EA037227B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-((R)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ))ПРОП-2-ЕН-1-ОНА И СМЕСИ 1-((R)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА И 1-((S)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-((R)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ))ПРОП-2-ЕН-1-ОНА И СМЕСИ 1-((R)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА И 1-((S)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА Download PDF

Info

Publication number
EA037227B1
EA037227B1 EA201892740A EA201892740A EA037227B1 EA 037227 B1 EA037227 B1 EA 037227B1 EA 201892740 A EA201892740 A EA 201892740A EA 201892740 A EA201892740 A EA 201892740A EA 037227 B1 EA037227 B1 EA 037227B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
fluoro
pyrimidin
pyrazolo
tetrafluorophenoxy
Prior art date
Application number
EA201892740A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201892740A3 (ru
EA201892740A2 (ru
Inventor
Вэй ХЭ
Original Assignee
Чжэцзян Дтрм Байофарма Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Чжэцзян Дтрм Байофарма Ко., Лтд. filed Critical Чжэцзян Дтрм Байофарма Ко., Лтд.
Publication of EA201892740A2 publication Critical patent/EA201892740A2/ru
Publication of EA201892740A3 publication Critical patent/EA201892740A3/ru
Publication of EA037227B1 publication Critical patent/EA037227B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/38—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reaction of ammonia or amines with sulfonic acids, or with esters, anhydrides, or halides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/29—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Abstract

Изобретение относится к способу получения 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, включающему взаимодействие 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина с акрилоилхлоридом в присутствии основания с получением 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она. Также изобретение относится к способу получения смеси 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и 1-((S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, включающему взаимодействие 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина с триэтиламином и акрилоилгалидом с получением смеси 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и 1-((S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.

Description

ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-й]ПИРИМИДИН-1ИЛ))ПРОП-2-ЕН-1-ОНА И СМЕСИ l-((R)-3-(4-AMHHO-3-(2-®TOP-4-(2,3,5,6ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-й]ПИРИМИДИН-1ИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА И 1-((8)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-й]ПИРИМИДИН-1ИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА (31) 201410175783.7 (32) 2014.04.29 (33) CN (43) 2019.04.30 (62) 201692176; 2015.04.27 (71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ЧЖЭЦЗЯН ДТРМ БАЙОФАРМА КО
ЛТД. (CN) (72) Изобретатель:
Хэ Вэй (CN) (74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU) (56) WO-A1-2013191965 CN-A-103534258 WO-A1-2014022569 US-B1-8673925 CN-A-102656173
037227 В1
037227 Bl (57) Изобретение относится к способу получения 1-((К)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин- 1-ил)пирролидин- 1-ил)проп-2-ей-1 -она, включающему взаимодействие 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((К)пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-амина с акрилоилхлоридом в присутствии основания с получением 1-((К)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она. Также изобретение относится к способу получения смеси 1-((К)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Нпиразоло[3,4-d] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она и 1 -((S)-3 -(4-амино-З -(2фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло[3,4-d] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 ил)проп-2-ен-1-она, включающему взаимодействие 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)-1 -(пирролидин-3 -ил)- 1Н-пиразоло [3,4-й]пиримидин-4-амина с триэтиламином и акрилоилгалидом с получением смеси 1-((К)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)- 1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин- 1-ил)пирролидин- 1-ил)проп-2-ей-1 -она и 1-((8)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к ряду новых поли-фтор-замещенных пиразолопиримидиновых соединений и способам их получения. Поли-фтор-замещенные пиразолопиримидиновые соединения являются ингибиторами BTK.
Уровень техники
Тирозинкиназа Брутона (ВТК) является членом семейства Тес и состоит из уникальных N-концевых доменов, т.е. домена, гомологичного плекстрину (рН), домена, гомологичного Тес (ТН), Src3гомологичного домена (SH3), Src2-гомологичного домена (SH2) и каталитического домена, который также называют Src1-гомологичный/тирозинкиназный (SH1/TK) или киназный домен (Akinleye et al. Ibrutinib and novel BTK inhibitors in clinical development, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59). При нормальном развитии В-лимфоцитов правильная экспрессия гена BTK в разных участках белка играет ключевую роль в функции В-клеток и различных путях передачи сигнала.
Существует множество рецепторов ниже функций BTK, включая факторы роста, В-клеточный антиген, хемокин и рецепторы врожденного иммунитета для того, чтобы инициировать широкий спектр клеточных процессов, таких как пролиферация клетки, выживание, дифференциация, подвижность, ангиогенез, продукция цитокина и экспрессия антигена. Таким образом BTK играет важную роль во многих сигнальных путях гемопоэтической клетки, и она также имеет решающее значение в активации, развитии, выживании и передачи сигнала В-клеток (Kurosaki, Molecular mechanisms in В cell antigen receptor signaling. Curr OP Imm, 1997, 9(3):309-18).
