CN114401722A - 酪氨酸激酶的抑制剂 - Google Patents

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CN114401722A CN202080059769.4A CN202080059769A CN114401722A CN 114401722 A CN114401722 A CN 114401722A CN 202080059769 A CN202080059769 A CN 202080059769A CN 114401722 A CN114401722 A CN 114401722A
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Abstract

本公开提供了化合物和其组合物，所述化合物和其组合物可用作酪氨酸激酶的抑制剂并且表现出针对酪氨酸激酶的所期望的特性。本文进一步公开了使用这些酪氨酸激酶抑制剂化合物治疗癌症的方法。

Description

酪氨酸激酶的抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2019年7月19日提交的美国序列号62/876,520的优先权权益，所述美国序列号的全部内容通过引用以其整体并入。
技术领域
本公开总体上涉及化合物、药物组合物以及使用所述化合物和含有所述化合物的组合物的方法的领域。本公开具体地涉及酪氨酸激酶抑制剂化合物和含有所述化合物的组合物，以及所述化合物和所述组合物用于治疗癌症的用途。
背景技术
近年来，抑制具体的癌症相关酪氨酸激酶已经成为癌症治疗的重要方法。酪氨酸激酶作为细胞信号传导的介质，在包含细胞生长和分化的许多不同生理途径中发挥作用。酪氨酸激酶活性的失调可以导致细胞转化，从而导致癌症的发展。
发明内容
本文公开了用作酪氨酸激酶抑制剂的化合物、含有所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物和所述组合物用于癌症治疗的方法。由于所公开的许多化合物可以提供对特定酪氨酸激酶的共价抑制，所以所述化合物对这些激酶表现出高效能和突出的选择性。在一些实施例中，本公开提供了式(I)的化合物
Figure BDA0003516314020000011
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些方面，n可以是选自0到2的整数，m可以是选自0到4的整数。
在一些方面，Ar1可以选自由以下组成的组：苯基、萘基、蒽、
Figure BDA0003516314020000021
Figure BDA0003516314020000022
Ar2可以选自由以下组成的组：苯基、
Figure BDA0003516314020000023
Figure BDA0003516314020000031
B可以是-CO-、-COO-、-CONR4-、-NR4-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-。
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR4-、-NR4(CH2)1-5NR4-、-CONR4(CH2)1-5NR4-、-NR4CO(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR4-、
Figure BDA0003516314020000032
其中的每一个可以任选地经R6取代。
AA可以是选自由以下组成的组的天然或非天然氨基酸：
Figure BDA0003516314020000033
Figure BDA0003516314020000034
R1可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或-D-Ar3，其中D可以是-CO-、-COO-、-CONR4-、-NR4-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-，Ar3可以是苯基、
Figure BDA0003516314020000035
Figure BDA0003516314020000036
Figure BDA0003516314020000037
其中的每一个可以任选地经以下取代：F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、CH2CN、乙基、丙基、异丙基或环丙基。
在一方面，R1可以是
Figure BDA0003516314020000041
R2可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、
Figure BDA0003516314020000042
Figure BDA0003516314020000043
其中的每一个可以经一个、两个、三个或四个R6取代。
在一些方面，R3可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR4(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR4(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR4(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR4(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR4(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R6取代。
在一些方面，R3可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000044
R4可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基。
R5可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-CH2CH2SCH3、-CH2Ph、-CH2PhOH、-CH2OH、-CHOHCH3、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2SH、-CH2SeH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2NH2、
Figure BDA0003516314020000045
Figure BDA0003516314020000051
每个R6可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
本文还公开了式(II)的化合物
Figure BDA0003516314020000052
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，每个D和E可以独立地是N或CH。m可以是选自0到4的整数。
Ar可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000053
Figure BDA0003516314020000054
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR4-、-NR4(CH2)1-5NR4-、-CONR4(CH2)1-5NR4-、-NR4CO(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR4-、
Figure BDA0003516314020000055
其中的每一个可以任选地经R6取代。
在另一方面，R1可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或-B-Ar1，其中B可以是-CO-、-COO-、-CONR4-、-NR4-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-，Ar1可以是苯基、
Figure BDA0003516314020000061
Figure BDA0003516314020000062
其中的每一个可以任选地经以下取代：F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、CH2CN、乙基、丙基、异丙基或环丙基。在某些方面，R1可以是
Figure BDA0003516314020000063
R2可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基，其中的每一个可以经一个、两个、三个或四个R6取代。
