WO2015165279A1 - 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a series of novel polyfluoro-substituted pyrazolopyrimidines and processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them as active ingredients and methods for inhibiting Bruton's kinase activity.
  • the invention also relates to a series of novel polyfluoro-substituted benzophenones and corresponding boronic esters, polyfluoro-substituted phenoxybenzenes and corresponding boronic esters, and novel processes for their preparation.
  • Bruton's tyrosine kinase belongs to the Tec family. It consists of a unique N-terminal domain, namely the PH (pleckstrin homology) domain, the TH (Tec homology) homology region, the SH3 (Src homology 3) domain, the SH2 (Src homology 2) domain, and the catalytic domain.
  • the SH 1/TK (Src homologyl/Tyrosine kinase) domain or kinase domain composition is referred to (Akinley et al: Ibrutinib and novel BTK inhibitors in clinical development. Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:59).
  • B lymphocytes the correct expression of different protein regions of BTK gene plays a key role in the function of B cells and various transduction pathways.
  • BTK Downstream of the BTK function, there are a variety of receptors, including growth factors, B cell antigens, chemokines and innate immune receptors, which initiate a diverse range of cellular processes such as cell proliferation, survival, differentiation, exercise, angiogenesis, Cytokine production, antigen expression, etc. Therefore, BTK plays an important role in many hematopoietic signaling pathways, and is also important in B cell activation, development, survival, and signaling (Kurosaki, Molecular mechanisms in B cell antigen receptor signaling. Curr OPImm, 1997, 9 ( 3): 309-18).
  • the CD20 antibody rituximab (Rituxan) is a protein-based therapeutic agent that depletes B cells and is used as an inflammatory disease such as rheumatoid arthritis for the treatment of autoimmune diseases such as chronic lymphocytic leukemia and autoantibodies. Therefore, protein kinases that play a key role in inhibiting B cell activation should be helpful for pathology of B cell-associated diseases.
  • BTK-deficient mice BTK-deficient mice and BTK-sufficient mouse model tests
  • Kil LP et al: Bruton's tyrosine kinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model for chronic lymphocytic leukemia .Am JBlood Res 2013, 3(1): 71-83.
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • BTK-deleted mice completely abolish chronic lymphocytic leukemia, and overexpression of BTK accelerates the onset of leukemia and increases mortality.
  • BTK inhibitors are not ideal: in addition to inhibiting BTK, it also inhibits other various kinases (such as ETK, EGF, BLK, FGR, HCK, YES, BRK and JAK3, etc.), thereby producing more side effects. Side effects of better selective inhibitors may be smaller.
  • other various kinases such as ETK, EGF, BLK, FGR, HCK, YES, BRK and JAK3, etc.
  • BTK inhibitors produce a variety of derivatives in vivo, which also affects the efficacy and side effects.
  • the pharmacokinetics of BTK inhibitors are also known to be improved.
  • the present invention relates to a BTK inhibitor for use as a method of treating or inhibiting an autoimmune disease or condition, a xenogenic immune disease or condition, an inflammatory disease, and a cancer or condition. This includes administering to the patient an effective amount of a compound expressed by the formula (I) or (II), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently of the formula (III) or (IV):
  • a 1 , A 2 , A 3 , A 4 , A 5 , A 6 , A 7 , A 8 , A 9 and A 10 are each independently C or N, and when N, there is no substituent thereon. connection;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 may be independently represented by hydrogen, hydrazine, amino, halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, amide.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 are preferably hydrogen, deuterium, halogen, more preferably hydrogen, fluorine;
  • R 6 , R 7 , R 8 or R 9 may form a 6-8 membered saturated or unsaturated heteroaryl ring or heterocyclic ring with NH 2 on the pyrimidine ring;
  • Ar 1 may also be selected from substituted or unsubstituted benzoaryl, benzoheteroaryl, wherein the substituent is preferably anthracene, amino, halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, amide, lower alkyl sulfonamide , (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, (C3-C10 a cycloalkyl group wherein the alkyl group, alkoxy group or cycloalkyl group may be further optionally oxime, halogen, amino, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, (C1-C6)alkyl, (C1- C6) substituted by alkoxy
  • M 1 is a saturated or unsaturated C1-C8 carbon chain, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, cycloalkyl, ring Alkylalkyl, alkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkylheterocycloalkyl; these carbon chains, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl
  • the hydrogen atom on the carbon or nitrogen atom may optionally be oxime, amino, halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, amide, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, trifluoromethyl Substituted with a trifluoromethoxy group, an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a cycloalkoxy group, an amino group,
  • R 10 , R 11 may be independently represented as amino, cycloamino, aryl, heteroaryl ring, heterocycloalkyl, oxoheterocyclyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroacetyl, Amido, acyl, decyl, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C1-C6)alkyl, (C3-C10)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6) oxoalkyl group, wherein amino group, amide group, acyl group, (C2-C6) alkenyl group, alkyl group, alkoxy group or cycloalkyl group may further be oxime, halogen, amino group, hydroxyl group, hydroxyl group Alkyl, carboxyl, ester, amide, nitro, cyano, trifluoroacetyl, trifluoromethyl, triflu
  • the carbon of the aromatic ring or heterocyclic ring or the hydrogen of the nitrogen atom may be optionally substituted by an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, a cycloalkoxy group, an amino group, a cyano group, an amide group or a halogen;
  • Ar 1 is optimally selected from the following formula:
  • Q is preferably O, thereby constituting (X) and (XI):
  • Ar 2 , M 1 , Y and R 10 are as defined above.
  • Ar 2 is preferably a substituted phenyl or heteroaryl group, preferably a substituted phenyl group, further preferably More preferably
  • M 1 is a saturated or unsaturated C1-C8 carbon chain, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroarylalkyl, alkylheteroaryl, cycloalkyl , cycloalkylalkyl, alkylcycloalkyl, heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkyl, alkylheterocycloalkyl.
  • the hydrogen atoms on the carbon or nitrogen atom of these carbon chains, aryl, heteroaryl, cycloalkyl and heterocycloalkyl groups may be optionally alkyl, cycloalkyl, alkoxy, cycloalkoxy, amino, Substituted by CN, amido or halogen.
  • M 1 is preferably piperidinyl or pyrrolidinyl
  • R 10 is selected from the group consisting of amino, cycloamino, aryl, heteroaryl ring, heterocycloalkyl, oxoheterocyclyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroacetyl, amide, acyl , mercapto, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C1-C6)alkyl, (C3-C10)cycloalkyl, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6 An oxoalkyl group, wherein the amino group, the amide group, the acyl group, the (C2-C6) alkenyl group, the alkyl group, the alkoxy group or the cycloalkyl group may be further optionally selected from the group consisting of hydrazine, halogen, amino, hydroxy, hydroxyalkane.
  • Base carboxyl group, ester group, amide group, nitro group, cyano group, trifluoroacetyl group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, (C1-C6) alkyl group, (C1-C6) alkoxy group, C1-C6) alkylene oxide, substituted by (C3-C10)cycloalkyl.
  • R 10 is most preferably a vinyl group.
  • alkyl alkenyl and “alkynyl” are, unless otherwise stated, preferably a straight or branched alkyl group of one to six carbon atoms or a straight chain of two to six carbon atoms or Branched alkenyl and alkynyl groups, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl or hexenyl and their derivatives Structure.
  • hydroxy refers to a group having the formula -OH.
  • halogen or halo means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • cycloalkyl refers to a mono- or polycyclic carbocyclic ring wherein each ring contains from 3 to 10 carbon atoms, and any of the rings may contain one or more double or triple bonds. Examples include groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloalkenyl, and cycloheptyl.
  • cycloalkyl additionally includes spiro ring systems in which the cycloalkyl ring has a common carbon ring atom.
  • heterocycloalkyl is a five- to six-membered non-aromatic heterocyclic ring which may have one or more of the same selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom (which may be oxidized). Or different heteroatoms.
  • the heterocycloalkyl group can be unsaturated or can be fused to a benzene ring. However, nitrogen-bridged hydrocarbons are not included.
  • the heterocycloalkyl group may include, for example, azacyclopropyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, Tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, indanyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolinyl, and benzoxazinyl Preferred are dihydrooxazolyl, oxadiazolyl, oxadiazolanyl and furyl.
  • cyclic amino group is a 3- to 8-membered non-aromatic cyclic amine in the group defined by “heterocycloalkyl” which has at least one nitrogen atom and may have a nitrogen atom, an oxygen atom and sulfur. One or more of the same or different heteroatoms in the atom (which may be oxidized), wherein at least one of the nitrogen atoms is bonded. However, nitrogen bridged hydrocarbons are not included.
  • the "cyclic amino group” may include, for example, aziridine, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, morpholino, thiomorpholino, and piperazinyl.
  • aryl is an aromatic hydrocarbon group, preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, more preferably a phenyl group, a naphthyl group and an anthracenyl group, and most preferably a phenyl group.
  • heteroaryl is a monovalent five- or six-membered aromatic heterocyclic group having one or more of the same or different heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and is compatible with benzene.
  • the ring is fused.
  • Heteroaryl may include, for example, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, oxadiazole , thiadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, oxazolyl, quinoxalinyl and quinazolinyl, preferably pyridazine Base, pyridyl, pyrazinyl, thiazolyl, pyrazolyl and thiooxazolyl.
  • bridged ring group means “bridged cyclic hydrocarbon group” and “aza bridged hydrocarbon group”
  • bridged cyclic hydrocarbon group is a saturated or unsaturated bicyclic or polycyclic bridged hydrocarbon group having two or three cycloalkyl rings having 3 to 10 carbon atoms. Non-bridged cycloalkyl groups are not included. Particularly preferred are bicyclic or polycyclic bridged hydrocarbon groups having 4 to 16 carbon atoms.
  • the bridged cyclic hydrocarbon group may include, for example, bicyclo [2.1.1] hexyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [4.3.1] fluorenyl, bicyclo [3.3.1 Sulfhydryl, borneol, borneol, norbornyl, norbornene, 6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptyl, tricyclobutyl, and adamantyl, preferably adamantyl Or bicyclo [2.2.1] heptyl.
  • nitro refers to a group having -NO 2 .
  • amino refers to a group having the structure -NH 2 .
  • the amino group may have one, two or three groups such as an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, and the like.
  • cyano refers to a group of the formula -CN.
  • alkoxy refers to a moiety in which a group containing an alkyl group is bonded to an oxygen atom, such as a methoxy group.
  • the oxygen atom of the alkoxy group of the alkoxy moiety is bonded to the other part of the molecule. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy and tert-butoxy.
  • alkyl "cycloalkyl", “heterocycloalkyl", “aryl” and “heteroaryl” are as defined above.
  • carboxy refers to a carboxyl group, -CO 2 H, or a salt thereof.
  • trifluoromethyl refers to a group having the formula -CF 3.
  • trifluoromethoxy means a group having the structure of formula -OCF 3.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt which is present in acid or base form, non-limiting examples of which are (a) acidic addition salts, inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid) , nitric acid, etc.), organic acid salts, organic acids such as vinegar Acid, oxalic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, ascorbic acid, benzoic acid, tannic acid, pamoic acid, Alginic acid, poly glutamic acid, and salicylic acid; (b) base addition salts, formed with metal cations such as zinc, calcium, sodium, potassium, and the like.
  • acidic addition salts eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid
  • organic acid salts organic acids such as vinegar Acid, oxalic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, ascorbic acid, benzoic acid, tannic acid,
  • the invention is exemplified by the examples and the compounds disclosed herein.
  • Particular compounds of the invention are selected from the group consisting of the compounds of the disclosed examples and their pharmaceutically acceptable salts and their individual diastereomeric compounds or salts.
  • the present invention actively explores the synthetic route, and eliminates various preparation schemes (see Schemes 1-3), and successfully designs a new method for synthesizing pyrazolopyrimidines (see Schemes 4-11 and specific reaction examples).
  • the resulting borate ester is subjected to a Suzuki reaction with a substituted 3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine under the action of a suitable catalyst (e.g., Pd-118) to give the title compound.
  • a suitable catalyst e.g., Pd-118
  • the literature is known to synthesize a method to try 2: 3-fluoro-4-bromo-phenol (or 3-fluoro-4-chloro-phenol) and 3-fluorobenzeneboronic acid to form 1-bromo-2-fluoro-4-(3-fluorophenoxy Benzo)benzene (or 1-chloro-2-fluoro-4-(3-fluorophenoxy)benzene) is then converted to the corresponding boronic ester to give the target compound.
  • 1-bromo-2-fluoro-4-(3-fluorophenoxy)benzene (or 1-chloro-2-fluoro-) was synthesized according to literature methods.
  • the fluorine-substituted starting material A1 may form the intermediate C1 with the substituted phenol B1 in the presence of a base such as potassium carbonate and in a suitable solvent such as DMF.
  • a suitable base such as potassium acetate
  • a suitable solvent such as 1,4-dioxane
  • intermediate C1 can be combined with a bis-pinacol borate in a suitable catalyst (eg [1]
  • the reaction is carried out by the action of 1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride to provide intermediate D1.
  • the starting material 1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine can be reacted with NIS in a suitable solvent such as DMF to give intermediate F1.
  • Intermediate F1 and alcohol G1 are subjected to Mitsunobu reaction with a catalyst under appropriate conditions to form intermediate H1.
  • a suitable base such as potassium phosphate
  • intermediate H1 can be reacted with borate D1 in a suitable catalyst such as Pd-118.
  • the reaction was carried out to provide intermediate I1.
  • the Boc group of I1 can be removed to give the amine compound J1.
  • the amine compound J1 can be reacted with an electrophile to give the product K1.
  • Intermediate F1 can be reacted with Boc protected bromo (or mesylate) A2 in the presence of a suitable base such as potassium carbonate or cesium carbonate in a suitable solvent such as (DMF) to afford intermediate B2.
  • a suitable solvent such as 1,4-dioxane and water
  • a suitable base such as sodium carbonate
  • a suitable catalyst such as palladium (triphenylphosphine) 4
  • the Suzuki cross-coupling reaction of the bulk B2 and the heterocyclic boronic ester D1 can give the intermediate C2.
  • the Boc group of C2 can be removed to give the amine compound D2.
  • the amine compound D2 can be reacted with an electrophile to give the product E2.
  • a suitable solvent such as 1,4-dioxane and water
  • a suitable base such as sodium carbonate
  • a suitable catalyst such as palladium (triphenylphosphine) 4
  • the Suzuki cross-coupling reaction can be carried out on the F1 and the heterocyclic boronic ester D1 to give the intermediate A3.
  • Intermediate F1 can be reacted with Boc protected bromo (or mesylate) A2 in the presence of a suitable base such as potassium carbonate or cesium carbonate in a suitable solvent such as (DMF) to afford intermediate C2.
  • a suitable base such as potassium carbonate or cesium carbonate
  • a suitable solvent such as (DMF)
  • the Boc group of C2 can be removed to give the amine compound D2.
  • the amine compound D2 can be reacted with an electrophile to give the product E2.
  • a suitable solvent in e.g., in the presence of a suitable base (such as potassium or cesium carbonate), intermediates, and F 1 may be Boc protected bromide (or mesylate) reaction of Intermediate A4 B4 .
  • a suitable solvent such as 1,4-dioxane and water
  • a suitable base such as sodium carbonate
  • a suitable catalyst such as palladium (triphenylphosphine) 4
  • the Suzuki cross-coupling reaction can be carried out on the A4 and heterocyclic boronate D1 to give the product E2.
  • the starting material Grinard Reagent A5 can form intermediate alcohol C5 with bromo (or chloro) aryl aldehyde B5.
  • Intermediate C5 can be oxidized to ketone D5 by the action of a suitable oxidizing agent such as tetrapropylammonium perruthenate and N-methyloxymorpholine in a suitable solvent such as dichloromethane.
  • intermediate D5 can be combined with a bis-pinacol borate in a suitable catalyst (eg The reaction is carried out under the action of [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride) to provide intermediate E5.
  • a suitable base such as potassium acetate
  • a suitable solvent such as 1,4-dioxane
  • a suitable solvent such as 1,4-dioxane and water
  • a suitable base such as sodium carbonate
  • a suitable catalyst such as palladium (triphenylphosphine) 4
  • a Suzuki cross-coupling reaction can be carried out on the A4 and heterocyclic boronate E5 to give the product F5.
  • Compound D2 can react with maleic anhydride to form intermediate A6 in the presence of a suitable base such as triethylamine in a suitable solvent such as dichloromethane.
  • Intermediate A6 is cleaved in polyphosphoric acid at the appropriate temperature (e.g., 100 ° C - 110 ° C) to afford product B6.
  • the fluorine-substituted starting material A7 can form the intermediate B7 with the substituted phenol B1 in the presence of a base such as potassium carbonate and in a suitable solvent such as DMF.
  • the nitro compound B7 can be reduced to the amine C7 in a suitable reducing agent such as iron powder and ammonium chloride in a suitable solvent such as ethanol and water.
  • Intermediate C7 produces a fluorine-substituted intermediate D7 under the action of sodium nitrite and pyridine hydrogen fluoride.
  • intermediate D7 can be combined with a bis-pinacol borate in a suitable catalyst (eg [1] The reaction is carried out by the action of 1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride to provide intermediate E7.
  • a suitable base such as potassium phosphate
  • a suitable solvent such as 1,4-dioxane and water
  • intermediate G1 can interact with the boronate E7 in a suitable catalyst (eg, Pd-118).
  • the reaction was carried out to provide intermediate F7. Under acidic conditions, the Boc group of F7 can be removed to give the amine compound G7.
  • the amine compound G7 can be reacted with an electrophile to give the product H7.
  • a Suzuki cross-coupling reaction can be carried out on the A4 and heterocyclic boronate E7 to give the product A8.
  • the present invention provides compounds of the formulae (I) to (XIII), and enantiomers and diastereomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compounds of the present invention comprising the formulae (I) to (IX) include one or more stable isotopes or radioisotopes including, but not limited to, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O and so on.
  • the present invention introduces the 1 H isotope 2 H into a BTK inhibitor for the first time.
  • the present invention provides a process for the preparation of the compounds of the formulae (I) to (XIII), and their enantiomers and diastereomers.
  • the present invention provides a method for modulating the activity of BTK and treating or inhibiting a disease associated with BTK activity. It has been confirmed that the compound of the present invention has an inhibitory effect on BTK activity, and the present invention provides an active ingredient in a medicament for treating and/or preventing diseases caused by the compounds of the formulae (I) to (XIII),
  • a disease is a disease caused by unfavorable cytokine signaling, including but not limited to:
  • autoimmune diseases such as chronic lymphatic thyroiditis, hyperthyroidism, insulin-dependent diabetes mellitus, myasthenia gravis, chronic ulcerative colitis, pernicious anemia with chronic atrophic gastritis, pulmonary hemorrhagic nephritis syndrome (goodpasture syndrome), pemphigus vulgaris, pemphigoid, primary biliary cirrhosis, multiple cerebrospinal sclerosing, acute idiopathic polyneuritis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis Systemic vascular Inflammation, scleroderma, pemphigus, mixed connective tissue disease, autoimmune hemolytic anemia, thyroid autoimmune disease, ulcerative colitis, etc.;
  • xenogeneic immune diseases such as serum diseases, asthma, allergic rhinitis and drug allergies
  • inflammatory diseases such as keratitis, rhinitis, stomatitis, mumps, pharyngitis, tonsillitis, bronchitis, bronchitis, pneumonia, myocarditis, gastritis, gastroenteritis, cholecystitis, appendicitis, etc.;
  • Cancer includes, but is not limited to, various B cell malignancies (including small lymphocytic lymphoma (SLL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), multiple myeloma and Mantle cell lymphoma (MCL) and other diseases that inhibit BTK kinase activity in patients;
  • SLL small lymphocytic lymphoma
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • DLBCL diffuse large B-cell lymphoma
  • MCL Mantle cell lymphoma
  • diseases that inhibit BTK kinase activity are beneficial to patients including, but not limited to, brain tumors, bladder cancer, stomach cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, breast cancer, head and neck cancer, cervical cancer, endometrial cancer, rectal cancer, and renal cancer.
  • esophageal cancer pre-existing adenocarcinoma, thyroid cancer, bone cancer, skin cancer, colon cancer, female genital tract tumor, lymphoma, multiple myeloma and testicular cancer.
  • the method comprises administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound of claims 1-12.
  • compositions of the compounds of the invention may be used alone or in combination with one or more additional agents, depending on standard pharmaceutical practice, the pharmaceutical formulation of the BTK inhibitor and the additional agent
  • the routes of administration may be the same or different, and the administration times may be the same or different.
  • Such additional agents include, but are not limited to, tyrosine kinase inhibitors (eg, axitinib, dasatinib, ectinib, etc.), topoisomerase inhibitors (eg, topotecan, etc.) ), protein kinase C inhibitors (such as AEB-071, etc.), sphingosine-1-phosphate receptor agonists (such as fingolimod, KRP-203, etc.), anti-T cell immunoglobulin (such as AtGam, etc.) Anti-IL-2 receptor antibodies (such as dalizumab), amide (CTX), ifosfamide (IFO), doxorubicin (ADM), daunorubicin (DNR), vincristine (VCR), vinblastine (VBL), etoposide (VP16), virgin (Vumon), carboplatin (CBP) and methotrexate (MTX) cyclosporin A, tacrolimus, sir
  • the carrier, the excipient, and other additives conventionally used in pharmaceutical preparations can be used to prepare a compound containing one or two or more compounds of the formula (I)-(IX) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Pharmaceutical composition a compound containing one or two or more compounds of the formula (I)-(IX) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a dosage form for parenteral administration such as a nasal preparation or an inhalation is administered for therapeutic administration.
  • the symptoms, age, sex, and the like of each patient to be treated should be considered in order to appropriately determine the dose of the compound.
  • an adult patient takes a daily dose of a compound of about 0.001 mg/kg to 100 mg/kg, and the dose is taken once or divided into 2 to 4 times.
  • adult patients are administered once or more times per day in a dose range of 0.0001 mg/kg to 10 mg/kg. Further, in the case of administration by inhalation, in general, an adult patient is administered once or more times per day in a dose range of 0.0001 mg/kg to 1 mg/kg.
  • the solid composition for oral administration may be in the form of a tablet, a powder, a granule or the like.
  • one or more active substances are combined with at least one inert excipient (eg, lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, poly Mixing with vinylpyrrolidone, magnesium aluminum silicate, etc.).
  • the composition may also contain inert additives such as a lubricant (e.g., magnesium stearate), a disintegrant (e.g., sodium carboxymethyl starch), and a dissolution aid, according to a conventional method.
  • Tablets or pills may also be coated with a sugar coating or a gastric or enteric coating as needed.
  • the liquid composition for oral administration includes a pharmaceutically acceptable emulsion, solution, suspension, syrup, or elixir, and the like, and contains an inert diluent (e.g., purified water, ethanol) which can be usually used.
  • an inert diluent e.g., purified water, ethanol
  • the composition may also contain adjuvants such as solubilizers, wetting agents, suspending agents, and sweetening, flavoring, perfuming, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or nonaqueous solutions, suspensions, emulsions.
  • the diluent for the aqueous solution may, for example, include distilled water for injection and physiological saline.
  • the diluent for the non-aqueous solution may, for example, include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80.
  • Such compositions may also contain additives such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizers, solubilizers.
  • compositions may be sterilized by filtration through a bacteria-retaining filter, addition of a bactericide, or light irradiation. Further, these compositions may be prepared into a sterile solid composition which is dissolved or suspended by using sterile water or a sterile injectable solvent before use.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal sprays can be used in a solid, liquid, or semi-solid state, and these transmucosal agents can be prepared according to a conventionally known method.
  • excipients such as lactose and starch
  • pH adjusters such as lactose and starch
  • antiseptic agents such as lactose and starch
  • surfactants such as surfactants
  • lubricating agents such as sodium bicarbonate
  • stabilizers such as a metered dose inhalation device or a nebulizer.
  • the compound may be combined with a pharmaceutically acceptable carrier and administered as a solution or suspension.
  • a dry powder inhaler or the like can be used for single administration or multiple administration, and a dry powder or a capsule containing a powder can be used. Alternatively, it may be administered by a pressurized aerosol spray or the like by using a suitable propellant (for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane, or carbon dioxide).
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane, or carbon dioxide.
  • the reaction was carried out under microwave irradiation and subjected to a nitrogen atmosphere for 30 minutes at 85 °C.
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL) and then th
  • the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate (MgSO4).
  • the reaction was carried out under microwave irradiation and subjected to a nitrogen atmosphere for 30 minutes at 85 °C.
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL) and then th
  • the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness.
  • the obtained crude product was separated on a C18 reverse phase column by high performance liquid chromatography (mobile phase: acetonitrile/water, gradient elution 10% to 100% by volume)
  • the volatile component was evaporated under reduced pressure, and then lyophilized to give the title compound (42 mg, yield: 10%).
  • the reaction was carried out under microwave irradiation and subjected to a nitrogen atmosphere for 30 minutes at 85 °C.
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL) and then th
  • the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness.
  • the obtained crude product was separated on a C18 reverse phase column by high performance liquid chromatography (mobile phase: acetonitrile/water/0.5% HCl, gradient elution 10% to 100%) (volume ratio))
  • the volatile component was distilled off under reduced pressure and lyophilized to give the title compound hydrochloride (10 mg, yield: 4%).
  • the reaction was stirred under microwave irradiation and under nitrogen for 30 minutes at 85 °C.
  • the reaction was diluted with water (50 mL) andEtOAc
  • the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness.
  • the obtained crude product was separated on a C18 reverse phase column by high performance liquid chromatography (mobile phase: acetonitrile/water/0.5% HCl, gradient elution 10% to 100%) (volume ratio))
  • the volatile component was distilled off under reduced pressure and lyophilized to give the title compound hydrochloride (150 mg, yield: 4%).
  • reaction solution was poured into ice water (300 mL), and then extracted four times with ethyl acetate (100 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour, then quenched with water (5mL), then diluted with dichloromethane (50mL), twice with water (30mL) and brine (30mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate (MgSO4). Rate: 64%).
  • reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour, then diluted with water (5 mL), then diluted with dichloromethane (10 mL), twice with water (5 mL) and brine (5 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate (MgSO4). .
  • the crude product was separated on a C18 reverse phase column by high performance liquid chromatography (mobile phase: acetonitrile/water/0.7 %NH 4 HCO 3 , gradient elution 10% to 100% by volume), the volatile component was evaporated under reduced pressure and lyophilized to give the title compound (19 g, yield: 23%).