Существует доказательство того, что В-клетки имеют иммунорегулирующие действия на их иммунные реакции и воспалительные реакции. Например, антитело к CD20 ритуксимаб (ритуксан) представляет собой лекарственное средство на основе белка, которое снижает количество В-клеток, и используется для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как хронический лимфоцитарный лейкоз и воспалительных заболеваний, вызванных аутоантителом, таких как ревматоидный артрит. Таким образом протеинкиназа, которая играет ключевую роль в В-клеточной активации, может быть полезной в отношении заболеваний, связанных с В-клетами.
Доказательства роли BTK в отношении аутоиммунных заболеваний предоставлены с помощью модели мыши, дефицитной по BTK, и модели мыши, достаточной по BTK (Kil L.P., et al. Bruton's tyrosine kinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model for chronic lymphocytic leukemia. Am J Blood Res 2013, 3(1):71-83). В мышиной модели хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL) у мышей с дефицитом BTK полностью исчез хронический лимфоцитарный лейкоз, сверхэкспрессия BTK ускоряет лейкемию и увеличивает смертность.
Селективность известного ингибитора BTK не является идеальной из-за ингибирования не только BTK, но и различных других киназ (таких как ETK, EGF, BLK, FGR, HCK, YES, BRK и JAK3 и тому подобное), таким образом, что может вызвать больше побочных эффектов. Ингибитор с лучшей селективностью может привести к меньшему количеству побочных эффектов.
Известные ингибиторы BTK образуют множество производных in vivo, которые влияют на эффективность и приводят к побочным эффектам. Фармакокинетика известных ингибиторов BTK также может быть улучшена.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она, включающему взаимодействие 3 -(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1 -((R)-пuрролuдин-3 -ил)-1Нпuразоло[3,4-d]пuримuдин-4-амина с акрилоилхлоридом в присутствии основания с получением 1-((R)3-(4-αмино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пuрαзоло[3,4-d]пuримuдин-1-ил)пuрролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.
Другим вариантом настоящего изобретения является способ получения 1-((R)-3-(4-aмино-3-(2фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2ен-1-она, включающий взаимодействие 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрaфторфенокси)фенил)-1-((R)пuрролuдин-3-ил)-1Н-пuразоло[3,4-d]пuримuдин-4-амина с 3-хлоропропионил галидом и основанием с получением 1-((R)-3-(4-αмино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пuразоло[3,4-d]пuримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.
Еще одним вариантом изобретения является способ получения 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрaфторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-онa, включающий взаимодействие (R)-1 -(3 -(4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 ил)проп-2-ен-1-она с 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксабороланом, основанием и Pd(PPh3)4 с получением 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она.
Также настоящее изобретение относится к способу получения смеси 1-((R)-3-(4-aмино-3-(2-фтор-4(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и 1-((S)-3-(4-aмино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирaзоло[3,4-d]пиримидин-1ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, включающему взаимодействие 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6- 1 037227 тетрафторфенокси)фенил)-1 -(пирролидин-3 -ил)-1Н-пиразоло [3,4Д]пиримидин-4-амина с триэтиламином и акрилоилгалидом с получением смеси 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она и 1 -((S)-3 -(4амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-теΊрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1ил)проп-2-ен- 1-она.
Способы получения
Настоящее изобретение иллюстрируется с помощью вариантов осуществления и соединений, описанных в настоящем документе.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является способ получения 1-((R)-3(4-амино-3 -(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, включающий взаимодействие 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина с акрилоилхлоридом в присутствии основания с получением 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она.
Кроме того, указанный способ дополнительно включает взаимодействие (3R)-трет-бутил 3-(4амино-3 -(2-фтор-4-(2,3, 5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)пирролидин1-формиата с кислотой с получением кислой соли 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)пирролидин-3 -ил) -1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-4 -амина.
При этом (3R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3, 5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Нпuразоло[3,4-d]пuримuдин-1-ил)пuрролuдин-1-формиата получают взаимодействием (И)-трет-бутил 3(4-амино-3-йод-1Н-пuразоло[3,4-d]пuримuдин-1-ил)пuрролuдuн-1-формиата с 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии соли и Pd.
Соединение (И)-трет-бутил 3 -(4-амино -3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 карбоксилата получают взаимодействием 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пuримuдин-4-амина с DIAD, третбутил (3S)-3-гuдроксициклопентилкарбаматом и PPh3.