在一些方面，R3可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR4(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR4(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR4(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR4(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR4(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R6取代。
在一些方面，R3可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000064
Figure BDA0003516314020000065
AA可以是选自由以下组成的组的天然或非天然氨基酸：
Figure BDA0003516314020000066
Figure BDA0003516314020000071
每个R4可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基。
R5可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、
Figure BDA0003516314020000072
Figure BDA0003516314020000073
Figure BDA0003516314020000074
其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R6取代。
R6可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
本文进一步公开了式(III)的化合物
Figure BDA0003516314020000075
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。在一方面，n可以是选自0到5的整数。每个B和D可以独立地是-CO-、-COO-、-CONR7-、-NR7-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-。每个E和F可以独立地是N或CH。
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR7-、-NR7(CH2)1-5NR7-、-CONR7(CH2)1-5NR7-、-NR7CO(CH2)1-5NR7-、-(CH2)1-5NR7-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR7-、
Figure BDA0003516314020000081
其中的每一个可以任选地经R8取代。
在一些方面，R1可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、CH2CN、乙基、丙基、异丙基和环丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在另一方面，R2可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、
Figure BDA0003516314020000082
Figure BDA0003516314020000083
Figure BDA0003516314020000084
其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在又另一方面，R3可以选自由以下组成的组：H、CF3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在某些方面，R4可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在一些方面，R5可以选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基。或者R4和R5可以一起形成
Figure BDA0003516314020000085
在一些方面，R6可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR7(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR7(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR7(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CCH、COO(CH2)0-5CCH、CONR7(CH2)0-5CCH、SO2(CH2)0-5CCH、CO(CH2)0-5CCCH3、COO(CH2)0-5CCCH3、CONR7(CH2)0-5CCCH3和SO2(CH2)0-5CCCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在一些方面，R6可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000091
Figure BDA0003516314020000092
R7可以是H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
R8可以是H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
本文进一步公开了式(IV)的化合物
Figure BDA0003516314020000093
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，每个D和E可以独立地是N或CH。B可以是-NR6-、-O-、-CONR6-、-COO-、-SO2-或-SO2NR6-。
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR6-、-NR6(CH2)1-5NR6-、-CONR6(CH2)1-5NR6-、-NR6CO(CH2)1-5NR6-、-(CH2)1-5NR6-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR6-、
Figure BDA0003516314020000094
其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R7取代。
Ar可以选自由以下组成的组：苯基、
Figure BDA0003516314020000095
Figure BDA0003516314020000101
在另一方面，R1可以选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、OH、N3、NO2、CF3、CN、甲基、乙基、丙基和异丙基。在一些方面，R1可以是-G-Ar1，其中G可以是-CO-、-COO-、-CONR6-、-NR6-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-，Ar1可以是苯基、
Figure BDA0003516314020000102
Figure BDA0003516314020000103
其中的每一个可以任选地经以下取代：F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、CH2CN、乙基、丙基、异丙基或环丙基。在某些方面，R1可以是
Figure BDA0003516314020000104
在又另一方面，R2可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、
Figure BDA0003516314020000105
Figure BDA0003516314020000106
Figure BDA0003516314020000107
其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R7取代。
在某些方面，R3可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中的每一个可以经一个、两个、三个或四个R7取代。
在一些方面，R4可以选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基。或者R4和R3可以一起形成
Figure BDA0003516314020000111
在一些方面，R5可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR6(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR6(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR6(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR6(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR6(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R7取代。