  • reaction solution was stirred under a nitrogen atmosphere and stirred at 80 ° C for 40 minutes under microwave irradiation. After cooling to room temperature, it was extracted three times with ethyl acetate (50 mL). The combined organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness.
  • the reaction mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour, then diluted with water (5 mL), then diluted with dichloromethane (10 mL), twice with water (5 mL) and brine (5 mL).
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness.
  • the obtained crude product was separated on a C18 reverse phase column by high performance liquid chromatography (mobile phase: acetonitrile/water/0.5% HCl, gradient elution 10% to 100% (volume)
  • the title compound hydrochloride (6.3 mg, yield: 10%) was obtained by evaporation of the volatile component under reduced pressure.
  • the obtained crude product was separated on a C18 reverse phase column by high performance liquid chromatography (mobile phase: acetonitrile/water/0.5% HCl, gradient elution 10% to 100%) (volume ratio)), the volatile component was distilled off under reduced pressure, and then lyophilized to give the hydrochloride salt of Example 16 (11 mg, yield: 5%) and the hydrochloride salt of Example 17 (3.8 mg, yield: 2%).
  • the reaction was carried out under microwave irradiation for 40 minutes at 85 ° C under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL) and then th
  • the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness.
  • the obtained crude product was separated on a C18 reverse phase column by high-performance liquid chromatography (mobile phase: acetonitrile/water/7 ⁇ NH 4 HCl 3 , gradient elution 10%) To 100% (volume ratio), the volatile component was evaporated under reduced pressure and lyophilized to give the title compound (5 mg, yield: 4%).
  • the reaction was carried out under microwave irradiation for 40 minutes at 85 ° C under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL) and then th
  • the combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness.
  • the obtained crude product was separated on a C18 reverse phase column by high performance liquid chromatography (mobile phase: acetonitrile/water/0.5% HCl, gradient elution 10% to 100%) (volume ratio))
  • the volatile component was distilled off under reduced pressure and lyophilized to give the title compound hydrochloride (16 mg, yield: 22%).
  • the reaction was stirred at 60 ° C for 12 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, it was filtered over Celite, and then filtered and evaporated th The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness crystals crystals crystals , yield: 46%).
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL) and then th The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness.
  • the obtained crude product was separated on a C18 reverse phase column by high performance liquid chromatography (mobile phase: acetonitrile/water/0.5% HCl, gradient elution 10% to 100%) (volume ratio)) The volatile component was distilled off under reduced pressure and lyophilized to give the title compound hydrochloride (2 mg, yield: 2%).
  • Example 23 (18 mg, yield: 11%) and Example 24 (3.5 mg, yield: 2%).
  • Triethylamine (3.02 g) was added dropwise to a solution of tert-butyl 3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-l-carboxylate (2.0 g, 10.0 mmol, 1.0 eq.) in dichloromethane (20 mL). , 30.0 mmol, 3.0 eq.) and methanesulfonyl chloride (2.28 g, 20 mmol, 2.0 eq.). The reaction was stirred at 0<0>C for 1 h then quenched with water (20 mL). The combined organic layers were dried with anhydrous sodium
  • Triethylamine (1.9 g) was added dropwise to a solution of tert-butyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate (2.0 g, 9.3 mmol, 1.0 eq.) in dichloromethane (20 mL). , 18.6 mmol, 2.0 eq.) and methanesulfonyl chloride (2.12 g, 18.6 mmol, 2.0 eq.). The reaction was stirred at 0<0>C for 1 h then quenched with water (20 mL). The combined organic layers were dried with anhydrous sodium
  • the reaction was carried out under microwave irradiation and subjected to a nitrogen atmosphere for 30 minutes at 85 °C.
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL) and then th
  • the combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness crystals crystalsssssssssss %).
  • the reaction was stirred at 80 ° C for 12 hours under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction solution was diluted with water (10 mL) and then th
  • the combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness crystals crystalsssssssssssss %).

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Abstract

本发明提供式（I）至（IX）所示的新的多氟取代的吡唑并嘧啶类化合物或盐、其制备方法，以及使用这些化合物和它们的制剂来治疗和抑制自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、炎性疾病以及癌症或病症的方法。

Description

多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 技术领域
本发明涉及一系列新的多氟取代的吡唑并嘧啶类化合物及其制备方法，包含它们作为有效成份的药物组合物及其抑制布鲁顿氨酸激酶活性的方法。本发明还涉及一系列新的多氟取代的二苯甲酮和相应的硼酸酯，多氟取代的苯氧基苯和相应的硼酸酯，及其制备新方法。
背景技术
布鲁顿氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrin homology)结构域、TH(Tec homology)同源区、SH3(Src homology 3)结构域、SH2(Src homology 2)结构域和催化结构域，也称SH 1/TK(Src homologyl/Tyrosine kinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleye et al：Ibrutinib and novel BTK inhibitors in clinical development.Journal of Hematology&Oncology 2013，6：59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。
BTK功能下游有多种受体，包括生长因子，B细胞抗原，趋化因子和先天免疫受体，从而启动一个多元化范围内的细胞过程，如细胞增殖，存活，分化，运动，血管生成，细胞因子生产，抗原表达等。因此BTK在许多造血细胞信号传输途径中起重要作用，同时在B细胞激活，发育，存活和信号传导中也至关重要(Kurosaki，Molecular mechanisms in B cell antigen receptor signaling.Curr OPImm，1997，9(3)：309-18)。
已有证据证明B细胞对自身免疫应答和炎性反应有免疫调节作用。如CD20抗体利妥昔单抗(Rituxan)是消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂，用作治疗自身免疫性疾病如慢性淋巴细胞白血病和自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎。因此通过抑制B细胞活化过程中发挥关键作用的蛋白质激酶应该可以对于B细胞相关疾病病理有帮助。
BTK在自身免疫疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(Kil LP，et al：Bruton’s tyrosine kinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model for chronic lymphocytic leukemia.Am JBlood Res 2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。
已知BTK抑制剂的选择性不理想：除了抑制BTK，还抑制其他多种激酶(如ETK，EGF，BLK，FGR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，从而产生较多的副作用。选择性更好的抑制剂副作用可能更小。
已知BTK抑制剂体内生成多种衍生物，这也会影响药效和副作用。已知BTK抑制剂的药代动力学也可改善。
发明内容
本发明涉及BTK抑制剂用作治疗或抑制自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、炎性疾病以及癌症或病症的方法。包括给所述患者施用有效剂量由通式(I)或(II)表达的化合物，或它们的药学上可接受的盐。
Figure PCTCN2015000290-appb-000001
其中：
Ar1和Ar2分别独立地为通式(III)或(IV)：
Figure PCTCN2015000290-appb-000002
Figure PCTCN2015000290-appb-000003
式中，A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9和A10各自独立地是C或者N，当为N时，其上无取代基连接；
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9可独立地表示为氢，氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，酰胺基，低级烷基磺酰胺基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，其中的烷基，烷氧基或环烷基上可进一步任选被氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基所取代；
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9优选为氢，氘，卤素，更优选为氢，氟；
其中，R6，R7，R8或R9可以同嘧啶环上的NH2形成6-8元饱和的或不饱和的杂芳环或杂环；
Ar1还可以选自取代或未取代的苯并芳基、苯并杂芳基，其中取代基优选氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，酰胺基，低级烷基磺酰胺基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，其中的烷基，烷氧基或环烷基上可进一步任选被氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基所取代
Q是O或S或者C(＝O)
M1是一个饱和的或不饱和的C1-C8碳链，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，烷基杂环烷基；这些碳链，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基的碳或氮原子上的氢原子可任选被氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，酰胺基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，氰基，酰氨基或卤素所取代；
Y是C(＝O)，NR11C(＝O)或S(＝O)2；
R10，R11可独立地表示为氨基，环氨基，芳基，杂芳环基，杂环烷基，氧代杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟乙酰基，酰胺基，酰基，胍基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)氧代烷基，其中的氨基，酰胺基，酰基，(C2-C6)烯基，烷基，烷氧基或环烷基可进一步任被氘，卤素，氨基，羟基，羟基烷基，羧基，酯基，酰胺基，硝基，氰基，三氟乙酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)氧代烷基，(C3-C10)环烷基所取代；
这些芳环或杂环的碳原子或氮原子上的氢可任被烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，氰基，酰氨基，卤素所取代；
Ar1最优选取自下式：
Figure PCTCN2015000290-appb-000004
Q优选为O，从而构成(X)和(XI)：
Figure PCTCN2015000290-appb-000005
式中，Ar2，M1，Y和R10的定义如前所述。
其中：Ar2优选为为取代的苯基或杂芳基，优选为取代的苯基，进一步优选为
Figure PCTCN2015000290-appb-000006
更优选为
Figure PCTCN2015000290-appb-000007
从而形成(XII)和(XIII)：
Figure PCTCN2015000290-appb-000008
其中，M1是一个饱和的或不饱和的C1-C8碳链，芳基，芳基烷基，烷基芳基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，烷基杂环烷基。这些碳链，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基的碳或氮原子上的氢原子可任选被烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，CN，酰氨基或卤素所取代。
M1优选为哌啶基或者吡咯烷基；
其中，Y是C(＝O)，NR11C(＝O)或S(＝O)2，优选为C(＝O)，NR11C(＝O)，更优选为C(＝O)；
其中，R10选自氨基，环氨基，芳基，杂芳环基，杂环烷基，氧代杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟乙酰基，酰胺基，酰基，胍基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)氧代烷基，其中的氨基，酰胺基，酰基，(C2-C6)烯基，烷基，烷氧基或环烷基上可进一步任选被：氘，卤素，氨基，羟基，羟基烷基，羧基，酯基，酰胺基，硝基，氰基，三氟乙酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)环氧烷基，(C3-C10)环烷基所取代。
R10最优选为乙烯基。
在本发明中，“烷基”，“烯基”和“炔基”，除非另有说明，优选是一至六个碳原子直链或支链的烷基或二到六个碳原子直链或支链的链烯基和炔基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基或己烯基及它们的异构体。
术语“羟基”是指具有结构式-OH的基团。
术语“卤素”或“卤”是指氟，氯，溴或碘基。
术语“环烷基”是指单-或多环碳环，其中每个环中含有3至10个碳原子数的，并且其中的任何环可以包含一个或多个双键或叁键。实例包括基团如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环烯基，和环庚基。术语“环烷基”附加地包括螺环系统，其中的环烷基环上有一个共同的碳环原子。
术语“杂环烷基”为五元至六元的非芳香族杂环，该杂环烷基可具有选自氮原子、氧原子和硫原子(其可被氧化)中的一个或多个相同或不同的杂原子。杂环烷基可以为不饱和的，或者可以与苯环稠合。但是，不包括氮杂桥环烃类在内。所述杂环烷基可包括(例如)氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹琳基以及苯并噁嗪基，优选的是二氢噁唑基、噁二唑基、oxadiazolanyl和呋喃基。
术语“环氨基”为在“杂环烷基”所限定的基团中3元至8元的非芳香族环胺，其具有至少一个氮原子，并可具有选自氮原子、氧原子和硫原子(其可被氧化)中的一个或多个相同或不同的杂原子，其中至少一个氮原子成键。但是，不包括氮杂桥环烃类。所述“环氨基”可包括(例如)氮丙啶基、氮丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代以及哌嗪基。
术语“芳基”为芳香烃基，优选为碳原子数为6-10的芳基，更优选苯基、萘基以及茚基，最优选为苯基。
术语“杂芳基”为一价的五元或六元芳香族杂环基，其具有选自氮原子、氧原子和硫原子中的一个或多个相同或不同的杂原子，并且可与苯环稠合。“杂芳基”可包括(例如)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基和喹唑啉基，优选的是哒嗪基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、吡唑基和硫代噁唑基。
术语“桥环基”表示“桥环烃基”和“氮杂桥环烃基”
术语“桥环烃基”为饱和或不饱和的双环或多环桥联烃基，这些烃基具有两个或三个碳原子数为3-10的环烷基环。非桥联的环烷基不包括在内。尤其优选的是双环或多环的碳原子数为4-16的桥联烃基。所述桥环烃基可包括(例如)双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.1]壬基、冰片基、冰片烯基、降冰片基、降冰片烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、三环丁基以及金刚烷基，优选为金刚烷基或双环[2.2.1]庚基。
术语“硝基”是指具有-NO2的基团。
术语“氨基”是指具有结构-NH2的基团。氨基可有与一个，两个或三个基团，如烷基，链烯基，炔基，芳基，和类似物。
术语“氰基”是指具有结构式-CN的基团。
术语“烷氧基”是指含有烷基的基团同一个氧原子连接，如甲氧基团的部分结构。烷氧基部分的烷氧基的氧原子键合到分子的其他部分。这样的基团的实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异-丙氧基，丁氧基和叔丁氧基。
术语“酰基”表示-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烯烃基、-C(＝O)-炔烃基、-C(＝O)-环烷基、-C(＝O)-杂环烷基、-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-杂芳基、氨基甲酰基、-C(＝O)-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-C(＝O)-NH-烷基。术语“烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”的意义如上所述。
术语“羧基”是指羧基基团，-CO2H，或它的盐。
术语“三氟甲基”是指具有结构式-CF3的基团。
术语“三氟甲氧基”是指具有结构式-OCF3的基团。
术语“三氟乙酰基”是指具有结构式CF3C(＝O)-的基团。
术语“烷基磺酰胺基”是指具有结构式-NR’S(＝O)2R的基团，其中R为烷基，R’为氢或(C1-C6)烷基，并且烷基如本文所定义。
术语“酰胺”是具有结构式-C(＝O)NHR或-NHC(＝O)R的基团，其中R选自烷基，并且烷基如本文所定义。
术语“酯”是指具有结构式-C(＝O)R的基团，其中R选自烷基，并且烷基如本文所定义。
当组合使用时，例如，“烷芳基”或“芳烷基，”上面列出的各个条款有上面所指出的意义。
术语“药学上可接受的盐”指的是以酸或碱形式存在的盐，其非受限的实例为(a)酸性加成盐，无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)，有机酸的盐，有机酸例如醋 酸、草酸(oxalicacid)、酒石酸(tartaric acid)、琥珀酸(succinic acid)、苹果酸(malic acid)、抗坏血酸、苯甲酸(benzoic acid)、鞣酸(tannic acid)、扑酸(pamoic acid)、海藻酸(alginic acid)、聚麸胺酸(poly glutamicacid)及水杨酸等；(b)碱性加成盐(base addition salts)，形成有金属阳离子，如锌、钙、钠、钾等。
合成方法
本发明通过实施例和本文中所公开的化合物来示例。在本发明的具体化合物选自下组被公开的实施例中的化合物和它们的药学上可接受的盐及它们的单独的非对映体的化合物或盐。
本发明对合成路径进行了积极探索，排除了多种制备方案(见方案1-3)，进而成功设计了合成吡唑并嘧啶类化合物的新方法(见方案4-11和具体反应实例)。
下面的反应方案阐述了本发明化合物的制备路径。
除非另有说明，在下面的反应方案和讨论中，A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10的定义如上述。
反应式方案1
Figure PCTCN2015000290-appb-000009
Figure PCTCN2015000290-appb-000010
文献已知合成方法尝试1：3-氟-4溴-苯酚(或者3-氟-4氯-苯酚)与3-碘氟苯(或者3-氟溴苯)在碱性条件下并有铜试剂催化生成1-溴-2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯(或者1-氯-2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯)，然后与双联频哪醇硼酸酯在适当的催化剂(如[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯)作用下进行反应以提供相应的硼酸酯。得到的硼酸酯与取代的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺在适当的催化剂(如Pd-118)作用下进行Suzuki反应生成目标化合物。首先，根据文献方法合成1-溴-2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯(或者1-氯-2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯)，尝试不同的反应条件，碱(如氢氧化钾，碳酸铯)，铜催化剂(如氧化铜，氯化亚铜，碘化亚铜)以及不同的溶剂(如DMSO，N-甲基吡咯烷酮，二氧六环)。上述方法均没有得到相应的目标化合物。
反应式方案2
Figure PCTCN2015000290-appb-000011
文献已知合成方法尝试2：3-氟-4溴-苯酚(或者3-氟-4氯-苯酚)与3-氟苯硼酸生成1-溴-2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯(或者1-氯-2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯)，然后转化为相应的硼酸酯进而生成目标化合物。首先，根据文献方法合成1-溴-2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯(或者1-氯-2-氟- 4-(3-氟苯氧基)苯)，尝试不同的碱(如三乙胺)，催化剂(如醋酸铜)以及不同的溶剂(如二氯甲烷)。上述方法均没有得到相应的目标化合物。
反应式方案3
Figure PCTCN2015000290-appb-000012
文献已知合成方法尝试3：3-氟-4溴-苯酚与双联频哪醇硼酸酯在适当的催化剂(如Pd2(dba)3)，适当的配体(如X-phos)作用下进行反应以提供相应的硼酸酯。得到的硼酸酯与取代的3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺在适当的催化剂(如Pd-118)作用下进行Suzuki反应生成取代的3-氟苯酚。取代的3-氟苯酚与3-氟溴苯(或者2-氟溴苯)在适当的条件下生成目标化合物。NMR，LCMS以及生物活性数据证明，所得化合物为胺基烷基化产物，而不是氧烷基化目标产物。
反应式方案4
Figure PCTCN2015000290-appb-000013
在碱的存在下，如碳酸钾，并在适当的溶剂中，如DMF，氟取代的起始材料A1可以与取代的苯酚B1生成中间体C1。在适当的碱，如醋酸钾的存在下，并在适当的溶剂，如1，4-二氧六环中，中间体C1可与双联频哪醇硼酸酯在适当的催化剂(如[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯)作用下进行反应以提供中间D1。在适当的溶剂中，如DMF，起始原料1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺可与NIS进行反应得到中间体F1。中间体F1与醇G1在适当的条件下和催化剂进行Mitsunobu反应，形成中间体H1。在适当的碱，如磷酸钾的存在下，并在适当的溶剂，如1，4-二氧六环和水中，中间体H1可与硼酸酯D1在适当的催化剂(如Pd-118)作用下进行反应以提供中间I1。在酸性条件下，可以除去I1的Boc基团，得到胺化合物J1。胺化合物J1可以与亲电子试剂反应，得到产物K1。
反应式方案5
Figure PCTCN2015000290-appb-000014
在适当的溶剂如(DMF)中，在适当的碱(如碳酸钾或者碳酸铯)的存在下，中间体F1可与Boc保护的溴代物(或者甲磺酸酯)A2反应产生中间体B2。在合适的溶剂(如1，4-二氧六环和水)中，在适当的碱(如碳酸钠)存在下，在适当的催化剂(如钯(三苯基膦)4)作用下，中间体B2和杂环硼酸酯D1可发生Suzuki交叉偶联反应得到中间体C2。在酸性条件下，可以除去C2的Boc基团，得到胺化合物D2。胺化合物D2可以与亲电子试剂反应，得到产物E2。
反应式方案6
Figure PCTCN2015000290-appb-000015
在合适的溶剂(如1，4-二氧六环和水)中，在适当的碱(如碳酸钠)存在下，在适当的催化剂(如钯(三苯基膦)4)作用下，中间体F1和杂环硼酸酯D1可发生Suzuki交叉偶联反应得到中间体A3。在适当的溶剂如(DMF)中，在适当的碱(如碳酸钾或者碳酸铯)的存在下，中间体F1可与Boc保护的溴代物(或者甲磺酸酯)A2反应产生中间体C2。在酸性条件下，可以除去C2的Boc基团，得到胺化合物D2。胺化合物D2可以与亲电子试剂反应，得到产物E2。
反应式方案7
Figure PCTCN2015000290-appb-000016
在适当的溶剂如(DMF)中，在适当的碱(如碳酸钾或者碳酸铯)的存在下，中间体F1可与Boc保护的溴代物(或者甲磺酸酯)B4反应产生中间体A4。在合适的溶剂(如1，4-二氧六环和水)中，在适当的碱(如碳酸钠)存在下，在适当的催化剂(如钯(三苯基膦)4)作用下，中间体A4和杂环硼酸酯D1可发生Suzuki交叉偶联反应得到产物E2。
反应式方案8
Figure PCTCN2015000290-appb-000017
在合适的溶剂中(如四氢呋喃)中，起始原料Grinard试剂A5可以与溴代(或者氯代)芳醛B5生成中间体醇C5。在适当的溶剂中(如二氯甲烷)中，在适当氧化剂(如四丙基高钌酸铵和N-甲基氧化吗啉)的作用下，中间体C5可被氧化成酮D5。在适当的碱(如醋酸钾)的存在下，并在适当的溶剂(如1，4-二氧六环)中，中间体D5可与双联频哪醇硼酸酯在适当的催化剂(如[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯)作用下进行反应以提供中间E5。在合适的溶剂(如1，4-二氧六环和水)中，在适当的碱(如碳酸钠)存在下，在适当的催化剂(如钯(三苯基膦)4)作用下，中间体A4和杂环硼酸酯E5可发生Suzuki交叉偶联反应得到产物F5。
反应式方案9
Figure PCTCN2015000290-appb-000018
在合适的溶剂中(如二氯甲烷)中，在适当的碱(如三乙胺)存在下，化合物D2可与马来酸酐作用生成中间体A6。在适当温度下(如100℃-110℃)中间体A6在多聚磷酸中关环得到产物B6。
反应式方案10
Figure PCTCN2015000290-appb-000019
在碱的存在下，如碳酸钾，并在适当的溶剂中，如DMF，氟取代的起始材料A7可以与取代的苯酚B1生成中间体B7。在适当的还原剂，如铁粉和氯化铵，并在适当的溶剂中，如乙醇和水，硝基化合物B7可被还原成胺C7。中间体C7在亚硝酸钠和吡啶氟化氢的作用下可生成氟取代的中间体D7。在适当的碱，如醋酸钾的存在下，并在适当的溶剂，如1，4-二氧六环中，中间体D7可与双联频哪醇硼酸酯在适当的催化剂(如[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯)作用下进行反应以提供中间E7。在适当的碱，如磷酸钾的存在下，并在适当的溶剂，如1，4-二氧六环和水中，中间体G1可与硼酸酯E7在适当的催化剂(如Pd-118)作用下进行反应以提供中间F7。在酸性条件下，可以除去F7的Boc基团，得到胺化合物G7。胺化合物G7可以与亲电子试剂反应，得到产物H7。
反应式方案11
Figure PCTCN2015000290-appb-000020
在合适的溶剂(如1，4-二氧六环和水)中，在适当的碱(如碳酸钠)存在下，在适当的催化剂(如钯(三苯基膦)4)作用下，中间体A4和杂环硼酸酯E7可发生Suzuki交叉偶联反应得到产物A8。
本发明实施例化合物抑制BTK酶的活性数据表
Figure PCTCN2015000290-appb-000021
Figure PCTCN2015000290-appb-000022
Figure PCTCN2015000290-appb-000023
本发明提供了由通式(I)至(XIII)所述化合物，及它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。
本发明由通式(I)至(IX)所述化合物包括含有一个或者多个稳定同位素或放射同位素，所述同位素包括，但不仅限于2H，3H，13C，14C，15N，18O等。
本发明首次将1H的同位素2H引入BTK抑制剂。
本发明由通式(I)至(XIII)所述的化合物当R10为乙烯基时，其双键末端1H可被2H替代，从而降低由双键氧化还原而导致的药物失活。
本发明提供了制备由通式(I)至(XIII)所述化合物，及它们的对映体和非对映体的方法。
本发明提供了一种用于调节BTK的活性，并且治疗或抑制与BTK活性相关的疾病的方法。经证实，本发明的化合物对BTK活性具有抑制作用，本发明提供了由通式(I)至(XIII)所述化合物用于治疗和/或预防以下疾病的药剂中的活性成分，所述的疾病为由不利的细胞因子信号传导引发的疾病，这些疾病包括，但不限于：
(1)自身免疫性疾病(autoimmune diseases)如慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征(goodpasture syndrome)、寻常天皰疮、类天皰疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎等，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性脉管 炎、硬皮病、天疱疮、、混合结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎等；
(2)异种免疫性疾病如血清病、哮喘、过敏性鼻炎和药物过敏等；
(3)炎性疾病如角膜炎、鼻炎、口腔炎、腮腺炎、咽炎、扁桃体炎、气管炎、支气管炎、肺炎、心肌炎、胃炎、肠胃炎、胆囊炎、阑尾炎等；
(4)癌症包括，但不限于各种B细胞恶性肿瘤(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤(MCL))以及其他抑制BTK激酶活性对病人有益处的疾病；
其他抑制BTK激酶活性对病人有益处的疾病包括但不限于：脑瘤，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，直肠癌，肾癌，食道癌，前例腺癌，甲状腺癌，骨癌，皮肤癌，结肠癌，雌性生殖道瘤，淋巴瘤，多发性骨髓瘤和睾丸癌等。
所述方法包括给需要的患者有效剂量的如权利要求1-12中的化合物。
可以根据标准的药学实践，将本发明的化合物(BTK抑制剂)的药物制剂单独使用或者与一种或多种另外的药剂联合使用，所述BTK抑制剂的药物制剂与所述另外的药剂的给药途径可以相同或不同，并且给药时间可以相同或不同。所述的另外的药剂包括(但不限于)酪氨酸激酶抑制剂(如阿西替尼、达沙替尼、埃克替尼等)、拓扑异构酶抑制剂(如托泊替康等)、蛋白激酶C抑制剂(如AEB-071等)、鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂(如芬戈莫德、KRP-203等)、抗T细胞免疫球蛋白(如AtGam等)、抗IL-2受体的抗体(如达利珠单抗等)、酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、阿霉素(ADM)、柔红霉素(DNR)、长春新碱(VCR)、长春花碱(VBL)、依托泊甙(VP16)、威猛(Vumon)、卡铂(CBP)和甲氨蝶呤(MTX)环孢菌素A、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、布喹那、来氟米特、LEA-29Y、抗CD3抗体(如0KT3等)、阿司匹林、B7-CD28阻断分子(如Belatacept、Abatacept等)、CD40-CD154阻断分子(例如抗CD40抗体等)、扑热息痛、布洛芬、萘普生、吡罗昔康和抗炎甾体类(例如氢化泼尼松或地塞米松)。
可使用载体、赋形剂和其它通常用于药物制剂的添加剂，来制备含有一种或两种或多种式(I)-(IX)所示的化合物或其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
可采用片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、散剂、乳剂、糖浆、混悬剂或液体制剂等的口服给药的剂型，或者采用静脉注射或肌肉注射、栓剂、皮下剂、透皮剂、经鼻剂、吸入剂等的非经口给药的剂型，来进行治疗给药。应考虑要治疗的各个患者的症状、年龄、性别等以便适当地确定化合物的剂量。通常来说，在口服给药的情况下，成人患者每日服用的化合物剂量为0.001mg/kg至100mg/kg左右，并将该剂量一次服用或分为2～4次服用。在根据症状需要采用静脉给药的情况中，通常来说，成人患者按照每次0.0001mg/kg至10mg/kg的剂量范围，每日一次至多次给药。另外，在采用吸入剂给药的情况中，通常来说，成人患者按照每次0.0001mg/kg至1mg/kg的剂量范围，每日一次至多次给药。
在本发明中，用于经口给药的固体组合物可以采用片剂、散剂、颗粒剂等剂型。在这种固体组合物中，将一种或一种以上的活性物质与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝等)混合。按照常规方法，组合物中也可以含有惰性添加剂，如润滑剂(如硬脂酸镁)、崩解剂(如羧甲基淀粉钠)和溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以被糖衣或者胃溶性或肠溶性包衣剂所包覆。
用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳液剂、溶液制剂、混悬剂、糖浆剂、或酏剂等，并含有通常可使用的惰性稀释剂(例如纯化水、乙醇)。除所述惰性稀释剂以外，该组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、悬浮剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液制剂、混悬剂、乳剂。用于水性溶液的稀释剂可(例如)包括注射用蒸馏水和生理盐水。用于非水性溶液的稀释剂可(例如)包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、醇类(如乙醇)和聚山梨醇酯80。这样的组合物中还可以含有诸如等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂之类的添加剂。可以采用通过可截留细菌的过滤器进行过滤、添加杀菌剂或进行光辐射的方法来对所述组合物进行灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用前再用无菌水或无菌的注射用溶剂来使其溶解或混悬而使用。
诸如吸入剂和经鼻剂之类的经粘膜剂，可以以固体、液体、或半固体的状态使用，并且可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。例如，可以根据需要而添加赋形剂(如乳糖和淀粉)、pH调节剂、防腐齐IJ、表面活性剂、润滑齐IJ、稳定剂和增稠剂等。给药时可 以使用合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物粉末来给药。此外，也可以将化合物与可药用的载体组合后，作为溶液或混悬液来给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次给药或多次给药，并可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。另外，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的抛射剂(例如，氯氟烷烃、氢氟烷烃、或二氧化碳等适当的气体)来给药。
BTK抑制剂的化合物
Figure PCTCN2015000290-appb-000024
Figure PCTCN2015000290-appb-000025
Figure PCTCN2015000290-appb-000026
Figure PCTCN2015000290-appb-000027
Figure PCTCN2015000290-appb-000028
Figure PCTCN2015000290-appb-000029
Figure PCTCN2015000290-appb-000030
Figure PCTCN2015000290-appb-000031
Figure PCTCN2015000290-appb-000032
Figure PCTCN2015000290-appb-000033
Figure PCTCN2015000290-appb-000034
Figure PCTCN2015000290-appb-000035
Figure PCTCN2015000290-appb-000036
Figure PCTCN2015000290-appb-000037
Figure PCTCN2015000290-appb-000038
Figure PCTCN2015000290-appb-000039
Figure PCTCN2015000290-appb-000040
Figure PCTCN2015000290-appb-000041
Figure PCTCN2015000290-appb-000042
Figure PCTCN2015000290-appb-000043
Figure PCTCN2015000290-appb-000044
Figure PCTCN2015000290-appb-000045
Figure PCTCN2015000290-appb-000046
Figure PCTCN2015000290-appb-000047
Figure PCTCN2015000290-appb-000048
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
实施例1
Figure PCTCN2015000290-appb-000049
1-[3-[4-氨基-3-[3-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000050
3-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，50mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(100mL)溶液中依次滴加三乙胺(15g，150mmol，3.0eq.)和甲基磺酰氯(6.3g，55mmol，1.1eq.)。反应液在20℃搅拌1小时，加入饱和NaHCO3(100mL)，然后用二氯甲烷(200mL)萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(13g，收率：95％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000051
3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-胺(8.1g，31mmol，1.0eq.)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸铯(20.2g，62mmol，2.0eq.)和3-(甲基磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13g，46.5mmol，1.5eq.)。反应液在80℃搅拌过夜，用硅藻土过滤，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析纯化分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(5g，收率：25％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000052
3-碘-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，11.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入HCl/EA(20mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(4g，收率：94％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000053
1-[3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃下向3-碘-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-胺(4g，10.5mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(50mL)溶液中依次滴加三乙胺(3.2g，31.5mmo]，3.0eq.)和丙烯酰氯(950mg，10.5mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，水相用二氯甲烷(50mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(3.7g，收率：90％)。
步骤E：
(2-氟-4-溴苯基)(4-氟苯基)甲醇
操作步骤：
在-78℃下向化合物2-氟-4-溴苯甲醛(1.0g，5.0mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M，6.0mL，6.0mmol，1.2eq.)。反应液在室温下反应2小时，然后冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液淬灭。溶液用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(420mg，收率：30％)。
步骤F：
Figure PCTCN2015000290-appb-000055
(2-氟-4-溴苯基)(4-氟苯基)甲酮
操作步骤：
向化合物(2-氟-4-溴苯基)(4-氟苯基)甲醇(0.42g，1.48mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入四丙基高钌酸铵(80mg，0.22mmol，0.15eq.)，N-甲基氧化吗啉(346mg，2.96mmol，2.0eq.)和4A分子筛(300mg)。反应液在室温下反应2小时，然后浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(0.4g，收率：99％)。
步骤G：
Figure PCTCN2015000290-appb-000056
[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](4-氟苯基)甲酮
操作步骤：
将化合物(2-氟-4-溴苯基)(4-氟苯基)甲酮(496mg，1.67mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(468mg，1.84mmol，1.1eq.)，醋酸钾(490mg，5.02mmol，3.0eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(71mg，0.1mmol，0.058eq.)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，加热至80℃，并在氮气保护下搅拌4小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(574mg，收率：100％)。
步骤H：
Figure PCTCN2015000290-appb-000057
1-[3-[4-氨基-3-[3-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](4-氟苯基)甲酮(574mg，1.67mmol，1.0eq.)，1-[3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(448mg，1.12mmol，1.0eq.)，碳酸钠(356mg，3.36mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(127mg，0.11mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(5mL，1∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应30分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用薄层层析分离纯化(展开剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(70mg，收率：12％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.223分钟；m/z＝489.2[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.30(s，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.73-7.55(m，3H)，7.46-7.41(m，2H)，6.91-6.70(m，1H)，6.16-6.05(m，1H)，5.73-5.58(m，1H)，4.80-4.73(m，1H)，4.56-4.54(m， 0.5H)，4.22-4.06(m，1.5H)，3.81-3.75(m，0.5H)，3.30-3.12(m，1.5H)，2.35-2.15(m，2H)，1.97-1.94(m，1H)，1.66-1.60(m，1H).