Далее, соединение 3-йод-1Н-пuразоло[3,4-d]пuримидин-4-амина получают взаимодействие Nйодсукцинимида с 1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амином.
Указанный выше способ дополнительно включает взаимодействие 3-(4-фтор-3-бромфенокси)1,2,4,5-тетрафторбензола с бис-(пинаколято)дибороном с ацетатной солью и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладием с получением 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана.
В настоящем изобретении, соединение 3-(3-фтор-4-бромфенокси)-1,2,4,5-тетрафторбензола получают взаимодействие 1,2,3,4,5-пентафторфенила с 4-бром-3-фторфенолом и основанием.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения 1-((R)-3-(4амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пuразоло[3,4-d]пuримuдин-1-ил)пuрролuдин-1ил)проп-2-ен-1-она, включающий взаимодействие 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)пuрролuдин-3-ил)-1Н-пuразоло[3,4-d]пuримuдин-4-амина с 3-хлоропропионил галидом и основанием с получением 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4d] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения 1-((R)-3(4-амино-3 -(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, включающий взаимодействие (К)-1-(3-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она с 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом, основанием и Pd(PPh3)4 с получением 1-((R)-3-(4-амино-3-(2фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2ен-1-она.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения смеси 1((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она и 1-((S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, включающий взаимодействие 3-(2фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина с триэтиламином и акрилоилгалидом с получением смеси 1-((И)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она и 1 ((S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.
Указанный способ дополнительно включает взаимодействие трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4(2,3, 5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиата с кислотой с получением кислой соли 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пирролидин-3-ил)-1Нпиразоло [3,4-d]пиримидин-4-амина.
Также указанный выше способ дополнительно включает взаимодействие трет-бутил 3-(4-амино-3йод-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -карбоксилата с 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии соли и Pd с получением трет- 2 037227 бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пирролидин-1-карбоксилата.
Кроме того, указанный выше способ дополнительно включает отделение 1-((R)-3-(4-aMUHO-3-(2фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2 ен-1-она от 1-((S)-3-(4-aмино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрaфторфенокси)фенил)-1Н-пирaзоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она в смеси.
Соединения ингибиторов BTK.
Пример Молекулярная структура
1 F
2 F
Название М+1
1-((R)-3-(4-амино-З-(2-фтор- 4-(2,3,5,6- тетрафторфенокси) фенил)-1Нпиразоло[3,4—d]пиримидин-1ил)пирролидин-1-ил)проп-2ен-1-он 517
1-((S)-3-(4-амино-З-(2-фтор4- (2,3,5,6- тетрафторфенокси) фенил)-1Нпиразоло[3,4—d]пиримидин-1ил)пирролидин-1-ил)проп-2ен-1-он 517
Примечание: если существуют различия между структурой и названием, структура будет преобла дать.
Пример 1.
1-((R)-3-(4-Амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5, 6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Метод 1.
Стадия А
3-(3-Фтор-4-бромфенокси)-1,2,4,5-тетрафторбензол.
Способ получения.
Карбонат калия (34,0 г, 246 ммоль, 2,0 экв.) и 1,2,3,4,5-пентафторфенил (24,8 г, 147 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к раствору 4-бром-3-фторфенола (23,5 г, 123 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (250 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи, упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и воде и разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (39 г, выход: 93%).
Стадия В
2-(2-Фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан.
Способ получения.
3-(3-Фтор-4-бромфенокси)-1,2,4,5-тетрафторбензол (36,5 г, 107,6 ммоль, 1,0 экв.), бис(пинаколято)диборон (32,8 г, 129,2 ммоль, 1,2 экв.), ацетат калия (37 г, 377 ммоль, 3,5 экв.) и (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладий (4,7 г, 6,45 ммоль, 0,06 экв.) растворяли в 1,4-диоксане (500 мл) и затем перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтро- 3 037227 вали через целит. Фильтрат сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:петролейный эфир) с получением целевого соединения (30 г, выход: 72%).
Стадия С
3-Йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амин.
Способ получения.
NIS (N-йодсукцинимид) (250 г, 1,11 моль, 1,5 экв.) добавляли к раствору 1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амина (100 г, 0,74 моль, 1,0 экв.) в DMF (800 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80 85°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали этанолом (1000 мл) 3 раза с получением целевого соединения (184 г, выход: 95%).
Стадия D
(R)-трет-Бутил 3 -(4-амино-3 -йод-1 Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -формиат.
Способ получения.