在一些方面，R5可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000112
Figure BDA0003516314020000113
每个R6可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基。
每个R7可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
本文进一步公开了式(V)的化合物
Figure BDA0003516314020000121
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。在一方面，n可以是选自0到2的整数。在另一方面，m可以是选自0到3的整数。在一些方面，p可以是选自0到4的整数。
Figure BDA0003516314020000122
可以是单键或双键。B可以是-CO-、-COO-、-CONR4-、-SO2-、-SO2NR4-、-SO-、-SONR4-、-OPO-、-OPONR4-、-OPO2-或-OPO2NR4-。
在某些方面，Ar1可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000123
Figure BDA0003516314020000124
在另一方面，Ar2可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000131
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR4-、-NR4(CH2)1-5NR4-、-CONR4(CH2)1-5NR4-、-NR4CO(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR4-、
Figure BDA0003516314020000132
其中的每一个可以任选地经R6取代。
R1可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R6取代。
在一些方面，R2可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR4(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR4(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR4(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR4(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR4(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R6取代。
在一些方面，R2可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000133
Figure BDA0003516314020000141
R3可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R6取代。
R4可以是H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
AA可以是选自由以下组成的组的天然或非天然氨基酸：
Figure BDA0003516314020000142
Figure BDA0003516314020000143
R5可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-CH2CH2SCH3、-CH2Ph、-CH2PhOH、-CH2OH、-CHOHCH3、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2SH、-CH2SeH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2NH2、
Figure BDA0003516314020000144
Figure BDA0003516314020000145
R6可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
本文进一步公开了式(VI)的化合物
Figure BDA0003516314020000151
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些方面，n可以是选自0到4的整数。
在一方面，A可以是-CO-、-SO-、-SO2-、-OPO-或-OPO2-。
Figure BDA0003516314020000152
可以是单键或双键。
R1可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
R2可以选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在另一方面，Ar可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000153
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR6-、-NR6(CH2)1-5NR6-、-CONR6(CH2)1-5NR6-、-NR6CO(CH2)1-5NR6-、-(CH2)1-5NR6-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR6-、
Figure BDA0003516314020000161
其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在某些方面，R3可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在一些方面，R4可以选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基。或者R4和R3可以一起形成
Figure BDA0003516314020000162
在一些方面，R5可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR6(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR6(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR6(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR6(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR6(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在一些方面，R5可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000163
每个R6可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基。
R7可以是H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
每个R8可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
本公开还提供了式(VII)的化合物
Figure BDA0003516314020000171
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。在一方面，n可以是选自0到4的整数。
在仍另一方面中，每个R1可以独立地选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
在一些方面，每个R2和R3可以独立地选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
在某些方面，R4可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
R5可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR10-、-NR6(CH2)1-5NR10-、-CONR10(CH2)1-5NR10-、-NR10CO(CH2)1-5NR10-、-(CH2)1-5NR10-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR10-、
Figure BDA0003516314020000172
其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