实施例2
Figure PCTCN2015000290-appb-000058
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000059
(3-氟-4-溴苯基)(4-氟苯基)甲醇
操作步骤：
在-78℃下向化合物3-氟-4-溴苯甲醛(4.06g，20.0mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M，24.0mL，24.0mmol，1.2eq.)。反应液在室温下反应2小时，然后冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液淬灭。溶液用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(5.3g，收率：89％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000060
(3-氟-4-溴苯基)(4-氟苯基)甲酮
操作步骤：
向化合物(3-氟-4-溴苯基)(4-氟苯基)甲醇(3.3g，11.0mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入四丙基高钌酸铵(580mg，1.66mmol，0.15eq.)，N-甲基氧化吗啉(2.6g，22.0mmol，2.0eq.)和4A分子筛(1.0g)。反应液在室温下反应2小时，然后浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(3.0g，收率：92％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000061
[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](4-氟苯基)甲酮
操作步骤：
将化合物(3-氟-4-溴苯基)(4-氟苯基)甲酮(1.0g，3.5mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(980mg，3.9mmol，1.1eq.)，醋酸钾(1.2g，12.3mmol，3.5eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(149mg，0.2mmol，0.058eq.)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加热至80℃，并在氮气保护下搅拌4小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(1.2g，收率：100％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000062
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](4-氟苯基)甲酮(306mg，0.89mmol，1.0eq.)，1-[3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(355mg，0.89mmol，1.0eq.)，碳酸钠(283mg，2.67mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(100mg，0.09mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(10mL，1∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应30分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(42mg，收率：10％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.740分钟；m/z＝488.9[M+H]+；总的运行时间为2分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.25(s，1H)，7.97-7.93(m，2H)，7.75-7.63(m，3H)，7.45-7.41(m，2H)，6.88-6.71(m，1H)，6.14-6.02(m，1H)，5.74-5.56(m，1H)，4.73-4.54(m，1.5H)，4.19-4.04(m，1.5H)，3.71-3.65(m，0.5H)，3.23-3.15(m，1H)，3.02-2.97(m，0.5H)，2.31-2.07(m，2H)，1.97-1.90(m，1H)，1.60-1.52(m，1H).
实施例3
Figure PCTCN2015000290-appb-000063
1-[3-[4-氨基-3-[3-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000064
(2-氟-4-溴苯基)(3-氟苯基)甲醇
操作步骤：
在-78℃下向化合物2-氟-4-溴苯甲醛(1.0g，5.0mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入3-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M，6.0mL，6.0mmol，1.2eq.)。反应液在室温下反应2小时，然后冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液淬灭。溶液用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(420mg，收率：30％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000065
(2-氟-4-溴苯基)(3-氟苯基)甲酮
操作步骤：
向化合物(2-氟-4-溴苯基)(3-氟苯基)甲醇(0.42g，1.48mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入四丙基高钌酸铵(80mg，0.22mmol，0.15eq.)，N-甲基氧化吗啉(346mg，2.96mmol，2.0eq.)和4A分子筛(300mg)。反应液在室温下反应2小时，然后浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(0.4g，收率：99％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000066
[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](3-氟苯基)甲酮
操作步骤：
将化合物(2-氟-4-溴苯基)(3-氟苯基)甲酮(200mg，0.67mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(188mg，0.73mmol，1.1eq.)，醋酸钾(200mg，2.01mmol，3.0eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(28mg，0.039mmol，0.058eq.)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加热至80℃，并在氮气保护下搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(240mg，收率：100％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000067
1-[3-[4-氨基-3-[3-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]吡唑[3，4-d]-1-嘧啶基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](3-氟苯基)甲酮(192mg，0.48mmol，1.0eq.)，1-[3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(300mg，0.87mmol，1.8eq.)，碳酸钠(51mg，1.45mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(56mg，0.05mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(10mL，1∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应30分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(10mg，产率：4％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.969分钟；m/z＝489.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例4
Figure PCTCN2015000290-appb-000068
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000069
(3-氟-4-氯苯基)(2-氟苯基)甲醇
操作步骤：
在-78℃下向化合物2-氟苯甲醛(3.6g，32.0mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入3-氟4-氯苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(2M，19.3mL，38.6mmol，1.2eq.)。反应液在室温下反应2小时，然后冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液淬灭。溶液用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(2.2g，收率：25％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000070
(3-氟-4-氯苯基)(2-氟苯基)甲酮
操作步骤：
向化合物(3-氟-4-氯苯基)(2-氟苯基)甲醇(2.2g，8.66mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入四丙基高钌酸铵(455mg，1.3mmol，0.15eq.)，N-甲基氧化吗啉(2.0g，17.3mmol，2.0eq.)和4A分子筛(1.0g)。反应液在室温下反应2小时，然后浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(2.0g，收率：92％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000071
[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](2-氟苯基)甲酮
操作步骤：
将化合物(3-氟-4-氯苯基)(2-氟苯基)甲酮(1.5g，5.94mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(3.3g，13.08mmol，2.2eq.)，醋酸钾(1.74g，17.8mmol，3.0eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(540mg，0.59mmol，0.1eq.)和2-双环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(1.14g，2.37mmol，0.4eq.)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，反应液在微波照射下，在110℃搅拌1小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(2.0g，收率：100％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000072
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](2-氟苯基)甲酮(2.0g，5.81mmol，2.3eq.)，1-[3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(1.0g，2.51mmol，1.0eq.)，碳酸钠(798mg，7.53mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(300mg，0.25mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(20mL，1∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃搅拌30分钟。反应液用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(70mg，产率：6％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.156分钟；m/z＝489.2[M+H]+；总的运行时间为4分钟。
实施例5
Figure PCTCN2015000290-appb-000073
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000074
(3-氟-4-溴苯基)(3-氟苯基)甲醇
操作步骤：
在-78℃下向化合物3-氟-4-溴苯甲醛(10g，49.2mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入3-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M，75mL，75mmol，1.5eq.)。反应液在室温下反应2小时，然后冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液淬灭。溶液用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(2.0g，收率：13％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000075
(3-氟-4-溴苯基)(3-氟苯基)甲酮
操作步骤：
向化合物(3-氟-4-溴苯基)(3-氟苯基)甲醇(2.0g，6.69mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入四丙基高钌酸铵(350mg，1.0mmol，0.15eq.)，N-甲基氧化吗啉(1.56g，13.4mmol，2.0eq.)和4A分子筛(1.0g)。反应液在室温下反应2小时，然后浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(1.95g，收率：98％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000076
[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](3-氟苯基)甲酮
操作步骤：
将化合物(3-氟-4-溴苯基)(3-氟苯基)甲酮(1.9g，6.4mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(2.1g，8.3mmol，1.2eq.)，醋酸钾(1.9g，19.2mmol，3.0eq.)，三(二亚苄基丙酮)二钯(585mg， 0.64mmol，0.1eq.)和2-双环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(1.21g，2.56mmol，0.4eq.)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，反应液在微波照射下，在110℃搅拌1小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(2.2g，收率：100％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000077
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](3-氟苯基)甲酮(2.5g，7.3mmol，2.0eq.)，1-[3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(1.4g，3.6mmol，1.0eq.)，碳酸钠(1.14mg，10.8mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(416mg，0.36mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(20mL，1∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃搅拌30分钟。反应液用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(150mg，产率：4％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.787分钟；m/z＝489.1[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.43(s，1H)，7.78-7.73(m，3H)，7.65-7.53(m，3H)，7.35-7.25(m，1H)，6.64-6.57(m，1H)，6.35-6.28(m，1H)，5.76-5.66(m，1H)，5.48(br，2H)，4.99-4.90(m，1.5H)，4.60-4.56(m，0.5H)，4.25-4.22(m，0.5H)，4.07-4.05(m，0.5H)，3.81-3.77(m，0.5H)，3.45-3.41(m，0.5H)，3.28-3.20(m，0.5H)，2.99-2.94(m，0.5H)，2.44-2.32(m，2H)，2.06-2.01(m，1H)，1.80-1.76(m，1H).
实施例6
Figure PCTCN2015000290-appb-000078
[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基](5-甲基异恶唑-4-基)甲酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000079
3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](3-氟苯基)甲酮(1.16g，3.38mmol，2.0eq.)，3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.75g，1.69mmol，1.0eq.)，碳酸钠(358mg，3.38mmol，2.0eq.)和四(三苯基膦)钯(196mg，0.17mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(10mL)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃搅拌30分钟。反应液用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(500mg，产率：55％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000080
[4-[4-氨基-1-(哌啶-3-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯基](3-氟苯基)甲酮
操作步骤：
在0℃下向3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，0.94mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl/EA(5mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(440mg，收率：99％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000081
[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基](5-甲基异恶唑-4-基)甲酮
操作步骤：
向化合物[4-[4-氨基-1-(哌啶-3-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯基](3-氟苯基)甲酮(45mg，0.1mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入5-甲基异恶唑-4-羧酸(15mg，0.11mmol，1.1eq.)，HATU(60mg，0.15mmol，1.5eq.)和DIPEA(38mg，0.3mmol，3.0eq.)。反应在室温下搅拌12小时，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离 (流动相：乙腈/水/0.5％盐酸，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(44mg，产率：81％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.976分钟；m/z＝544.3[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例7
Figure PCTCN2015000290-appb-000082
(E)-2-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-2-羟基-丁-2-烯腈
操作步骤：
向化合物[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基](5-甲基异恶唑-4-基)甲酮(30mg，0.055mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(17mg，0.16mmol，3.0eq.)。反应在室温下搅拌12小时，浓缩旋干得到目标化合物(26mg，产率：83％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝1.089分钟；m/z＝544.3[M+H]+；总的运行时间为2分钟。
实施例8
Figure PCTCN2015000290-appb-000083
[4-[4-氨基-1-[1-(乙烯砜基)-3-哌啶基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯基](3-氟苯基)甲酮
操作步骤：
向化合物[4-[4-氨基-1-(哌啶-3-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯基](3-氟苯基)甲酮(45mg，0.1mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入2-氯乙烷磺酰氯(16mg，0.1mmol，1.0eq.)，和三乙胺(50mg，0.5mmol，5.0eq.)。反应在室温下搅拌12小时，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(2mg，产率：4％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.030分钟；m/z＝525.1[M+H]+；总的运行时间为3分钟。
实施例9
Figure PCTCN2015000290-appb-000084
[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基](环氧乙烷基)甲酮
操作步骤：
向化合物[4-[4-氨基-1-(哌啶-3-基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯基](3-氟苯基)甲酮(65mg，0.15mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入环氧乙烷甲酸钾(19mg，0.15mmol，1.0eq.)，PyBrop(84mg，0.18mmol，1.2eq.)和DIPEA(38mg，0.3mmol，2.0eq.)。反应加热至90℃并搅拌12小时。冷却至室温后用饱和食盐水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL)萃取两次。合并的有机相拥无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％盐酸，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(38mg，产率：51％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.157分钟；m/z＝505.2[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例10
Figure PCTCN2015000290-appb-000085
3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000086
3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚
操作步骤：
将化合物3-氟-4-溴苯酚(0.5g，2.62mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(0.86g，3.41mmol，1.3eq.)，醋酸钾(490mg，5.02mmol，3.0eq.)，X-phos(125mg，0.26mmol，0.1eq.)和Pd2(dba)3(0.24g，0.26mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加热至90℃，并在 氮气保护下搅拌1小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(0.62g，收率：99％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000087
3-[4-氨基-3-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(268mg，1.13mmol，2.0eq.)，3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.56mmol，1.0eq.)，磷酸钾(239mg，1.13mmol，2.0eq.)和Pd-118(18mg，0.028mmol，0.05eq.)溶于1，4-二氧六环/水(11mL，10∶1，v/v)中。反应在氮气保护下，在60℃搅拌14小时。冷却至室温后，反应液用冰水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用薄层层析分离纯化(展开剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(150mg，收率：62％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000088
3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-[4-氨基-3-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.117mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入2-氟硝基苯(20mg，0.14mmol，1.2eq.)和碳酸钾(32mg，0.233mmol，2.0eq.)。反应在100℃搅拌14小时。冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(8mg，产率：12％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.320分钟；m/z＝550.4[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例11
Figure PCTCN2015000290-appb-000089
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000090
3-(4-溴-3-氟苯氧基)-1，2，4，5-四氟苯
操作步骤：
向化合物3-氟-4-溴苯酚(47.0g，246.1mmol，1.0eq.)的DMF(500mL)溶液中加入碳酸钾(68.0g，492.1mmol，2.0eq.)和化合物1，2，3，4，5-五氟苯(49.6g，295.3mmol，1.2eq.)。反应液在100℃搅拌12小时，减压蒸除溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中，用水 (100mL)洗两次，饱和食盐水(100mL)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(78g，收率：93％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000091
2-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
操作步骤：
将化合物3-(4-溴-3-氟苯氧基)-1，2，4，5-四氟苯(73g，215.3mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(65.6g，258.4mmol，1.2eq.)，醋酸钾(31.6g，322.9mmol，1.5eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(9.4g，12.8mmol，0.06eq.)溶于1，4-二氧六环(1L)中，反应液在80℃，并在氮气保护下搅拌14小时。冷却至室温后，反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品用硅胶柱层析纯化分离(展开剂：石油醚)得到目标化合物(60g，收率：72％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000092
3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.6g，17.1mmol，1.0eq.)，2-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(8.6g，22.3mmol，1.3eq.)，磷酸钾(7.3g，34.2mmol，2.0eq.)和Pd-118(0.56g，0.855mmol，0.05 eq.)溶于1，4-二氧六环/水(240mL，5∶1，v/v)中。反应在氮气保护下，在60℃反应12小时。冷却至室温后，将反应液倾入冰水(300mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取四次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析纯化分离(展开剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(6.8g，收率：69％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000093
3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.8g，11.8mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入HCl/EA(20mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(5.2g，收率：86％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000094
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.5g，2.9mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加三乙胺(887mg，8.7mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(0.26g，2.9mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(5mL)淬灭，然后用二氯甲烷(50mL)稀释，水(30mL)洗两次，饱和食盐水(30mL)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(0.94g，收率：64％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.130分钟；m/z＝531.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.22(s，1H)，8.00-7.91(m，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.27(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.88-6.65(m，1H)，6.13-6.02(m，1H)，5.70-5.56(m，1H)，4.71-4.65(m，1H)，4.54-4.51(m，0.5H)，4.20-4.17(m，1H)，4.07-4.04(m，0.5H)，3.67-3.60(m，0.5H)，3.17-3.12(m，1H)，2.98-2.94(m，0.5H)，2.26-2.21(m，1H)，2.11-2.06(m，1H)，1.92-1.89(m，1H)，1.58-1.54(m，1H).
实施例12
Figure PCTCN2015000290-appb-000095
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟-2-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000096
3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟-2-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-[4-氨基-3-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.467mmol，1.0eq.)的乙腈(5mL)溶液中加入1，3-二氟-2-硝基苯(222.8mg，1.4mmol，3.0eq.)和碳酸钾(96.8mg，0.7mmol，1.5eq.)。反应在氮气保护下，在60℃反应12小时。冷却至室温后，将反应液倾入水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用薄层层析分离纯化(展开剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(90mg，收率：34％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000097
3-[2-氟-4-(3-氟-2-硝基苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟-2-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.16mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl/EA(1mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(75mg，收率：94％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000098
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟-2-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(3-氟-2-硝基苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(75mg，0.15mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次滴加三乙胺(45mg，0.45mmol，3.0eq)和丙烯酰氯(13mg，0.15mmol，1.0eq)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(5mL)淬灭，然后用二氯甲烷(10mL)稀释，水(5mL)洗两次，饱和食盐水(5mL)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)分离得到目标化合物(19mg，收率：24％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.538分钟；m/z＝522.3[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.21(s，1H)，7.71-7.55(m，2H)，7.43(t，J＝9.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，6.88-6.67(m，1H)，6.13-6.02(m，1H)，5.70-5.56(m，1H)，4.69-4.53(m，1.5H)，4.21-4.05(m，1.5H)，3.68-3.61(m，0.5H)，3.21-3.18(m，1H)，3.05-2.99(m，0.5H)，2.24-2.13(m，2H)，1.92-1.89(m，1H)，1.59-1.54(m，1H).
实施例13
Figure PCTCN2015000290-appb-000099
N-[(1s，4s)-4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000100
1-(3-氟-4-溴苯氧基)-3-硝基苯
操作步骤：
向化合物3-氟-4-溴苯酚(40g，210mmol，1.0eq.)的DMF(400mL)溶液中加入1-氟-3硝基苯(29.6g，210mmol，1.0eq.)和碳酸钾(58g，420mmol，2.0eq.)。反应液在氮气保护下并在90℃搅拌12小时，减压蒸除溶剂。向剩余物中加水(300mL)然后用乙酸乙酯(300mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(65g，收率：100％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000101
3-(3-氟-4-溴苯氧基)苯胺
操作步骤：
向化合物1-(3-氟-4-溴苯氧基)-3-硝基苯(65g，210mmol，1.0eq.)的乙醇(300mL)和水(60mL)溶液中加入氯化铵(28g，525mmol，2.5eq.)和铁粉(58.8g，1.05mol，5.0eq.)。反应液在氮气保护下回流搅拌12小时，冷却至室温后用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(19g，产率：23％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000102
1-溴-2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯
操作步骤：
在-10℃向吡啶-氟化氢溶液(30mL)中分批加入化合物3-(3-氟-4-溴苯氧基)苯胺(9g，32mmol，1.0eq.)。所得反应液在0℃搅拌30分钟，然后冷却在-10℃分批加入亚硝酸钠(2.42g，35mmol，1.1eq.)。反应液在20℃搅拌30分钟，然后在60℃搅拌14小时。冷却至室温后，将反应液倾入冰-乙醇(50mL)中，加入NaHCO3饱和溶液(50mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚)得到目标化合物(5.8g，产率：64％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000103
2-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
操作步骤：
将化合物1-溴-2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯(5.8g，20mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(6.1g，24mmol，1.2eq.)，醋酸钾(3.9g，40mmol，2.0eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(0.89g，1.2mmol，0.06eq.)溶于1，4-二氧六环(100mL)中，反应液在85℃，并在氮气保护下搅拌14小时。冷却至室温后，反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品用硅胶柱层析纯化分离(洗脱剂：石油醚)得到目标化合物(6.5g，收率：100％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000104
(1r，4r)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向(1r，4r)-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，23.2mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(100mL)溶液中依次滴加三乙胺(7g，70mmol，3.0eq.)和甲基磺酰氯(2.9g，25.5mmol，1.1eq.)。反应液在20℃搅拌1小时，加入饱和NaHCO3(100mL)，然后用二氯甲烷(200mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(6.0g，收率：88％)。
步骤F：
(1s，4s)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-胺(3.6g，13.6mmol，1.0eq.)的DMF(50mL)溶液中加入碳酸铯(8.8g，27.6mmol，2.0eq.)和(1r，4r)-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基甲磺酸酯(6.0g，20.5mmol，1.5eq.)。反应液在80℃搅拌过夜，用硅藻土过滤，浓缩旋干，得到的粗品用柱层析纯化分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(4g，收率：64％)。
步骤G：
Figure PCTCN2015000290-appb-000106
1-[(1r，3r)-3-氨基环戊基]-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向(1s，4s)-4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(4g，8.73mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入HCl/EA(20mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(2.5g，收率：73％)。
步骤H：
Figure PCTCN2015000290-appb-000107
N-[(1s，4s)-4-[4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]丙烯酰胺
操作步骤：
在0℃下向1-[(1s，4s)-4-氨基环己基]-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-胺(2.5g，6.3mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(50mL)溶液中依次滴加三乙胺(1.9g，19mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(570mg，6.3mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，水相用二氯甲烷(50mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(2.0g，收率：77％)。
步骤I：
Figure PCTCN2015000290-appb-000108
N-[(1s，4s)-4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]丙烯酰胺
操作步骤：
将化合物N-[(1s，4s)-4-[4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]丙烯酰胺(250mg，0.6mmol，1.0eq.)，2-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(400mg，1.2mmol，2.eq.)，碳酸钠(200mg，1.8mmol，3.0eq.)和Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(10mL，1∶1，v/v)中。反应液在氮气保护下，并在微波照射下， 在80℃搅拌40分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用薄层层析分离纯化(展开剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(75mg，收率：23％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.856分钟；m/z＝491.3[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.22(s，1H)，8.14(d，1H)，7.58-7.44(m，2H)，7.14-6.96(m，6H)，6.42-6.35(m，1H)，6.09-6.04(m，1H)，5.56-5.52(m，1H)，4.77-4.73(m，1H)，3.99-3.95(m，1H)，2.25-2.15(m，2H)，1.88-1.72(m，6H).