DIAD (27,6 г, 137,5 ммоль, 1,5 экв.) добавляли по каплям к раствору 3-иод-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин-4-амина (24 г, 92 ммоль, 1,0 экв.), трет-бутил (3S)-3-гидроксициклопентилкарбамата (26 г, 137,5 ммоль, 1,5 экв.) и PPh3 (36 г, 137,5 ммоль, 1,5 экв.) в тетрагидрофуране (720 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, упаривали для удаления растворителя при пониженном давлении, ацетонитрил (200 мл) добавляли в реакционную колбу и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (20 мл) и сушили с получением целевого соединения (25 г, выход: 63%).
Стадия Е
(3R)-трет-Бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиат.
Способ получения.
(R)-трет-Бутил 3-(4-амино-3-йод-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиат (25 г, 58 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (30 г, 75,4 ммоль, 1,3 экв.), фосфат калия (25 г, 116 ммоль, 2,0 экв.) и Pd-118 (750 мг, 1,16 ммоль, 0,02 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (600 мл, 5/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке, к остатку добавляли воду (300 мл), и затем экстрагировали этилацетатом (300 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (60 г, сырое).
Стадия F
3-(2-Фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амин.
Способ получения.
М HCl/EA (100 мл) добавляли к раствору (3R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиата (60 г, сырой) в
- 4 037227 этилацетате (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения. К полученному продукту добавляли воду (500 мл), и экстрагировали этилацетатом (300 мл) 3 раза. Водную фазу доводили до значения рН 9 и экстрагировали этилацетатом (300 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением целевого соединения (24 г, 2-стадия выход: 90%).
Стадия G
F
1-((R)-3-(4-Амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5, 6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Способ получения.
NaOH (10%, 94 мл) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4^]пиримидин-4-амина (23,5 г, 50,75 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (470 мл) при -5°С с последующим добавлением по каплям акрилоилхлорида (5,97 г, 66 ммоль, 1,3 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -5°С в течение 1 ч, гасили насыщенным солевым раствором (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (200 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:3-1:1) с получением сырого продукта, который растворяли в метаноле (500 мл) и фильтровали. Добавляли воду (1500 мл) к перемешиваемому фильтрату с последующим перемешиванием в течение 2 ч и фильтровали. Осадок на фильтре сушили при пониженном давлении с получением целевого соединения (16,5 г, выход: 63%).
Данные спектроскопии.
ЖХ/МС (метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): время удерживания=3,764 мин; m/z=517,0 [M+H]+; общее время анализа: 7 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,45 (с, 1Н), 7,70 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,55-7,46 (м, 1Н), 7,12-7,05 (м, 2Н), 6,70-6,55 (м, 1Н), 6,33-6,26 (м, 1Н), 5,81-5,75 (м, 1Н), 4,23-3,83 (м, 5Н), 2,68-2,55 (м, 2Н).
Метод 2.
Способ получения.
NaOH (216 мг, 5,40 ммоль, 2,5 экв.) добавляли к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)-1 -((R)-пирролидин-3-ил)-1 Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (1,0 г, 2,16 ммоль, 1,0 экв.) в тетрагидрофуране (50 мл) и воде (10 мл) при 0°С с последующим добавлением по каплям раствора хлоропропионил хлорида (288 мг, 2,27 ммоль, 1,05 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, и затем перемешивали при 60°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры, насыщенный солевой раствор (100 мл) добавляли к реакционной смеси, и экстрагировали этилацетатом (50 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир:этилацетат=1:3-1:1) с получением целевого соединения примера 45 (0,8 г, выход: 71%).
Метод 3.
Способ получения.
(R)-1 -(3-(4-Амино-3 -йод-1 Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он (100 г, 0,26 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан (120 мг, 0,31 ммоль, 1,2 экв.), карбонат натрия (55 мг, 0,52 ммоль, 2,0 экв.) и Pd(PPh3)4 (30 мг, 0,026 ммоль, 0,01 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (5 мл, 1/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 30 мин при микроволновом излучении. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью ВЭЖХ с колонкой с обратной фазой С18 (подвижная фаза: ацетонитрил/вода/0,5% HCl, градиент: 10-100% (объемное соотношение)), упаривали для удаления летучих компонентов при пониженном давлении и лиофилизировали с получением целевого соединения (38 мг, выход: 28%).
- 5 037227
1-((R)-3-(4-Амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирαзоло[3,4-d]пиримидин-1ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
Метод 4.
Примеры 1 и 2
-((S)-3-(4-Амино-3 -(2-фтор-4-(2,3,5, 6-тетрафторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Стадия А
трет-Бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирαзоло[3,4-d]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -формиат.
Способ получения.