或者R5和L可以一起形成
Figure BDA0003516314020000173
Figure BDA0003516314020000181
m可以是选自0到4的整数。
R6可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
在一些方面，R7可以选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基。或者R6和R7可以一起形成
Figure BDA0003516314020000182
在一些方面，R8可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR10(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR10(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR10(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR10(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0- 5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR10(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
在一些方面，R8可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000183
Figure BDA0003516314020000184
每个R9可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
每个R10可以独立地是H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
本文还公开了一种药物组合物，其包含根据式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)的化合物。
本文进一步公开了一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含施用式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)的化合物。在一些实施例中，所述癌症可以选自由以下组成的组：乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、横纹肌肉瘤、肝癌和胃癌。在一些实施例中，所述方法还包含施用化疗剂，所述化合物可以在施用所述化疗剂之前、同时或之后施用。
本文还公开了一种抑制酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包含使细胞与式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)的化合物接触。在一些实施例中，所公开的化合物表现出对FMS、KIT、FLT-3、FGR或RON的共价抑制。
其它特征和优点可以从以下详细描述中变得显而易见。
具体实施方式
以下是本公开中使用的一些首字母缩略词。n-BuOK是指叔丁醇钾；DMF是指二甲基甲酰胺；Boc是指叔丁氧羰基保护基；DMSO是指二甲亚砜；HATU是指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯；DIEA是指N,N-二异丙基乙胺；DIPEA是指N,N-二异丙基乙胺；TFA是指三氟乙酸。
本领域普通技术人员将理解术语“约”。无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个数量是指实际给定值，并且还意在是指基于本领域的普通技术人员将合理地推断出的此类给定值的近似值。
烷基是指通过从任何碳原子上去除氢原子而从烷烃衍生的单价基团，所述单价基团包含具有1个到12个碳原子，并且通常具有1个到约10个碳，或者在一些实施例中，具有1个到约6个碳原子，或者在其它实施例中具有1个、2个、3个或4个碳原子的直链和支链。直链烷基的实例包含但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。支链烷基的实例包含但不限于异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷基可以是经取代的或未经取代的。代表性的经取代的烷基可以是经单取代的或经取代多于一次的，如但不限于经单取代的、经二取代的或经三取代的。如本文所使用的，除非另有说明，否则术语烷基是指环状和非环状基团。
术语“环状烷基”或“环烷基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而从环烷烃衍生的单价基团。环烷基是具有包含分离的、稠合的、桥接的和螺环系统的单环或多环的饱和或部分饱和的非芳香族结构，所述环烷基具有3个到14个碳原子，或者在一些实施例中，具有3个到12个、或3个到10个、或3个到8个、或3个、4个、5个、6个或7个碳原子。环烷基可以是经取代的或未经取代的。代表性的经取代的环烷基可以是经单取代的或经取代多于一次的，如但不限于经单取代的、经二取代的或经三取代的。单环环烷基的实例包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环系统的实例包含但不限于双环[4.4.0]癸烷、双环[2.2.1]庚烷、螺环[2.2]戊烷等。
烯基是指在两个碳原子之间具有一个或多个双键的如上定义的直链和支链以及环烷基。烯基可以具有2个到约12个碳原子，或者在一些实施例中具有1个到约10个碳原子，或者在其它实施例中具有1到约6个碳原子，或者在其它实施例中具有1个、2个、3个或4个碳原子。烯基可以是经取代或未经取代的。代表性的经取代的烯基可以是经单取代的或经取代多于一次的，如但不限于经单取代的、经二取代的或经三取代的。烯基的实例包含但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、环戊烯基、环己烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
炔基是指在两个碳原子之间具有一个或多个三键的如上定义的直链和支链以及环烷基。炔基可以具有2个到约12个碳原子，或者在一些实施例中具有1个到约10个碳原子，或者在其它实施例中具有1个到约6个碳原子，或者在其它实施例中具有1个、2个、3个或4个碳原子。炔基可以是经取代的或未经取代的。代表性的经取代的炔基可以是经单取代的或经取代多于一次的，如但不限于经单取代的、经二取代的或经三取代的。示例性炔基包含但不限于乙炔基、炔丙基和-C≡C(CH3)等。
芳基是包含单环和多环化合物(包含含有单独和/或稠合芳基的多环化合物)的环状芳香烃。芳基可以含有6到约18个环碳，或者在一些实施例中含有6到14个环碳，或在其它实施例中甚至含有6到10个环碳。芳基还包含杂芳基，其是含有5个或更多个环成员的芳香环化合物，其中一个或多个环碳原子经如但不限于N、O和S等杂原子置换。芳基可以是经取代的或未经取代的。代表性的经取代的芳基可以是经单取代的或经取代多于一次的，如但不限于经单取代的、经二取代的或经三取代的。芳基包含但不限于苯基、联亚苯基、三亚苯基、萘基、蒽基和芘基。
合适的杂环基包含具有至少两种不同元素的原子作为其环成员的环状基团，其中一个或多个是杂原子，如但不限于N、O或S。杂环基可以包含3个到约20个环成员，或者在一些实施例中包含3个到18个环成员，或约3个到15个环成员、3到12个环成员、3个到10个环成员或3个到6个环成员。杂环基中的环系统可以是不饱和的、部分饱和的和/或饱和的。杂环基可以是经取代的或未经取代的。代表性的经取代的杂环基可以是经单取代的或经取代多于一次的，如但不限于经单取代的、经二取代的或经三取代的。示例性的杂环基包含但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、氮杂环丁烷基、丙啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢噻唑基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、二氧基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂杂茚基(oxazepinyl)、二氮杂蒎基(diazepinyl)、硫杂杂蒎基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧戊环基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、嘌呤基、喹啉基、肉桂基、酞嗪基、蝶啶基和苯并噻唑基。
多环或多环基是指两个或更多个环，其中两个或更多个碳为两个相邻环共有，其中所述环为“稠环”；如果环由一个共同的碳原子连接，则这些环是“螺”环系统。通过非相邻原子连接的环是“桥”环。多环基可以是经取代的或未经取代的。代表性的多环基团可以经取代一次或多次。
