應瓶中依次加入中間體z2b(10.20g)和乙酸酐(47.60g)，100℃反應2.5h。反應結束後，將反應液濃縮，殘留物加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分層，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得到中間體z2c(7.61g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：255.9、257.9
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),6.01(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),2.97(ddd,J=16.7,8.8,5.2Hz,1H),2.84(ddd,J=16.6,8.8,5.5Hz,1H),2.59-2.52(m,1H),2.07(s,3H),1.97(ddt,J=14.0,8.8,5.1Hz,1H).
步驟4：中間體z2d的製備
向反應瓶中依次加入中間體z2c(7.6g)，氫氧化鋰一水合物(3.45g)，四氫呋喃(100mL)和水(100mL)，25℃反應2h。
反應結束後，將反應液濃縮，殘留物加入乙酸乙酯，萃取分層，有機相濃縮，得到中間體z2d(5.88g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：213.8、215.8。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),2.89(ddd,J=16.5,8.7,4.6Hz,1H),2.69(dt,J=16.0,7.6Hz,1H),2.36(dtd,J=12.8,7.9,4.6Hz,1H),1.82(ddt,J=12.9,8.8,6.2Hz,1H).
步驟5：中間體z2e的製備
向反應瓶中依次加入中間體z2d(5.88g)，DMP(27.6g)和二氯甲烷(180mL)，25℃反應20h。反應結束後，向反應液中加入水，飽和亞硫酸鈉水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷，萃取分層，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱層析分離純化，得到中間體z2e(5.01g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：211.91、213.91。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),3.09-3.04(m,2H),2.72-2.66(m,2H).
步驟6：中間體z2和中間體z3的製備
反應瓶中依次加入z2e(5.01g)，和四氫呋喃(200mL)，降溫至5℃，滴加1M乙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(50mL)，25℃下反應1h，反應結束後，將反應液倒入氯化銨水溶液和乙酸乙酯的混合溶液中，萃取分層，粗產物經矽膠柱層析分離純化，製備液相拆分(SC柱，正己烷/乙醇=95/5)得到中間體z2(1.60g)和中間體z3(1.54g)。
中間體z2：
MS(ESI,[M+H]+)m/z：242.0、244.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),5.12(s,1H),2.86(ddd,J=16.7,8.8,5.6Hz,1H),2.68(ddd,J=16.4,8.5,5.2Hz,1H),2.14(ddd,J=13.9,8.6,5.6Hz,1H),1.96(td,J=8.5,4.3Hz,1H),1.83(dt,J=14.8,7.4Hz,1H),1.70-1.59(m,1H),0.84(t,J=7.4Hz,3H).
中間體z3：
MS(ESI,[M+H]+)m/z：242.0、244.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),5.12(s,1H),2.86(ddd,J=16.7,8.8,5.6Hz,1H),2.68(ddd,J=16.4,8.5,5.2Hz,1H),2.14(ddd,J=13.9,8.6,5.6Hz,1H),1.96(td,J=8.5,4.3Hz,1H),1.83(dt,J=14.8,7.4Hz,1H),1.70-1.59(m,1H),0.84(t,J=7.4Hz,3H).
製備例z6：化合物z6的合成
步驟1：中間體z6b的製備
向反應瓶中，依次加入四氯化碳(1500mL)，z6a(100g)，2,2-偶氮二異丁腈(4.1g)和N-溴代丁二醯亞胺(265g)，加熱至80℃反應2h。反應完畢，抽濾，濃縮母液至乾，向殘留物中加入石油醚打漿，抽濾，收集濾餅，乾燥，得中間體z6b(154g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.36-7.33(m,1H),7.09-7.04(m,2H),4.78(s,2H),4.76(s,2H),3.87(s,3H).
步驟2：中間體z6c的製備
向反應瓶中，依次加入丙二酸環(亞)異丙酯(150g)，DMSO(500mL)，三乙胺(255mL)和中間體z6b(120g)，室溫反應。反應完畢，將反應液倒入水中，EA萃取，有機相依次用飽和檸檬酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，將殘留物溶於THF，加熱溶解，降溫至室溫，抽濾，收集濾餅，乾燥，
得到中間體z6c(45g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.21(t,J=7.8Hz,1H),6.83(t,J=7.0Hz,2H),3.79(s,3H),3.63(s,2H),3.49(s,2H),1.77(s,6H).
步驟3：中間體z6d的製備
0℃下，氮氣保護下，將氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(1M,163mL)緩慢滴加到中間體z6c(45g)的THF(500mL)攪拌液中，控製溫度低於5℃，混合物在0℃反應0.5h後升至室溫。反應完畢，加入飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅反應，加入EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得中間體z6d(40.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.07(t,J=7.8Hz,1H),6.74(d,J=7.4Hz,1H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),4.59(t,J=5.3Hz,2H),3.73(s,3H),3.34(d,J=5.4Hz,4H),2.68(s,2H),2.58(s,2H).
步驟4：中間體z6e的製備
-20℃下，氮氣保護下，將三氟甲磺酸酐(122g)緩慢滴入中間體z6d(40.5g)和DIPEA(76g)的DCM(500mL)攪拌液中，混合物在-5℃溫度下攪拌反應0.5h，後升至室溫反應1h。反應完畢，加入水(100mL)，淬滅反應，加入DCM萃取，有機相依次用10%檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得到中間體z6e(64.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.20-7.16(m,1H),6.84-6.80(m,2H),4.25(s,4H),3.77(s,3H),2.87(s,2H),2.77(s,2H).
步驟5：中間體z6f的製備
室溫下，氮氣保護下，將中間體z6e(63.4g)，苄胺(11.51g)，DIPEA(41.6g)和乙腈(500mL)依次加入反應瓶中，室溫反應過夜。反應完畢，反應液直接製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體z6f(31.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.33-7.24(m,4H),7.24-7.18(m,1H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),6.78(d,J=7.4Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.56(s,2H),3.15-3.08(m,4H),3.06(s,2H),2.96(s,2H).
步驟6：中間體z6g的製備
0℃下，將鹽酸二氧六環溶液(4M,79mL)加入到中間體z6f(25.2g)的DCM(500mL)溶液中，反應5min，減壓濃縮至乾，加入DCM(500L)，降溫至-78℃，然後緩慢滴加三溴化硼二氯甲烷溶液(1M,271mL)，滴加完畢後，升至室溫反應過夜。反應完畢，反應液冰浴降溫，加入甲醇淬滅反應，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至中性，加入DCM萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到中間體z6g(29.6g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：266.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.26(s,1H),7.47-7.31(m,5H),6.94(t,J=7.7Hz,1H),6.64(d,J=7.3Hz,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),4.42-3.41(m,6H),3.13(s,2H),3.06(s,2H).
步驟7：中間體z6h的製備
將中間體z6g(29.60g)、鈀碳(10%，29.6g)、MeOH(600mL)依次加入反應瓶中，氫氣置換後，氫氣保護下，40℃反應過夜，
反應完畢後，抽濾，濃縮，得到中間體z6h(23.1g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：176.1
步驟8：中間體z6i的製備
室溫下，將中間體z6h(23.5g)、THF(500mL)、三氟乙酸酐(28.4g)依次加入反應瓶中，室溫反應1h。反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)淬滅反應，加入EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製砂，矽膠柱層析，得到中間體z6i(25.92g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：270.1
步驟9：中間體z6j的製備
室溫下，將中間體z6i(23.5g)、DCM(500mL)、三乙胺(17.53g)及DMAP(1.058g)、乙酸酐(9.73g)依次加入反應瓶中，室溫反應1h。反應完畢，加入水淬滅反應，DCM萃取，收集有機相，依次用5%檸檬酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到中間體z6j(18.58g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.20(t,J=7.7Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),6.91(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),4.43-4.31(m,2H),4.10-3.98(m,2H),3.25(s,2H),3.07(s,2H),2.28(s,3H).
步驟10：中間體z6k的製備
將中間體z6j(18.4g)、三氯化鋁(15.66g)，鄰二氯苯(200mL)依次加入反應瓶，將混合物從70℃開始，逐漸升溫至150℃反應1h。反應完畢，冷至室溫，加入EA(1000mL)，鹽酸(3M，
60mL)和水(200mL)，溶解後，用EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體z6k(15.11g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：312.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.35(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),4.41(d,J=5.9Hz,2H),4.10-4.06(m,2H),3.27(s,2H),3.17(s,2H),2.62(s,3H).
步驟11：中間體z6l的製備
0℃下，氫氧化鈉溶液(1M，97mL)加入到中間體z6k(15.11g)的MeOH(150mL)溶液中，室溫反應。反應完畢後，濃縮除去甲醇，保留水，向殘留物中加入二氧六環(150mL)和Boc酸酐(11.58g)，室溫反應2h，反應完畢。向反應液中加入10%檸檬酸調節pH至5-6，加入EA萃取，再將有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體z6l(11.40g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：316.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.34(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.0Hz,1H),3.81(s,4H),3.18(s,2H),3.06(s,2H),2.61(s,3H),1.38(s,9H).
步驟12：中間體z6m的製備
0℃下，氫化鈉(60wt%，6.93g)分批加入到中間體z6l(11g)，碳酸二乙酯(20.47g)的甲苯(200mL)和THF(100mL)混合溶液中，升溫至100℃反應，反應完畢後。反應液冷卻至室溫，加入水
(500mL)淬滅反應，EA萃取兩次，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體z6m(12.62g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：388.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.74(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=8.1Hz,1H),4.19(s,2H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),3.82(s,4H),3.19(s,2H),3.08(s,2H),1.38(s,9H),1.18(t,J=7.1Hz,3H).
步驟13：中間體z6n的製備
將中間體z6m(12.5g)、羥胺(5.30g)、乙醇(200mL)依次加入反應瓶中，85℃反應3h，反應完畢後。反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入EA(500mL)，水(200mL)和飽和碳酸鈉水溶液(150mL)，充分混合後分層，收集水相。水相再用1M稀鹽酸調節pH=4，加入EA萃取，合併有機相，飽和食鹽水(200mL)洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到中間體z6n(10.12g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.86(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),4.05(s,2H),3.95-3.79(m,4H),3.38(s,2H),3.30(s,2H),1.39(s,9H).
步驟14：中間體z6o的製備
將中間體z6n(9.6g)、碳酸鉀(11.11g)、DMA(150mL)及碘乙烷(6.27g)依次加入反應瓶中，85℃反應3h，反應完畢後。反應液冷至室溫，加入水(600mL)，EA萃取，有機相用飽和食鹽
水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體z6o(11.02g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：387.2
步驟15：中間體z6p的製備
-5℃下，氮氣保護下，三級丁醇鉀的四氫呋喃溶液(1M,15.52mL)緩慢滴入中間體z6o(10g)和丙烯醯胺(1.104g)的THF(300mL)攪拌液中，10分鐘後滴加完畢，混合物在-5℃攪拌反應2h。加入飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅反應，DCM萃取兩次，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體z6p(4.32g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：412.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),4.57(dd,J=12.0,4.9Hz,1H),3.98-3.80(m,4H),3.38(s,2H),3.30(s,2H),2.82-2.71(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.22-2.14(m,1H),1.39(s,9H).
步驟16：化合物z6的製備
向反應瓶中，依次加入z6p(50mg)，DCM(5.00mL)，EA(5mL)，反應液溶清，加入三氟乙酸(1mL)。25℃攪拌反應過夜，反應完畢，濃縮至乾，DMSO溶解，逆相柱層析純化，凍乾，得到化合物z6(25mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：312.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),4.56(dd,J=11.9,5.0Hz,1H),3.61(q,J=8.2Hz,4H),3.36(s,2H),3.28(s,2H),2.82-2.71(m,1H),2.60(dt,J=17.3,4.1Hz,1H),2.49-2.43(m,1H),2.22-2.12(m,1H).
製備例z16 製備例z16的合成
步驟1：中間體z16b的製備
10℃下，反應瓶中依次加入z16a(81g)，2,4-二甲氧基苯甲胺(83g)和乙酸(500mL)，升溫到80℃反應。反應完全後，向反應液中加入水，固體析出，抽濾，濾餅水洗，乾燥得中間體z16b(95.78g)。
MS(ESI,[M+H]-)m/z：312.02
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.03(s,1H),7.62(dd,J=8.4,7.1Hz,1H),7.29(d,J=7.1Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),6.43(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.80(s,3H),3.73(s,3H).
步驟2：中間體z16c的製備
10℃下，將四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(2.5M,227mL)緩慢滴加到z16b(96.00g)的四氫呋喃(1000mL)溶液中，80℃反應。反應完全後，向反應液中加入15%氫氧化鈉水溶液(30.5g)，水(100g)，抽濾，濾餅用二氯甲烷/MeOH溶液洗滌，濾液濃縮，經過矽膠柱層析分離，純化得中間體z16c(55.87g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：286.01
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.28(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),6.97(t,J=7.7Hz,1H),6.64(d,J=7.4Hz,1H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),6.55(d,J=2.4Hz,1H),6.51(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),3.81-3.71(m,12H).
步驟3：中間體z16d的製備
反應瓶中依次加入z16c(48.00g)、甲醇(350mL)、氫氧化鈀(4.8g)和二碳酸二三級丁酯(41.4g)，氫氣保護下，25℃反應。反應完全後，反應液抽濾，濾液濃縮，加入水，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經過矽膠柱層析分離，純化得中間體z16d(34.43g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.07(t,J=7.7Hz,1H),6.68(ddd,J=18.9,7.8,2.7Hz,2H),4.56-4.50(m,2H),4.48-4.42(m,2H),1.45(s,9H).
步驟4：中間體z16e的製備
向反應瓶中依次加入z16d(35.00g)、甲醇(250mL)、鹽酸二氧六環溶液(4M，123mL)，25℃反應。反應完全
後，將反應液濃縮，向殘餘物中加入吡啶(200mL)和三氟乙酸酐(25.20g)，25℃攪拌反應。反應完全後，反應液倒入3M鹽酸水溶液中，劇烈攪拌，加入乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，乾燥得中間體z16e(32.48g)。
MS(ESI,[M+H]-)m/z：229.99
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.82(d,J=24.4Hz,1H),7.16(td,J=7.7,3.7Hz,1H),6.81(dd,J=11.5,7.5Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),4.99(s,1H),4.89(s,1H),4.80(s,1H),4.70(s,1H).
步驟5：中間體z16f的製備
向反應瓶中依次加入z16e(32.48g)、二氯甲烷(300mL)、三乙胺(28.40g)、4-二甲胺基吡啶(1.72g)和乙酸酐(15.78g)，25℃反應。反應完全後，反應液倒入水中，劇烈攪拌，加入二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗產物經過矽膠柱層析分離，純化得中間體z16f(33.82g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.41(td,J=7.8,2.3Hz,1H),7.30(t,J=8.5Hz,1H),7.12(dd,J=7.9,2.9Hz,1H),5.09(s,1H),4.90(d,J=12.3Hz,2H),4.72(s,1H),2.31(d,J=3.4Hz,3H).
步驟6：中間體z16g的製備
向反應瓶中依次加入z16f(30.00g)、三氯化鋁(29.30g)、鄰二氯苯(200mL)，150℃反應，反應完全後，反應液倒入檸檬酸水溶液中，劇烈攪拌，加入乙酸乙酯萃取，有機相用飽
和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經過矽膠柱層析分離，純化得中間體z16g(18.19g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.38(s,1H),7.94(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),7.01(dd,J=12.7,8.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.94(s,1H),4.86(s,1H),4.74(d,J=1.6Hz,1H),2.66(d,J=1.0Hz,3H).
步驟7：中間體z16h的製備
向反應瓶中依次加入z16g(18.19g)、氫氧化鈉(7.56g)、甲醇(150mL)、水(150mL)，25℃反應2.5h，反應液濃縮除去甲醇，殘留物加入1,4-二氧六環(150mL)和二碳酸二三級丁酯(15.14g)，25℃攪拌反應2h。反應完畢，將反應液倒入水中，劇烈攪拌，加入乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經過矽膠柱層析分離，純化得中間體z16h(14.10g)。
MS(ESI,[M+H]-)m/z：276.07
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.36(s,1H),7.89(dd,J=8.1,2.9Hz,1H),6.95(t,J=8.0Hz,1H),4.62(dt,J=13.4,2.2Hz,2H),4.51(dt,J=13.9,2.3Hz,2H),2.65(s,3H),1.46(s,9H).
步驟8：中間體z16i的製備
向反應瓶中依次加入z16h(14.10g)、碳酸二乙酯(27.00g)、甲苯(200mL)，降溫至0℃，加入60wt%氫化鈉(9.16g)後，升溫至120℃攪拌反應。反應完全後，將反應液倒入3M鹽酸水溶液中，劇烈攪拌，加入乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食
鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經過矽膠柱層析分離，純化得中間體z16i(14.96g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：250.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.72(d,J=9.6Hz,1H),7.82(dd,J=8.2,4.7Hz,1H),6.97(t,J=8.4Hz,1H),4.63(dt,J=12.4,2.1Hz,2H),4.53(dt,J=13.7,2.1Hz,2H),4.22(d,J=2.5Hz,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),1.46(d,J=1.9Hz,9H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).
步驟9：中間體z16j的製備
向反應瓶中依次加入z16i(14.96g)、50%羥胺水溶液(6.36g)、乙醇(150mL)，85℃攪拌反應。反應完全後，反應液濃縮後加入水和乙酸乙酯，萃取分層，有機相用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得中間體z16j(10.13g)。
MS(ESI,[M+H]-)m/z：317.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.59(s,1H),7.78(d,J=8.2Hz,1H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),4.85(dt,J=13.5,2.5Hz,2H),4.75(dt,J=12.2,2.4Hz,2H),4.11(s,2H),1.49(d,J=2.1Hz,9H).
步驟10：中間體z16k的製備
向反應瓶中依次加入z16j(10.13g)、碳酸鉀(12.55g)、N,N-二甲基乙醯胺(150mL)和碘乙烷(7.08g)，80℃攪拌反應。反應完全後，反應液倒入水中，劇烈攪拌，加入乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經過矽膠柱層析分離，純化得中間體z16k(11.22g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：247.16
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),4.89-4.82(m,2H),4.75(dd,J=11.8,2.8Hz,2H),4.22(d,J=4.3Hz,2H),4.13(p,J=7.2Hz,2H),1.48(d,J=2.1Hz,9H),1.21-1.17(m,3H).
步驟11：中間體z16l的製備
0℃，N2保護下，將丙烯醯胺(1.32g)緩慢加入z16k(10.72g)的四氫呋喃(50mL)攪拌液中，再滴加1M三級丁醇鉀的四氫呋喃溶液(18.63mL)，混合物在0℃攪拌反應。反應完全後，反應液倒入氯化銨水溶液中，劇烈攪拌，加入乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，經過矽膠柱層析分離，純化得中間體z16l(7.52g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：372.02。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),7.80(dd,J=8.1,2.7Hz,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),4.85(dd,J=12.2,2.6Hz,2H),4.75(dt,J=12.0,2.3Hz,2H),4.63(dd,J=12.1,4.9Hz,1H),2.78(ddd,J=17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.67-2.51(m,2H),2.20(dq,J=13.5,4.7Hz,1H),1.49(d,J=2.6Hz,9H).
步驟12：化合物z16的製備
向反應瓶中依次加入z16l(1.00g)、4M鹽酸二氧六環溶液(10mL)、乙酸乙酯(50mL)，25℃反應，反應完全後，反應液直接過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌後，乾燥，得化合物z16(0.83g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：272.11。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.13(s,1H),10.36(s,2H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),4.81(s,2H),4.70-4.63(m,3H),2.79(ddd,J=17.4,12.2,5.3Hz,1H),2.62(dt,J=17.3,4.0Hz,1H),2.59-2.52(m,1H),2.21(ddt,J=13.2,5.1,2.5Hz,1H).
製備例z17 化合物z17的製備
步驟1：中間體z17b的製備
向反應瓶中依次加入z17a(18g)、AIBN(0.738g)、四氯化碳(500mL)、NBS(47.8g)，將溫度升至60℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入二氯甲烷。用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到中間體z17b(18.7g)。
步驟2：中間體z17c的製備
向反應瓶中依次加入z17b(18.7g)、苄胺(1.78mL)、N,N-二異丙基乙胺(7.13mL)、甲苯(50mL)，將溫度升至50℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，反應結束，停止攪拌，室溫反應2h。向反應液中加入乙酸乙酯和1M的HCl冰水溶液萃取，收集水相，然後用碳酸氫鈉固體調節pH至9左右，加入乙酸乙酯萃取，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑得到中間體z17c(9.6g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：240.1.
步驟3：中間體z17d的製備
向反應瓶中依次加入z17c(9.6g)、甲醇(200mL)、10%鈀碳(5g)、甲苯(50mL)，氫氣置換3次，將混合物氫氣氛圍下室溫反應。反應完全後，過濾鈀碳，濾餅用甲醇沖洗，收集濾液，減壓蒸除溶劑得到z17d(4.5g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：149.9.
步驟4：中間體z17e的製備
向反應瓶中依次加入z17d(4g)、四氫呋喃(50mL)、三氟乙酸酐(5.63g)，室溫反應。反應完全後，向反應液中加入水溶液淬滅反應，然後加入乙酸乙酯萃取，分離有機相，無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱層析純化得到z17e(4.58g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.29(t,J=9.3Hz,1H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),6.93-6.86(m,1H),4.97(d,J=21.7Hz,2H),4.77(dd,J=21.4,5.2Hz,2H),3.76(dd,J=3.6,1.6Hz,3H).
步驟5：中間體z17f的製備
向反應瓶中依次加入z17e(4.6g)、二氯甲烷(200mL)、三溴化硼(1M,18.76mL)，室溫反應。反應完全後，冰浴下向反應液中加入水淬滅反應，分離有機相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑後得到z17f(4.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.16(t,J=8.8Hz,1H),6.87-6.59(m,2H),4.92(d,J=20.8Hz,2H),4.72(d,J=19.9Hz,2H).
步驟6：中間體z17g的製備
向反應瓶中依次加入z17f(6.5g)、二氯甲烷(60mL)、三乙胺(7.8mL)、乙酸酐(2.94mL)，室溫反應。反應完全後，向反應液中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到z17g(7g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.42(dd,J=10.0,8.3Hz,1H),7.17(dd,J=14.0,2.1Hz,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H),5.03(d,J=6.6Hz,2H),4.83(d,J=6.9Hz,2H),2.27(s,3H).
步驟7：中間體z17h的製備
向反應瓶中依次加入z17g(6g)、三氯化鋁(4.39g)，將混合物由室溫逐漸加熱至150℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，向殘留物中加入水和3M鹽酸水溶液。有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓除溶劑，矽膠柱層析純化得到z17h(3.78g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：271.9.
步驟8、9：中間體z17i、z17j的製備
向反應瓶中依次加入z17h(550mg)、MeOH(5.00mL)、氫氧化鈉(242mg)的水溶液(5.00mL)，室溫反應。反應完全後，濃縮反應液，除去甲醇，保留水相。得到含有z17i的水溶液。向上述體系中加入1,4-二氧六環(5mL)、Boc酸酐(439mg,0.462mL)，室溫反應。反應完全後，向反應液加入乙酸乙酯、飽和食鹽水萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到z17j(200mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.11(d,J=19.3Hz,1H),7.88(d,J=9.5Hz,1H),6.74-6.56(m,1H),4.60-4.50(m,4H),2.63(d,J=6.5Hz,3H),1.45(s,9H).
步驟10：中間體z17k的製備
向反應瓶中依次加入z17j(3.5g)、THF(300mL)，加入碳酸二乙酯(14.91g,15.29mL)降至0℃左右，分批加60wt%氫化鈉(5.05g,126mmol)，反應液加熱至85℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，將反應液緩慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，丟棄有機相。水相用3M鹽酸調節pH=1-2，然後加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓蒸除溶劑，得到z17k(7.0g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：348.3.
步驟11：中間體z17l的製備
向反應瓶中依次加入z17k(4.4g)、羥胺水溶液(4.16g,63.0mmol)、乙醇(50mL)，85℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，向殘留物中加入乙酸乙酯和飽和碳酸鈉水溶液萃取，丟棄有機
相。水相用1M HCl水溶液調節pH=2-3，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑得到z17l(3.25g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.83(s,1H),7.74(d,J=13.0Hz,1H),7.68(d,J=3.5Hz,1H),4.71(d,J=13.6Hz,2H),4.66(d,J=11.4Hz,2H),4.07(s,2H),1.47(s,9H).
步驟12：中間體z17m的製備
反應瓶中依次加入z17l(3.14g)、碳酸鉀(1.500g)、DMA(5mL)、碘乙烷(2.308g,1.183mL)，將混合物加熱至80℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，倒入乙酸乙酯和水萃取，分離有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到z17m(2.47g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.73(d,J=15.9Hz,1H),7.69(d,J=3.5Hz,1H),4.69(dd,J=23.8,12.4Hz,4H),4.19-4.11(m,4H),1.47(s,9H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).
步驟13：中間體z17n的製備
向反應瓶中依次加入z17m(1.5g)、THF(75mL)，加入丙烯醯胺(0.215g)，降溫至-15℃左右，加入1M三級丁醇鉀四氫呋喃溶液(2.60mL)，體系升溫至0℃反應。反應完全後，滴加至氯化銨溶液中淬滅，加乙酸乙酯萃取，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後矽膠柱層析純化得到z17n(0.88g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(d,J=3.4Hz,1H),7.78(d,J=12.4Hz,1H),7.70(s,1H),4.68(dd,J=29.4,13.3Hz,4H),4.58(dd,J=12.0,4.9Hz,1H),2.79(ddd,J=17.3,12.1,5.3Hz,
1H),2.62(dt,J=17.3,4.1Hz,1H),2.56-2.50(m,1H),2.31-2.14(m,1H),1.47(d,J=1.5Hz,9H).
步驟14：化合物z17的製備
向反應瓶中依次加入z17n(0.428g)、二氯甲烷(10.00mL)，然後加入三氟乙酸(3.29g,2.211mL)，室溫反應。反應完全後，向反應液中加入水，用飽和碳酸氫鈉調pH至7-8，再加入二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉乾燥，旋蒸除去溶劑，得到z17(0.439g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：272.24.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.81-7.77(m,1H),7.74(s,1H),4.59(dd,J=12.1,5.0Hz,1H),4.49(s,2H),4.43(s,2H),2.79(ddd,J=17.4,12.2,5.3Hz,1H),2.62(dt,J=17.3,4.0Hz,1H),2.47(dd,J=12.4,4.4Hz,1H),2.20(ddt,J=13.3,5.2,2.6Hz,1H).
製備例z18 化合物z18的合成
步驟1：中間體z18b的製備
中間體z18a(25g)用甲醇(1000mL)和乙酸(103g,99mL)溶清後，加入高壓反應釜中，設置氫氣壓力3Mpa、溫度110℃反應。反應完全後，將反應液減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入鹽酸二氧六環溶液(4mol/L,100mL)，減壓蒸除溶劑，殘留物加入乙酸乙酯打漿，過濾，收集濾餅，得到目標中間體z18b(28.97g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：150.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.01(s,1H),7.06(t,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),6.64(d,J=7.6Hz,1H),4.01(t,J=4.9Hz,2H),3.33-3.25(m,2H),2.94(t,J=6.2Hz,2H).
步驟2：中間體z18c的製備
向反應瓶中依次加入中間體z18b(28.97g)和四氫呋喃(300mL)，冰浴條件下加入三氟乙酸酐(27.0mL)，混合物在室溫反應。反應完全後，向反應液中加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離，水相用乙酸乙酯萃取兩次後合併有機相，用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，過濾收集濾餅，得到目標中間體z18c(22.67g)。
MS(ESI,[M+H]-)m/z：244.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.03(q,J=7.9Hz,1H),6.74-6.68(m,1H),6.64(t,J=6.9Hz,1H),4.61(d,J=23.5Hz,2H),3.78(td,J=6.0,3.7Hz,2H),2.84(dt,J=16.8,5.9Hz,2H).
步驟3：中間體z18d的製備
向反應瓶中依次加入中間體z18c(22.67g)、二氯甲烷(200mL)、三乙胺(28.1g,38.6mL)、DMAP(0.282g,2.311mmol)，
冰浴條件下加入乙酸酐(10.38g,9.68mL)，混合物恢復至室溫反應。反應完全後，反應液減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離，分別用飽和氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓蒸除溶劑，得到目標中間體z18d(21.94g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.30(dt,J=11.1,7.8Hz,1H),7.18-7.11(m,1H),7.05(dt,J=8.0,2.2Hz,1H),4.59(s,2H),3.81(q,J=6.1Hz,2H),2.95(dt,J=10.1,6.0Hz,2H),2.33(d,J=9.5Hz,3H).
步驟4：中間體z18e的製備
向反應瓶中依次加入中間體z18d(21g)及三氯化鋁(14.62g)，N2保護下，將混合物加熱至170℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，加入水淬滅反應，再加入二氯甲烷萃取，有機相分離，用500mL飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，得到目標中間體z18e(10.16g)。
MS(ESI,[M+H]-)m/z：286.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.76(d,J=8.4Hz,1H),7.83(t,J=8.8Hz,1H),6.86(dd,J=8.3,5.7Hz,1H),4.67(d,J=25.1Hz,2H),3.86-3.78(m,2H),2.94(dt,J=13.3,5.9Hz,2H),2.64(d,J=1.2Hz,3H).
步驟5：中間體z18f的製備
向反應瓶中依次加入中間體z18e(10.16g)及MeOH(100mL)，冰浴條件下滴加氫氧化鈉(4.24g)的水(100mL)溶液，混合物
恢復至室溫反應。反應完全後，反應液減壓蒸除甲醇，加入1,4-二氧六環(100mL)和二碳酸二三級丁酯(8.49g,9.03mL)，混合物恢復至室溫反應。反應完全後，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離，用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到目標中間體z18f(8.96g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：292.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.72(s,1H),7.76(d,J=8.2Hz,1H),6.80(d,J=8.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.55(t,J=5.8Hz,2H),2.80(t,J=5.8Hz,2H),2.63(s,3H),1.43(s,9H).
步驟6：中間體z18g的製備
向反應瓶中依次加中間體z18f(8.76g)、碳酸二乙酯(17.76g,18.21mL)及甲苯(90mL)，冰浴條件下分批加入60wt%氫化鈉(6.01g,150mmol)，將混合物加熱至120℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，將反應液倒入冰水中淬滅，加入1M鹽酸溶液調pH至1-2，加入乙酸乙酯萃取，有機相分離，用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘留物加入石油醚打漿，過濾，收集濾餅，得到目標中間體z18g(12.03g)。
步驟7：中間體z18h的製備
向反應瓶中依次加入中間體z18g(9.54g)、EtOH(100mL)及羥胺水溶液(9.93g,9.21mL,150mmol)，將混合物加熱至85℃反應。反應完全後，向反應液加入飽和碳酸鈉溶液調pH至8，加入乙酸乙酯萃取，有機相分離，有機相用水萃取兩次後合併，然後
用1M鹽酸調pH至3，加入乙酸乙酯萃取三次，合併有機相後用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到目標中間體z18h(9.01g)。
MS(ESI,[M+H]-)m/z：331.0。
步驟8：中間體z18i的製備
向反應瓶中依次加入中間體z18h(9.01g)、碳酸鉀(11.24g)、DMA(90mL)及碘乙烷(5.07g,2.63mL,32.5mmol)，N2保護下，將混合物加熱至80℃反應完全後，反應液冷至室溫，加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離，用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱純化，得到目標中間體z18i(7.33g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：361.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.18(s,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.66(t,J=5.8Hz,2H),2.93(t,J=5.8Hz,2H),1.45(s,9H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).
步驟9：中間體z18j的製備
向反應瓶中依次加入中間體z18i(7.3g)、四氫呋喃(80mL)及丙烯醯胺(0.864g,12.15mmol)，N2保護下降溫至-15℃，滴加三級丁醇鉀四氫呋喃溶液(1mol/L,11.14mL)，滴加完畢後升溫到0℃反應。反應完全後，將體系加入到飽和氯化銨溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有機相分離，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，得到目標中間體z18j(4.54g)。
MS(ESI,[M+H]-)m/z：384.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.58(dd,J=12.0,5.0Hz,1H),3.66(t,J=5.8Hz,2H),2.93(t,J=5.8Hz,2H),2.77(ddd,J=17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.61(dt,J=17.3,4.1Hz,1H),2.54(d,J=4.5Hz,1H),2.18(dtd,J=13.5,5.2,3.6Hz,1H),1.45(s,9H).
步驟10：化合物z18的製備
向反應瓶中依次加入中間體z18j(300mg)和乙酸乙酯(5mL)，加入鹽酸二氧六環溶液(4moL/L,3.89mL)，混合物在室溫反應。反應完全後，將反應液濃縮後得到化合物z18(235mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：286.10。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.10(d,J=8.2Hz,1H),4.55(dd,J=11.9,5.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.00(t,J=5.7Hz,2H),2.81(t,J=5.7Hz,2H),2.78-2.71(m,1H),2.60(dt,J=17.3,4.2Hz,1H),2.46(dd,J=12.2,4.5Hz,1H),2.18(dq,J=13.6,4.9Hz,1H).
製備例z19 化合物z19的合成
步驟1：中間體z19b的製備
中間體z19a以甲醇(1680mL)和乙酸(166mL)溶清後，加入高壓反應釜中，設置氫氣壓力3Mpa，溫度110℃。反應完全後，反應液經減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入鹽酸二氧六環溶液(4moL/L,200mL)，減壓蒸除溶劑，殘留物加入乙酸乙酯打漿，過濾，收集濾餅，得到目標中間體z19b(46.96g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：150.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.81(s,1H),7.03(t,J=7.7Hz,1H),6.78(d,J=7.8Hz,1H),6.62(d,J=7.6Hz,1H),4.15(s,2H),3.35(s,2H),2.79(s,2H).
步驟2：中間體z19c的製備
向反應瓶中依次加入中間體z19b(40g)、四氫呋喃(400mL)，冰浴條件下加入三氟乙酸酐(61.9g,41.0mL,295mmol)，將混合物恢復至室溫反應。反應完全後，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離，用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓蒸除溶劑，得到目標中間體z19c(81g)。
MS(ESI,[M+H]-)m/z：244.04。
步驟3：中間體z19d的製備
向反應瓶依次加入中間體z19c(65.3g)、二氯甲烷(650mL)、三乙胺(81g,111mL,799mmol)、DMAP(0.813g)，冰浴條件下加入乙酸酐(29.9g,27.9mL,293mmol)，將混合物恢復至室溫反應。反應完全後，反應液經減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入乙酸
乙酯和水萃取，有機相分離，分別用飽和氯化銨溶液和飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，得到目標中間體z19d(55.6g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 7.28(d,J=7.9Hz,1H),7.10-7.02(m,1H),7.02-6.95(m,1H),4.79(d,J=27.0Hz,2H),3.92-3.78(m,2H),2.82-2.72(m,2H),2.33(d,J=2.0Hz,3H).
步驟4：中間體z19e的製備
向反應瓶依次加入中間體z19d(30.73g)及三氯化鋁(21.40g)，N2保護下，將混合物加熱至170℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，加入水淬滅，再加入二氯甲烷萃取，有機相分離，水相用二氯甲烷萃取後合併有機相，用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，得到目標中間體z19e(16.21g)。
MS(ESI,[M+H]-)m/z：286.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.74(d,J=11.3Hz,1H),7.82(d,J=8.3Hz,1H),6.91(dd,J=14.9,8.3Hz,1H),4.80(d,J=9.9Hz,2H),3.86(dt,J=8.2,5.9Hz,2H),2.77(dt,J=17.7,6.1Hz,2H),2.64(s,3H).
步驟5：中間體z19f的製備
向反應瓶中依次加入中間體z19e(15.7g)、MeOH(160mL)，冰浴條件下滴加氫氧化鈉(6.56g)的水(160mL)溶液，混合物恢復至室溫反應。反應完全後，反應液減壓蒸除甲醇，加入1,4-二氧六環(160mL)和二碳酸二三級丁酯(13.12g,13.96mL)，混合物在室溫
反應。反應完全後，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離，水相用乙酸乙酯萃取兩次後合併有機相，用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到目標中間體z19f(19.83g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：292.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.76(s,1H),7.76(d,J=8.3Hz,1H),6.80(d,J=8.3Hz,1H),4.52(s,2H),3.57(d,J=1.8Hz,2H),2.64(d,J=6.1Hz,5H),1.43(s,9H).
步驟6：中間體z19g的製備
向反應瓶依次加入中間體z19f(15.92g)、碳酸二乙酯(32.3g)及甲苯(200mL)，冰浴條件下分批加入60wt%氫化鈉(10.93g,273mmol)，將混合物加熱至120℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，將反應液倒入冰水中淬滅，加入1M鹽酸溶液調pH至1-2，加入乙酸乙酯萃取，有機相分離，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相後用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘留物加入石油醚打漿，過濾，收集濾餅，得到目標中間體z19g(12g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.46(s,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),5.56(s,1H),4.60(s,2H),3.62(t,J=6.0Hz,2H),2.83(t,J=5.8Hz,2H),1.44(s,9H).
步驟7：中間體z19h的製備
向反應瓶依次加入中間體z19g(12g)、EtOH(120mL)及羥胺水溶液(12.49g,11.59mL,189mmol)，將混合物加熱至85℃反
應。反應完全後，向反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8，加入乙酸乙酯萃取，有機相分離，水相用1M鹽酸調pH至3，加入乙酸乙酯萃取，合併有機相後用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到目標中間體z19h(10.44g)。
MS(ESI,[M+H]-)m/z：331.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.85(s,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.07(s,2H),3.69(t,J=5.9Hz,2H),2.98(t,J=5.9Hz,2H),1.44(s,9H).
步驟8：中間體z19i的製備
向反應瓶依次加入中間體z19h(10.44g)、碳酸鉀(13.02g)、DMA(110mL)及碘乙烷(5.88g,3.05mL,37.7mmol)，N2保護下，將混合物加熱至80℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離，用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，得到目標中間體z19i(8.31g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：361.2。
步驟9：中間體z19j的製備
向反應瓶中依次加入中間體z19i(5.5g)、四氫呋喃(50mL)及丙烯醯胺(0.759g,10.68mmol)，N2保護下降溫至-15℃，滴加三級丁醇鉀四氫呋喃溶液(1mol/L,9.92mL)，滴加完畢後升溫到0℃反應。反應完全後，將體系加入到飽和氯化銨溶液中，加入乙酸
乙酯萃取，有機相分離，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，得到目標中間體z19j(2.81g)。
MS(ESI,[M+H]-)m/z：384.34。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.20(d,J=8.3Hz,1H),4.67(s,2H),4.57(dd,J=12.0,5.0Hz,1H),3.69(t,J=5.9Hz,2H),2.98(t,J=5.9Hz,2H),2.77(ddd,J=17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.61(dt,J=17.3,4.1Hz,1H),2.54(d,J=4.5Hz,1H),2.18(dtd,J=13.5,5.2,3.7Hz,1H),1.44(s,9H).
步驟10：化合物z19的製備
向反應瓶中依次加入中間體z19j(850mg)和乙酸乙酯(20mL)，加入鹽酸二氧六環溶液(4moL/L,11.03mL)，混合物在室溫反應。反應完全後，將反應液濃縮後得到化合物z19(760mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：286.12。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),4.54(dd,J=11.8,5.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.03(t,J=5.8Hz,2H),2.86(t,J=5.8Hz,2H),2.76(td,J=12.0,5.9Hz,1H),2.60(dt,J=17.3,4.2Hz,1H),2.46(dd,J=12.2,4.4Hz,1H),2.18(dq,J=13.5,4.8Hz,1H).
製備例z20 化合物z20的合成
步驟1：中間體z20b的製備
15℃下，將液溴(55.5g)滴入z20a(50g)的乙酸(180mL)溶液中，滴加完畢，移至室溫反應。反應完全後，向反應液中滴加甲基三級丁基醚，攪拌，過濾。收集濾餅，乾燥得到中間體z20b(95g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：231.9.
步驟2：中間體z20c的製備
向反應瓶中依次加入z20b(80g)、乙二醛二甲基縮醛(66.9g)、三乙胺(27.3g)、無水硫酸鈉(80g)、甲醇(600mL)，室溫反應過夜。反應液降溫至-15℃，分批加入硼氫化鈉(14.6g)，加完移室溫反應。反應完全後，濃縮除去約一半甲醇，向反應液中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體z20c(60g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：319.9.
步驟3：中間體z20d的製備
0℃下，氮氣保護下，z20c(47g)滴入到三氟乙酸酐(148g)，滴加完畢移至室溫反應1h。滴加三氟乙酸(87g)，升溫至40℃反應1h。滴加三乙基矽烷(68g)，升溫至60℃反應。反應完全後，向反應液中加入乙酸乙酯400mL和水600mL。有機相分離，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體z20d(20.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.46(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),6.87(d,J=8.9Hz,1H),3.77(d,J=2.8Hz,3H),3.67(ddt,J=14.4,5.7,3.4Hz,4H),3.22(ddd,J=11.9,6.4,4.6Hz,2H),3.16-3.06(m,2H).
步驟4：中間體z20e的製備
0℃下，氮氣保護下，將三溴化硼二氯甲烷溶液(146mL,1M)緩慢滴入z20d(20.5g)的二氯乙烷(200mL)攪拌液中，滴加完畢，移至室溫反應。反應完全後，將反應液緩慢倒入冰水中，攪拌10min，過濾，收集濾餅，乾燥得到z20e(18.5g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：337.9.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.74(s,1H),7.26(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),6.68(dd,J=8.7,3.1Hz,1H),3.73-3.61(m,4H),3.23-3.13(m,2H),3.12-3.02(m,2H).
步驟5：中間體z20f的製備
0℃下，氮氣保護下，將乙酸酐(5.65g)緩慢滴入z20e(17.0g)和三乙胺(7.63g)的二氯乙烷(200mL)攪拌液中，滴加完畢，移至室溫反應。反應完全後，將反應液緩慢倒入水中，有機相分
離，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到z20f(19.8g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：381.7.
步驟6：中間體z20g的製備
向反應瓶中依次加入z20f(19.5g)、三氯化鋁(18.7g)、鄰二氯苯(80mL)，升溫至150℃反應。反應完全後，反應液降溫至室溫，加入3N稀鹽酸250mL，乙酸乙酯萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體z20g(11.2g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：300.0.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.83(d,J=4.8Hz,1H),7.78(dd,J=8.1,3.5Hz,1H),6.83(t,J=8.3Hz,1H),3.69(ddd,J=12.9,9.6,5.9Hz,4H),3.11-3.00(m,4H),2.64(s,3H).
步驟7：中間體z20h的製備
向反應瓶中依次加入z20g(9.5g)、甲醇(100mL)、水(20mL)、氫氧化鈉(1.9g)，室溫反應1h。加入二碳酸二三級丁酯(8.2g)，室溫反應。反應完全後，向反應液中加入乙酸乙酯和水萃取。有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體z20h(8.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.80(s,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=8.2Hz,1H),3.45(dt,J=11.6,5.0Hz,4H),2.92(q,J=5.0Hz,4H),2.63(s,3H),1.38(s,9H).
步驟8：中間體z20i的製備
向反應瓶中依次加入z20h(8.5g)、碳酸二乙酯(16.4)g、甲苯(100mL)，分批加入60wt%氫化鈉(5.57g)，將反應液升溫至115℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，向反應液中加入乙酸乙酯和水。有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體z20i(9.0g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：330.1.
步驟9：中間體z20j的製備
向反應瓶中依次加入z20i(9.0g)、羥胺水溶液(8.7)g、乙醇(100mL)，將反應液升溫至80℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，向反應液中加入乙酸乙酯和水萃取。有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體z20j(8.5g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：345.4.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),3.73(q,J=13.9,11.5Hz,2H),3.59-3.54(m,2H),3.52-3.47(m,2H),3.13(t,J=5.2Hz,2H),3.07-2.98(m,2H),1.40(s,9H).
步驟10：中間體z20k的製備
向反應瓶中依次加入z20j(8.5g)、碳酸鉀(3.3g)、碘乙烷(5.1g)、DMA(70mL)，將反應液升溫至80℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，向反應液中加入乙酸乙酯和水萃取。有機相分離，
飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體z20k(6.5g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：373.1.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),4.13(dd,J=13.7,6.6Hz,4H),3.55(dt,J=28.2,5.0Hz,4H),3.17(s,2H),3.05(t,J=5.2Hz,2H),1.38(dd,J=9.3,4.4Hz,9H),1.19(t,J=6.5Hz,3H).
步驟11：中間體z20l的製備
-10℃下，氮氣保護下，三級丁醇鈉四氫呋喃溶液(14mL,1M)緩慢滴入z20k(5.6g)的四氫呋喃(70mL)攪拌液中，滴加完畢，保溫反應30min。稱取丙烯醯胺(0.71g)溶於5mL四氫呋喃中，滴入反應液中反應。反應完全後，將反應液緩慢倒入飽和氯化銨溶液中，加入乙酸乙酯萃取，有機相分離，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體z20l(2.5g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：397.9.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),4.55(dd,J=12.0,4.9Hz,1H),3.55(dt,J=31.4,5.0Hz,4H),3.22-3.00(m,4H),2.77(ddd,J=17.3,12.0,5.3Hz,1H),2.60(dt,J=17.3,4.1Hz,1H),2.46(dd,J=12.2,4.4Hz,1H),2.20-2.12(m,1H),1.38(d,J=6.3Hz,9H).
步驟12：化合物z20的製備
向反應瓶中依次加入z20l(2.5g)、乙酸乙酯(30mL)，鹽酸二氧六環(15mL,4M)，室溫反應。反應完全後，過濾，收集濾餅，乾燥得到化合物z20(18.5g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：300.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),9.53(s,2H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),4.59(dd,J=12.1,4.9Hz,1H),3.43(dd,J=7.0,3.3Hz,2H),3.37-3.19(m,6H),2.78(ddd,J=17.3,12.1,5.3Hz,1H),2.61(dt,J=17.3,4.1Hz,1H),2.17(dtd,J=13.4,5.2,3.6Hz,1H).
實施例1 化合物1的合成
步驟1：中間體1b的製備
向單口瓶中，依次加入1a(4.0g)，間氯過氧苯甲酸(3.86g)，甲苯(50mL)，常溫反應1h，原料反應完全，加入N,N-二異丙基乙胺(2.89g)及(1-BOC-4-(4-胺基苯基)哌
(3.41g)，常溫反應16h，將反應液倒入EA和水的混合溶液中，分層，水相用EA萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，殘留物通過矽膠柱層析純化得4.19g中間體1b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：587.50
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.18(s,1H),8.83(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.65-7.53(m,3H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(dq,J=10.3,1.3Hz,1H),4.83(dq,J=17.1,1.5Hz,1H),4.69(d,J=6.0Hz,2H),3.47(t,J=5.2Hz,4H),3.06(t,J=5.1Hz,4H),1.47(s,6H),1.43(s,9H).
步驟2：中間體1c的製備
向單口瓶中，依次加1b(4.00g)，鹽酸的二氧六環溶液(6mL,4M)，MeOH(50mL)，常溫反應6h。反應液濃縮，向殘留物中加入EA，常溫攪拌30min，抽濾，濾餅倒入DCM和水的混合溶液中，飽和碳酸氫鈉水溶液調節PH=8，有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮通過旋轉蒸發儀減壓蒸除溶劑，得到3.32g中間體1c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：487.34
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.15(s,1H),8.83(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.66-7.52(m,3H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.33(s,1H),5.00(dq,J=10.2,1.3Hz,1H),4.83(dq,J=17.1,1.5Hz,1H),4.68(d,J=6.0Hz,2H),3.01(dd,J=6.4,3.6Hz,4H),2.84(dd,J=6.0,3.7Hz,4H),1.47(s,6H).
步驟3：中間體1d的製備
向反應瓶中，依次加入1c(1g)，N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮(0.491g)及乙酸(0.123g)，65℃反應3h。降溫至0℃，加入氰基硼氫化鈉(0.258g)，常溫攪拌過夜。反應停止後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，減壓蒸除大部分溶劑，向殘留物中加入300mL DCM和100mL水。有機相分離，用200mL飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過矽膠柱層析純化，得到0.83g中間體1d。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：670.5
步驟4：中間體1e的製備
向反應瓶中，依次加入1d(830mg)、1,4-二氧六環(5mL)，滴入鹽酸的二氧六環溶液(2.229mL,4M)，室溫攪拌2h，反應結束，停止攪拌。蒸發除去溶劑，加入20mL乙酸乙酯，加入飽和碳酸鈉水溶液後調pH=8-9，通過分液漏斗後收集有機層，萃取4-5次。用飽和食鹽水洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑，得到738mg中間體1e。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：570.5。
步驟5：中間體1f的製備
向反應瓶中，依次加入1e(730mg)，1-Boc-3-氮雜環丁酮(204mg)，乙酸(286mg)，65℃反應2h後降溫至0℃，加入氰基硼氫化鈉(100mg)，常溫攪拌3.5h。反應停止後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，蒸除大部分溶劑，向殘留物中加入300mL DCM和100mL水。有機相分離，分別用200mL飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過矽膠柱層析純化，得到357mg中間體1f。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：725.5。
步驟6：中間體1g的製備
向反應瓶中，依次加入1f(357mg)、1,4-二氧六環(5mL)，緩慢滴入鹽酸的二氧六環溶液(1.234mL,4M)，室溫下攪拌反應5h。反應停止後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液調pH=8-9,向殘留物中加入200mL EA和200mL水。有機相分離，分別用100mL飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到0.275g中間體1g。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：625.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.15(s,1H),8.82(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.64-7.51(m,3H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),5.66(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.33(s,1H),4.99(dq,J=10.3,1.4Hz,1H),4.83(dq,J=17.2,1.5Hz,1H),4.68(d,J=5.9Hz,2H),3.57(s,4H),3.40(t,J=7.4Hz,3H),3.08(t,J=4.8Hz,4H),3.01(p,J=6.9Hz,1H),2.73(d,J=11.1Hz,2H),2.61(t,J=4.9Hz,4H),2.24-2.14(m,1H),1.79-1.65(m,4H),1.46(s,6H).
步驟7：中間體1h的製備
向反應瓶中，依次加入3-氟酞酐(10g)、3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(9.91g)、醋酸鈉(7.41g)及醋酸(150mL)，將反應液升溫至110℃反應過夜，反應停止。冷卻至室溫，將反應液傾倒入600mL冰水中，抽濾，用水漂洗濾餅，乾燥，得到中間體1h(13.5g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：275.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.15(s,1H),7.99-7.91(m,1H),7.79(d,1H),7.74(t,J=8.8Hz,1H),5.16(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.65-2.52(m,2H),2.11-2.00(m,1H).