实施例14
Figure PCTCN2015000290-appb-000109
N-[(1r，4r)-4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000110
(1s，4s)-4-(4-硝基苯甲酸酯基)环己基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物(1r，4r)-(4-羟基)环己基氨基甲酸叔丁酯(4.4g，20.4mmol，1.0eq.)，4-硝基苯甲酸(8.4g，50.3mmol，2.5eq.)和三苯基膦(8.0g，30.5mmol，1.5eq.)溶于甲苯(240mL)和四氢呋喃(20mL)中，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(7.1g，40.8mmol，2.0eq.)反应在氮气保护下室温搅拌12小时。减压蒸除溶剂，向反应瓶中加入二氯甲烷(500mL)，并搅拌30 分钟，然后过滤。将滤液浓缩旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化分离(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)得到目标化合物(4.0g，收率：54％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000111
(1s，4s)-(4-羟基)环己基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物(1s，4s)-4-(4-硝基苯甲酸酯基)环己基氨基甲酸叔丁酯(4.0g，11.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和氢氧化钠(2N，100mL)中，然后加热回流12小时。反应液用水(50mL)稀释，然后用甲基叔丁基醚(50mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(1.0g，收率：40％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000112
(1s，4s)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向(1s，4s)-(4-羟基)环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.6mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(30mL)溶液中依次滴加三乙胺(1.4g，14.0mmol，3.0eq.)和甲基磺酰氯(0.8g，7.0mmol，1.5eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(5mL)淬灭，然后用水(30mL)洗两次，饱和食盐水(30mL)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(860mg，收率：64％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000113
3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
将化合物3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.3g，8.8mmol，1.0eq.)，2-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(5.8g，17.6mmol，2.0eq.)，磷酸钾(3.7g，17.6mmol，2.0eq.)和Pd-118(570mg，0.88mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(40mL，1∶1，v/v)中。反应液在氮气保护下，并在微波照射下，在80℃搅拌40分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析纯化分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(700mg，收率：23％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000114
(1r，4r)-4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.59mmol，1.0eq.)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(385mg，1.18mmol，2.0eq.)和化合物(1s，4s)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲磺酸酯(346mg，1.18mmol，2.0eq.)。反应液在80℃搅拌12小时，冷却至室温后过滤。滤液浓缩旋干，所得粗品用薄层层析纯化分离(展开剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(70mg，收率：23％)。
步骤F：
Figure PCTCN2015000290-appb-000115
1-[(1r，4r)-4-氨基环己基]-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]- 1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向(1r，4r)-4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基甲酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入HCl/EA(1.0mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(61mg，收率：100％)。
步骤G：
Figure PCTCN2015000290-appb-000116
N-[(1r，4r)-4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]丙烯酰胺
操作步骤：
在0℃下向1-[(1r，4r)-4-氨基环己基]-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(61.5mg，0.13mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次滴加三乙胺(40mg，0.39mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(23mg，0.26mmol，2.0eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(5mL)淬灭，然后用二氯甲烷(10mL)稀释，水(5mL)洗两次，饱和食盐水(5mL)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(6.3mg，收率：10％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.811分钟；m/z＝491.1[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
实施例15
Figure PCTCN2015000290-appb-000117
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000118
3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30.0g，163mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(200mL)溶液中依次滴加三乙胺(35g，346mmol，2.1eq.)和甲基磺酰氯(36.6g，321mmol，1.9eq.)。反应液在0℃搅拌3小时，用水(20mL)淬灭，然后用水(100mL)洗两次，饱和食盐水(100mL)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(45.6g，收率：100％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000119
3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(35g，134mmol，3.5eq.)的DMF(300mL)溶液中加入碳酸铯(37g，115mmol，3.0eq.)和化合物3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺 (10g，38mmol，1.0eq.)。反应液在85℃搅拌12小时，冷却至室温后过滤。滤液浓缩旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化分离(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(7.0g，收率：44％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000120
3-碘-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.0g，16mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入HCl/EA(10.0mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(5.3g，收率：100％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000121
1-[3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃下向3-碘-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(5.3g，16mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(50mL)溶液中依次滴加三乙胺(4.8g，48mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(750mg，8.0mmol，0.5eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，然后用水(30mL)洗两次，饱和食盐水(30mL)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(1.5g，收率：50％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000122
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物1-[3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮(250mg，0.65mmol，1.0eq.)，2-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(420mg，1.25mmol，2.0eq.)，碳酸钠(200mg，1.88mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(72mg，0.06mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(10mL，1∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应40分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)分离得到目标化合物(65mg，产率：24％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.754分钟；m/z＝463.3[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.25(s，1H)，7.56-7.43(m，2H)，7.13-6.98(m，6H)，6.68-6.52(m，1H)，6.16-6.08(m，1H)，5.68-5.64(m，1H)，5.55-5.43(m，1H)，4.14-4.09(m，0.5H)，3.97-3.56(m，4.5H)，2.55-2.34(m，2H).
实施例16和17
Figure PCTCN2015000290-appb-000123
N-[(1r，3r)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000290-appb-000124
N-[(1s，3r)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000125
(1r，3s)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基甲基磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向(1s，3r)-3-羟基-环戊基氨基甲酸叔丁酯(2.5g，12.42mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(25mL)溶液中依次滴加三乙胺(3.14g，31.05mmol，2.5eq.)和甲基磺酰氯(3.5g，24.84mmol，1.2eq.)。反应液在室温下搅拌14小时，用水(20mL)淬灭，然后用二氯甲烷(25mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(2.5g，收率：72％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000126
(1s，3s)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物(1r，3s)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基甲基磺酸酯(2.5g，8.95mmol，1.0eq.)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸铯(8.75g，26.85mmol，3.0eq.)和化合物3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.87g，7.16mmol，0.8eq.)。反应液在85℃搅拌12小时，冷却至室温后过滤。滤液浓缩旋干，残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，然后用水(50mL)洗两次，饱和食盐水(50mL)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(500mg，收率：13％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000127
1-[(1s，3s)-3-氨基环戊基]-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向(1s，3s)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.13mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入HCl/EA(10.0mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(500mg，收率：100％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000128
N-[(1s，3s)-3-[4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]丙烯酰胺
操作步骤：
在0℃下向1-[(1s，3s)-3-氨基环戊基]-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(215mg，0.56mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(15mL)溶液中依次滴加三乙胺(170mg，1.7mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(51mg，0.56mmol，1.1eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷(5mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(100mg，收率：45％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000129
N-[(1s，3s)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]丙烯酰胺
Figure PCTCN2015000290-appb-000130
N-[(1s，3r)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]丙烯酰胺
操作步骤：
将化合物N-[(1s，3s)-3-[4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]丙烯酰胺(70mg，0.175mmol，1.0eq.)，2-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(116.8mg，0.35mmol，1.1eq.)，碳酸钠(93mg，0.875mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(20mg，0.017mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(10mL，1∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应40分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到实施例16的盐酸盐(11mg，产率：5％)和实施例17的盐酸盐(3.8mg，产率：2％)。
光谱数据：
实施例16：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.693分钟；m/z＝477.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例17：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.766分钟；m/z＝477.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例18
Figure PCTCN2015000290-appb-000131
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物1-[3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(250mg，0.63mmol，1.0eq.)，2-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(417mg，1.26mmol，2.0eq.)，碳酸钠(200mg，1.88mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(37mg，0.032mmol，0.05eq.)溶于1，4-二氧六环/水(3mL，5∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应40分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用薄层层析分离纯化(展开剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(25mg，产率：4.3％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.693分钟；m/z＝477.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.23(s，1H)，7.55-7.45(m，2H)，7.14-7.00(m，5H)，6.85-6.69(m，2H)，6.09-6.02(m，1H)，6.13-6.02(m，1H)，5.70-5.56(m，1H)，4.69-4.53(m，1.5H)，4.21-4.04(m，1.5H)，3.69-3.66(m，0.5H)，3.20-3.14(m，1H)，2.99-2.94(m，0.5H)，2.27-2.12(m，2H)，1.92-1.89(m，1H)，1.59-1.53(m，1H).
实施例19
Figure PCTCN2015000290-appb-000132
N-[2-[4-[1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯氧基]苯基]甲磺酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000133
1-(3-氟-4-溴苯氧基)-2-硝基苯
操作步骤：
向化合物3-氟-4-溴苯酚(50g，261.78mmol，1.0eq.)的DMF(500mL)溶液中加入2-氟硝基苯(44.33g，314.14mmol，1.2eq.)和碳酸钾(72.36g，523.57mmol，2.0eq.)。反应液在110℃搅拌14小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液浓缩旋干得到目标化合物(81.7g，收率：100％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000134
2-(3-氟-4-溴苯氧基)苯胺
操作步骤：
将化合物1-(3-氟-4-溴苯氧基)-2-硝基苯(40g，128.17mmol，1.0eq.)溶于乙醇(500mL)中，用氮气置换三次，加入5％Pt/C(4g，10％，w/w)，然后用氢气置换三次。反应液在氢气 (50psi)下，室温搅拌12小时，用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干得到目标化合物(36g，收率：99％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000135
N-[2-(3-氟-4-溴苯氧基)苯基]甲基磺酰胺
操作步骤：
在0℃下向2-(3-氟-4-溴苯氧基)苯胺(1.5g，5.32mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(25mL)溶液中依次滴加三乙胺(1.35g，13.29mmol，2.5eq.)和甲基磺酰氯(1.22g，10.65mmol，1.0eq.)。反应液在室温下搅拌14小时，用水(20mL)淬灭，然后用二氯甲烷(25mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到目标化合物(1.0g，收率：52％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000136
N-[2-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]苯基]甲基磺酰胺
操作步骤：
将化合物2-(4-溴-3-氟苯氧基)-1-(甲基磺酰胺基)苯(1.0g，2.78mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(0.85g，3.33mmol，1.2eq.)，醋酸钾(0.95g，9.72mmol，3.5eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(121mg，0.16mmol，0.06eq.)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加热至80℃，并在氮气保护下搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(1.13g，收率：100％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000137
N-[2-[4-[1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯氧基]苯基]甲磺酰胺
操作步骤：
将化合物1-[3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(100mg，0.251mmol，1.0eq.)，N-[2-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]苯基]甲基磺酰胺(205mg，0.502mmol，2.0eq.)，碳酸钠(2N，0.25mL，0.502mmol，2.0eq.)和四(三苯基膦)钯(29mg，0.025mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(2mL)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应40分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/7‰NH4HC03，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(5mg，产率：4％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.452分钟；m/z＝552.4[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例20
Figure PCTCN2015000290-appb-000138
N-[3-[4-[1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯氧基]苯基]甲磺酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000139
N-[3-(3-氟-4-溴苯氧基)苯基]甲基磺酰胺
操作步骤：
在0℃下向3-(3-氟-4-溴苯氧基)苯胺(1.0g，3.54mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(25mL)溶液中依次滴加三乙胺(2.02g，20mmol，6.0eq.)和甲基磺酰氯(1.2g，10.6mmol，3.0eq.)。反应液在室温下搅拌14小时，用水(20mL)淬灭，然后用二氯甲烷(25mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到目标化合物(1.0g，收率：78％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000140
N-[3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]苯基]甲基磺酰胺
操作步骤：
将化合物N-[3-(3-氟-4-溴苯氧基)苯基]甲基磺酰胺(640mg，1.78mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(496mg，1.95mmol，1.1eq.)，醋酸钾(523mg，5.33mmol，3.0eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(126mg，0.178mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加热至80℃，并在氮气保护下搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(0.8g，收率：100％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000141
N-[3-[4-[1-(1-丙烯酰哌啶-3-基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯氧基]苯基]甲磺酰胺
操作步骤：
将化合物1-[3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(60mg，0.150mmol，1.0eq.)，N-[3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]苯基]甲基磺酰胺(122mg，0.30mmol，2.0eq.)，碳酸钠(64mg，0.6mmol，4.0eq.)和四(三苯基膦)钯(17mg，0.015mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(6mL，1∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应40分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(16mg，产率：22％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.775分钟；m/z＝552.1[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
实施例21
Figure PCTCN2015000290-appb-000142
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
向化合物1-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(50mg，0.13mmol，1.0eq.)的DMF(5mL)溶液中，加入1，2，3，4-四氟苯(20mg，0.13mmol，1.0eq.)和碳酸钾(35mg，0.26mmol，2.0eq.)。反应液加热至100℃并搅拌4小时，冷却至室温后用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动 相：乙腈/水/，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(10mg，产率：15％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.993分钟；m/z＝513.2[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例22
Figure PCTCN2015000290-appb-000143
N-[(1s，4s)-4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000144
3-碘-1-[[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-胺(60g，230mmol，1.0eq.)的DMF(1.24L)和(180mL)溶液中加入NaH(13.8g，345mmol，1.5eq.)。反应液在0℃搅拌30分钟，然后加入SEMCl(42g，253mmol，1.1eq.)。反应液在室温搅拌过夜，倾入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1～1∶1)得到目标化合物(10g，收率：44％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000145
3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-胺
操作步骤：
将化合物3-碘-1-[[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-胺(40g，102mmol，1.0eq.)，2-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(50g，129mmol，1.3eq.)，磷酸钾(40g，189mmol，1.8eq.)和Pd-118(3.0g，5.0mmol，0.05eq.)溶于1，4-二氧六环/水(1400mL，5∶1，v/v)中。反应在氮气保护下，在60℃搅拌12小时。冷却至室温后用硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(500mL)萃取四次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1～1∶1)得到目标化合物(25g，收率：46％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000146
3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-胺(25g，48mmol，1.0eq.)溶于乙酸乙酯(50mL)中，在0℃加入HCl/EtOAc(4M，200mL)。反应液在60℃搅拌14小时，然后减压蒸馏除去溶剂。向剩余物中加水(100mL)和饱和NaHCO3(100mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标产物(13g，收率：69％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000147
(1r，4r)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲基磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向(1r，4r)-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(5.08g，23.6mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(50mL)溶液中依次滴加三乙胺(7.16g，70.7mmol，3.0eq.)和甲基磺酰氯(5.4g，45mmol，2.05eq.)。反应液在室温下搅拌14小时，用水(60mL)淬灭，然后用二氯甲烷(50mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(6g，收率：87％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000148
(1r，4r)-4-氨基环己基甲基磺酸酯
操作步骤：
将化合物(1r，4r)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲基磺酸酯(4.0g，13.63mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)中，加入HCl/EtOAc(4M，10mL)。反应液在室温下搅拌1小时，然后减压蒸馏除去溶剂得到目标产物的盐酸盐(3.2g，收率：100％)。
步骤F：
Figure PCTCN2015000290-appb-000149
(1r，4r)-4-(丙烯酰胺基)环己基甲基磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向(1r，4r)-4-氨基环己基甲基磺酸酯(780mg，3.4mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(15mL)溶液中依次滴加三乙胺(1.03g，10.19mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(307mg，3.4mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷(5mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到目标化合物(780mg，收率：93％)。
步骤G：
Figure PCTCN2015000290-appb-000150
N-[(1s，4s)-4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]丙烯酰胺
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.152mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入(1r，4r)-4-(丙烯酰胺基)环己基甲基磺酸酯(49mg，0.198mmol，1.3eq.)和碳酸铯(130.5mg，0.305mmol，2.0eq.)反应90℃搅拌4小时。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(2mg，产率：2％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.816分钟；m/z＝544.9[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
实施例23和24
Figure PCTCN2015000290-appb-000151
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
Figure PCTCN2015000290-appb-000152
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000153
3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向3-羟基吡咯烷甲酸叔丁酯(3.0g，16mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(50mL)溶液中依次滴加三乙胺(4.8g，48mmol，3.0eq.)和甲基磺酰氯(3.7g，32mmol，2.0eq.)。反应液在室温下搅拌2小时，用水(60mL)淬灭，然后用二氯甲烷(50mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(4.0g，收率：95％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000154
吡咯烷-3-基甲基磺酸酯
操作步骤：
将化合物3-(甲基磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.0g，15mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)中，加入HCl/EtOAc(4M，10mL)。反应液在室温下搅拌1小时，然后减压蒸馏除去溶剂得到目标产物的盐酸盐(2.5g，收率：100％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000155
1-丙烯酰基吡咯烷-3-基甲基磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向吡咯烷-3-基甲基磺酸酯(2.5g，15mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(30mL)溶液中依次滴加三乙胺(4.5g，45mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(1.01g，12mmol，0.8eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷(5mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到目标化合物(2.5g，收率：83％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000156
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
Figure PCTCN2015000290-appb-000157
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.152mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入1-丙烯酰基吡咯烷-3-基甲基磺酸酯(62mg，0.306mmol，2.0eq.)和碳酸铯(149mg，0.459mmol，3.0eq.)反应90℃搅拌4小时。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到实施例23(18mg，产率：11％)和实施例24(3.5mg，产率：2％)。
光谱数据：
实施例23：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.780分钟；m/z＝517.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.35(s，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)，6.93-6.88(m，2H)，6.43-6.39(m，1H)，5.73-5.57(m，2H)，5.47-5.43(m，1H)，4.15-3.96(m，3H)，3.82-3.73(m，1H)，2.70-2.42(m，2H).
实施例24：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.813分钟；m/z＝497.0[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
实施例25
Figure PCTCN2015000290-appb-000158
N-[(1r，3r)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]丙烯酰胺
操作步骤：
将化合物N-[(1r，3r)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环戊基]丙烯酰胺(70mg，0.17mmol，1.0eq.)，2-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(135mg，0.35mmol，2.0eq.)，碳酸钠(56mg，0.52mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(20mg，0.0175mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(10mL，1∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应40分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(4mg，产率：4％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.935分钟；m/z＝531.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.33(s，1H)，8.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.99-7.90(m，1H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.4，10.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，6.21-6.17(m，1H)， 6.08-6.04(m，1H)，5.58-5.55(m，1H)，5.49-5.41(m，1H)，4.47-4.42(m，1H)，2.34-2.25(m，3.5H)，2.04-1.96(m，1.5H)，1.62-1.59(m，1H).