卤素基团包含F、Cl、Br和I；硝基是指-NO2；氰基是指-CN；异氰基是指-N≡C；环氧基涵盖氧原子直接连接到碳链或环系统的两个相邻或不相邻的碳原子的结构，所述结构本质上是环醚结构。环氧化物是具有三原子环的环醚。
烷氧基是如上所定义的单数键合到氧的经取代或未经取代的烷基。烷氧基可以是经取代的或未经取代的。代表性的经取代的烷氧基可以经取代一次或多次。示例性的烷氧基包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
术语“胺”和“氨基”是指氨的衍生物，其中多个氢原子之一已经经取代基置换，所述取代基包含但不限于烷基、烯基、芳基和杂环基。氨基甲酸酯基团是指-O(C＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地为氢、脂肪族基、芳基或杂环基。
本文所述的化合物的药学上可接受的盐包含化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒有机酸或无机酸。例如，此类常规无毒盐包含从如以下等无机酸衍生的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由如以下等有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、软脂酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。在其它情况下，所述化合物可以含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。这些盐同样可以在施用媒剂或剂型制造过程中原位制备，或者通过使以其游离酸形式的经纯化的化合物单独与合适的碱，如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包含锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包含乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本公开还提供了一种式(I)的化合物
Figure BDA0003516314020000221
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些方面，n可以是选自0到2的整数，m可以是选自0到4的整数。
在一些方面，Ar1可以选自由以下组成的组：苯基、萘基、蒽、
Figure BDA0003516314020000222
Figure BDA0003516314020000223
Figure BDA0003516314020000231
Ar2可以选自由以下组成的组：苯基、
Figure BDA0003516314020000232
Figure BDA0003516314020000233
B可以是-CO-、-COO-、-CONR4-、-NR4-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-。
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR4-、-NR4(CH2)1-5NR4-、-CONR4(CH2)1-5NR4-、-NR4CO(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR4-、
Figure BDA0003516314020000234
其中的每一个可以任选地经R6取代。
AA可以是选自由以下组成的组的天然或非天然氨基酸：
Figure BDA0003516314020000235
Figure BDA0003516314020000236
R1可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或-D-Ar3，其中D可以是-CO-、-COO-、-CONR4-、-NR4-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-，Ar3可以是苯基、
Figure BDA0003516314020000241
Figure BDA0003516314020000242
Figure BDA0003516314020000243
其中的每一个可以任选地经以下取代：F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、CH2CN、乙基、丙基、异丙基或环丙基。
在一方面，R1可以是
Figure BDA0003516314020000244
R2可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、
Figure BDA0003516314020000245
Figure BDA0003516314020000246
其中的每一个可以经一个、两个、三个或四个R6取代。
在一些方面，R3可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR4(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR4(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR4(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR4(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR4(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R6取代。
在一些方面，R3可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000251
R4可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基。
R5可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-CH2CH2SCH3、-CH2Ph、-CH2PhOH、-CH2OH、-CHOHCH3、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2SH、-CH2SeH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2NH2、
Figure BDA0003516314020000252
Figure BDA0003516314020000253
每个R6可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
本公开还提供了一种式(II)的化合物
Figure BDA0003516314020000254
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，每个D和E可以独立地是N或CH。m可以是选自0到4的整数。
Ar可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000255
Figure BDA0003516314020000261
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR4-、-NR4(CH2)1-5NR4-、-CONR4(CH2)1-5NR4-、-NR4CO(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR4-、
Figure BDA0003516314020000262
其中的每一个可以任选地经R6取代。
在另一方面，R1可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或-B-Ar1，其中B可以是-CO-、-COO-、-CONR4-、-NR4-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-，Ar1是苯基、
Figure BDA0003516314020000263
Figure BDA0003516314020000264
其中的每一个可以任选地经以下取代：F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、CH2CN、乙基、丙基、异丙基或环丙基。在某些方面，R1可以是
Figure BDA0003516314020000265
R2可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基，其中的每一个可以经一个、两个、三个或四个R6取代。