步驟8：化合物1的製備
向反應瓶中，依次加入1g(130mg)、1h(86mg)、DMSO(5mL)及N,N-二異丙基乙胺(134mg)，N2保護下，將混合物加熱至90℃反應2h。反應液直接通過逆相柱層析純化，得到化合物1(110mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：881.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),10.16(s,1H),8.82(s,1H),8.04(d,J=9.1Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.66-7.52(m,4H),7.13(d,J=7.0Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,2H),6.80(d,J=8.5Hz,1H),5.66(ddt,J=16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.32(s,1H),5.06(dd,J=12.7,5.5Hz,1H),4.99(dd,J=10.1,1.6Hz,1H),4.83(dd,J=17.2,1.7Hz,1H),4.68(d,J=5.9Hz,2H),4.28(s,2H),4.00-3.90(m,2H),3.17(t,J=6.3Hz,1H),3.08(s,4H),2.87(dq,J=16.9,6.8,5.3Hz,3H),2.67-2.59(m,4H),2.58-2.51(m,2H),2.23(s,
1H),2.05-1.96(m,1H),1.82(q,J=13.8,12.6Hz,4H),1.46(s,6H),1.45-1.34(m,2H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ 173.26,170.48,168.02,167.66,166.92,166.92,166.52,161.62,161.39,160.96,156.46,148.27,147.52,139.27,135.41,133.79,132.66,131.25,128.97,121.68,120.35,118.73,116.73,115.90,112.22,110.64,72.78,61.48,55.38,54.46,49.53,49.42,49.17,49.10,47.07,31.43,30.93,28.02,22.59.
實施例2 化合物2的合成
步驟1：中間體2a的製備
反應瓶中依次加入中間體1h(1g)、4-羥甲基哌啶(500mg)、DIPEA(936mg)及DMSO(15mL)，將混合物加熱至110℃反應3h。反應液冷至室溫，加入60mL水，用40mL乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析，得到中間體2a(1.05g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：372.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),7.67(dd,J=8.4,7.1Hz,1H),7.32(dd,J=10.4,7.8Hz,2H),5.09(dd,J=12.7,5.4Hz,1H),4.51(t,J=5.3Hz,1H),3.70(d,J=11.6Hz,2H),3.33-3.28(m,2H),2.93-2.81(m,3H),2.64-2.57(m,1H),2.52-2.50(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.80-1.73(m,2H),1.60-1.51(m,1H),1.43-1.29(m,2H).
步驟2：化合物2的製備
反應瓶中，依次加入中間體2a(150mg)、乙腈(5mL)，IBX氧化劑(271mg)，85℃反應1小時。反應完畢後，冷卻至室溫，抽濾，將濾液直接用於下一步反應(含有中間體2b)。濾液中加入MeOH(5mL)，再依次加入中間體1c(157mg)，一滴醋酸，常溫攪拌20min後，加入氰基硼氫化鈉(76mg)，常溫反應3h。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5mL，DCM萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經過一遍正相柱層析、一遍逆相柱層析純化，得到化合物2(120mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：840.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),10.16(s,1H),8.83(s,1H),8.06(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.64-7.53(m,3H),7.36-7.29(m,2H),6.93(d,J=8.6Hz,2H),5.73-5.61(m,1H),5.33(s,1H),5.10(dd,J=12.6,5.5Hz,1H),5.03-4.97(m,1H),4.87-4.79(m,1H),4.72-4.66(m,2H),3.73-3.67(m,2H),3.19-3.08(m,4H),2.94-2.83(m,3H),2.64-2.52(m,4H),2.28-2.22(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.87-1.81(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.54-1.42(m,7H),1.39-1.29(m,2H).
實施例3 化合物3的合成
步驟1：實施例3的製備
向反應瓶中，依次加入1g(130mg)、3a(86mg)、DMSO(5mL)及N,N-二異丙基乙胺(134mg)，N2保護下，將混合物加熱至90℃反應2h。反應液通過逆相柱層析純化，得到化合物3(110mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：881.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),10.17(s,1H),8.83(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J=7.9Hz,1H),7.69-7.46(m,4H),6.91(d,J=8.5Hz,2H),6.79(s,1H),6.65(d,J=8.5Hz,1H),5.67(ddt,J=16.6,11.0,6.1Hz,1H),5.33(s,1H),5.06(dd,J=12.8,5.4Hz,1H),4.99(d,J=10.2Hz,1H),4.83(d,J=17.2Hz,1H),4.69(d,J=5.9Hz,2H),4.09(t,J=7.4Hz,2H),3.83(d,J=6.7Hz,2H),3.08(s,4H),2.88(t,J=14.2Hz,3H),2.62(s,4H),2.59-2.52(m,2H),2.24(s,1H),2.01(dt,J=10.8,5.0Hz,1H),1.83(dt,J=19.4,10.4Hz,4H),1.46(s,6H),1.38(d,J=39.3Hz,2H).
實施例4 化合物4的合成
步驟1：中間體4b的製備
向單口瓶中，依次加入1-(4-硝基苯基)哌
(10g)、N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮(19.23g)及乙酸(4.35g)，常溫攪拌反應15min，再加入氰基硼氫化鈉(9.10g)繼續反應19h，原料反應完全，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入DCM和水，萃取分層，合併有機相，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓蒸除溶劑，殘留物用EA打漿，抽乾，得中間體4b(11.94g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：391.27。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(d,J=9.1Hz,2H),7.02(d,J=9.1Hz,2H),3.95(d,J=12.8Hz,2H),3.43(t,J=5.1Hz,
4H),2.72(s,2H),2.60(t,J=5.1Hz,4H),2.42(s,1H),1.75(d,J=12.5Hz,2H),1.39(s,9H),1.32-1.23(m,2H).
步驟2：中間體4c的製備
向單口瓶中，依次加入4b(10.94g)、鈀/碳(2.00g)及MeOH(500mL)，氫氣置換多次，氫氣保護下，常溫反應72h。抽濾除去催化劑，DCM/MeOH=10/1溶液淋洗。濾液通過減壓蒸除溶劑，得到中間體4c(10.74g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：361.25。
步驟3：中間體4e的製備
向單口瓶中，依次加入4d(400mg)，間氯過氧苯甲酸(534mg)，甲苯(50mL)，常溫反應1h，原料反應完全，加入N,N-二異丙基乙胺(800mg)，4c(600mg)，常溫反應16h，反應結束。將反應液倒入EA及飽和碳酸氫鈉水溶液混合溶液中，攪拌分層，水相用EA萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗產物通過矽膠柱層析純化得到0.62g中間體4e。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：696.50。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.64-7.51(m,2H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,11.1,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.81-4.68(m,1H),4.57(d,J=17.0Hz,1H),3.96(d,J=11.3Hz,2H),3.11-3.04(m,4H),2.98(dd,J=15.1,7.3Hz,1H),2.80-2.70(m,3H),2.50(s,2H),2.41(t,J=11.0Hz,1H),2.20(ddd,J=13.7,8.4,5.5Hz,1H),
2.03(dt,J=10.4,5.1Hz,1H),1.91(s,4H),1.82-1.73(m,3H),1.69(dd,J=14.1,7.1Hz,1H),1.40(s,9H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
步驟4：中間體4f的製備
微波管中依次加入中間體4e(0.55g)、六氟異丙醇(12mL)，微波150℃反應1.5h。反應液冷至室溫，濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體4f(0.39g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：596.39。
步驟5：中間體4h的製備：
向單口瓶中，依次加入中間體4g(100g)、三乙胺(92g)及DCM(1L)，0℃加入乙醯氯(39.2g)，室溫反應，反應2.5h，體系濃縮，向體系中加入石油醚300ml*3，然後加入飽和食鹽水1000ml萃取，分離有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到123g中間體4h。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：263.0。
步驟6：中間體4i的製備：
向單口瓶中，依次加入中間體4h(123g)、無水三氯化鋁(94g)，將混合物加熱至170℃反應3h。反應液冷至室溫，緩慢加入6M約500mL鹽酸淬滅反應，加入DCM萃取，過濾。分液，收集有機相，水相再用二氯甲烷250mL萃取2次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到112g中間體4i。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：263.1。
步驟7：中間體4j的製備：
向三口瓶中，依次加入中間體4i(107g)，碳酸二乙酯(174g)，甲苯(1000mL)，溶解後降至0℃左右，分批加氫化鈉(58.8g)，升溫至100℃，待體系穩定後，然後升溫至120℃反應1.5h左右，反應液冷至室溫，將反應液緩慢倒入2L攪拌的冰水中，用500mL乙酸乙酯萃取，丟棄有機相。水相用3N鹽酸調節pH=1-2，過濾，得到90g中間體4j。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：289.1。
步驟8：中間體4k的製備：
向單口瓶中，0℃下，依次加入中間體4j(90g)、鹽酸羥胺(43.4g)、無水乙醇(1000mL)，溶解後分批加入乙醇鈉(42.5g)，N2保護下，將混合物加熱至90℃反應4.5h。反應液冷至室溫，加入3N鹽酸調pH=1-3，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入水500mL，室溫攪拌30min後過濾，濾餅用200mL水洗滌後轉移至減壓烘箱乾燥，得到91.6g中間體4k。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：304.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.22(d,J=1.2Hz,1H),7.71(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),4.00(s,2H)。
步驟9：中間體4l的製備：
向單口瓶中，依次加入中間體4k(91.6g)、無水乙醇(1000mL)，0℃下滴加濃硫酸(148g,1511mmol)，用時約3min(體系50℃左右)，N2保護下，將混合物加熱至85℃反應3.5h。反應液攪拌下冷卻至室溫。反應液除去溶劑，殘餘物加冰水1500mL
和1000ml乙酸乙酯，在冰水浴中滴加10% NaOH水溶液，調pH至9左右(內溫<5℃)，通過分液漏斗萃取分離三次，有機相合併通過飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，旋蒸除去溶劑得102.6g中間體4l。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：332.0。
步驟10：中間體4m的製備：
向單口瓶中，依次加入中間體4l(30g)、氮雜環丁烷-3-醇(7.29g)、L-脯胺酸(5.22g)、碘化亞銅(4.31g)、無水碳酸鈉(28.8g)以及DMF(300mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應2.5h。反應液冷至室溫，加入有機溶劑乙酸乙酯200mL和水1000mL萃取三次。有機相分離合併後，分別用500mL水洗滌後，再用500ml飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑後得到粗產物，經矽膠柱層析純化得到12g中間體4m。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：275.1.
步驟11：中間體4n的製備：
向三口瓶中，依次加入中間體4m(10g)及無水四氫呋喃(200mL)，溶解後加入丙烯醯胺(1.976g)，N2保護下，降至-15℃左右，滴加三級丁醇鉀(3.894g)，保持體系-15℃下反應1.5h左右，將反應液滴加至飽和氯化銨溶液中淬滅，加乙酸乙酯100mL*3萃取，有機相分離，分別用100mL飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑經矽膠柱層析得到6.3g中間體4n。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：302.1。
步驟12：中間體4o的製備：
室溫下，將2-碘醯基苯甲酸(IBX,9.32g)加入到中間體4n的無水乙腈(50mL)攪拌液中，90℃反應3.5h左右，過濾，濾餅用乙腈洗滌兩次後，合併濾液，減壓蒸除溶劑經矽膠柱層析得到4.6g中間體4o。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：300.1。
步驟13：化合物4的製備
向單口瓶中依次加入中間體4f(50mg)、DCM(15mL)、異丙醇(5mL)，中間體4o(37.7mg)，乙酸1滴，室溫反應1h，冰浴降溫，加入氰基硼氫化鈉(13.19mg)，室溫反應20h。反應液倒入DCM/MeOH=10/1溶液和水的混合溶劑中，飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=8。有機相分離，水相用DCM/MeOH=10/1多次萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，粗產物通過矽膠柱層析純化，所得純化產物用DMSO溶解，選擇(120g)商品化C18逆相柱提純，純化得到化合物4(45mg)。
HRMS(ESI[M+H]+)m/z：879.44263。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.04(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.64-7.47(m,3H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),6.52(d,J=1.8Hz,1H),6.49(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.05(s,1H),5.02-4.97(m,1H),4.85(d,J=17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J=15.5
Hz,1H),4.43(dd,J=11.4,5.0Hz,1H),4.01(t,J=7.4Hz,2H),3.69(dd,J=8.1,5.3Hz,2H),3.26(t,J=6.2Hz,1H),3.08(t,J=4.8Hz,3H),3.01-2.94(m,1H),2.87(d,J=10.2Hz,2H),2.76(ddq,J=23.8,11.6,5.7Hz,2H),2.62(d,J=5.2Hz,3H),2.60-2.53(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.26-2.14(m,3H),2.01(ddd,J=13.3,8.5,5.2Hz,1H),1.86(ddd,J=20.4,13.5,8.0Hz,4H),1.70(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),1.43(d,J=11.6Hz,2H),1.25-1.19(m,3H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例5 化合物5的合成
步驟1：中間體5b的製備
向反應瓶中，依次加入原料4-(4-硝基苯基)哌啶(10g，5a)、N-三級丁氧碳基-4-哌啶酮(11.59g)、乙酸(4.37g)及二氯乙烷(200mL)，N2保護下，室溫攪拌1h，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(10.28g)，室溫反應過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液100mL，DCM萃取，飽和氯化鈉洗一遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，正相柱層析，得到中間體5b(13.2g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：390.2。
步驟2：中間體5c的製備
向反應瓶中，依次加入中間體5b(3.5g)、鈀碳(1g)及甲醇(100mL)，氫氣置換三次，在氫氣氛圍下室溫反應過夜。反應完畢，抽濾，濃縮，得到中間體5c(1.82g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：360.2。
步驟3：中間體5d的製備
反應瓶中，依次加入中間體4d(200mg)和甲苯(20mL)，將反應液降至0℃，加入間氯過氧苯甲酸(99mg)，升至室溫反應2h，原料反應完畢。向上述反應液中加入中間體5c(244mg)，DIPEA(337mg)，室溫反應過夜。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液10mL，DCM萃取三次，每次40mL，合併有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析，得到中間體5d(283mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：695.4。
步驟4：中間體5e的製備
向微波反應管中依次加入中間體5d(283mg)及六氟異丙醇(6mL)，微波150℃反應1.5h，反應完畢，反應液直接製砂，矽膠柱層析，得中間體5e(156mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：595.4。
步驟5：化合物5的製備
反應瓶中，依次加入中間體5e(70mg)，中間體4o
(53mg)，醋酸(3.53mg)，二氯乙烷(6mL)，異丙醇(2mL)，常溫攪拌20min後，加入氰基硼氫化鈉(22mg)，常溫繼續反應4h。補加3-(6-(3-氧雜氮-1-基)苯並[d]異
唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(53mg)，氰基硼氫化鈉(22mg)，繼續反應過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5mL，DCM萃取，飽和氯化鈉洗一遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經過一遍正相柱層析、一遍逆相柱層析純化，得到化合物5(44mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：878.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.04(s,1H),10.23(s,1H),8.87(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.73-7.63(m,3H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,2H),6.52(s,1H),6.49(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.8,5.9Hz,1H),5.07(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.2Hz,1H),4.79-4.69(m,1H),4.57(dd,J=16.2,6.2Hz,1H),4.44(dd,J=11.4,5.0Hz,1H),4.01(t,J=7.4Hz,2H),3.70(t,J=6.6Hz,2H),3.30-3.22(m,2H),3.18-2.94(m,3H),2.93-2.84(m,2H),2.83-2.68(m,2H),2.62-2.55(m,1H),2.47-2.27(m,3H),2.24-2.14(m,2H),2.05-1.97(m,1H),1.91-1.62(m,9H),1.57-1.43(m,2H),1.32-1.12(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例6 化合物6的合成
步驟1：中間體6b的製備
向反應瓶中，依次加入中間體6a(100g)和DCM(1L)，0℃下加入三乙胺(109mL)，緩慢滴加乙醯氯(61.6g)，加料完畢後，將混合物室溫反應。1小時反應結束，向體系中加入二氯甲烷(1L)稀釋，再加入3M鹽酸水溶液將體系pH調節為弱酸性，萃取分液，收集有機相。有機相再用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節為弱鹼性，萃取分液，收集有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑得到中間體6b(120.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.60(dd,J=5.9,2.7Hz,1H),7.44(t,J=8.7Hz,1H),7.23(ddd,J=8.9,4.1,2.8Hz,1H),2.26(s,3H).
步驟2：中間體6c的製備
向反應瓶中，依次加入中間體6b(120g)、三氯化鋁(98g)，將混合物加熱至170℃反應。2小時反應結束，反應液冷至室溫，反應液固化，將固化的固體碾碎，緩慢加入劇烈攪拌的3M鹽酸約1L中。加入完畢後，加入二氯甲烷約800mL萃取、分液，水相再用500mL
二氯甲烷萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑得到中間體6c(125.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.64(s,1H),7.79(d,J=9.3Hz,1H),7.33(d,J=5.8Hz,1H),2.62(s,3H).
MS(ESI,[M-H]+)m/z：231.0。
步驟3：中間體6d的製備
向反應瓶中，依次加入中間體6c(125g)、碳酸二乙酯(300g)、甲苯(1L)，將反應液降至0℃，分批加入氫化鈉(102g)，先將混合物加熱至90℃，約10min左右，停止加熱，待放熱完畢再加熱調至120℃反應過夜。反應液冷至室溫，將反應液緩慢倒入4L攪拌的冰水中，用1L乙酸乙酯萃取，丟棄有機相。水相用3M鹽酸調節pH約為3，用1L乙酸乙酯萃取3次，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑得到中間體6d(120.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.86(s,1H),7.88(d,J=5.6Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),5.65(s,1H).
MS(ESI,[M-H]+)m/z：257.0。
步驟4：中間體6e的製備
向反應瓶中，依次加入中間體6d(120g)、溴化苄(91g)、碳酸鉀(123g)和乙腈(1.5L)，將混合物加熱至85℃反應過夜。反應液冷至室溫，過濾，濾餅用DCM/MeOH=10：1沖洗3次。合併濾液，減壓蒸除溶劑。用PE/EA=5：1約300mL打漿，攪拌20min後過濾，濾
餅用PE/EA=5：1約300mL再次打漿，攪拌20min後過濾，收集濾餅，濾餅烘乾得到中間體6e(80.5g)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(d,J=5.7Hz,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.43-7.38(m,1H),6.15(s,1H),5.37(s,2H).
MS(ESI,[M+H]+)m/z：348.6。
步驟5：中間體6f的製備
向反應瓶中，依次加入中間體6e(80g)、氮雜環丁-3-醇(20.93g)、碳酸銫(124g)、BINAP(23.77g)，二氯化鈀(3.38g)，1，4-二氧六環(1L)，氮氣保護下，將混合物加熱至85℃反應過夜。反應液冷至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷沖洗3次，合併濾液，減壓蒸除溶劑，加入100mL二氯甲烷打漿，攪拌20min後過濾。收集濾餅，烘乾得到中間體6f(50.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.52(d,J=7.4Hz,2H),7.44(t,J=7.4Hz,2H),7.39(t,J=7.3Hz,1H),7.31(d,J=12.4Hz,1H),6.43(d,J=7.6Hz,1H),5.78(s,1H),5.74(d,J=6.3Hz,1H),5.30(s,2H),4.58(h,J=5.8Hz,1H),4.36-4.21(m,2H),3.79(dd,J=8.7,4.8Hz,2H).
MS(ESI,[M+H]+)m/z：342.13。
步驟6：中間體6g的製備
向反應瓶中，依次加入中間體6f(50g)、甲醇(300mL)及Pd/C(4g)，氫氣置換3次，將混合物室溫反應過夜。反應結束，過濾，濾餅用甲醇沖洗2次，收集濾液，減壓蒸除溶劑得到中間體6g(30g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.23(s,1H),7.33(d,J=12.4Hz,1H),6.40(d,J=7.7Hz,1H),5.73(s,1H),5.36(s,1H),4.58(tq,J=9.4,4.7Hz,1H),4.27(td,J=7.8,6.5,2.5Hz,2H),3.83-3.73(m,2H).
MS(ESI,[M+H]+)m/z：252.03。
步驟7：中間體6h的製備
向反應瓶中，依次加入中間體6g(30g)、鹽酸羥胺(26.0g)、乙醇鈉(26.2g)及乙醇(500mL)，將混合物加熱至85℃反應過夜。反應液冷至室溫，向體系中加入飽和碳酸鈉水溶液將體系調節為鹼性，用500mL乙酸乙酯萃取，EA相再用水300mL萃取2次，收取水相，丟棄有機相。水相再用飽和檸檬酸水溶液調節pH至弱酸性，用500mL乙酸乙酯萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，通過減壓蒸乾溶劑得到中間體6h(30.0g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.40(s,1H),7.46(d,J=11.7Hz,1H),6.72(d,J=7.1Hz,1H),5.40(s,1H),4.58(p,J=5.6Hz,1H),4.26(ddd,J=9.1,6.6,2.7Hz,2H),3.94(s,2H),3.78-3.70(m,2H).
MS(ESI,[M-H]+)m/z：265.1。
步驟8：中間體6i的製備
向反應瓶中，依次加入中間體6h(30g)、碘乙烷(14.43g)、碳酸鉀(25.6g)及DMF(300mL)，將混合物室溫反應過夜。向體系中加入乙酸乙酯(200mL)和水(300mL)萃取。有機相分離，水相再用乙酸乙酯(150)mL萃取2次，合併有機相，飽和食鹽水(300mL)
洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇=50：1，體積比)得到中間體6i(30.0g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.47(d,J=11.7Hz,1H),6.73(d,J=7.0Hz,1H),5.45(s,1H),4.64-4.52(m,1H),4.26(ddd,J=9.1,6.5,2.7Hz,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),4.04(s,2H),3.79-3.71(m,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H).
MS(ESI,[M+H]+)m/z：295.08。
步驟9：中間體6j的製備
向反應瓶中，依次加入中間體6i(30g)、丙烯醯胺(6.22g)，氮氣置換3次，-15℃下，加入三級丁醇鉀的四氫呋喃溶液(131mL)，-15℃反應4小時。將反應液滴加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，再用乙酸乙酯(200mL)萃取，有機相分離，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，
減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇=40：1，體積比)得到中間體6j(7.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.03(s,1H),7.54(d,J=11.8Hz,1H),6.75(t,J=7.4Hz,1H),5.71(s,1H),4.70-4.51(m,1H),4.43(dd,J=11.7,5.1Hz,1H),4.25(q,J=14.0,10.8Hz,2H),3.85-3.65(m,2H),2.73(ddd,J=17.3,11.7,5.4Hz,1H),2.67-2.53(m,1H),2.14(dt,J=12.7,5.1Hz,1H).
MS(ESI,[M+H]+)m/z：319.6。
步驟10：中間體6k的製備
向反應瓶中，依次加入中間體6j(780mg)、乙腈(10mL)及IBX(1368mg)，氮氣保護下，將混合物加熱至85℃反應2小時。反應液冷至室溫，過濾，濾餅用乙酸乙酯沖洗2次，有機相通過減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇=80：1，體積比)得到中間體6k(0.75g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.04(d,J=9.1Hz,1H),7.69-7.63(m,1H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),4.93(dd,J=4.5,2.2Hz,3H),4.47(dd,J=11.9,5.0Hz,1H),4.09-3.94(m,1H),2.83-2.68(m,1H),2.58(dt,J=17.3,4.3Hz,1H),2.47(dd,J=12.2,4.4Hz,1H),2.15(m,1H).
MS(ESI,[M-H]+)m/z：315.98。
步驟11：實施例6的製備
向反應瓶中，依次加入中間體4f(150mg)，中間體6k(78mg)，乙酸(29.6mg)，室溫攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(31.0mg)，室溫反應過夜。反應液以矽膠拌樣，經矽膠柱層析分離純化得到化合物6(0.05g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：897.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.04(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.66-7.45(m,3H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),6.73(d,J=7.0Hz,1H),5.67(ddt,J=16.4,10.2,5.9Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.62-4.53(m,1H),4.43(dd,J=11.7,5.0Hz,1H),4.11(d,J=7.4Hz,2H),3.82(t,J=6.8Hz,2H),3.27-3.17(m,1H),3.08(s,3H),2.97(ddd,J=15.1,8.5,5.7Hz,1H),2.86(d,J=9.9Hz,2H),2.75(dtt,J=23.7,11.7,5.3Hz,2H),2.67-2.53(m,
4H),2.45(dt,J=12.1,6.3Hz,1H),2.27(t,J=11.9Hz,1H),2.17(dddd,J=28.7,13.7,9.1,5.4Hz,2H),2.02(ddd,J=13.6,8.7,5.3Hz,1H),1.94-1.65(m,6H),1.44(d,J=12.2Hz,2H),1.24(d,J=8.2Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例7：化合物7的合成
步驟1：中間體7a的製備
-78℃,N2保護下，LDA(9.44g,56.4mL,56.4mmol)緩慢滴入7-氧代-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸三級丁酯(9g)的THF(150mL)攪拌液中，混合物在-78℃攪拌反應0.5h後，將N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(17.47g)的THF(150mL)溶液緩慢加入反應液中，控製溫度低於-60℃攪拌3h。反應停止後，將反應液倒入飽和氯化銨200mL
溶液中，EA萃取兩次，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，濾液通過矽膠柱層析純化，得到中間體7a(13g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 5.87-5.77(m,1H),3.57(d,J=51.4Hz,4H),2.40(d,J=4.3Hz,4H),1.90(t,J=6.3Hz,2H),1.38(s,9H).
步驟2：中間體7b的製備
向反應瓶中依次加入4-硝基苯硼酸頻哪醇酯(10.06g)、7a(10g)、碳酸鉀(11.16g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(4.40g)，1,4-二氧六環(300mL)及H2O(50mL)，N2置換多次後，將混合物加熱至90℃反應5h。反應停止後，將反應液過濾，濾餅用EA多次洗滌後，向濾液中加入500mL EA和200mL水。有機相分離，分別用500mL飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過矽膠柱層析純化，得到7b(5.58g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：345.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.26-8.15(m,2H),7.75-7.61(m,2H),6.43-6.33(m,1H),3.60(d,J=49.0Hz,4H),2.52(d,J=3.8Hz,2H),2.46(dt,J=4.5,2.4Hz,2H),1.89(t,J=6.2Hz,2H),1.38(s,9H).
步驟3：中間體7c的製備
向反應瓶中加入7b(0.2g)，甲醇(10mL)，Pd/C(40mg,10%)，將反應液先用氮氣置換2-3次，再用氫氣置換2-3次，室溫攪拌反應60分鐘。反應停止後，抽濾除去催化劑，20mL DCM溶劑淋洗。濾液通過減壓蒸除溶劑，得到7c(0.177g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.87-6.79(m,2H),6.51-6.42(m,2H),4.79(s,2H),3.58(d,J=13.2Hz,2H),3.47(s,2H),2.24(tt,J=11.9,3.4Hz,1H),1.87(dd,J=12.9,3.8Hz,2H),1.66-1.57(m,2H),1.48(td,J=13.0,3.5Hz,2H),1.38(s,9H),1.35-1.27(m,2H).
步驟4：中間體7d的製備
向反應瓶中，依次加入中間體4d(0.8g)，甲苯(50mL)，間氯過氧苯甲酸(1.080g)，常溫反應2h後加入7c(1.223g)，N,N-二異丙基乙胺(1.618g)，常溫反應過夜。將反應液倒入100mL EA和100mL水中，攪拌5min後分層，合併有機相，用100mL飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過矽膠柱層析純化，得到7d(0.902g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：652.4。
步驟5：中間體7e的製備
向反應瓶中依次加入7d(0.9g)和六氟異丙醇(10mL)，攪拌1分鐘後，放入微波反應器中，在400瓦下加熱至140℃反應90分鐘。反應停止後，微波管中反應液轉移到圓底瓶中，以矽膠柱層析純化，洗脫比例(DCM：CH3OH：NH3H2O=10：1：0.1)，得到7e(0.54g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：552.4。
步驟6：中間體7f的製備
向反應瓶中，依次加入中間體4l(10g))、吖丁啶-3-基甲醇(3.51g)、L-脯胺酸(1.547g))、碘化亞銅(1.280g)、DMF(100mL)及碳酸鈉(8.55g)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應4h。反應停止，反應液冷至室溫，加入有機溶劑DCM(200mL)和水(500mL)
萃取三次。有機相分離，分別用500mL水洗滌後，再用500mL飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，洗脫液體(PE：EA=100%)，得到2.16g中間體7f。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：291.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.45-7.38(m,1H),7.36(ddt,J=6.6,4.9,2.6Hz,1H),6.37(d,J=7.9Hz,1H),4.73(t,J=5.3Hz,1H),4.02(q,J=7.1Hz,2H),3.91(s,1H),3.83(t,J=7.9Hz,1H),3.55(dd,J=7.8,5.4Hz,2H),3.52-3.46(m,2H),2.71(ttd,J=12.4,8.6,7.2,4.3Hz,1H),1.08(t,J=7.1Hz,3H).
步驟7：中間體7g的製備
向反應瓶中，依次加入中間體7f(200mg)、THF(10mL)、降至0℃左右，加入丙烯醯胺(53.9mg)，三級丁醇鉀(116mg)，N2保護下，將混合物0℃反應3.5h。反應停止，反應液滴加入飽和氯化銨水溶液中，加入50mL乙酸乙酯萃取，有機相分離，分別用50mL飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過矽膠柱層析純化(PE：EA=100%)。得到0.035g中間體7g。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：316.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.03(s,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),6.49(d,J=1.8Hz,1H),6.46(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),4.80(t,J=5.2Hz,1H),4.42(dd,J=11.3,5.0Hz,1H),3.94(t,J=7.8Hz,2H),3.65(dd,J=7.7,5.4Hz,2H),3.59(t,J=5.8Hz,2H),2.82(tdd,J=8.2,6.8,6.0,3.6Hz,1H),2.73(ddd,J=17.0,11.5,5.3Hz,1H),2.58(dt,J=17.2,4.4Hz,1H),2.41(dtd,J=13.1,11.4,4.6Hz,1H),2.16(dq,J=13.3,5.0Hz,1H).
步驟8：化合物7的製備
向反應瓶中依次加入7g(103mg)、乙腈(10.00mL)、IBX氧化劑(164mg)，80℃反應3h後，原料反應完畢，反應液直接過濾除去固體氧化劑後，蒸發除去部分溶劑後，得到化合物7h的溶液。向7h的溶液中直接加入甲醇(10mL)，7e(120mg)，乙酸(23.51mg)，室溫攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(24.60mg)，室溫反應4h。反應液以0.2g矽膠拌樣，通過矽膠柱層析純化，得到化合物7(0.065g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：849.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.04(s,1H),10.20(s,1H),8.87(s,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.67(dd,J=22.4,8.1Hz,3H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),6.52-6.43(m,2H),5.68(ddt,J=16.5,10.3,5.9Hz,1H),5.06(s,1H),5.00(dd,J=10.3,1.6Hz,1H),4.86(dd,J=17.1,1.8Hz,1H),4.76(d,J=15.9Hz,1H),4.57(dd,J=16.0,6.4Hz,1H),4.43(dd,J=11.4,5.0Hz,1H),4.02-3.95(m,2H),3.58(dd,J=9.8,4.4Hz,2H),3.13-2.91(m,4H),2.78(ddd,J=21.5,9.8,5.5Hz,2H),2.72(dd,J=11.5,5.4Hz,2H),2.58(dt,J=17.3,4.5Hz,1H),2.47-2.37(m,2H),2.19(dddd,J=17.6,13.2,8.9,5.3Hz,2H),2.05-1.87(m,4H),1.71(td,J=14.3,6.9Hz,3H),1.50(td,J=12.9,3.3Hz,2H),1.44-1.35(m,2H),1.24(d,J=6.2Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例8 化合物8的合成
步驟1：中間體8a的製備
向反應瓶中，依次加入中間體7e(200mg)，1-Boc-3-氮雜環丁酮(124mg)，1滴醋酸，甲醇(10mL)，常溫攪拌20min後，加入氰基硼氫化鈉(68mg)，室溫反應過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5mL，DCM萃取，飽和氯化鈉洗一遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，正相柱層析，得到中間體8a(186mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：707.4。
步驟2：中間體8b的製備
向微波反應管中依次加入中間體8a(186mg)及六氟異丙醇(6mL)，微波150℃反應1.5h，反應完畢，反應液直接製砂，矽膠柱層析，得中間體8b(158mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：607.4。
步驟3：化合物8的製備
反應瓶中，依次加入中間體8b(158mg)，4o(117mg)，醋酸(7.8mg)，1,2-二氯乙烷(6mL)，異丙醇(2mL)，常溫攪拌20min
後，加入氰基硼氫化鈉(49mg)，常溫繼續反應4h。補加4o(117mg)，氰基硼氫化鈉(49mg)，繼續反應過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5mL，DCM萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經過一遍正相柱層析、一遍逆相柱層析純化，得到化合物8(55mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：890.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.04(s,1H),10.21(s,1H),8.86(s,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.76-7.62(m,3H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),6.58-6.43(m,2H),5.73-5.61(m,1H),5.07(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.76(d,J=15.9Hz,1H),4.56(dd,J=16.1,6.3Hz,1H),4.43(dd,J=11.4,5.0Hz,1H),3.93(t,J=7.6Hz,2H),3.76-3.66(m,2H),3.62-3.56(m,1H),3.32-3.28(m,2H),3.17(d,J=4.5Hz,2H),3.08-2.93(m,4H),2.83-2.69(m,2H),2.61-2.54(m,1H),2.47-2.35(m,2H),2.25-2.13(m,2H),2.07-1.95(m,3H),1.94-1.85(m,1H),1.77-1.65(m,3H),1.56-1.45(m,2H),1.44-1.33(m,2H),1.29-1.21(m,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例9 化合物9的合成
向單口瓶中，依次加入7e(50mg)、4o(40.7mg)，1,2二氯乙烷(6mL)，異丙醇(2mL)，滴入1滴乙酸，常溫下反應15min後，加入氰基硼氫化鈉(14.24mg)，常溫反應27h。向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層。有機相用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓蒸除溶劑，粗產物通過矽膠柱層析純化，所得純化產物用DMSO溶解，選擇(120g)商品化C18逆相柱提純，純化得到化合物9(29mg)。
HRMS(ESI[M+H]+)m/z：835.40466。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.04(s,1H),10.20(s,1H),8.86(s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.67(dd,J=22.8,8.1Hz,3H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),6.52(d,J=1.8Hz,1H),6.49(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,1.0.2,6.0Hz,1H),5.06(s,1H),5.00(d,J=10.1Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.75(d,J=15.9Hz,1H),4.56(dd,J=16.1,6.3Hz,1H),4.43(dd,J=11.4,5.0Hz,1H),3.95(t,J=7.5Hz,2H),3.72(dd,J=8.4,4.3Hz,2H),3.65(s,1H),3.10(s,1H),3.03-2.92(m,3H),2.76(dtt,J=28.5,11.3,5.3Hz,2H),2.58(dt,J=17.3,4.5Hz,1H),2.42(ddt,J=14.4,7.3,4.4Hz,2H),2.19(tdd,J=12.8,8.4,4.9Hz,2H),2.04-1.96(m,3H),1.93-1.85(m,1H),1.70(dd,J=13.9,7.5Hz,3H),1.51(dt,J=12.9,7.9Hz,2H),1.44-1.35(m,2H),1.24(d,J=5.2Hz,1H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例10 化合物10的合成
向單口瓶中，依次加入4f(45mg)、13b(47.2mg)，1,2二氯乙烷(6mL)，異丙醇(2mL)，滴入1滴乙酸，常溫下反應15min後，加入氰基硼氫化鈉(13.58mg)，常溫反應16h。向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層。有機相用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓蒸除溶劑，粗產物通過矽膠柱層析純化，所得純化產物用DMSO溶解，選擇(120g)商品化C18逆相柱提純，純化得到化合物10(16mg)。
HRMS(ESI[M+H]+)m/z：907.4415。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.67(dd,J=21.1,8.2Hz,2H),7.62-7.48(m,2H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.79(d,J=2.0Hz,1H),6.65(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.9,6.0Hz,1H),5.10-4.98(m,3H),4.85(d,J=17.1Hz,1H),4.77(d,J=16.1Hz,1H),4.58(s,1H),4.10(t,J=7.8Hz,2H),3.87-3.78(m,2H),3.10(s,2H),3.01-2.74(m,6H),2.68(s,2H),2.51(s,6H),2.31(s,1H),2.20(ddd,J=13.8,8.6,5.6Hz,1H),2.02(ddd,J=13.5,8.5,5.4Hz,2H),1.93-1.79(m,5H),1.70(dq,J=14.4,7.3Hz,1H),1.45(q,J=11.8Hz,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).
實施例11 化合物11的合成
步驟1：中間體11b的製備
0℃下，DMP氧化劑(476mg)加入到11a(300mg)的DCM(20mL)溶液中，升至室溫反應1h，反應完畢，抽濾，將濾液直接進行矽膠柱層析，得中間體11b(195mg)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：344.0。
步驟2：化合物11的製備
向反應瓶中，依次加入中間體4f(70mg)，中間體11b(62mg)，醋酸(3.53mg)，1,2-二氯乙烷(6mL)，異丙醇(2mL)，常溫攪拌20min後，加入氟基硼氫化鈉(22mg)，常溫繼續反應4h。補加中間體11b(95mg)，氰基硼氫化鈉(22mg)，繼續反應過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5mL，DCM萃取，飽和氯化鈉洗一遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經過一遍正相柱層析、一遍逆相柱層析純化，得到化合物11(20mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：925.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.64-7.47(m,3H),6.97-6.85(m,3H),5.73-5.61(m,1H),5.11-5.04(m,2H),4.99
(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.89-4.82(m,1H),4.81-4.69(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.29-4.18(m,2H),4.03-3.92(m,2H),3.28-3.22(m,1H),3.16-3.03(m,4H),3.01-2.93(m,1H),2.92-2.84(m,3H),2.81-2.74(m,1H),2.69-2.54(m,5H),2.29-2.15(m,2H),2.04-1.98(m,2H),1.93-1.78(m,5H),1.74-1.66(m,1H),1.53-1.38(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例12 化合物12的合成
步驟1：化合物12的製備
向單口瓶中，依次加入12a(66.0mg)、乙腈(10mL)，2-碘醯基苯甲酸(108mg)，N2保護下，80℃反應1h。反應液冷至室溫，通過濾頭過濾，濾液中加入MeOH(5mL)，4f(60mg)和乙酸(2.88mg)，常溫攪拌0.5h後，加入氰基硼氫化鈉(12.07mg)，常溫反應4h。反應液倒入DCM、水和飽和碳酸氫鈉水溶液的混合溶液中。有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓蒸除溶劑，粗產物通過矽膠柱層析純化，所得純化產物用DMSO溶解，選擇(120g)商品化C18逆相柱提純，純化得到化合物12(37mg)。
HRMS(ESI,[M+H]+)m/z：921.4541。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),10.39-9.90(m,1H),8.82(s,1H),7.94(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.66-7.51(m,3H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.77(d,J=2.1Hz,1H),6.64(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.67(ddt,J=16.6,11.3,6.0Hz,1H),5.09-4.99(m,3H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.58(s,1H),4.13(t,J=7.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.02-2.75(m,7H),2.71-2.51(m,9H),2.20(ddd,J=13.7,8.5,5.6Hz,2H),2.08-1.96(m,4H),1.94-1.85(m,2H),1.80(s,1H),1.71(dq,J=14.5,7.4Hz,2H),1.47(s,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例13 化合物13的合成
步驟1：中間體13b的製備
0℃下，DMP氧化劑(837mg)加入到13a(500mg,1.52mmol)的DCM(20mL)溶液中，升至室溫反應1h，反應完畢，抽濾，將濾液直接進行矽膠柱層析，得中間體13b(423mg)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：326.0。
步驟2：化合物13的製備
向反應瓶中，依次加入中間體5e(50mg)，中間體13b
(41mg)，醋酸(2.52mg)，1,2-二氯乙烷(6mL)，異丙醇(2mL)，常溫攪拌20min後，加入氰基硼氫化鈉(16mg)，常溫繼續反應4h。補加中間體13b(41mg)，氰基硼氫化鈉(16mg)，繼續反應過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5mL，DCM萃取，飽和氯化鈉洗一遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經過一遍正相柱層析、一遍逆相柱層析純化，得到化合物13(20mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：906.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),10.34-10.00(m,1H),8.88(s,1H),7.91(d,J=7.5Hz,1H),7.77-7.60(m,4H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),6.80(d,J=2.1Hz,1H),6.66(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.73-5.62(m,1H),5.10-5.03(m,2H),5.02-4.98(m,1H),4.90-4.82(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.57(dd,J=16.1,6.2Hz,1H),4.15-4.06(m,2H),3.90-3.80(m,2H),3.14-2.74(m,8H),2.68-2.54(m,2H),2.23-2.18(m,1H),2.09-1.96(m,5H),1.96-1.85(m,4H),1.75-1.69(m,2H),1.29-1.17(m,5H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例14 化合物14的合成
步驟1：中間體14b的製備
向微波反應管中，依次加入14a(500mg)，氮雜環丁烷-3-醇(195.63mg)，DIPEA(576.52mg)，DMSO(10mL)，微波反應1h，降至室溫。補加氮雜環丁烷-3-醇(195.63mg)，DIPEA(576.52mg)，繼續微波反應1h。反應完畢，反應液減壓濃縮至乾，加入矽膠製砂，正相柱層析，得到中間體14b(110mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：334.1。
步驟2：中間體14c的製備
0℃下，DMP氧化劑(182mg)加入到中間體14b(110mg)的DCM(6mL)溶液中，升至室溫反應1h，反應完畢，抽濾，將濾液直接進行矽膠柱層析，得中間體14c(95mg)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：330.0。
步驟3：化合物14的製備
向反應瓶中，依次加入中間體4f(70mg)，中間體14c
(95mg)，醋酸(3.53mg)，1,2-二氯乙烷(6mL)，異丙醇(2mL)，常溫攪拌20min後，加入氰基硼氫化鈉(22.19mg)，常溫反應過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5mL，DCM萃取，飽和氯化鈉洗一遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經過一遍正相柱層析、一遍逆相柱層析純化，得到化合物14(19mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：911.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.58(s,2H),7.33(d,J=11.3Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),6.69(d,J=7.8Hz,1H),5.72-5.61(m,1H),5.14-4.96(m,3H),4.85(d,J=17.1Hz,1H),4.81-4.66(m,1H),4.63-4.52(m,1H),4.34-4.16(m,2H),4.11(s,2H),3.80(s,2H),3.26-3.21(m,1H),3.15-3.03(m,4H),3.00-2.92(m,1H),2.90-2.83(m,2H),2.81-2.74(m,1H),2.66-2.57(m,4H),2.42-2.31(m,1H),2.29-2.16(m,2H),2.06-1.77(m,8H),1.50-1.33(m,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).
實施例15 化合物15的合成
步驟1：中間體15a的製備
向反應瓶中，依次加入3-BOC-9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷(1g)、DCM(30mL)、三氟乙酸(12.79g)，N2保護下，將混合物室溫反應4h。反應液通過減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入50mL DCM和50mL水。加入飽和碳酸鈉水溶液後調pH=8-9。有機相分離，分別用100mL飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓蒸除溶劑，得到中間體15a(0.6g)。
步驟2：中間體15b的製備
向反應瓶中，依次加入15a(0.182g)、3a(0.3g)、DMSO(5mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.421g)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應5.5h。反應液冷至室溫，加入200mL EA和500mL水。有機相分離，分別用100mL飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過矽膠柱層析純化，得到中間體15b(0.224g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：424.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.26(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),5.07(dd,J=12.8,5.4Hz,1H),3.59-3.48(m,4H),2.94-2.81(m,1H),2.68-2.53(m,2H),2.29(t,J=6.8Hz,4H),2.08-1.99(m,1H),1.74(t,J=6.8Hz,4H),1.69-1.58(m,4H).
步驟3：中間體15c的製備
向反應瓶中，依次加入4d(0.3g)，甲苯(20mL)，間氯過氧苯甲酸(0.405g)，常溫反應2h，加入1-Boc-4-(4-胺基苯基)哌
(0.325g)，N,N-二異丙基乙胺(0.607g)，常溫反應過夜。反應停
止後，將反應液倒入100mL EA和100mL水中，攪拌5min後分層，水相用EA萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，所得物通過矽膠柱層析純化，得到0.5g中間體15c(0.5g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：613.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.16(s,1H),8.83(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.61(s,1H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.03-4.97(m,1H),4.90-4.82(m,1H),4.57(d,J=13.1Hz,1H),3.47(t,J=5.1Hz,4H),3.08-2.99(m,4H),2.99-2.90(m,1H),2.78(ddd,J=16.2,8.5,5.2Hz,1H),2.21(ddd,J=13.9,8.6,5.7Hz,1H),2.03(td,J=8.5,4.4Hz,1H),1.95-1.84(m,1H),1.71(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),1.43(s,9H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
步驟4：中間體15d的製備
向反應瓶中，依次加入15c(500mg)和六氟異丙醇(15mL)，攪拌1分鐘後，放入微波反應器中，在400瓦下加熱至150℃反應1.5h。反應停止，反應液冷至室溫，轉移至100mL單口瓶中，通過矽膠柱層析純化，得到中間體15d(0.295g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：513.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7,59(s,1H),6.90(d,J=8.6Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.89-4.82(m,1H),4.76(s,1H),4.57(dd,J=15.8,6.3Hz,1H),3.04-3.00(m,4H),2.99-2.93(m,1H),2.85(dd,J=6.0,3.8Hz,4H),2.78(ddd,J=16.3,8.5,5.2Hz,1H),2.20(ddd,
J=13.9,8.6,5.7Hz,1H),2.02(td,J=8.5,4.4Hz,1H),1.94-1.84(m,1H),1.71(dq,J=14.5,7.4Hz,1H),1.30-1.20(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
步驟5：化合物15的製備
向反應瓶中，依次加入15d(80mg)、15b(99mg)、DCM(5mL)及異丙醇(1mL)，攪拌溶清，再加入乙酸(9.37mg)，室溫攪拌20min後加入氰基硼氫化鈉(29.4mg)，N2保護下，將混合物攪拌過夜，反應液以0.53矽膠拌樣，以矽膠柱層析純化，洗脫液體(DCM：CH3OH=10%)，得到化合物15(0.08g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：920.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.59(s,2H),7.30(s,1H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,11.0,5.9Hz,1H),5.07(d,J=15.3Hz,2H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.75(s,1H),4.57(d,J=14.5Hz,1H),3.46(q,J=6.4Hz,4H),3.09(s,4H),2.97(dt,J=15.2,7.8Hz,1H),2.94-2.83(m,1H),2.83-2.74(m,1H),2.72-2.52(m,5H),2.20(ddd,J=13.8,8.4,5.8Hz,2H),2.02(ddd,J=13.5,9.0,5.4Hz,2H),1.89(dq,J=14.7,7.6Hz,1H),1.82-1.63(m,5H),1.59(d,J=6.6Hz,2H),1.42(t,J=5.9Hz,4H),1.24(d,J=7.5Hz,1H),1.15(t,J=12.6Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例16 化合物16的合成
步驟1：中間體16b的製備
向反應瓶中，依次加入5-甲基苯酐(5g)，3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(5.08g)，醋酸鈉(3.79g)，醋酸(80mL)。氮氣保護下，110℃反應過夜。反應完畢，冷卻至室溫，將反應液傾倒入500mL冰水中，抽濾，用水漂洗濾餅，乾燥，得到中間體16b(8.31g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.73-7.67(m,1H),5.13(dd,J=12.8,5.4Hz,1H),2.95-2.84(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.50(s,3H),2.10-2.01(m,1H).
步驟2：中間體16c的製備
向反應瓶中，依次加入中間體16b(2g)，N-溴代丁二醯亞胺(1.44g)，過氧化二苯甲醯(178mg)，乙腈(100mL)。氮氣保護下，80℃反應3h。反應完畢，冷卻至室溫，將反應液傾倒入200mL水中，乙酸乙酯萃取兩次，每次200mL，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析，得到中間體16c(2.42g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.14(s,1H),8.02(d,J=1.3Hz,1H),7.97-7.91(m,2H),5.19-5.14(m,1H),4.90(s,2H),2.94-2.86(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.09-2.04(m,1H).
步驟3：中間體16d的製備
向反應瓶中，依次加入中間體16c(500mg)，IBX氧化劑(1.20g)，DMSO(20mL)。氮氣保護下，80℃反應2h。反應完畢，冷卻至室溫，將反應液傾倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取三次，每次100mL，合併有機相，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析，得到中間體16d(242mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.17(s,1H),10.20(s,1H),8.41-8.36(m,2H),8.17-8.12(m,1H),5.22(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),2.96-2.85(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.14-2.06(m,1H).
步驟4：中間體16e的製備
向反應瓶中，依次加入中間體15d(165mg)，3-Boc-9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷(129mg)，醋酸1滴，甲醇(10mL)，常溫攪拌20min後，加入氰基硼氫化鈉(61mg)，室溫反應過夜。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5mL，DCM萃取，飽和氯化鈉洗一遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，正相柱層析，得到中間體16e(202mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：764.4。
步驟5：中間體16f的製備
向微波反應管中依次加入中間體16e(202mg)及六氟異丙醇(6mL)，微波150℃反應1.5h，反應完畢，反應液直接製砂，矽膠柱層析，得中間體16f(141mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：664.4。
步驟6：化合物16的製備
向反應瓶中，依次加入中間體16f(70mg)，中間體16d(45.3mg)，醋酸(3.17mg)，1,2-二氯乙烷(6mL)，異丙醇(2mL)，常溫攪拌20min後，加入氰基硼氫化鈉(19.88mg)，室溫反應2h。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5mL，DCM萃取，飽和氯化鈉洗一遍，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經過一遍正相柱層析、一遍逆相柱層析純化，得到化合物16(55mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：934.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.13(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.95-7.86(m,2H),7.86-7.76(m,2H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.66-7.47(m,2H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),5.73-5.61(m,1H),5.15(dd,J=12.8,5.4Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J=10.1Hz,1H),4.86(d,J=17.2Hz,1H),4.81-4.68(m,1H),4.63-4.51(m,1H),3.65(s,2H),3.20-2.85(m,6H),2.81-2.74(m,1H),2.73-2.51(m,5H),2.46-2.26(m,4H),2.23-2.17(m,1H),2.09-1.98(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.74-1.59(m,4H),1.56-1.46(m,2H),1.43-1.19(m,5H),1.13-1.00(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例17 化合物17的合成
步驟1：中間體17b的製備
向單口瓶中，依次加入3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(190mg)、對氟硝基苯(105mg)、N,N-二異丙基乙胺(386mg)及二甲基亞碸(25mL)，85℃反應5h。反應液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中。有機相分離，分別用水和飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，得到中間體17b(0.45g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：376.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.06-8.00(m,2H),7.05-6.97(m,2H),3.50-3.44(m,4H),3.33(s,4H),1.56-1.51(m,4H),1.39(s,13H).