трет-Бутил 3-(4-амино-3-йод-1Н-пирαзоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиат (8 г, 18 ммоль, 1,0 экв.), 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (10,7 г, 27 ммоль, 1,5 экв.), фосфат калия (7,6 г, 36 ммоль, 2,0 экв.) и Pd-118 (1,2 г, 1,8 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (180 мл, 5/1, об./об.). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 14 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат:петролейный эфир=1:1) с получением целевого соединения (2,5 г, выход: 25%).
Стадия В
3-(2-Фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пирαзоло[3,4-d]пиримидин4-амин.
Способ получения.
М HCl/EA (20 мл) добавляли к раствору трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пирaзоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиат (2,5 г, 4,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением гидрохлорида целевого соединения (2,2 г, выход: 100%).
- 6 037227
Стадия С
1-(3-(4-Амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он.
Способ получения.
Триэтиламин (1,4 г, 12,8 ммоль, 3,0 экв.) и акрилоилхлорид (0,38 г, 4,2 ммоль, 0,95 экв.) последовательно добавляли по каплям к раствору 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пирролидин-3ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина (2,2 г, 4,4 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем гасили водой (30 мл) и разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл) 3 раза. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и сушили в центробежной сушилке с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат) с получением целевого соединения (1,0 г, выход: 45%).
Данные спектроскопии.
ЖХ/МС (метод: сверхбыстрая высокоэффективная жидкостная хроматография): время удерживания=2,810 мин; m/z=517,1 [M+H]+; общее время анализа: 7 мин.
Стадия D
1-((R)-3-(4-Амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5, 6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -он
1-((S)-3-(4-Амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5, 6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он.
Способ получения.
1-(3-(4-Амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-он хирально разделяли с помощью СФХ с получением соединения примера 1 (270 мг) и соединения примера 2 (320 мг).

Claims (13)

1. Способ получения 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, включающий взаимодействие 3-(2фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина с акрилоилхлоридом в присутствии основания с получением 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)-1 Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий взаимодействие (3R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-(2фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиата с кислотой с получением кислой соли 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-амина.
- 7 037227
3. Способ по п.2, дополнительно включающий взаимодействие (R)-трет-бутил 3-(4-амино-3-йод-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-формиата с 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии соли и Pd с получением (3R)-трет-бутил 3-(4амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-теmрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1формиата.
4. Способ по п.3, дополнительно включающий взаимодействие 3-йод-1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-4-амина с DIAD, трет-бутил (3S)-3-гидроксициклопентилкарбаматом и PPh3 с получением (R)-трет-бутил 3 -(4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1-карбоксилата.
5. Способ по п.4, дополнительно включающий взаимодействие N-йодсукцинимида (NIS) с 1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амином с получением 3-йод-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина.
6. Способ по п.5, дополнительно включающий взаимодействие 3-(4-фтор-3-бромфенокси)-1,2,4,5тетрафторбензола с бис-(пинаколято)дибороном с ацетатной солью и (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладием с получением 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана.
7. Способ по п.6, дополнительно включающий взаимодействие 1,2,3,4,5-пентафторфенила с 4-бром3-фторфенолом и основанием с получением 3-(3-фтор-4-бромфенокси)-1,2,4,5-тетрафторбензола.
8. Способ получения 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-теmрафторфеноkси)фенил)-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, включающий взаимодействие 3-(2фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфеноkси)фенил)-1-((R)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина с 3-хлоропропионилгалидом и основанием с получением 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она.
9. Способ получения 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-теmрафторфенокси)фенил)-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она, включающий взаимодействие (R)-1(3 -(4-амино-3 -йод-1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1-она с 2-(2-фтор-4(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом, основанием и Pd(PPh3)4 с получением 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфеноkси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она.
10. Способ получения смеси 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-теmрафторфенокси)фенил)-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)nроп-2-ен-1-она и 1-((S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло [3,4-d] пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она, вклю- чающий взаимодействие 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пирролидин-3-ил)-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-4-амина с триэтиламином и акрилоилгалидом с получением смеси 1-((R)-3-(4амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-теmрафторфеноkси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1ил)проп-2-ен-1-она и 1-((S)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-теmрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4d]пиримидин-1 -ил)пирролидин-1 -ил)проп-2-ен-1 -она.
11. Способ по п.10, дополнительно включающий взаимодействие трет-бутил 3-(4-амино-3-(2-фтор4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1 -формиата с кислотой с получением кислой соли 3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1-(пирролидин-3-ил)1Н-пиразоло [3,4-d]пиримидин-4-амина.
12. Способ по п.10, дополнительно включающий взаимодействие трет-бутил 3-(4-амино-3-йод-1Нпиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-kарбоkсилата с 2-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии соли и Pd с получением трет-бутил 3(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин1-карбоксилата.