在一些方面，R3可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR4(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR4(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR4(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR4(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR4(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R6取代。
在一些方面，R3可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000271
AA可以是选自由以下组成的组的天然或非天然氨基酸：
Figure BDA0003516314020000272
Figure BDA0003516314020000273
每个R4可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基。
R5可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、
Figure BDA0003516314020000274
Figure BDA0003516314020000275
Figure BDA0003516314020000276
其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R6取代。
每个R6可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
本公开还提供了式(III)的化合物
Figure BDA0003516314020000281
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。n可以是选自0到5的整数。每个B和D可以独立地是-CO-、-COO-、-CONR7-、-NR7-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-。每个E和F可以独立地是N或CH。
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR7-、-NR7(CH2)1-5NR7-、-CONR7(CH2)1-5NR7-、-NR7CO(CH2)1-5NR7-、-(CH2)1-5NR7-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR7-、
Figure BDA0003516314020000282
其中的每一个可以任选地经R8取代。
在一些方面，R1可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、CH2CN、乙基、丙基、异丙基和环丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在另一方面，R2可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、
Figure BDA0003516314020000283
Figure BDA0003516314020000284
Figure BDA0003516314020000285
其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在又另一方面，R3可以选自由以下组成的组：H、CF3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在某些方面，R4可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
在一些方面，R5可以选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基。或者R4和R5可以一起形成
Figure BDA0003516314020000291
在一些方面，R6可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR7(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR7(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR7(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CCH、COO(CH2)0-5CCH、CONR7(CH2)0-5CCH、SO2(CH2)0-5CCH、CO(CH2)0-5CCCH3、COO(CH2)0-5CCCH3、CONR7(CH2)0-5CCCH3和SO2(CH2)0-5CCCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在一些方面，R6可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000292
R7可以是H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
R8可以是H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
本公开还提供了式(IV)的化合物
Figure BDA0003516314020000293
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一方面，每个D和E可以独立地是N或CH。B可以是-NR6-、-O-、-CONR6-、-COO-、-SO2-或-SO2NR6-。
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR6-、-NR6(CH2)1-5NR6-、-CONR6(CH2)1-5NR6-、-NR6CO(CH2)1-5NR6-、-(CH2)1-5NR6-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR6-、
Figure BDA0003516314020000301
其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R7取代。
Ar可以选自由以下组成的组：苯基、
Figure BDA0003516314020000302
Figure BDA0003516314020000303
在另一方面，R1可以选自由以下组成的组：H、F、Cl、Br、OH、N3、NO2、CF3、CN、甲基、乙基、丙基和异丙基。在一些方面，R1是-G-Ar1，其中G可以是-CO-、-COO-、-CONR6-、-NR6-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-，Ar1可以是苯基、
Figure BDA0003516314020000304
Figure BDA0003516314020000305
其中的每一个可以任选地经以下取代：F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、CH2CN、乙基、丙基、异丙基或环丙基。在某些方面，R1可以是
Figure BDA0003516314020000306
在又另一方面，R2可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、
Figure BDA0003516314020000307
Figure BDA0003516314020000311
Figure BDA0003516314020000312
其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R7取代。
在某些方面，R3可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中的每一个可以经一个、两个、三个或四个R7取代。
在一些方面，R4可以选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基。或者R4和R3可以一起形成
Figure BDA0003516314020000313
在一些方面，R5可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR6(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR6(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR6(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR6(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR6(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R7取代。