步驟2：中間體17c的製備
向單口瓶中，依次加入17b(450mg)、鈀碳(383mg)及甲醇(100mL)，氫氣置換多次後氫氣保護下，常溫反應16h。抽濾除去催化劑，濾液通過減壓蒸除溶劑，得到0.38g中間體17c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：345.80。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ 6.69-6.66(m,2H),6.49-6.46(m,2H),4.53(s,2H),3.30(d,J=6.3Hz,4H),2.88-2.86(m,4H),1.54(t,J=5.6Hz,4H),1.39(s,13H).
步驟3：中間體17d的製備
向單口瓶中，依次加入4d(100mg)，間氯過氧苯甲酸(134mg)，甲苯(30mL)，常溫反應1h後，加入N,N-二異丙基乙胺(267mg)，17c(146mg)，常溫反應16h。將反應液倒入EA、飽和碳酸氫鈉和水的混合溶液中，攪拌5min後分層，水相用EA萃取三次，合併有機相，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓蒸除溶劑，殘留物用DMSO溶解，選擇(120g)商品化C18逆相柱提純，純化得到中間體17d(55mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：681.43。
步驟4：中間體17e的製備
微波管中依次加入17d(55mg)，六氟異丙醇(15mL)，攪拌1分鐘後，放入微波反應器中，在400瓦下加熱至145℃反應90分鐘，反應液通過減壓蒸除溶劑，殘留物通過矽膠柱層析純化，得到中間體17e(24mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：581.17。
步驟5：化合物17的製備
向單口瓶中，依次加入12a(50.2mg)、乙腈(10mL)、2-碘醯基苯甲酸(82mg)，N2保護下，在80℃反應1h。反應液冷至室溫，通過濾頭過濾，濾液中加入MeOH(5mL)，17e(24mg)和
乙酸(2.195mg)，常溫攪拌0.5h後，加入氰基硼氫化鈉(9.19mg)，常溫反應16h。向反應液中加入DCM和水。有機相分離，水，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓蒸除溶劑，粗產物用DMSO溶解，選擇(120g)商品化C18逆相柱提純，純化得到化合物17(22mg)。
HRMS(ESI[M+H]+)m/z：906.4450。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),10.12(s,1H),8.81(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.57(s,2H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),6.64(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),5.67(ddt,J=16.4,10.2,5.9Hz,1H),5.09-4.98(m,3H),4.86(d,J=17.2Hz,1H),4.75(s,1H),4.61-4.52(m,1H),4.14(t,J=8.1Hz,2H),3.72-3.67(m,2H),3.12-3.06(m,4H),3.03-2.74(m,5H),2.70(s,1H),2.63-2.52(m,3H),2.47(s,2H),2.21(ddd,J=13.6,8.4,5.6Hz,1H),2.06-1.84(m,4H),1.71(dq,J=14.6,7.4Hz,1H),1.53(dt,J=27.0,5.7Hz,8H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例18 化合物18的合成
步驟1：中間體18b的製備
向反應瓶中，依次加入18a(3.0g)、THF(30mL)，再緩慢滴加氫氧化鈉(0.967g)的水(10mL)溶液，室溫攪拌30min反應完全，向反應液加入稀鹽酸調pH至1~2，乙酸乙酯多次萃取，得到中間體18b(2.30g)
MS(ESI,[M-H]-)m/z：140.0
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 13.30(s,1H),8.70(d,J=2.9Hz,1H),8.14(dd,J=8.7,4.6Hz,1H),7.89(td,J=8.7,2.9Hz,1H).
步驟2：中間體18c的製備
向反應瓶中，依次加入18b(2.30g)、3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(2.68g)、DMF(30mL)，HATU(7.44g)，DIPEA(5.27g,7.12mL)，攪拌溶清，室溫攪拌1hr，反應完全，抽濾後濾餅反復水洗烘乾得中間體18c(2.75g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.87(s,1H),9.05(d,J=8.4Hz,1H),8.69(d,J=2.8Hz,1H),8.15(dd,J=8.7,4.6Hz,1H),7.93(td,J=8.7,2.9Hz,1H),4.79(ddd,J=12.6,8.5,5.3Hz,1H),2.81(ddd,J=17.3,13.7,5.5Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.22(qd,J=13.0,4.5Hz,1H),2.00(dtd,J=12.8,5.2,2.3Hz,1H).
步驟3：中間體18d的製備
向反應瓶中，依次加入18c(300mg)、3-甲羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(221mg)、DMSO(10mL)，DIPEA(432mg,584uL)，攪拌溶清，100℃加熱過夜30min，反應液通過矽膠柱層析純化，得到中間體18d(205mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：319.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.83(s,1H),8.66(d,J=8.3Hz,1H),7.83(d,J=8.5Hz,1H),7.77(d,J=2.7Hz,1H),6.87(dd,J=8.6,2.8Hz,1H),4.81(t,J=5.3Hz,1H),4.73(ddd,J=12.6,8.3,5.3Hz,1H),4.00(t,J=7.9Hz,2H),3.72(dd,J=7.9,5.4Hz,2H),3.59(t,J=5.7Hz,2H),2.87(tt,J=7.9,5.7Hz,1H),2.84-2.71(m,1H),2.54(d,J=5.5Hz,1H),2.17(qd,J=13.0,4.5Hz,1H),2.05-1.96(m,1H).
步驟4：實施例18的製備
向反應瓶中，依次加入18d(85mg)、DCM(10mL)、戴斯-馬丁氧化劑(384mg)，攪拌溶清，室溫攪拌30min，向反應液加入0.2g矽膠拌樣，通過矽膠柱層析純化，得到120mg中間體18e。向產物18e中加入4f(45mg)，DCM(10mL)，異丙醇(1mL)，乙酸(4.54
mg)，氰基硼氫化鈉(15mg)，室溫6.5h。反應液通過矽膠柱層析純化，得到實施例18(0.044g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：986.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.84(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),8.67(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.86-7.77(m,2H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.59(s,2H),6.96-6.85(m,3H),5.67(ddt,J=16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.90-4.82(m,1H),4.73(ddd,J=13.1,8.2,5.3Hz,2H),4.57(d,J=15.1Hz,1H),4.09(q,J=7.8,6.6Hz,2H),3.67-3.60(m,2H),3.17-3.05(m,4H),3.03-2.93(m,2H),2.93-2.84(m,2H),2.84-2.74(m,2H),2.61(d,J=21.2Hz,5H),2.53(d,J=3.8Hz,1H),2.26-2.12(m,3H),2.05-1.86(m,5H),1.78(s,1H),1.71(tt,J=14.5,7.4Hz,2H),1.43(d,J=11.9Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例19 化合物19的合成
步驟1：中間體19b的製備
向反應瓶中，依次先加入19a(5.0g)、DCM(50mL)，室溫攪拌下分多次加入dess-martin氧化劑(10.21g)，加完繼續室溫攪拌2h，反應完全，反應液加水(30mL)淬滅反應並萃取，水層再用DCM(20mL)萃取，有機相合併，飽和食鹽水(100mL)洗一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液通過矽膠柱層析純化，得到中間體19b(3.97g)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.59(s,1H),7.40-7.30(m,5H),5.07(s,2H),3.87(dt,J=13.3,4.2Hz,2H),3.33(s,2H),2.58-2.51(m,1H),1.84(dt,J=12.5,3.8Hz,2H),1.39(dtd,J=13.2,10.8,4.2Hz,2H).
步驟2：中間體19c的製備
向反應瓶中，依次加入19b(3.85g)、甲苯(50mL)，乙二醇(3.86g)，對甲苯磺酸(268mg)，150℃回流3hr，反應完全，反應液加水(50mL)萃取，水層再用EA(30mL)萃取，有機相合
併，飽和食鹽水(100mL)洗一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液通過矽膠柱層析純化，得到中間體19c(4.19g)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.41-7.27(m,5H),5.06(s,2H),4.57(d,J=4.8Hz,1H),4.07-3.99(m,2H),3.90-3.81(m,2H),3.81-3.71(m,2H),2.89-2.65(m,2H),1.67(ddd,J=15.4,10.5,3.9Hz,3H),1.17(qd,J=12.3,4.3Hz,2H).
步驟3：中間體19d的製備
向反應瓶中，依次加入19c(4.15g)、甲醇(40mL)，10%Pd-C(0.83g)，氮氣置換後氫氣室溫攪拌過夜，反應完全，反應液過濾，濾液旋蒸乾，殘餘物加水(50mL)，水層用DCM-MeOH(10：1，30mL)萃取兩次，有機相合併，飽和食鹽水(100mL)洗一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋蒸乾得到中間體19d(2.29g)
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 4.52(d,J=4.7Hz,1H),4.11-3.90(m,2H),3.87-3.80(m,2H),3.80-3.73(m,2H),3.01-2.90(m,1H),2.51-2.36(m,2H),1.66-1.47(m,3H),1.25-1.09(m,2H).
步驟4：中間體19e的製備
向反應瓶中，依次加入5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(2.0g)，DMSO(20mL)，19d(2.23g)、DIPEA(3.33g，4.50mL)，100℃加熱2hr，反應完全，反應液加水(200mL)萃取，水層再用EA(100mL)萃取兩次，有機相合併，水(100mL)洗一次，飽和食鹽水(100mL)洗一次，無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋蒸乾得到中間體19e(3.08g)
MS(ESI,[M+H]+)m/z：293.05。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(d,J=3.0Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.32(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),4.60(d,J=4.7Hz,1H),4.01(dt,J=12.7,3.1Hz,2H),3.89-3.85(m,2H),3.82-3.73(m,5H),2.87(td,J=12.9,2.6Hz,2H),1.84-1.74(m,2H),1.73(d,J=3.7Hz,1H),1.35(qd,J=12.5,4.2Hz,2H).
步驟5：中間體19f的製備
向反應瓶中，依次加入19e(3.05g)、THF(20mL)，再緩慢滴加氫氧化鈉(0.500g)的水(10mL)溶液，室溫攪拌1h反應完全，反應液旋蒸，殘餘物滴入乙腈(100mL)中，抽濾後濾餅反復乙腈洗，烘乾得中間體19f(2.94g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：279.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.43(q,J=3.4Hz,1H),7.11(dt,J=8.3,3.6Hz,1H),6.53(ddq,J=9.1,6.8,3.1Hz,1H),3.87(q,J=4.0Hz,1H),3.19-3.01(m,6H),2.54(s,1H),2.01(td,J=12.7,3.4Hz,2H),1.13-1.02(m,2H),0.97(ddq,J=15.6,7.7,3.6Hz,1H),0.72(qq,J=11.9,3.5Hz,2H).
步驟6：中間體19g的製備
向反應瓶中，依次加入19f(2.80g)、3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(1.66g)、DMF(30mL)，HATU(7.65g)，DIPEA(3.25g,4.39mL)，攪拌溶清，室溫反應1.5h，反應完全，反應液加水(200mL)萃取，水層再用EA(100mL)萃取兩次，有機相合併，水(100mL)洗一次，飽和食鹽水(100mL)洗一次，無水硫酸鈉乾燥後過
濾，濾液旋蒸，殘餘液加水(50mL)，用稀鹽酸調pH
2，抽濾後濾餅反復水洗烘乾得中間體19g(2.01g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：389.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.84(s,1H),8.70(d,J=8.3Hz,1H),8.30(d,J=2.9Hz,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.40(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),4.74(ddd,J=13.1,8.3,5.3Hz,1H),4.61(d,J=4.6Hz,1H),4.02-3.95(m,2H),3.92-3.83(m,2H),3.83-3.73(m,2H),2.89-2.73(m,3H),2.56-2.51(m,1H),2.18(qd,J=13.0,4.5Hz,1H),2.01(ddd,J=13.0,6.5,2.6Hz,1H),1.76(tq,J=12.9,3.4,2.6Hz,3H),1.38(qd,J=12.7,4.0Hz,2H).
步驟7：中間體19h的製備
向反應瓶中，依次加入19g(200mg)、THF(4mL)，攪拌下加入鹽酸(84.5mg,)，N2保護下，將混合物加熱至50℃反應5.5h。反應停止後，反應液冷卻至室溫，反應液旋蒸近乾，加入50mL飽和NaHCO3溶液，用DCM-MeOH=10：1萃取3次，有機層合併，用無水硫酸鈉攪拌乾燥，過濾，濾液旋蒸乾得173mg中間體19h。
步驟8：化合物19的製備
向反應瓶中，依次加入4f(80mg)、19h(70.8mg)、DCM(5mL)及異丙醇(1mL)，攪拌溶清，再加入乙酸(16.46mg)，室溫攪拌20min後加入氰基硼氫化鈉(34.4mg)，N2保護下，將混合物室溫攪拌5h。反應液以0.5g矽膠拌樣，以矽膠柱層析純化，得到化合物19(0.08g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：924.55。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.85(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),8.70(d,J=8.2Hz,1H),8.30(d,J=2.8Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.84(d,J=8.7Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.59(s,2H),7.39(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,11.1,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.74(ddd,J=13.1,8.2,5.3Hz,2H),4.58(t,J=9.3Hz,1H),3.93(d,J=12.5Hz,2H),3.09(s,4H),2.97(ddd,J=15.2,8.4,5.8Hz,2H),2.91-2.73(m,6H),2.63(s,4H),2.54(s,1H),2.25-2.12(m,4H),2.01(dq,J=9.1,4.9,4.2Hz,2H),1.95-1.84(m,3H),1.83-1.66(m,6H),1.44(s,2H),1.17(d,J=12.0Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ 173.46,172.93,164.58,161.30,156.36,148.80,138.65,135.60,135.51,132.71,131.39,123.14,121.08,118.77,115.96,81.25,53.61,49.82,49.17,47.35,46.69,36.96,31.85,31.52,30.05,26.67,24.68,8.90.
實施例20 化合物20的合成
步驟1：中間體20b的製備
向單口瓶中，依次加入三級丁基-3-羥基-[1,3'-二氮雜苯胺]-1'-羧酸酯(2.00g)、三氟乙酸(29.6g)，混合物在室溫反應2h。反應液通過減壓蒸除溶劑，反復用二氯甲烷濃縮帶去殘留三氟乙酸，得到5.47g中間體20b。
步驟2：中間體20c的製備
向單口瓶中，依次中間體3a(2.09g)、20b(5.47g)、N,N-二異丙基乙胺(5.66g)及二甲基亞碸(25mL)，90℃反應18h。反應液冷至室溫，通過減壓蒸除溶劑，殘留物通過矽膠柱層析純化，得到0.34g中間體20c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：385.13。
步驟3：化合物20的製備
向反應瓶中，依次加入中間體20c(340mg)、乙腈(10.00mL)、2-碘醯基苯甲酸(600mg)，80℃反應下反應1h。反應液過濾，蒸發除去少量溶劑後(含有中間體20d)，加入甲醇(10mL)，中間體15d(100mg)，冰醋酸(19.04mg)，室溫攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(12mg)，室溫反應3h。矽膠柱層析純化。再通過120g C18逆相柱純化。得到20mg化合物20。
實施例21 化合物21的合成
步驟1：中間體21a的製備
將瓶子乾燥處理後，N2保護下，向反應瓶中依次加入鋅粉(0.924g)、N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，升溫至45℃攪拌，加入三甲基氯矽烷(0.077g)和1,2-二溴乙烷(0.183mL)的N,N-二甲基乙醯胺(2mL)溶液，體系會升溫至55℃，恢復40℃攪拌30min後，加入1-Boc-3-碘氮雜環丁烷(2g)的N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，N2保護下體系升溫至55℃，40℃保溫反應30min，得到中間體21a的DMF溶液。
步驟2：中間體21b的製備
向反應瓶中，依次加入5-溴-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.5g)，N,N-二甲基乙醯胺(10mL)，碘化亞銅(255mg)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(435mg)，加入21a(20mL)。加熱至85℃攪拌4h。反應液冷至室溫，加入EA 200mL和水200mL，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓蒸除溶劑，粗產物中通過矽膠柱層析純化，得到中間體21b(5.65g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.13(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.85(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),5.16(dd,J=12.8,5.4Hz,
1H),4.34-4.26(m,2H),4.08-3.98(m,1H),3.91(s,2H),2.90(ddd,J=16.8,13.8,5.4Hz,1H),2.65-2.51(m,2H),2.06(dtd,J=12.9,5.1,2.0Hz,1H),1.41(s,9H).
步驟3：中間體21c的製備
向微波管中，依次加入21b(100mg)、乙腈(2mL)，苯磺酸(115mg)，放置于微波反應儀中，在400瓦下加熱至100℃反應30分鐘。反應停止，微波管中反應液轉移到圓底瓶中，向殘留物中加入水2mL。通過減壓蒸除溶劑，通過逆相柱層析純化，得到產物凍乾，得到中間體21c(0.05g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：313.9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.04(s,1H),7.60(dd,J=6.2,3.6Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),5.24-5.06(m,1H),4.10(t,J=8.8Hz,2H),3.94-3.82(m,2H),2.95-2.83(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.13-1.98(m,1H),1.89(d,J=2.3Hz,2H).
步驟4：中間體21d的製備
反應瓶中，依次加入1-(4-硝基苯基)-4-哌啶酮(1g,4.54mmol)、乙酸(0.273g)、DCM(20mL)，4-哌啶酮縮乙二醇(1.300g)，室溫攪拌10min後加氰基硼氫化鈉(1.141g)，室溫攪拌3.5h。向反應液加入200mL DCM和100mL水萃取。有機相分離，分別用100mL飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液以1g矽膠拌樣，以矽膠柱層析純化，得到中間體21d(0.375g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：348.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.10-8.02(m,2H),7.10-7.03(m,2H),4.18(d,J=13.3Hz,2H),3.92(s,4H),3.31-3.05(m,3H),3.03-2.93(m,3H),2.08(d,J=11.8Hz,2H),1.92-1.74(m,5H),1.61(d,J=12.5Hz,2H).
步驟5：中間體21e的合成
微波管中依次加入21d(50mg)，水(2mL)和濃硫酸(80mg,0.816mmol)，攪拌1分鐘後，放入微波反應器中，在200瓦下加熱至100℃反應60分鐘。反應停止後，加入碳酸氫鈉水溶液調pH=7-8，加入100mL DCM萃取三次，合併有機相通過分別用100mL飽和食鹽水洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液以矽膠柱層析純化，得到中間體21e(0.041g)。
步驟6：中間體21f的合成
反應瓶中，依次加入21e(40mg)，MeOH(3mL),Pd/C(14.03mg,0.013mmol，10%)，先用氮氣置換2-3次，再用氫氣置換2-3次，室溫攪拌反應過夜。抽濾除去催化劑，50mL DCM溶劑淋洗。濾液通過減壓蒸除溶劑，得到中間體21f(40mg)。
步驟7：中間體21g的合成
反應瓶中，依次加入4d(30mg)，甲苯(4mL)，間氯過氧苯甲酸(40.5mg)，常溫反應2h。加入21f(32.1mg)，N,N-二甲基乙醯胺(60.7mg)，常溫反應過夜。將反應液通過減壓蒸除溶劑，以矽膠柱層析純化，得到中間體21g(0.03g)。
步驟8：實施例21的合成
反應瓶中，依次加入21g(20mg)、21c(10.29mg)、DCM(5mL)及異丙醇(1mL)，攪拌溶清，再加入乙酸(1.973mg)，室溫攪拌20min再加入氰基硼氫化鈉(6.19mg)，N2保護下，將混合物室溫攪拌過夜。反應液以0.5g矽膠拌樣，以矽膠柱層析純化，得到化合物21(0.015g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：906.15。
製備例z22、z23 化合物z22、z23的合成
步驟1：中間體z22b的製備
向反應瓶中，依次加入CCl4(6750mL)，z22a(450g)，2,2-偶氮二異丁腈(18.45g)，N-溴代丁二醯亞胺(1194g)。將混合物加熱至80℃回流反應。反應完全後，反應液過濾，濾液減壓蒸除
溶劑，加入石油醚打漿，過濾，收集濾餅得到中間體z22b(833g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.06(ddd,J=17.8,8.1,1.1Hz,2H),4.77(d,J=9.5Hz,4H),3.87(s,3H).
步驟2：中間體z22c的製備
向反應瓶中，依次加入60wt%NaH(187g)、THF(2000mL)、冰浴下加入丙二酸二乙酯(300g,284mL)，室溫下攪拌30min後加入z22b(606g)，室溫攪拌反應。反應完全後，反應液緩慢滴入飽和氯化銨溶液淬滅，加入石油醚和水萃取，水相用石油醚萃取，合併有機相，加入飽和氯化銨溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到262g中間體z22c。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：293.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.16(t,J=7.8Hz,1H),6.80(dd,J=15.3,7.8Hz,2H),4.14(q,J=7.1Hz,4H),3.77(s,3H),3.48(s,2H),3.38(s,2H),1.17(t,J=7.0Hz,6H).
步驟3：中間體z22d的製備
向反應瓶中加入z22c(130g)、DMSO(1000mL)、H2O(300mL)、氯化鋰(42.6g)，180℃攪拌。反應完全後，反應液倒入1000mL冰水中淬滅，加入1M鹽酸調pH=2-3，加入乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓蒸除溶劑，得到191g中間體z22d。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：193.05
步驟4：中間體z22e的製備
向反應瓶中，依次加入z22d(85g)、乙醇(1000mL)、濃硫酸(44g)，將混合物加熱至70℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，將殘留物倒入冰水中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和。中和後加入石油醚萃取，有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到99g中間體z22e。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：221.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.13(t,J=7.8Hz,1H),6.81(d,J=7.5Hz,1H),6.76(d,J=8.2Hz,1H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.36-3.31(m,1H),3.20-3.10(m,2H),3.10-2.96(m,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).
步驟5：中間體z22f的製備
N2保護下，將三溴化硼(415g,1657mL)滴入z22e(150g)的二氯甲烷(750mL)攪拌液中，控製溫度不高於0℃反應。0℃下加入MeOH(500mL)反應30min後，逐漸恢復室溫攪拌2h，反應結束，將反應液倒入冰水和二氯甲烷混合溶劑中攪拌，通過分液漏斗分離，用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓除去溶劑，得到122g中間體z22f。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.24(s,1H),6.95(t,J=7.7Hz,1H),6.70-6.60(m,1H),6.62-6.52(m,1H),4.10(q,J=7.1
Hz,2H),3.33-3.27(m,1H),3.13-3.01(m,3H),2.96(dd,J=16.1,7.1Hz,1H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).
步驟6：中間體z22g的合成
0℃，N2保護下向反應瓶中依次加入z22f(130g)、四氫呋喃(2000mL)、緩慢滴加四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(1M,438mL)，將混合物冰水浴下反應。反應完全後，緩慢滴加水淬滅反應，濃鹽酸調pH=1-2，加乙酸乙酯萃取，有機層合併用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓除去溶劑，得到129g中間體z22g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.88(t,J=7.7Hz,1H),6.58(d,J=7.3Hz,1H),6.52(d,J=7.9Hz,1H),3.38-3.32(m,2H),2.84(ddd,J=33.5,16.2,8.3Hz,2H),2.60(dq,J=13.9,8.1,6.6Hz,1H),2.55-2.49(m,3H).
步驟7：中間體z22h的製備
向反應瓶中依次加入z22g(120g)、4-二甲胺基吡啶(7.14g)，二氯甲烷(2000mL)、三乙胺(177g,244mL)，0℃下緩慢滴加乙醯氯(101g,91mL)，滴畢室溫反應。反應完全後，將反應液倒入二氯甲烷和水的混合溶劑中，有機相分離，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過矽膠柱層析純化，得到127g中間體z22h。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：249.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.18(t,J=7.7Hz,1H),7.11(d,J=7.4Hz,1H),6.88(d,J=7.9Hz,1H),4.07-3.96(m,2H),
3.11-3.00(m,1H),2.87(dd,J=15.9,7.8Hz,1H),2.81-2.69(m,2H),2.56-2.50(m,1H),2.27(s,3H),2.02(s,3H).
步驟8：中間體z22i的製備
向反應瓶中依次加入z22h(91g)、二氯甲烷(2000mL)，四氯化鋯(342g)，N2保護下50℃攪拌反應過夜。反應完畢，反應液冷至室溫，將反應液倒入冰水和二氯甲烷混合溶劑中。有機相分離，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過矽膠柱層析純化得到90g中間體z22i。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：247.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.35(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),6.86(d,J=8.0Hz,1H),4.02(d,J=6.9Hz,2H),3.01(ddd,J=49.8,16.4,8.1Hz,2H),2.86-2.71(m,2H),2.62(s,3H),2.61-2.57(m,1H),2.02(s,3H).
步驟9：中間體z22j的製備
向反應瓶中依次加入z22i(95g)、乙醇(900mL)、冰浴下滴加氫氧化鈉(77g)的H2O(800mL)溶液，N2保護下，將混合物室溫反應。反應完全後，反應液用乙酸乙酯和水稀釋，緩慢加入3M鹽酸調pH=3，分液，水層用乙酸乙酯萃取，有機相合併，用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到86g中間體z22j。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：205.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.34(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),4.68(t,J=5.3Hz,1H),3.36(ddd,J=7.0,5.2,2.0Hz,2H),2.98(dd,J=17.0,8.2Hz,1H),2.92-
2.82(m,1H),2.72(dd,J=16.9,5.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.61-2.53(m,2H).
步驟10：中間體z22k的製備
向反應瓶中依次加入z22j(37g)、1,2-二氯乙烷(700mL)、咪唑(36.6g)，三級丁基二甲基氯矽烷(29.7g)，75℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，用飽和食鹽水洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到60g中間體z22k。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.31(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),3.52(d,J=6.4Hz,2H),2.97(dd,J=16.9,8.0Hz,1H),2.85(dd,J=15.4,7.5Hz,1H),2.69(dd,J=16.9,5.6Hz,1H),2.64-2.59(m,1H),2.58(s,3H),2.55(d,J=5.6Hz,1H),0.82(s,9H),0.00(s,6H).
步驟11：中間體z22l製備
向反應瓶中依次加入z22k(55g)、碳酸二乙酯(101g,103mL)、甲苯(1000mL)，將反應液降至0℃，分批加入60wt%氫化鈉(34.3g,858mmol)，加畢緩慢加熱至120℃反應。反應完全後，將反應液緩慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。水相用3N鹽酸調節pH=3，乙酸乙酯萃取，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，通過減壓蒸除溶劑，得到53.6g中間體z22l。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：345.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.31(s,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),5.49(s,1H),3.56(d,J=6.4Hz,
2H),3.04(ddd,J=16.0,13.3,8.1Hz,2H),2.75(td,J=14.8,13.3,4.4Hz,2H),2.71-2.63(m,1H),0.81(s,9H),0.00(s,6H).
步驟12：中間體z22m製備
向反應瓶中依次加入z22l(51g)、鹽酸羥胺(61.4g)、乙醇鈉(61.1g)及乙醇(2000mL)，N2保護下，加熱至85℃反應。反應完全後，反應液通過減壓除去溶劑，加入2L水，飽和碳酸鈉溶液調pH=8-9，加入乙酸乙酯萃取，收集水相，水相加1M鹽酸調pH=6-7，再加入乙酸乙酯萃取，收集有機相，通過飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液通過減壓除去溶劑，得到47g中間體z22m。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：360.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.57(d,J=6.6Hz,2H),3.16-3.07(m,2H),2.88-2.72(m,3H),0.81(s,9H),0.00(s,6H).
步驟13中間體z22n的製備
向反應瓶中依次加入z22m(47g)，乙醇(1500mL)和濃硫酸(65.1g,35.4mL)，N2保護下，將混合物加熱至85℃反應。反應完全後，反應液冷至室溫，經旋蒸除去溶劑，加入二氯甲烷，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液中和，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到43g中間體z22n。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：276.1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),4.74(q,J=4.9Hz,1H),4.16(s,2H),4.12(t,J
=7.1Hz,2H),3.43(dd,J=6.8,5.3Hz,2H),3.15(ddd,J=29.7,16.4,8.3Hz,2H),2.93-2.81(m,2H),2.79-2.70(m,1H),1.19(t,J=7.1Hz,3H).
步驟14 中間體z22o-1、z22o-2的製備
將43g中間體z22n溶於430mL的二氯甲烷-乙醇溶液中，濃度約為100.0mg/mL，用0.45μm有機濾膜過濾取濾液，進行製備拆分。儀器：YMC高壓製備層析儀，層析柱：CHIRALPAK IG(30*250mm，S-10um)，流動相A：乙醇B：正己烷。前峰得到9.057g中間體z22o-1，後峰得到8.833g中間體z22o-2。
z22o-1：MS(ESI,[M-H]-)m/z：276.1.
z22o-2：MS(ESI,[M-H]-)m/z：276.1.
步驟15 化合物z22的製備
N2保護下，向反應瓶中依次加入z22o-1(11.93g)、THF(200mL)、丙烯醯胺(3.39g,)，降溫至0℃後加入三級丁醇鉀(3.89g,34.7mL)，混合物在0℃反應。反應完全後，將反應液滴加至冰的飽和氯化銨水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取兩次後合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，過濾，收集濾餅得到6.77g化合物z22。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),4.74(td,J=5.3,2.2Hz,1H),4.56(dd,J=11.8,5.0Hz,1H),3.43(dd,J=6.8,5.3Hz,2H),3.22-3.09(m,2H),2.94-2.83(m,2H),2.76(dq,J=16.9,6.3Hz,2H),2.60(dt,J=17.3,4.2Hz,1H),2.50-2.44(m,1H),2.23-2.13(m,1H).
步驟16 製備例z23的製備
向反應瓶中依次加入z22o-2(12.83g)、THF(200mL)、丙烯醯胺(3.64g)，降溫至0℃後加入三級丁醇鉀(4.18g,37.3mL)，N2保護下，混合物在0℃反應。反應完全後，將反應液滴加至冰的飽和氯化銨水溶液中，加入乙酸乙酯萃取，水相用乙酸乙酯萃取兩次後合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，過濾，收集濾餅得到7.454g製備例z23.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),4.74(td,J=5.3,2.2Hz,1H),4.56(dd,J=11.8,5.0Hz,1H),3.43(dd,J=6.8,5.2Hz,2H),3.21-3.09(m,2H),2.94-2.83(m,2H),2.80-2.71(m,2H),2.60(dt,J=17.3,4.2Hz,1H),2.46(dd,J=12.1,4.5Hz,1H),2.23-2.15(m,1H).
實施例22 化合物22的製備
步驟1：中間體22b的合成
向單口瓶中，依次加入22a(230mg)，間氯過氧苯甲酸(309mg)，甲苯(20mL)，常溫反應0.5小時，再加入DIPEA(463mg)，中間體4c(348mg)，常溫反應過夜。反應結束，將反應液倒入乙酸乙酯(30mL)中稀釋，緩慢加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液淬滅過氧化物，有機相分離，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相。再加入飽和碳酸氫鈉水溶液將體系調為弱鹼，有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，經過矽膠柱層析分離純化(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體22b(350mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：696.50。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.14(s,1H),8.82(d,J=2.1Hz,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,1.9Hz,1H),7.59(s,2H),6.92(s,3H),5.74-5.60(m,1H),5.05(d,J=1.7Hz,1H),5.00(d,J=10.1Hz,1H),4.86(d,J=17.0Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J=15.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.18-3.06(m,4H),2.78(ddd,J=
16.1,8.6,5.1Hz,3H),2.70-2.56(m,5H),2.41(s,1H),2.27-2.16(m,1H),2.02(ddd,J=13.3,8.3,5.0Hz,1H),1.89(dt,J=14.5,7.6Hz,1H),1.85-1.66(m,4H),1.40(d,J=2.1Hz,9H),1.32(qd,J=11.9,3.7Hz,3H).
步驟2：中間體22c的合成
向微波管中依次加入中間體22b(350mg)和六氟異丙醇(5mL)，放入微波反應器中，加熱至145℃反應1.5小時。反應結束，減壓蒸除溶劑，經過矽膠柱層析分離純化(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)，得到目標中間體22c(240mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：596.48
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.58(s,2H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),5.67(ddt,J=16.6,10.2,6.0Hz,1H),5.12-4.97(m,2H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J=15.0Hz,1H),3.08(t,J=4.8Hz,4H),3.05-2.93(m,4H),2.78(ddd,J=16.2,8.5,5.2Hz,1H),2.62(t,J=4.9Hz,6H),2.48-2.41(m,2H),2.29(tt,J=11.3,3.4Hz,1H),2.20(ddd,J=13.9,8.6,5.7Hz,1H),2.02(ddd,J=13.4,8.6,5.2Hz,1H),1.89(dq,J=14.8,7.4Hz,1H),1.72(td,J=14.9,13.9,5.1Hz,4H),1.30(qd,J=11.9,3.7Hz,3H).
步驟3：化合物22的合成
向單口瓶中，依次加入中間體22c(100mg)、中間體14c(83mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及異丙醇(1mL)，滴加醋酸(10.08mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(31.6mg)，將混合物室溫反應。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，水相再用DCM/MeOH萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過
濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到化合物22(20mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：911.52。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.98-7.86(m,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.58(s,2H),7.33(d,J=11.4Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),6.68(d,J=7.8Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.9,6.0Hz,1H),5.04(q,J=6.4,4.8Hz,2H),4.99(d,J=10.2Hz,1H),4.85(d,J=17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J=15.3Hz,1H),4.30(d,J=16.8Hz,1H),4.19(d,J=16.9Hz,1H),4.16-4.05(m,2H),3.80(s,2H),3.23(t,J=6.5Hz,1H),3.08(s,4H),2.97(dt,J=16.1,7.8Hz,1H),2.92-2.82(m,3H),2.81-2.72(m,1H),2.61(d,J=15.3Hz,5H),2.36(tt,J=13.6,6.7Hz,1H),2.20(ddd,J=13.7,8.4,5.7Hz,2H),2.08-1.93(m,2H),1.93-1.75(m,5H),1.70(dt,J=14.6,7.4Hz,1H),1.52-1.37(m,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例23：化合物23的製備
步驟1：中間體23b的製備
向反應瓶中加入N'-Boc-N,N-胺基鄰苯二甲胺(20g)，(2-溴乙氧基)-特丁基二甲基矽烷(36.50g)，碳酸鉀(31.60g)，苄基三乙基氯化銨(31.60g)和乙腈(200mL)，80℃反應16h，反應結束後，向反應液中加入乙酸乙酯和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯)得到23.26g中間體23b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：421.12。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.09-7.99(m,4H),3.84(t,J=5.7Hz,2H),3.77(dd,J=6.3,4.6Hz,2H),1.44(d,J=103.0Hz,9H),0.82(d,J=27.4Hz,9H),0.02(d,J=23.4Hz,6H).
步驟2：中間體23c的製備
向反應瓶中加入中間體23b(23.26g)，四氫呋喃(150mL)，水(50mL)和乙酸(50mL)，25℃反應96h，反應結束後，向反應液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯)得到8.24g中間體23c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：307.14
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.02-7.90(m,4H),4.59(dt,J=7.3,5.2Hz,1H),3.63(t,J=6.4Hz,2H),3.56(dt,J=9.5,5.7Hz,2H),1.35(d,J=107.4Hz,9H).
步驟3：中間體23d的製備
向反應瓶中加入草醯氯(7.40g)，二氯甲烷(260mL)，降溫至-78℃，滴加DMSO(8.28mL)，在-78℃下反應0.5h後滴加中間體23c(13.23g)的二氯甲烷(50mL)溶液，在-78℃下繼續反應2h後，滴加三乙胺(17.48g)，反應液恢復到25℃反應0.5h，反應結束，向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯)得到9.86g中間體23d。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.68(dt,J=27.8,1.6Hz,1H),8.01-7.94(m,4H),4.33(dd,J=15.6,1.6Hz,2H),1.43(s,4H),1.29(s,5H).
步驟4：中間體23e的製備
向反應瓶中加入中間體23d(4g)，DMF(80mL)和三苯基膦(4.14g)，升溫到100℃反應5min後加入氯二氟乙酸鈉(3.05g)，100℃繼續反應1.5h。反應結束，向反應液中加入乙酸乙酯和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯)得到1.82g中間體23e。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.04-7.93(m,4H),4.83-4.69(m,1H),4.21(d,J=8.0Hz,2H),1.47(d,J=5.6Hz,4H),1.25(d,J=5.2Hz,5H).
步驟5：中間體23f的製備
向反應瓶中加入中間體23e(1.82g)，四氫呋喃(40mL)，水合肼(0.63g)，25℃反應0.5h。反應結束，將反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯)得到1.29g中間體23f。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 4.63(dtd,J=26.2,7.5,2.4Hz,1H),4.50(s,2H),3.86(dt,J=7.5,1.8Hz,2H),1.40(s,9H).
步驟6：中間體23g的製備
向反應瓶中加入中間體23f(1.29g)，DMSO(40mL)，4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(2.16g)，100℃反應1h。向反應液中加入乙酸乙酯和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯)得到1.24g中間體23g。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：405.22
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.81(s,1H),8.67(s,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),4.11(d,J=7.6Hz,2H),2.46(d,J=2.9Hz,3H),1.47-1.42(m,4H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.24(d,J=5.3Hz,5H).
步驟7：中間體23h的製備
向反應瓶中加入中間體23g(1.24g)，三氟乙酸(12mL)，25℃反應0.5h。反應結束，將反應液直接濃縮得到2.64g中間體23h，未純化，直接用於下一步。
步驟8：中間體23i的製備
向反應瓶中加入中間體23h(0.93g)，乙醇(30mL)，冰浴下加入6M氫氧化鈉水溶液(5mL)，25℃反應0.5h。反應結束，反應液用1M鹽酸調節pH=1，加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇)得到0.66g中間體23i。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：259.06
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.64(s,1H),4.77(dtd,J=25.7,7.6,2.0Hz,1H),4.38(dt,J=7.9,1.7Hz,2H),2.54(s,3H).
步驟9：中間體23j的製備
向微波管中依次加入中間體23i(140mg)、z2(250mg)，反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-環己烷二胺(294mg)，碳酸鉀(428mg)，碘化亞銅(295mg)和1，4-二氧六環(17mL)，微波110℃反應1.5h。反應結束，將反應液直接濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯)得到中間體23j(163mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：420.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.01(s,1H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.81-4.68(m,2H),4.61(dd,J=14.9,7.9Hz,1H),3.02-2.92(m,1H),2.79(ddd,J=16.3,
8.5,5.4Hz,1H),2.55(s,3H),2.21(ddd,J=13.8,8.6,5.5Hz,1H),2.06-1.98(m,1H),1.87(dq,J=14.8,7.3Hz,1H),1.69(dt,J=13.5,7.4Hz,1H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).
步驟10：中間體23k的製備
向反應瓶中加入中間體23j(160mg)，間氯過氧苯甲酸(197mg)，甲苯(15mL)，25℃反應1h後加入N,N-二異丙基乙胺(296mg)和中間體4c(222mg)，室溫下反應了16h。反應結束後，將反應液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(DCM：CH3OH)得到116mg中間體23k。
步驟11：中間體23l的製備
向微波管中依次加入中間體23k(116mg)、六氟異丙醇(15mL)，微波150℃反應1.5h。反應結束，將反應液直接濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇：胺水)得到中間體23l(63mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：632.37
步驟12：化合物23的製備
向反應瓶中加入中間體23l(60mg)，中間體14c(47mg)，二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(35mL)，氰基硼氫化鈉(15mg)和乙酸(2mg)，室溫下反應了16h。反應結束後，將反應液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇)後，通過逆相柱層析純化(水(1%乙酸銨)：乙腈)，純化得到30mg化合物23。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：947.35。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),10.18(s,1H),8.81(s,1H),7.99-7.90(m,1H),7.76(d,J=8.2Hz,1H),7.59(s,2H),7.33(d,J=11.4Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,2H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.05(d,J=13.8Hz,2H),4.68(dtd,J=25.4,7.1,3.4Hz,2H),4.55(s,1H),4.31(d,J=16.9Hz,1H),4.19(d,J=16.9Hz,1H),4.11(p,J=6.3Hz,2H),3.80(s,2H),3.33(s,4H),3.24(s,1H),2.93(dddd,J=38.9,19.0,11.1,5.6Hz,4H),2.78(dq,J=14.0,5.3,4.2Hz,1H),2.71-2.55(m,5H),2.35(tt,J=13.1,6.6Hz,1H),2.23-2.18(m,1H),2.05-1.75(m,8H),1.69(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),1.45(s,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).
實施例24 化合物24的合成
步驟1：中間體24a的製備
向反應瓶中依次加入N’-Boc-N,N-胺基鄰苯二甲胺(8g)、溴甲基環丙烷(6.18g)、苄基三乙基氯化銨(700mg)、碳酸鉀(8.43g)及乙腈(100mL)，將混合物加熱至80℃反應過夜。反應完畢，反應液冷至室溫，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體24a(6.58g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：317.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.03-7.92(m,4H),3.47-3.41(m,2H),1.50-1.21(m,9H),1.07-0.91(m,1H),0.44-0.34(m,2H),0.18-0.10(m,2H).
步驟2：中間體24b的製備
向反應瓶中依次加入中間體24a(6.3g)、THF(60mL)及水合肼(2.300mL)，室溫反應3h。反應完畢，抽濾，濃縮母液，得到中間體24b，直接用於下一步反應。
步驟3：中間體24c的製備
向反應瓶中依次加入前一步得到的中間體24b、4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(4.62g)、DIPEA(8.21mL)及THF(50mL)，將混合物加熱至70℃反應過夜。反應完畢，反應液直接製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體24c(5.11g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：383.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.74(s,1H),8.67(s,1H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),3.41-3.34(m,2H),2.44(s,3H),1.49-1.20(m,12H),1.07-0.94(m,1H),0.49-0.35(m,2H),0.21-0.11(m,2H).
步驟4和5：中間體24d、24e的製備
向反應瓶中依次加入中間體24c(5g)、DCM(40mL)及三氟乙酸(20mL)，氮氣保護下，室溫反應3h。反應完畢，將反應液減壓濃縮，除去DCM和三氟乙酸，得到濃縮物，即中間體24d粗產物。向濃縮物中加入乙醇(40.0mL)，氫氧化鈉溶液(6M,13.06mL)，室溫反應1h。反應完畢，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入稀鹽酸調節pH至中性，DCM多次萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體24e(2.62g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：237.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.53(s,1H),8.71(s,1H),3.63(d,J=6.9Hz,2H),2.54(s,3H),1.18-1.09(m,1H),0.51-0.43(m,2H),0.40-0.30(m,2H).
步驟6：中間體24f的製備
向微波管中依次加入z2(200mg)，中間體24e(195mg)，反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-環己烷二胺(118mg)，碳酸鉀(114mg)，碘化亞銅(157mg)和1,4-二氧六環(10mL)，氮氣氛圍下攪拌後，放入微波反應器中，在110℃反應1.5h。反應完畢，反應液冷至室溫，加水淬滅，DCM萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體24f(120mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：398.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.01(s,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),5.07(s,1H),4.08(dd,J=14.8,7.0Hz,1H),3.86(dd,J=14.8,7.2Hz,1H),3.03-2.93(m,1H),2.84-2.68(m,1H),2.55(s,3H),2.26-2.17(m,1H),2.07-1.98(m,1H),1.91-1.79(m,1H),1.73-1.64(m,1H),0.84(t,J=7.4Hz,4H),0.37-0.26(m,2H),0.06-0.01(m,1H),-0.01- -0.06(m,1H).
步驟7：中間體24g的製備
向反應瓶中依次加入中間體24f(110mg)，間氯過氧苯甲酸(119mg)，甲苯(8mL)，室溫反應1h。加入DIPEA(0.242mL)，中間體4c(120mg)，室溫反應過夜。反應完畢，加水淬滅，乙
酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體24g(200mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：710.4。
步驟8：中間體24h的製備
向微波管中依次加入中間體24g(180mg)和六氟異丙醇(12mL)，放入微波反應器中，在145℃反應1.5h。反應完畢，反應液冷至室溫，直接製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體24h(110mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：610.4。
步驟9：化合物24的製備
向反應瓶中，依次加入中間體24h(110mg)、中間體14c(90mg)、二氯乙烷(30mL)、異丙醇(6.00mL)、醋酸(4.97μL)，攪拌0.5h後，加入氰基硼氫化鈉(28.3mg)，繼續80℃反應3h。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液和DCM萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，依次經過正相柱層析、逆相柱層析純化，得到化合物24(40mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：925.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.96(s,1H),10.12(s,1H),8.81(s,1H),8.04-7.90(m,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.49(m,2H),7.33(d,J=11.4Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.08-5.02(m,2H),4.34-4.16(m,2H),4.15-4.08(m,2H),4.06-3.94(m,1H),3.85-3.74(m,3H),3.28-3.19(m,1H),3.17-3.03(m,4H),3.00-2.75(m,5H),2.72-2.54(m,5H),2.41
-2.29(m,1H),2.28-2.15(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.91-1.75(m,5H),1.72-1.63(m,1H),1.51-1.37(m,2H),0.84(t,J=7.4Hz,3H),0.82-0.75(m,1H),0.34-0.27(m,2H),0.04-0.00(m,1H),-0.02- -0.08(m,1H).
實施例25 化合物25的合成
步驟1：中間體25b的合成
向單口瓶中，依次加入碳酸鈉(2.87g)、甲醇(150mL)，升溫至60℃，將25a(4.48g)的甲醇(150mL)溶液和1,5-二氯-3-戊酮(3.5g)的甲醇(150mL)溶液同時滴入反應瓶中，N2保護下，將混合物加熱至60℃反應過夜。反應完畢，將反應液冷至室溫，加
入稀鹽酸中和反應液，加入二氯甲烷和水萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾通過矽膠柱層析純化，得到4.25g中間體25b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.45(d,J=50.7Hz,1H),2.67(t,J=6.1Hz,4H),2.33(t,J=6.1Hz,4H),1.89(s,6H),1.37(s,9H).
步驟2：中間體25c的合成
向單口瓶中，依次加入25b(100mg)、二氯甲烷(5mL)、4-哌啶酮縮乙二醇(61.3mg)、乙酸(10.71mg)，室溫攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(44.8mg)，室溫反應過夜。反應結束，反應液旋乾通過矽膠柱層析純化，得到0.153g中間體25c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：408.28。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.46(s,1H),3.85(s,4H),2.80(d,J=11.0Hz,2H),2.54(s,3H),2.18(s,1H),1.94-1.85(m,2H),1.81(s,6H),1.64(d,J=34.7Hz,6H),1.41(d,J=17.2Hz,2H),1.36(s,9H).
步驟3：中間體25d的合成
向微波管中，依次加入25c(0.2g)，水(20mL)和硫酸(0.241g)，攪拌1分鐘後，放入微波反應器中，在200瓦下加熱至100℃反應60分鐘。反應結束，加入氫氧化鈉水溶液調pH=13-14，然後加入正丁醇和水萃取，合併有機層，有機相用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，得到0.044g中間體25d。
步驟4：中間體25e的合成
向單口瓶中，加入4d(30mg)，甲苯(4mL)，間氯過氧苯甲酸(40.5mg)，常溫反應2h後加入25d(30.9mg)，N,N-二異丙基乙胺(60.7mg)，常溫反應24h。反應結束，反應液旋乾通過矽膠柱層析純化，得到0.065g中間體25e。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：599.45。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.78(s,1H),8.70(s,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),5.65(ddt,J=16.6,10.9,6.1Hz,1H),4.99(d,J=10.2Hz,1H),4.84(d,J=17.2Hz,1H),4.77(dd,J=16.0,5.6Hz,1H),4.55(dd,J=16.0,6.6Hz,1H),2.86(d,J=16.0Hz,5H),2.78(p,J=5.3,4.8Hz,4H),2.45-2.37(m,1H),2.35-2.29(m,3H),2.20(ddt,J=11.8,8.0,4.3Hz,1H),2.01(d,J=9.9Hz,7H),1.93-1.64(m,4H),1.51-1.39(m,2H),0.86(dt,J=10.0,7.1Hz,3H).
步驟5：化合物25的合成
向單口瓶中，依次加入25e(20mg)、21c(31.4mg)、1,2-二氯乙烷(2mL)和異丙醇(1mL)，攪拌5min後，加入乙酸(2.006mg,1.912μL)，氰基硼氫化鈉(6.30mg)，N2保護下，將混合物室溫反應24h。反應結束，反應液旋乾通過矽膠柱層析純化，得到0.012g化合物25。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：896.62
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.13(s,1H),8.78(s,1H),8.70(d,J=2.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.91-7.86(m,1H),7.86-7.79(m,2H),7.68(d,J=8.1Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),5.15(dd,J
=12.8,5.3Hz,1H),5.06(d,J=3.1Hz,1H),4.99(d,J=10.2Hz,1H),4.87-4.74(m,2H),4.55(dd,J=16.5,6.3Hz,1H),3.79(s,1H),3.63(s,2H),3.16(d,J=14.5Hz,2H),3.01-2.70(m,8H),2.65-2.55(m,2H),2.20(s,2H),2.10-1.97(m,10H),1.90(dd,J=13.6,7.2Hz,2H),1.71(dd,J=13.7,7.5Hz,5H),1.45(s,2H),0.90-0.85(m,3H).
實施例26 化合物26的製備
步驟1：中間體26c的合成
向單口瓶中，依次加入26a(2g)、中間體26b(2.72g)、DMSO(20mL)及氫氧化鉀(2.116g)，將混合物室溫反應。反應結束，向體系中加入乙酸乙酯80mL和水100mL。有機相分離，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體26c(3.40g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：356.14
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.16(dd,J=11.0,2.8Hz,1H),8.14-8.09(m,1H),7.44(t,J=8.8Hz,1H),4.15(s,1H),4.14(d,J=6.1Hz,2H),3.99(d,J=6.1Hz,1H),3.72(d,J=12.6Hz,1H),3.00-2.79(m,3H),2.59(tt,J=11.1,4.6Hz,2H),1.39(s,9H).
步驟2：中間體26d的合成
向單口瓶中，依次加入中間體26c(1.4g)、DMSO(10mL)及氫氧化鉀(0.663g)，將混合物加熱至70℃反應過夜。反應結束，反應液冷至室溫，向體系中加入乙酸乙酯和水萃取。有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到目標中間體26d(1.44g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：336.15
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.77(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.51(d,J=2.6Hz,1H),7.04(d,J=9.2Hz,1H),4.41(dd,J=11.1,3.2Hz,1H),4.05-3.92(m,4H),3.37(ddd,J=14.9,7.4,3.5Hz,3H),2.91(td,J=12.2,3.3Hz,1H),1.43(s,9H).