13. Способ по п.10, дополнительно включающий отделение 1-((R)-3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6тетрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она от 1-((S)3-(4-амино-3-(2-фтор-4-(2,3,5,6-теmрафторфенокси)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-1-ил)пирролидин-1-ил)проп-2-ен-1-она в смеси.
EA201892740A 2014-04-29 2015-04-27 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-((R)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ))ПРОП-2-ЕН-1-ОНА И СМЕСИ 1-((R)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА И 1-((S)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА EA037227B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410175783.7A CN105017256A (zh) 2014-04-29 2014-04-29 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201892740A2 EA201892740A2 (ru) 2019-04-30
EA201892740A3 EA201892740A3 (ru) 2019-08-30
EA037227B1 true EA037227B1 (ru) 2021-02-24

Family

ID=54358137

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692176A EA032100B1 (ru) 2014-04-29 2015-04-27 Полифторзамещенное соединение в качестве ингибитора тирозинкиназы брутона (btk)
EA201892740A EA037227B1 (ru) 2014-04-29 2015-04-27 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-((R)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ))ПРОП-2-ЕН-1-ОНА И СМЕСИ 1-((R)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА И 1-((S)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692176A EA032100B1 (ru) 2014-04-29 2015-04-27 Полифторзамещенное соединение в качестве ингибитора тирозинкиназы брутона (btk)

Country Status (14)

Country Link
US (3) US9532990B2 (ru)
EP (1) EP3138842B1 (ru)
JP (2) JP6670756B2 (ru)
KR (2) KR20230137499A (ru)
CN (3) CN105017256A (ru)
AU (1) AU2015252654C1 (ru)
BR (1) BR112016025132A2 (ru)
CA (1) CA2947338C (ru)
EA (2) EA032100B1 (ru)
ES (1) ES2857251T3 (ru)
HK (1) HK1256857A1 (ru)
IL (1) IL248546B (ru)
MX (2) MX2021013118A (ru)
WO (1) WO2015165279A1 (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI574691B (zh) 2013-07-18 2017-03-21 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Anti - tumor agents for intermittent administration of FGFR inhibitors
WO2015008844A1 (ja) 2013-07-18 2015-01-22 大鵬薬品工業株式会社 Ｆｇｆｒ阻害剤耐性癌の治療薬
CN105017256A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2016079693A1 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of ibrutinib
CN107207519B (zh) * 2015-02-12 2019-11-08 正大天晴药业集团股份有限公司 伊布替尼的制备方法
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
CN106146508A (zh) * 2015-03-19 2016-11-23 浙江导明医药科技有限公司 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途
CN106146511A (zh) * 2015-04-03 2016-11-23 安润医药科技（苏州）有限公司 吡唑并嘧啶衍生物、制备方法、药物组合物及用途
CN106146512B (zh) * 2015-04-09 2018-07-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 依鲁替尼的制备方法
CA2981886A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ksr antagonists
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20220110859A (ko) 2016-03-04 2022-08-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
WO2017163078A1 (en) * 2016-03-24 2017-09-28 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
CN106146518A (zh) * 2016-06-30 2016-11-23 苏州爱玛特生物科技有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
CA3043376A1 (en) * 2016-11-15 2018-05-24 Hangzhou Hertz Pharmaceutical Co., Ltd. L-h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as selective bruton's tyrosine kinase inhibitor
CA3045339A1 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods and compositions for use of therapeutic t cells in combination with kinase inhibitors
CN106831788B (zh) * 2017-01-22 2020-10-30 鲁南制药集团股份有限公司 伊布替尼精制方法
US11554118B2 (en) 2017-03-22 2023-01-17 Xibin Liao Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN107501270B (zh) * 2017-09-01 2019-06-28 宏腾建设集团有限公司 一种含有磺酰吖丙啶结构的化合物、药物组合物以及其应用
TW201922256A (zh) 2017-10-27 2019-06-16 中國大陸商浙江導明醫藥科技有限公司 治療淋巴樣惡性疾病之方法
CN109970740A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 广东众生药业股份有限公司 4-氨基-嘧啶并氮杂环衍生物及其制备方法和用途
JP6918204B2 (ja) 2018-03-19 2021-08-11 大鵬薬品工業株式会社 アルキル硫酸ナトリウムを含む医薬組成物