实施例26
Figure PCTCN2015000290-appb-000159
N-[(1s，3r)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000160
(1s，3s)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基-4-硝基苯甲酸酯
操作步骤：
将化合物(1s，3r)-3-羟基环戊基氨基甲酸叔丁酯(2.25g，11.2mmol，1.0eq.)，4-硝基苯甲酸(4.67g，28.0mmol，2.5eq.)和三苯基膦(4.4g，16.8mmol，1.5eq.)溶于甲苯(50mL)和四氢呋喃(12mL)中，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(3.0g，16.8mmol，1.5eq.)反应在氮气保护下室温搅拌12小时。减压蒸除溶剂，向反应瓶中加入二氯甲烷(500mL)，并搅拌30分钟，然后过滤。将滤液浓缩旋干，所得粗品用硅胶柱层析纯化分离(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)得到目标化合物(0.6g，收率：15％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000161
(1s，3s)-3-羟基环戊基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物(1s，3s)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基-4-硝基苯甲酸酯(300mg，0.86mmol)溶于甲醇(5mL)中，然后向其中加入碳酸钾(177mg，1.28mmol，1.5eq.)。反应液室温下搅拌2小时，用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(180mg，收率：90％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000162
(1s，3s)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基甲基磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向(1s，3s)-3-羟基环戊基氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.895mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次滴加三乙胺(180mg，1.79mmol，2.0eq.)和甲基磺酰氯(204mg，1.79mmol，2.0eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(5mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(5mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(200mg，收率：80％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000163
(1s，3r)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物(1s，3s)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基甲基磺酸酯(56mg，0.202mmol，2.0eq.)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸铯(66mg，0.202mmol，2.0eq.)和化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(40mg，0.101mmol，1.0eq.)。反应液在85℃ 搅拌12小时，冷却至室温后过滤。滤液浓缩旋干，所得粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(9mg，收率：15％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000164
1-[(1r，3s)-3-氨基环戊基]-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向(1s，3r)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基氨基甲酸叔丁酯(9mg，0.015mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中加入HCl/EA(1.0mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(8mg，收率：100％)。
步骤F：
Figure PCTCN2015000290-appb-000165
N-[(1s，3r)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]丙烯酰胺
操作步骤：
在0℃下向1-[(1r，3s)-3-氨基环戊基]-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(8mg，0.015mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(1mL)溶液中依次滴加三乙胺(3.0mg， 0.03mmol，2.0eq.)和丙烯酰氯(1.5mg，0.017mmol，1.1eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(5mL)淬灭，然后用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(1.0mg，收率：12％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.424分钟；m/z＝531.2[M+H]+；总的运行时间为3分钟。
实施例27
Figure PCTCN2015000290-appb-000166
1-[4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.152mmol，1.0eq.)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸钾(42mg，0.304mmol，2.0eq.)和化合物1-丙烯酰基哌啶-4-基甲磺酸酯(71mg，0.304mmol，2.0eq.)。反应液在85℃搅拌3小时，冷却至室温后过滤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(1.1mg，收率：1.3％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.834分钟；m/z＝531.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例28
Figure PCTCN2015000290-appb-000167
N-[[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]甲基]丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000168
3-(硝基甲基)环戊醇
操作步骤：
在0℃下向3-(硝基甲基)环戊酮(2.0g，14.0mmol，1.0eq.)的甲醇(20mL)溶液中加入NaBH4(1.06g，27.94mmol，2.0eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，用水(2mL)淬灭，浓缩旋干得到目标化合物(2.0g，收率：98％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000169
(氨基甲基)环戊醇
操作步骤：
在氮气保护下向3-(硝基甲基)环戊醇(2.0g，13.8mmol，1.0eq.)的乙醇(30mL)溶液中加入雷尼镍(200mg，10％)。反应体系用氢气置换三次，在50℃并在氢气(50psi)下搅拌12小时。反应液冷却至室温后用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干得到目标化合物(1.5g，收率：94％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000170
(3-羟基环戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向3-(氨基甲基)环戊醇(1.5g，13.0mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入(Boc)2O(3.1g，14.33mmol，1.1eq.)和三乙胺(3.95g，39.07mmol，3.0eq.)。反应液在20℃搅拌12小时，浓缩旋干得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～7∶3)得到目标化合物(0.7g，收率：25％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000171
3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环戊基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向(3-羟基环戊基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.7g，3.25mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(25mL)溶液中依次滴加三乙胺(0.98g，9.75mmol，3.0eq.)和甲基磺酰氯(0.74g，6.5mmol，2.0eq.)。反应液在20℃搅拌14小时，加入饱和NaHCO3(20mL)，然后用二氯甲烷(20mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(0.76g，收率：80％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000172
3-(氨基甲基)环戊基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]环戊基甲磺酸酯(760mg，2.59mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入HCl/EA(10mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(590mg，收率：100％)。
步骤F：
Figure PCTCN2015000290-appb-000173
(丙烯酰胺甲基)环戊基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向3-(氨基甲基)环戊基甲磺酸酯(590mg，2.6mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(15mL)溶液中依次滴加三乙胺(530mg，5.3mmol，2.0eq.)和丙烯酰氯(280mg，3.2mmol，1.2eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(400mg，收率：60％)。
步骤G：
Figure PCTCN2015000290-appb-000174
N-[[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]甲基]丙烯酰胺
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(70mg，0.178mmol，1.0eq.)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸钾(98mg，0.712mmol，4.0eq.)和化合物3-(丙烯酰胺甲基)环戊基甲磺酸酯(131mg，0.534mmol，3.0eq.)。反应液在90℃搅拌12小 时，冷却至室温后过滤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(1.6mg，收率：0.6％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.920分钟；m/z＝545.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例29
Figure PCTCN2015000290-appb-000175
1-[3-[[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000176
3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向化合物1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-羧酸(6.45g，30mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加BH3(1M，90mL，90mmol，3.0eq.)。滴加完成后，反应液自然升值室温，然后加热至45℃搅拌2小时。在0℃下用HCl(3N，5mL)淬灭，用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取两次。合并的有机相用饱和NaHCO3(100mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(4.0g，收率：67％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000177
3-[(甲基磺酰氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，10.0mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次滴加三乙胺(3.02g，30.0mmol，3.0eq.)和甲基磺酰氯(2.28g，20mmol，2.0eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(20mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(2.5g，收率：90％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000178
吡咯烷-3-基甲基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向3-[(甲基磺酰氧基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，8.9mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液中加入HCl/EA(10mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(1.9g，收率：100％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000179
(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)甲基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向吡咯烷-3-基甲基甲磺酸酯(1.9g，8.9mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(30mL)溶液中依次滴加三乙胺(2.7g，26.7mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(0.97g，10.7mmol，1.1eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(10 mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(1.5g，收率：65％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000180
1-[3-[[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
向化合物DEV-007-032-I5(46mg，0.198mmol，1.3eq.)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钾(42mg，0.305mmol，2.0eq.)和化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.152mmol，1.0eq.)。反应液在90℃搅拌4小时，冷却至室温后过滤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(6mg，收率：7％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.891分钟；m/z＝531.2[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例30
Figure PCTCN2015000290-appb-000181
1-[4-[[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000182
4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向1-叔丁基-4-乙基哌啶-1，4-二甲酸酯(5.0g，19.0mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(15mL)溶液中分批加入LiAlH4(520mg，0.013mmol，0.7eq.)的四氢呋喃(15mL)溶液。反应液在0℃搅拌2小时，用水(1mL)淬灭反应，然后加入15％的氢氧化钠(1mL)溶液。所得溶液继续搅拌10分钟后加水(1mL)，用无水硫酸镁干燥30分钟，然后用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干得到目标化合物(4.0g，收率：96％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000183
4-[(甲基磺酰氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g，18.6mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(25mL)溶液中依次滴加三乙胺(3.76g，37.2mmol，2.0eq.)和甲基磺酰氯(3.19g，27.9mmol，1.5eq.)。反应液在20℃搅拌14小时，加水(20mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(50mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(4.5g，收率：83％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000184
哌啶-4-基甲基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向4-[(甲基磺酰氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.5g，13.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入HCl/EA(20mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(3.5g，收率：95％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000185
(1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向哌啶-4-基甲基甲磺酸酯(3.5g，15.2mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(15mL)溶液中依次滴加三乙胺(4.63g，45.7mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(1.38g，15.2mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，用水(60mL)淬灭，水相用二氯甲烷(100mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(2.5g，收率：66％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000186
-[4-[[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
向化合物(1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基甲磺酸酯(75mg，0.304mmol，2.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钾(42mg，0.304mmol，2.0eq.)和化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.152mmol，1.0eq.)。反应液在80℃搅拌3小 时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(5mg，收率：6％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.820分钟；m/z＝545.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例31
Figure PCTCN2015000290-appb-000187
1-[3-[[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000188
3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向化合物1-叔丁氧羰基哌啶-3-羧酸(5.0g，21.8mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入LiAlH4(580mg，15.3mmol，0.7eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，然后室温下搅拌12小时。在0℃下用水(1mL)淬灭，然后加入15％NaOH(1mL)，室温下搅拌10分钟后加入水(1mL)。所得混合液用无水硫酸镁干燥，然后用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干得到目标化合物(3.9g，收率：93％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000189
3-[(甲基磺酰氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.3mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次滴加三乙胺(1.9g，18.6mmol，2.0eq.)和甲基磺酰氯(2.12g，18.6mmol，2.0eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(20mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(2.5g，收率：92％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000190
哌啶-3-基甲基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向3-[(甲基磺酰氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g，8.5mmol)的乙酸乙酯(40mL)溶液中加入HCl/EA(10mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(1.93g，收率：98％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000191
(1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向哌啶-3-基甲基甲磺酸酯(1.93g，8.3mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(30mL)溶液中依次滴加三乙胺(1.67g，16.6mmol，2.0eq.)和丙烯酰氯(0.82g，9.1mmol，1.1eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(1.5g，收率：71％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000192
1-[3-[[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
向化合物(1-丙烯酰基哌啶-3-基)甲基甲磺酸酯(75mg，0.304mmol，2.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(99mg，0.304mmol，2.0eq.)和化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.152mmol，1.0eq.)。反应液在80℃搅拌12小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(2mg，收率：2％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.947分钟；m/z＝545.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例32
Figure PCTCN2015000290-appb-000193
N-[3-[[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]环戊基]丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000194
操作步骤：
在0℃下向化合物3-氧代-1-环戊烷羧酸(1.28g，10mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加DMF(3滴)和草酰氯(3.8g，30mmol，3.0eq.)。反应液在室温下搅拌2小时，浓缩旋干得到目标化合物(1.2g，收率：82％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000195
3-氧代环戊烷甲酸乙酯
操作步骤：
在0℃下向3-氧代环戊烷甲酰氯(1.28g，8.2mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次滴加三乙胺(3.8g，30mmol，2.0eq.)和乙醇(754mg，16.37mmol，2.0eq.)。反应液在室温下搅拌2小时，用水(20mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(0.6g，收率：47％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000196
3-(2，4-二甲氧基苄胺基)环戊烷甲酸乙酯
操作步骤：
在0℃下向3-氧代环戊烷甲酸乙酯(520mg，3.32mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入2，4-二甲氧基苄胺(556mg，4.66mmol，1.0eq.)，醋酸硼氢化钠(446mg，3.32mmol，1.4eq.)和醋酸(200mg，3.32mmol，1.0eq.)。反应液室温下搅拌14小时，用饱和NaHCO3(10mL)淬灭，分液，水相用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到的粗品用硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离得到目标化合物(250mg，收率：44％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000197
[3-(2，4-二甲氧基苄胺基)环戊基]甲醇
操作步骤：
在0℃下向化合物3-(2，4-二甲氧基苄胺基)环戊烷甲酸乙酯(200mg，0.65mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入LiAlH4(17mg，0.445mmol，0.7eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，然后用水(0.2mL)淬灭，然后加入15％NaOH(0.2mL)，室温下搅拌10分钟后加入水(0.6mL)。所得混合液用无水硫酸镁干燥，然后用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干得到目标化合物(150mg，收率：87％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000198
[3-(2，4-二甲氧基苄胺基)环戊基]甲基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向[3-(2，4-二甲氧基苄胺基)环戊基]甲醇(150mg，0.566mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加三乙胺(171mg，1.7mmol，3.0eq.)和甲基磺酰氯(129mg，1.13mmol，2.0eq.)。反应液室温下搅拌14小时，用水(10mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(194mg，收率：100％)。
步骤F：
Figure PCTCN2015000290-appb-000199
[3-[N-(2，4-二甲氧基苄基)丙烯酰胺]环戊基]甲基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向[3-(2，4-二甲氧基苄胺基)环戊基]甲基甲磺酸酯(250mg，0.727mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加三乙胺(220mg，2.18mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(79mg，0.873mmol，1.2eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(200mg，收率：69％)。
步骤G：
Figure PCTCN2015000290-appb-000200
N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-[3-[(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]环戊基]丙烯酰胺
操作步骤：
向化合物[3-[N-(2，4-二甲氧基苄基)丙烯酰胺]环戊基]甲基甲磺酸酯(137mg，0.34mmol，1.5eq.)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(79mg，0.57mmol，2.5eq.)和化合物3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.23mmol，1.0eq.)。反应液在90℃搅拌12小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)分离得到目标化合物(60mg，收率：62％)。
步骤H：
Figure PCTCN2015000290-appb-000201
N-[3-[(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]环戊基]丙烯酰胺
操作步骤：
向N-(2，4-二甲氧基苄基)-N-[3-[(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]环戊基]丙烯酰胺(60mg，0.14mmol，1.0eq.)的三氟乙酸(3mL)溶液中加入Et3SiH(0.5mL)。反应液回流搅拌3小时后，减压蒸除溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)洗一次，饱和食盐水(10mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到的粗品采用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)得到目标化合物(15mg，收率：35％)。
步骤I：
Figure PCTCN2015000290-appb-000202
N-[3-[[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]环戊基]丙烯酰胺
操作步骤：
将化合物N-[3-[(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基]环戊基]丙烯酰胺(15mg，0.036mmol，1.0eq.)，2-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(21mg，0.054mmol，1.5eq.)，碳酸钾(17mg，0.127mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(4mg，0.0036mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(8mL，3∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应30分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)得到目标化合物(5mg，收率：40％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.810分钟；m/z＝545.0[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
实施例33和34
Figure PCTCN2015000290-appb-000203
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
Figure PCTCN2015000290-appb-000204
1-[(S)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(750mg)进行手性SFC分离(Chiralcel OJ，20μm；Supercritical CO2：C2H5OH(0.2％DEA)，v/v，200ml/min)得到目标化合物1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(280mg，ee：100％)和1-[(S)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(330mg，ee：98％)。
光谱数据：
实施例33：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.002分钟；m/z＝531.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.36(s，1H)，7.58(t，J＝8.4Hz，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.94-6.88(m，2H)，6.62-6.54(m，1H)，6.32-6.25(m，1H)，5.73-5.63(m，1H)，5.56-5.51(m，1H)，4.90-4.85(m，1.5H)，4.59-4.56(m，0.5H)，4.21-4.17(m，0.5H)，4.04-4.01(m，0.5H)，3.76-3.71(m，0.5H)，3.40-3.35(m，0.5H)，3.22-3.15(m，0.5H)，2.93-2.87(m，0.5H)，2.39-2.27(m，2H)，2.04-1.68(m，2H).
实施例34：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.006分钟；m/z＝531.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.24(s，1H)，7.62(t，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.09-7.01(m，2H)，6.85-6.63(m，1H)，6.21-6.09(m，1H)，5.77-5.61(m，1H)，4.63-4.59(m，1H)，4.23-4.07(m，1.5H)，3.90-3.85(m，0.5H)，3.51-3.45(m，0.5H)，3.34-3.17(m，1.5H)，2.40-2.23(m，2H)，2.08-2.05(m，1H)，1.75-1.71(m，1H).
实施例35
Figure PCTCN2015000290-appb-000205
1-[4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000206
4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(10g，46mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(100mL)溶液中依次滴加三乙胺(9.4g，92mmol，2.0eq.)和甲基磺酰氯(10.5g，92mmol，2.0eq.)。反应液室温下搅拌14小时，用饱和NaHCO3(50mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(11g，收率：80％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000207
4-(4-胺-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.0g，7.66mmol，1.0eq.)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(5.0g，15.3mmol，2.0eq)和化合物4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲磺酸酯(4.5g，15.3mmol，2.0eq)。反应液在80℃搅拌12小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(1.1g，收率：31％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000208
4-[4-胺-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物4-(4-胺-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.82g，1.79mmol，1.0eq.)，2-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.0g，2.69mmol，1.5eq.)，磷酸钾(0.76g，3.68mmol，2.0eq.)和Pd-118(58mg，0.089mmol，0.05eq.)溶于1，4-二氧六环/水(10mL，5∶1，v/v)中。反应在氮气保护下，在80℃搅拌12小时。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)得到目标化合物(800mg，收率：80％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000209
1-(4-胺基环己基)-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向化合物4-[4-胺-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.35mmol，1.0eq.)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入HCl-EA(4M，5mL)。反应液室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(600mg，收率：90％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000210
4-[4-[4-胺-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基氨基]-4-氧代-丁-2-烯酸
操作步骤：
在0℃下向1-(4-胺基环己基)-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.204mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(1mL)溶液中滴加三乙胺(41mg，0.408 mmol，2.0eq.)和马来酸酐(20mg，204mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(0.2mL)溶液。反应液室温下搅拌14小时，用水(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(100mg，收率：83％)。
步骤F：
Figure PCTCN2015000290-appb-000211
1-[4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]-1H-吡咯-2，5-二酮
操作步骤：
将化合物4-[4-[4-胺-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基氨基]-4-氧代-丁-2-烯酸(50mg，0.085mmol，1.0eq.)溶于PPA(0.5mL)中。反应在110℃搅拌4小时，然后将反应液倾入冰水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(1.5mg，产率：3％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.399分钟；m/z＝571.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例36
Figure PCTCN2015000290-appb-000212
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000213
3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向3-氧代氨基甲酸叔丁酯(2.0g，9.38mmol，1.0eq.)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氢化钠(710mg，18.8mmol，2.0eq.)。反应液室温下搅拌14小时，用水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(2.0g，收率：100％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000214
3-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向3-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.64mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加三乙胺(1.41g，13.9mmol，3.0eq.)和甲基磺酰氯(798mg，6.97mmol，1.5eq.)。反应液室温下搅拌14小时，用饱和NaHCO3(10mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(1.36g，收率：100％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000215
3-[4-胺-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(70mg，0.178mmol，1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸铯(116mg，0.356mmol，2.0eq)和化合物3-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲磺酸酯(105mg，0.356mmol，2.0eq)。反应液在80℃搅拌3小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(35mg，收率：33％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000216
1-(3-胺基环己基)-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向化合物3-[4-胺-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.058mmol，1.0eq.)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入HCl-EA(4M，2mL)。反应液室温下搅拌2小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(30mg， 收率：100％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000217
4-[3-[4-胺-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基氨基]-4-氧代-丁-2-烯酸
操作步骤：
在0℃下向1-(3-胺基环己基)-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(30mg，0.058mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(29.3mg，0.29mmol，5.0eq.)和马来酸酐(5.69mg，0.058mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(0.2mL)溶液。反应液室温下搅拌14小时，用水(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(16mg，收率：47％)。
步骤F：
Figure PCTCN2015000290-appb-000218
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]-1H-吡咯-2，5-二酮
操作步骤：
将化合物4-[3-[4-胺-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基氨基]-4-氧代-丁-2-烯酸(16mg，0.028mmol，1.0eq.)溶于PPA(5mL)中。反应在110℃搅拌16小时，然后将反应液倾入冰水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(0.8mg，产率：5％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.429分钟；m/z＝571.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例37
Figure PCTCN2015000290-appb-000219
1-[(1s，3s)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000220
(1s，4r)-4-羟基环戊烷-2-烯氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向3-恶-2-氮杂双环[2.2.1]-5-庚烯-2-羧酸叔丁酯(6.0g，30.4mmol，5.0eq.)的乙腈/水(10mL，20∶1，v/v)溶液中加入Mo(Co)6(1.6g，6.08mmol，1.0eq.)。在30℃向上述溶液一次性加入硼氢化钠(2.3g，60.8mmol，10.0eq.)。反应液在60℃下搅拌12小时，冷却至室温后用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙 酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(2.0g，收率：33％)
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000221
(1s，3r)-3-羟基环戊基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
将(1s，4r)-4-羟基环戊烷-2-烯氨基甲酸叔丁酯(2.0g，10mmol)溶于甲醇(20mL)中，用氮气置换反应瓶中的空气三次，加入10％Pd/C(0.2g，10％，w/w)，然后用氢气置换反应瓶中的氮气三次。反应液室温下，并在氢气(1大气压)下搅拌14小时，用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干得到目标化合物(1.9g，收率：95％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000222
(1s，3r)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向(1s，3r)-3-羟基环戊基氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.74mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加三乙胺(350mg，3.48mmol，2.0eq.)和甲基磺酰氯(397mg，3.48mmol，2.0eq.)。反应液室温下搅拌14小时，用饱和NaHCO3(10mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(400mg，收率：83％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000223
(1s，3s)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.254mmol，1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸铯(160mg，0.508mmol，2.0eq)和化合物(1s，3r)-3-(叔丁氧羰基氨基)环戊基甲磺酸酯(150mg，0.508mmol，2.0eq)。反应液在80℃搅拌12小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(60mg，收率：41％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000224
1-[(1s，3s)-3-胺基环戊基]-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向化合物(1s，3s)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.104mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入HCl-EA(4M，2mL)。反应液室温下搅拌0.5小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(41mg，收率：82％)。
步骤F：
Figure PCTCN2015000290-appb-000225
4-[(1s，3s)-3-[4-胺-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基氨基]-4-氧代-丁-2-烯酸
操作步骤：
在0℃下向1-[(1s，3s)-3-胺基环戊基]-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(41mg，0.08mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入三乙胺(16mg，0.16mmol，2.0eq.)和马来酸酐(8mg，0.08mmol，1.1eq.)的二氯甲烷(0.2mL)溶液。反应液室温下搅拌14小时，用水(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(40mg，收率：87％)。
步骤G：
Figure PCTCN2015000290-appb-000226
1-[(1s，3s)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基]-1H-吡咯-2，5-二酮
操作步骤：
将化合物4-[(1s，3s)-3-[4-胺-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环戊基氨基]-4-氧代-丁-2-烯酸(40mg，0.069mmol，1.0eq.)溶于PPA(0.5mL)中。反应在110℃搅拌4小时，然后将反应液倾入冰水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三 次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(0.7mg，产率：2％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.370分钟；m/z＝557.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
施例38
Figure PCTCN2015000290-appb-000227
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]正丙基]-1H-吡咯-2，5-二酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000228
3-(叔丁氧羰基氨基)丙基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向3-羟基丙基氨基甲酸叔丁酯(2.6g，14.8mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(30mL)溶液中依次滴加三乙胺(4.5g，44.6mol，3.0eq.)和甲基磺酰氯(3.37g，29.6mmol，2.0eq.)。反应液室温下搅拌14小时，用饱和NaHCO3(50mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(2.7g，收率：100％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000229
3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.153mmol，1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(60mg，0.44mmol，3.0eq.)和化合物3-(叔丁氧羰基氨基)丙基甲磺酸酯(140mg，0.553mmol，3.6eq.)。反应液在90℃搅拌12小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(50mg，收率：61％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000230
1-[3-胺基丙基]-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向化合物3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl-EA(4M，2mL)。反应液室温下搅拌0.5小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(42mg，收率：100％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000231
4-[3-[4-胺-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙基氨基]-4-氧代-丁-2-烯酸
操作步骤：
在0℃下向1-[3-胺基丙基]-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.11mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三乙胺(33mg，0.33mmol，3.0eq.)和马来酸酐(11mg，0.11mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(0.2mL)溶液。反应液室温下搅拌3小时，用水(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(60mg，收率：100％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000232
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]正丙基]-1H-吡咯-2，5-二酮
操作步骤：
将化合物4-[3-[4-胺-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙基氨基]-4-氧代-丁-2-烯酸(450mg，1.28mmol，1.0eq.)溶于PPA(5mL)中。反应在120℃并在氮气保护下搅拌4小时，然后将反应液倾入冰水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取 三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(3.5mg，产率：6％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.902分钟；m/z＝531.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例39
Figure PCTCN2015000290-appb-000233
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000234
4-(叔丁氧羰基氨基)环己基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(10.0g，46mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(100mL)溶液中依次滴加三乙胺(9.3g，92mmol，2.0eq.)和甲基磺酰氯(10.5g，92mmol，2.0eq.)。反应液在20℃搅拌14小时，加入饱和NaHCO3(100mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(200mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(11.0g，收率：81％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000235
4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃下向3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-4-胺(2.0g，7.7mmol，1.0eq.)的DMF(20mL)溶液中加入碳酸铯(4.9g，15.3mmol，2.0eq.)和4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基甲磺酸酯(4.5g，15.3mmol，2.0eq.)。反应液在80℃搅拌12小时，用硅藻土过滤，浓缩旋干，得到的粗品用柱层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得到目标化合物(1.1g，收率：31％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000236
4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基
操作步骤：
将化合物4-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.82g，1.79mmol，1.0eq.)，2-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.0g，2.69mmol，1.5eq.)，磷酸钾(0.76g，3.68mmol，2.0eq.)和Pd-118(58mg，0..089mmol，0.05eq.)溶于1，4-二氧六环/水(9mL，5∶1，v/v)中。反应在氮气保护下，在80℃反应12小时。冷却至室温后，将反应液倾入冰水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取四次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析纯化分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(0.8g，收率：80％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000237
1-(4-氨基环己基)-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基(800mg，1.35mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入HCl/EA(5mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(600mg，收率：90％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000238
2-(三苯甲硫基)乙酸
操作步骤：
向巯基乙酸(0.92g，10mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(30mL)和醋酸(6mL)溶液中滴加三苯氯甲烷(2.79g，10mol，1.0eq.)和BF3·Et2O(2mL)。反应液室温下搅拌1小时，减压蒸除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用水(20mL)洗一次，饱和食盐水(20mL)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(2.8g，收率：84％)。
步骤F：
Figure PCTCN2015000290-appb-000239
N-[4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]-2-(三苯甲硫基)乙酰胺
操作步骤：
在0℃向化合物1-(4-氨基环己基)-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(80mg，0.163mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入2-(三苯甲硫基)乙酸(65mg，0.195mmol，1.2eq.)，DIPEA(42mg，0.326mmol，2.0eq.)和HATU(139mg，0.244mmol，1.5eq.)。反应液室温下搅拌2小时，加入二氯甲烷(30mL)稀释，用水(20mL)洗一次，饱和食盐水(20mL)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(80mg，收率：62％)。
步骤G：
Figure PCTCN2015000290-appb-000240
操作步骤：
向化合物N-[4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]-2-(三苯甲硫基)乙酰胺(80mg，0.1mmol)的TFA(0.5mL)中滴加Et3SiH(2滴)。反应室温下搅拌1小时，用水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动 相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(5mg，产率：4％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.442分钟；m/z＝564.5[M/2]+；总的运行时间为7分钟。
实施例40
Figure PCTCN2015000290-appb-000241
3-[4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]噻唑烷-2，4-二酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000242
1-[4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]-3-苯基硫脲
操作步骤：
向1-(4-氨基环己基)-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.204mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入异硫氰酸苯酯(24.8mg，0.184mmol，0.9eq.)。反应液室温下搅拌2小时，浓缩旋干得到的粗品用薄板层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(100mg，收率：79％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000243
3-[4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮
操作步骤：
向化合物3-[4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]-3-苯基硫脲(50mg，0.08mmol，1.0eq.)的乙醇(3mL)溶液中加入氯乙酸(17.4mg，0.184mmol，2.3eq.)和醋酸钠(3.94mg，0.048mmol，0.6eq.)。反应液在110℃搅拌6小时，冷却至室温后浓缩旋干，得到的粗品用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(20mg，收率：38％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000244
3-[4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]噻唑烷-2，4-二酮
操作步骤：
化合物3-[4-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]环己基]-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮(20mg，0.03mmol)的浓盐酸(5mL)溶液在110℃搅拌6小 时，冷却至室温后浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(2mg，产率：12％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.794分钟；m/z＝591.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例41
Figure PCTCN2015000290-appb-000245
(E)-4-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-4-氧代-丁-2-烯酰胺
操作步骤：
在0℃向化合物(E)-4-氨基-4-氧代-丁-2-烯酸(15mg，0.15mmol，1.5eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(48mg，0.1mmol，1.0eq.)，DIPEA(26mg，0.2mmol，2.0eq.)和HATU(50mg，0.0.15mmol，1.5eq.)。反应液室温下搅拌16小时，加入二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL)洗一次，饱和食盐水(20mL)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(5mg，产率：10％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.791分钟；m/z＝574.0[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
实施例42
Figure PCTCN2015000290-appb-000246
(E)-4-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-N-甲基-4-氧代-丁-2-烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000247
(E)-4-(甲氨基)-4-氧代-丁-2-烯酸
操作步骤：
化合物马来酸酐(500mg，5.1mmol，1.0eq.)的甲胺(2M四氢呋喃溶液，10mL)溶液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物(658mg，收率：100％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000248
(E)-4-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-N-甲基-4-氧代-丁-2-烯酰胺
操作步骤：
在0℃向化合物(E)-4-(甲氨基)-4-氧代-丁-2-烯酸(40mg，0.315mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(150mg，0.315mmol，1.0eq.)，DIPEA(163mg，1.26mmol，4.0eq.)和HATU(180mg，0.472mmol，1.5eq.)。反应液室温下搅拌16小时，加入二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL)洗一次，饱和食盐水(20mL)洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(44mg，产率：24％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.723分钟；m/z＝588.2[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.59-8.53(m，1H)，8.25-8.20(m，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.41-6.28(m，1H)，6.06-5.95(m，1H)，5.00-4.80(m，1.5H)，4.61-4.58(m，0.5H)，4.35-4.32(m，0.5H)，3.90-3.87(m，1H)，3.69-3.66(m，0.5H)，3.52-3.49(m，0.5H)，3.15-3.09(m，1H)，2.66-2.64(m，3H)，2.53-2.47(m，2H)，2.16-2.12(m，1H)，1.75-1.71(m，1H).
实施例43
Figure PCTCN2015000290-appb-000249
N-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]甲脒
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(48mg，0.1mmol，1.0eq.)的DMF(5mL)溶液中加入CDI(25mg，0.15mmol，1.5eq.)，反应液在70℃搅拌2小时，然后加入碳酸胍(11mg，0.06mmol，0.6eq.)，在70℃下继续搅拌3小时。冷却至室温后，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动 相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(13mg，产率：23％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.749分钟；m/z＝562.0[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.44(s，1H)，7.72(t，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.13-7.07(m，2H)，5.10-5.06(m，1H)，4.30-4.27(m，1H)，3.98-3.86(m，2H)，3.47-3.42(m，1H)，2.37-2.31(m，2H)，2.12-2.07(m，1H)，1.81-1.78(m，1H).
实施例44
Figure PCTCN2015000290-appb-000250
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]丁烷-1，3-二酮
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(48mg，0.1mmol，1.0eq.)的甲苯(3mL)溶液中加入乙酰乙酸叔丁酯(24mg，0.15mmol，1.5eq.)和三乙胺(30mg，0.3mmol，3.0eq.)。反应液在90℃，并在氮气保护下搅拌16小时。冷却至室温后，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(15mg，产率：27％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.778分钟；m/z＝561.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例45
Figure PCTCN2015000290-appb-000251
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
方法一：
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000252
3-(3-氟-4-溴苯氧基)-1，2，4，5-四氟苯
操作步骤：
向化合物3-氟-4-溴苯酚(23.5g，123mmol，1.0eq.)的DMF(250mL)溶液中加入碳酸钾(34.0g，246mmol，2.0eq.)和化合物1，2，3，4，5-五氟苯(24.8g，147mmol，1.2eq.)。反应液在100℃搅拌过夜，减压蒸除溶剂。将剩余物溶于乙酸乙酯和水中，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，每次200mL。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(39g，收率：93％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000253
2-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
操作步骤：
将化合物3-(3-氟-4-溴苯氧基)-1，2，4，5-四氟苯(36.5g，107.6mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(32.8g，129.2mmol，1.2eq.)，醋酸钾(37g，377mmol，3.5eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(4.7g，6.45mmol，0.06eq.)溶于1，4-二氧六环(500mL)中，反应液在80℃，并在氮气保护下搅拌过夜。冷却至室温后，反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚)得到目标化合物(30g，收率：72％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000254
3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
向1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100g，0.74mol，1.0eq.)的DMF(800mL)溶液中加入NIS(250g，1.11mol，1.5eq.)。反应液在氮气保护下在80～85℃搅拌16小时。反应液过滤，滤饼用乙醇洗涤三次，每次1000mL，得到目标化合物(184g，收率：95％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000255
(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
在0℃并在氮气保护下，向化合物3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(24g，92mmol，1.0eq.)，化合物(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(26g，137.5mmol，1.5eq)和PPh3(36g，137.5mmol，1.5eq.)的四氢呋喃(720mL)溶液中滴加DIAD(27.6g，137.5mmol，1.5eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，向反应瓶中加入乙腈(200mL)，然后室温下搅拌2小时，过滤，滤饼用乙腈(20mL)洗涤，干燥得到目标化合物(25g，收率：63％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000256
(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物(R)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(25g，58mmol，1.0eq.)，化合物2-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(30g，75.4mmol，1.3eq.)，磷酸钾(25g，116mmol，2.0eq.)和Pd-118(750mg，1.16mmol，0.02eq.)溶于1，4-二氧六环/水(600mL，5∶1，v/v)中。反应液在氮气保护下，在60℃搅拌过夜。冷却至室温后，用硅藻土过滤。滤液浓缩旋干，向剩余物中加入水(300mL)，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次300mL。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(60g，粗品)。
步骤F：
Figure PCTCN2015000290-appb-000257
3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60g，粗品)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入HCl/EA(100mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐。向反应瓶中加入水(500mL)，用乙酸乙酯萃取三次，每次300mL。水相调节pH＝9，用乙酸乙酯萃取三 次，每次300mL。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(24g，两步收率：90％)。
步骤G：
Figure PCTCN2015000290-appb-000258
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在-5℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(23.5g，50.75mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(470mL)溶液中加入NaOH(10％，94mL)，然后滴加丙烯酰氯(5.97g，66mmol，1.3eq.)。反应液在-5℃搅拌1小时，用饱和食盐水(100mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，每次200mL。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3～1∶1)，得到产品溶于甲醇(500mL)，过滤。向搅拌的滤液中加水(1500mL)，然后搅拌2小时，过滤，滤饼减压干燥得到目标化合物(16.5g，收率：63％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.764分钟；m/z＝517.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.45(s，1H)，7.70(t，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.12-7.05(m，2H)，6.70-6.55(m，1H)，6.33-6.26(m，1H)，5.81-5.75(m，1H)，4.23-3.83(m，5H)，2.68-2.55(m，2H).