步驟3：中間體26e的合成
向單口瓶中，依次加入中間體26d(1g)、二氯甲烷(5mL)及三氟乙酸(4.59mL)，將混合物室溫反應1小時。反應結束，向體系中加入二氯甲烷稀釋，緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液將體系pH調節為弱鹼性，有機相分離，再用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到目標中間體26e(0.37g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：236.10。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.74(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.47(d,J=2.7Hz,1H),6.98(d,J=9.2Hz,1H),4.30(dd,J=
11.0,3.1Hz,1H),3.94-3.88(m,1H),3.83(ddd,J=12.2,3.3,1.7Hz,1H),3.23(ddt,J=11.4,8.4,3.2Hz,1H),3.03-2.95(m,2H),2.79(td,J=12.0,3.4Hz,1H),2.67(td,J=12.1,3.3Hz,1H),2.31(dd,J=12.0,10.8Hz,1H).
步驟4：中間體26f的合成
向單口瓶中，依次加入中間體26e(260mg)、4-氧哌啶-1-羧酸三級丁基(330mg)、甲醇(10mL)，滴加醋酸(0.063mL)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(208mg)，將混合物室溫反應4小時。反應結束，向殘留物中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，水相再用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到目標中間體26f(0.40g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：419.30.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.74(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.48(d,J=2.6Hz,1H),7.00(d,J=9.2Hz,1H),4.68(d,J=4.1Hz,1H),4.34(dd,J=10.9,3.1Hz,1H),3.93(d,J=10.7Hz,2H),3.66(dd,J=13.5,4.8Hz,2H),3.31-3.23(m,1H),2.96(t,J=11.7Hz,4H),2.86(td,J=12.1,3.2Hz,1H),2.72(s,2H),2.45(ddt,J=10.9,6.7,3.3Hz,1H),2.31(td,J=11.8,3.3Hz,1H),1.71-1.65(m,2H),1.39(s,9H).
步驟5：中間體26g的合成
將Pd/C(10%，250mg)加入中間體26f(500mg)的甲醇(5mL)溶液中，將反應液先用氮氣置換2-3次，再用氫氣置換2-3次，室溫攪拌3小時。反應結束，抽濾除去催化劑，再用20mL甲醇溶劑淋
洗。濾液減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：石油醚/乙酸乙酯)得到目標中間體26g(0.16g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：389.23
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 6.05(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.00(d,J=2.3Hz,1H),4.11(dd,J=10.4,2.6Hz,1H),3.95(d,J=12.4Hz,2H),3.85-3.77(m,2H),3.57(d,J=1.3Hz,1H),3.52(d,J=10.7Hz,1H),2.90(d,J=10.6Hz,1H),2.84(d,J=10.6Hz,1H),2.75(t,J=10.0Hz,4H),2.44-2.28(m,4H),1.93-1.87(m,1H),1.74(d,J=12.5Hz,2H),1.39(d,J=1.4Hz,9H).
步驟6：中間體26h的合成
向單口瓶中，依次加入中間體4d(100mg)，間氯過氧苯甲酸(135mg)，甲苯(10mL)，常溫反應0.5小時，加入26g(101mg)，DIPEA(202mg)，升溫至90℃反應6小時。反應結束，反應液冷至室溫，將反應液倒入乙酸乙酯(30mL)中稀釋，緩慢加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液淬滅過氧化物，有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取，合併有機相。再加入飽和碳酸氫鈉水溶液將體系調為弱鹼，有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體26h(100mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：724.54.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.08(s,1H),8.82(s,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.20(s,2H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(dd,J=10.3,1.6Hz,1H),4.86(dd,J=17.1,1.6Hz,1H),
4.77(s,1H),4.59(s,1H),4.25(d,J=10.1Hz,1H),4.00-3.88(m,4H),3.70(d,J=11.2Hz,1H),2.99-2.89(m,6H),2.77-2.66(m,3H),2.35(s,1H),2.20(td,J=8.1,4.1Hz,2H),2.08-2.00(m,2H),1.88(dt,J=13.3,6.5Hz,2H),1.76(s,2H),1.40(s,9H),0.88(d,J=7.5Hz,3H).
步驟7：中間體26i的合成
向微波管中依次加入中間體26h(100mg)和六氟異丙醇(5mL)，放入微波反應器中，加熱至145℃反應1.5小時。反應結束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體26i(80mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：624.35.
步驟8：化合物26的合成
向單口瓶中，依次加入中間體26i(60mg)、中間體14c(47.8mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及異丙醇(3.33mL)，滴加醋酸(5.78mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(18.13mg)，將混合物室溫反應過夜。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，再用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到化合物26(10mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：939.52
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),10.09(s,1H),8.82(s,1H),7.79(d,J=77.6Hz,2H),7,27(d,J=69.1Hz,3H),6.75(d,J=61.2Hz,2H),5.67(s,1H),5.02(d,J=23.2Hz,3H),4.92-4.71(m,2H),4.58(s,1H),4.40-3.99(m,6H),3.80(t,J=53.7Hz,
5H),2.88(q,J=44.1,33.9Hz,9H),2.37-2.16(m,4H),2.12-1.60(m,11H),0.87(s,3H).
實施例27 化合物27的製備
步驟1：中間體27b的製備
向反應瓶中加入中間體27a(2g)，對氟硝基苯(1.33g)，DMSO(60mL)，85℃反應4h。反應液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，得到2.96g中間體27b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：334.11
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.10-8.03(m,2H),6.67-6.59(m,2H),3.63(dt,J=11.9,6.6Hz,2H),3.54(q,J=11.0,10.3Hz,2H),3.32-3.27(m,2H),3.18(q,J=10.1,7.5Hz,2H),3.03(s,2H),1.39(s,9H).
步驟2：中間體27c的製備
向反應瓶中加入中間體27b(1.5g)，10%鈀碳(1g)，甲醇(100mL)和二氯甲烷(50mL)，25℃反應16h。反應液抽濾，濾液濃縮得到1.39g中間體27c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：304.25
步驟3：中間體27d的製備
向反應瓶中加入中間體27c(100mg)，間氯過氧苯甲酸(129mg)，甲苯(10mL)，25℃反應1h後加入N,N-二異丙基乙胺(193mg)和中間體4d(172mg)，室溫下反應了20h。反應結束，將反應液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(DCM：CH3OH)得到115mg中間體27d。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：639.41
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.05(s,1H),8.79(s,1H),7.90(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.54(s,2H),6.54(d,J=8.5Hz,2H),5.70-5.62(m,1H),5.04(s,1H),4.99(d,J=10.1Hz,1H),4.85(d,J=16.9Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J=15.6Hz,1H),3.54(s,2H),3.41(s,2H),3.15(s,4H),3.00-2.94(m,3H),2.81-2.74(m,1H),2.20(ddd,J=13.8,8.6,5.6Hz,1H),2.02(dt,J=9.9,5.1Hz,1H),1.89(dt,J=14.6,7.3Hz,1H),1.70(dt,J=14.1,7.2Hz,1H),1.39(s,9H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
步驟4：中間體27e的製備
向微波反應瓶中加入中間體27d(100mg)和六氟異丙醇(5mL)，微波145℃反應1h。反應結束，將反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇：胺水)，得到82mg中間體27e。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：539.21
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.06(s,1H),8.79(s,1H),7.90(s,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.54(s,2H),6.62(d,J=8.5Hz,2H),5.66(ddt,J=16.6,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J=10.1Hz,1H),4.85(d,J=17.0Hz,1H),4.58(s,1H),3.01(dd,J=9.9,3.3Hz,2H),2.95(dd,J=10.1,6.1Hz,4H),2.85-2.72(m,4H),2.67-2.58(m,3H),2.20(ddd,J=13.9,8.6,5.6Hz,1H),2.02(ddd,J=13.4,8.7,5.2Hz,1H),1.89(p,J=7.4Hz,1H),1.70(dq,J=14.6,7.4Hz,1H),0.88(d,J=7.3Hz,3H).
步驟5：中間體27f的製備
向微波反應瓶中加入14a(1g)，3-甲羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.66g)，N,N-二異丙基乙胺(1.38g)和DMSO(15mL)，微波140℃反應了1.5h。反應結束，將反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇)，得到330mg中間體27f。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：348.18
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),7.30(d,J=11.5Hz,1H),6.65(d,J=7.9Hz,1H),5.04(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.80(t,J=5.3Hz,1H),4.29(d,J=16.8Hz,1H),4.17(d,J=16.8Hz,1H),4.05(tt,J=7.9,2.8Hz,2H),3.78(ddt,J=8.1,5.4,2.5Hz,2H),3.59(t,J=5.8Hz,2H),2.89(ddd,J=17.2,13.7,5.4Hz,1H),2.80(ddq,J=14.1,7.9,6.0Hz,1H),2.58(ddd,J=17.4,4.3,1.9Hz,1H),2.35(qd,J=13.2,4.4Hz,1H),1.96(dtd,J=12.7,5.3,2.3Hz,1H).
步驟6：化合物27的製備
向反應瓶中加入中間體27f(171mg)，2-碘醯基苯甲酸(171mg)和乙腈(20mL)，85℃下反應了0.5h。反應液通過濾膜過濾，濾液中加入中間體27e(106mg)，甲醇(20mL)，乙酸
(4.57mg)，25℃反應20min後加入氰基硼氫化鈉(38mg)，25℃繼續反應7h，向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇)後，通過逆相柱純化(水(1%乙酸銨)：乙腈)，得到49mg化合物27。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：868.39
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),10.09(s,1H),8.80(s,1H),7.91(s,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.56(s,2H),7.29(d,J=11.4Hz,1H),6.65(dd,J=8.6,4.4Hz,3H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.07-4.98(m,3H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J=12.5Hz,1H),4.28(d,J=16.8Hz,1H),4.21-4.08(m,4H),3.69(s,2H),3.04(s,2H),3.01-2.85(m,6H),2.78(ddd,J=16.2,8.5,5.2Hz,2H),2.68(s,2H),2.61-2.53(m,2H),2.41(s,1H),2.33(td,J=13.3,4.6Hz,1H),2.20(ddd,J=14.0,8.7,5.8Hz,1H),2.06-1.84(m,4H),1.70(dq,J=14.5,7.4Hz,1H),0.87(t,J=7.6Hz,3H).
實施例28 化合物28的製備
步驟1：中間體28b的合成
向單口瓶中，依次加入中間體28a(3g)、乙腈(100mL)、醋酸(20mL)及selectfluor(6.92g)，N2保護下，將混合物加熱至70℃反應4小時。反應結束，反應液冷至室溫，向體系中加入飽和碳酸氫鈉水溶液將體系調為弱鹼性，加入乙酸乙酯萃取。有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：石油醚/乙酸乙酯)得到目標中間體28b(550mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：172.10.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.30(s,1H),9.04(s,1H),7.65(t,J=2.6Hz,1H).
步驟2：中間體28c的合成
向微波管中依次加入中間體28b(200mg)、中間體z2(282mg)、碘化亞銅(244mg)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(166mg)、碳酸鉀(483mg)和1,4-二氧六環(5mL)，氮氣鼓吹攪拌1分鐘後，將反應液置於微波反應器，加熱至110℃反應90分鐘。反應結束，反應液冷至室溫，向體系中加入乙酸乙酯(30mL)和水(50mL)萃取。有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：石油醚/乙酸乙酯)得到目標中間體28c(200mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：332.98.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.21(s,1H),8.41(d,J=1.9Hz,1H),8.29(d,J=8.2Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),5.07(s,1H),2.97(ddd,J=16.6,8.6,5.4Hz,1H),2.80(ddd,J=15.5,8.4,5.5Hz,1H),2.22(ddd,J=13.7,8.5,5.4Hz,1H),2.09-2.00(m,1H),1.92(dt,J=14.7,7.5Hz,1H),1.73(dq,J=14.6,7.4Hz,1H),0.91(t,J=7.4Hz,3H).
步驟3：中間體28d的合成
向單口瓶中，依次加入中間體28c(200mg)、中間體4c(217mg)、Pd2(dba)3(110mg)、BINAP(150mg)、碳酸銫(587mg)及1,4-二氧六環(5mL)，N2保護下，將混合物加熱至110℃反應過夜。
反應結束，反應液冷至室溫，向體系中加入乙酸乙酯和水萃取。有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體28d(120mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：657.36
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.54(s,1H),8.84(s,1H),8.53(d,J=8.2Hz,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.90(d,J=8.5Hz,1H),7.64-7.60(m,3H),6.95-6.92(m,2H),5.02(d,J=6.9Hz,1H),3.95(s,4H),3.08(t,J=4.8Hz,4H),3.02-2.94(m,1H),2.89(s,2H),2.64(d,J=4.9Hz,4H),2.40(d,J=11.3Hz,2H),2.21(td,J=8.4,4.2Hz,1H),2.08-1.99(m,2H),1.73(d,J=7.2Hz,1H),1.40(s,9H),0.92(dd,J=7.4,3.1Hz,3H).
步驟4：中間體28e的合成
向微波管中依次加入中間體28d(120mg)和六氟異丙醇(5mL)，放入微波反應器中，加熱至145℃反應1.5小時。反應結
束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體28e(80mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：557.26
步驟5：化合物28的合成
向單口瓶中，依次加入中間體28e(80mg)、中間體14c(71.4mg)、1,2-二氯甲烷(10mL)及異丙醇(3mL)，滴加醋酸(8.63mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(27.1mg)，將混合物室溫反應過夜。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，再用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到化合物28(20mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：872.53
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.54(s,1H),8.83(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=11.3Hz,1H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),6.68(d,J=7.8Hz,1H),5.11-4.97(m,2H),4.30(d,J=16.8Hz,1H),4.19(d,J=16.9Hz,1H),4.11(p,J=5.3Hz,2H),3.79(d,J=8.2Hz,2H),3.23(t,J=6.3Hz,1H),3.08(s,4H),3.00-2.93(m,1H),2.92-2.82(m,3H),2.77(ddd,J=15.6,8.3,5.4Hz,1H),2.60(d,J=37.3Hz,5H),2.36(tt,J=13.5,6.5Hz,1H),2.20(ddd,J=13.5,8.5,5.6Hz,2H),2.03(ddd,J=13.3,8.3,5.2Hz,1H),2.00-1.90(m,2H),1.83(q,J=14.1,12.8Hz,4H),1.72(dt,J=14.3,7.2Hz,1H),1.44(d,J=11.4Hz,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H).
實施例29 化合物29的合成
步驟1：中間體29a的合成
反應瓶中，依次加入z23(70mg)、二氯甲烷(20mL)、DMP(130mg)，混合物室溫攪拌反應1h。反應完畢，向反應液加入二氯甲烷和水萃取，萃取液經矽膠柱純化，得到化合物中間體29a(60mg)。
步驟2：化合物29的合成
向反應瓶中，依次加入4f(120mg)，1,2-二氯乙烷(5mL)、異丙醇(1mL)、29a(60mg)、氰基硼氫化鈉(25.3mg)，混合物室溫攪拌反應1h。反應完畢，向反應液加入二氯甲烷和水萃取，有機相濃縮，經矽膠柱純化，得到化合物29(48mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：878.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,3H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dt,J=10.2,1.5Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),4.76(s,1H),4.65-4.48(m,2H),3.26-3.10(m,3H),3.09(s,3H),3.03-2.70(m,8H),2.63(d,J=5.9Hz,4H),2.59(d,
J=4.6Hz,1H),2.47(dd,J=12.0,4.2Hz,1H),2.31(s,2H),2.20(ddt,J=11.8,8.7,4.7Hz,3H),2.02(ddd,J=13.5,8.6,5.3Hz,1H),1.89(dd,J=13.6,7.6Hz,3H),1.76(t,J=11.4Hz,2H),1.70(dt,J=14.5,7.3Hz,1H),1.47(d,J=12.3Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例30 化合物30的合成
步驟1：中間體30a的合成
向反應瓶中，依次加入z22(65mg)、二氯甲烷(20mL、DMP(130mg)，混合物室溫攪拌反應1h。反應完畢，向反應液加入二氯甲烷和水萃取，萃取液經矽膠柱純化，得到化合物中間體30a(56mg)。
步驟2：化合物30的合成
向反應瓶中，依次加入4f(110mg)，1,2-二氯乙烷(5mL)、異丙醇(1mL)、30a(56mg)、氰基硼氫化鈉(24.5mg)，混合物在室溫攪拌反應1h。反應完畢，向反應液加入二氯甲烷和水萃取，有機相濃縮經矽膠柱純化，得到化合物30(43mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：878.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,3H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),5.67(ddt,J=16.6,10.3,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.56(dd,J=12.0,5.1Hz,2H),3.17(d,J=5.2Hz,1H),3.09(s,4H),3.01-2.72(m,9H),2.63(d,J=9.4Hz,5H),2.47(dd,J=12.1,4.3Hz,1H),2.31(s,2H),2.20(ddd,J=13.5,8.7,5.6Hz,3H),2.02(ddd,J=13.5,8.6,5.3Hz,1H),1.90(td,J=15.1,14.7,8.1Hz,3H),1.84-1.65(m,3H),1.46(d,J=11.9Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例31 化合物31的合成
向反應瓶中，依次加入中間體z16(70mg)，1,2-二氯乙烷(5mL)、異丙醇(1mL)、21g(150mg)、乙醇鈉(18mg)及氰基硼氫化鈉(42mg)，混合物在80℃攪拌反應2h。反應完畢，向反應液加入二氯甲烷和水萃取，有機相濃縮經矽膠柱純化，得到化合物31(60mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：864.67。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(dd,J=8.1,5.4Hz,2H),7.58(s,2H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),4.91-4.81(m,1H),4.76(s,1H),4.65-4.52(m,2H),4.16(s,2H),4.05(s,2H),3.69(d,J=11.4Hz,2H),3.04-2.84(m,3H),2.77(ddt,J=17.3,11.1,5.5Hz,2H),2.61(ddd,J=12.2,8.8,3.9Hz,3H),2.56-2.51(m,1H),2.46(d,J=10.1Hz,1H),2.40-2.31(m,1H),2.20(ddd,J=13.9,8.5,5.2Hz,4H),2.02(ddd,J=13.5,8.6,5.3Hz,1H),1.88(dt,J=35.4,12.0Hz,5H),1.71(dt,J=13.7,7.3Hz,1H),1.62-1.38(m,4H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例32 化合物32的合成
向反應瓶中，依次加入中間體z18(60mg)，1,2-二氯乙烷(5mL)、異丙醇(1mL)、21g(170mg)、乙醇鈉(15.3mg)及氰基硼氫化鈉(37.7mg)，混合物在80℃攪拌反應1h。反應完畢，向反應液加入二氯甲烷和水萃取，有機相濃縮經矽膠柱純化，得到化合物32(48mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：878.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.58(d,J=8.1Hz,3H),7.13(d,J=8.2Hz,1H),6.93(d,J=8.6Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.03-4.97(m,1H),4.89-4.82(m,1H),4.76(s,1H),4.56(dd,J=11.8,5.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.69(d,J=11.3Hz,2H),2.96(ddt,J=23.1,11.0,5.7Hz,5H),2.83(t,J=5.5Hz,2H),2.81-2.77(m,1H),2.77-2.73(m,1H),2.63(d,J=10.7Hz,2H),2.59(d,J=4.4Hz,1H),2.46(dd,J=12.1,4.3Hz,1H),2.42-2.31(m,1H),2.27-2.12(m,4H),2.10-1.77(m,7H),1.71(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),1.56(d,J=12.2Hz,4H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例33 化合物33的合成
向反應瓶中，依次加入中間體z19(60mg)，1,2-二氯乙烷(5mL)、異丙醇(1mL)、21g(170mg)、乙醇鈉(15.3mg)及氰基硼氫化鈉(37.7mg)，混合物在80℃攪拌反應1h。反應完畢，向反應液加入二氯甲烷和水萃取，有機相濃縮經矽膠柱純化，得到化合物33(43mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：878.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.97-7.88(m,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,3H),7.10(d,J=8.3Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.4,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),4.89-4.83(m,1H),4.76(s,1H),4.56(dt,J=11.8,6.3Hz,2H),3.85(s,2H),3.69(d,J=11.4Hz,2H),3.04-2.92(m,5H),2.87(t,J=5.8Hz,2H),2.77(tt,J=11.8,4.6Hz,2H),2.67-2.63(m,1H),2.62(d,J=3.8Hz,1H),2.59(d,J=3.8Hz,1H),2.46(dd,J=12.4,4.3Hz,1H),2.36(p,J=1.8Hz,1H),2.19(qt,J=13.5,7.4Hz,4H),2.06-1.79(m,7H),1.71(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),1.54(s,4H),0.88(d,J=7.4Hz,3H).
實施例34 化合物34的合成
向反應瓶中，依次加入中間體z20(50mg)，1,2-二氯乙烷(5mL)、異丙醇(1mL)、21g(91mg)、乙醇鈉(12mg)及氰基硼氫化鈉(28mg)，混合物在80℃攪拌反應2h。反應完畢，向反應液加入二氯甲烷和水萃取，有機相濃縮，經矽膠柱純化，得到化合物34(25mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：892.66。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),10.12(s,1H),8.81(s,1H),7.92(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.63-7.48(m,3H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),5.67(ddt,J=16.6,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(dq,J=10.4,1.4Hz,1H),4.85(dd,J=17.1,1.8Hz,1H),4.75(s,1H),4.63-4.48(m,2H),3.67(d,J=11.4Hz,2H),3.17-3.08(m,2H),3.04-2.86(m,5H),2.75(ddt,J=29.9,21.9,6.6Hz,6H),2.60(ddd,J=11.9,9.0,4.9Hz,3H),2.46(dd,J=12.0,4.1Hz,2H),2.33(d,J=11.5Hz,1H),2.24-2.07(m,4H),2.01(ddd,J=13.5,8.6,5.3Hz,1H),1.89(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),1.79(d,J=11.9Hz,2H),1.75-1.60(m,3H),1.58-1.39(m,4H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例35 化合物35的合成
步驟1：中間體35a的製備
0℃下，將水合肼(2.278g)緩慢滴入4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(3g)的乙醇(50mL)攪拌液中，0℃反應1h。反應完畢，加水淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到中間體35a(2.85g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：229.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.04(s,1H),8.50(s,1H),4.95(s,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),2.52(s,3H),1.29(t,J=7.1Hz,3H).
步驟2：中間體35b的製備
向反應瓶中依次加入中間體35a(2.85g)、丙酮(30mL)，70℃反應1h。反應完畢，濃縮，得到中間體35b(3.12g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：269.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.84(s,1H),8.68(s,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),2.52(s,3H),2.05(s,3H),1.96(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H).
步驟3：中間體35c的製備
向反應瓶中依次加入35b(3.12g)、甲醇(120mL)及氰基硼氫化鈉(4.38g)，氮氣保護下，70℃反應4h。反應完畢，冷卻至室溫，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，加入乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到中間體35c(2.98g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：271.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.19(s,1H),8.53(s,1H),5.31(s,1H),4.28(q,J=7.1Hz,2H),3.23-3.17(m,1H),2.51(s,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.02(d,J=6.3Hz,6H).
步驟4-8：化合物35的製備
參考實施例24的步驟5-9的合成方法，得到化合物35(65mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：913.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.96(s,1H),10.08(s,1H),8.75(s,1H),8.07-7.85(m,1H),7.71-7.43(m,3H),7.33(d,J=11.3Hz,1H),6.88(d,J=8.8Hz,2H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.08-5.02(m,1H),5.01(s,1H),4.35-4.17(m,2H),4.17-4.08(m,3H),3.86-3.75(m,2H),3.28-3.20(m,1H),3.14-3.03(m,4H),3.02-2.74(m,5H),2.69-2.55(m,5H),2.42-2.31(m,1H),2.28-2.15(m,2H),2.07-1.94(m,2H),1.92-1.76(m,5H),1.74-1.66(m,1H),1.49-1.33(m,5H),1.24-1.04(m,3H),0.85(t,J=7.3Hz,3H)。
實施例36 化合物36的合成
步驟1：中間體36b的合成
向單口瓶中，依次加入4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(3g)、THF(40mL)、36a(2.073g)及N,N-二異丙基乙胺(8.33g)，N2保護下，將混合物加熱至77℃反應7h。反應結束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，加入石油醚打漿，過濾，收集濾液，減壓蒸除溶劑得到4.8g中間體36b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：343.30
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.81(d,J=18.8Hz,1H),8.66(s,1H),4.31(d,J=7.1Hz,2H),3.13(s,1H),3.07(s,2H),2.45(s,3H),1.45-1.42(m,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.24(s,6H).
步驟2：中間體36c，36d的合成
向單口瓶中，依次加入36b(4.8g)、二氯甲烷(14mL)及三氟乙酸(15.98g,10.73mL)，將混合物室溫反應3.5h。反應結
束，反應液減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷旋蒸，得到36c，然後加入乙醇(20mL)溶解，冰浴下滴加氫氧化鈉(23.38mL,6M)水溶液，滴畢室溫攪拌30min。反應完畢，向反應液中滴加6M鹽酸調pH=2-3後，過濾，濾餅用乙醇洗滌，收集濾餅，得到2.0g中間體36d。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：197.10
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.75(s,1H),8.68(s,1H),3.36(s,3H),2.53(s,3H).
步驟3：中間體36e的合成
向微波管中依次加入z2(0.6g)，36d(0.535g)，反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-環己烷二胺(0.423g)，K2CO3(1.027g)，碘化亞銅(0.519g)，1,4-二氧六環(30mL)，放入微波反應器，在300瓦下加熱至110℃反應90分鐘。反應完畢，反應液冷至室溫，加入乙酸乙酯溶液和水萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，通過矽膠柱層析純化，得到0.327g中間體36e。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：358.22
步驟4：中間體36f的合成
向單口瓶中，依次加入36e(300mg)，甲苯(30mL)，間氯過氧苯甲酸(435mg)，常溫反應2h後，加入4c(363mg)，N,N-二異丙基乙胺(651mg)，常溫反應過夜。反應結束，將反應液旋乾後，矽膠柱層析純化得到0.531g中間體36f。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：670.63
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.80(d,J=1.6Hz,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.68(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.60(s,2H),7.52(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,2H),4.03-3.90(m,2H),3.64-3.52(m,1H),3.15-3.07(m,4H),2.98(ddd,J=15.5,8.4,5.6Hz,1H),2.78(ddd,J=15.8,8.5,5.1Hz,2H),2.72-2.60(m,5H),2.48-2.40(m,1H),2.19(ddd,J=13.8,8.4,5.5Hz,1H),2.02(ddd,J=13.3,8.3,5.0Hz,1H),1.89(dq,J=14.5,7.4,6.6Hz,1H),1.79(d,J=12.3Hz,2H),1.70(dq,J=14.5,7.5Hz,1H),1.40(s,9H),1.35-1.26(m,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).
步驟5：中間體36g的合成
向微波管中，依次加入36f(0.3g)、三氟乙酸(15.96g,10mL)，放入微波反應儀中，在400瓦下加熱至140℃反應90分鐘。反應結束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，通過矽膠柱層析純化得到0.077g中間體36g。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：570.57
步驟6：化合物36的合成
向單口瓶中，依次加入14c(58.2mg)、36g(50mg)、異丙醇(4mL)、1,2-二氯乙烷(20mL)、乙酸(2.64mg)，室溫攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(11.03mg)，室溫反應2.5天。反應完畢，反應液濃縮製砂，通過矽膠柱層析純化，得到0.046g化合物36。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：885.43
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.96(s,1H),10.10(s,1H),8.80(s,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),
7.66-7.52(m,2H),7.33(d,J=11.4Hz,1H),6.92(d,J=8.5Hz,2H),6.68(d,J=7.8Hz,1H),5.08-5.03(m,1H),5.03(s,1H),4.33-4.16(m,2H),4.11(p,J=5.7Hz,2H),3.80(s,2H),3.39(s,3H),3.24(s,1H),3.08(s,2H),3.02-2.74(m,6H),2.69-2.56(m,4H),2.36(qd,J=13.2,4.5Hz,1H),2.19(ddd,J=13.9,8.5,5.8Hz,2H),2.07-1.95(m,2H),1.92-1.78(m,4H),1.70(dt,J=13.7,7.2Hz,1H),1.44(s,2H),1.21-1.11(m,3H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例37：化合物37的製備
步驟1：中間體37a的製備
向反應瓶中加入14c(400mg)，3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(265mg)，乙酸(198mg)，氰基硼氫化鈉(228mg)和二氯甲烷/異丙醇=5/1的混合溶液(120mL)，25℃下反應了17h。反應
完畢，反應液直接濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇)後，得到428mg中間體37a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：389.30
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),7.32(d,J=11.4Hz,1H),6.67(d,J=7.9Hz,1H),5.76(s,1H),5.04(dd,J=13.3,5.3Hz,1H),4.36-4.15(m,4H),3.85-3.77(m,2H),3.77-3.70(m,1H),3.64-3.59(m,2H),3.00(t,J=6.7Hz,2H),2.92-2.85(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.35(dd,J=13.3,4.6Hz,1H),2.02-1.92(m,2H).
步驟2：中間體37b的製備
向反應瓶中加入中間體37a(200mg)，2-碘醯基苯甲酸(410mg)和乙腈(80mL)，80℃下反應了6h。反應液直接過濾，濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇)，得到130mg中間體37b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(d,J=3.7Hz,1H),7.40-7.30(m,1H),6.73(dt,J=61.4,7.8Hz,1H),5.05(dt,J=13.5,5.6Hz,1H),4.36-4.17(m,6H),4.16-4.12(m,1H),3.92-3.83(m,2H),3.18(dd,J=8.5,4.5Hz,1H),2.96-2.84(m,1H),2.58(d,J=17.4Hz,1H),2.36(tdd,J=12.8,10.0,5.0Hz,1H),2.00-1.93(m,1H),1.76(s,1H).
步驟3：化合物37的製備
向反應瓶中加入中間體15d(130mg)，37b(120mg)，乙酸(7mg)，氰基硼氫化鈉(39mg)和二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(20mL)，80℃下反應了4h。向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相經減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化
(二氯甲烷：甲醇)後，再通過逆相柱純化(水(1%乙酸銨)：乙腈)，得到20mg化合物37。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：883.60
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.92(d,J=6.9Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.65-7.50(m,2H),7.32(d,J=11.4Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,2H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,11.0,6.0Hz,1H),5.09-4.96(m,3H),4.86(d,J=17.0Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(dd,J=15.1,6.2Hz,1H),4.30(d,J=16.7Hz,1H),4.20(t,J=14.8Hz,1H),4.12-3.95(m,2H),3.80(t,J=5.5Hz,2H),3.62-3.54(m,1H),3.45-3.40(m,2H),3.17-3.07(m,4H),3.03-2.84(m,5H),2.78(ddd,J=15.8,8.4,5.1Hz,1H),2.58(d,J=17.5Hz,1H),2.38(dt,J=26.2,6.7Hz,4H),2.20(ddd,J=13.9,8.6,5.6Hz,1H),2.06-1.84(m,4H),1.71(dq,J=14.5,7.4Hz,1H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例38 化合物38的製備
步驟1：中間體38c的合成
N2保護下，向三口瓶中依次加入鋅(0.924g)、N,N-二甲基乙醯胺(5mL)，升溫至45℃攪拌，加入三甲基氯矽烷(0.077g)和1,2-二溴乙烷(0.398g)的N,N-二甲基乙醯胺(5mL)溶液，攪拌30分鐘後，加入中間體38a(2g)的N,N-二甲基乙醯胺(5mL)溶液，N2保護下，45℃反應30分鐘。將中間體38b(1.427g)溶在N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中。加入碘化亞銅(0.269g)和PdCl2(dppf)(0.517g)，加入製備好的Zn試劑，加熱至85℃反應2小時。反應結束，反應液冷至室溫，向體系中加入乙酸乙酯(50mL)和水(150mL)萃取。有機相分離，水相用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：石油醚/乙酸乙酯)得到目標中間體38c(1.2g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：279.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.25-8.20(m,2H),7.67-7.62(m,2H),4.29(t,J=8.7Hz,2H),3.97(tt,J=8.5,5.8Hz,1H),3.87(t,J=7.1Hz,2H),1.41(s,9H).
步驟2：中間體38d的合成
將10% Pd/C(250mg)加入中間體38c(500mg)的甲醇(10mL)溶液中，將反應液先用氮氣置換2-3次，再用氫氣置換2-3次，室溫反應2小時。反應結束，抽濾除去催化劑，用甲醇溶劑淋洗，濾液經減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：石油醚/乙酸乙酯)得到目標中間體38d(0.39g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：249.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 6.99-6.95(m,2H),6.56-6.51(m,2H),4.98(s,2H),4.16(t,J=8.2Hz,2H),3.73(q,J=10.7,7.9Hz,2H),3.58(tt,J=8.6,6.1Hz,1H),1.39(s,9H).
步驟3：中間體38e的合成
向單口瓶中，依次加入中間體4d(150mg)，間氯過氧苯甲酸(203mg)，甲苯(10mL)，常溫反應0.5小時，加入38d(97mg)，DIPEA(303mg)，升溫至90℃反應6小時。反應結束，加入乙酸乙酯30mL稀釋，緩慢加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液淬滅過氧化物，有機相分離，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相。再加入飽和碳酸氫鈉水溶液將體系調為弱鹼性，有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體38e(0.15g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：584.48
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.28(s,1H),8.89(s,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,2H),7.70(d,J=8.1
Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),5.71-5.63(m,1H),5.06(s,1H),5.02-4.97(m,1H),4.90-4.82(m,1H),4.76(d,J=14.6Hz,1H),4.57(dd,J=16.1,6.2Hz,1H),4.24(s,2H),3.82(d,J=7.7Hz,2H),3.76(dd,J=10.6,4.5Hz,1H),3.03-2.95(m,1H),2.79(ddd,J=16.5,8.6,5.3Hz,1H),2.22-2.16(m,1H),2.02(dd,J=9.2,4.6Hz,1H),1.89(dt,J=14.7,7.4Hz,1H),1.70(dt,J=14.3,7.1Hz,1H),1.41(s,9H),0.88(d,J=7.4Hz,3H).
步驟4：中間體38f的合成
向微波管中依次加入中間體38e(140mg)和六氟異丙醇(5mL)，加熱至145℃反應1.5小時。反應結束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體38f(50mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：484.25
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.25(s,1H),8.88(s,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.70(dd,J=8.1,2.7Hz,3H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),5.68(ddt,J=16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.06(s,1H),5.00(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),4.86(dd,J=17.1,1.6Hz,1H),4.80-4.69(m,1H),4.57(dd,J=16.1,6.3Hz,1H),4.10(s,2H),3.77(dt,J=15.0,7.3Hz,2H),3.62(t,J=7.2Hz,2H),2.98(ddd,J=16.2,8.6,5.6Hz,1H),2.79(ddd,J=16.3,8.6,5.3Hz,1H),2.21(ddd,J=13.9,8.6,5.6Hz,1H),2.05-2.00(m,1H),1.89(dq,J=14.9,7.5Hz,1H),1.70(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),0.88(d,J=7.4Hz,3H).
步驟5：化合物38的合成
向單口瓶中，依次加入中間體38f(40mg)、中間體39b(51.4mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)及異丙醇(0.500mL)，滴加醋酸
(4.97mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(15.59mg)，將混合物室溫反應過夜。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，再用DCM/MeOH萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到化合物38(15mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：882.55
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),10.24(s,1H),8.88(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,3H),7.31(dd,J=20.9,9.8Hz,3H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.68(ddt,J=16.4,11.0,6.0Hz,1H),5.11-4.97(m,3H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.76(d,J=16.2Hz,1H),4.56(dd,J=16.0,6.3Hz,1H),4.30(d,J=16.9Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.12(d,J=8.0Hz,2H),3.78(d,J=7.5Hz,2H),3.61(s,3H),3.25-3.20(m,2H),3.10-2.93(m,3H),2.93-2.85(m,1H),2.79(dt,J=15.8,7.2Hz,1H),2.73-2.64(m,2H),2.60(s,1H),2.40-2.32(m,1H),2.25-2.11(m,2H),2.06-1.85(m,6H),1.74-1.63(m,3H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例39 化合物39的合成
步驟1：中間體39a的合成
向單口瓶中，依次加入14c(273mg)、4-羥基哌啶(100mg)、二氯甲烷(25mL)，室溫攪拌下滴加乙酸(24.74mg)，將混合物加熱至40℃反應30min，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(349mg)，室溫攪拌過夜。反應結束，反應液減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到0.250g中間體39a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：417.33
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),7.32(d,J=11.4Hz,1H),6.67(d,J=7.9Hz,1H),5.04(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.57(s,1H),4.30(d,J=16.8Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.10(tt,J=7.1,3.0Hz,2H),3.78(tt,J=6.1,2.6Hz,2H),3.50-3.44(m,1H),3.22(p,J=6.2Hz,1H),2.89(ddd,J=17.2,13.6,5.4Hz,1H),2.66-2.55(m,3H),2.35(qd,J=13.2,4.5Hz,1H),1.96(dddd,J=10.8,8.0,5.4,2.3Hz,3H),1.76-1.68(m,2H),1.38(dtd,J=12.8,9.4,5.6Hz,2H).
步驟2：中間體39b的合成
向單口瓶中，依次加入39a(39.9mg)、乙腈(30mL)，加熱至80℃，加入2-碘醯基苯甲酸(89mg)，80℃攪拌反應2h。反應
完畢，反應液趁熱過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，將濾液旋乾後得到0.1g中間體39b。
步驟3：中間體39c的合成
向單口瓶中，依次加入4d(0.2g)，甲苯(15mL)，間氯過氧苯甲酸(435mg)，常溫反應2h後加入5-胺基-2-N-BOC-2,3-二氫異吲哚(0.122g)，N,N-二異丙基乙胺(0.404g)，常溫反應過夜。反應結束，反應液減壓蒸除溶劑，通過矽膠柱層析純化，得到0.2g中間體39c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：570.44
步驟4：中間體39d的合成
向微波管中，依次加入39c(200mg)、六氟異丙醇(3mL)，放入微波反應儀中，在400瓦下加熱至140℃反應90分鐘。反應結束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，通過矽膠柱層析純化得到0.054g中間體39d。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：470.43
步驟5：化合物39的合成
向單口瓶中，依次加入39b(0.1g)、39d(30mg)，異丙醇(2mL)，二氯甲烷(10mL)，乙酸(1.918mg)，室溫攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(8.03mg)，室溫攪拌過夜。反應結束，將反應液旋乾，通過矽膠柱層析純化，得到0.040g化合物39。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：868.70
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),10.23(d,J=25.5Hz,1H),8.87(s,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=11.4Hz,1H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=7.9Hz,1H),5.68(ddt,J=16.5,10.3,5.9Hz,1H),5.05(d,J=10.9Hz,2H),5.00(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.90-4.82(m,1H),4.75(d,J=14.9Hz,1H),4.57(dd,J=16.1,6.2Hz,1H),4.31(d,J=16.9Hz,1H),4.19(d,J=16.9Hz,1H),4.12(dt,J=8.1,4.9Hz,2H),3.83(s,5H),3.29-3.23(m,1H),3.01-2.87(m,2H),2.78(ddt,J=13.7,8.2,5.1Hz,3H),2.62-2.54(m,1H),2.36(qd,J=13.2,4.4Hz,2H),2.20(ddd,J=14.0,8.6,5.6Hz,1H),2.06-1.84(m,7H),1.70(dt,J=13.7,7.3Hz,1H),1.49(d,J=10.7Hz,2H),0.86(t,J=6.2Hz,3H).
實施例40 化合物40的合成
步驟1：中間體40a的合成
向單口瓶中，依次加入4d(200mg)，甲苯(10mL)，間氯過氧苯甲酸(270mg)，常溫反應2h後加入6-胺基-2-N-BOC-1,2,3,4-四氫異喹啉(130mg)，N,N-二異丙基乙胺(404mg)，常溫反應23h。反應完畢，減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到0.21g中間體40a。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：584.53
步驟2：中間體40b的合成
向微波管中，依次加入40a(200mg)、六氟異丙醇(10mL,)，放入微波反應儀中，在400瓦下加熱至140℃反應90分鐘。反應結束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，通過矽膠柱層析純化得到0.07g中間體40b。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：484.37
步驟3：化合物40的合成
向單口瓶中，依次加入39b(80mg)、40b(55mg)、二氯甲烷(15mL)、異丙醇(3mL)、乙酸(2.90mg)。室溫攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(12.14mg)，室溫攪拌25h。反應完畢後，反應液減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到0.016g化合物40。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：882.69
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),10.19(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.41-7.35(m,1H),7.33(d,J=11.4Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=7.9Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.3,5.9Hz,1H),5.06(s,1H),5.02-4.97(m,1H),4.85(dd,J=17.1,1.7Hz,1H),4.76(d,J=15.3Hz,1H),4.57(dd,J=16.1,6.3Hz,1H),4.33-4.16(m,2H),4.12(d,J=5.2Hz,2H),3.81(s,2H),3.64(s,2H),3.25(t,J=6.4Hz,1H),3.02-2.90(m,2H),2.87(d,J=7.4Hz,2H),2.83-2.71(m,5H),2.58(d,J=17.4Hz,2H),2.36(qd,J=13.1,4.5Hz,2H),2.20(ddd,J=13.9,8.6,5.0Hz,1H),2.05-1.82(m,6H),1.70(dd,J=13.8,7.3Hz,1H),1.51(d,J=11.3Hz,3H),0.89-0.85(m,3H).
實施例41 化合物41的合成
步驟1：中間體41a的製備
-78℃，氮氣保護下，將雙(三甲基甲矽烷基)胺基鋰(1M，16.3mL)緩慢滴入N-Boc-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-酮(3g)的THF(30mL)溶液中，滴加完畢後混合物在-78℃反應1小時。然後將N-苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(5.37g)的THF(30mL)溶液緩慢加入反應液中，加完後升至室溫反應。反應結束後，向體系中加入石油醚，加入飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到41a(9g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.03(d,J=5.9Hz,1H),4.71(d,J=26.5Hz,1H),4.41(d,J=21.2Hz,1H),2.80-2.67(m,1H),2.23(d,J=18.0Hz,1H),1.72-1.46(m,6H),1.39(s,9H).
步驟2：中間體41b的製備
向反應瓶中依次加入4-硝基苯基硼酸(2.82g)、41a(7g)、碳酸鉀(3.91g)、PdCl2(dppf)(0.7g)、1,4-二氧六環(50mL)、水(10mL)，氮氣置換多次後，將混合物加熱至90℃反應。反應液結束後加入甲基三級丁基醚約，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾後濃縮得到粗產物，加入石油醚打漿，抽濾後得到41b(4g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.29-8.09(m,2H),7.82-7.61(m,2H),6.50(dd,J=11.0,5.7Hz,1H),4.84-4.59(m,1H),4.46(dd,J=21.3,7.3Hz,1H),2.84(ddt,J=17.8,7.5,1.7Hz,1H),2.42(d,J=17.8Hz,1H),1.77-1.54(m,5H),1.49(dd,J=6.7,3.2Hz,1H),1.42(d,J=1.6Hz,9H).
步驟3：中間體41c的製備
向反應瓶中依次加入41b(4g)、10%鈀碳(2g)、甲醇(30mL)，氫氣置換後，室溫反應過夜。反應結束後，抽濾，濾液濃縮後得到41c(2.3g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.96-6.87(m,2H),6.53-6.37(m,2H),5.05(s,2H),4.37-4.25(m,2H),2.16(tt,J=13.1,5.3Hz,1H),2.01(dttt,J=13.3,7.8,5.2,3.2Hz,3H),1.56-1.34(m,16H).
步驟4：中間體41d的製備
向反應瓶中依次加入中間體4d(300mg)，間氯過氧苯甲酸(338mg)，甲苯(10mL)，室溫反應1h。加入DIPEA(0.680mL)，中間體41c(272mg)，室溫反應過夜。反應完畢，加水淬滅，
加入乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體41d(310mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：652.4。
步驟5：中間體41e的製備
向微波管中依次加入中間體41d(310mg)和六氟異丙醇(12mL)，放入微波反應器中，在145℃反應1.5h。反應完畢，反應液冷至室溫，直接製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體41e(225mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：552.5。
步驟6：化合物41的製備
向反應瓶中，依次加入中間體41e(100mg)、中間體39b(98mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)、異丙醇(4.00mL)，醋酸(4.97μL)，攪拌0.5h後加入氰基硼氫化鈉(34.3mg)，繼續80℃反應3h。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)，加入DCM萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗產物依次經過正相柱、逆相柱純化，得到化合物41(40mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：950.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.96(s,1H),10.22(s,1H),8.87(s,1H),8.00-7.90(m,1H),7.73-7.62(m,3H),7.36-7.31(m,1H),7.30-7.24(m,2H),6.69(d,J=7.9Hz,1H),5.73-5.62(m,1H),5.06(s,1H),5.06-4.97(m,2H),4.90-4.82(m,1H),4.79-4.72(m,1H),4.61-4.52(m,1H),4.34-4.16(m,2H),4.15-4.09(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.00-2.87(m,3H),2.85-2.71(m,4H),2.62-
2.55(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.27-2.15(m,2H),2.11-1.88(m,11H),1.77-1.67(m,3H),1.54-1.41(m,4H),1.05-0.99(m,2H),0.87(t,3H),0.79-0.71(m,2H)。
實施例42 化合物42的製備
步驟1：中間體42b的製備
向反應瓶中加入中間體2-羥基-5-硝基苯乙酮(10g)，N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮(11g)，四氫吡咯(1.18g)和甲苯(80mL)，120℃反應7h。反應完畢，將反應液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化，得到16.57g中間體42b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：263.13
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.47(d,J=2.9Hz,1H),8.42(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.34(d,J=9.1Hz,1H),3.74(d,J=13.4Hz,2H),3.13(s,2H),3.01(s,2H),1.91(dq,J=14.8,3.0Hz,2H),1.70(ddd,J=13.9,11.6,4.7Hz,2H),1.40(s,9H).
步驟2：中間體42c的製備
向反應瓶中加入中間體42b(16g)，四氫呋喃(80mL)和甲醇(80mL)，分批加入硼氫化鈉(3.34g)，25℃反應0.5h。反應完畢，將反應液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化，得到19.28g中間體42c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：365.31
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(dd,J=3.0,0.9Hz,1H),8.05(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),5.83(d,J=6.0Hz,1H),4.79(dt,J=9.5,5.9Hz,1H),3.70(dd,J=25.1,13.6Hz,2H),3.33(s,1H),3.08(s,1H),2.22(dd,J=13.6,6.1Hz,1H),1.84-1.68(m,4H),1.61(ddd,J=13.7,11.1,4.6Hz,1H),1.41(s,9H).
步驟3：中間體42d的製備
向反應瓶中加入中間體42c(5.00g)，三乙基矽烷(18.46g)和三氟乙酸(40mL)，70℃反應16h。反應完畢，將反應液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化，得到3.18g中間體42d。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：247.1
步驟4：中間體42e的製備
向反應瓶中加入中間體42d(1.00g)，N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮(1.56g)，甲醇(150mL)，乙酸(0.35g)和氰基硼氫化鈉(0.74g)，25℃反應。反應完畢，將反應液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化，得到0.92g中間體42e。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：430.31
步驟5：中間體42f的製備
向反應瓶中加入中間體42e(150mg)，10%Pd/C(400mg)，甲醇(80mL)，25℃反應。反應液抽濾，濾液濃縮，得到198mg中間體42f。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：402.54
步驟6：中間體42g的製備
向反應瓶中加入中間體4d(150mg)，間氯過氧苯甲酸(201mg)，甲苯(80mL)，25℃反應1h後加入N,N-二異丙基乙胺(301mg)和中間體42f(200mg)，室溫下反應44h。反應完畢，將反應液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到173mg中間體42g。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：737.66
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.82(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.85(d,J=17.0Hz,1H),4.03(q,J=7.1Hz,2H),2.99-2.93(m,1H),2.78(ddd,J=16.1,8.6,5.3Hz,4H),2.58(d,J=6.8Hz,4H),2.23-2.18(m,1H),1.99(s,4H),
1.89(dd,J=13.9,7.4Hz,1H),1.76-1.67(m,10H),1.59(s,1H),1.51(s,2H),1.39(s,9H),0.87(d,J=7.4Hz,3H).
步驟7：中間體42h的製備
向微波反應瓶中加入中間體42g(170mg)和六氟異丙醇(15mL)，微波145℃下反應了1.5h。反應完畢，將反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化，得到130mg中間體42h。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：637.56
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.12(s,1H),8.82(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),6.43(d,J=8.5Hz,1H),6.31(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.27(d,J=2.6Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.12-4.96(m,2H),4.85(d,J=17.1Hz,1H),4.56(dd,J=16.1,6.1Hz,1H),3.17(s,1H),3.03-2.92(m,6H),2.80-2.75(m,1H),2.70(q,J=6.5,6.1Hz,2H),2.56(dd,J=13.5,6.5Hz,7H),2.45(tt,J=12.0,2.7Hz,7H),2.30(dq,J=11.4,3.9Hz,2H),2.22-2.18(m,1H),2.02(td,J=8.5,4.4Hz,1H),1.89(dd,J=13.8,7.3Hz,1H),0.86(d,J=7.3Hz,3H).
步驟8：化合物42的製備
向反應瓶中加入中間體42h(130mg)，14c(101mg)，乙酸(6mg)，氰基硼氫化鈉(21mg)和二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(30mL)，25℃下反應了24h。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇)後，通過逆相柱純化(水(1%乙酸銨)：乙腈)，純化得到20mg化合物42。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：952.65
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),10.12(s,1H),8.82(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.33(t,J=10.3Hz,2H),6.73(d,J=8.8Hz,1H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.04(d,J=14.2Hz,2H),4.99(dd,J=10.3,1.6Hz,1H),4.85(d,J=17.2Hz,1H),4.76(s,1H),4.55(d,J=17.0Hz,1H),4.30(d,J=16.9Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.11(tt,J=7.1,2.8Hz,2H),3.79(t,J=6.7Hz,2H),3.26-3.20(m,1H),3.02-2.67(m,9H),2.60(s,1H),2.35(qd,J=13.1,4.5Hz,2H),2.20(ddd,J=13.9,8.6,5.9Hz,1H),2.04-1.66(m,14H),1.61(s,2H),1.47(s,2H),0.86(t,J=7.5Hz,3H).
實施例43 化合物43的製備
步驟1：中間體43b的製備
向反應瓶中依次加入N'-BOC-N,N-胺基鄰苯二甲胺(2.5g)，環丙基硼酸(1.64g)，碳酸鈉(3.03g)，醋酸銅(3.46g)，2,2'-聯吡啶和四氫呋喃(80mL)，25℃反應60h。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化得到中間體43b(11.34g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.03-7.92(m,4H),3.06(ddd,J=8.4,6.8,3.6Hz,1H),1.35(d,J=122.7Hz,9H),0.81-0.67(m,4H).
步驟2：中間體43c的製備
向反應瓶中依次加入中間體43b(1.34g)，水合肼(0.26g)和四氫呋喃(80mL)，25℃反應0.5h。反應液直接濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化得到中間體43c(1.42g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 2.96(tt,J=7.1,3.6Hz,1H),1.41(s,9H),0.74(s,2H),0.66-0.62(m,2H).