US20210387990A1 (en) * 2018-11-09 2021-12-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing dimethoxybenzene compound
CN111171035B (zh) * 2018-11-13 2021-03-30 山东大学 4-苯氧基苯基吡唑并嘧啶酰胺衍生物的制备方法和应用
CN111454268B (zh) * 2019-01-18 2023-09-08 明慧医药（上海）有限公司 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的环状分子
CA3133184A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bayer Aktiengesellschaft Specifically substituted 3-phenyl-5-spirocyclopentyl-3-pyrrolin-2-ones and their use as herbicides
KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2021-11-24 옹쎄오 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
EP3964512A4 (en) * 2019-06-27 2022-08-10 Hangzhou Healzen Therapeutics Co., Ltd. CASEINKINASE-1-EPSILON INHIBITOR, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND ITS USE
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
US11739090B2 (en) 2019-09-26 2023-08-29 Jumbo Drug Bank Co., Ltd. Substituted pyrazlo[3,4-c]pyridines as selective BTK kinase inhibitors
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP3865535A1 (en) 2020-02-11 2021-08-18 Bosti Trading Ltd. New method of synthesis of chitosan derivatives and uses thereof
TW202144465A (zh) 2020-02-11 2021-12-01 瑞士商諾和席卓股份有限公司 合成聚葡萄胺糖衍生物之新方法及其用途
AU2020436612A1 (en) * 2020-03-16 2022-09-01 Flash Therapeutics, Llc Compounds for treating or inhibiting recurrence of acute myeloid leukemia
CN116075513A (zh) 2020-06-08 2023-05-05 哈利亚治疗公司 Nek7激酶的抑制剂
CN113943294A (zh) * 2020-07-15 2022-01-18 成都海博为药业有限公司 一种作为btk抑制剂的化合物及其制备方法与用途
WO2022081512A1 (en) * 2020-10-12 2022-04-21 Synubi Pharmaceuticals Llc Compositions and methods of treatment of neuroinflammatory diseases with bruton's tyrosine kinase inhibitors
CN112574046A (zh) * 2020-12-17 2021-03-30 深圳市华先医药科技有限公司 一种制备(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的方法
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2022169798A2 (en) * 2021-02-03 2022-08-11 Accutar Biotechnology, Inc. Substituted pyrrolopyrimidine and pyrazolopyrimidine as bruton's tyrosine kinase (btk) degraders
CN117835822A (zh) 2021-08-06 2024-04-05 诺和席卓股份有限公司 包含可溶性交联壳聚糖的复合凝胶、聚合物支架、聚集体和薄膜的制备及其用途
AR126678A1 (es) 2021-08-06 2023-11-01 Novochizol Sa Composiciones para el cuidado de las plantas y usos de las mismas
CN114605418B (zh) * 2022-03-15 2023-09-05 广东医科大学附属医院 一类具有抗肿瘤活性的依鲁替尼丙烯酰胺类衍生物及其合成方法与应用
CN117430610A (zh) * 2023-10-11 2024-01-23 宁夏医科大学 一种氘代稠合杂环化合物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102656173A (zh) * 2009-10-12 2012-09-05 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2013191965A1 (en) * 2012-06-18 2013-12-27 Principia Biopharma Inc. Reversible covalent pyrrolo- or pyrazolopyrimidines useful for the treatment cancer and autoimmune diseases
CN103534258A (zh) * 2011-05-17 2014-01-22 普林斯匹亚生物制药公司 酪氨酸激酶抑制剂
WO2014022569A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
US8673925B1 (en) * 2013-04-09 2014-03-18 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040127470A1 (en) * 1998-12-23 2004-07-01 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US7514444B2 (en) * 2006-09-22 2009-04-07 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP1921149A1 (en) 2006-11-13 2008-05-14 AEterna Zentaris GmbH Microorganisms as carriers of nucleotide sequences coding for antigens and protein toxins, process of manufacturing and uses thereof
IL295053A (en) 2007-03-28 2022-09-01 Pharmacyclics Llc Broton tyrosine kinase inhibitors
CN102159214A (zh) * 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN102115476A (zh) * 2011-03-23 2011-07-06 常州大学 一种2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物及合成方法
WO2012158795A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US9138436B2 (en) * 2011-07-13 2015-09-22 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP6261580B2 (ja) * 2012-07-30 2018-01-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化イブルチニブ
CN104540455A (zh) * 2012-07-31 2015-04-22 安全电线控股有限责任公司 深度可控的贾姆什迪针
US9266895B2 (en) 2012-09-10 2016-02-23 Principia Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as kinase inhibitors
US9479134B2 (en) * 2013-03-04 2016-10-25 Texas Instruments Incorporated Position detecting system