方法二：
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.0g，2.16mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(50mL)和水(10mL)溶液中加入NaOH (216mg，5.40mmol，2.5eq.)，然后滴加氯丙酰氯(288mg，2.27mmol，1.05eq.)的四氢呋喃溶液(10mL)。反应液在0℃搅拌1小时，然后升温至60℃搅拌12小时。冷却至室温后加饱和食盐水(10mL)，用乙酸乙酯萃取三次，每次50mL。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3～1∶1)得到目标化合物实施例45(0.8g，收率：71％)。
方法三：
操作步骤：
将化合物(R)-[3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮(100g，0.26mmol，1.0eq.)，化合物2-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(120mg，0.31mmol，1.2eq.)，碳酸钠(55mg，0.52mmol，2.0eq.)和Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol，0.01eq.)溶于1，4-二氧六环/水(5mL，1∶1，v/v)中。反应液在微波照射下在80℃搅拌30分钟。冷却至室温后，用硅藻土过滤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(38mg，产率：28％)。
方法四：
实施例45和实施例46
Figure PCTCN2015000290-appb-000259
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
Figure PCTCN2015000290-appb-000260
1-[(S)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000261
3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物3-(4-胺-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8g，18mmol，1.0eq.)，2-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(10.7g，27mmol，1.5eq.)，磷酸钾(7.6g，36mmol，2.0eq.)和Pd-118(1.2g，1.8mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(180mL，5∶1，v/v)中。反应在氮气保护下，在60℃搅拌14小时。冷却至室温后，将反应液倾入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得到目标化合物(2.5g，收率：25％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000262
3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g，4.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入HCl/EA(20mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(2.2g，收率：100％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000263
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(2.2g，4.4mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(50mL)溶液中依次滴加三乙胺(1.4g，12.8mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(0.38g，4.2mmol，0.95eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(30mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(30mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析纯化分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(1.0g，收率：45％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.810分钟；m/z＝517.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000264
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
Figure PCTCN2015000290-appb-000265
1-[(S)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
化合物1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-基]丙-2-烯-1-酮通过SFC手性拆分得到实施例45(270mg)和实施例46(320mg)。
光谱数据：
实施例46：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.808分钟；m/z＝517.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例47
Figure PCTCN2015000290-appb-000266
4-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-4-氧代-丁-2-烯酰基氨基甲酸甲酯
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(48mg，0.1mmol，1.0eq.)的1，4-二氧六环/水(3mL/1mL)溶液中加入2，5-二氧代-2H-吡咯-1(5H)-甲酸甲酯(17mg，0.11mmol，1.1eq.)和碳酸氢钠(17mg，0.2mmol，2.0eq.)。反应液在20℃搅拌2小时，用水(5mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到的粗品用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)分离得到目标化合物(40mg，收率：67％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.775分钟；m/z＝632.1[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.36(s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.15-7.06(m，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.77-6.73(m，1H)，6.65-6.55(m，1H)，4.63-4.59(m，1H)，4.99-4.94(m，1H)，4.85-4.80(m，0.5H)，4.57-4.54(m，0.5H)，4.04-4.00(m，0.5H)，3.88-3.77(m，4H)，3.50-3.44(m，0.5H)，3.26-3.22(m，0.5H)，2.98-2.95(m，0.5H)，2.34-2.26(m，1H)，2.03-1.96(m，2H)，1.85-1.81(m，1H).
实施例48
Figure PCTCN2015000290-appb-000267
2-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]丁-2-烯酸甲酯
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000268
(Z)-2-(甲氧羰基)丁-2-烯酸
操作步骤：
向化合物亚乙基丙二酸二甲酯(1.0g，6.32mmol，1.0eq.)的四氢呋喃/水(20mL，1/1，v/v)溶液中加入一水合氢氧化锂(0.265g，6.32mmol，1.0eq.)。反应液在室温下搅拌14小时，浓缩旋干，残余物溶于水(10mL)中，用2N盐酸调节pH＝1，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(0.6g，收率：63％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000269
2-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]丁-2-烯酸甲酯
操作步骤：
在0℃向化合物(Z)-2-(甲氧羰基)丁-2-烯酸(22mg，0.15mmol，1.5eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(48mg，0.1mmol，1.0eq.)，DIPEA(52mg，0.4mmol，4.0eq.)和HATU(57mg，0.15mmol，1.5eq.)。反应液室温下搅拌16小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(2.4mg，产率：4％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.540分钟；m/z＝603.2[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例49
Figure PCTCN2015000290-appb-000270
2-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]丙烯腈
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000271
3-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基]-1-哌啶基]-3-氧代丙腈
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.21mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氰乙酸(27mg，0.31mmol，1.5eq.)，DIPEA(108mg，0.84mmol，4.0eq.)和HATU(120mg，0.31mmol，1.5eq.)。反应液室温下搅拌16小时，浓缩旋干得到的粗品采用硅胶柱层析分离(洗脱剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(100mg，产率：88％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000272
2-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]丙烯腈
操作步骤：
将混合物多聚甲醛(6mg，0.2mmol，2.0eq.)和哌啶(0.2mg，0.002mmol，0.02eq.)的甲醇(10mL)溶液回流1.5小时，冷却至室温后加入3-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-3-氧代丙腈(54mg，0.1mmol，1.0eq.)，然后回流16小时。减压蒸除溶剂，向反应瓶中加入甲苯(10mL)和一水合对甲苯磺酸(0.2mg，0.001mmol，0.01eq.)，加热回流3小时。冷却至室温后，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(0.7mg，产率：1％)。
实施例50
Figure PCTCN2015000290-appb-000273
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-(羟甲基)-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000274
2-羟甲基-丙烯酸
操作步骤：
向化合物2-羟甲基-丙烯酸乙酯(90mg，0.69mmol，1.0eq.)的四氢呋喃/甲醇/水(3mL，1/1/1，v/v/v)溶液中加入一水合氢氧化锂(145mg，3.46mmol，5.0eq.)。反应液在室温下搅拌14小时，浓缩旋干，残余物溶于水(10mL)中，用2N盐酸调节pH＝5，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(70mg，收率：100％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000275
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基]-1-哌啶基]-2-(羟甲基)-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃向化合物2-羟甲基-丙烯酸(50mg，0.49mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(257mg，0.54mmol，1.0eq.)，DIPEA(253mg，1.96mmol，4.0eq.)和HATU(279mg，0.75mmol，1.5eq.)。反应液室温下搅拌16小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(52mg，产率：20％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.799分钟；m/z＝561.2[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.51(br，1H)，8.62(br，2H)，7.98-7.95(m，1H)，7.62(t，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，5.33-5.27(m，1H)，5.11-5.05(m，1H)，4.87-4.82(m，1H)，4.46-3.94(m，2H)，3.60-3.07(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)，1.90-1.87(m，1H)，1.65-1.60(m，1H).
实施例51
Figure PCTCN2015000290-appb-000276
1-[2-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]正丙基]-1H-吡咯-2，5-二酮
操作步骤：
此化合物由前面描述的方法制备。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.774分钟；m/z＝517.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例52
Figure PCTCN2015000290-appb-000277
3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
操作步骤：
向甲胺(0.16mL，0.31mmol，1.0eq，2.0M四氢呋喃溶液)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(109mg，0.63mmol，2.0eq.)，反应液在室温下搅拌1小时，然后加入3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(150mg，0.31mmol，1.0eq.)。反应液室温下搅拌16小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/7‰NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(92mg，产率：55％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.724分钟；m/z＝534.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.21(s，1H)，7.55(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.50(d，J＝4.4Hz，1H)，4.64-4.58(m，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.17-3.11(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.55-2.54(m，3H)，2.08-2.05(m，2H)，1.79-1.76(m，1H)，1.55-1.50(m，1H).
实施例53
Figure PCTCN2015000290-appb-000278
3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲脒
操作步骤：
将化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.1mmol，1.0eq.)，N-甲基-1-吡唑甲脒(25mg，0.2mmol，2.0eq.)和DIPEA(77mg，0.6mmol，6.0eq.)的DMF(2mL)溶液在微波照射下，在150℃搅拌20分钟。冷却至室温后加水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(6mg，产率：13％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.781分钟；m/z＝533.1[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
实施例54
Figure PCTCN2015000290-appb-000279
3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-N’-氰基-N-甲基哌啶-1-甲脒
操作步骤：
向甲胺(2M四氢呋喃溶液，0.05mL，0.1mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(40mg，0.315mmol，3.0eq.)和二苯基硝酸氰(25mg，0.1mmol，1.0eq.)。反应液在20℃搅拌1小时，然后加入3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50.0mg，0.105mmol，1.0eq.)。反应液在微波照射下，在120℃搅拌1小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的 盐酸盐(4.5mg，产率：8％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.689分钟；m/z＝558.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例55
Figure PCTCN2015000290-appb-000280
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-1-(甲氨基)-2-硝基乙烯
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000281
N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺
操作步骤：
向化合物1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯(330mg，2.0mmol，1.0eq.)的乙醇(10mL)溶液中加入甲胺(31mg，2.0mmol，1.0eq.)。反应液在80℃搅拌14小时，冷却至室温后用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(200mg，产率：68％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000282
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-1-(甲氨基)-2-硝基乙烯
操作步骤：
将化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)和N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(22mg，0.15mmol，1.2eq.)的乙醇(10mL)溶液加热回流14小时。冷却至室温后用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(9.3mg，产率：13％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.343分钟；m/z＝577.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例56
Figure PCTCN2015000290-appb-000283
2-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50 mg，0.1mmol，1.0eq.)的乙醇(2mL)溶液中加入2-溴-N甲基乙酰胺(32mg，0.21mmol，2.0eq.)，碳酸钾(29mg，0.21mmol，2.0eq.)和碘化纳(2mg，0.01mmol，0.1eq.)。反应液加热回流2小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.6‰NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(4.5mg，产率：20％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.302分钟；m/z＝548.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例57
Figure PCTCN2015000290-appb-000284
2-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-N-甲基-2-氧代乙酰胺
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(38mg，0.38mmol，3.0eq.)和草酰氯(20mg，0.16mmol，1.25eq.)。反应液在0℃搅拌10分钟，然后加入甲胺(6mg，0.19mmol，1.5eq)。反应液室温下搅拌2小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(9.0mg，产率：6％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.748分钟；m/z＝562.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例58
Figure PCTCN2015000290-appb-000285
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-3-氯丙-1-酮
操作步骤：
在-5℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.22mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三乙胺(66mg，0.649mmol，3.0eq.)，然后滴加氯丙酰氯(33mg，0.26mmol，1.2eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，用水(10mL)淬灭，用二氯甲烷萃取三次，每次20mL。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(4.0mg，产率：3％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.929分钟；m/z＝553.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.44(s，1H)，7.02(t，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.10-7.03(m，2H)，5.74-5.67(m，1H)，4.13-4.11(m，1H)，4.00-3.97(m，2H)，3.82-3.78(m，3H)，2.90-2.84(m，2H)，2.62-2.53(m，2H).
实施例59
Figure PCTCN2015000290-appb-000286
[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基](1H-咪唑-4-基)甲酮
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入咪唑-4-羧酸(17mg，0.15mmol，1.2eq.)，DIPEA(49mg，0.38mmol，3.0eq.)和HATU(53mg，0.14mmol，1.1eq.)。反应液在20℃搅拌30分钟，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(25.0mg，产率：35％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.368分钟；m/z＝571.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例60
Figure PCTCN2015000290-appb-000287
[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基](吡啶-3-基)甲酮
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入烟酸(19mg，0.15mmol，1.2eq.)，DIPEA(49mg，0.38mmol，3.0eq.)和HATU(53mg，0.14mmol，1.1eq.)。反应液在20℃搅拌30分钟，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(20mg，产率：27％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.672分钟；m/z＝582.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)9.06-8.93(m，2H)，8.69(br，1H)，8.50(br，1H)，8.18-8.10(m，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.15-7.08(m，2H)，5.34-5.23(m，1H)，4.61-4.58(m，0.5H)，4.43-4.40(m，0.5H)，3.99-3.68(m，2H)，3.48-3.46(m，1H)，2.42-2.37(m，2H)，2.15-2.09(m，1H)，1.95-1.87(m，1H).
实施例61
Figure PCTCN2015000290-appb-000288
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氯乙酮
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-氯乙酸(14mg，0.13mmol，1.0eq.)，三乙胺(19mg，0.19mmol，1.5eq.)和HATU(53mg，0.14mmol，1.1eq.)。反应液在20℃搅拌30分钟，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(16mg，产率：31％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.046分钟；m/z＝553.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.35(s，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.31(dd，J＝2.4，11.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，4.90-4.86(m，0.5H)，7-4.73-4.70(m，0.5H)，4.48-4.39(m，2H)，4.27-4.04(m，1.5H)，3.82-3.66(m，1H)，3.23-3.17(m，1H)，2.95-2.90(m，0.5H)，2.27-2.13(m，2H)，1.94-1.75(m，2H).
实施例62
Figure PCTCN2015000290-appb-000289
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-(二甲氨基)乙酮
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-二甲氨基乙酸(16mg，0.15mmol，1.2eq.)，DIPEA(49mg，0.38mmol，3.0eq.)和HATU(53mg，0.14mmol，1.1eq.)。反应液在20℃搅拌30分钟，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.6‰NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(30mg，产率：42％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.301分钟；m/z＝562.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.24-8.21(m，1H)，7.98-7.90(m，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，4.83-4.75(m，0.5H)，4.66-4.57(m，0.5H)，4.44-4.41(m，0.5H)，4.20-4.00(m，1.5H)，3.59-3.56(m，0.5H)，3.45-3.40(m，1H)，3.16-3.10(m，2H)，2.90-2.83(m，0.5H)，2.16-2.08(m，8H)，1.89-1.85(m，1H)，1.67-1.45(m，1H).
实施例63
Figure PCTCN2015000290-appb-000290
5-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]噻唑啉-2-酮
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-氧代噻唑啉-4-羧酸(26mg，0.19mmol，1.5eq.)，DIPEA(49mg，0.38mmol，3.0eq.)和HATU(72mg，0.19mmol，1.5eq.)。反应液在20℃搅拌12小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.6‰NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(4mg，产率：6％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.805分钟；m/z＝606.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例64
Figure PCTCN2015000290-appb-000291
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-(三氟甲基)-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入2-(三氟甲基)丙烯酸(26mg，0.19mmol，1.5eq.)，DIPEA(49mg，0.38mmol，3.0eq.)和HATU(72mg，0.19mmol，1.5eq.)。反应液在20℃搅拌12小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.6‰NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(2.9mg，产率：4％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.310分钟；m/z＝599.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例65和66
Figure PCTCN2015000290-appb-000292
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮
Figure PCTCN2015000290-appb-000293
4，4，4-三氟-N-[3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]-3-氧代丁酰胺
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的甲苯(2mL)溶液中加入三氟乙酰乙酸乙酯(24mg，0.15mmol， 1.2eq.)和DIPEA(49mg，0.38mmol，3.0eq.)。反应液在微波照射下在110℃搅拌0.5小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到化合物实施例65(5mg，产率：6％)和化合物实施例66(4mg，产率：5％)。
光谱数据：
实施例65：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝1.095分钟；m/z＝615.1[M+H]+；总的运行时间为2分钟。
实施例66：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝1.079分钟；m/z＝615.1[M+H]+；总的运行时间为2分钟。
实施例67
Figure PCTCN2015000290-appb-000294
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-3-环丙基-1，3-丙二酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000295
3-环丙基-3-氧代丙酸
操作步骤：
向化合物3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(1.0g，7.03mmol，1.0eq.)的四氢呋喃/水/甲醇(15mL，1/1/1，v/v/v)溶液中加入一水合氢氧化锂(0.59g，14.7mmol，2.0eq.)。反应液在20℃搅拌14小时，减压蒸除溶剂。将剩余物溶于水(10mL)中，然后用2N盐酸调节pH＝2，用乙 酸乙酯(20mL)萃取三次。合并的反应液用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(0.4g，收率：44％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000296
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-3-环丙基-1，3-丙二酮
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入3-环丙基-3-氧代丙酸(19mg，0.15mmol，1.2eq.)，DIPEA(49mg，0.38mmol，3.0eq.)和HATU(72mg，0.19mmol，1.5eq.)。反应液在20℃搅拌12小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.6‰NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(25mg，产率：34％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.003分钟；m/z＝587.2[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.24-8.23(m，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，4.79-4.63(m，1H)，4.53-4.50(m，0.5H)，4.28-4.25(m，0.5H)，3.86-3.70(m，3H)，3.15-3.08(m，1.5H)，2.85-2.79(m，0.5H)，2.24-1.96(m，2H)，1.90-1.85(m，1H)，1.65-1.53(m，1H)，0.93-0.84(m，4H).
实施例68
Figure PCTCN2015000290-appb-000297
2-[[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]甲基]丙烯酸乙酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(110mg，0.23mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(53mg，0.28mmol，1.2eq.)和碳酸钾(63mg，0.46mmol，2.0eq.)。反应液在85℃搅拌3小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(38mg，产率：28％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.654分钟；m/z＝589.2[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例69
Figure PCTCN2015000290-appb-000298
2-[[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基]-1-哌啶基]甲基]-N-甲基丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000299
2-[[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]甲基]丙烯酸
操作步骤：
向化合物2-[[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]甲基]丙烯酸乙酯(30mg，0.051mmol，1.0eq.)的四氢呋喃/水/甲醇(1.5mL，1/1/1，v/v/v)溶液中加入一水合氢氧化锂(3mg，0.076mmol，1.5eq.)。反应液在20℃搅拌14小时，减压蒸除溶剂。将剩余物溶于水(5mL)中，然后用2N盐酸调节pH＝2，用乙酸乙酯(5mL)萃取三次。合并的反应液用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(20mg，收率：86％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000300
2-[[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]甲基]-N-甲基丙烯酰胺
操作步骤：
在0℃向化合物2-[[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]甲基]丙烯酸(20mg，0.036mmol，1.0eq.)的DMF(1mL)溶液中加入甲胺(1M四氢呋喃溶液，0.072mL，0.072mmol，2.0eq.)，DIPEA(14mg，0.107mmol，3.0eq.)和HATU(20mg，0.054mmol，1.5eq.)。反应液在20℃搅拌12小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(9mg，产率：40％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.262分钟；m/z＝574.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例70
Figure PCTCN2015000290-appb-000301
2-[[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]甲基]丙烯腈
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(56mg，0.12mmol，1.0eq.)的甲苯(3mL)溶液中加入氰基乙酸(10mg，0.12mmol，1.0eq.)和甲醛(8.5mg，0.28mmol，2.4eq.)。反应液加热回流12小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.6‰NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(3.7mg，产率：6％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.458分钟；m/z＝542.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例71
Figure PCTCN2015000290-appb-000302
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000303
(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物(R)-3-(4-胺-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.232mmol，1.0eq.)，[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](4-氟苯基)甲酮(80mg，0.232mmol，1.0eq.)，碳酸钾(96mg，0.696mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(26mg，0.023mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(2.4mL，5∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在90℃反应30分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(20mg，收率：17％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000304
[4-[4-氨基-1-((R)-吡咯烷-3-基)1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯基](4-氟苯基)甲酮
操作步骤：
在0℃下向(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.038mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl/EA(5mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(18mg，收率：100％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000305
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(4-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃下向[4-[4-氨基-1-((R)-吡咯烷-3-基)1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯基](4-氟苯基)甲酮(18mg，0.038mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次滴加三乙胺(12mg，0.115mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(3.4mg，0.038mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(5mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(6.9mg，产率：38％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.424分钟；m/z＝475.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例72
Figure PCTCN2015000290-appb-000306
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000307
(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物(R)-3-(4-胺-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.232mmol，1.0eq.)，[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](2-氟苯基)甲酮(144mg，0.418mmol，1.8eq.)，碳酸钠(74mg，0.696mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(26mg，0.023mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(2.4mL，5∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在90℃反应30分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(40mg，收率：33％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000308
[4-[4-氨基-1-((R)-吡咯烷-3-基)1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯基](2-氟苯基)甲酮
操作步骤：
在0℃下向(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.077mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl/EA(5mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(30mg，收率：93％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000309
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃下向[4-[4-氨基-1-((R)-吡咯烷-3-基)1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯基](2-氟苯基)甲酮(30mg，0.071mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次滴加三乙胺(14mg，0.14mmol，2.0eq.)和丙烯酰氯(7.0mg，0.078mmol，1.1eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(5mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.6％ NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(4mg，产率：15％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.359分钟；m/z＝475.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.29(s，1H)，7.76-7.64(m，5H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，7.33(t，J＝8.8Hz，1H)，6.70-6.55(m，1H)，6.32-6.28(m，1H)，5.79-5.76(m，1H)，5.65-5.56(m，1H)，4.20-4.04(m，2.5H)，3.93-3.85(m，1H)，3.76-3.73(m，0.5H)，2.64-2.49(m，2H).
实施例73
Figure PCTCN2015000290-appb-000310
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000311
(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物(R)-3-(4-胺-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.32mmol，1.0eq.)，[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基](3-氟苯基)甲酮(224mg，0.64mmol，2.0eq.)，碳酸钠(101mg，0.96mmol，3.0eq.)和四(三苯基膦)钯(34 mg，0.03mmol，0.1eq.)溶于1,4-二氧六环/水(6mL，5∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在90℃反应30分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品用硅胶板纯化分离(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(50mg，收率：23％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000312
[4-[4-氨基-1-((R)-吡咯烷-3-基)1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯基](3-氟苯基)甲酮
操作步骤：
在0℃下向(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.096mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl/EA(5mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(40mg，收率：99％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000313
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯甲酰基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃下向[4-[4-氨基-1-((R)-吡咯烷-3-基)1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯基](3-氟苯基)甲酮(40mg，0.096mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次滴加三乙胺(19mg，0.19mmol，2.0eq.)和丙烯酰氯(9.5mg，0.105mmol，1.1eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(5mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(0.5mg，产率：1％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.522分钟；m/z＝475.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例74
Figure PCTCN2015000290-appb-000314
4-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3,5,6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-酰胺基]丁-2-烯酸乙酯
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000315
4-氨基-丁-2-烯酸乙酯
操作步骤：
向化合物4-溴-丁-2-烯酸乙酯(1.0g，5.18mmol，1.0eq.)的水(10mL)溶液中加入氨水溶液(10mL)。反应液在室温下搅拌12小时，浓缩旋干得到目标化合物(0.7g，收率：100％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000316
4-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-酰胺基]丁-2-烯酸乙酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(48mg，0.1mmol，1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中加入N,N′-羰基二咪唑(109mg，0.63mmol，2.0eq.)。反应液在90℃搅拌1小时，然后加入4-氨基-丁-2-烯酸乙酯(26mg，0.2mmol，2.0eq.)。反应液90℃搅拌6小时，冷却至室温后加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到的粗品采用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(15mg，产率：24％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.821分钟；m/z＝632.1[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
实施例75
Figure PCTCN2015000290-appb-000317
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3,5,6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶 -1-基]-1-吡咯烷基]-2-氯乙酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.22mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次滴加三乙胺(44mg，0.43mmol，2.0eq.)和氯乙酰氯(24mg，0.22mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，用水(5mL)淬灭，然后用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/7‰NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(17mg，产率：14％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.734分钟；m/z＝539.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例76
Figure PCTCN2015000290-appb-000318
(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-N-[4-(甲氨基)-4-氧代-丁-2-烯基]-吡咯烷-1-甲酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000319
4-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酰胺基]丁-2-烯酸乙酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中加入N,N′-羰基二咪唑(21mg，0.13mmol，1.0eq.)。反应液在90℃搅拌1小时，然后加入4-氨基-丁-2-烯酸乙酯(34mg，0.26mmol，2.0eq.)。反应液90℃搅拌6小时，冷却至室温后加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到的粗品采用薄层层析分离纯化(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(30mg，产率：37％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000320
4-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3,5,6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酰胺基]丁-2-烯酸
操作步骤：
向化合物4-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3,5,6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酰胺基]丁-2-烯酸乙酯(30mg，0.05mmol，1.0eq.)的四氢呋喃/水/甲醇(3mL，1/1/1，v/v/v)溶液中加入一水合氢氧化锂(6mg，0.15mmol，3.0eq.)。反应液在20℃搅拌2小时，减压蒸除溶剂。将剩余物溶于水(10mL)中，然后用2N盐酸调节pH＝2，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并的反应液用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(30mg，收率：100％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000321
(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-N-[4-(甲氨基)-4-氧代-丁-2-烯基]-吡咯烷-1-甲酰胺
操作步骤：
在0℃向化合物4-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3,5,6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酰胺基]丁-2-烯酸(30mg，0.05mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入甲胺(5mg，0.15mmol，3.0eq.)和HATU(29mg，0.075mmol，1.5eq.)。反应液在20℃搅拌3小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/7‰NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(5mg，产率：16％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.854分钟；m/z＝603.1[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
实施例77
Figure PCTCN2015000290-appb-000322
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3,5,6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-3,3,3-三氟-1，2-丙二酮
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.216mmol，1.0eq.)的甲苯(3mL)溶液中加入DIPEA(84mg，0.65mmol，3.0eq.)和三氟乙酰乙酸乙酯(44mg，0.26mmol，1.2eq.)。反应液在110℃搅拌16小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(6.7mg，产率：5.3％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.127分钟；m/z＝588.9[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例78
Figure PCTCN2015000290-appb-000323
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3,5,6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-环丙基-1，2-乙二酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000324
2-环丙基-2-氧代乙酸钾
操作步骤：
向化合物2-环丙基-2-氧代乙酸乙酯(100mg，0.70mmol，1.0eq.)的四氢呋喃/水(2mL，1/1，v/v)溶液中加入1N氢氧化钾(0.7mL，0.70mmol，1.0eq.)。反应液在20℃搅拌2小时，浓缩旋干得到目标化合物(85mg，收率：79％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000325
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3,5,6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-环丙基-1，2-乙二酮
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.22mmol，1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中加入2-环丙基-2-氧代乙酸钾(66mg，0.43mmol，2.0eq.)，DIPEA(84mg，0.65mmol，3.0eq.)和PyBrop(12mg，0.24mmol，1.1eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/7‰NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(53mg，产率：44％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.943分钟；m/z＝559.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.37-8.35(m，1H)，7.57(t，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.95-6.89(m，2H)，5.60-5.54(m，1H)，4.21-3.88(m，3.5H)，3.80-3.72(m，0.5H)，2.73-2.48(m，3H)，1.25-1.05(m，4H).