步驟3：中間體43d的製備
向反應瓶中依次加入中間體43c(1.35g)，N,N-二異丙基乙胺(1.43g)，4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(1.54g)和四氫呋喃(80mL)，80℃反應12h。反應完畢，向反應液中加入乙酸乙酯和水，萃取分層，水相濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化得到中間體43d(1.35g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：369.29
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.82(s,1H),8.00-7.94(m,1H),4.32(q,J=7.0Hz,2H),3.04(dq,J=10.4,3.7Hz,1H),2.47
(s,3H),1.45(d,J=17.4Hz,4H),1.32(d,J=7.0Hz,3H),1.28-1.17(m,5H),0.84-0.68(m,4H).
步驟4：中間體43e的製備
向反應瓶中依次加入中間體43d(1.35g)和三氟乙酸(13mL)，25℃反應0.5h。反應液直接濃縮，得到中間體43e(2.84g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：269.18
步驟5：中間體43f的製備
向反應瓶中依次加入中間體43e(0.93g)、乙醇(30mL)和氫氧化鈉水溶液(6M,5.8mL)，25℃反應0.5h。反應完畢，向反應液加入2M鹽酸調節pH=1，加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體43f(491mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：223.12
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.43(s,1H),8.65(s,1H),2.52(s,4H),0.99-0.90(m,4H).
步驟6：中間體43g的製備
向微波管中依次加入中間體43f(200mg)、z2(700mg)，反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-環己烷二胺(186mg)，碳酸鉀(361mg)，碘化亞銅(249mg)和1,4-二氧六環(18mL)，微波110℃反應1.5h。反應完畢，將反應液直接濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體43g(163mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：384.21
步驟7：中間體43h的製備
向反應瓶中加入中間體43g(155mg)，間氯過氧苯甲酸(209mg)，甲苯(15mL)，25℃反應1h後加入N,N-二異丙基乙胺(313mg)和4c(173mg)，室溫下反應了24h。反應完畢，將反應液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到155mg中間體43h。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：696.51
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.01(s,1H),8.73(d,J=3.8Hz,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.64(dd,J=8.2,3.7Hz,1H),7.57(s,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),5.00(d,J=4.1Hz,1H),4.29(d,J=12.6Hz,1H),3.88(d,J=13.7Hz,1H),3.27(t,J=13.1Hz,1H),3.16(s,1H),3.08(t,J=4.7Hz,4H),3.01-2.91(m,2H),2.79(ddd,J=16.5,8.6,5.1Hz,1H),2.65(t,J=4.9Hz,4H),2.59(s,1H),2.19(ddt,J=12.7,9.5,4.7Hz,1H),2.06-1.80(m,5H),1.69(dq,J=14.9,7.6Hz,1H),1.43(ddt,J=16.4,11.9,7.0Hz,2H),0.86-0.75(m,6H),0.67(dtd,J=12.1,7.7,4.7Hz,1H).
步驟8：中間體43i的製備
向微波反應瓶中加入中間體43h(150mg)和六氟異丙醇(25mL)，微波145℃下反應了1h。反應完畢，將反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化，得到120mg化合物43i。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：596.54
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.01(s,1H),8.73(s,1H),7.94(d,J=8,1Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.57(s,2H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),5.01(s,1H),3.20(d,J=12.7Hz,3H),3.08(t,J=4.9Hz,4H),3.02-2.95(m,1H),2.83-2.70(m,3H),2.65-2.59(m,4H),2.53(s,1H),2.44(tt,J=10.7,3.3Hz,1H),2.20(ddd,J=14.0,8.6,5.7Hz,1H),2.01(ddd,J=13.5,8.6,5.2Hz,1H),1.86(dd,J
=14.0,6.4Hz,3H),1.69(dq,J=14.5,7.4Hz,1H),1.51(td,J=13.0,12.2,6.2Hz,2H),0.87-0.76(m,6H),0.67(dtd,J=9.3,7.1,4.9Hz,1H).
步驟9：化合物43的製備
向反應瓶中加入中間體43i(100mg)，14c(83mg)，乙酸(3mg)，氰基硼氫化鈉(26mg)和1,2-二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(25mL)，80℃下反應了3h。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化後，通過逆相柱純化，純化得到57mg化合物43。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：911.45
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),10.01(s,1H),8.73(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.57(s,2H),7.33(d,J=11.4Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),6.68(d,J=7.8Hz,1H),5.05(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),5.00(s,1H),4.30(d,J=16.9Hz,1H),4.19(d,J=16.9Hz,1H),4.11(dt,J=10.1,5.6Hz,2H),3.80(t,J=7.0Hz,2H),3.38-3.14(m,5H),3.05-2.74(m,6H),2.72-2.54(m,5H),2.41-2.15(m,3H),2.06-1.92(m,2H),1.91-1.76(m,5H),1.69(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),1.43(q,J=11.7Hz,2H),0.84(t,J=7.4Hz,6H),0.67(ddt,J=12.8,8.6,5.3Hz,1H).
實施例44 化合物44的合成
步驟1：中間體44a的製備
向反應瓶中依次加入中間體14c(0.3g)、4-哌啶乙醇(0.129g)、二氯甲烷(30mL)，乙腈(30mL)，室溫攪拌下滴加醋酸(0.026mL)，將混合物60℃過夜。反應完畢，反應液直接濃縮製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體44a(302mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：445.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),7.32(d,J=11.4Hz,1H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.04(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),4.22-4.14(m,1H),4.14-4.06(m,2H),3.81-3.73(m,2H),3.46-3.39(m,2H),3.22-3.18(m,1H),2.95-2.84(m,1H),2.80-2.72(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.83-1.74(m,2H),1.67-1.60(m,2H),1.40-1.30(m,3H),1.17-1.06(m,2H).
步驟2：中間體44b的製備
向反應瓶中依次加入44a(140mg)、DCM(20mL)，室溫攪拌下加入DMP氧化劑(267mg)，氮氣保護下，室溫反應。反應結束，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉，飽和亞硫酸鈉淬滅反應，
DCM/乙腈混合溶劑萃取，濃縮，得到中間體44b，未純化，直接用於下一步(147mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：443.3。
步驟3：化合物44的製備
向反應瓶中，依次加入中間體15d(100mg)、中間體44b(147mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)、異丙醇(4.00mL)，醋酸(4.97μL)，攪拌0.5h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(50mg)，室溫反應。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5mL，DCM萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，依次經過正相柱層析、逆相柱層析純化，得到化合物44(13mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：939.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),8.00-7.86(m,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.59(s,2H),7.32(d,J=11.4Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.73-5.61(m,1H),5.08-4.98(m,3H),4.89-4.82(m,1H),4.81-4.69(m,1H),4.62-4.52(m,1H),4.30(d,J=16.8Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.14-4.07(m,2H),3.84-3.74(m,2H),3.24-3.18(m,1H),3.15-3.03(m,4H),3.00-2.94(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.83-2.72(m,3H),2.62-2.54(m,2H),2.41-2.29(m,3H),2.24-2.15(m,1H),2.06-1.85(m,4H),1.84-1.76(m,2H),1.74-1.65(m,3H),1.46-1.36(m,2H),1.35-1.26(m,2H),1.19-1.11(m,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H)
實施例45 化合物45的合成
步驟1：中間體45a的合成
向單口瓶中，依次加入3-(4-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1g)、正戊-4-炔-1-醇(0.390g)、DMF(10mL)、Pd(PPh3)2Cl2(0.163g)、三乙胺(2.90g,4mL)、碘化亞銅(0.088g)，N2保護下，將混合物加熱至80℃反應5h。反應結束，反應液降至室溫，倒入水中，加入二氯甲烷萃取。合併有機相，飽和食鹽水洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得到378mg中間體45a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：327.25
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.00(s,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),5.14(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.59-4.53(m,1H),4.45(d,J=17.5Hz,1H),4.31(d,J=17.6Hz,1H),3.53(q,J=5.7Hz,2H),2.92(ddd,J=
18.1,13.4,5.2Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),2.53(d,J=7.3Hz,2H),2.06-1.97(m,1H),1.73(q,J=6.6Hz,2H).
步驟2：中間體45b的合成
向單口瓶中，依次加入45a(0.1g)、二氯甲烷(30mL)、THF(2mL)及DMP(0.325g)，N2保護下，50℃反應2h。反應結束，反應液降至室溫。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和亞硫酸鈉水溶液，萃取分液，有機相通過無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到0.31g中間體45b。
步驟3：化合物45的合成
向單口瓶中，依次加入16d(211mg)、45b(200mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)、異丙醇(5mL)，室溫攪拌0.5h後加入氰基硼氫化鈉(64.6mg)，N2保護下，室溫反應過夜。反應結束，反應液經減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化，得到0.041g化合物45。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：821.42
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.03(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.71(t,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.17(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J=10.1Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J=15.5Hz,1H),4.48(d,J=17.6Hz,1H),4.32(d,J=17.6Hz,1H),3.11(s,4H),3.02-2.87(m,3H),2.78(ddd,J=16.3,8.6,5.2Hz,1H),2.64-2.57(m,2H),2.54(t,J=6.7Hz,5H),2.43(td,J=13.2,4.5Hz,2H),2.20(ddd,J=13.9,8.6,5.7Hz,1H),2.06-2.00(m,2H),1.89(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),1.84-1.75(m,2H),1.71(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例46 化合物46的製備
步驟1：中間體46b的合成
向反應瓶中加入46a(20g)，聯硼酸頻那醇酯(20.58g)，碳酸鉀(15.90g)，PdCl2(dppf)(3.95g)和1,4-二氧六環(500mL)，100℃反應21h，反應完畢，將反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯)得到中間體46b(14.0g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：418.14
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.55-7.52(m,2H),7.44-7.21(m,10H),5.38(d,J=7.6Hz,4H),1.29(s,12H).
步驟2：中間體46c的合成
向反應瓶中加入中間體46b(14.05g)，對溴碘苯(13.26g)，碳酸鉀(12.96g)，PdCl2(dppf)(4.57g)、1,4-二氧
六環(200mL)和水(40mL)，95℃反應3.5h，反應完畢，反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯)得到中間體46c(7.54g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：445.91、447.92
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.75(d,J=8.1Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.54-7.48(m,2H),7.44-7.32(m,10H),6.56(d,J=8.1Hz,1H),5.40(d,J=15.5Hz,4H).
步驟3：中間體46d的合成
向反應瓶中加入中間體46c(5.5g)，4-羥甲基哌啶(1.94g)，[(2,6-二甲苯基)胺基](氧)乙酸(0.43g)，碘化亞銅(0.22g)，磷酸三鉀(4.79g)和DMSO(100mL)，120℃反應17.5h。反應完畢，向反應液中加入乙酸乙酯和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯)得到中間體46d(2.67g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：481.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.44-7.26(m,12H),6.97-6.90(m,2H),6.51(d,J=8.0Hz,1H),5.40(s,2H),5.35(s,2H),4.47(t,J=5.3Hz,1H),3.73(dt,J=12.5,3.4Hz,2H),3.28(t,J=5.8Hz,2H),2.65(td,J=12.3,2.6Hz,2H),1.77-1.70(m,2H),1.52(tq,J=8.7,3.1Hz,1H),1.22(qd,J=12.3,3.9Hz,2H).
步驟4：中間體46e的合成
向反應瓶中加入中間體46d(2.66g)，10%鈀碳(0.45g)，乙醇(120mL)和THF(20mL)，50℃反應16h，反應液抽濾，濾液濃縮得到中間體46e(1.80g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：303.16
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.76(s,1H),7.07-6.99(m,2H),6.91-6.85(m,2H),4.46(t,J=5.3Hz,1H),3.74-3.63(m,3H),3.28(t,J=5.8Hz,2H),2.61(ddt,J=12.1,10.3,2.7Hz,3H),2.45(dt,J=17.2,4.6Hz,1H),2.12(dtd,J=13.2,11.1,4.4Hz,1H),2.00(dq,J=13.2,5.0Hz,1H),1.77-1.70(m,2H),1.49(tdd,J=11.6,6.5,2.8Hz,1H),1.22(qd,J=12.3,4.0Hz,2H).
步驟5：中間體46f的合成
向反應瓶中加入中間體46e(1.20g)，2-碘醯基苯甲酸(3.33g)，乙腈(75mL)，85℃反應0.5h。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分層，有機相濃縮，得到中間體46f(1.03g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：301.16
步驟6：化合物46的合成
向反應瓶中，依次加入中間體4f(100mg)、中間體46f(76mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及異丙醇(1.000mL)，滴加醋酸(10.08mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(31.6mg)，將混合物室溫反應過夜。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，用DCM/MeOH萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到化合物46(20mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：880.66
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.77(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.92(s,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.64-7.47(m,
2H),7.03(d,J=8.2Hz,2H),6.90(dd,J=17.8,8.4Hz,4H),5.67(ddt,J=16.5,10.8,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.75(s,1H),4.61-4.52(m,1H),3.71(dd,J=10.9,5.0Hz,1H),3.65(d,J=11.7Hz,2H),3.08(s,4H),2.97(td,J=9.1,8.5,4.2Hz,1H),2.88(s,1H),2.81-2.75(m,1H),2.63(tt,J=12.0,4.9Hz,7H),2.48-2.42(m,1H),2.16(dtt,J=31.3,11.1,6.1Hz,5H),2.01(dh,J=13.7,5.3Hz,3H),1.94-1.83(m,3H),1.77(d,J=12.7Hz,4H),1.72-1.67(m,1H),1.63(s,1H),1.44(s,2H),1.19(s,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例47 化合物47的合成
步驟1：中間體47a的製備
向反應瓶中，依次加入2-氰基-4-氟苯甲酸甲酯(30g)、3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(27.5g)、碳酸鉀(69.4g)、DMA(200mL)，氮氣保護下升溫至85℃反應4h。反應完畢，向反應液加
入乙酸乙酯和水萃取，萃取液濃縮，粗產物經矽膠柱純化，得到目標中間體47a(37.2g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：233.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.87(d,J=8.8Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.66(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),5.79(d,J=6.4Hz,1H),4.61(dtd,J=10.8,6.5,4.5Hz,1H),4.26-4.13(m,2H),3.82(s,3H),3.75-3.67(m,2H).
步驟2：中間體47b的製備
向反應瓶中，依次加入47a(30g)、吡啶(196g)、冰乙酸(105g)、次亞磷酸鈉(60g)、水(100mL)，分批加入雷尼鎳(6.61g)，氮氣保護下升溫至85℃反應24h。反應完畢，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，有機相用2N稀鹽酸洗滌後再用飽和碳酸氫鈉洗滌，萃取液濃縮，粗產物經矽膠柱純化，得到目標中間體47b(7.2g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.48(s,1H),7.83-7.78(m,1H),6.66-6.62(m,2H),5.76(d,J=6.6Hz,1H),4.61(qd,J=6.6,3.1Hz,1H),4.21(ddd,J=8.0,6.6,1.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.69(ddd,J=8.4,4.6,1.2Hz,2H).
步驟3：中間體47d的製備
向反應瓶中，依次加入47b(5.0g)、3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽(3.5g)、甲醇(100mL)、乙酸鈉(1.7g)、氰基硼氫化鈉(2.1g)，室溫反應過夜。反應完畢，向反應液加入水，攪拌後
抽濾，濾餅再用EA打漿，抽濾，濾餅乾燥得到中間體47d(2.8g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：316.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.93(s,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),6.57-6.36(m,2H),5.70(d,J=6.4Hz,1H),5.03(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.60(dtd,J=11.2,6.4,4.7Hz,1H),4.30(d,J=16.8Hz,1H),4.23-4.11(m,3H),3.61(ddd,J=7.4,4.9,1.6Hz,2H),2.89(ddd,J=17.2,13.7,5.4Hz,1H),2.58(ddd,J=17.3,4.5,2.3Hz,1H),2.35(qd,J=13.3,4.5Hz,1H),1.95(dtd,J=12.6,5.3,2.2Hz,1H).
步驟4：中間體47c的製備
向反應瓶中，依次加入47d(0.6g)，IBX(2.13g)乙腈(240mL)，80℃反應。反應完畢，反應液直接抽濾，母液中加入水和飽和碳酸氫鈉溶液，加入二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，濃縮乾燥至恒重得到中間體47c(520mg)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：312.1。
步驟5：化合物47的製備
向反應瓶中，依次加入中間體22c(100mg)、中間體47c(105mg)、二氯乙烷(20mL)、異丙醇(4.00mL)，醋酸(4.97μL)，攪拌0.5h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(31.6mg)，室溫反應。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)，加入DCM萃取，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，依次經過正相柱層析、逆相柱層析純化，得到化合物47(42mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：893.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.94(s,1H),10.15(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.59(s,2H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,2H),6.53(d,J=1.8Hz,1H),6.49(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),5.71-5.61(m,1H),5.06(s,1H),5.05-4.96(m,2H),4.89-4.82(m,1H),4.81-4.70(m,1H),4.60-4.53(m,1H),4.31(d,J=16.9Hz,1H),4.19(d,J=16.9Hz,1H),4.01(t,J=7.2Hz,2H),3.72-3.64(m,2H),3.14-3.04(m,4H),3.01-2.92(m,2H),2.91-2.84(m,3H),2.81-2.74(m,1H),2.66-2.59(m,4H),2.58-2.55(m,1H),2.36(qd,J=13.1,4.3Hz,1H),2.28-2.16(m,2H),2.05-1.99(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.91-1.78(m,5H),1.74-1.66(m,1H),1.50-1.39(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)
實施例48 化合物48的合成
步驟1：中間體48a的合成
向單口瓶中，依次加入22a(300mg)、甲苯(10mL)、間氯過氧苯甲酸(405mg)，常溫反應2h後加入5c(281mg)，N,N-二異丙基乙胺(607mg)，80℃反應3h。反應完畢，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到0.530g中間體48a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：695.60
步驟2：中間體48b的合成
向微波管中依次加入48a(300mg)和六氟異丙醇(10mL)，放入微波反應器中，在400瓦下加熱至145℃反應1.5h。反應結束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化，得到105mg中間體48b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：595.41
步驟3：化合物48的合成
向單口瓶，依次加入48b(100mg)、14c(84mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、異丙醇(1mL)，滴加乙酸(5.05mg)，攪拌0.5h後加入氰基硼氫化鈉(31.7mg)，將混合物室溫反應過夜。反應結束，反應液濃縮，矽膠柱層析純化得到26mg化合物48。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：910.57
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.96(s,1H),10.23(s,1H),8.87(s,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.68(dd,J=13.6,7.8Hz,3H),7.33(d,J=11.3Hz,1H),7.20(d,J=8.2Hz,2H),6.68(d,J=7.8Hz,1H),5.67(ddt,J=16.6,11.1,6.1Hz,1H),5.04(d,J=15.7Hz,2H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.75(s,1H),4.57(dd,J=16.0,6.3Hz,1H),4.31(d,J=16.8Hz,1H),4.19(d,J=
16.9Hz,1H),4.11(s,2H),3.80(s,2H),3.24(s,2H),3.03-2.92(m,3H),2.88(d,J=15.2Hz,2H),2.78(dt,J=14.2,6.5Hz,2H),2.58(d,J=17.0Hz,1H),2.42-2.31(m,2H),2.20(dt,J=13.7,7.1Hz,2H),2.00(td,J=13.8,13.0,6.0Hz,3H),1.94-1.79(m,5H),1.79-1.64(m,5H),1.47(s,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例49 化合物49的製備
步驟1：化合物49的合成
向單口瓶中，依次加入中間體22c(50mg)、中間體56a(43.5mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及異丙醇(1.000mL)，滴加醋酸(5.04mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(15.82mg)，將混合物室溫反應過夜。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，用DCM/MeOH萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到化合物49(20mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：925.62
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.59(s,2H),7.31(d,J=11.4Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),6.67(d,J=7.9Hz,1H),5.67(ddt,J=16.6,11.0,6.0Hz,1H),5.11-4.96(m,3H),4.85(d,J=17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.58(s,1H),4.30(d,J=16.9Hz,1H),4.23-4.09(m,3H),3.68(s,2H),3.09(s,4H),3.02-2.84(m,5H),2.82-2.75(m,1H),2.61(d,J=16.5Hz,6H),2.34(dd,J=16.3,11.7Hz,1H),2.26-2.14(m,2H),2.06-1.84(m,6H),1.83-1.68(m,3H),1.43(s,2H),0.87(t,J=7.7Hz,3H).
化合物50 化合物50的製備
步驟1：化合物50b的製備
向反應瓶中加入1-(4-硝基苯基)哌
(2.00g)，1-Boc-3-氮雜環丁酮(3.3g)，乙酸(0.58g)，甲醇(100mL)和氰基硼氫化鈉(1.81g)，25℃下反應16h。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得5.99g中間體50b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：363.04
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.10-8.02(m,2H),7.07-7.00(m,2H),3.98(t,J=7.8Hz,2H),3.89(d,J=9.5Hz,2H),3.49-3.43(m,4H),3.08(tt,J=7.1,5.0Hz,1H),2.42(t,J=5.0Hz,4H),1.37(s,9H).
步驟2：化合物50c的製備
向反應瓶中加入中間體50b(3.00g)，鹽酸-1,4-二氧六環溶液(4M，10mL)和甲醇(150mL)，25℃下反應16h。反應完畢，反應液直接濃縮，殘留物用乙酸乙酯打漿，抽濾，得到0.77g中間體50c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：263.23
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.11-8.02(m,2H),7.03(dd,J=10.1,3.3Hz,2H),3.44(dt,J=14.1,6.0Hz,6H),3.36(d,J=7.0Hz,2H),3.11(q,J=6.8Hz,1H),2.41-2.30(m,4H).
步驟3：化合物50d的製備
向反應瓶中加入中間體50c(0.75g)，三氟乙酸酐(0.69g)，三乙胺(0.55g)和二氯甲烷(30mL)，25℃下反應
3h。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化得到0.79g中間體50d。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.10-8.02(m,2H),7.12-7.02(m,2H),4.47(ddt,J=10.2,7.3,1.6Hz,1H),4.29(dd,J=10.1,5.0Hz,1H),4.14(dd,J=10.9,7.3Hz,1H),3.97(dd,J=10.9,5.1Hz,1H),3.51-3.45(m,4H),3.32-3.25(m,1H),2.50-2.46(m,4H).
步驟4：化合物50e的製備
向反應瓶中加入中間體50d(0.79g)，10%鈀碳(0.5g)和甲醇(100mL)，25℃下反應5h。反應完畢，反應液直接抽濾，濾液濃縮得到458mg中間體50e。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：329.23
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 6.72-6.63(m,2H),6.52-6.46(m,2H),4.57(s,2H),4.45(ddt,J=8.5,5.6,1.6Hz,1H),4.25(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),4.12(dd,J=10.8,7.4Hz,1H),3.93(dd,J=10.9,5.1Hz,1H),3.28(tt,J=7.2,5.1Hz,1H),2.92(t,J=4.9Hz,4H),2.45(hept,J=5.4,4.5Hz,4H).
步驟5：化合物50f的製備
向反應瓶中加入22a(200mg)，間氯過氧苯甲酸(270mg)，甲苯(30mL)，25℃反應1h後加入N,N-二異丙基乙胺(404mg)和中間體50e(226mg)，室溫下反應了64h。反應完畢，將反應液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到155mg中間體50f。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：664.45
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.59(s,2H),
6.94(d,J=8.6Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.86(dd,J=17.1,1.8Hz,1H),4.76(s,1H),4.63-4.54(m,1H),4.48(t,J=8.5Hz,1H),4.28(dd,J=10.0,5.1Hz,1H),4.15(dd,J=10.8,7.3Hz,1H),3.96(dd,J=10.8,5.1Hz,1H),3.30(dt,J=7.2,5.2Hz,1H),3.13(t,J=4.8Hz,4H),2.97(ddd,J=16.5,8.6,5.6Hz,1H),2.78(ddd,J=16.3,8.6,5.2Hz,1H),2.49(s,2H),2.20(ddd,J=14.0,8.6,5.7Hz,1H),2.02(td,J=8.5,4.4Hz,1H),1.90(dq,J=14.7,7.5Hz,1H),1.76-1.65(m,1H),1.27-1.22(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
步驟6：化合物50g的製備
向反應瓶中加入中間體50f(230mg)，碳酸鉀(1400mg)和甲醇(25mL)，25℃下反應。反應完畢，反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化，得到210mg中間體50g。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：568.36
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.92(d,J=7.4Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.59(s,2H),6.96-6.90(m,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.11-4.96(m,2H),4.86(dd,J=17.1,1.7Hz,1H),4.75(s,1H),4.56(d,J=15.3Hz,1H),3.79(dd,J=9.7,7.2Hz,2H),3.72(dd,J=9.7,6.6Hz,2H),3.25(q,J=6.8Hz,2H),3.12(d,J=9.9Hz,4H),3.00-2.93(m,1H),2.78(ddd,J=16.3,8.5,5.1Hz,1H),2.44(t,J=4.9Hz,4H),2.20(ddd,J=13.9,8.6,5.7Hz,1H),2.02(ddd,J=13.8,8.8,5.4Hz,1H),1.90(dq,J=14.5,7.4Hz,1H),1.71(dq,J=14.5,7.4Hz,1H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
步驟7：化合物50的製備
向反應瓶中加入中間體50g(100mg)，14c(88mg)，乙酸(3mg)，氰基硼氫化鈉(27mg)和二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(25mL)，80℃下反應了3h。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化後，通過逆相柱純化，純化得到48mg化合物50。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：883.64
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.92(d,J=8.2Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.59(s,2H),7.32(d,J=11.5Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),6.67(d,J=7.9Hz,1H),5.67(ddt,J=16.6,10.3,6.0Hz,1H),5.08-5.02(m,2H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(d,J=15.6Hz,1H),4.30(d,J=16.9Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.10-4.01(m,2H),3.80(td,J=5.4,2.7Hz,2H),3.58(dq,J=11.3,5.5,5.0Hz,1H),3.42(t,J=5.6Hz,2H),3.17(s,1H),3.10(t,J=4.9Hz,3H),3.03-2.85(m,5H),2.78(ddd,J=16.3,8.5,5.2Hz,1H),2.62-2.55(m,1H),2.45-2.30(m,5H),2.20(ddd,J=13.8,8.6,5.7Hz,1H),2.05-1.85(m,3H),1.71(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例51 化合物51的合成
步驟1：中間體51a的合成
向單口瓶中，依次加入4-苯基哌啶(10g)，0℃下加入硫酸(36.6g,20mL)，緩慢加入硝酸(5.46g,3.90mL)，室溫反應2h。反應完畢，將反應液緩慢倒入300mL冰水中，滴加氫氧化鈉水溶液調節pH=10-11，加入二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到9.75g中間體51a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：207.15
步驟2：中間體51b的合成
向單口瓶中，依次加入51a(9.7g)、1-Boc-3-氮雜環丁酮(12.08g)、二氯甲烷(100mL)及乙酸(2.82g)，室溫攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(8.87g)，N2保護下，將混合物室溫反應過夜。反應結束，向反應液中加入碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷萃取。有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，得到13.30g中間體51b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：362.32
步驟3：中間體51c的合成
向單口瓶中，依次加入51b(13.3g)、二氯甲烷(100mL)及三氟乙酸(84g,56.7mL)，將混合物室溫反應1h。反應完畢，向體系中加入二氯甲烷，減壓蒸除溶劑，得到12.5g中間體51c。
步驟4：中間體51d的合成
向單口瓶中，依次加入51c(400mg)、二氯甲烷(30mL)、三乙胺(180mg,0.246mL)及三氟乙酸酐(317mg,0.210mL)，室溫反應2h。反應完畢，反應液倒入二氯甲烷和水中萃取分層。有機相用飽和食鹽水洗滌後，乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到210mg中間體51d。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：358.06
步驟5：中間體51e的合成
在反應瓶中，將10%鈀碳(40mg)加入51d(200mg)的甲醇(10mL)溶液中，將反應液先用氮氣置換3次，再用氫氣置換3次，室溫攪拌反應3.5h。反應完畢，抽濾除去催化劑，減壓蒸除溶劑，得到0.16g中間體51e。
步驟6：中間體51f的合成
向單口瓶中，依次加入22a(187mg)、甲苯(10mL)、間氯過氧苯甲酸(253mg)，N2保護下，將混合物室溫反應2h後加入51e(160mg)，N,N-二異丙基乙胺(379mg)，室溫反應3天。反應
完畢，反應液減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化，得到0.21g中間體51f。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：663.44
步驟7：中間體51g的合成
向單口瓶中，依次加入51f(0.2g)、K2CO3(0.084g)、甲醇(15mL)，室溫反應2h。反應完畢，反應液減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化，得到0.1g中間體51g。
步驟8：化合物51的合成
向單口瓶中，依次加入27f(184mg)、乙腈(30mL)及2-碘醯基苯甲酸(296mg)，N2保護下，將混合物加熱至85℃反應2h，反應完畢。反應液過濾，濾液減壓蒸除溶劑，加入51g(100mg)、乙酸(5.30mg)、1,2-二氯乙烷(10.0mL)、異丙醇(2mL)，室溫攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(22.18mg)，室溫攪拌過夜。反應完畢，反應液減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化，得到0.044g化合物51。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：896.63
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),10.23(s,1H),8.87(s,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=11.5Hz,1H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),6.65(d,J=7.9Hz,1H),5.68(ddt,J=16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.06(s,1H),5.05-5.02(m,1H),5.00(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.86(dd,J=17.1,1.7Hz,1H),4.76(d,J=16.2Hz,1H),4.57(dd,J=16.2,6.3Hz,1H),4.30(d,J=16.8Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.11-
4.05(m,2H),3.69(s,2H),3.45(s,2H),3.03-2.92(m,2H),2.91-2.86(m,2H),2.79(tt,J=8.3,4.2Hz,4H),2.71(d,J=7.2Hz,3H),2.61-2.55(m,1H),2.42(d,J=12.5Hz,1H),2.36(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),2.21(td,J=8.5,4.2Hz,1H),2.06-1.96(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.82(s,2H),1.73-1.70(m,2H),1.63(t,J=12.2Hz,2H),0.88(d,J=7.4Hz,3H).
實施例52 化合物52的合成
步驟1：化合物52的合成
向單口瓶中，依次加入中間體28e(100mg)、中間體47c(84mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及異丙醇(2.000mL)，滴加醋酸(10.79mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(33.9mg)，將混合物加熱至70℃反應2小時。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，再用DCM/MeOH萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到化合物52(20mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：854.58
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.94(s,1H),9.55(s,1H),8.84(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.62(d,J=8.5Hz,2H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),6.52(s,1H),6.48(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),5.08-4.97(m,2H),4.30(d,J=16.8Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.00(t,J=7.4Hz,2H),3.68(d,J=7.0Hz,2H),3.28-3.22(m,1H),3.08(s,4H),2.99-2.85(m,4H),2.77(ddd,J=15.6,8.3,5.4Hz,1H),2.70-2.55(m,5H),2.35(qd,J=13.1,4.4Hz,1H),2.20(ddd,J=13.6,8.4,5.5Hz,2H),2.03(ddd,J=13.5,8.6,5.5Hz,1H),1.99-1.79(m,6H),1.73(dq,J=14.4,7.2Hz,1H),1.50-1.36(m,2H),0.90(t,J=7.4Hz,3H).
實施例53 化合物53的製備
步驟1：中間體53a的合成
向單口瓶中，依次加入中間體28c(220mg)、中間體5c(238mg)、Pd2(dba)3(121mg)、Xphos(126mg)、K2CO3(274mg)及三級丁醇(10mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應3小時。
反應結束，反應液冷至室溫，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，水相再用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體53a(0.20g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：656.53
步驟2：中間體53b的合成
向微波管中依次加入中間體53a(200mg)和六氟異丙醇(10mL)，放入微波反應器中，加熱至145℃反應90分鐘。反應結束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體53b(75mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：556.50
步驟3：化合物53的合成
向單口瓶中，依次加入中間體53b(70mg)、中間體14c(62.6mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)及異丙醇(1.000mL)，滴加醋酸(7.56mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(23.75mg)，將混合物加熱至70℃反應2小時。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，再用DCM/MeOH萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到化合物53(15mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：871.56
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),9.73(s,1H),8.88(s,1H),8.52(d,J=8.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.90(d,J=8.4
Hz,1H),7.72(d,J=7.9Hz,2H),7.33(d,J=11.5Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),6.69(d,J=7.8Hz,1H),5.10-4.98(m,2H),4.31(d,J=16.9Hz,1H),4.19(d,J=16.9Hz,1H),4.15-4.05(m,2H),3.80(s,2H),3.28-3.18(m,1H),3.02-2.75(m,7H),2.66-2.53(m,2H),2.36(qd,J=13.0,4.2Hz,2H),2.21(ddd,J=13.6,8.5,5.5Hz,3H),2.04(ddd,J=13.2,8.4,5.4Hz,2H),2.00-1.89(m,3H),1.89-1.68(m,7H),1.48(s,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H).
實施例54 化合物54的製備
步驟1：化合物54的合成
向單口瓶中，依次加入中間體28e(100mg)、中間體56a(93mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)及異丙醇(1.000mL)，滴加醋酸(10.79mg,0.180mmol)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(33.9mg)，將混合物室溫反應2小時。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，再用DCM/MeOH萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到化合物54(25mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：886.38
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),9.55(s,1H),8.83(s,1H),8.54(d,J=8.2Hz,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.31(d,J=11.5Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,2H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),5.09-4.98(m,2H),4.29(d,J=16.9Hz,1H),4.22-4.07(m,3H),3.68(s,2H),3.09(s,4H),3.00-2.84(m,5H),2.80-2.74(m,1H),2.72-2.54(m,7H),2.35(qd,J=13.2,4.5Hz,1H),2.20(ddd,J=13.5,8.4,5.5Hz,2H),2.04(td,J=8.4,4.3Hz,1H),1.93(ddd,J=21.2,8.8,5.0Hz,4H),1.73(td,J=16.1,14.5,8.8Hz,3H),1.45(s,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H).
實施例55 化合物55的製備
步驟1：中間體55a的製備
向反應瓶中加入中間體50e(400mg)，4d(270mg)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(149mg)，2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(155mg)，碳酸鉀(336mg)和三級丁醇(40mL)，
100℃下反應3.5h。反應完畢，向反應液中加入乙酸乙酯和水，萃取分層，有機相濃縮，矽膠柱層析純化，得到602mg中間體55a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：625.40
步驟2：中間體55b的製備
向反應瓶中加入中間體55a(600mg)，碳酸鉀(359mg)和甲醇(60mL)，25℃下反應1h。反應完畢，反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化，得到40mg中間體55b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：529.28
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 9.56(s,1H),8.84(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),7.94(d,J=1.8Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.00-6.91(m,2H),5.02(s,1H),3.93(dd,J=10.4,7.3Hz,2H),3.83(dd,J=10.7,6.5Hz,2H),3.30(p,J=7.0Hz,3H),3.13(t,J=4.9Hz,4H),2.96(ddd,J=16.3,8.6,5.5Hz,2H),2.78(ddd,J=16.1,8.5,5.4Hz,1H),2.21(ddd,J=13.7,8.5,5.5Hz,1H),2.08-1.90(m,3H),1.73(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),1.18(t,J=7.2Hz,1H),0.91(t,J=7.4Hz,3H).
步驟3：化合物55的製備
向反應瓶中加入中間體55b(100mg)，14c(125mg)，乙酸(3mg)，氰基硼氫化鈉(29mg)和1,2-二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(70mL)，80℃下反應了5h。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化後，逆相柱純化，得到45mg化合物55。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：844.30
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),9.55(s,1H),8.84(s,1H),8.53(d,J=8.2Hz,1H),7.93(d,J=1.8Hz,1H),
7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.32(d,J=11.4Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.08-4.99(m,2H),4.30(d,J=16.9Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.10-4.02(m,2H),3.83-3.77(m,2H),3.60(s,1H),3.44(s,2H),3.10(t,J=5.0Hz,4H),2.95(ddd,J=18.1,8.4,4.2Hz,3H),2.92-2.84(m,1H),2.77(ddd,J=16.1,8.5,5.4Hz,1H),2.65-2.51(m,2H),2.47-2.30(m,5H),2.20(ddd,J=13.7,8.5,5.5Hz,1H),2.06-1.88(m,3H),1.73(dq,J=14.6,7.3Hz,1H),0.91(t,J=7.4Hz,3H).
實施例56 化合物56的合成
步驟1：中間體56a的製備
向反應瓶中，依次加入27f(150mg)、乙腈(15mL)及IBX(363mg)，氮氣保護下，將混合物加熱至85℃反應。反應完畢，冷卻至室溫，抽濾，濃縮，得到中間體56a，直接投入下一步。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：346.1。
步驟2：化合物56的製備
向反應瓶中，依次加入中間體55b(120mg)、醋酸(6.82mg)、中間體56a(118mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)，異丙醇(4mL)，攪拌15min後加入氰基硼氫化鈉(42.8mg)，室溫反應。反應完畢，
向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)、DCM萃取，有機相分離，用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗產物經過一遍正相柱層析、一遍逆相柱層析純化，得到化合物56(60mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：858.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),9.55(s,1H),8.84(s,1H),8.53(d,J=8.3Hz,1H),7.94(d,J=1.7Hz,1H),7.89(d,J=8.3Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),7.31(d,J=11.4Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),6.65(d,J=7.9Hz,1H),5.04(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),5.01(s,1H),4.29(d,J=16.9Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.12-4.04(m,2H),3.73-3.66(m,2H),3.57-3.38(m,2H),3.13-3.04(m,4H),3.03-2.83(m,5H),2.83-2.65(m,4H),2.62-2.55(m,1H),2.44-2.29(m,5H),2.24-2.16(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.78-1.67(m,1H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)
實施例57 化合物57的合成
步驟1：中間體57b的製備
向反應瓶中依次加入57a(10g)、乙炔基環丙烷(3.11g)、二(三苯基膦)二氯化鈀(2.75g)、碘化亞銅(0.895g)、三乙胺(11.88g)及MeCN(100mL)，氮氣保護下，將混合物加熱至80℃反應。反應結束後，冷至室溫，加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離後無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到57b(10.1g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：194.09。
步驟2：中間體57c的製備
向反應瓶中依次加入57b(7.58g)、三級丁醇鉀(7.03g)、DMA(150mL)，將混合物加熱至100℃反應。反應結束後，冷至室溫，加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離後無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到57c(2.01g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：194.10。
步驟3：中間體57d的製備
向反應瓶中，依次加中間體57c(300mg)、中間體z2(450mg)、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(331mg)、碘化亞銅(325mg)、磷酸鉀(987mg)及1,4-二氧六環(10mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應，反應完畢，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，萃取液濃縮，粗產物經矽膠柱純化，得到目標中間體57d(400mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：355.24。
步驟4：中間體57e的製備
向反應瓶中，依次加入中間體57d(200mg)、中間體4c(261mg)、Pd2(dba)3(103mg)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(53mg)、碳酸鉀(234mg)及三級丁醇(10mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應。反應完畢，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，萃取液濃縮，粗產物經矽膠柱純化，得到目標中間體57e(280mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：679.4。
步驟5：中間體57f的製備
向微波管中，依次加入中間體57e(280mg)，六氟異丙醇(15mL)，微波150℃反應。反應完畢，反應液濃縮，粗產物經矽膠柱純化，得到目標中間體57f(203mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：579.54。
步驟6：化合物57的製備
向反應瓶中，依次加入中間體57f(100mg)、中間體14c(135mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、異丙醇(1mL)、乙酸(6mg)及氰基硼氫化鈉(35mg)，將混合物加熱至80℃反應。反應完畢，向反應液加入二氯甲烷和水萃取，萃取液濃縮，粗產物經矽膠柱純化，得到化合物57(35mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：894.71。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.96(s,1H),9.09(s,1H),8.58(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.60(t,J=8.3Hz,3H),7.33(d,J=11.4Hz,1H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),6.23(s,1H),5.16-4.93(m,2H),4.30(d,J=16.9Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.14-4.04(m,2H),3.80(s,2H),3.24(s,2H),3.16-2.79(m,9H),2.59(dd,J=25.4,10.9Hz,4H),2.44-2.14(m,4H),2.06(ddd,J=13.4,8.6,5.1Hz,1H),2.00-1.68(m,7H),1.45(s,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H),0.70(ddt,J=58.8,50.9,6.4Hz,4H).
實施例58 化合物58的合成
步驟1：中間體58a的製備
向反應瓶中，依次加入中間體57c(3.06g)、乙腈(100mL)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(6.16g)，混合物在室溫反應4h。反應完畢，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，萃取液濃縮，粗產物經矽膠柱純化，得到目標中間體58a(400mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：212.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.07(s,1H),8.83(s,1H),2.07(tt,J=8.6,5.1Hz,1H),1.09-1.04(m,2H),0.98-0.92(m,2H).
步驟2：中間體58b的製備
向反應瓶中，依次加中間體58a(400mg)、中間體z2(502mg)、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(316mg)、碘化亞銅(310mg)、磷酸鉀(943mg)及1,4-二氧六環(10mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應3h。反應完畢，向反應液加入乙酸乙
酯和水萃取，萃取液濃縮，粗產物經矽膠柱純化，得到目標中間體58b(453mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：373.2。
步驟3：中間體58c的製備
向反應瓶中，依次加入中間體58b(300mg)、中間體4c(344mg)、Pd2(dba)3(147mg)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(77mg)、碳酸鉀(334mg)及三級丁醇(10mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應3h。反應完畢，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，萃取液濃縮，粗產物經矽膠柱純化，得到目標中間體58c(415mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：697.4。
步驟4：中間體58d的製備
向微波管中，依次加入中間體58c(390mg)六氟異丙醇(15mL)，微波150℃反應1.5h。反應完畢，反應液濃縮，粗產物經矽膠柱純化，得到目標中間體58d(268mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：597.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.30(s,1H),8.70(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),6.81(d,J=9.1Hz,2H),5.00(s,1H),3.08-3.05(m,2H),3.02(t,J=4.8Hz,5H),2.84(ddd,J=16.4,8.6,5.2Hz,1H),2.61(t,J=4.8Hz,5H),2.56(dd,J=12.4,2.5Hz,3H),2.32(td,J=9.3,7.5,5.5Hz,1H),2.22(td,J=8.6,8.2,4.3Hz,1H),2.07(qd,J=8.1,4.5Hz,2H),1.89(dd,J=13.7,7.3Hz,1H),1.78-1.70(m,3H),1.36(dd,J=12.0,
3.7Hz,2H),0.86(t,J=7.4Hz,4H),0.76-0.72(m,1H),0.68-0.63(m,1H),0.55(p,J=5.3Hz,1H).
步驟5：化合物58的製備
向反應瓶中，依次加入中間體58d(120mg)、中間體14c(133mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、異丙醇(1mL)、乙酸(6.04mg)及氰基硼氫化鈉(37.9mg)，將混合物加熱至80℃反應4h。反應完畢，向反應液加入二氯甲烷和水萃取，萃取液濃縮，粗產物經矽膠柱純化，得到化合物58(42mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：912.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),9.30(s,1H),8.69(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.60(dd,J=33.8,8.2Hz,3H),7.33(d,J=11.3Hz,1H),6.74(dd,J=67.0,8.2Hz,3H),5.01(d,J=21.2Hz,2H),4.30(d,J=16.8Hz,1H),4.15(d,J=46.2Hz,3H),3.79(s,2H),3.23(s,1H),3.02(s,5H),2.85(s,4H),2.61(s,5H),2.36(d,J=12.4Hz,1H),2.22(s,2H),2.07(s,2H),1.96(s,1H),1.91-1.68(m,6H),1.50-1.35(m,2H),0.85(s,4H),0.75-0.52(m,3H).
實施例59 化合物59的合成
步驟1：中間體59a的製備
向反應瓶中，依次加入4-胺基-2-氯-5-碘嘧啶(10.1g)、3-甲基-1-丁炔(2.93g)、碘化亞銅(0.89g)、三乙胺(11.88g)、四三苯基膦鈀(4.52g)、NMP(100mL)，氮氣保護下升溫至85℃反應4h。反應完畢，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱純化，得到目標中間體59a(4.55g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：195.9。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.05(s,1H),2.84(hept,J=6.8Hz,1H),1.23(s,3H),1.21(s,3H).
步驟2：中間體59b的製備
向反應瓶中，依次加入59a(5.6g)、三級丁醇鉀(6.42g)、DMA(60mL)，升溫至100℃反應1h。反應完畢，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，有機相經矽膠柱純化，得到目標中間體59b(4.55g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：196.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.24(s,1H),8.75(s,1H),6.32(d,J=0.9Hz,1H),3.06(pd,J=6.8,0.9Hz,1H),1.30(d,J=6.9Hz,6H).
步驟3：中間體59c的製備
向反應瓶中，依次加入59b(1.4g)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(2.79g)、DMA(30mL)，升溫至50℃反應1h。反應完畢，反應液倒入水中，抽濾。濾餅經逆相純化得到中間體59c(0.52g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：214.2。
步驟4：中間體59d的製備
向反應瓶中，依次加中間體59c(400mg)、中間體z2(510mg)、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(320mg)、碘化亞銅(306mg)、磷酸鉀(886mg)及1,4-二氧六環(10mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應3h。反應完畢，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，有機相經矽膠柱純化，得到目標中間體59d(453mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：375.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.06(s,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.55(d,J=7.8Hz,1H),5.12(s,1H),3.08(ddt,J=35.1,15.7,7.2Hz,2H),2.85(ddd,J=16.0,8.5,5.0Hz,1H),2.24(ddd,J=14.1,8.6,5.8Hz,1H),2.07(ddd,J=13.4,8.5,4.9Hz,1H),1.86(dq,J=14.7,7.4Hz,1H),1.73(dq,J=14.4,7.3Hz,1H),1.33(d,J=7.0Hz,3H),1.26(d,J=7.1Hz,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).
步驟3：中間體59e的製備
向反應瓶中，依次加入中間體59d(300mg)、中間體4c(356mg)、Pd2(dba)3(140mg)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(78mg)、碳酸鉀(206mg)及三級丁醇(10mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應3h。反應完畢，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，有機相經矽膠柱純化，得到目標中間體59e(407mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：699.5。
步驟4：中間體59f的製備
向反應瓶中，依次加入中間體59e(110mg)、六氟異丙醇(15mL)，微波150℃反應1.5h。反應完畢，反應液直接濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化(二氯甲烷：甲醇：胺水=9：1：0.1)得到中間體59f(100mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：599.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.25(s,1H),8.70(s,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),6.83-6.75(m,2H),5.04(s,1H),3.22(p,J=7.0Hz,1H),3.09-2.94(m,7H),2.84(ddd,J=16.4,8.6,4.9Hz,1H),2.61(t,J=4.9Hz,4H),2.43(td,J=12.2,2.4Hz,2H),2.25(dddd,J=19.3,14.7,7.9,4.8Hz,2H),2.05(ddd,J=13.4,8.6,5.0Hz,1H),1.93-1.83(m,1H),1.74(td,J=13.8,12.9,6.8Hz,3H),1.34(dd,J=7.0,1.4Hz,3H),1.30-1.16(m,6H),0.85(t,J=7.4Hz,3H).
步驟5：化合物59的製備
向反應瓶中，依次加入中間體59f(90mg)、中間體1e(112mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、異丙醇(1mL)、乙酸(6.04mg)及氰基硼氫化鈉(30.2mg)，將混合物加熱至80℃反應4h。反應完畢，向反應液加入二氯甲烷和水萃取，有機相經矽膠柱純化，得到化合物59(35mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：914.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),9.26(s,1H),8.70(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,2H),7.33(d,J=11.4Hz,1H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.04(d,J=7.9Hz,2H),4.30(d,J=16.9Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.10(dt,J=8.0,5.5Hz,2H),3.80(s,2H),3.34(s,2H),3.22(p,J=6.8Hz,2H),3.02(d,J=7.3Hz,4H),2.87(dddd,J=25.4,16.1,10.5,6.6Hz,4H),2.60(d,J=6.3Hz,4H),2.36(qd,J=13.1,4.5Hz,1H),2.23(ddd,J=14.1,8.5,5.9Hz,2H),2.05(ddd,J=13.3,8.6,5.0Hz,1H),1.96(dd,J=9.3,4.2Hz,1H),1.81(dddt,J=51.6,21.0,14.6,7.4Hz,6H),1.42(d,J=11.7Hz,2H),1.33(dd,J=6.9,1.4Hz,3H),1.21(d,J=7.0Hz,3H),0.85(t,J=7.4Hz,3H).
實施例60 化合物60的合成
步驟1：中間體60b的製備
向反應瓶中依次加入60a(10g)、1-三甲矽基-1-丁炔(5.93g)、二(三苯基膦)二氯化鈀(1.37g)、碘化亞銅(0.74g)、三乙胺(16.37mL)及MeCN(100mL)、氟化銫(7.14g)，氮氣保護下，將混合物加熱至80℃反應。反應結束後，冷至室溫，加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離後無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到60b(6.55g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：182.11。
步驟2：中間體60c的製備
向反應瓶中依次加入60b(6.55g)、三級丁醇鉀(12g)、DMA(100mL)，將混合物加熱至100℃反應。反應結束後，冷至室溫，加入乙酸乙酯和水萃取，有機相分離後無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到60c(5.6g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：182.21。
步驟3：中間體60d的製備
向反應瓶中，依次加入中間體60c(5g)、乙腈(100mL)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(10.5g)，混合物在室溫反應。反應完畢，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，有機相經矽膠柱純化，得到目標中間體60d(1.52g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：200.09。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.26(s,1H),8.89(s,1H),2.78-2.74(m,2H),1.33-1.27(m,3H)
步驟4：中間體60e的製備
向反應瓶中，依次加中間體60d(300mg)、中間體z2(450mg)、(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(300mg)、碘化亞銅(320mg)、磷酸鉀(987mg)及1,4-二氧六環(10mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應完畢，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，有機相經矽膠柱純化，得到目標中間體60e(380mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：361.21。
步驟5：中間體60f的製備
向反應瓶中，依次加入中間體60e(200mg)、中間體4c(237mg)、Pd2(dba)3(102mg)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(53mg)、碳酸鉀(230mg)及三級丁醇(10mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應。反應完畢，向反應液加入乙酸乙酯和水萃取，有機相經矽膠柱純化，得到目標中間體60f(230mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：685.39。
步驟6：中間體60g的製備
向微波管中，依次加入中間體60f(230mg)、六氟異丙醇(15mL)，微波150℃反應。反應完畢，有機相經矽膠柱純化，得到目標中間體60g(210mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：585.41。
步驟7：化合物60的製備
向反應瓶中，依次加入中間體60g(100mg)、中間體14c(130mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)、異丙醇(1mL)、乙酸(6mg)及氰基硼氫化鈉(35mg)，將混合物加熱至80℃反應。反應完畢，向反應液加入二氯甲烷和水萃取，有機相經矽膠柱純化，得到化合物60(43mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：900.45。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),9.30(s,1H),8.72(s,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=9.0Hz,2H),7.33(d,J=11.4Hz,1H),6.82(d,J=9.0Hz,2H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.05(d,J=12.3Hz,2H),4.30(d,J=16.9Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.10(dp,J=11.8,6.2,5.6Hz,2H),3.80(s,2H),3.24(q,J=6.2Hz,1H),3.11-2.77(m,11H),2.70-2.54(m,5H),2.36(tt,J=13.4,6.6Hz,1H),2.23(ddd,J=14.1,8.4,5.7Hz,2H),2.05(ddd,J=13.4,8.6,5.1Hz,1H),2.00-1.93(m,1H),1.92-1.70(m,6H),1.45(dd,J=20.3,8.9Hz,2H),0.99(t,J=7.5Hz,3H),0.89-0.85(m,3H).