WO2014143807A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Stromatt Scott Anti-cd37 antibody and bcr pathway antagonist combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders
UA122822C2 (uk) 2013-04-08 2021-01-06 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт ЗАСТОСУВАННЯ ЗАМІЩЕНИХ 2,3-ДИГІДРОІМІДАЗО[1,2-c]ХІНАЗОЛІНІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЛІМФОМ
KR20150141971A (ko) 2013-04-08 2015-12-21 파마싸이클릭스 엘엘씨 이브루티닙 병용 요법
CN105408334B (zh) * 2013-05-21 2017-10-10 江苏迈度药物研发有限公司 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并嘧啶类化合物
CN105017256A (zh) * 2014-04-29 2015-11-04 浙江导明医药科技有限公司 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN106146508A (zh) * 2015-03-19 2016-11-23 浙江导明医药科技有限公司 优化的联合用药及其治疗癌症和自身免疫疾病的用途

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102656173A (zh) * 2009-10-12 2012-09-05 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
CN103534258A (zh) * 2011-05-17 2014-01-22 普林斯匹亚生物制药公司 酪氨酸激酶抑制剂
WO2013191965A1 (en) * 2012-06-18 2013-12-27 Principia Biopharma Inc. Reversible covalent pyrrolo- or pyrazolopyrimidines useful for the treatment cancer and autoimmune diseases
WO2014022569A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-06 Principia Biopharma Inc. Treatment of dry eye
US8673925B1 (en) * 2013-04-09 2014-03-18 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL248546A0 (en) 2016-12-29
CN108295073B (zh) 2020-06-16
EP3138842B1 (en) 2020-12-09
US20160200730A1 (en) 2016-07-14
KR20230137499A (ko) 2023-10-04
HK1256857A1 (zh) 2019-10-04
WO2015165279A1 (zh) 2015-11-05
ES2857251T3 (es) 2021-09-28
JP2017518276A (ja) 2017-07-06
CA2947338C (en) 2022-12-20
CN106061976B (zh) 2018-05-15
MX2016014248A (es) 2017-05-30
AU2015252654C1 (en) 2020-01-23
EP3138842A1 (en) 2017-03-08
KR20160144378A (ko) 2016-12-16
US9861636B2 (en) 2018-01-09
US20180207161A1 (en) 2018-07-26
JP7005582B2 (ja) 2022-01-21
CN106061976A (zh) 2016-10-26
CN108295073A (zh) 2018-07-20
CA2947338A1 (en) 2015-11-05
US20170065594A1 (en) 2017-03-09
EA201692176A1 (ru) 2017-03-31
EA201892740A3 (ru) 2019-08-30
US10300066B2 (en) 2019-05-28
BR112016025132A2 (pt) 2017-08-15
IL248546B (en) 2021-06-30
CN105017256A (zh) 2015-11-04
MX2021013118A (es) 2023-01-24
EA032100B1 (ru) 2019-04-30
AU2015252654B2 (en) 2019-10-03
EP3138842A4 (en) 2017-09-27
JP2020040989A (ja) 2020-03-19
EA201892740A2 (ru) 2019-04-30
US9532990B2 (en) 2017-01-03
AU2015252654A1 (en) 2016-11-03
JP6670756B2 (ja) 2020-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA037227B1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-((R)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ))ПРОП-2-ЕН-1-ОНА И СМЕСИ 1-((R)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА И 1-((S)-3-(4-АМИНО-3-(2-ФТОР-4-(2,3,5,6-ТЕТРАФТОРФЕНОКСИ)ФЕНИЛ)-1H-ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИН-1-ИЛ)ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА
AU2016282828B2 (en) New bicyclic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TWI574691B (zh) Anti - tumor agents for intermittent administration of FGFR inhibitors
KR101998461B1 (ko) TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아
RU2743163C2 (ru) Новые пиперидинильные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
KR101623286B1 (ko) 3,5-이치환 벤젠알키닐 화합물 및 그의 염
JP6084292B2 (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤耐性癌の治療薬
ES2726833T3 (es) Pirroles sustituidos activos como inhibidores de cinasas
KR102627756B1 (ko) 브루톤 타이로신 키나제 억제제
WO2018200855A1 (en) Novel alk2 inhibitors and methods for inhibiting bmp signaling
Zhao et al. Discovery of thieno [3, 2-c] pyridin-4-amines as novel Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors
CN114105887B (zh) 一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
CA3068114C (en) 7-substituted pyrrolotriazine compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, and preparation methods and uses thereof
JP2020536937A (ja) Ｍａｐ４ｋ４阻害剤
JP2022528437A (ja) ピペラジンアミド誘導体、その製造方法及び医薬におけるその用途
WO2024067445A1 (zh) 新型prmt5抑制剂及其应用
OA18891A (en) New bicyclic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
EA042551B1 (ru) Ингибиторы тирозинкиназы брутона