实施例79
Figure PCTCN2015000290-appb-000326
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-3-甲基-1，2-丁二酮
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.22mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入3-甲基-2-氧代丁酸钠(45mg，0.32mmol，1.5eq.)，DIPEA(84mg，0.65mmol，3.0eq.)和PyBrop(100mg，0.22mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌1小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/7‰NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(51mg，产率：42％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.275分钟；m/z＝561.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.37-8.36(m，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.95-6.88(m，2H)，5.60-5.55(m，1H)，4.15-3.4(m，4H)，3.42-3.37(m，1H)，2.58-2.48(m，2H)，1.14-1.01(m，6H).
实施例80
Figure PCTCN2015000290-appb-000327
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-4-羟基-3,3-二甲基-1，2-丁二酮
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-((R)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.11mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入4，4-二甲基-二氢呋喃-2，3-二酮(15mg，0.12mmol，2.0eq.)和DMAP(1.3mg，0.01mmol，0.1eq.)。反应液在70℃搅拌3小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水，梯 度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到化合物(0.8mg，产率：1.3％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.564分钟；m/z＝591.2[M+H]+；总运行时间7分钟。
实施例81
Figure PCTCN2015000290-appb-000328
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-环丙基-1，2-乙二酮
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1-((R)-哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的DMF(5mL)溶液中加入2-环丙基-2-氧代乙酸钾(20mg，0.13mmol，1.1eq.)，DIPEA(51mg，0.39mmol，3.0eq.)和PyBrOP(56mg，0.12mmol，1.0eq.)。反应液在20℃搅拌12小时，浓缩旋干得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.6‰NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(17mg，产率：6％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.938分钟；m/z＝573.5[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例82
Figure PCTCN2015000290-appb-000329
N-[2-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000330
2-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶]乙基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.25mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(114mg，0.51mmol，2.0eq.)，碳酸钾(70mg，0.51mmol，2.0eq.)和碘化纳(3.8mg，0.025mmol，0.1eq.)。反应液在80℃搅拌14小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩旋干得到的粗品采用硅胶柱层析分离(展开剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(50mg，产率：37％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000331
1-(2-氨基乙基)-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向2-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶]乙基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.093mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入HCl/EA(2mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(44mg，收率：100％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000332
N-[2-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]丙烯酰胺
操作步骤：
在-15℃下向1-(2-氨基乙基)-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(44mg，0.093mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次滴加三乙胺(28mg，0.28mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(8.4mg，0.093mmol，1.0eq.)。反应液在-15℃℃搅拌1小时，用水(5mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(5mg，产率：11％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.552分钟；m/z＝491.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例83
Figure PCTCN2015000290-appb-000333
N-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁-2-基]丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000334
3-氨基丁-2-醇
操作步骤：
向化合物3-硝基丁-2-醇(3.0g，25.2mmol，1.0eq.)的甲醇(30mL)溶液中加入甲酸铵(10.8g，171.1mmol，6.8eq.)和Pd/C(300mg)。反应液在室温下搅拌18小时，用硅藻土过滤，滤液浓缩旋干得到化合物目标化合物(2.0g，收率：88％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000335
3-羟基-2-氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-氨基丁-2-醇(2.0g，22.5mol，1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入Boc2O(4.9g，22.5mmol，1.1eq.)和三乙胺(4.54g，45.0mmol，2.0eq.)。反应液在20℃搅拌16小时，用水(20mL)洗两次，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(600mg，产率：14％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000336
3-(叔丁氧羰基氨基)丁-2-基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向3-羟基-2-氨基甲酸叔丁酯(600mg，3.17mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次滴加三乙胺(640mg，6.34mmol，2.0eq.)和甲基磺酰氯(540mg，4.76mmol，1.5eq.)。反应液在20℃搅拌3小时，用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(500mg，收率：59％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000337
3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.25mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(165mg，0.51mmol，2.0eq.)和3-(叔丁氧羰基氨基)丁-2-基甲磺酸酯(136mg，0.51mmol，2.0eq.)。反应液在85℃搅拌3小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶板分离(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(45mg，收率：31％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000338
1-(3-氨基丁-2-基)-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.082mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl/EA(5mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(35mg，收率：85％)。
步骤F：
Figure PCTCN2015000290-appb-000339
N-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丁-2-基]丙烯酰胺
操作步骤：
在0℃下向1-(3-氨基丁-2-基)-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(35mg，0.075mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次滴加三乙胺(15mg，0.15mmol，2.0eq.)和丙烯酰氯(7mg，0.083mmol，1.1eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，用水(5mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(3.0mg，产率：8％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.038分钟；m/z＝519.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例84
Figure PCTCN2015000290-appb-000340
N-[2-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙基]丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000341
2-羟基丙基氨甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物1-氨基-丙-2-醇(10g，0.13mol，1.0eq.)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入Boc2O(29g，0.13mol，1.0eq.)和三乙胺(37mL，0.27mol，2.0eq.)。反应液在20℃搅拌16小时，用水(100mL)洗两次，饱和食盐水(100mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(20g，产率：87％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000342
1-(叔丁氧羰基氨基)丙-2-基-甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向2-羟基丙基氨甲酸叔丁酯(1.0g，5.7mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加三乙胺(1.15g，11.4mmol，2.0eq.)和甲基磺酰氯(0.98g，8.6mmol，1.5eq.)。反应液在20℃搅拌3小时，用饱和NaHCO3(10mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(10 mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(0.8g，收率：69％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000343
2-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.25mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(165mg，0.51mmol，2.0eq.)和1-(叔丁氧羰基氨基)丙-2-基-甲磺酸酯(128g，0.51mmol，2.0eq.)。反应液在85℃搅拌3小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用薄层层析分离(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(30mg，收率：21％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000344
1-(1-氨基丙-2-基)-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向2-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.054mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl/EA(5mL，4 mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(20mg，收率：77％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000345
N-[2-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙基]丙烯酰胺
操作步骤：
在0℃下向1-(1-氨基丙-2-基)-3-[2-氟-4-(2，3,5,6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(20mg，0.042mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次滴加三乙胺(8.4mg，0.084mmol，2.0eq.)和丙烯酸酐(6.3mg，0.05mmol，1.2eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，用水(5mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(5mg，产率：24％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.912分钟；m/z＝505.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.34(s，1H)，7.74(t，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.10-6.08(m，2H)，5.60-5.57(m，1H)，5.27-5.24(m，1H)，3.82-3.73(m，2H)，1.66-1.64(m，3H).
实施例85
Figure PCTCN2015000290-appb-000346
N-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]-N-甲基丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000347
2-羟乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物2-(甲氨基)-乙醇(2.5g，33.3mol，1.0eq.)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入Boc2O(8.0g，36.6mmol，1.1eq.)和三乙胺(6.75g，66.5mmol，2.0eq.)。反应液在20℃搅拌16小时，用水(30mL)洗两次，饱和食盐水(30mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(5.8g，产率：100％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000348
2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向2-羟乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，11.4mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次滴加三乙胺(2.31g，22.8mmol，2.0eq.)和甲基磺酰氯(1.96g，17.7mmol，1.5eq.)。反应液在20℃搅拌3小时，用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(2.8g，收率：100％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000349
2-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(70mg，0.18mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(116mg，0.36mmol，2.0eq.)和2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙基-甲磺酸酯(90mg，0.36mmol，2.0eq.)。反应液在85℃搅拌3小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用薄层层析分离(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(50mg，收率：52％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000350
3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[2-(甲氨基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向2-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.092mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl/EA(5mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(44mg，收率：100％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000351
N-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]-N-甲基丙烯酰胺
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[2-(甲氨基)乙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.092mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次滴加三乙胺(28mg，0.28mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(17mg，0.092mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，用水(5mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(7.7mg，产率：16％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.872分钟；m/z＝505.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例86
Figure PCTCN2015000290-appb-000352
N-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙基]-N-甲基丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000353
3-[N-(叔丁氧羰基)-N-(甲基)氨基]丙基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向3-羟基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，14.3mmo，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加三乙胺(2.88g，28.5mmol，2.0eq.)和甲基磺酰氯(1.64g，14.3mmol，1.0eq.)。反应液在20℃搅拌3小时，用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(3.8g，收率：100％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000354
3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(200mg，0.51mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(331mg，1.02mmol，2.0eq.)和3-[N-(叔丁氧羰基)-N-(甲基)氨基]丙基甲磺酸酯(272mg，1.02mmol，2.0eq.)。反应液在85℃搅拌3小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用薄层层析分离(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(58mg，收率：20％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000355
3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[3-(甲氨基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向33-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.089mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl/EA(5mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(45mg，收率：100％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000356
N-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]丙基]-N-甲基丙烯酰胺
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[3-(甲氨基)丙基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(45mg，0.089mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次滴加三乙胺(27mg，0.27mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(8mg，0.089mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，用水(5mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度 洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(2.3mg，产率：5％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.010分钟；m/z＝519.2[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例87
Figure PCTCN2015000290-appb-000357
N-[1-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-2-甲基丙-2-基]丙烯酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000358
2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙基甲磺酸酯
操作步骤：
在0℃下向1-羟基-2-甲基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，5.28mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加三乙胺(1.60g，15.9mmol，3.0eq.)和甲基磺酰氯(908mg，7.93mmol，1.5eq.)。反应液在20℃搅拌16小时，用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，分液，水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到目标化合物(0.4g，收率：28％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000359
1-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-2-甲基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(150mg，0.38mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸铯(249mg，0.76mmol，2.0eq.)和2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙基甲磺酸酯(272mg，1.02mmol，2.0eq.)。反应液在85℃搅拌3小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(50mg，产率：23％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000360
1-[2-氨基-2-甲基丙基]-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向1-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-2-甲基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.035mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl/EA(5mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(18mg，收率：100％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000361
N-[1-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-2-甲基丙-2-基]丙烯酰胺
操作步骤：
在0℃下向1-[2-氨基-2-甲基丙基]-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(20mg，0.043mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次滴加三乙胺(12mg，0.12mmol，3.0eq.)和丙烯酰氯(3.6mg，0.043mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，用水(5mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(0.8mg，产率：3.6％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝0.492分钟；m/z＝519.1[M+H]+；总的运行时间为1.5分钟。
实施例88
Figure PCTCN2015000290-appb-000362
4-[4-[1-[(R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000363
4-(4-溴-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺
操作步骤：
向化合物3-氟-4-溴苯酚(300mg，1.58mmol，1.0eq.)的DMF(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(177mg，1.58mmol，1.0eq.)。反应液在室温下搅拌2小时，然后加入4-氯-N-甲基吡啶酰胺(282mg，1.66mmol，1.05eq.)和碳酸钾(229mg，1.66mmol，1.05eq.)。反应液在80℃并在氮气保护下搅拌14小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(95mg，产率：19％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000364
4-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-N-甲基吡啶酰胺
操作步骤：
将化合物4-(4-溴-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺(95mg，0.29mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(88mg，0.35mmol，1.2eq.)，醋酸钾(86mg，0.87mmol，3.0eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(13mg，0.017mmol，0.06eq.)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加热至80℃，并在氮气保护下搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(100mg，收率：93％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000365
(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧]苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(52mg，0.12mmol，1.0eq.)，4-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-N-甲基吡啶酰胺(45mg，0.12mmol，1.0eq.)，磷酸钾(51mg，0.24mmol，2.0eq.)和Pd-118(8mg，0.012mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(4mL，3∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在80℃反应40分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)分离得到目标化合物(15mg，产率：24％)。
步骤D：
Figure PCTCN2015000290-appb-000366
4-[4-[4-氨基-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶酰胺
操作步骤：
在0℃下向(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-[2-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基氧]苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.028mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入HCl/EA(5mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(10mg，收率：81％)。
步骤E：
Figure PCTCN2015000290-appb-000367
4-[4-[1-[(R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶酰胺
操作步骤：
在0℃下向4-[4-[4-氨基-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶酰胺(10mg，0.021mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(1mL)溶液中依次滴加氢氧化钠溶液(0.4mL，2N)和丙烯酰氯(1.9mg，0.021mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，用水(5mL)淬灭，用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(6mg，产率：60％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.445分钟；m/z＝489.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例89
Figure PCTCN2015000290-appb-000368
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000369
4-(4-溴-3-氟苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉
操作步骤：
在0℃向化合物3-氟-4-溴苯酚(225mg，1.18mmol，1.0eq.)的DMF(2mL)溶液中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1N，1.24mL，1.24mmol，1.05eq.)。反应液在0℃搅拌2小时，然后加入4-氯-6，7-二甲氧基喹啉(264mg，1.18mmol，1.0eq.)和碳酸钾(81mg，0.59mmol，0.5eq.)。反应液在80℃并在氮气保护下搅拌14小时，冷却至室温后过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤，滤液浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(100mg，产率：24％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000370
4-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-6，7-二甲氧基喹啉
操作步骤：
将化合物4-(4-溴-3-氟苯氧基)-6，7-二甲氧基喹啉(100mg，0.26mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(101mg，0.39mmol，1.5eq.)，醋酸钾(78mg，0.79mmol，3.0eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(25mg，0.026mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(2mL)中，加热至85℃，并在氮气保护下搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(110mg，收率：100％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000371
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[4-(6，7-二甲氧基喹啉-4-基氧)-2-氟苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物(R)-1-[3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮(100mg，0.26mmol，1.0eq.)，4-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-6，7-二甲氧基喹啉(145mg，0.39mmol，1.5eq.)，碳酸钠(83mg，0.78mmol，3.0eq.)和Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(10mL，1∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应30分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(20mg，产率：12％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.717分钟；m/z＝556.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.79(br，1H)，8.51(s，1H)，7.92-7.86(m，2H)，7.57-7.47(m，3H)，7.29(br，1H)，6.74-6.60(m，1H)，6.34-6.29(m，1H)，5.82-5.76(m，2H)，4.27-4.23(m，0.5H)，4.15-4.10(m，8H)，3.97-3.82(m，1.5H)，2.67-2.59(m，2H).
实施例90
Figure PCTCN2015000290-appb-000372
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(喹啉-4-基氧)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000373
4-(4-溴-3-氟苯氧基)喹啉
操作步骤：
向化合物3-氟-4-溴苯酚(2.04g，10.8mmol，4.0eq.)的氯苯(5mL)溶液中加入4-氯喹啉(440mg，2.7mmol，1.0eq.)。反应液在100℃搅拌12小时，然后加入氢氧化钠溶液(1N，10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(800mg，产率：93％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000374
4-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]喹啉
操作步骤：
将化合物4-(4-溴-3-氟苯氧基)喹啉(400mg，1.26mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(480mg，1.89mmol，1.5eq.)，醋酸钾(370mg，3.78mmol，3.0eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(117mg，0.126mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(4mL)中，加热至85℃，并在氮气保护下搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(450mg，收率：98％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000375
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(喹啉-4-基氧)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物(R)-1-[3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮(100mg，0.26mmol，1.0eq.)，4-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]喹啉(142mg，0.39mmol，1.5eq.)，碳酸钠(83mg，0.78mmol，3.0eq.)和Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(10mL，1∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应30分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(15mg，产率：10％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.586分钟；m/z＝496.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)9.08(d，J＝6.8Hz，1H)，8.72(d，J＝8.4Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.26-8.20(m，2H)，8.06(br，1H)，7.91(d，J＝6.8Hz，1H)，7.56-7.44(m，3H)，6.71-6.57(m，1H)，6.31-6.27(m，1H)，5.80-5.74(m，2H)，4.27-3.92(m，4H)，2.70-2.55(m，2H).
实施例91
Figure PCTCN2015000290-appb-000376
(E)-1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(23mg，0.14mmol，1.1eq.)，N，N-二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol，3.0eq.)和HATU (54mg，0.14mmol，1.1eq.)。反应液在室温下搅拌2小时，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(29mg，产率：40％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.625分钟；m/z＝574.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.24(br，1H)，8.57(s，1H)，8.02-7.95(m，1H)，8.62(t，J＝8.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.0，10.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，6.76-6.68(m，2H)，5.65-5.56(m，1H)，4.22-4.16(m，0.5H)，4.04-3.87(m，4.5H)，3.69-3.58(m，1H)，2.71-2.68(m，6H)，2.54-2.37(m，2H).
实施例92
Figure PCTCN2015000290-appb-000377
(E)-1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-3-苯基-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.11mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入(E)-3-苯基-2-丙烯酰氯(19.7mg，0.12mmol，1.1eq.)和三乙胺(22mg，0.22mmol，2.0eq.)。反应液在室温下搅拌2小时，用水(5mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(5mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(16mg，产率：25％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.371分钟；m/z＝593.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.46(s，1H)，7.68-7.60(m，4H)，7.55-7.37(m，4H)，7.09-6.92(m， 3H)，5.81-5.71(m，1H)，4.33-4.31(m，0.8H)，4.19-3.82(m，3.2H)，2.73-2.56(m，2H).
实施例93
Figure PCTCN2015000290-appb-000378
(E)-1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-3-(2-氟苯基)-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入(E)-3-(2-氟苯基)丙烯酸(24mg，0.14mmol，1.1eq.)，N，N-二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol，3.0eq.)和HATU(54mg，0.14mmol，1.1eq.)。反应液在室温下搅拌2小时，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(25mg，产率：31％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝5.220分钟；m/z＝611.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.04(s，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.60-7.55(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.28-7.23(m，3H)，7.12-7.06(m，2H)，5.64-5.50(m，1H)，4.23-4.20(m，0.5H)，4.05-3.75(m，3.5H)，2.56-2.39(m，2H).
实施例94
Figure PCTCN2015000290-appb-000379
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000380
(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
操作步骤：
将化合物3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.5g，15.0mmol，1.0eq.)，化合物2-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(6.5g，19.6mmol，1.3eq.)，磷酸钾(6.4g，30.1mmol，2.0eq.)和Pd-118(0.25g，0.39mmol，0.01eq.)溶于1，4-二氧六环/水(16mL，1∶1，v/v)中。反应液在氮气保护下，在85℃搅拌12小时。冷却至室温后，反应液用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到目标化合物(4.2g，产率：55％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000381
3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃下向(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.2g，8.27mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入HCl/EA(10mL，4mol/L)。反应液在室温下搅拌1小时，浓缩旋干得到目标化合物的盐酸盐(3.7g，收率：92％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000382
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(3.7g，8.27mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(20mL)溶液中依次滴加氢氧化钠溶液(10％，15.3mL)和丙烯酰氯(0.67g，7.44mmol，0.9eq.)。反应液在室温下搅拌10分钟，用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶0～1∶1)得到目标化合物(2.5g，产率：65％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.178分钟；m/z＝463.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.36(s，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，6.95-6.81(m，4H)，6.41-6.39(m，2H)，5.69-5.55(m，3H)，4.14-3.98(m，3H)，3.78-3.72(m，1H)，2.71-2.54(m，2H).
实施例95
Figure PCTCN2015000290-appb-000383
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(嘧啶-2-基氧)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000384
2-(4-溴-3-氟苯氧基)嘧啶
操作步骤：
向化合物3-氟-4-溴苯酚(3.0g，15.7mmol，1.0eq.)的丙酮(30mL)和二甲基亚砜(10mL)溶液中加入2-氯嘧啶(1.98g，17.3mmol，1.1eq.)和碳酸钾(2.6g，18.8mmol，1.2eq)。反应液在110℃搅拌16小时。冷却至室后加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩旋干，得到的粗品用硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到目标化合物(930mg，产率：22％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000385
2-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 苯氧基]嘧啶
操作步骤：
将化合物2-(4-溴-3-氟苯氧基)嘧啶(300mg，1.11mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(425mg，1.67mmol，1.5eq.)，醋酸钾(328mg，3.34mmol，3.0eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(89mg，0.11mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，加热至85℃，并在氮气保护下搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(207mg，收率：59％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000386
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(嘧啶-2-基氧)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物(R)-1-[3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮(80mg，0.21mmol，1.0eq.)，2-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]嘧啶(132mg，0.42mmol，2.0eq.)，碳酸钠(66mg，0.63mmol，3.0eq.)和Pd(PPh3)4(24mg，0.021mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(2.4mL，5∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应30分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(3.5mg，产率：3.7％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.115分钟；m/z＝447.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例96
Figure PCTCN2015000290-appb-000387
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(4-氯嘧啶-2-基氧)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000388
3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚
操作步骤：
将化合物3-氟-4-溴苯酚(3.0g，15.7mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼酸酯(5.98g，23.6mmol，1.5eq.)，醋酸钾(4.62g，47.1mmol，3.0eq.)，Pd2(dba)3(1.44g，1.57mmol，0.1eq.)和x-phos(749mg，1.57mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环(30mL)中，加热至85℃，并在氮气保护下搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(3.1mg，收率：83％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000389
1-[(R)-3-[4-氨基-5-[2-氟-4-羟基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物(R)-1-[3-(4-氨基-3-碘-1H-唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮(500mg，1.3mmol，1.0eq.)，3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(621mg，2.6mmol，2.0eq.)，碳酸钠(415mg，3.9mmol，3.0eq.)和Pd(PPh3)4(150mg，0.13mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(6mL，5∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应30分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到目标化合物(12mg，产率：2.5％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000390
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(4-氯嘧啶-2-基氧)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
向化合物1-[(R)-3-[4-氨基-5-[2-氟-4-羟基苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮(12mg，0.033mmol，1.0eq.)的四氢呋喃溶液(2mL)中加入NaH(1.3mg，0.033mmol，1.0eq.)。反应液在0℃搅拌30分钟然后加入4-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶(6.3mg，0.033mmol，1.0eq.)。反应液在室温下搅拌过夜，用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(4.1mg，产率：26％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.554分钟；m/z＝481.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例97
Figure PCTCN2015000290-appb-000391
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧]苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000392
2-(4-溴-3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)嘧啶
操作步骤：
向化合物3-氟-4-溴苯酚(4.0g，20.9mmol，1.0eq.)的丁酮(15mL)和二甲基亚砜(5mL)溶液中加入2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(4.2g，23.0mmol，1.1eq.)和碳酸钾(3.5g，25.1mmol，1.2eq)。反应液在100℃搅拌12小时。冷却至室后加入水(20mL)，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(500mg，产率：7％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000393
2-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]嘧啶
操作步骤：
将化合物2-(4-溴-3-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)嘧啶(300mg，0.89mmol，1.0eq.)，双联频哪醇硼 酸酯(452mg，1.78mmol，2.0eq.)，醋酸钾(272mg，2.78mmol，3.0eq.)和[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(40mg，0.05mmol，0.06eq.)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加热至85℃，并在氮气保护下搅拌12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液旋干，得到的粗品直接用于下一步反应(340mg，收率：100％)。
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000394
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧]苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
将化合物(R)-1-[3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-1-吡咯烷基]-2-丙烯-1-酮(80mg，0.21mmol，1.0eq.)，2-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]嘧啶(160mg，0.42mmol，2.0eq.)，碳酸钾(86mg，0.63mmol，3.0eq.)和Pd(PPh3)4(24mg，0.021mmol，0.1eq.)溶于1，4-二氧六环/水(10mL，1∶1，v/v)中。反应在微波照射下，并在氮气保护下，在85℃反应30分钟。反应液用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物的盐酸盐(14mg，产率：6％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.800分钟；m/z＝515.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例98
Figure PCTCN2015000290-appb-000395
(Z)-4-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-三氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-4-氧代-2-丁烯腈
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.108mmol，1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中加入(2)-3-氰基丙烯酸钾(29mg，0.216mmol，2.0eq.)，PyBrop(60mg，0.130mmol，1.2eq.)，N，N-二异丙基乙胺(42mg，0.324mmol，3.0eq.)。反应液在0℃搅拌5小时，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(14mg，产率：24％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.545分钟；m/z＝542.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.24(s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.19-7.01(m，3H)，6.08-6.01(m，1H)，5.62-5.56(m，1H)，4.16-4.14(m，1H)，4.05-3.98(m，1.5H)，3.88-3.83(m，1H)，3.75-3.70(m，0.5H)，2.61-2.51(m，2H).