實施例61 化合物61的合成
步驟1：中間體61a的合成
向反應瓶中，依次加入22a(300mg)，甲苯(40mL)，間氯過氧苯甲酸(405mg)，常溫反應2h。加入21f(321mg)，N,N-二甲基乙醯胺(607mg)，常溫反應過夜。反應完畢，反應液減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化，得到691mg中間體61a。
MS(ESI,[M+18+H]+)m/z：627.49
步驟2：化合物61的合成
向單口瓶中，依次加入61a(200mg)、z6(104mg,)、異丙醇(4mL)、1,2-二氯乙烷(20mL)，乙酸(7.89mg)，室溫攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(33.0mg)攪拌過夜。反應結束，反應液減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化，得到0.041g化合物61。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：904.53
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),10.12(s,1H),8.82(s,1H),7.95-7.87(m,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00
(dd,J=10.3,1.6Hz,1H),4.89-4.82(m,1H),4.76(s,1H),4.57(dt,J=11.9,5.3Hz,2H),3.68(d,J=11.3Hz,2H),3.25(d,J=28.0Hz,4H),3.13(s,4H),2.97(ddd,J=15.0,8.6,5.7Hz,1H),2.84-2.73(m,4H),2.61(dd,J=10.7,6.9Hz,2H),2.57(s,1H),2.46(dd,J=12.2,4.3Hz,1H),2.35(d,J=12.7Hz,1H),2.19(ddt,J=19.5,14.4,6.4Hz,4H),2.06-1.94(m,2H),1.92-1.86(m,1H),1.83-1.76(m,2H),1.70(dd,J=13.8,7.3Hz,1H),1.62(d,J=11.7Hz,2H),1.53(dt,J=11.9,6.4Hz,2H),1.14(t,J=11.1Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例62 化合物62的製備
步驟1：中間體62b的合成
向單口瓶中，依次加入中間體62a(1g)、DMSO(5mL)、4-羥基哌啶(0.789g)及DIPEA(2.75g)，將混合物加熱至100℃反應4小時。反應結束，反應液冷卻至室溫後，倒入冰水溶液中，抽濾，濾餅真空乾燥，得到中間體62b(1.5g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：223.15
步驟2：中間體62c的合成
向單口瓶中，依次加入中間體62b(500mg)、二氯甲烷(10mL)及DMP(2863mg)，將混合物室溫反應5小時。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，水相再用二氯甲烷萃取，合併有機層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到中間體62c(0.5g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：221.18
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.13-8.06(m,2H),7.08-7.02(m,2H),3.84(t,J=6.2Hz,4H),2.52(s,4H).
步驟3：中間體62d的合成
將10% Pd/C(250mg)加入中間體62c(500mg)的甲醇(5mL)溶液中，將反應液先用氮氣置換，再用氫氣置換，加熱至50℃反應2小時。反應結束，抽濾除去催化劑，甲醇溶劑淋洗，濾液減壓蒸除溶劑，得到中間體62d(0.26g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：191.20
步驟4：中間體62e的合成
向單口瓶中，依次加入中間體22a(200mg)，間氯過氧苯甲酸(270mg)，甲苯(10mL)，常溫反應0.5小時。加入DIPEA(404mg)，中間體62d(99mg)，加熱至80℃反應4小時。反應結束，將反應液倒入乙酸乙酯(30mL)中稀釋，緩慢加入飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅過氧化物，有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，粗產
物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體62e(0.12g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：526.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.11(s,1H),8.82(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.61(s,2H),7.02(d,J=9.0Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.1,5.9Hz,1H),5.04-4.99(m,2H),4.89-4.84(m,1H),4.75(s,1H),4.57(d,J=14.5Hz,1H),3.56(t,J=6.1Hz,4H),3.00-2.93(m,1H),2.78(ddd,J=16.3,8.6,5.2Hz,1H),2.43(t,J=6.0Hz,4H),2.20(td,J=8.2,4.3Hz,1H),2.02(ddd,J=13.5,8.6,5.2Hz,1H),1.89(dt,J=14.7,7.4Hz,1H),1.72(dt,J=13.8,7.2Hz,1H),0.88(d,J=7.4Hz,3H).
步驟5：化合物62的合成
向單口瓶中，依次加入中間體62e(110mg)、中間體z6(89mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及異丙醇(2.000mL)，室溫攪拌10分鐘，加入氰基硼氫化鈉(39.5mg)，將混合物室溫反應2小時。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，再用DCM/MeOH萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到化合物62(50mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：821.50
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.66-7.47(m,3H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J=10.1Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.76(s,1H),4.57(dd,J=12.0,5.1Hz,2H),3.56(s,2H),3.17(d,J=5.3Hz,6H),2.97(ddd,J=15.1,8.7,5.7Hz,1H),2.78
(dq,J=11.4,6.3Hz,2H),2.74-2.67(m,2H),2.60(dt,J=17.3,4.3Hz,1H),2.54-2.51(m,2H),2.47(dd,J=12.2,4.3Hz,1H),2.19(dtd,J=13.1,8.2,4.9Hz,3H),2.02(ddd,J=13.5,8.6,5.3Hz,1H),1.89(dt,J=14.7,7.4Hz,1H),1.71(dq,J=14.5,8.1,7.3Hz,3H),1.32(d,J=14.6Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例63 化合物63的製備
步驟1：中間體63b的製備
向反應瓶中加入對氟硝基苯(7g)，4-羥甲基哌啶(6.86g)，DMSO(70mL)和N,N-二異丙基乙胺(9.62g)，100℃下反應了3.5h。反應完畢，將反應液倒入水中，抽濾，得到14g中間體63b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：237.16
步驟2：中間體63c的製備
向反應瓶中加入63b(13.5g)，10%鈀碳(2.7g)，甲醇(200mL)，氫氣保護下，25℃反應20h。反應完畢，反應液抽濾去除催化劑，濾液濃縮，得到9.0g中間體63c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：207.16
步驟3：中間體63d的製備
向反應瓶中加入22a(200mg)，間氯過氧苯甲酸(270mg)，甲苯(30mL)，25℃反應1h後加入N,N-二異丙基乙胺(404mg)和63c(161mg)，80℃下反應了5.5h。反應完畢，將反應液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到251mg中間體63d。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：542.2
步驟4：中間體63e的製備
向反應瓶中加入中間體63d(170mg)，2-碘醯基苯甲酸(264mg)和DMSO(40mL)，25℃下反應了4h。反應完畢，向反應液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，得到110mg化合物63e。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：540.40
步驟5：化合物63的製備
向反應瓶中加入中間體63e(115mg)，z6(66mg)，氰基硼氫化鈉(33mg)和二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(50mL)，25℃下反應了2h。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷
和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化後，逆相柱純化，得到37mg化合物63。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：835.58
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),10.12(s,1H),8.81(s,1H),7.92(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.65-7.50(m,3H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),6.91(d,J=8.5Hz,2H),5.67(ddt,J=16.5,10.9,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.77(d,J=15.9Hz,1H),4.57(dd,J=12.0,5.1Hz,2H),3.61(d,J=11.7Hz,2H),3.31(s,2H),3.25(s,2H),3.18(q,J=7.9,7.5Hz,4H),2.97(ddd,J=15.2,8.6,5.7Hz,1H),2.77(ddd,J=17.1,12.7,6.2Hz,2H),2.64-2.54(m,3H),2.33(d,J=6.6Hz,2H),2.19(dtt,J=12.9,9.7,5.3Hz,2H),2.02(ddd,J=13.6,8.7,5.3Hz,1H),1.89(dq,J=14.7,7.5Hz,1H),1.78(d,J=12.5Hz,2H),1.70(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),1.40(d,J=11.2Hz,1H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例64 化合物64的合成
步驟1：中間體64a的製備
向反應瓶中依次加入對氟硝基苯(5g)、DMSO(50mL)、4-哌啶乙醇(5.04g)及DIPEA(11.74mL)，將混合物加熱至100℃反應。反應完畢，反應液冷至室溫，倒入冰水中，固體析出，抽濾，乾燥，得到中間體64a(9.10g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：251.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.07-7.98(m,2H),7.04-6.96(m,2H),4.41-4.35(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.50-3.42(m,2H),3.00-2.91(m,2H),1.79-1.65(m,3H),1.41-1.33(m,2H),1.21-1.09(m,2H).
步驟2：中間體64b的製備
向反應瓶中依次加入中間體64a(5.1g)、10%鈀碳(1.0g)、甲醇(100mL)，氫氣置換3次後，氫氣氛圍下室溫反應過夜。反應完畢，抽濾，濃縮母液，得到中間體64b(4.26g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：221.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.70-6.63(m,2H),6.50-6.43(m,2H),4.52(s,2H),4.34(t,J=5.1Hz,1H),3.49-3.42(m,2H),3.32-3.26(m,2H),2.42(td,J=11.9,2.5Hz,2H),1.73-1.66(m,2H),1.47-1.34(m,3H),1.29-1.17(m,2H).
步驟3：中間體64c的製備
向反應瓶中依次加入中間體64b(150mg)，間氯過氧苯甲酸(203mg)，甲苯(20mL)，室溫反應1h。加入DIPEA(0.410mL)，中間體22a(112mg)，室溫反應過夜。反應完畢，加水淬滅，
加入乙酸乙酯萃取，有機相分離，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得到中間體64c(175mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：556.4。
步驟4：中間體64d的製備
向反應瓶中依次加64c(140mg)，DMSO(10mL)，IBX(212mg)，室溫反應。反應完畢，加水淬滅，加入乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到中間體64d(102mg)，未純化，直接用於下一步反應。
步驟5：化合物64的製備
向反應瓶中，依次加入中間體64d(100mg)、z6(56.2mg)、1,2-二氯乙烷(30mL)、異丙醇(6.00mL)、醋酸(4.97μL)，攪拌0.5h後加入氰基硼氫化鈉(34mg)，室溫反應。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)，加入DCM萃取，有機相分離，用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，依次經過正相柱層析、逆相柱層析純化，得到化合物64(35mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：849.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),10.13(s,1H),8.81(s,1H),8.00-7.87(m,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.63(d,J=8.1Hz,1H),7.62-7.48(m,2H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),5.73-5.61(m,1H),5.06(s,1H),5.03-4.96(m,1H),4.89-4.82(m,1H),4.78-4.67(m,1H),4.61-4.53(m,2H),3.65-3.59(m,2H),3.31-3.06(m,9H),3.01-2.94(m,1H),2.82-2.73(m,
2H),2.63-2.56(m,3H),2.54-2.51(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.24-2.14(m,2H),2.07-1.99(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.80-1.66(m,3H),1.49-1.39(m,1H),1.34-1.27(m,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H)
實施例65 化合物65的合成
步驟1：中間體65b的合成
向反應瓶中依次加63d(200mg)，DMSO(15mL)，IBX(257mg)，室溫反應。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到中間體65b(226mg)，未純化，直接用於下一步。
步驟2：化合物65的製備
向反應瓶中，依次加入中間體65b(150mg)、中間體65c(100mg)、二氯乙烷(10mL)、異丙醇(2mL)、醋酸(10μL)，攪拌0.5h後加入氰基硼氫化鈉(50mg)，室溫反應。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)，加入DCM萃取，有機相分離，用
飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，依次經過正相柱層析、逆相柱層析純化，得到化合物65(55mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：920.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.13(s,1H),10.12(s,1H),8.81(s,1H),7.99-7.87(m,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.64-7.44(m,2H),7.20(d,J=7.8Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.96-6.84(m,2H),5.73-5.61(m,1H),5.43(dd,J=12.9,5.4Hz,1H),5.06(s,1H),5.03-4.96(m,1H),4.89-4.82(m,1H),4.81-4.69(m,1H),4.60-4.53(m,1H),4.48(s,2H),3.71-3.53(m,6H),3.02-2.85(m,2H),2.82-2.56(m,7H),2.25-2.11(m,3H),2.10-1.98(m,4H),1.95-1.85(m,3H),1.81-1.67(m,3H),1.67-1.40(m,3H),1.28-1.16(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)
實施例66 化合物66的合成
步驟1：中間體66b的製備
向反應瓶中依次加入66a(50g)、碳酸二乙酯(216.9g)、甲苯(500mL)，將反應液降至0℃，分批加入60wt%氫化鈉(44.06g)，先將溫度升至70℃反應10分鐘左右。然後將混合物加熱至120℃反應5h。反應完畢，將反應液冷至室溫後，緩慢倒入攪拌的冰水中，用乙酸乙酯萃取，丟棄有機相。水相用3N鹽酸調節pH=3，用乙酸乙酯萃取，合併有機相。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到中間體66b(55g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.52(s,1H),7.83(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.65(ddd,J=8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),5.61(s,1H).
步驟2：中間體66c的製備
向反應瓶中依次加入中間體66b(55g)、甲醇(500mL)、鹽酸羥胺(63.5g)及乙醇鈉(80.8g)，將混合物加熱至80℃反應過夜。反應完畢，將反應液冷至室溫，加入3N鹽酸調節pH=5，濃縮，加入2L水，將反應瓶放在冰水浴冷卻，同時用3N鹽酸調節pH=3。混合物攪拌30min，過濾。收集濾餅，乾燥得到中間體66c(54.5g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.90(s,1H),7.86(dt,J=7.9,1.0Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.66(ddd,J=8.3,7.0,1.2Hz,1H),7.40(td,J=7.4,7.0,0.9Hz,1H),4.11(s,2H).
步驟3：中間體66d的製備
向反應瓶中依次加入中間體66c(54g)、乙醇(400mL)、硫酸(106g)，將混合物加熱至90℃反應2h。反應完畢，將反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入乙酸乙酯和水稀釋，加碳酸氫鈉飽和水溶液調節pH=7，萃取，有機相分離，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到中間體66d(62g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：206.1.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.86(dt,J=8.0,1.0Hz,1H),7.75(dt,J=8.4,0.9Hz,1H),7.67(ddd,J=8.4,7.0,1.2Hz,1H),7.42(ddd,J=7.9,7.0,0.9Hz,1H),4.22(s,2H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).
步驟4：中間體66e的製備
向反應瓶中依次加入中間體66d(30g)、硫酸(200mL)，冰浴下緩慢加入硝酸(11.05g)和硫酸(4mL)的混合溶液，滴加完畢緩慢升至室溫反應1h。反應完畢，將反應液緩慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，收集有機相，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體66e(29.3g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：251.1.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.95(d,J=2.3Hz,1H),8.53(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),4.36(s,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),1.22(t,J=7.1Hz,3H).
步驟5：中間體66f的製備
向反應瓶中依次加入中間體66e(29g)、乙醇(300mL)、氯化亞錫二水化合物(130.76g)，混合物室溫攪拌4h。反應完畢，將反應液濃縮，向殘留物中加入二氯甲烷和水，冰浴下緩慢加入碳酸氫鈉飽和水溶液，將pH調節為9-10。過濾，分離濾液有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體66f(24.3g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：219.1.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.40(d,J=8.8Hz,1H),6.95(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),6.74(d,J=2.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),4.04(s,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).
步驟6：中間體66g的製備
向反應瓶中依次加入中間體66f(24g)和DCM(200mL)，0℃下加入NBS(21.34g)，將混合物室溫反應1h。向反應液加入DCM和水萃取，有機相分離，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體66g(22.4g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：299.2、301.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.17(d,J=8.9Hz,1H),4.87(s,2H),4.19-4.11(m,4H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).
步驟7：中間體66i的製備
向反應瓶中依次加入中間體66h(5g)、原甲酸三甲酯(11.2g)、對甲苯磺酸(0.606g)及乙醇(50mL)，將混合物室溫反應過夜。反應完畢，向體系中加入約飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體66i(4.5g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.21(d,J=10.6Hz,6H),2.92-2.81(m,1H),2.14-2.03(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.91-1.78(m,2H),1.25(t,J=7.1Hz,3H).
步驟8：中間體66j的製備
向反應瓶中加入中間體66i(4.5g)和THF(50mL)，冰浴下緩慢加入四氫鋁鋰(0.998g)，然後緩慢升至室溫反應1h。反應完畢後，冰浴下向反應液中加入少量冰水淬滅反應，然後加入DCM
和水，過濾，分離濾液有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，濃縮得到中間體66j(3.9g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ 3.55(dhept,J=15.8,5.4,4.9Hz,2H),3.21(d,J=3.0Hz,6H),2.28(dddd,J=15.1,8.8,7.6,3.9Hz,1H),2.05-1.96(m,1H),1.90(dddd,J=10.2,8.8,3.7,1.5Hz,2H),1.85-1.81(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.58(ddd,J=13.4,7.3,1.3Hz,1H),1.51-1.40(m,1H).
步驟9：中間體66k的製備
向反應瓶中加入中間體66g(2.2g)、中間體66j(1.3g)、三乙基矽烷(1.71g)和乙腈(20mL)，然後加入碘單質(1.87g)，升溫至90℃反應過夜。反應完畢後，反應液冷卻至室溫，濃縮後加入DCM和水萃取。有機相分離，用飽和氯化鈉溶液洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體66k(1.9g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：397.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.63(dd,J=9.0,7.4Hz,1H),7.18(dd,J=9.2,3.4Hz,1H),4.96(d,J=7.6Hz,1H),4.70-4.63(m,1H),4.19-4.12(m,4H),3.92(hept,J=6.3Hz,1H),3.40-3.36(m,1H),2.18(ddd,J=12.4,8.4,6.6Hz,1H),2.14-2.02(m,1H),1.94-1.76(m,1H),1.75-1.61(m,1H),1.51(dddd,J=20.0,15.4,10.7,6.6Hz,2H),1.35-1.23(m,1H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).
步驟10：中間體66l的製備
向微波管中依次加入中間體66k(0.7g)、(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸頻那醇酯(0.419g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀
二氯甲烷錯合物(0.129g)、碳酸鉀(0.731g)、1,4-二氧六環(10mL)及水(2mL)，N2保護下微波120℃反應2h。反應完畢後，反應液冷至室溫，加入乙酸乙酯和水萃取。有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體66l(0.51g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：389.2。
步驟11：中間體66m的製備
向反應瓶中依次加入中間體66l(0.5g)、DCM(20mL)、鹽酸(0.644mL,4mol/L)，將混合物室溫反應5h。反應完畢後，向體系中加入DCM和飽和碳酸氫鈉溶液萃取。有機相分離，水相再用DCM萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體66m(0.24g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：343.1
步驟12：中間體66m-1和66m-2的製備
中間體66m通過高效液相層析法依次分離製備得到中間體66m-1(0.77g)及66m-2(1.51g)。製備條件如下：
儀器及製備柱：採用YMC K-prep Lab100g高壓製備層析儀，製備柱型號YMC Sil SLG12S11-2530(30x250mm,10μm)。流動相體系：乙醇/正己烷，等梯度洗脫：乙醇/正己烷=60/40。
中間體66m-1：
MS(ESI,[M+H]+)m/z：343.3.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.91-7.84(m,1H),7.68(d,J=3.1Hz,1H),7.47(d,J=9.1Hz,1H),6.65(d,J=3.1Hz,
1H),5.05(p,J=7.1Hz,1H),4.61(t,J=5.3Hz,1H),4.26(s,2H),4.14(q,J=7.1Hz,2H),3.40(ddd,J=6.7,5.2,1.5Hz,2H),2.42-2.31(m,1H),2.22(tdd,J=13.3,9.0,6.0Hz,1H),2.01-1.89(m,4H),1.46(tdd,J=13.4,7.5,4.5Hz,1H),1.18(td,J=7.1,3.8Hz,3H).
中間體66m-2：
MS(ESI,[M+H]+)m/z：343.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(d,J=9.0Hz,1H),7.72(d,J=3.2Hz,1H),7.46(d,J=9.1Hz,1H),6.65(d,J=3.1Hz,1H),5.02(dq,J=9.5,7.6Hz,1H),4.62(t,J=5.2Hz,1H),4.26(s,2H),4.16-4.12(m,2H),3.44(ddd,J=6.5,5.2,1.6Hz,2H),2.32(dt,J=12.4,7.3Hz,1H),2.20(dddd,J=25.0,12.5,8.0,6.0Hz,2H),1.97-1.75(m,2H),1.72-1.59(m,2H),1.18(t,J=7.1Hz,3H).
步驟13：中間體66n的製備
向反應瓶中依次加入中間體66m-2(0.35g)、丙烯醯胺(0.078g)和無水四氫呋喃(20mL)，冰浴下，緩慢加入三級丁醇鉀(0.123g,1.1mmol)，反應1h。反應完畢後，將反應液加入飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應，再用二氯甲烷萃取，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體66n(0.27g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：368.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),7.91(d,J=9.2Hz,1H),7.72(d,J=3.2Hz,1H),7.48(d,J=9.1Hz,1H),6.57(d,J=3.1Hz,1H),5.02(p,J=8.1Hz,1H),4.69(dd,J=11.9,5.1Hz,1H),4.62(t,J=5.2Hz,1H),3.46-3.41(m,2H),2.85(ddd,J=17.4,12.1,5.4Hz,1H),2.63(dt,J=17.2,4.2Hz,1H),2.44(qd,J=12.2,4.4
Hz,1H),2.31(dt,J=12.2,7.3Hz,1H),2.21(ddt,J=26.5,12.5,5.5Hz,3H),1.94-1.79(m,2H),1.64(tdd,J=12.4,5.9,3.3Hz,2H).
步驟14：中間體66o的製備
向反應瓶中依次加入中間體66n(0.27g)、乙腈(20.00mL)、IBX(0.309g)，80℃反應下反應1h。反應完畢後，反應液直接過濾，濾液濃縮得到中間體66o(0.25g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：366.3.
步驟15：化合物66的製備
向在反應瓶中加入中間體4f(100mg)、中間體66o(67mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)、異丙醇(2mL)，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(21mg)，室溫攪拌過夜。反應結束後，向反應液中加水(100mL)，二氯甲烷(100mL)萃取，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，通過矽膠柱層析純化和C18逆相柱層析純化得化合物66(45mg)。
Q-TOF(ESI,[M+H]+)m/z：945.4919.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.91(d,J=9.1Hz,2H),7.76-7.66(m,2H),7.64-7.53(m,2H),7.49(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),6.57(dd,J=6.6,3.0Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,2H),4.99(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.89-4.81(m,1H),4.75(s,1H),4.69(dd,J=11.9,5.2Hz,1H),4.57(d,J=14.3Hz,1H),3.08(s,4H),3.00-2.93(m,2H),2.91-2.74(m,3H),2.66-2.59(m,4H),2.43(tt,J=12.4,6.2Hz,2H),2.33(s,3H),2.21(dtd,J=18.9,9.0,8.6,5.2Hz,4H),2.01(ddd,J=13.6,8.7,5.3Hz,2H),1.90(dq,J=13.9,
7.3Hz,4H),1.81-1.67(m,4H),1.59(s,2H),1.43(s,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例67 化合物67的合成
步驟1：中間體67b的製備
在反應瓶中加入中間體66g(30.0g)，乙氧基乙烯硼酸酯(24.83g)，碳酸銫(94.25g)，乙酸鈀(2.16g)，Ruphos(9.00g)，1,4-二氧六環(500mL)，100℃攪拌4小時，反應結束後，向反應液中加水，用乙酸乙酯萃取，有機層合併後，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，通過矽膠柱層析純化，得中間體67b(14.50g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：291.11。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.70(d,J=13.1Hz,1H),5.64(d,J=13.1Hz,
1H),4.89(s,2H),4.11-4.04(m,2H),3.95-3.89(m,2H),1.29(t,J=7.0Hz,3H),1.18(t,J=7.1Hz,3H).
步驟2：中間體67c的製備
在反應瓶中加入中間體67b(5.0g)、3-(苄氧甲基)-1-環丁酮(4.42g)、甲醇(50mL)及冰乙酸(0.465g,7.75mmol)，室溫攪拌5min後加入氰基硼氫化鈉(1.606g,25.6mmol)，60℃加熱。反應結束後，向反應液中加水，二氯甲烷萃取，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，通過矽膠柱層析純化，得中間體67c(4.73g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：465.30。
步驟3：中間體67d的製備
向反應瓶中依次加入中間體67c(4.60g)、二氯甲烷(50mL)、鹽酸(5.94mL,4mol/L)，將混合物室溫反應4h。反應結束後，向反應液中加入200mL NaHCO3水溶液和二氯甲烷萃取，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體67d(3.56g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：419.33
步驟4：中間體67e的製備
向反應瓶中依次加入中間體67d(3.50g)、10%鈀碳催化劑(1.75g)、MeOH(35mL)及鹽酸(2.01mL,4mol/L)，H2保護下，將混合物室溫反應4h。反應結束後，將反應液抽濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析分離純化得中間體67e(2.05g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：329.32
步驟5：中間體的67f製備
向反應瓶中依次加入中間體67e(2.0g)、丙烯醯胺(0.476g)和無水四氫呋喃(30mL)，冰浴下，緩慢加入三級丁醇鉀THF溶液(1.03g,9.14mL，9.14mmol)，反應1h。反應結束後，將反應液加入飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體67f(1.40g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：354.35.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),7.89-7.70(m,2H),7.48(dd,J=9.1,1.5Hz,1H),6.60(dd,J=6.2,3.1Hz,1H),5.27-4.93(m,1H),4.76-4.62(m,2H),3.55(dt,J=79.3,5.5Hz,2H),3.30(d,J=9.6Hz,1H),2.85(ddd,J=17.4,12.1,5.4Hz,1H),2.67-2.51(m,3H),2.47-2.66(m,2H),2.22(ddd,J=13.6,10.8,6.6Hz,2H).
步驟6：中間體67g的製備
向反應瓶中依次加入中間體67f(1.2g)、乙腈(10.00mL)、IBX(1.43g)，80℃反應1h。反應液過濾，濾液濃縮得到中間體67g(1.39g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：352.36.
步驟7：化合物67的製備
在反應瓶中加入中間體4f(120mg)、中間體67g(80mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)、異丙醇(4mL)及冰乙酸(5.7mg)，室溫攪拌5min後加入氰基硼氫化鈉(24mg)，室溫攪拌過夜。反應結束
後，向反應液中加水，二氯甲烷萃取，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，通過矽膠柱層析純化得粗產物(60mg)。通過高效液相層析法分離製備得到化合物67(25mg)。製備條件如下：
儀器及製備柱：採用島津LC-20AD高效液相層析儀，製備柱型號：Uitimate XB-Phenyl(4.6x250mm,10μm)。流動相體系：乙腈/10mM醋酸銨，等梯度洗脫：乙腈/10mM醋酸銨=60/40。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：931.4786
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),10.13(s,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.83(d,J=9.1Hz,1H),7.77(d,J=3.2Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.49(d,J=9.0Hz,1H),6.91(d,J=8.7Hz,2H),6.60(d,J=3.1Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.03-4.92(m,2H),4.89-4.82(m,1H),4.76(s,1H),4.70(dd,J=11.9,5.1Hz,1H),4.57(d,J=14.6Hz,1H),3.14-3.04(m,4H),3.03-2.90(m,3H),2.89-2.69(m,5H),2.67-2.59(m,5H),2.49-2.35(m,3H),2.22(dtd,J=18.9,9.0,8.5,5.3Hz,4H),2.13-1.98(m,4H),1.92-1.86(m,1H),1.84-1.75(m,3H),1.71(dq,J=14.5,7.4Hz,1H),1.47(s,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例68 化合物68的合成
步驟1：中間體68b的製備
在反應瓶中加入中間體67b(5.3g)、3-(苄氧基)-1-環丁酮(3.66g)、甲醇(50mL)及冰乙酸(0.664g)，室溫攪拌5min後加入氰基硼氫化鈉(1.606g)，室溫攪拌過夜。反應結束後，向反應液中加水(300mL)，二氯甲烷(300mL)萃取兩次，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，通過矽膠柱層析純化得中間體68b(3.95g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：451.66。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.41-7.37(m,1H),7.35-7.32(m,4H),7.30-7.28(m,1H),6.91-6.76(m,1H),6.67(t,J=13.3Hz,1H),5.65(dd,J=13.0,7.8Hz,1H),4.92(dd,J=10.5,6.5Hz,1H),4.42-4.37(m,2H),4.21-4.11(m,2H),4.10-4.04(m,4H),3.94(q,J=7.0Hz,2H),2.73(dtdd,J=9.2,6.7,4.8,2.9Hz,2H),2.37(tt,J=10.7,4.9Hz,1H),1.85(qd,J=8.5,2.8Hz,1H),1.30(td,J=7.0,1.6Hz,3H),1.20-1.17(m,3H).
步驟2：中間體68c的製備
向反應瓶中依次加入中間體68b(3.95g)、二氯甲烷(40mL)、鹽酸(6.58mL,4mol/L)，將混合物室溫反應4h。反應結束
後，向反應液中加入200mL NaHCO3水溶液和二氯甲烷萃取，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體68c(2.51g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：405.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.87-7.75(m,2H),7.47(dd,J=9.1,7.2Hz,1H),7.41-7.27(m,6H),6.69(t,J=3.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.42-4.33(m,1H),4.26(d,J=1.4Hz,2H),4.14(qd,J=7.1,2.3Hz,2H),4.05-3.96(m,1H),2.97(dtd,J=9.1,6.7,2.9Hz,1H),2.69(dt,J=8.5,5.4Hz,1H),2.34(ddd,J=11.7,9.1,7.4Hz,1H),1.18(td,J=7.1,3.0Hz,3H).
步驟3：中間體68d的製備
向反應瓶中依次加入中間體68c(1.5g)、10%鈀碳催化劑(0.75g)、MeOH(30mL)及鹽酸(0.926mL,4mol/L)，H2保護下，將混合物室溫反應4h。反應結束後，反應液抽濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析分離純化得中間體68d(0.765g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：315.2
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.83-7.77(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.46(dd,J=9.1,4.1Hz,1H),6.67(t,J=2.8Hz,1H),5.25(tt,J=8.2,5.8Hz,1H),4.61(tt,J=9.3,7.2Hz,1H),4.31-4.24(m,2H),4.12(dq,J=13.5,7.1Hz,2H),4.07-4.00(m,1H),2.93(dtd,J=9.7,6.9,2.9Hz,1H),2.71-2.59(m,1H),2.53(dd,J=8.2,4.2Hz,1H),2.29-2.22(m,1H),1.18(td,J=7.1,1.5Hz,3H).
步驟4：中間體68e的製備
向反應瓶中依次加入中間體68d(1.7g)、丙烯醯胺(0.461g)和無水四氫呋喃(30mL)，冰浴下，緩慢加入三級丁醇鉀(0.91g)，反應1h。反應結束後，將反應液加入飽和氯化銨水溶液(100mL)淬滅反應，再用二氯甲烷萃取，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體68e(0.84g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：340.2.
步驟5：中間體68f的製備
向反應瓶中依次加入中間體68e(400mg)、乙腈(10.00mL)、IBX(353mg)，80℃反應下反應1h。反應液直接過濾除去固體後，濾液濃縮得到中間體68f(410mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：338.3.
步驟6：化合物68的製備
在反應瓶中加入中間體4f(150mg)、中間體68f(148mg)、二氯乙烷(20mL)、異丙醇(4mL)及冰乙酸(8.8mg)，室溫攪拌15min後加入氰基硼氫化鈉(36.8mg)，室溫攪拌過夜。反應結束後，向反應液中加水，二氯甲烷萃取，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，通過矽膠柱層析純化得粗產物(128mg)。通過高效液相層析法分離製備得到化合物68(69mg)。製備條件如下：
儀器及製備柱：採用島津LC-20AD高效液相層析儀，製備柱型號：Uitimate XB-Phenyl(4.6x250mm,10μm)。流動相體系：乙腈/10mM醋酸銨，等梯度洗脫：乙腈/10mM醋酸銨=60/40。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：917.4619.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.19(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.98-7.89(m,1H),7.85(d,J=9.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.59(s,2H),7.50(d,J=9.1Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,2H),6.60(d,J=3.2Hz,1H),5.67(ddt,J=16.6,11.1,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.84(t,J=15.9Hz,2H),4.78(d,J=16.1Hz,1H),4.70(dd,J=11.8,5.1Hz,1H),4.57(d,J=16.1Hz,1H),3.08(s,4H),2.90(dddd,J=41.0,28.6,13.4,6.8Hz,5H),2.77(q,J=7.4,6.9Hz,3H),2.64(d,J=8.5Hz,5H),2.43(td,J=12.4,4.3Hz,1H),2.27-2.13(m,5H),2.02(ddd,J=13.6,8.6,5.2Hz,1H),1.90(dt,J=13.8,7.7Hz,1H),1.79(d,J=11.4Hz,4H),1.70(dt,J=14.5,7.3Hz,1H),1.44(t,J=12.5Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例69 化合物69的合成
步驟1：中間體69b的製備
在反應瓶中加入中間體67b(1.0g)、4-羥基環己酮(0.662g)、甲醇(20mL)及冰乙酸(0.664g)，室溫攪拌5min後加入氰基硼氫化鈉(1.606g)，室溫攪拌過夜。反應結束後，向反應液中加水，二氯甲烷萃取，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，通過矽膠柱層析純化得到中間體69b(0.71g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：389.31。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.44-7.66(m,1H),7.05(d,J=9.1Hz,1H),6.66(d,J=13.1Hz,1H),5.63(d,J=13.1Hz,1H),4.47-4.66(m,1H),4.27(d,J=8.5Hz,1H),4.11-4.04(m,4H),3.94(q,J=7.1Hz,2H),3.70(q,J=4.0Hz,1H),3.66(d,J=7.4Hz,1H),2.37(ddd,J=14.0,8.2,5.9Hz,1H),2.22(ddd,J=15.8,8.5,5.8Hz,1H),1.95-1.86(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.62(q,J=6.4,6.0Hz,2H),1.54(dt,J=6.7,3.5Hz,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H),1.19(d,J=6.9Hz,3H).
步驟2：中間體69c的製備
向反應瓶中依次加入中間體69b(0.45g)、二氯甲烷(10mL)、鹽酸(0.87mL,4mol/L)，將混合物室溫反應4h。反應結束
後，向反應液中加入50mL NaHCO3水溶液和二氯甲烷，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體69c(0.24g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：343.3
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.90(d,J=9.1Hz,1H),7.67(d,J=3.1Hz,1H),7.50-7.44(m,1H),6.64(d,J=3.1Hz,1H),4.56-4.48(m,2H),4.26(s,2H),4.14(d,J=7.1Hz,2H),3.94(p,J=3.1Hz,1H),2.16(qd,J=12.9,3.6Hz,2H),1.82(dt,J=9.5,3.1Hz,2H),1.78-1.70(m,4H),1.20-1.17(m,3H).
步驟3：中間體69d的製備
向反應瓶中依次加入中間體69c(0.25g)、丙烯醯胺(0.057g)和無水四氫呋喃(10mL)，冰浴下，緩慢加入三級丁醇鉀(0.09g)，反應1h。反應結束後，將反應液加入飽和氯化銨水溶液(50mL)淬滅反應，用二氯甲烷萃取，有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體69d(0.21g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：368.2.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),7.92(d,J=9.2Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.50-7.46(m,1H),6.56(d,J=3.1Hz,1H),4.68(dd,J=11.9,5.1Hz,1H),4.57-4.50(m,2H),3.94(q,J=3.0Hz,1H),2.85(ddd,J=17.4,12.2,5.4Hz,1H),2.63(dt,J=17.3,4.1Hz,1H),2.43(td,J=12.7,4.6Hz,1H),2.27-2.09(m,4H),1.83(d,J=13.0Hz,3H),1.78-1.69(m,2H).
步驟4：中間體69e的製備
向反應瓶中依次加入中間體69d(2.3g)、乙腈(10.00mL)、IBX(2.104g,7.51mmol)，80℃反應下反應1h。反應結束後，反應液直接過濾除去固體後，濾液濃縮得到中間體69e(1.63g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：366.3.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),8.04(d,J=9.1Hz,1H),7.76-7.71(m,1H),7.69(d,J=9.1Hz,1H),6.59(dd,J=8.9,3.2Hz,1H),5.15(tt,J=11.1,4.2Hz,1H),4.73-4.64(m,1H),3.17(d,J=3.7Hz,1H),2.90-2.75(m,3H),2.63(dt,J=16.3,3.7Hz,1H),2.44(tt,J=12.3,6.1Hz,1H),2.66-2.29(m,3H),2.24(tt,J=9.1,3.9Hz,3H).
步驟5：化合物69的製備
在反應瓶中加入中間體4f(100mg)、中間體69e(105mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)、異丙醇(4mL)及冰乙酸(12mg)，室溫攪拌5min後加入氰基硼氫化鈉(65mg,0.836mmol)，升溫至80℃反應12h。反應結束後，向反應液中加水和二氯甲烷萃取，有機相合併後，無水硫酸鈉乾燥，抽濾濃縮，矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇體系，0-10%甲醇梯度洗脫)得到前峰，將前峰經過C18逆相柱層析純化得化合物69(20mg)。
Q-TOF(ESI,[M+H]+)m/z：945.5033.
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.18(s,1H),10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.95(d,J=9.4Hz,2H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.60(s,2H),7.49(d,J=9.0Hz,1H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),6.57(d,J=3.1Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.75(s,1H),4.69
(dd,J=11.8,5.2Hz,1H),4.57(d,J=16.4Hz,2H),3.19-3.08(m,5H),2.97(ddd,J=15.4,8.6,5.8Hz,1H),2.82(dddd,J=34.9,15.6,10.2,5.3Hz,3H),2.72-2.58(m,5H),2.43(td,J=12.3,4.3Hz,2H),2.26-2.16(m,4H),2.10(s,2H),2.02(ddd,J=13.4,8.5,5.3Hz,3H),1.90(dd,J=14.3,7.9Hz,5H),1.78(s,2H),1.70(dt,J=14.7,7.5Hz,2H),1.64(s,1H),1.51(s,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例70 化合物70的合成
步驟1：化合物70的合成
向單口瓶中，依次加入85g(100mg)、中間體47c(111mg)、1,2-二氯乙烷(30mL)及異丙醇(6.00mL)，滴加乙酸(5.30mg)，攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(33.3mg)，將混合物室溫反應過夜。反應結束，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，矽膠柱層析純化得到29mg化合物70。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：864.43
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.94(s,1H),10.19(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.53(s,1H),6.49(d,J=8.3Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,11.0,5.9Hz,1H),5.06(s,1H),5.05-4.98(m,2H),4.85(d,J=17.1Hz,1H),4.77(d,J=15.9Hz,1H),4.57(dd,J=16.2,6.3Hz,1H),4.31(d,J=16.8Hz,1H),4.19(d,J=16.8Hz,1H),4.01(t,J=7.4Hz,2H),3.68(t,J=6.5Hz,2H),3.64(s,2H),3.27(t,J=6.3Hz,1H),2.95(ddd,J=19.6,14.9,8.5Hz,2H),2.88(dd,J=12.6,5.1Hz,2H),2.80(dd,J=8.5,5.5Hz,1H),2.76(s,3H),2.61-2.55(m,1H),2.41-2.29(m,2H),2.20(ddd,J=13.8,8.5,5.7Hz,1H),2.06-1.92(m,3H),1.92-1.80(m,5H),1.69(dt,J=14.7,7.5Hz,1H),1.51(d,J=12.3Hz,2H),0.86(t,J=7.3Hz,3H).
實施例71 化合物71的製備
步驟1：化合物71的製備
向反應瓶中加入中間體27f(147mg)，2-碘醯基苯甲酸(237mg)和乙腈(20mL)，85℃下反應了0.5h。反應液通過濾
膜過濾，濾液濃縮乾，加入85g(80mg)、二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(50mL)，乙酸(4.57mg)，25℃反應20min後加入氰基硼氫化鈉(17mg)，25℃繼續反應1.5h，反應結束後，向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化後，通過逆相柱純化，純化得到25mg化合物71。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：896.6
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),10.20(s,1H),8.87(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=11.2Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.67(d,J=8.0Hz,1H),5.68(ddd,J=16.9,11.5,5.6Hz,1H),5.08-4.97(m,3H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.77(s,1H),4.59(s,1H),4.30(d,J=16.3Hz,1H),4.15(d,J=11.5Hz,3H),3.68(d,J=12.2Hz,4H),3.02-2.87(m,5H),2.78(s,4H),2.60(s,2H),2.37(s,2H),2.20(d,J=8.9Hz,1H),2.08-1.77(m,8H),1.70(dd,J=14.7,7.9Hz,1H),1.54(s,1H),1.24(s,2H),0.89-0.84(m,3H).
實施例72 化合物72的製備
步驟1：中間體72b的合成
向單口瓶中，依次加入中間體72a(500mg)、72a-1(439mg)，1,2-二氯乙烷(10mL)、乙酸鈉(191mg)，攪拌20分鐘後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1481mg)，將混合物60℃反應2小時。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：石油醚/乙酸乙酯)得到目標中間體72b(0.57g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：334.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.98(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),3.95(d,J=18.1Hz,2H),3.78(s,2H),3.62(s,2H),3.28(tt,J=7.1,5.1Hz,1H),2.94(t,J=5.9Hz,2H),2.61(t,J=5.9Hz,2H),1.38(s,9H).
步驟2：中間體72c的合成
向單口瓶中，依次加入中間體72b(570mg)、甲醇(5mL)及10% Pd/C(250mg)，氫氣置換3次，將混合物室溫反應4小時。反應結束，反應液用漏斗過濾除去鈀碳，濾餅用甲醇沖洗，濾液減壓蒸除溶劑，得到目標中間體72c(0.50g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：304.26
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 6.68(d,J=8.1Hz,1H),6.34(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),6.28(d,J=2.2Hz,1H),4.78(s,2H),3.89(s,2H),3.72(s,2H),3.16-3.12(m,1H),2.65(t,J=6.0Hz,2H),2.46(t,J=5.9Hz,2H),1.38(s,9H).
步驟3：中間體72d的合成
向單口瓶中，依次加入中間體4d(150mg)、甲苯(5mL)、間氯過氧苯甲酸(203mg)，室溫反應30分鐘，加入DIPEA(303mg)和中間體72c(119mg)，將混合物50℃反應過夜。反應結束，將反應液倒入乙酸乙酯(30mL)中稀釋，緩慢加入飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅過氧化物，有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體72d(0.15g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：639.50
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.21(s,1H),8.87(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.39(dd,J=8.2,2.3Hz,1H),7.03-6.97(m,1H),5.68(ddt,J=16.6,10.2,6.0Hz,1H),5.06(s,1H),5.00(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.88-4.82(m,1H),4.77(d,J=15.7Hz,1H),4.57(dd,J=16.1,6.3Hz,1H),
3.93(s,2H),3.77(s,2H),3.44(s,2H),3.23(ddd,J=12.2,7.0,5.0Hz,1H),2.97(ddd,J=16.6,8.5,5.5Hz,1H),2.81(t,J=5.8Hz,2H),2.78-2.73(m,1H),2.57(t,J=5.9Hz,2H),2.21(ddd,J=13.8,8.6,5.6Hz,1H),2.02(ddd,J=13.6,8.7,5.3Hz,1H),1.89(dq,J=10.9,7.6,7.2Hz,1H),1.70(dt,J=14.3,7.2Hz,1H),1.39(s,9H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
步驟4：中間體72e的合成
向微波管中依次加入中間體72d(150mg)和六氟異丙醇(5mL)，放入微波反應器中，加熱至145℃反應90分鐘。反應結束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體72e(60mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：539.40
步驟5：化合物72的合成
向單口瓶中，依次加入中間體72e(80mg)、中間體14c(59.0mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)及異丙醇(1mL)，滴加醋酸(8.92mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(28.0mg)，將混合物加熱至80℃反應6小時。反應結束，向體系中加入二氯甲烷(50mL)和水(100mL)萃取。有機相分離，再用DCM/MeOH萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到化合物72(20mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：854.62
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.95(s,1H),10.20(s,1H),8.87(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.32(d,J=11.4Hz,1H),6.99(d,
J=8.4Hz,1H),6.68(d,J=7.9Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.8,5.9Hz,1H),5.09-4.95(m,3H),4.85(d,J=17.2Hz,1H),4.77(d,J=15.9Hz,1H),4.57(dd,J=16.1,6.2Hz,1H),4.30(d,J=16.9Hz,1H),4.18(d,J=16.9Hz,1H),4.05(d,J=9.4Hz,2H),3.81(d,J=8.0Hz,2H),3.59(dq,J=11.6,5.2Hz,1H),3.48(t,J=6.1Hz,2H),3.08(q,J=6.1Hz,1H),3.05-3.00(m,2H),3.03(t,J=6.5Hz,2H),3.00-2.86(m,2H),2.83-2.73(m,3H),2.63-2.52(m,3H),2.35(tt,J=13.7,6.7Hz,1H),2.20(ddd,J=13.8,8.5,5.6Hz,1H),2.07-1.93(m,2H),1.89(dd,J=13.7,7.2Hz,1H),1.70(dq,J=14.4,7.3Hz,1H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例73 化合物73的合成
步驟1：中間體73a的製備
向反應瓶中依次加入7-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1g)、N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮(1.230g)、醋酸(0.169g)，室溫攪拌0.5h，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.379g)，升溫至50℃反應。反應完畢，加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體73a(1.98g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：362.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.00-7.94(m,2H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),3.99(t,J=9.9Hz,2H),3.81(s,2H),2.89(t,J=5.8Hz,2H),2.78(t,J=5.8Hz,4H),2.61(tt,J=11.1,3.5Hz,1H),1.79(dt,J=12.6,2.8Hz,2H),1.40(s,9H),1.39-1.33(m,2H).
步驟2：中間體73b的製備
向反應瓶中依次加入73a(2g)、甲醇(40mL)、鹽酸二氧六環溶液(4M，13.83mL)，室溫反應。反應完畢，濃縮，乾燥，得到中間體73b(1.80g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：262.2。
步驟3：中間體73c的製備
向反應瓶中依次加入73b(1.65g)、DCM(30mL)、三乙胺(2.80g)及三氟乙酸酐(1.397g)，室溫反應。反應完畢，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體73c(1.49g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：358.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.00-7.94(m,2H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),4.31(dq,J=13.1,3.4Hz,1H),3.90(d,J=14.0Hz,1H),3.83(s,2H),3.32-3.24(m,1H),3.01-2.93(m,1H),2.90(t,J=5.8Hz,2H),2.86-2.75(m,3H),1.99-1.89(m,2H),1.60-1.46(m,2H).
步驟4：中間體73d的製備
向反應瓶中依次加入73c(1.49g)、10%Pd/C(0.444g)及MeOH(25mL)，氫氣置換多次後，在氫氣保護下，常溫反應過夜。反應完畢，抽濾，濃縮，得到中間體73d(0.82g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：328.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.71(d,J=8.1Hz,1H),6.34(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),6.22(d,J=2.3Hz,1H),4.75(s,2H),4.34-4.26(m,1H),3.89(d,J=13.9Hz,1H),3.54(s,2H),3.31-3.22(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.75-2.65(m,3H),2.63-2.55(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.56-1.42(m,2H).
步驟5：中間體73e的製備
向反應瓶中依次加入中間體4d(200mg)，間氯過氧苯甲酸(225mg)，甲苯(30mL)，室溫反應1h。加入DIPEA(0.445mL)，中間體73d(205mg)，室溫反應過夜。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體73e(230mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：663.4。
步驟6：中間體73f的製備
向反應瓶中依次加入中間體73e(200mg)，碳酸鉀(144mg)、MeOH(10mL)，室溫反應。反應完畢，反應液直接濃縮，製砂，矽膠柱層析，得到中間體73f(170mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：567.4。
步驟7：化合物73的製備
向反應瓶中，依次加入中間體73f(170mg)、中間體14c(149mg)，1,2-二氯乙烷(30mL)及異丙醇(6.00mL)，滴加醋酸(9.01mg)，攪拌0.5h後加入氰基硼氫化鈉(56.6mg)，80℃反應。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)，DCM萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗產物經過一遍正相柱層析、一遍逆相柱層析純化，得到化合物73(85mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：882.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),10.21(s,1H),8.86(s,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.81-7.66(m,2H),7.34(d,J=11.4Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=7.9Hz,1H),5.74-5.60(m,1H),5.09-5.02(m,2H),5.02-4.95(m,1H),4.87-4.80(m,1H),4.80-4.72(m,1H),4.56(dd,J=16.1,6.4Hz,1H),4.31(d,J=16.9Hz,1H),4.20(d,J=16.9Hz,1H),4.18-4.12(m,2H),3.86-3.77(m,2H),3.71-3.51(m,2H),3.29-3.22(m,1H),3.04-2.95(m,1H),2.95-2.84(m,3H),2.83-2.66(m,5H),2.62-2.55(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.16-2.04(m,1H),2.00-1.75(m,7H),1.72-1.63(m,1H),1.62-1.48(m,2H),0.81(t,J=7.4Hz,3H)
實施例74 化合物74的合成
步驟1：中間體74a的合成
向單口瓶中，依次加入6-胺基-2-N-Boc-1,2,3,4-四氫-異喹啉(15g)、二氯甲烷(200mL)、三乙胺(12.23g)及三氟乙酸酐(15.22g)，室溫反應2h。反應液倒入二氯甲烷和水的混合溶劑中，萃取後，有機相通過食鹽水洗滌後，乾燥過濾，得到20.8g中間體74a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：345.11
步驟2：中間體74b的合成
向三口瓶中，依次加入74a(20.8g)、二氯甲烷(500mL)、三氟乙酸(46.5mL)，N2保護下，將混合物室溫反應2h。反應
完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液調節為pH=8-9，過濾，收集濾餅得到13g中間體74b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：244.98
步驟3：中間體74c的合成
向單口瓶中，依次加入74b(0.1g)、4-羥基環己酮(0.070g)、二氯甲烷(5mL)、異丙醇(1mL)、乙酸(0.025g)，室溫攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(0.051g)，室溫反應4.5h。反應完畢，反應液經矽膠柱層析純化得到0.12g中間體74c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：343.18
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.12(s,1H),7.41(dd,J=6.4,2.1Hz,1H),7.37(ddd,J=7.4,4.9,2.2Hz,1H),7.08(dd,J=16.5,8.3Hz,1H),3.74(q,J=3.7Hz,1H),3.69(d,J=15.7Hz,2H),3.36(tt,J=10.6,4.1Hz,2H),2.79(s,2H),2.75(q,J=4.0Hz,1H),2.44(d,J=8.6Hz,1H),1.90-1.66(m,4H),1.52-1.13(m,4H).
步驟4：中間體74d的合成
向單口瓶中，依次加入74c(4.7g)、DMSO(200mL)和2-碘醯苯甲酸(7.69g)，50℃攪拌反應過夜。反應完畢，反應液冷至室溫，加入200mL乙酸乙酯和200mL水，有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，得到5.9g中間體74d。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：341.14
步驟5：中間體74e的合成
向微波瓶中，依次加入74d(5.9g)、K2CO3(5.72g,41.4mmol)、甲醇(100mL)，攪拌1分鐘後，放入微波反應器，在100瓦下加熱至100℃反應90分鐘。反應結束，反應液減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到3.35g中間體74e。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：245.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 6.69(dd,J=8.2,4.9Hz,1H),6.34(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.28(d,J=2.4Hz,1H),4.75(s,2H),3.55(s,2H),2.76(s,1H),2.71(t,J=5.6Hz,2H),2.64(t,J=5.8Hz,2H),2.31(tt,J=14.5,7.1Hz,4H),2.01-1.97(m,2H),1.85(td,J=13.3,11.8,4.7Hz,2H).
步驟6：中間體74f的合成
向單口瓶中，依次加入4d(1g)、甲苯(100mL)、間氯過氧苯甲酸(1.350g)，常溫反應2h加入74e(1.912g)，N,N-二異丙基乙胺(2.022g)，50℃反應過夜。反應結束，反應液濃縮後經矽膠柱層析純化得到0.215g中間體74f。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：580.35
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.18(s,1H),8.87(s,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.39(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),5.72-5.65(m,1H),5.05(s,1H),5.00(dt,J=10.3,1.4Hz,1H),4.86(dq,J=17.1,1.5Hz,1H),4.76(d,J=14.7Hz,1H),4.57(dd,J=16.1,6.3Hz,1H),3.69(s,2H),2.97(ddd,J=16.6,8.5,5.5Hz,1H),2.88(d,J=11.6Hz,1H),2.80(s,5H),2.35(dddd,J=20.2,14.7,9.9,5.5Hz,4H),2.20(td,J=8.3,4.3Hz,1H),2.02(ddd,J=13.5,8.6,5.3Hz,3H),1.93-1.86(m,3H),1.69(dd,J=14.2,6.9Hz,1H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
步驟7：化合物74的合成
向單口瓶中，依次加入74f(150mg)、z17(120mg)、二氯甲烷(10mL)、甲醇(1mL)和氰基硼氫化鈉(48.8mg)，室溫攪拌過夜，反應完畢，矽膠矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇)得到前峰，將前峰逆相柱層析純化得到0.025g化合物74。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：835.53
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),10.28-10.11(m,1H),8.85(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.63(s,2H),7.37-7.31(m,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),5.70-5.64(m,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J=10.0Hz,1H),4.85(dd,J=17.1,7.0Hz,2H),4.76(d,J=12.4Hz,1H),4.59-4.54(m,2H),3.96(s,2H),3.90(s,2H),3.64(s,2H),2.97-2.92(m,1H),2.82-2.73(m,6H),2.61(dq,J=11.4,4.0Hz,3H),2.19(q,J=5.8,5.1Hz,2H),2.00(ddd,J=13.7,8.7,5.6Hz,2H),1.94(d,J=12.3Hz,2H),1.84(dd,J=17.5,9.4Hz,2H),1.71-1.67(m,1H),1.55(q,J=13.6,12.7Hz,4H),0.86(d,J=7.3Hz,3H).
實施例75、76 化合物75、76的製備
步驟1：化合物75，76的製備
向反應瓶中加入中間體z16(165mg)，74f(160mg)，1,2-二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(50mL)，乙酸(45mg)，25℃反應20min後加入氰基硼氫化鈉(43mg)，25℃繼續反應1.5h，反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇)，依次得到前峰，後峰。將前峰逆相柱純化，得到8mg化合物75。將後峰逆相柱純化，得到42mg化合物76。
化合物75：
MS(ESI,[M+H]+)m/z：835.65
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),10.18(s,1H),8.85(s,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.71(dd,J=14.5,8.0Hz,2H),7.62(s,1H),7.34(dd,J=12.9,8.1Hz,2H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),5.71-5.61(m,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J=10.2Hz,1H),4.84(d,J=17.1Hz,1H),4.76(d,J=14.6Hz,1H),4.58(ddd,J=22.1,14.0,5.8Hz,2H),4.16(s,2H),4.05(s,2H),3.67(s,2H),2.95(ddd,J=15.1,8.6,5.6Hz,1H),2.77(dq,J=12.9,6.4Hz,6H),2.70(d,J=4.8Hz,1H),2.65-2.52(m,3H),2.20(dtt,J=13.8,8.5,5.1Hz,2H),2.00(ddd,J=13.5,8.8,5.2Hz,3H),1.86(dq,J=17.9,10.7,8.8Hz,3H),1.69(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),1.58(q,J=15.4,11.3Hz,4H),0.85(t,J=7.4Hz,3H).
化合物76：
MS(ESI,[M+H]+)m/z：835.67
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.71(dd,J=8.1,4.8Hz,2H),7.67-7.52(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),5.68(ddt,J=16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.07(s,1H),5.00(d,J=
10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.81-4.71(m,1H),4.59(td,J=15.7,13.7,5.8Hz,2H),4.18(s,2H),4.07(s,2H),3.67(s,2H),3.17(d,J=5.1Hz,1H),2.98(ddd,J=15.2,8.6,5.6Hz,1H),2.84-2.72(m,6H),2.61(dt,J=17.3,4.3Hz,1H),2.45(tt,J=10.8,4.6Hz,3H),2.24-2.16(m,2H),2.11(d,J=11.4Hz,2H),2.02(td,J=8.3,4.2Hz,1H),1.90(ddt,J=21.1,14.7,7.7Hz,3H),1.70(dq,J=14.6,7.4Hz,1H),1.40(q,J=12.1Hz,2H),1.32(d,J=11.5Hz,1H),1.30-1.21(m,1H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例77 化合物77的製備
步驟1：化合物77的合成
向單口瓶中，依次加入中間體74f(195mg)、中間體z18(90mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)，異丙醇(1.000mL)，乙酸鈉(22.95mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(52.7mg)，將混合物60℃反應過夜。反應結束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇)得到前峰，將前峰利用逆相層析純化得到化合物77(20mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：849.55
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),10.19(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J=8.2Hz,1H),7.37(d,J=8.5Hz,1H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),5.67(ddt,J=16.8,11.5,6.1Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(d,J=10.3Hz,1H),4.85(d,J=17.1Hz,1H),4.76(d,J=15.8Hz,1H),4.56(dt,J=11.5,6.7Hz,2H),3.91(s,2H),3.62(s,2H),2.99-2.90(m,3H),2.84-2.70(m,8H),2.61(d,J=4.6Hz,1H),2.43(s,2H),2.19(d,J=10.3Hz,2H),2.06-1.91(m,6H),1.87(p,J=7.0Hz,1H),1.70(dt,J=13.8,7.1Hz,1H),1.54(d,J=10.6Hz,4H),0.86(s,3H).
實施例78 化合物78的合成
步驟1：化合物78的合成
向單口瓶中，依次加入z19(88mg)、1,2-二氯乙烷(30mL)、異丙醇(6mL)、乙酸鈉(22.52mg)，室溫攪拌30min後加入74f(170mg)，室溫攪拌30min後加入氰基硼氫化鈉(43.1mg)，50℃攪拌反應24h。反應結束，反應液直接濃縮製砂，矽膠柱層析
(二氯甲烷/甲醇)得到前峰，將前峰利用逆相層析純化得到0.017g化合物78。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：849.42
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),10.19(s,1H),8.86(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.67-7.59(m,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.13(d,J=8.3Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(dd,J=10.4,1.5Hz,1H),4.89-4.82(m,1H),4.77(d,J=16.2Hz,1H),4.56(td,J=12.0,5.7Hz,2H),3.82(s,2H),3.66-3.55(m,2H),3.00-2.93(m,3H),2.85(s,2H),2.81-2.70(m,6H),2.63-2.57(m,1H),2.47(d,J=4.5Hz,2H),2.43(d,J=19.8Hz,1H),2.19(tt,J=13.5,6.0Hz,2H),2.04-1.92(m,5H),1.88(dd,J=13.8,7.2Hz,1H),1.70(dt,J=13.7,7.3Hz,1H),1.53(s,4H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).
實施例79 化合物79的製備
步驟1：化合物79a的製備
向反應瓶中加入中間體z22(106mg)，2-碘醯基苯甲酸(222mg)和DMSO(5mL)，30℃下反應了1.5h。向反應液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分層，有機層濃縮，殘留物加入85g(100mg)、1,2-二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(20mL)，25℃反應20min後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(93mg)，25℃繼續反應1h，反應結束，將反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化後，通過逆相柱純化，純化得到94mg化合物79a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：849.15
步驟2：化合物79的製備
向反應瓶中加入中間體79a(94mg)，檸檬酸(32mg)和甲醇(20mL)，25℃下反應了0.5h。反應結束，將反應液直接濃縮，殘留物用甲醇打漿，抽濾，得到66mg化合物79。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：849.19
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),10.25(s,1H),8.89(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.72(t,J=7.1Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),5.68(ddt,J=16.5,10.9,6.0Hz,1H),5.10-4.98(m,2H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.77(dd,J=16.4,5.5Hz,1H),4.61-4.55(m,2H),3.97(s,2H),3.05-2.73(m,14H),2.70(s,2H),2.66-2.52(m,8H),2.39(s,2H),2.21(ddt,J=13.4,9.8,5.2Hz,2H),2.12-1.61(m,9H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例80 化合物80的製備
步驟1：化合物80的製備
向反應瓶中加入中間體z23(42mg)，2-碘醯基苯甲酸(79mg)和DMSO(5mL)，30℃下反應了2.5h。向反應液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分層，有機層濃縮，殘留物加入85g(40mg)、1,2-二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(10mL)，25℃反應20min後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(37mg)，25℃繼續
反應1h，反應結束，將反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化後，通過逆相柱純化，純化得到39mg化合物80。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：849.21
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),10.20(s,1H),8.87(s,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),7.26(d,J=8.1Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),5.67(dt,J=15.5,8.4Hz,1H),5.07(s,1H),5.00(d,J=10.3Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.77(d,J=15.8Hz,1H),4.58(q,J=15.9,8.8Hz,2H),3.69(s,2H),3.20(d,J=24.9Hz,2H),3.03-2.75(m,12H),2.61(d,J=17.2Hz,1H),2.35(s,2H),2.23-2.16(m,2H),2.05-1.80(m,6H),1.70(dd,J=14.1,7.5Hz,1H),1.58(s,2H),1.23(s,2H),0.87(t,J=7.7Hz,3H).
實施例81、82 化合物81、82的製備
步驟1：中間體81b的合成
向單口瓶中，依次加入中間體4d(600mg)、甲苯(5mL)、間氯過氧苯甲酸(810mg)，室溫反應30分鐘，加入DIPEA(1213mg)和中間體81a(389mg)，室溫反應過夜。反應結束，將反應液倒入乙酸乙酯(50mL)中稀釋，緩慢加入飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅過氧化物，有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇=50：1，體積比)得到目標中間體81b(0.48g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：584.53
步驟2：中間體81c的合成
向微波管中依次加入中間體81b(250mg)和六氟異丙醇(5mL)，放入微波反應器中，加熱至145℃反應1.5小時。反應結束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體81c(0.17g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：484.45
步驟3：中間體81e的合成
向單口瓶中，依次加入中間體81d(600mg)、4-羥基環己烷-1-酮(306mg)、乙酸鈉(147mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及異丙醇(2.000mL)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(337mg)，將混合物加熱至80℃反應過夜。反應結束，反應液冷至室溫，減壓
蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體81e(0.61g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：398.44
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),7.54(dd,J=8.1,4.1Hz,1H),7.18(dd,J=8.1,5.4Hz,1H),4.54(ddd,J=11.9,5.0,2.3Hz,1H),3.80-3.72(m,1H),3.31(td,J=10.6,5.2Hz,1H),3.16-3.09(m,2H),3.07-2.95(m,2H),2.86-2.66(m,5H),2.60(dt,J=17.4,4.2Hz,1H),2.53(d,J=2.2Hz,1H),2.46(ddd,J=12.4,4.7,2.3Hz,1H),2.17(dq,J=13.4,4.5Hz,1H),1.89-1.79(m,1H),1.68(t,J=10.2Hz,3H),1.48-1.26(m,3H),1.21-1.10(m,1H).
步驟4：中間體81f的合成
向單口瓶中，依次加入中間體81e(260mg)、乙腈(10mL)及IBX(1268mg)，N2保護下，將混合物加熱至80℃反應2小時。反應結束，反應液冷至室溫，過濾，濾液用乙酸乙酯(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)萃取。有機相分離，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取2次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體81f(0.26g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：394.28
步驟5：化合物81、82的合成
向單口瓶中，依次加入中間體81c(120mg)、中間體81f(118mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及異丙醇(2.000mL)，滴加醋酸(14.90mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(46.8mg)，將混
合物加熱至60℃反應2小時。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，用DCM/MeOH萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇)依次得到前峰、後峰化合物。將前峰逆相柱層析化得到化合物81(25mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：863.15
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),10.18(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.3,6.0Hz,1H),5.06(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),4.81-4.69(m,1H),4.56(td,J=13.7,11.7,5.7Hz,2H),3.63(s,2H),3.15-3,07(m,2H),3.05-2.91(m,3H),2.84-2.64(m,10H),2.61(dt,J=17.3,4.4Hz,1H),2.47(dd,J=12.1,4.0Hz,1H),2.38(s,1H),2.19(dtt,J=12.8,9.6,5.3Hz,2H),2.02(ddd,J=13.5,8.6,5.3Hz,1H),1.89(p,J=7.7Hz,3H),1.84(s,1H),1.82-1.75(m,2H),1.70(dq,J=14.5,7.3Hz,1H),1.42-1.27(m,4H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
將後峰經逆相柱層析純化得到化合物82(35mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：863.14
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),10.21(s,1H),8.87(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.13(d,J=7.9Hz,1H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),5.68(ddt,J=16.4,10.9,5.9Hz,1H),5.02(t,J=18.6Hz,2H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.82-4.69(m,1H),4.63-4.49(m,2H),3.58(s,2H),3.11(d,J=7.2Hz,2H),2.98(dd,J=16.6,7.2Hz,3H),2.82-2.68(m,10H),2.59(dt,J=17.3,
4.4Hz,1H),2.49-2.43(m,1H),2.31(s,1H),2.18(tdt,J=13.3,9.4,5.6Hz,2H),2.10-1.98(m,3H),1.89(s,2H),1.72(ddt,J=21.2,14.5,9.3Hz,3H),1.44(d,J=11.9Hz,4H),0.87(t,J=7.1Hz,3H).
實施例83 化合物83的合成
步驟1：中間體83a的製備
向反應瓶中依次加入6-硝基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽(2g)、1,2-二氯乙烷(60mL)、醋酸鉀(0.914g)，三乙醯氧基硼氫化鈉(5.92g)，升溫至50℃反應。反應完畢，加飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，加入乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體83a(3.10g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：333.2。
步驟2：中間體83b的製備
-5℃下，氮氣保護下，將二異丁基氫化鋁(1.5M,18.66mL)緩慢滴入中間83a(3.1g)的甲苯(80mL)攪拌液中，10分鐘後滴加完畢，-5℃繼續反應0.5h，升至室溫反應。反應完畢，將反應體系降至0℃，滴加飽和氯化銨淬滅反應，DCM萃取，有機相濃縮，乾燥，製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體83b(2.44g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：291.2。
步驟3：中間體83c-1，83-c2的製備
向反應瓶中依次加入83b(2.4g)、DCM(30mL)、1H-咪唑(1.125g)及TBSCl(1.495g)，將混合物室溫反應。反應完畢，加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯)，得到先出峰的中間體83c-1(1.52g)，後出峰的中間體83-c2(0.92g)。
中間體83c-1：
MS(ESI,[M+H]+)m/z：405.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.02-7.92(m,2H),7.34(d,J=8.3Hz,1H),3.74(s,2H),3.45(d,J=6.7Hz,2H),2.93-2.84(m,2H),2.78-2.69(m,2H),2.42-2.35(m,1H),1.79-1.69(m,2H),1.64-1.57(m,1H),1.54-1.46(m,4H),1.45-1.36(m,2H),0.83(s,9H),0.00(s,6H).
中間體83-c2：
MS(ESI,[M+H]+)m/z：405.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.05-7.79(m,2H),7.31(d,J=8.5Hz,1H),3.78(s,2H),3.37(d,J=6.1Hz,2H),2.86(s,2H),2.80-2.67(m,2H),2.45-2.35(m,1H),1.91-1.70(m,4H),1.37-1.19(m,4H),0.96-0.91(m,1H),0.85(s,9H),0.00(s,6H).
步驟4：中間體83d的製備
向反應瓶中依次加入83c-1(1.49g)、10%Pd/C(0.444g)及MeOH(25mL)，氫氣置換多次後，氫氣保護下，常溫反應過夜。反應完畢，將反應液抽濾，濃縮，得到中間體83d(1.32g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：375.3。
步驟5：中間體83e的製備
向反應瓶中依次加入4d(400mg)、間氯過氧苯甲酸(540mg)，甲苯(50mL)，室溫反應1h。加入DIPEA(1.1mL)，中間體83d(430mg)，室溫反應過夜。反應完畢，加水淬滅，加入乙酸乙酯萃取，有機相分離，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析，得到中間體83e(640mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：710.4。
步驟6：中間體83f的製備
向反應瓶中依次加入中間體83e(580mg)，TBAF(1M,3.27mL)、THF(20mL)，室溫反應。反應完畢，加水淬滅，加入二氯甲烷萃取，有機相分離，濃縮，製砂，矽膠柱層析，得到中間體83f(524mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：596.4。
步驟7：中間體83g的製備
向反應瓶中依次加83f(350mg)，DMSO(35mL)，IBX(500mg)，室溫反應。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到中間體83g(298mg)，未純化，直接用於下一步。
步驟8：化合物83h的製備
向反應瓶中，依次加入中間體83g(130mg)、z20(74mg)、醋酸鈉(18mg),1,2-二氯乙烷(30mL)及異丙醇(6.00mL)，攪拌0.5h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(116mg)，室溫反應。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5mL，DCM萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，依次經過正相柱層析、逆相柱層析純化，得到化合物83h(45mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：877.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.08(s,1H),10.20(s,1H),8.87(s,1H),7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.63(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=8.4Hz,1H),5.74-5.62(m,1H),5.07(s,1H),5.03-4.97(m,1H),4.90-4.82(m,1H),4.81-4.71(m,1H),4.62-4.50(m,2H),3.62(s,2H),3.19-3.12(m,2H),3.07-3.01(m,2H),3.00-2.93(m,1H),2.85-2.71(m,6H),2.69-2.57(m,5H),2.49-2.44(m,1H),2.43-2.31(m,3H),2.27-2.14(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.82-1.66(m,4H),1.59-1.47(m,5H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)
步驟9：化合物83的製備
向反應瓶中，依次加入中間體83h(45mg)、檸檬酸(10.10mg)、二氯甲烷(2mL)及甲醇(2mL)，攪拌0.5h後，濃縮乾，殘留物中加入少量甲醇打漿，抽濾，乾燥，得到化合物83(30mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：877.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),10.32(s,1H),8.90(s,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.85-7.68(m,2H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),5.74-5.62(m,1H),5.08(s,1H),5.04-4.97(m,1H),4.86(dd,J=17.2,1.7Hz,1H),4.81-4.71(m,1H),4.62-4.52(m,2H),4.14(s,2H),3.23-3.20(m,2H),3.13-3.07(m,2H),3.06-2.93(m,4H),2.88-2.72(m,6H),2.65-2.52(m,8H),2.49-2.45(m,1H),2.27-2.13(m,2H),2.08-1.98(m,1H),1.97-1.84(m,2H),1.81-1.68(m,6H),1.56(s,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)
實施例84 化合物84的合成
合成方法參考實施例83，以中間體83c-2替換83-c1。得化合物84(35mg)：
MS(ESI,[M+H]+)m/z：877.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),10.34(s,1H),8.91(s,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.15(d,J=8.5Hz,1H),5.74-5.62(m,1H),5.07(s,1H),5.01(d,J=10.1Hz,1H),4.86(d,J=17.4Hz,1H),4.77(d,J=15.4Hz,1H),4.62-4.52(m,2H),4.27(s,2H),3.24-3.20(m,2H),3.15-3.09(m,2H),3.08-2.94(m,3H),2.92-2.72(m,6H),2.70-2.55(m,10H),2.49-2.44(m,1H),2.24-2.10(m,3H),2.06-1.97(m,2H),1.94-1.84(m,1H),1.77-1.67(m,1H),1.64-1.48(m,2H),1.24(d,J=7.4Hz,1H),1.12-0.96(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)
實施例85 化合物85的製備
步驟1：中間體85b的合成
向單口瓶中，依次加入中間體85a(4g)、4-氧哌啶-1-羧酸三級丁基(4.46g)、1,2-二氯乙烷(50mL)、乙酸鈉(1.529g)，攪拌20分鐘後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(11.85g)，將混合物60℃反應2小時。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，水相再用二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：石油醚/乙酸乙酯)得到目標中間體85b(6.6g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：362.28
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.96(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),4.04-3.93(m,
2H),3.68-3.59(m,2H),3.53(ddd,J=13.7,7.2,3.8Hz,1H),2.90(t,J=5.8Hz,2H),2.78(t,J=5.8Hz,2H),1.81-1.75(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.40(s,9H).
步驟2：中間體85c的合成
向單口瓶中，依次加入中間體85b(5g)、二氯甲烷(20mL)及鹽酸二氧六環溶液(4M，34.6mL)，將混合物室溫反應1小時。反應結束，減壓蒸除溶劑，得到目標中間體85c(3.5g)。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：262.28
步驟3：中間體85d的合成
向單口瓶中，依次加入中間體85c(4g)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(1.549g)及三氟乙酸酐(3.21g)，將混合物室溫反應1小時。反應結束，向體系中加入二氯甲烷(80mL)和檸檬酸水溶液(150mL)洗滌。有機相分離，有機相再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機相分離，有機相再用飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體85d(4.1g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：358.22
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.04-7.94(m,2H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),4.32(d,J=13.2Hz,1H),3.91(d,J=14.6Hz,1H),3.84(d,J=9.3Hz,2H),3.66(ddt,J=22.1,12.8,4.0Hz,2H),2.91(t,J=6.3Hz,2H),2.80(d,J=7.8Hz,2H),2.09(dq,J=13.8,4.8Hz,1H),1.92-1.83(m,2H),1.53(d,J=13.8Hz,2H).
步驟4：中間體85e的合成
向單口瓶中，依次加入中間體85d(4g)、甲醇(20mL)及10%Pd/C(1g)，氫氣置換3次，將混合物室溫反應2小時。反應結束，反應液過濾除去鈀碳，濾餅用甲醇沖洗，濾液減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體85e(1.4g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：328.23
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 6.68(d,J=8.2Hz,1H),6.33(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),6.27(d,J=2.2Hz,1H),4.75(s,2H),4.29(dq,J=13.1,3.2Hz,1H),3.88(d,J=13.9Hz,1H),3.52(s,2H),3.29-3.22(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.72-2.69(m,1H),2.67(d,J=5.8Hz,2H),2.62(d,J=5.7Hz,2H),1.96-1.88(m,2H),1.52-1.44(m,2H).
步驟5：中間體85f的合成
向單口瓶中，依次加入中間體4d(3.2g)、甲苯(60mL)、間氯過氧苯甲酸(4.32g)，室溫反應30分鐘，加入DIPEA(6.47g)和中間體85e(3.00g)，將混合物50℃反應過夜。反應結束，將反應液倒入乙酸乙酯中稀釋，緩慢加入飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅過氧化物，有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體85f(2.2g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：663.49
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.18(s,1H),8.86(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.38(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),5.68(ddt,J=
16.6,10.3,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dt,J=10.3,1.4Hz,1H),4.86(dq,J=17.2,1.6Hz,1H),4.81-4.70(m,1H),4.57(dd,J=16.0,6.3Hz,1H),4.37-4.27(m,1H),3.90(d,J=13.8Hz,1H),3.66(s,2H),3.31-3.25(m,1H),2.97(ddd,J=16.3,8.9,5.5Hz,2H),2.84-2.71(m,6H),2.21(ddd,J=13.9,8.6,5.6Hz,1H),2.06-1.84(m,4H),1.71(dt,J=13.7,7.3Hz,1H),1.59-1.44(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
步驟6：中間體85g的合成
向單口瓶中，依次加入中間體85f(2.2g)、甲醇(30mL)及碳酸鉀(1.376g)，將混合物室溫反應1小時。反應結束，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體85g(1.6g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：567.26
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.18(s,1H),8.87(s,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.39(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.00(d,J=8.3Hz,1H),5.68(ddt,J=16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.19-5.03(m,1H),5.00(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),4.75(td,J=16.8,5.5Hz,1H),4.57(dd,J=16.0,6.3Hz,1H),3.67(s,2H),3.22-3.12(m,2H),2.97(ddd,J=16.3,8.6,5.6Hz,1H),2.82-2.66(m,7H),2.56(tt,J=11.0,3.5Hz,1H),2.21(ddt,J=13.8,8.5,4.6Hz,1H),2.02(ddd,J=13.6,8.6,5.3Hz,1H),1.92-1.81(m,3H),1.71(dq,J=14.1,7.2Hz,1H),1.55(qd,J=12.6,12.2,3.7Hz,2H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
步驟7：中間體85h的合成
向單口瓶中，依次加入中間體85g(300mg)、中間體46f(239mg)、1,2-二氯乙烷(10mL)及異丙醇(2mL)，滴加醋酸(31.8
mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(337mg)，將混合物室溫反應2小時。反應結束，向體系中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，再用DCM/MeOH萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到中間體85h(100mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：851.50
步驟8：化合物85的合成
向單口瓶中，依次加入中間體85h(100mg)、二氯甲烷(5mL)和檸檬酸(34mg)，室溫反應30分鐘。減壓蒸除溶劑，殘留物中加入少量甲醇打漿，抽濾，乾燥，得到化合物85(50mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：851.22
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.76(s,1H),10.25(s,1H),8.89(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.80-7.60(m,2H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.06(dd,J=16.0,8.3Hz,3H),6.90(d,J=8.2Hz,2H),5.68(ddt,J=16.8,11.2,6.0Hz,1H),5.06(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.77(d,J=16.2Hz,1H),4.57(dd,J=15.6,6.3Hz,1H),3.94(s,2H),3.76-3.65(m,4H),3.27(d,J=10.9Hz,4H),3.17(s,3H),3.06(s,2H),2.98(dd,J=15.9,7.5Hz,2H),2.89(d,J=19.7Hz,3H),2.81(t,J=7.2Hz,2H),2.67(s,6H),2.56(s,2H),2.21(dt,J=13.5,6.9Hz,1H),2.13(d,J=11.9Hz,1H),2.08-2.00(m,4H),1.93-1.87(m,1H),1.80(d,J=12.6Hz,5H),1.71(dd,J=14.2,7.7Hz,1H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例86 化合物86的合成
步驟1：中間體86a的合成
向單口瓶中，依次加入2,6-雙(苄氧基)-3-溴吡啶(15g)、聯硼酸頻那醇酯(15.43g)、PdCl2(dppf)(2.96g)、乙酸鉀(11.93g)、1,4-二氧六環(300mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應5h，反應完畢，反應液過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到7.9g中間體86a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：418.17
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.44-7.41(m,2H),7.39-7.32(m,5H),7.32-7.25(m,2H),5.38(d,J=7.2Hz,4H),1.29(s,12H).
步驟2：中間體86b的合成
向單口瓶中，依次加入對溴碘苯(2g)、吖丁啶-3-基甲醇(1.478g)、碘化亞銅(0.135g)、[(2,6-二甲苯基)胺基](氧)乙酸(0.273g)及K3PO4(3.00g)，N2保護下，將混合物加熱至90℃反應4h。反應完畢，反應液過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到0.95g中間體86b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：241.93、243.92
步驟3：中間體86c的合成
向單口瓶中，依次加入86a(86mg)，86b(50mg)、碳酸鉀(86mg)，[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(30.2mg)及1,4-二氧六環(2.5mL)，水(0.5mL)，N2保護下，將混合物加熱至95℃反應過夜。反應結束，向反應液中倒入水和乙酸乙酯萃取，有機相合併，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，得到0.4g中間體86c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：453.32
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.45-7.28(m,11H),6.50(d,J=8.0Hz,1H),6.45-6.39(m,2H),5.37(d,J=15.9Hz,4H),4.80(q,J=5.5Hz,1H),3.83(t,J=7.6Hz,2H),3.58(t,J=5.9Hz,2H),3.54(dd,J=7.3,5.5Hz,2H),2.78(ddd,J=13.7,8.0,6.0Hz,1H).
步驟4：中間體86d的合成
在反應瓶中，將10%Pd/C(0.03g)加入86c(250mg)的乙醇(15mL)和THF(3mL)混合溶液中，將反應液先用氮氣置換，再用氫
氣置換，50℃攪拌反應4小時。反應完畢，反應液過濾，濾液直接濃縮得到0.15g中間體86d。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：275.14
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.75(s,1H),6.99(d,J=8.5Hz,2H),6.36(d,J=8.5Hz,2H),4.73(t,J=5.3Hz,1H),3.80(t,J=7.5Hz,2H),3.68(dd,J=11.0,4.9Hz,1H),3.57(dd,J=6.5,5.3Hz,2H),3.50(dd,J=7.2,5.5Hz,2H),2.81-2.60(m,2H),2.45(dt,J=17.2,4.5Hz,1H),2.14-1.94(m,2H).
步驟5：中間體86e的合成
向單口瓶中，依次加入86d(60mg)、乙腈(20mL)及IBX(184mg)，N2保護下，將混合物加熱至85℃反應60min，反應結束，反應液冷至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濾液旋乾得到0.059g中間體86e。
步驟6：中間體86f的合成
向單口瓶中，依次加入81c(85mg)、86e(53.1mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)及異丙醇(4mL)，滴加乙酸(5.40mg)，室溫攪拌20min，加入氰基硼氫化鈉(95mg)，將混合物室溫反應40min，反應結束，反應液直接濃縮，矽膠柱層析純化得到0.102g中間體86f。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：823.28
步驟7：化合物86的合成
向單口瓶中，依次加入86f(100mg)、檸檬酸(93mg)、甲醇(20mL)和二氯甲烷(10mL)，25℃反應0.5h。反應結
束，反應液減壓蒸除溶劑，加入5mL甲醇打漿，抽濾，收集濾餅，得到0.034g化合物86。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：823.28
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.75(s,1H),10.25(s,1H),8.89(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.79-7.58(m,2H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.04(dd,J=30.2,8.2Hz,3H),6.40(d,J=8.0Hz,2H),5.68(ddt,J=16.6,11.2,5.9Hz,1H),5.13-4.94(m,2H),4.86(d,J=17.2Hz,1H),4.77(d,J=16.2Hz,1H),4.57(dd,J=16.1,6.3Hz,1H),4.06-3.85(m,4H),3.76-3.29(m,8H),3.12-2.78(m,6H),2.70-2.53(m,8H),2.21(p,J=6.4Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),2.01(dt,J=17.0,8.8Hz,4H),1.89(dt,J=14.9,7.3Hz,1H),1.84-1.59(m,3H),0.87(t,J=7.5Hz,3H).
實施例87 化合物87的合成
步驟1：中間體87b的製備
向反應瓶中依次加入原料87a(1g)、1,2-二氯乙烷(20mL)、三乙胺(2.06g)，三氟乙酸酐(1.71g)，室溫反應。反應完畢，加水淬滅，加入乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析，得到中間體87b(850mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.22-7.12(m,4H),3.71-3.67(m,2H),3.67-3.63(m,2H),3.01-2.97(m,2H),2.97-2.93(m,2H)。
步驟2：中間體87c的製備
0℃下，將硝酸鉀(336mg)緩慢加入中間體87b(850mg)的濃硫酸(8mL)攪拌液中，混合物在0℃繼續反應1h。反應完畢，將反應液倒入冰水中，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至鹼性，EA萃取，有機相分離後濃縮，乾燥，製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體87c(560mg)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.11(dd,J=7.8,2.5Hz,1H),8.05(dt,J=8.2,2.8Hz,1H),7.49(t,J=8.7Hz,1H),3.74-3.68(m,4H),3.20-3.13(m,4H)。
步驟3：中間體87d的製備
向反應瓶中依次加入中間體87c(560mg)、碳酸鉀(808mg)、MeOH(20mL)，將混合物室溫反應。反應完畢，直接濃縮製砂，矽膠柱層析純化，得到中間體87d(450mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：193.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.00(d,J=2.5Hz,1H),7.98-7.93(m,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),3.03-2.95(m,4H),2.84-2.76(m,4H),1.89(s,1H).
步驟4：中間體87e的製備
向反應瓶中依次加入中間體87d(400mg)、N-三級丁氧羰基-4-哌啶酮(498mg)、醋酸(62.5mg)，室溫攪拌1h，再加入三乙醯氧基硼氫化鈉(1323mg)。室溫攪拌過夜。反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉溶液，DCM萃取，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體87e(440mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：376.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.10-7.90(m,2H),7.43-7.36(m,1H),4.09-3.88(m,2H),3.08-2.90(m,4H),2.79-2.56(m,7H),1.71-1.58(m,2H),1.38(s,9H),1.34-1.24(m,2H).
步驟5：中間體87f的製備
合成方法參考實施例73的步驟2，以中間體87e替換中間體73a，得到中間體87f(502mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：276.3。
步驟6：中間體87g的製備
合成方法參考實施例73的步驟3，以中間體87f替換中間體73b，得到中間體87g(400mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：372.2。
步驟7：中間體87h的製備
合成方法參考實施例73的步驟4，以中間體87g替換中間體73c，得到中間體87h(365mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：342.2。
步驟8：中間體87i的製備
向反應瓶中依次加入中間體4d(300mg)，間氯過氧苯甲酸(405mg)，甲苯(30mL)，室溫反應1h。加入DIPEA(0.820mL)，中間體87h(267mg)，室溫反應過夜。反應完畢，加水淬滅，加乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體87i(210mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：677.4。
步驟9：中間體87j的製備
向反應瓶中依次加入中間體87i(210mg)，碳酸鉀(144mg)、MeOH(10mL)，室溫反應。反應完畢，反應液直接濃縮，製砂，矽膠柱層析，得到中間體87j(195mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：581.4。
步驟10：化合物87的製備
向反應瓶中，依次加入中間體87j(190mg)、中間體47c(154mg),1,2-二氯乙烷(30mL)及異丙醇(6.00mL)，滴加醋酸(9.81mg)，攪拌0.5h後加入氰基硼氫化鈉(61.7mg)，80℃反應。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液5mL，DCM萃取，有
機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，依次經過正相柱層析、逆相柱層析純化，得到化合物87(60mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：878.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.94(s,1H),10.19(s,1H),8.86(s,1H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.07-7.01(m,1H),6.55-6.50(m,1H),6.50-6.45(m,1H),5.73-5.61(m,1H),5.07(s,1H),5.06-4.96(m,2H),4.89-4.81(m,1H),4.79-4.70(m,1H),4.60-4.51(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.22-4.14(m,1H),3.99(t,J=7.3Hz,2H),3.68-3.62(m,2H),3.28-3.22(m,1H),3.00-2.84(m,4H),2.83-2.73(m,5H),2.72-2.54(m,5H),2.41-2.29(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.90-1.78(m,3H),1.75-1.59(m,3H),1.57-1.42(m,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)。
實施例88 化合物88的合成
步驟1：中間體88a的合成
向單口瓶中，依次加入28c(500mg)、85e(430mg)、Pd2(dba)3(289mg)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(301mg)、K2CO3(436mg)及三級丁醇(50mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應9h。反應結束，反應液冷至室溫，加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化，得到150mg中間體88a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：624.40
步驟2：中間體88b的合成
向單口瓶中，依次加入88a(250mg)、K2CO3(166mg)、甲醇(25mL)，25℃反應1h。反應完畢，反應液減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化得到0.120g中間體88b。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：528.21
步驟3：中間體88c的合成
向單口瓶中，依次加入88b(200mg)、乙酸(6.83mg)、14c(188mg)、1,2-二氯乙烷(100mL)、異丙醇(20mL)，攪拌15min後加入氰基硼氫化鈉(59.5mg)，N2保護下，將混合物加熱至80℃反應3h。反應結束，反應液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中。有機相分離，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，得到0.095g中間體88c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：843.16
步驟4：化合物88的合成
向單口瓶中，依次加入88c(36.5mg)、檸檬酸(30mg)、甲醇(20mL)、二氯甲烷(10mL)，25℃反應0.5h。反應液減壓蒸除溶劑，加入5mL甲醇打漿，抽濾，收集濾餅得到0.034g化合物88。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：843.16
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.96(s,1H),9.83(s,1H),8.91(s,1H),8.51(d,J=8.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=11.4Hz,1H),7.13(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=7.9Hz,1H),5.05(dd,J=13.4,5.3Hz,2H),4.31(d,J=16.8Hz,1H),4.21(s,1H),4.14(q,J=10.7,6.2Hz,3H),3.84(t,J=6.8Hz,2H),3.08-2.92(m,6H),2.91-2.76(m,2H),2.70-2.53(m,7H),2.36(qd,J=12.9,4.3Hz,2H),2.21(ddd,J=13.6,8.5,5.5Hz,1H),2.04(ddd,J=13.6,8.5,4.9Hz,3H),2.00-1.87(m,4H),1.79-1.60(m,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H).
實施例89 化合物89的合成
步驟1：中間體89a的製備
向反應瓶中依次加入4-溴碘苯(5g)、4-羥基哌啶(2.68g)、[(2,6-二甲苯基)胺基](氧)乙酸(1.024g)、碘化亞銅(0.505g)、磷酸鉀(9.38g)、DMSO(80mL)，氮氣保護下，將混合物加熱至120℃反應。反應完畢，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析，得到中間體89a(4.92g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：256.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.43-7.20(m,2H),7.00-6.72(m,2H),4.67(s,1H),3.70-3.57(m,1H),3.56-3.43(m,2H),2.95-2.74(m,2H),1.90-1.67(m,2H),1.53-1.33(m,2H)。
步驟2：中間體89b的製備
向反應瓶中依次加入中間體46b(3.18g)、中間體89a(1.5g)、碳酸鉀(2.428g)、[[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物(0.643g)、1,4-二氧六環(50mL)、水(10mL)，氮氣保護下，將混合物加熱至90℃反應。反應完畢，反應液倒入水中，加入EA萃取，有機相濃縮，乾燥，製砂，矽膠柱層析，得到中間體89b(1.52g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：467.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.68(d,J=8.1Hz,1H),7.45-7.28(m,12H),6.98-6.90(m,2H),6.51(d,J=8.1Hz,1H),5.40(s,2H),5.35(s,2H),4.65(d,J=4.3Hz,1H),3.65-3.60(m,1H),3.59-3.51(m,2H),2.89-2.81(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.51-1.40(m,2H)。
步驟3：中間體89c的製備
向反應瓶中依次加入中間體89b(1.1g)、10%Pd/C(0.251g)、乙酸乙酯(30mL)，氫氣保護下，將混合物加熱至50℃反應。反應完畢，抽濾，濃縮，得到中間體89c(600mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：289.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.75(s,1H),7.05-6.99(m,2H),6.91-6.85(m,2H),4.64(d,J=4.3Hz,1H),3.71(dd,J=10.9,4.9Hz,1H),3.66-3.56(m,1H),3.54-3.45(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.68-2.57(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.18-2.06(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.84-1.76(m,2H),1.51-1.40(m,2H)。
步驟4：中間體89d的製備
向反應瓶中依次加入中間體89c(600mg)、乙腈(10mL)及IBX(1457mg)，氮氣保護下，將混合物加熱至85℃反應。反應完畢，冷卻至室溫，抽濾，濾液中加入水，DCM萃取，有機相濃縮，得到中間體89d(470mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：287.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.77(s,1H),7.12-7.05(m,2H),7.02-6.96(m,2H),3.74(dd,J=11.1,4.9Hz,1H),3.58(t,J=6.0Hz,4H),2.70-2.58(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.41(t,J=6.0Hz,4H),2.16-2.08(m,1H),2.06-1.97(m,1H).
步驟5：中間體89e的製備
向反應瓶中依次加入中間體89d(200mg)、2-(三級丁基二甲基矽氧基)乙胺(159mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)，三乙醯氧基硼氫化鈉(370mg)，室溫反應。反應完畢，直接濃縮製砂進行矽膠柱層析，得到中間體89e(313mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：446.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.80(s,1H),7.10-7.03(m,2H),6.96-6.89(m,2H),3.75(dd,J=10.9,4.9Hz,1H),3.68(t,J=6.0Hz,2H),3.66-3.61(m,2H),2.77-2.71(m,4H),2.69-2.60(m,2H),2.52-2.46(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.93-1.87(m,2H),1.41-1.32(m,2H),0.91(s,9H),0.09(s,6H).
步驟6：中間體89f的製備
向反應瓶中依次加入4-羥甲基哌啶(5g)、TBSCl(13.09g)、1H-咪唑(8.87g)及DCM(100mL)，室溫反應。反應完畢，加水淬滅反應，DCM萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析，得到中間體89f(9.1g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 3.42(d,J=6.3Hz,2H),2.97-2.93(m,2H),2.46(td,J=12.1,2.6Hz,2H),1.63-1.55(m,2H),1.55-1.44(m,1H),1.08-0.99(m,2H),0.90(s,9H),0.06(s,6H).
步驟7：中間體89g的製備
向反應瓶中依次加入1-(4-硝基苯基)-4-哌啶酮(5.5g)、中間體89f(8.52g)、醋酸(0.750g)，DMA(150mL)，升溫至80℃，再加入氰基硼氫化鈉(4.71g)，後續補加氰基硼氫化鈉三次，每次2.5g。反應完畢，加水淬滅反應，EA萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析，得到中間體89g(8.52g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：434.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.04-7.98(m,2H),7.01-6.95(m,2H),4.09-3.99(m,2H),3.39(d,J=6.3Hz,2H),2.99-2.91(m,2H),2.87-2.78(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.49-1.39(m,2H),1.38-1.29(m,1H),1.12-1.03(m,2H),0.84(s,9H),0.00(s,6H).
步驟8：中間體89h的製備
合成方法參考實施例83的步驟4，以中間體89g替換中間體83c-1，得到中間體89h(1.35g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：404.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 6.70-6.63(m,2H),6.50-6.44(m,2H),4.54(s,2H),3.41(d,J=6.3Hz,2H),3.38-3.35(m,2H),2.90-2.83(m,2H),2.49-2.40(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.14-2.05(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.66-1.59(m,2H),1.59-1.48(m,2H),1.41-1.30(m,1H),1.16-1.04(m,2H),0.86(s,9H),0.02(s,6H).
步驟9：中間體89i的製備
合成方法參考實施例83的步驟5，以中間體89h替換中間體83d，得到中間體89i(1.75g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：739.4。
步驟10：中間體89j的製備
合成方法參考實施例83的步驟6，以中間體89i替換中間體83e，得到中間體89j(1.11g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：625.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.25-9.93(m,1H),8.82(s,1H),7.97-7.89(m,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.64-7.50(m,2H),6.92(d,J=8.6Hz,2H),5.73-5.61(m,1H),5.04(s,1H),5.00(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.90-4.82(m,1H),4.81-4.68(m,1H),4.61-4.52(m,1H),4.48-4.39(m,1H),3.75-3.67(m,2H),3.26-3.22(m,2H),3.08-2.92(m,3H),2.83-2.73(m,1H),2.64-2.58(m,2H),2.40-2.16(m,3H),2.07-1.98(m,1H),1.94-1.81(m,3H),1.75-1.66(m,3H),1.65-1.54(m,2H),1.45-1.34(m,1H),1.26-1.12(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
步驟11：中間體89k的製備
合成方法參考實施例83的步驟7，以中間體89j替換中間體83f，得到中間體89k(0.5g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：623.4。
步驟12：中間體89m的製備
合成方法參考實施例83的步驟8，以中間體89k替換中間體83g，得到中間體89m(100mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：1052.6。
步驟13：化合物89的製備
向反應瓶中，依次加入中間體89m(100mg)、四氫呋喃(5mL)、乙腈(5mL)、水(5mL)、醋酸(5mL)，40℃反應。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH=8，DCM萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，依次經過正相柱層析、逆相柱層析純化，得到化合物89(40mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：938.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.77(s,1H),10.13(s,1H),8.81(s,1H),7.98-7.87(m,1H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.64-7.46(m,2H),7.05-7.00(m,2H),6.95-6.85(m,4H),5.73-5.61(m,1H),5.15-5.02(m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.89-4.82(m,1H),4.81-4.66(m,1H),4.63-4.49(m,1H),4.42-3.98(m,1H),3.77-3.63(m,5H),3.38-3.34(m,4H),3.01-2.93(m,1H),2.90-2.83(m,2H),2.81-2.74(m,1H),2.66-2.56(m,5H),2.49-2.43(m,2H),2.38-2.26(m,3H),2.23-2.07(m,4H),2.05-1.97(m,2H),1.93-1.87(m,1H),1.83-1.76(m,2H),1.75-1.65(m,5H),1.59-1.43(m,4H),1.36-1.25(m,1H),1.08-0.96(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例90 化合物90的製備
步驟1：中間體90b的製備
向反應瓶中加入中間體三級丁基二甲基矽氧烷基乙醛(5g)，3-胺基-1-丙醇(2.59g)，三乙醯氧基硼氫化鈉(12.16g)和二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(250mL)，25℃反應2h，反應液直接濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得到6.70g中間體90b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 5.32(s,1H),3.62(t,J=5.9Hz,2H),3.41(t,J=6.2Hz,2H),2.66-2.59(m,4H),1.54(p,J=6.5Hz,2H),0.82(s,9H),0.00(s,6H).
步驟2：中間體90c的製備
向反應瓶中加入中間體90b(6g)，三乙胺(5.20g)，三氟乙酸酐(6.48g)和二氯甲烷(150mL)，25℃反應1h，
向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得到1.05g中間體90c。
步驟3：中間體90d的製備
向反應瓶中加入中間體90c(1.05g)，DMP(3.82g)和二氯甲烷(80mL)，25℃繼續反應1.5h，反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分層，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得到136mg中間體90d。
步驟4：中間體90e的製備
向反應瓶中加入中間體90d(149mg)，40b(338mg)，1,2-二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(20mL)，25℃反應20min後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(219mg)，25℃繼續反應16h，反應結束，向反應液中加入二氯甲烷和水，萃取分層，有機相濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得到253mg中間體90e。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：795.23
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.18(s,1H),8.86(s,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.71(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.38(ddd,J=7.0,4.3,2.1Hz,1H),6.98(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),5.67(ddt,J=16.6,10.2,5.9Hz,1H),5.05(s,1H),4.99(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),4.85(dd,J=17.2,1.7Hz,1H),4.76(d,J=16.4Hz,1H),4.57(dd,J=16.0,6.3Hz,1H),3.75(q,J=5.1Hz,2H),3.58-3.45(m,6H),2.96(dt,J=14.7,6.7Hz,1H),2.77(tt,J=9.5,5.2Hz,3H),2.64(q,J=3.9,2.7Hz,2H),2.46(q,J=6.6Hz,2H),2.20(ddd,J=13.9,8.6,5.6Hz,1H),2.02(ddd,J=13.6,8.6,5.4Hz,1H),1.86(dt,J=
11.0,5.2Hz,2H),1.81(q,J=7.1Hz,1H),1.70(dq,J=14.6,7.4Hz,1H),0.84(d,J=22.4Hz,12H),0.00(d,J=4.3Hz,6H).
步驟5：中間體90f的製備
向反應瓶中加入中間體90e(243mg)，碳酸鉀(338mg)和甲醇(35mL)，25℃下反應了20h。反應液直接濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化，得到248mg中間體90f。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：699.29
步驟6：中間體90g的製備
向反應瓶中加入中間體z22(153mg)，2-碘醯基苯甲酸(358mg)和DMSO(5mL)，30℃下反應了3h。向反應液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分層，有機層濃縮，殘留物加入90f(238mg)，1,2-二氯乙烷/異丙醇=5/1的混合溶液(20mL)，25℃反應20min後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(180mg)，25℃繼續反應1.5h，反應結束，反應液直接濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化後，通過逆相柱純化，得到240mg中間體90g。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：981.88
步驟7：化合物90的製備
向反應瓶中加入中間體90g(220mg)，四氫呋喃(22mL)，乙腈(22mL)，水(11mL)和乙酸(22mL)，40℃下反應了23h。向反應液中加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，萃取分層，有機層濃縮，粗產物經矽膠柱層析純化後，通過逆相柱純化，純化得到86mg化合物90。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：867.13
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.07(s,1H),10.33-9.99(m,1H),8.86(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.64-7.57(m,2H),7.38(d,J=8.3Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),6.98(d,J=8.3Hz,1H),5.68(ddt,J=16.5,11.1,6.0Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.86(d,J=17.1Hz,1H),4.80-4.72(m,1H),4.56(td,J=13.2,11.6,5.8Hz,2H),3.47(d,J=6.5Hz,4H),3.24-3.10(m,3H),2.99-2.71(m,9H),2.66-2.52(m,7H),2.45(d,J=8.4Hz,3H),2.18(dq,J=17.5,10.2,9.4Hz,2H),2.01(ddd,J=13.7,8.6,5.2Hz,1H),1.90-1.83(m,1H),1.67(ddt,J=37.5,14.4,7.3Hz,3H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).