实施例99和100
Figure PCTCN2015000290-appb-000396
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基] -1-哌啶基]-2-氯乙酮
Figure PCTCN2015000290-appb-000397
1-[(S)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氯乙酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000398
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氯乙酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[哌啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.21mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加三乙胺(2mL)和氯乙酰氯(21mg，0.19mmol，0.9eq.)的二氯甲烷(1mL)溶液。反应液在室温下搅拌2小时，用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(80mg，产率：69％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000399
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氯乙酮
Figure PCTCN2015000290-appb-000400
1-[(S)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氯乙酮
操作步骤：
化合物1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氯乙酮通过SFC手性拆分得到实施例99(20mg，产率：25％)和实施例100(35mg，产率：44％)。
光谱数据：
实施例99：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.566分钟；m/z＝552.9[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例100：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.572分钟；m/z＝552.9[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例101和102
Figure PCTCN2015000290-appb-000401
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2，2-二氯乙酮
Figure PCTCN2015000290-appb-000402
1-[(S)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2，2-二氯乙酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000403
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2，2-二氯乙酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[哌啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.21mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加三乙胺(2mL)和2，2-二氯乙酰氯(28mg，0.19mmol，0.9eq.)的二氯甲烷(1mL)溶液。反应液在室温下搅拌2 小时，用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(80mg，产率：65％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000404
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2，2-二氯乙酮
Figure PCTCN2015000290-appb-000405
1-[(S)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2，2-二氯乙酮
操作步骤：
化合物1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2，2-二氯乙酮通过SFC手性拆分得到实施例101(18mg，产率：23％)和实施例102(30mg，产率：38％)。
光谱数据：
实施例101：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.788分钟；m/z＝586.9[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例102：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.793分钟；m/z＝586.9[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例103
Figure PCTCN2015000290-appb-000406
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2，2-二氯乙酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.108mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加N，N-二异丙基乙胺(42mg，0.324mmol，3.0eq.)和2，2-二氯乙酰氯(34mg，0.162mmol，1.5eq.)。反应液在0℃搅拌5小时，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(26mg，产率：40％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.760分钟；m/z＝572.9[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例104
Figure PCTCN2015000290-appb-000407
(E)-1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]丁-2-烯-1-酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(50mg，0.1mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次滴加三乙胺(30mg，0.3mmol，3.0eq.)和(E)-丁-2-烯酰氯(10mg，0.1mmol，1.0eq.)。反应液在室温下搅拌过夜，用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(19mg，产率：36％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.854分钟；m/z＝553.0[M+Na]+；总的运行时间为7分钟。
实施例105
Figure PCTCN2015000290-appb-000408
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-甲基-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.108mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加2-甲基丙烯酸(11mg，0.134mmol，1.2eq.)，HATU(53mg，0.140mmol，1.3eq.)和N，N-二异丙基乙胺(42mg，0.324mmol，1.0eq.)。反应液在室温下搅拌5小时，用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(18mg，产率：32％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.557分钟；m/z＝532.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.44-8.43(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.13-7.06(m，2H)，5.76-5.65(m，1H)，5.36-5.32(m，1H)，5.24-5.21(m，1H)，4.21-3.99(m，2.5H)，3.88-3.80(m，1H)，3.70-3.65(m，0.5H)，2.59-2.52(m，2H)，1.94-1.89(m，3H).
实施例106
Figure PCTCN2015000290-appb-000409
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-氟-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.108mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加2-氟丙烯酸(11mg，0.134mmol，1.2eq.)，HATU(53mg，0.140mmol，1.3eq.)和N，N-二异丙基乙胺(42mg，0.324mmol，1.0eq.)。反应液在室温下搅拌5小时，用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(10mg，产率：18％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.624分钟；m/z＝535.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.43-8.42(m，1H)，7.77-7.66(m，1H)，7.55-7.47(m，1H)，7.12-7.06(m，2H)，5.71-5.68(m，1H)，5.54-5.52(m，0.5H)，5.42-5.41(m，0.5H)，5.31-5.26(m，1H)，4.28-4.26(m，1H)，4.13-4.08(m，1.5H)，3.95-3.76(m，1.5H)，2.76-2.52(m，2H).
实施例107和108
Figure PCTCN2015000290-appb-000410
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氟乙酮
Figure PCTCN2015000290-appb-000411
1-[(S)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氟乙酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000412
1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氟乙酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[哌啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.21mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次滴加三乙胺(2mL)和2-氟乙酰氯(18mg，0.19mmol，0.9eq.)的二氯甲烷(1mL)溶液。反应液在室温下搅拌2小 时，用饱和NaHCO3(20mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(30mg，产率：29％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000413
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氟乙酮
Figure PCTCN2015000290-appb-000414
1-[(S)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氟乙酮
操作步骤：
化合物1-[3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-氟乙酮通过SFC手性拆分得到实施例107(13mg，产率：43％)和实施例108(14mg，产率：47％)。
光谱数据：
实施例107：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.362分钟；m/z＝537.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例108：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.359分钟；m/z＝537.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例109
Figure PCTCN2015000290-appb-000415
[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基](恶唑-2-基)甲酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.130mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次滴加恶唑-2-羧酸(16mg，0.143mmol，1.1eq.)，HATU(54mg，0.143mmol，1.1eq.)和N，N-二异丙基乙胺(50mg，0.389mmol，3.0eq.)。反应液在室温下搅拌5小时，用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(24mg，产率：33％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.417分钟；m/z＝558.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例110
Figure PCTCN2015000290-appb-000416
[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基](苯并[d]恶唑-2-基)甲酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.108mmol，1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中依次滴加苯并[d]恶唑-2-羧酸(26mg，0.163mmol，1.5eq.)，HATU(45mg，0.119mmol，1.1eq.)和N，N-二异丙基乙胺(42mg，0.324mmol，3.0eq.)。反应液在室温下搅拌5小时，用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(8.7mg，产率：13％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝5.007分钟；m/z＝608.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例111
Figure PCTCN2015000290-appb-000417
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-氟乙酮
操作步骤：
在0℃下向3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(100mg，0.1mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中依次滴加三乙胺(30mg，0.6mmol，3.0eq.)和2-氟乙酰氯(18mg，0.2mmol，2.0eq.)。反应液在室温下搅拌16小时，用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(10mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(9.5mg，产率：9％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.516分钟；m/z＝523.3[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例112
Figure PCTCN2015000290-appb-000418
2-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-氧代乙腈
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000419
氰基甲酸钾
操作步骤：
在0℃向化合物氰基甲酸乙酯(300mg，0.157mmol，1.0eq.)的四氢呋喃/水(10mL/10mL)溶液中加入氢氧化钾(267mg，0.157mmol，1.0eq.)。反应液在室温下搅拌12小时，浓缩旋干，得到目标化合物(570mg，产率：100％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000420
2-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-氧代乙腈
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(60mg，0.13mmol，1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中加入氰基甲酸钾(28mg，0.26mmol，2.0eq.)，PyBrop(132mg，0.26mmol，2.0eq.)和三乙胺(39mg，0.39mmol，3.0eq.)。反应液在室温下搅拌12小时，用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷萃取三次，每次10mL。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(10mg，产率：15％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.258分钟；m/z＝515.5[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例113
Figure PCTCN2015000290-appb-000421
2-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]乙腈
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.108mmol，1.0eq.)的DMF(0.5mL)溶液中加入2-碘乙腈(36mg，0.216mmol，2.0eq.)和碳酸钾(74mg，0.54mmol，5.0eq.)。反应液在室温下搅拌5小时，用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷萃取三次，每次10mL。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(12mg，产率：22％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.350分钟；m/z＝502.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.37(s，1H)，7.60(t，J＝8.4Hz，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.94-6.88(m，2H)，5.63-5.56(m，1H)，3.74(s，2H)，3.30-3.25(m，1H)，3.19-3.12(m，2H)，2.97-2.90(m，1H)，2.56-2.52(m，2H).
实施例114
Figure PCTCN2015000290-appb-000422
3-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]丙腈
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.108mmol，1.0eq.)的DMF(0.5mL)溶液中加入3-溴丙腈(28mg，0.216mmol，2.0eq.)和碳酸钾(74mg，0.54mmol，5.0eq.)。反应液在80℃搅拌12小时，用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷萃取三次，每次10mL。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(6mg，产率：11％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.671分钟；m/z＝516.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.36(s，1H)，7.59(t，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.94-6.88(m，2H)，5.65-5.52(m，1H)，3.35-3.31(m，1H)，3.05-2.91(m，5H)，2.58-2.44(m，4H).
实施例115
Figure PCTCN2015000290-appb-000423
(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-N-羟基吡咯烷-1-酰胺
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000424
(3R)-4-硝基苯基-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.21mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(9mL)溶液中加入三乙胺(2mL)和对硝基苯基氯甲酸酯(52mg，0.23mmol，1.1eq.)。反应液在室温下搅拌12小时，用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷萃取三次，每次10mL。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(80mg，产率：69％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000425
(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-N-羟基吡咯烷-1-酰胺
操作步骤：
向化合物(3R)-4-硝基苯基-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯(80mg，0.13mmol，1.0eq.)的DMF(3mL)溶液中加入羟胺水溶液(50％，0.5mL，0.254mmol，2eq.)。反应液在120℃搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠(10mL)稀释，然后用二氯甲烷萃取三次，每次10mL。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(5mg，产率：9％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.803分钟；m/z＝522.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例116
Figure PCTCN2015000290-appb-000426
3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-1-(乙烯砜基)吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺
操作步骤：
在0℃向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.108mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(31mg，0.238mmol，2.2eq.)，DMAP(1.32mg，0.011mmol，0.1eq.)和2-氯乙基磺酰氯(21mg，0.130mmol，1.2eq.)。反应液在20℃搅拌12小时，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(6mg，产率：11％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.543分钟；m/z＝552.9[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例117
Figure PCTCN2015000290-appb-000427
2-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-氧代乙酸
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.11mmol，1.0eq.)的甲苯(3mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(41mg，0.33mmol，3.0eq.)和氰基甲酸乙酯(13mg，0.13mmol，1.2eq.)。反应液在室温下搅拌12小时，用饱和碳酸氢钠(10mL)稀释，然后用二氯甲烷萃取三次，每次10mL。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(5mg，产率：9％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝1.884分钟；m/z＝535.1[M+H]+；总的运行时间为3分钟。
实施例118
Figure PCTCN2015000290-appb-000428
(3R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]吡咯烷-1-甲腈
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.108mmol，1.0eq.)的乙腈(2mL)溶液中加入溴氰(23mg，0.216mmol，2.0eq.)和碳酸氢钠(27mg，0.324mmol，3.0eq.)。反应液在20℃搅拌12小时，用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷萃取三次，每次10mL。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.7％NH4HCO3，梯度洗脱10％至100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物(26mg，产率：49％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝3.338分钟；m/z＝488.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.25(s，1H)，7.68(t，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.10-7.02(m，2H)，5.57-5.52(m，1H)，4.01-3.96(m，1H)，3.86-3.80(m，2H)，3.69-3.65(m，1H)，2.52-2.46(m，2H).
实施例119
Figure PCTCN2015000290-appb-000429
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-氯-3-羟基丙-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000430
2-氯-2-羟基乙酸
操作步骤：
室温下向碳酸钠(530mg，6.386mmol，1.42eq.)的水(3mL)溶液中加入硝酸银(620mg，3.669mmol，1.04eq.)。所得悬浊液滴加到2，2-二氯乙酸(500mg，3.521mmol，1.0eq.)水(3mL)溶液中。反应液回流2小时，过滤，滤液继续回流2小时，然后过滤，滤液浓缩旋干，得到目标化合物(326mg，产率：84％)。
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000431
1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-2-氯-3-羟基丙-1-酮
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(50mg，0.108mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入2-氯-2-羟基乙酸(15mg，0.163mmol，1.5eq.)，HATU(45mg，0.119mmol，1.1eq.)和N，N-二异丙基乙胺(42mg，0.324mmol，3.0eq.)。反应液在室温下搅拌12小时，用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷萃取三次，每次10mL。合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱10％至 100％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(3.4mg，产率：6％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝4.221分钟；m/z＝569.0[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
实施例120
Figure PCTCN2015000290-appb-000432
(E)-1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-3-氘-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000433
(E)-3-溴丙烯酸
操作步骤：
化合物丙炔酸(1g，14.28mmol，1.0eq.)和HBr(40％水溶液，1.7mL，0.88eq.)的混合液在140℃搅拌过夜。减压蒸除溶剂，所得粗品用水结晶三次，每次4mL，得到目标化合物(0.76g，产率：35％)。
光谱数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.76(d，J＝14Hz，1H)，6.55(d，J＝14Hz，1H).
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000434
(E)-3-氘丙烯酸
操作步骤：
在0～5℃下向化合物(E)-3-溴丙烯酸(3g，19.87mmol，1.0eq.)的D2O(30mL)中加入Na-Hg(6g，49.67mmol，2.5eq.)。反应液在室温下搅拌36小时。分液，水相用1M的盐酸调pH＝5，然后用乙醚萃取五次，每次20mL。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到目标化合物(0.52g，产率：36％)。
光谱数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.76(d，J＝17.2Hz，1H)，6.55(d，J＝17.2Hz，1H).
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000435
(E)-1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-3-氘-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(500mg，1.08mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入(E)-3-氘丙烯酸(76mg，1.08mmol，1.0eq.)，HATU(530mg，1.40mmol，1.3eq.)和N，N-二异丙基乙胺(419mg，3.24mmol，3.0eq.)。反应液在室温下搅拌12小时，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(仪器：LC 8A&Gilson 215，组分收集柱：Synergi Max-RP150*30mm*4u，流动相A：水(0.5％HCl)，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度：B36％至37％，0-17分钟)，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(76mg，产率：13％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.765分钟；m/z＝518.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.41(s，1H)，7.66(t，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.09-7.01(m，2H)，6.66-6.56(m，1H)，6.28-6.23(m，1H)，5.75-5.66(m，1H)，4.19-4.16(m，1H)，4.06-4.02(m，1.5H)，3.89-3.85(m，1H)，3.78-3.72(m，0.5H)，2.63-2.49(m，2H).
实施例121
Figure PCTCN2015000290-appb-000436
(Z)-1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-3-氘-2-丙烯-1-酮
步骤A：
Figure PCTCN2015000290-appb-000437
(Z)-3-溴丙烯酸
操作步骤：
化合物丙炔酸(1g，14.28mmol，1.0eq.)和HBr(40％水溶液，1.7mL，0.88eq.)的混合液在55℃搅拌过夜。减压蒸除溶剂，所得粗品用石油醚结晶三次，每次4mL，得到目标化合物(0.3g，产率：14％)。
光谱数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H).
步骤B：
Figure PCTCN2015000290-appb-000438
(Z)-3-氘丙烯酸
操作步骤：
在0～5℃下向化合物(Z)-3-溴丙烯酸(3g，19.87mmol，1.0eq.)的D2O(30mL)中加入Na-Hg(6g，49.67mmol，2.5eq.)。反应液在室温下搅拌36小时。分液，水相用1M的盐酸调pH＝5，然后用乙醚萃取五次，每次20mL。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到目标化合物(0.34g，产率：23％)。
光谱数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)6.14(d，J＝10.4Hz，1H)，5.96(d，J＝10.4Hz，1H).
步骤C：
Figure PCTCN2015000290-appb-000439
(Z)-1-[(R)-3-[4-氨基-3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基]-3-氘-2-丙烯-1-酮
操作步骤：
向化合物3-[2-氟-4-(2，3，5，6-四氟苯氧基)苯基]-1-[(R)-吡咯烷-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(1.0g，2.16mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入(Z)-3-氘丙烯酸(151mg，2.16mmol，1.0eq.)，HATU(1.06g，2.80mmol，1.3eq.)和N，N-二异丙基乙胺(838mg，6.48mmol，3.0eq.)。反应液在室温下搅拌12小时，浓缩旋干，得到的粗品采用高效液相色谱在C18反相柱上分离(流动相：乙腈/水/0.5％HCl，梯度洗脱36％至37％(体积比))，减压蒸除易挥发的组分后冻干得到目标化合物盐酸盐(228mg，产率：20％)。
光谱数据：
LC/MS(方法：UFLC)：RT＝2.775分钟；m/z＝518.1[M+H]+；总的运行时间为7分钟。
1H NMR(400MHz，CD3OD)8.45(s，1H)，7.70(t，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.13-7.05(m，2H)，6.71-6.61(m，1H)，5.80-5.73(m，2H)，4.23-4.20(m，1H)，4.09-4.04(m，1.5H)，3.93-3.90(m，1H)，3.80-3.75(m，0.5H)，2.67-2.56(m，2H).
生物体外实验部分
BTK激酶活性抑制的测量实验：在含有1nM BTK野生型激酶，1M生物素-TK1多肽，30生ATP的50mM HEPES(pH值7.5)缓冲液中，加入试验化合物，参照化合物或水(对照)。混合物在室温下孵育60分钟后，通过添加EDTA将反应停止。然后将检测试剂(5μ升)中加入终浓度为2nM抗体和62.5nM的XL665。将板在室温下孵育60分钟后使 用酶标仪(Envision，Perkin Elmer公司制)测量荧光强度，再转换激酶的活性抑制百分数。
动物实验方法
鼠药代实验：雄性SD大鼠24小时内的药物代谢动力学试验共分为静脉和口服两组，每组3只动物.静脉组取血时间点为给药前，给药后0.0833，0.167，0.5，1，2，4，8，24小时；口服组取血时间点为给药前，给药后0.167，0.5，1，2，4，8，24小时。采血完毕后，利用HPLC-MS/MS进行生物分析，报告化合物的血药浓度.计算出的药物代谢动力学参数为静脉组动物的平均清除率(Clp)，平均表观分布容积(Vdss)，0-24h曲线下分布面积(AUC)，0-24小时的平均滞留时间(MRT)，半衰期T1/2；口服组动物在给药后的平均最大药物浓度(Cmax)，0-24h曲线下分布面积(AUC)，0-24小时的平均滞留时间(MRT)；本次试验的平均相对生物利用度。
犬药代实验：比格犬24小时内的药物代谢动力学试验共分为静脉(每公斤1毫克)和口服(每公斤3毫克)两组，每组3只动物.静脉组取血时间点为给药前，给药后0.033，0.083，0.25，0.5，1，3，6，9，24小时；口服组取血时间点为给药前，给药后0.083，0.25，0.5，1，3，6，9，24小时。采血完毕后，利用HPLC-MS/MS进行生物分析，报告化合物的血药浓度.计算出的药物代谢动力学参数为静脉组动物的平均清除率(Clp)，平均表观分布容积(Vdss)，0-24h曲线下分布面积(AUC)，0-24小时的平均滞留时间(MRT)，半衰期T1/2；口服组动物在给药后的平均最高药物浓度(Cmax)，0-24h曲线下分布面积(AUC)，0-24小时的平均滞留时间(MRT)；平均相对生物利用度。
动物体内肿瘤增长的抑制实验：SCID鼠或裸鼠(实验开始时18g左右)由软件随机分多组，以达到组间体重均值接近，并将偏差控制在允许范围内，被注射BTK驱动的细胞株成瘤。口服给药，每天一次或二次，共7或14天。记录体重，肿瘤体积。

Claims (24)

  1. 由通式(I)和(II)表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。
    Figure PCTCN2015000290-appb-100001
    其中：
    Ar1和Ar2分别独立地选自通式(III)和(Ⅳ)：
    Figure PCTCN2015000290-appb-100002
    式中，A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9和A10各自独立地是C或者N(无取代基连接)；
    R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9各自独立地表示为氢，氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，酰胺基，低级烷基磺酰胺基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，其中的烷基，烷氧基或环烷基上可进一步任选被氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基所取代；
    其中，R6，R7，R8或R9还可以同嘧啶环上的NH2形成6-8元饱和的或不饱和的杂芳环或杂环；
    Ar1还可以选自取代或未取代的苯并芳基、苯并杂芳基，其中取代基优选氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，酰胺基，低级烷基磺酰胺基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，其 中的烷基，烷氧基或环烷基上可进一步任选被氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基所取代；
    Q是O或S或者C(＝O)
    M1是一个饱和的或不饱和的C1-C8碳链，C6-C10芳基，C6-C10芳基C1-C6烷基，烷基芳基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，烷基杂环烷基；这些碳链，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基的碳或氮原子上的氢原子可任选被烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，氰基，酰氨基或卤素所取代；
    Y是C(＝O)，NR11C(＝O)或S(＝O)2；
    R10，R11可独立地表示为氨基，环氨基，芳基，杂芳环基，杂环烷基，氧代杂环基，三氟甲基，三氟甲氧基，三氟乙酰基，酰胺基，酰基，胍基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)氧代烷基，其中的氨基，酰胺基，酰基，(C2-C6)烯基，烷基，烷氧基或环烷基可进一步任被氘，卤素，氨基，羟基，羟基烷基，羧基，酯基，酰胺基，硝基，氰基，三氟乙酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)氧代烷基，(C3-C10)环烷基所取代；
    这些芳环或杂环的碳原子或氮原子上的氢可任选被烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，氨基，氰基，酰氨基，卤素所取代；
  2. 如权利要求1所述的化合物，其优选为通式(V)和(VI)表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。
    Figure PCTCN2015000290-appb-100003
    Figure PCTCN2015000290-appb-100004
    式中，R1，R2，R3，R4，R5，Q，Ar2，M1，Y和R10的定义如权利要求1所述。
  3. 如权利要求1-2任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。
    其中：Ar1为取代或未取代的苯基或杂芳基，优选为取代或未取代的苯基，其中苯基或杂芳基上取代基各自独立地为氢，氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，酰胺基，低级烷基磺酰胺基，(C2-C6)烯基，(C2-C6)炔基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，其中的烷基，烷氧基或环烷基可进一步任被氘，卤素，氨基，羟基，羧基，硝基，氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基所取代；
  4. 如权利要求1-3任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。
    其中：Q是O或S或者C(＝O)，优选为O。
  5. 如权利要求1-4任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。
    其中：Ar2为苯基或杂芳基，优选为取代的苯基，进一步优选为
    Figure PCTCN2015000290-appb-100005
    更优选为
    Figure PCTCN2015000290-appb-100006
  6. 如权利要求1-5任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐，
    其中所述的化合物由下列结构式(VII)或(VIII)表示：
    Figure PCTCN2015000290-appb-100007
    其中：R1，R2，R3，R4，R5，M1，Y和R10的定义如权利要求1所述。
  7. 如权利要求1-6任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。
    其中，M1优选为饱和的或不饱和的C1-C8碳链，环烷基，环烷基烷基，烷基环烷基，杂环烷基，杂环烷基烷基，烷基杂环烷基。这些碳链，芳基，杂芳基，环烷基和杂环烷基的碳原子或氮原子上的氢可任选被氘，氨基，卤素，羟基，羧基，硝基，氰基，三氟乙酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，烷基，环烷基，烷氧基，氨基，氰基，酰氨基或卤素所取代。
  8. 如权利要求1-7任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐，
    其中，Y优选为C(＝O)或者NHC(＝O)，更优选为C(＝O)
  9. 如权利要求1-8任一所述的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐，
    其中所述的化合物由下列结构式(IX)所表达：
    Figure PCTCN2015000290-appb-100008
    其中：R1，R2，R3，R4，R5，M1，和R10的定义如权利要求1所述；
    其中：R1，R2，R3，R4，R5，优选为氢、氟、氯、溴、碘，R1，R2，R4和R5进一步优选为氟原子，R3进一步优选为氢原子；
    其中：M1优选为哌啶基或者吡咯烷基，更优选为吡咯烷基；
    其中：R10优选为(C2-C6)烯基，其中烯基上的氢原子可各自独立地被：氘，卤素，氨基，环氨基，羟基，羟基烷基，羧基，酯基，酰胺基，硝基，氰基，三氟乙酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基所取代；
  10. 由下列结构式表示的化合物
    Figure PCTCN2015000290-appb-100009
  11. 由下列结构式表示的化合物
    Figure PCTCN2015000290-appb-100010
    Figure PCTCN2015000290-appb-100011
  12. 由下列结构式表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐
    Figure PCTCN2015000290-appb-100012
    Figure PCTCN2015000290-appb-100013
    Figure PCTCN2015000290-appb-100014
    Figure PCTCN2015000290-appb-100015
    Figure PCTCN2015000290-appb-100016
    Figure PCTCN2015000290-appb-100017
    Figure PCTCN2015000290-appb-100018
    Figure PCTCN2015000290-appb-100019
  13. 一种药物组合物，它包括一种惰性载体和权利要求1-12中任一项所述的化合物，优选权利要求12的化合物。
  14. 一种药物，它包括一种惰性载体和权利要求1-12中任意一项所述的化合物或其可药用的盐作为活性成分，优选权利要求12的化合物。
  15. 一种抑制在患者体内BTK活性的方法，包括给予所述患者有效剂量的如权利要求1-12中的化合物。
  16. 一种用于治疗或抑制自身免疫性疾病(autoimmune diseases)或病症的方法，所述方法包括给需要的患者有效剂量的如权利要求1-12中的化合物或权利要求13的组合物，所述自身免疫性疾病包括，但不限于器官特异性自身免疫疾病，如慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征(goodpasture syndrome)、寻常天皰疮、类天皰疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎等；系统性自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性脉管炎、硬皮病、天疱疮、混合结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫病、溃疡性结肠炎等。
  17. 一种用于治疗或抑制异种免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括给需要的患者有效剂量的如权利要求1-12中的化合物或权利要求13的组合物，所述异种免疫性疾病包括，但不限于血清病、哮喘、过敏性鼻炎和药物过敏等。
  18. 一种用于治疗或抑制炎性疾病或病症的方法，所述方法包括给需要的患者有效剂量的如权利要求1-12中的化合物或权利要求13的组合物，所述炎性疾病包括，但不限于角膜炎、鼻炎、口腔炎、腮腺炎、咽炎、扁桃体炎、气管炎、支气管炎、肺炎、心肌炎、胃炎、肠胃炎、胆囊炎、阑尾炎等。
  19. 一种用于治疗或抑制癌症或其他疾病的方法，所述方法包括给需要的患者有效剂量的如权利要求1-12中的化合物或权利要求13的组合物，所述癌症或其他疾病包括，但不限于各种B细胞恶性肿瘤(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia)，滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphom)，多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤(MCL)以及其他抑制BTK激酶活性对病人有益处的疾病。
  20. 权利要求1-12的化合物在制备治疗或抑制自身免疫性疾病(autoimmune diseases)的药物中的用途，所述自身免疫性疾病包括，但不限于器官特异性自身免疫疾病，如慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征(goodpasture syndrome)、寻常天皰疮、类天皰 疮、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎等，系统性自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性脉管炎、硬皮病、天疱疮、、混合结缔组织病，、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫疾病、溃疡性结肠炎等。
  21. 权利要求1-12的化合物在制备治疗或抑制异种免疫性疾病的药物中的用途，所述异种免疫性疾病包括，但不限于血清病、哮喘、过敏性鼻炎和药物过敏等。
  22. 权利要求1-12的化合物在制备治疗或抑制炎性疾病的药物中的用途，所述炎性疾病包括，但不限于角膜炎、鼻炎、口腔炎、腮腺炎、咽炎、扁桃体炎、气管炎、支气管炎、肺炎、心肌炎、胃炎、肠胃炎、胆囊炎、阑尾炎等。
  23. 权利要求1-12的化合物在制备治疗癌症或其他疾病的药物中的用途，其中所述癌症或其他疾病包括，但不限于各种B细胞恶性肿瘤(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia)，滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphom)，多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤(MCL))以及其他抑制BTK激酶活性对病人有益处的疾病。
  24. 权利要求1-12的化合物和各种CD20抗体联合用药治疗癌症或其他疾病的药物中的用途，其中所述癌症或其他疾病包括，但不限于各种B细胞恶性肿瘤(包括小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom Macroglobulinemia)，滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphoma)，多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤(MCL))以及其他抑制BTK激酶活性对病人有益处的疾病。
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