實施例91 化合物91的合成
步驟1：中間體93a的合成
向單口瓶中，依次加入z20(600mg)、乙酸鈉(147mg)、1,2-二氯乙烷(100mL)、異丙醇(20mL)，室溫攪拌10min，加入4-氧環已烷甲酸三級丁酯(425mg)，80℃攪拌30min，將反應液降至室溫，加入氰基硼氫化鈉(337mg)，將混合物80℃反應23h。反應結束，將反應液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中。有機相分離，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，得到0.578g中間體93a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：482.52
步驟2：中間體93b-1，93b-2的合成
將中間體93a(570mg)溶於25mL的二甲基亞碸中，濃度約22.8mg/mL，用0.45μm有機濾膜過濾取濾液。通過儀器：YMC高壓製備層析儀，層析柱：COSMOSIL Cholester。流動相A：水(10mmol醋酸銨+0.1%胺水)B：乙腈。拆分液加入二氯甲烷萃取。有機相分離，合併有機相，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，依次得到0.2g中間體93b-1和0.15g中間體93b-2。
93b-1：MS(ESI,[M+H]+)m/z：482.52
93b-2：MS(ESI,[M+H]+)m/z：482.52
步驟3：中間體93c的合成
向單口瓶中，依次加入93b-1(20mg)、二氯甲烷(0.5mL)、三氟乙酸(0.5mL)，室溫下反應過夜。反應結束，向反應液中
加入二氯甲烷和水。有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到0.018g化合物93c。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：426.35
步驟4：化合物91的合成
向單口瓶中，依次加入81c(70mg)、93c(70mg)、N,N-二異丙基乙胺(94mg)及DMF(18mL)，室溫攪拌1min後再加入HATU(83mg)，室溫反應1h。反應結束，向反應液中加入二氯甲烷和水。有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓蒸除溶劑，矽膠柱層析純化後得到0.1g化合物91。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：891.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),10.27(s,1H),8.88(s,1H),7.91(t,J=6.4Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.46(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.15(dd,J=15.3,8.2Hz,2H),5.68(ddt,J=16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.08(s,1H),5.00(dd,J=10.2,1.5Hz,1H),4.89-4.81(m,1H),4.77(d,J=15.4Hz,1H),4.63(s,1H),4.59-4.50(m,3H),3.70(d,J=7.0Hz,2H),3.13(s,2H),2.98(d,J=25.1Hz,3H),2.93(d,J=15.3Hz,1H),2.88-2.70(m,8H),2.60(dt,J=17.2,4.2Hz,2H),2.47(dd,J=12.3,4.3Hz,1H),2.24-2.14(m,2H),2.01(t,J=9.5Hz,1H),1.89(dd,J=13.8,7.2Hz,5H),1.70(dq,J=14.5,7.4Hz,1H),1.51(s,4H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例92 化合物92的合成
合成方法參考實施例91，以中間體93b-2替換93b-1，得到化合物92。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：891.20
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.08(s,1H),10.24(s,1H),8.88(s,1H),7.91(dd,J=8.1,4.1Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.54(d,J=8.0Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.14(dd,J=15.1,8.4Hz,1H),5.68(ddt,J=16.5,10.3,5.9Hz,1H),5.05(s,1H),5.00(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.89-4.81(m,1H),4.77(d,J=15.8Hz,1H),4.66(s,1H),4.61-4.56(m,1H),4.55(d,J=6.5Hz,2H),3.74(t,J=5.9Hz,1H),3.67(d,J=7.7Hz,1H),3.13(s,2H),3.01(s,2H),2.96(dd,J=8.9,6.1Hz,1H),2.85(s,1H),2.83-2.68(m,6H),2.61(dt,J=17.3,4.3Hz,2H),2.55-2.51(m,1H),2.47(dd,J=12.3,4.1Hz,1H),2.19(tdd,J=13.0,8.9,5.4Hz,2H),2.04-1.86(m,2H),1.83-1.62(m,5H),1.44(s,4H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例93、94 化合物93、94的合成
步驟1：中間體95a的合成
向單口瓶中，依次加入2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯(5g)、(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸頻那醇酯(4.57g)、碳酸鉀(7.97g)、四三苯基磷鈀(4.44g)、1,4-二氧六環(150mL)及H2O(30mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應過夜。反應結束後，將反應液過濾除去催化劑，濾液減壓濃縮，矽膠柱層析純化，得到4.57g中間體95a。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：250.21
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(d,J=2.3Hz,1H),7.98(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.93(d,J=8.6Hz,1H),7.51(d,J=12.7
Hz,1H),6.47(d,J=12.8Hz,1H),3.99(q,J=7.0Hz,2H),3.88(s,3H),1.28(t,J=7.0Hz,3H).
步驟2：中間體95b的合成
向單口瓶中，依次加入95a(4g)、1,2-二氯乙烷(100mL)，降溫至0℃左右，滴加三氟乙酸(10.89g)，室溫攪拌1h後，將反應減壓蒸除溶劑後，加入二氯甲烷繼續旋蒸，重複3次，加入1,2-二氯乙烷(100mL)，三乙胺(4.03g)，順-4-胺基環己醇鹽酸鹽(4.58g)，室溫攪拌10min後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(10.12g)，升溫至60℃攪拌過夜。反應完畢，向反應液中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，得到1.95g中間體95b。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：288.95
步驟3：中間體95c的合成
向單口瓶中，依次加入95b(100mg)、二氯甲烷(5mL)、咪唑(46.9mg)及三級丁基二甲基氯矽烷(62.3mg)，將混合物室溫反應過夜。反應結束，向反應液中加入二氯甲烷和水。有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，矽膠柱層析純化，得到2.0g中間體95c。
步驟4：中間體95d的合成
在反應瓶中，將10%鈀碳(0.25g)加入95c(1.9g)的甲醇(250mL)溶液中，將反應液先用氮氣置換3次，再用氫氣置換3次，
室溫攪拌反應3h。反應完畢，抽濾除去催化劑，濾液減壓蒸除溶劑，得到1.6g中間體95d。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：375.29
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.47(d,J=8.4Hz,1H),6.38(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.25(d,J=2.2Hz,1H),5.58(s,2H),4.32(tt,J=12.0,3.9Hz,1H),3.55(tt,J=10.6,4.3Hz,1H),3.24(d,J=5.9Hz,2H),2.64(t,J=6.4Hz,2H),1.84-1.70(m,2H),1.54(td,J=12.7,3.3Hz,2H),1.50-1.42(m,2H),1.36-1.20(m,2H),0.81(s,9H),0.01(s,6H).
步驟5：中間體95e的合成
單口瓶中，依次加入95d(1g)、MeCN(100mL)、溴化銅(0.894g)及亞硝酸三級丁酯(0.275g)，N2保護下，將混合物室溫反應1h。反應結束，反應液經矽膠柱層析純化得到0.37g中間體95e。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：438.1。
步驟6：中間體95f的合成
向單口瓶中，依次加入4d(2g)，甲苯(100mL)，間氯過氧苯甲酸(1.800g)，常溫反應1h後，加入胺水(65.2mL,0.4M)，室溫反應3h後。反應結束，向反應液中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化後，得到1.86g中間體95f。
MS(ESI,[M-H]-)m/z：353.18
步驟7：中間體95g的合成
向微波瓶，依次加入95f(85mg)、95e(120mg)、Pd2(dba)3(22.09mg)、Xantphos(27.9mg)、碳酸銫(236mg)及1,4-二氧六環(15mL)，N2保護下，放入微波反應器中，在400瓦下加熱至100℃反應90分鐘。反應完畢，微波管中反應液轉移到圓底瓶中，加入水，二氯甲烷萃取，萃取液濃縮，矽膠柱層析純化得到0.1g中間體95g。
MS(ESI,MS(ESI,[M+H]+)m/z：710.7
步驟8：中間體95h的合成
在單口瓶中，四丁基氟化銨(1.465mL)加入到95g(260mg)的THF(25mL)攪拌液中，室溫反應過夜。反應結束，將反應液加入二氯甲烷和水萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經矽膠柱層析純化，得232mg中間體95h。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：596.24
步驟9：中間體95i的合成
向單口瓶中，依次加入95h(200mg)、DMSO(10mL)、IBX(141mg)，將混合物加熱至50℃反應1.5h。反應完畢，反應液冷至室溫，加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到0.2g中間體95i。
MS(ESI,[M+Na]+)m/z：616.17
步驟10：中間體95j，96k的合成
向反應瓶中，依次加入95i(0.2g)、1,2-二氯乙烷(100mL)、異丙醇(20mL)、z16(388mg)，室溫攪拌10min加入氰基硼氫化鈉(52.7mg)，N2保護下，將混合物室溫反應2h。反應結束，反應液倒入二氯甲烷和水的混合溶液中萃取。有機相分離，合併有機相，飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇)依次得到前峰，後峰。將前峰逆相純化得到0.045g中間體95j，將後峰逆相純化得到0.04g中間體96k。
中間體95j：MS(ESI,[M+Na]+)m/z：871.16
中間體96k：MS(ESI,[M+Na]+)m/z：871.16
步驟11：化合物93的合成
向反應瓶中，依次加入95j(14mg)、檸檬酸(3.17mg)、甲醇(20mL)，25℃超聲2min。反應液減壓蒸除溶劑，得到0.019g化合物93。
化合物93：MS(ESI,[M+Na]+)m/z：849.27
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.10(s,1H),10.51(s,1H),8.93(s,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.57(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),5.67(ddt,J=16.4,10.2,5.9Hz,1H),5.04(s,1H),4.99(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.84(dt,J=17.2,1.6Hz,1H),4.77(dd,J=16.0,5.6Hz,1H),4.66-4.54(m,3H),4.28(d,J=21.8Hz,2H),4.15(s,2H),3.40(t,J=6.6Hz,2H),2.95(ddd,J=16.3,8.6,5.6Hz,1H),2.89-2.80(m,2H),2.80-2.75(m,2H),2.73(d,J=15.3Hz,2H),2.66-2.60(m,3H),2.56-2.52(m,1H),2.25-2.15(m,2H),2.11(d,J=13.4Hz,2H),2.03-1.92(m,3H),1.87(dt,J
=14.7,7.3Hz,1H),1.69(dq,J=13.4,6.1Hz,3H),1.41(d,J=11.2Hz,2H),0.85(t,J=7.5Hz,3H).
步驟12：化合物94的合成
向反應瓶中，依次加入95k(45mg)、檸檬酸(10.18mg)、甲醇(20mL)，25℃超聲2min。反應液減壓蒸除溶劑，得到0.044g化合物94。
化合物94：MS(ESI,[M+Na]+)m/z：849.27
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.11(s,1H),10.52(s,1H),8.94(s,1H),7.94(d,J=8.1Hz,1H),7.87-7.70(m,4H),7.63(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),5.69(ddt,J=16.6,10.2,5.9Hz,1H),5.07(s,1H),5.01(d,J=10.4Hz,1H),4.86(dd,J=17.1,1.7Hz,1H),4.78(dd,J=16.3,5.6Hz,1H),4.60(ddd,J=22.2,14.1,5.6Hz,2H),4.49(d,J=6.4Hz,3H),4.36(s,2H),3.47(d,J=6.5Hz,2H),3.02-2.96(m,1H),2.90(q,J=5.9Hz,2H),2.84-2.78(m,2H),2.72(d,J=15.3Hz,3H),2.63(d,J=15.3Hz,3H),2.57-2.52(m,1H),2.21(ddt,J=14.7,11.3,5.3Hz,4H),2.03(ddd,J=13.6,8.7,5.3Hz,1H),1.90(dq,J=14.7,7.4Hz,1H),1.71(q,J=7.2Hz,5H),1.51(d,J=11.9Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例95、96 化合物95和96的合成
步驟1：中間體97a的製備
向反應瓶中依次加入1-甲基-3,5-二硝基-2-吡啶酮(3g)、N-三級丁氧羰基-3-哌啶酮(2g)、MeOH(40mL)和胺水(8.64mL)，微波加熱至120℃反應5min，同樣條件重複4份。反應完畢，合併反應液，濃縮除去甲醇，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體97a(2.35g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：280.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.18(d,J=2.6Hz,1H),8.47(d,J=2.6Hz,1H),4.66(s,2H),3.64(t,J=5.9Hz,2H),2.96(t,J=5.9Hz,2H),1.44(s,9H).
步驟2：中間體97b的製備
向反應瓶中依次加入中間體97a(1.6g)、10%Pd/C(0.305g)及MeOH(20mL)，氫氣置換多次後氫氣保護下，常溫反應過夜。反應完畢，抽濾，濃縮，得到中間體97b(1.40g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：250.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.75(d,J=2.6Hz,1H),6.68(d,J=2.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.33(s,2H),3.51(t,J=5.9Hz,2H),2.64(t,J=5.9Hz,2H),1.42(s,9H).
步驟3：中間體97c的製備
向反應瓶中依次加入亞硝酸鈉(1.826g)、碘化鉀(4.39g)，水(20.00mL)，MeCN(20mL)，對甲苯磺酸(5.04g)，中間體97b(1.1g)，室溫反應。反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉溶液、飽和亞硫酸鈉溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相分離，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體97c(1.11g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：361.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),4.46(s,2H),3.56(t,J=5.9Hz,2H),2.78(t,J=5.9Hz,2H),1.42(s,9H).
步驟4：中間體97d的製備
向反應瓶中依次加入中間體97c(1.1g)、DCM(10mL)及三氟乙酸(10mL)，氮氣保護下，室溫反應。反應完畢，濃縮，得到中間體97d(1.50g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：261.1。
步驟5：中間體97e的製備
0℃下，向反應瓶中依次加入中間體97d(1.50g)、THF(20mL)、三乙胺(1.854g)，三氟乙酸酐(0.962g)，室溫反應。反應完畢，加水淬滅反應，DCM萃取，有機相濃縮，製砂進行矽膠柱層析，得到中間體97e(0.9g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：357.0。
步驟6：中間體97f的製備
向反應瓶中依次加入中間體95f(300mg)、中間體97e(333mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(78mg)、Xantphos(99mg)、碳酸銫(832mg)和1,4-二氧六環(5mL)，氮氣置換三次後，氮氣保護下，100℃反應，待反應完畢，降至室溫，繼續加甲醇攪拌反應1h。反應液直接濃縮製砂，矽膠柱層析，得到中間體97f(0.35g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：485.2。
步驟7：中間體97g-1,97g-2的製備
向反應瓶中，依次加入中間體z16(300mg)、4-羥甲基環己酮(187mg)、醋酸鈉(80mg)、1，2-二氯乙烷(20mL)、異丙醇(4.00mL)，攪拌0.5h後加入氰基硼氫化鈉(184mg)，80℃反應。
反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)，DCM萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析(二氯甲烷/甲醇)，先洗脫出中間體97g-1(40mg)，後洗脫出中間體97g-2(180mg)。
97g-1：MS(ESI,[M+H]+)m/z：384.2。
97g-2：MS(ESI,[M+H]+)m/z：384.2。
步驟8：化合物97h-1的製備
向反應瓶中，依次加入97g-1(40mg)、IBX(43.8mg)、乙腈(10mL)及三氟化硼乙醚(0.132mL)，氮氣保護下，室溫反應。反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，二氯甲烷萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到中間體97h-1(45mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：382.2。
步驟9：中間體97i-1的製備
向反應瓶中，依次加入中間體97f(50mg)、中間體97h-1(45mg)、1,2-二氯乙烷(20mL)、異丙醇(4.00mL)，攪拌0.5h後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(65mg)，80℃反應。反應完畢，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)，DCM萃取，有機相用飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，矽膠柱層析純化，得到中間體97i-1(33mg)..
MS(ESI,[M+H]+)m/z：850.4。
步驟10：化合物95的製備
向反應瓶中，依次加入中間體97i-1(28mg)、二氯甲烷(10mL)、甲醇(4.00mL)，檸檬酸(6.33mg)的甲醇溶液(1mL)，溶清後，濃縮，除去溶劑，加入正己烷打漿，抽濾，乾燥，得到化合物95(33mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：850.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.09(s,1H),10.41(s,1H),8.92(s,1H),8.63-8.56(m,1H),8.10(s,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),5.73-5.62(m,1H),5.07(s,1H),5.00(d,J=10.2Hz,1H),4.85(d,J=17.1Hz,1H),4.76(d,J=16.1Hz,1H),4.65-4.52(m,2H),4.26(s,2H),4.15(s,2H),3.74(s,2H),3.03-2.73(m,8H),2.72-2.66(m,2H),2.65-2.56(m,4H),2.25-2.16(m,2H),2.07-1.98(m,1H),1.94-1.83(m,4H),1.76-1.61(m,3H),1.61-1.55(m,2H),1.53-1.43(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)。
步驟11：化合物96的製備
參考化合物95的製備過程，將97g-1替換成97g-2。得到化合物96。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：850.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),10.42(s,1H),8.92(s,1H),8.59(d,J=2.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),5.74-5.62(m,1H),5.08(s,1H),5.01(d,J=10.2Hz,1H),4.89-4.82(m,1H),4.80-4.71(m,1H),4.66-4.49(m,4H),4.42(s,2H),3.75(s,2H),3.01-2.86(m,6H),2.84-2.74(m,3H),2.71-
2.67(m,4H),2.65-2.57(m,6H),2.56-2.52(m,2H),2.25-2.18(m,2H),2.17-2.09(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.98-1.86(m,3H),1.76-1.65(m,2H),1.52-1.38(m,2H),1.08-0.97(m,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H).
實施例97 化合物97的製備
步驟1：中間體99b的合成
向單口瓶中，依次加入中間體99a(8g)、1,4-二噁-8-氮雜螺[4.5]癸烷(5.60g)、4-甲基苯磺酸水合物(0.338g)及甲苯(60mL)，N2保護下，將混合物加熱至150℃反應3小時。反應結束，反應液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：石油醚/乙酸乙酯)得到目標中間體99b(5.0g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：350.10
步驟2：中間體99c的合成
向單口瓶中，依次加入中間體99b(5g)、醋酸(0.857g)、三乙醯氧基硼氫化鈉(9.08g)及1,2-二氯乙烷(100mL)，室溫反應過夜。反應結束，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，經矽膠柱層析純化得到中間體99c(3.9g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：352.15
步驟3：中間體99d的合成
向單口瓶中，依次加入中間體99c(700mg)、水(10mL)及鹽酸(3M，1.417mL)，將混合物加熱至100℃反應6小時。反應結束，反應液冷至室溫，加入飽和碳酸氫鈉調節pH至8-9，二氯甲烷萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到目標中間體99d(0.65g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：308.10
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.29(d,J=2.1Hz,1H),7.26(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),2.95-2.79(m,7H),2.79-2.67(m,2H),2.34(t,J=6.0Hz,4H),2.04-1.95(m,1H),1.65-1.53(m,1H).
步驟4：中間體99e的合成
0℃下，N2保護下，將硼氫化鈉(160mg)加入到中間體99d(650mg)的甲醇(30mL)攪拌液中，混合物在0℃攪拌反應0.5h，升至室溫。反應結束，向反應液中加入飽和氯化銨(10mL)
淬滅反應，再加入飽和碳酸氫鈉調節pH至鹼性，二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到中間體99e(0.57g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：310.03
步驟5：中間體99f的合成
向單口瓶中，依次加入中間體99e(570mg)、二氯甲烷(30mL)、咪唑(250mg)及三級丁基氯二甲基矽烷(332mg)，將混合物室溫反應2小時。反應結束，向反應液中加入水(40mL)，二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體99f(0.77g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：424.24
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.28-7.21(m,2H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),3.74-3.63(m,1H),2.85-2.64(m,7H),2.45-2.24(m,2H),1.97-1.90(m,1H),1.78-1.66(m,2H),1.58-1.50(m,1H),1.47-1.37(m,2H),0.87(s,9H),0.04(s,6H).
步驟6：中間體99g的合成
向單口瓶中，依次加入中間體99f(720mg)、二苯基甲亞胺(430mg)、Pd2(dba)3(155mg)及BINAP(211mg)，三級丁醇鈉(326mg)和甲苯(10mL)，N2保護下，將混合物加熱至100℃反應5小時。反應結束，反應液冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體99g(0.82g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：525.58
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 7.65-7.59(m,2H),7.53-7.48(m,1H),7.43(dd,J=8.2,6.7Hz,2H),7.33(dd,J=5.1,1.9Hz,3H),7.16-7.10(m,2H),6.80(d,J=8.1Hz,1H),6.43(d,J=2.1Hz,1H),6.37(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),3.65(tt,J=8.4,3.7Hz,1H),2.80-2.61(m,4H),2.61-2.53(m,3H),2.29(dt,J=21.0,9.1Hz,2H),1.92-1.83(m,1H),1.75-1.65(m,2H),1.51-1.34(m,3H),0.86(s,9H).
步驟7：中間體99h的合成
向單口瓶中，依次加入中間體99g(800mg)、鹽酸羥胺(137mg)、乙酸鈉(215mg)及甲醇(20mL)，室溫反應1小時。反應結束，向反應液中加入水(30mL)，二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體99h(0.42g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：361.29
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 6.70(d,J=8.2Hz,1H),6.32(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),6.25(d,J=2.3Hz,1H),4.69(s,2H),3.83-3.60(m,1H),2.89-2.71(m,2H),2.68-2.51(m,5H),2.44-2.26(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.80-1.67(m,2H),1.54-1.37(m,3H),0.87(s,9H),0.04(s,6H).
步驟8：中間體99i的合成
向單口瓶中，依次加入中間體4d(420mg)、甲苯(10mL)、間氯過氧苯甲酸(561mg)，室溫反應30分鐘，加入DIPEA
(841mg)和中間體99h(391mg)，將混合物50℃反應過夜。反應結束，將反應液倒入乙酸乙酯(50mL)中稀釋，緩慢加入飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅過氧化物，有機相分離，水相再用乙酸乙酯萃取，合併有機相。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體99i(0.47g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：696.28
步驟9：中間體99j的合成
向單口瓶中，依次加入中間體99i(280mg)、四丁基氟化銨(421mg)、THF(20mL)，N2保護下，50℃反應4小時。反應結束，向反應液中加入二氯甲烷和水萃取。有機相分離，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，加入飽和食鹽水洗滌後無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，粗產物經過矽膠柱層析分離(溶析劑：二氯甲烷/甲醇)得到目標中間體99j(209mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：582.29
步驟10：中間體99k的合成
向單口瓶中，依次加入中間體99j(172mg)、IBX(124mg)、DMSO(5mL)，N2保護下，將混合物加熱至80℃反應2小時。反應結束，將反應液倒入乙酸乙酯和水的混合溶液中，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到目標中間體99k(224mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：580.25
步驟11：化合物97的合成
向單口瓶中，依次加入中間體99k(30mg)、中間體z16(45mg)、1,2-二氯乙烷(5mL)，異丙醇(1.000mL)，乙酸鈉(9.8mg)，室溫攪拌20分鐘，加入氰基硼氫化鈉(14.68mg)，將混合物60℃反應過夜。反應結束，反應液冷至室溫，減壓蒸除溶劑，濃縮物經矽膠柱層析分離純化得到化合物97(10mg)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：835.25
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 11.09(s,1H),10.17(d,J=17.3Hz,1H),8.86(s,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),7.71(dt,J=8.2,2.0Hz,2H),7.60(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),5.67(ddt,J=16.5,10.2,5.9Hz,1H),5.05(d,J=1.7Hz,1H),5.00(dd,J=10.3,1.5Hz,1H),4.86(dd,J=17.1,1.7Hz,1H),4.76(d,J=16.2Hz,1H),4.60(dd,J=11.9,5.0Hz,2H),4.19(s,2H),4.08(s,2H),2.97(dt,J=15.4,7.7Hz,3H),2.86-2.66(m,7H),2.64-2.59(m,1H),2.55(d,J=4.8Hz,1H),2.20(dt,J=13.7,8.0Hz,2H),2.1(m,2H),2.02(ddd,J=13.6,8.6,5.3Hz,5H),1.89(dd,J=13.8,7.3Hz,1H),1.71(dt,J=13.7,7.3Hz,1H),1.57(d,J=49.0Hz,3H),0.87(t,J=7.3Hz,3H).
試驗例1：化合物對K562細胞Wee1的降解作用
取處於生長狀態良好的K562細胞，收集至離心管，調整細胞密度至1.5×106個/mL，接種于6孔板上(1mL/孔)，用完全培養基將不同化合物進行稀釋，使化合物最終濃度為20nM和100nM(1mL/孔)，同時設置對照。細胞培養箱中培養24小時後，收
集細胞進行蛋白提取，使用BCA蛋白定量試劑盒(廠家：Thermofisher)進行蛋白定量，統一各蛋白樣品至相同濃度，分裝，保存在-20℃冰箱。蛋白樣品中加入含有DTT的4×loading buffer(廠家：Thermofisher)，金屬浴100℃變性10分鐘。變性後的蛋白樣品進行電泳，上樣量為20μg/孔，恒壓120V，時間70分鐘。使用半乾轉印系統進行轉膜，選擇恒定電流(0.8mA*cm2)，時間90分鐘。轉膜結束後，5%的BSA的TBST溶液室溫封閉2小時，然後一級抗體2℃-8℃孵育過夜，GAPDH(廠家：R&D)按1：10000稀釋，Wee1(廠家：CST)按1：1000稀釋。1×TBST室溫洗膜四次，每次7分鐘。二級抗體室溫孵育2小時，Goat Anti-Rabbit IgG H&L(HRP)或Goat anti-mouse IgG H&L(HRP)(廠家：Abcam)按1：2000稀釋。1×TBST室溫洗膜四次，每次8分鐘。Azure Sapphire RGBNIR多光譜鐳射成像系統選擇CHEMILUMINESCENCE模組顯影，使用Azure Spot軟體選擇Analysis Toolbox進行灰度掃描，擬合量效曲線，計算降解率。試驗結果見表1。
表1
試驗例2：體外細胞增殖抑製活性
2-1、U2OS細胞增殖抑製活性測定
取處於生長狀態良好的U2OS細胞，PBS清洗，胰酶消
化，完全培養基終止，收集至離心管，調整細胞密度至5×104個/mL，接種于96孔板上(100μL/孔)，同時使用奈升加樣儀進行化合物加樣，使化合物最終濃度為10000nM-4.57nM，2個複孔，同時設置對照。細胞培養箱中繼續培養72小時後，加入檢測試劑CCK-8(廠家：北京同仁化學，10μL/孔)，細胞培養箱中孵育2小時後，PerkinElmer Envision酶標儀450nm處檢測其吸光值，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC50。試驗結果見表2。
2-1、A427細胞增殖抑製活性測定
取處於生長狀態良好的A427細胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培養基終止，收集至離心管，調整細胞密度至6×104個/mL，接種于96孔板上(100μL/孔)，同時使用奈升加樣儀進行化合物加樣，使化合物最終濃度為10000nM-4.57nM，2個複孔，同時設置對照。細胞培養箱中繼續培養72小時後，加入檢測試劑CCK-8(廠家：北京同仁化學，10μL/孔)，細胞培養箱中孵育2小時後，PerkinElmer Envision酶標儀450nm處檢測其吸光值，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC50。試驗結果見表2。
2-1、LoVo細胞增殖抑製活性測定
取處於生長狀態良好的LoVo細胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培養基終止，收集至離心管，調整細胞密度至1×105個/mL，接種于96孔板上(100μL/孔)，同時使用奈升加樣儀進行化合物加樣，使化合物最終濃度為10000nM-4.57nM，2個複孔，同時設置對照。細
胞培養箱中繼續培養72小時後，加入檢測試劑CCK-8(廠家：北京同仁化學，10μL/孔)，細胞培養箱中孵育5.5小時後，PerkinElmer Envision酶標儀450nm處檢測其吸光值，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC50。試驗結果見表2。
表2
試驗例3：體外激酶抑製與選擇性
3.1 Wee1抑製活性
Wee1激酶溶液(廠家：Invitrogen，濃度5nM)與LanthaScreenTM Eu-anti-GST溶液(廠家：Invitrogen，濃度2nM)，按1：1混合，按每孔5μL加入至檢測孔中，用奈升加樣儀將DMSO溶解的不同化合物加入到檢測孔中，使化合物最終濃度為1000nM-0.244nM，2個複孔，同時設對照。再加入5μL Kinase Tracer 178(廠家：Invitrogen，濃度25nM)，室溫孵育1小時；PerkinElmer Envision多功能酶標儀進行檢測(激發320nm，發射615nm/665nm)，採用四參數擬合，計算IC50。
3.2 Myt1抑製活性
Myt1激酶溶液(廠家：Invitrogen，濃度5nM)與LanthaScreenTM Eu-anti-GST溶液(廠家：Invitrogen，濃度2nM)，按1：1混合，按每孔8μL加入至檢測孔中，用奈升加樣儀將DMSO溶解的不同化合物加入到檢測孔中，使化合物最終濃度為1000nM-0.244nM，2個複孔，同時設對照。再加入4μL Kinase Tracer 178(廠家：Invitrogen，濃度2nM)，室溫孵育1小時；PerkinElmer Envision多功能酶標儀進行檢測(激發320nm，發射615nm/665nm)，採用四參數擬合，計算IC50。
3.3 PLK1抑製活性
PLK1激酶溶液(廠家：Carna，濃度5nM)，按每孔8μL加入至檢測孔中，用奈升加樣儀將DMSO溶解的不同化合物加入到檢測孔中，使化合物最終濃度為1000nM-0.244nM，2個複孔，同時設
對照。加入5μL 1×MAb Anti GST-Eu cryptate Kinase Binding溶液(廠家：Cisbio)至檢測孔中，再加入5μL Staurosporine-Red(廠家：Cisbio，濃度25nM)，室溫孵育1小時；PerkinElmer Envision多功能酶標儀進行檢測(激發320nm，發射620nm/665nm)，採用四參數擬合，計算IC50。
表3
試驗例4：體外肝微位體穩定性
肝微粒體溫孵樣本製備為混合PBS緩衝液(pH=7.4)，肝微粒體溶液(0.5mg/mL)，受試化合物及NADPH+MgCl2溶液於37℃及300rpm孵育1小時。0小時樣本製備為混合PBS緩衝液(pH=7.4)，肝微粒體溶液(0.5mg/mL)，受試化合物。樣本加入含內標的乙腈溶液經蛋白沉澱製備上清液，稀釋後用於LC/MS/MS測定。結果見表4。
表4
試驗例5：小鼠藥代動力學
ICR小鼠，體重18~22g，適應3~5天后，隨機分組，每組9隻，按10mg/kg劑量靜脈或灌胃給予實驗化合物的溶液。采血時間點為給藥後15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h，於眼眶取血製備待測血漿樣品。吸取20μL待測血漿樣品和標曲樣品，加入含內標的乙腈溶液經蛋白沉澱得到上清液，稀釋後用於
LC/MS/MS測定。採用非房室模型擬合，藥代參數見表5。
表5
試驗例6：體外細胞CDK1磷酸化活性
取處於生長狀態良好的U2OS細胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培養基終止，收集至離心管，調整細胞密度至2×105個/mL，接種于384孔板上(40μL/孔)，37℃孵育過夜；使用奈升加樣儀進行化合物加樣，使化合物最終濃度為10000nM-0.61nM，2個複孔，同時設置對照；細胞繼續培養2小時後，棄上清，每孔加入40μL多聚甲醛(廠家：生工生物)，室溫孵育20分鐘；棄上清，每孔加入40μL PBS清洗2遍後，每孔加入40μL冰甲醇(廠家：Merck)，室溫孵育10分鐘；棄上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍後，每孔加入40μL 2% BSA-TBST封閉液，室溫孵育60分鐘；每孔加入20μL用封閉液配製好的GAPDH/G3PDH鼠抗和Phospho-cdc2(Tyr15)(10A11)兔抗混合液(廠家：CST)，4℃孵育過夜；棄上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍後，每孔加入20μL用封閉液配製好的Anti-mouse IgG(H+L)(DylightTM 680 Conjugate)抗體和Anti-rabbit IgG(H+L)(DylightTM 800 4×PEG
Conjugate)抗體混合液(廠家：CST)，室溫避光孵育45分鐘；棄上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍後，Azure SapphireTM雙模式多光譜鐳射成像系統進行檢測(In-Cell WB-800nm,680nm)，採用四參數擬合，計算IC50。試驗結果見表6。
表6
試驗例7：體外細胞蛋白降解活性
A427細胞WEE1蛋白降解活性測定
取處於生長狀態良好的A427細胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培養基終止，收集至離心管，調整細胞密度至2×105個/mL，接種于384孔板上(40μL/孔)，37℃孵育過夜；使用奈升加樣儀進行化合物加樣，使化合物最終濃度為1000nM-0.061nM，2個複孔，同時設置對照；細胞繼續培養24小時後，棄上清，每孔加入40μL多聚甲醛(廠家：生工生物)，室溫孵育20分鐘；棄上清，每孔加入40μL PBS清洗2遍後，每孔加入40μL冰甲醇(廠家：Merck)，室溫孵育10分鐘；棄上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍後，每孔加入40μL 2% BSA-TBST封閉液，室溫孵育60分鐘；每孔加入20μL用封閉液配製好的GAPDH鼠抗(廠家：R&D)和Wee1兔抗混合液(廠家：CST)，4℃孵育
過夜；棄上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍後，每孔加入20μL用封閉液配製好的Anti-mouse IgG(H+L)(DylightTM 680 Conjugate)抗體和Anti-rabbit IgG(H+L)(DylightTM 800 4×PEG Conjugate)抗體混合液(廠家：CST)，室溫避光孵育45分鐘；棄上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍後，Azure SapphireTM雙模式多光譜鐳射成像系統進行檢測(In-Cell WB-800nm,680nm)，四參數分析，擬合量效曲線，計算DC50(降解率達到50%時的藥物濃度)和Dmax(最大降解率)。實驗結果見表7。
A427細胞MYT1蛋白降解活性測定
取處於生長狀態良好的A427細胞，PBS清洗，胰酶消化，完全培養基終止，收集至離心管，調整細胞密度至2×105個/mL，接種于384孔板上(40μL/孔)，37℃孵育過夜；使用奈升加樣儀進行化合物加樣，使化合物最終濃度為1000nM-0.061nM，2個複孔，同時設置對照；細胞繼續培養24小時後，棄上清，每孔加入40μL多聚甲醛(廠家：生工生物)，室溫孵育20分鐘；棄上清，每孔加入40μL PBS清洗2遍後，每孔加入40μL冰甲醇(廠家：Merck)，室溫孵育10分鐘；棄上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍後，每孔加入40μL 2% BSA-TBST封閉液，室溫孵育60分鐘；每孔加入20μL用封閉液配製好的GAPDH鼠抗(廠家：R&D)和Myt1兔抗混合液(廠家：CST)，4℃孵育過夜；棄上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍後，每孔加入20μL用封閉液配製好的Anti-mouse IgG(H+L)(DylightTM 680 Conjugate)抗體
和Anti-rabbit IgG(H+L)(DylightTM 800 4×PEG Conjugate)抗體混合液(廠家：CST)，室溫避光孵育45分鐘；棄上清，每孔加入40μL TBST清洗2遍後，Azure SapphireTM雙模式多光譜鐳射成像系統進行檢測(In-Cell WB-800nm,680nm)，四參數分析，擬合量效曲線，計算DC50(降解率達到50%時的藥物濃度)和Dmax(最大降解率)。實驗結果見表7。
表7
試驗例8：LOVO人結直腸癌裸小鼠皮下移植瘤模型的藥效評價
在SPF級雌性裸小鼠(來源：上海市計劃生育科學研究所實驗動物經營部)右側腋窩皮下接種LOVO細胞，5×106個/隻。待腫瘤平均體積達100mm3左右時，將動物分組。
分組當天為第0天，從第0天開始，每天灌胃給藥一次。每週測2-3次瘤體積，同時稱小鼠體重，記錄資料；每日觀察與記錄小鼠一般表現。實驗結束後剝取腫瘤並稱重、拍照。
檢測指標及計算公式如下：
腫瘤體積，TV(mm3)=1/2×(a×b2)；其中，a為腫瘤長徑，b為腫瘤短徑。
相對腫瘤體積，RTV=TVt/TV0；其中，TV0為第0天腫瘤體積，TVt為每一次測量時的腫瘤體積。
相對腫瘤增殖率，T/C(%)=TRTV/CRTV×100%；其中，TRTV為治療組RTV；CRTV為溶媒對照組RTV。
腫瘤生長抑製率，TGI(%)=(1-TW/TW0)×100%；其中，TW為治療組瘤重，TW0為溶媒對照組瘤重。
體重變化率，WCR(%)=(Wtt-Wt0)/Wt0×100%；其中，Wt0為第0天小鼠體重，Wtt為每一次測量時的小鼠體重。
試驗結果：申請測試化合物具有良好的體內藥效，具體的針對LOVO人結直腸癌裸小鼠皮下移植瘤模型具有良好的腫瘤抑製作用(比如瘤重及腫瘤的體積降低，相對腫瘤增殖率低，腫瘤生長抑製率高)，體重變化不明顯。
Claims (26)
- 一種式I’化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，---表示單鍵或者雙鍵；X1、X2或X3分別獨立地選自N或C；R1選自氫、C1-8烷基、C3-10環烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基-C1-8烷基-，所述C1-8烷基、C3-10環烷基、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基-C1-8烷基-任選地被一個或多個鹵素、羥基、胺基或氰基取代；R2分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-8烷基或=O；p選自0、1、2或3；環E選自C5-6環烯基或不存在；R4分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-8烷基，所述C1-8烷基任選地被羥基、鹵素、胺基或氰基取代；n選自0、1、2、3或4；X選自-NH-、-CONH-或鍵；X4選自N或CH；環A不存在，或者環A選自C5-6員環烯基、5-10員雜環烯基、苯基或5-6員雜芳基；環B選自苯基或吡啶基；環C不存在，或者環C選自咪唑酮基、吡咯二酮基、吡咯酮基、異唑基或呋喃基；
R3分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-8烷基；m選自0、1、2或3；LnK1選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、-Cy2-Cy3-、-Alk1-、-Cy4-、-Cy4-Alk1-或-Cy2-Alk1-Cy3-Alk1-；其中Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C3-10環烷基或3-16員雜環烷基，所述C3-10環烷基或3-16員雜環烷基任選地被一個或多個R’取代，所述R’選自=O、CN、鹵素、OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Alk1選自-C1-20烷基-、-C2-20烯基-或-C2-20炔基-，所述-C1-20烷基-、-C2-20烯基-或-C2-20炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子、氮原子或硫原子替換，所述-C1-20烷基-、-C2-20烯基-或-C2-20炔基-任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH或-NH2取代；Cy選自鍵、苯基、3-16員雜環基或7-16員碳環；所述苯基、3-16員雜環基或7-16員碳環任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；條件是，當環E不存在時，LnK1選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、或-Cy2-Cy3-、-Cy4-或-Cy2-Alk1-Cy3-Alk1-。 - 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，---表示單鍵或者雙鍵；X1、X2或X3分別獨立地選自N或C；R1選自氫、C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基-C1-8烷基-，所述C2-8烯基、C2-8炔基或C3-10環烷基-C1-8烷基-任選地被一個或多個鹵素、羥基、胺基或氰基取代；R2分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-8烷基或=O；p選自0、1、2或3；環E選自C5-6環烯基或不存在；R4分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-8烷基，所述C1-8烷基任選地被羥基、鹵素、胺基或氰基取代；n選自0、1、2、3或4；X選自-NH-、-CONH-或鍵；X4選自N或CH；環A不存在，或者環A選自C5-6員環烯基、5-10員雜環烯基、苯基或5-6員雜芳基；環B選自苯基或吡啶基；環C選自不存在，或者環C選自咪唑酮基、吡咯二酮基、吡咯酮基、異唑基或呋喃基；
R3分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-8烷基；m選自0、1、2或3；LnK1選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、或-Cy2-Cy3-；其中Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C3-10環烷基或3-16員雜環烷基；Alk1選自-C1-12烷基-，所述-C1-12烷基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換；Cy選自鍵、苯基或3-16員雜環基。 - 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，X1、X2、X3中至少有一個選自C；任選地，X1選自N，X2選自N，X3選自C；任選地，X1選自C，X2選自N，X3選自C；任選地，X1選自C，X2選自C，X3選自N。
- 如請求項1-3任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述R1選自氫、C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基-C1-6烷基-，所述C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基-C1-6烷基-任選地被一個或多個鹵素、羥基、胺基或氰基取代；或者，R1選自氫、C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-4環烷基-C1-4烷基-，所述C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或C3-4環烷基-C1-4烷基-任選地被一個或多個鹵素、羥基、胺基或氰基取代；或者，R1選自氫、C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基或C3-4環烷基-C1-3烷基-，所述C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-4烯基或C3-4環烷基-C1-3烷基-任選地被一個或多個鹵素取代；或者，R1選自氫、C1-3烷基、環丙基、C2-3烯基或環丙基-C1-2烷基-；所述C1-3烷基、環丙基、C2-3烯基或環丙基-C1-2烷基-任選地被一個或多個氟取代；或者，R1選自氫、C1-3烷基、環丙基、環丙基-CH2-或任選地被一個或多個氟取代的烯丙基；或者，R1選自氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、、
或
- 如請求項1-4任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，R2分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-6烷基或=O；任選地，R2分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、C1-3烷基或=O；任選地，R2分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基、甲基或=O；任選地，R2分別獨立地選自鹵素、羥基、胺基、氰基或=O；任選地，R2分別獨立地選自鹵素或=O；任選地，R2分別獨立地選自氟或=O；任選地，p選自0、1或2。
- 如請求項1-5任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，環E選自環戊烯基或不存在。
- 如請求項1-6任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，R4分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個羥基、鹵素、胺基或氰基取代；任選地，R4分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-4烷基，所述C1-4烷基任選地被一個或多個羥基、鹵素、胺基或氰基取代；任選地，R4分別獨立地選自羥基或C1-6烷基，所述C1-6烷基任選地被一個或多個羥基取代；任選地，R4分別獨立地選自羥基或C1-3烷基，所述C1-3烷基任選地被一個或多個羥基取代；任選地，R4分別獨立地選自羥基或C2-3烷基，所述C2-3烷基任選地被一個或多個羥基取代；任選地，R4分別獨立地選自羥基、乙基或；
任選地，n選自0、1、2、3或4；任選地，n選自0、1、2或3；任選地，n選自1或2。 - 如請求項1-7任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，環A不存在，或者環A選自C5-6員環烯基、5-8員雜環烯基、苯基或5-6員雜芳基；任選地，環A不存在，或者環A選自環戊烯基、5-7員雜環烯基、苯基或5員雜芳基；任選地，環A不存在，或者環A選自吡咯基、二氫吡咯基、苯基、環戊烯基、四氫吡啶基或四氫氮雜基。
- 如請求項1-8任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，環B選自苯基；任選地，環B選自吡啶基；任選地，環B選自苯基，並且環C選自吡咯二酮基或吡咯酮基；任選地，環B選自苯基，並且環C選自異唑基；
任選地，環B選自苯基，並且環C選自咪唑酮基；任選地，環B選自苯基或吡啶基，並且環C不存在；任選地，環A不存在，並且環B選自苯基，並且環C選自吡咯二酮基或吡咯酮基；任選地，環A不存在，或者環A選自吡咯基、二氫吡咯基、苯基、環戊烯基、四氫吡啶基或四氫氮雜，並且環B選自苯環基，並且環C選自異
唑基；
任選地，環A不存在，並且環B選自苯環基或吡啶基，並且環C不存在或選自咪唑酮基。 - 如請求項1-9任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，R3分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-6烷基；任選地，R3分別獨立地選自羥基、鹵素、胺基、氰基或C1-4烷基；任選地，R3分別獨立地選自鹵素或C1-3烷基；任選地，R3分別獨立地選自氟或甲基；任選地，m選自0、1或2；任選地，m選自0或1。
- 如請求項1-10任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C3-10環烷基或3-16員雜環烷基，所述C3-10環烷基或3-16員雜環烷基任選地被一個或多個R’取代任選地，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C3-8環烷基或3-12員雜環烷基，所述C3-8環烷基或3-12員雜環烷基任選地被一個或多個R’取代；任選地，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C4-8環烷基或4-11員雜環烷基，所述C4-8環烷基或4-11員雜環烷基任選地被一個或多個R’取代；任選地，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C3-10環烷基或3-16員雜環烷基；任選地，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C3-8環烷基或3-12員雜環烷基；任選地，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自C4-8環烷基或4-11員雜環烷基；任選地，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員或11員雜環烷基；任選地，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、雙環辛基、4員、5員、6員、8員、9員或11員雜環烷基；任選地，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自環丁基、環戊基、環己基、四氫吡咯環基、雙環戊烷基、雙環辛基、氮雜環丁烷基、哌啶基、哌基、氮雜螺壬烷、氮雜螺十一烷、二氮雜螺十一烷、八氫吡咯並吡咯或氮雜雙環壬烷基；
任選地，Cy1、Cy2、Cy3或Cy4分別獨立地選自、
、
- 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，R’選自=O、CN、鹵素、OH、-NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
- 如請求項1-12任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，Alk1選自-C1-18烷基-、-C2-18烯基-或-C2-18炔基-，所述-C1-18烷基-、-C2-18烯基-或-C2-18炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-18烷基-、-C2-18烯基-或-C2-18炔基-任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH或-NH2取代；任選地，Alk1選自-C1-15烷基-、-C2-15烯基-或-C2-15炔基-，所述-C1-15烷基-、-C2-15烯基-或-C2-15炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-15烷基-、-C2-15烯基-或-C2-15炔基-任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH或-NH2；任選地，Alk1選自-C1-12烷基-、-C2-12烯基-或-C2-12炔基-，所述-C1-12烷基-、-C2-12烯基-或-C2-12炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-12烷基-、-C2-12烯基-或-C2-12炔基-任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH或-NH2；任選地，Alk1選自-C1-10烷基-、-C2-10烯基-或-C2-10炔基-，所述-C1-10烷基-、-C2-10烯基-或-C2-10炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-10烷基-、-C2-10烯基-或-C2-10炔基-任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH或-NH2；任選地，Alk1選自-C1-10烷基-或-C2-10炔基-，所述-C1-10烷基-或-C2-10炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-10烷基-或-C2-10炔基-任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH或-NH2；任選地，Alk1選自-C1-8烷基-或-C2-8炔基-，所述-C1-8烷基-或-C2-8炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-8烷基-或-C2-8炔基-任選地被一個或多個=O或OH；任選地，Alk1選自-C1-7烷基-或-C2-6炔基-，所述-C1-7烷基-或-C2-6炔基-中的1個或者多個碳原子任選地被氧原子或氮原子替換，所述-C1-7烷基-或-C2-6炔基-任選地被一個或多個=O或OH取代；任選地，Alk1選自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2N(CH2CH2OH)-、-OCH2C≡C-、-C(=O)-、-CH2CH2CH2C≡C-、-CH2CH2CH2N(CH2CH2OH)CH2-、-CH2N(CH3)-或-CH2N(CH(CH3)2)-。
- 如請求項1-13任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，Cy選自鍵、苯基、5-15員雜環基或7-15員碳環，所述苯基、5-15員雜環基或7-15員環任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；任選地，Cy選自鍵、苯基、8-15員雜環基或8-15員碳環，所述苯基、8-15員雜環基或8-15員碳環任選地被一個或多個=O、CN、鹵素、OH、-NH2、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代；任選地，Cy選自鍵、苯基、9-15員雜環基或9-15員碳環，所述9-15員雜環基或9-15員碳環任選地被一個或多個=O、鹵素或OH取代；任選地，Cy選自鍵、苯基、9-11員雜環基、13-15員雜環基或10員碳環，所述9-11員雜環基、13-15員雜環基或10員碳環任選地被一個或多個=O取代；任選地，Cy選自鍵、苯基或9-15員雜環基或10員碳環；任選地，Cy選自鍵、苯基、、
、
任選地，Cy中所述“雜環基”或“碳環”選自單環、雙環或三環體系；或者，Cy中所述“雜環基”或“碳環”選自雙環或三環體系；進一步，所述雙環或三環體系中一個環選自苯環或吡啶環；或者，所述雙環或三環體系中一個環選自苯環。 - 一種式II’化合物或其藥學上可接受的鹽，
ULM是結合E3泛素連接酶的小分子E3泛素連接酶結合部分；LnK2是連接基團；R1、R2、R4、n、p、X1、X2、X3、Cy的定義如請求項1-4、6、9或12任一項所述；任選地，所述E3泛素連接酶的小分子E3泛素連接酶結合部分選自cereblon E3泛素連接酶結合部分、VHL E3泛素連接酶結合部分、IAP E3泛素連接酶結合部分或MDM2 E3泛素連接酶結合部分。 - 如請求項15所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述LnK2選自-Cy1-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Cy4-、-Cy2-Cy3-Alk1-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-Cy4-、-Cy2-Alk1-Cy3-、-Cy2-Cy3-Alk1-、-Cy2-Cy3-、-Cy1-Alk1-、-Cy2-Alk1-、-Cy4-Alk1-、-Cy4-、-Alk1-、-Cy2-Alk1-Cy3-Alk1-、-Alk1-Cy2-Cy3-Cy4-或-Alk1-Cy1-；其中Cy1、Cy2、Cy3、Cy4或Alk1的定義如請求項1-15任一項所述。
- 如請求項1-14所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項15-16所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式I’化合物或式II’化合物選自式I、式II’-1、式II、式II-1、式II-1-1、式II-1-1A、式II-1-1B、式II-2、式II-2-1、式II-2-1A、式II-2-1B、式II-3、式II-3-1、式II-3-1A、式II-3-1B、式II-4、式II-5、式II-6、式II-7、式II-7-1、式II-7-1A或式II-7-1B化合物，
- 一種式III化合物、結構部分或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物，
其中，R1、R2、R4、n、X1、X2、X3的定義如請求項1-5或7任一項所述；環D選自5-8員雜環烯基或C5-10環烯基，所述5-8員雜環烯基任選地被=O、OH、胺基或鹵素基團取代；環E不存在、或者選自C4-10環烷基或5-8員雜環烷基，當環E不存在時，環D不是芳香環或芳香雜環。 - 如請求項18所述的化合物、結構部分或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物，環D選自5-6員雜環烯基或C5-6環烯基，所述雜環烯基任選地被=O或羥基基團取代；任選地，環D選自含一個或多個選自N或O的5-6員雜環烯基，所述雜環烯基任選地被=O取代；任選地，環D選自5-8員雜環烯基或C5-10環烯基。
- 如請求項18或19所述的化合物、結構部分或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物，環E選自C4-10環烷基或5-8員雜環烷基；任選地，環E選自C4-6環烷基或5-6員雜環烷基；任選地，環E選自含一個或多個N的5-6員雜環烷基。
- 如請求項18-20任選一項所述的化合物、結構部分或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物，其中式III化合物、結構部分選自式III-1、式III-1A或式III-1B化合物、結構部分，
- 一種化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自：
- 一種化合物、結構部分或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物，所述化合物選自：
- 一種如請求項18-21和23任一項所述的化合物、結構部分或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物在Protac分子中的應用；或者用於構成Protac分子一部分的應用；或者以Protac分子的形式存在的應用；或者，用於降解wee1蛋白的用途，所述化合物以Protac分子的形式降解所述蛋白。
- 一種藥物組合物，所述藥物組合物含有如請求項1-17和22任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如請求項18-21和23任一項所述的化合物、結構部分或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物。
- 一種如請求項1-17和22任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或者如請求項18-21和23任一項所述的化合物、結構部分或其藥學上可接受的鹽、或其衍生物、或如請求項25 所述的藥物組合物在製備預防或者治療通過降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症、預防或者治療通過體內與小腦蛋白質結合而治療的病症、或者預防或者治療與WEE1相關疾病的藥物中的用途；任選地，上述疾病或病症選自癌症。
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