在一些方面，R5可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000314
每个R6可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基。
每个R7可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
本公开还提供了一种式(V)的化合物
Figure BDA0003516314020000321
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。在一方面，n可以是选自0到2的整数。在另一方面，m可以是选自0到3的整数。在一些方面，p可以是选自0到4的整数。
Figure BDA0003516314020000322
可以是单键或双键。B可以是-CO-、-COO-、-CONR4-、-SO2-、-SO2NR4-、-SO-、-SONR4-、-OPO-、-OPONR4-、-OPO2-或-OPO2NR4-。
在某些方面，Ar1可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000323
Figure BDA0003516314020000324
在另一方面，Ar2可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000331
Figure BDA0003516314020000332
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR4-、-NR4(CH2)1-5NR4-、-CONR4(CH2)1-5NR4-、-NR4CO(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR4-、
Figure BDA0003516314020000333
其中的每一个可以任选地经R6取代。
R1可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R6取代。
在一些方面，R2可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR4(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR4(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR4(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR4(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR4(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R6取代。
在一些方面，R2可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000334
Figure BDA0003516314020000341
R3可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R6取代。
R4可以是H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
AA可以是选自由以下组成的组的天然或非天然氨基酸：
Figure BDA0003516314020000342
Figure BDA0003516314020000343
R5可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-CH2CH2SCH3、-CH2Ph、-CH2PhOH、-CH2OH、-CHOHCH3、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2SH、-CH2SeH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2NH2、
Figure BDA0003516314020000344
Figure BDA0003516314020000345
R6可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
本公开还提供了式(VI)的化合物
Figure BDA0003516314020000351
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。n可以是选自0到4的整数。
在一方面，A可以是-CO-、-SO-、-SO2-、-OPO-或-OPO2-。
Figure BDA0003516314020000352
可以是单键或双键。
R1可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
R2可以选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在另一方面，Ar可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000353
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR6-、-NR6(CH2)1-5NR6-、-CONR6(CH2)1-5NR6-、-NR6CO(CH2)1-5NR6-、-(CH2)1-5NR6-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR6-、
Figure BDA0003516314020000361
其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在某些方面，R3可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在一些方面，R4可以选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基。或者R4和R3可以一起形成
Figure BDA0003516314020000362
在一些方面，R5可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR6(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR6(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR6(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR6(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR6(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
在一些方面，R5可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000363
每个R6可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基。
R7可以是H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代。
每个R8可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
本公开还提供了式(VII)的化合物
Figure BDA0003516314020000371
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。在一方面，n可以是选自0到4的整数。
在仍另一方面中，每个R1可以独立地选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
在一些方面，每个R2和R3可以独立地选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
在某些方面，R4可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
R5可以选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
L可以是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR10-、-NR6(CH2)1-5NR10-、-CONR10(CH2)1-5NR10-、-NR10CO(CH2)1-5NR10-、-(CH2)1-5NR10-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR10-、
Figure BDA0003516314020000372
其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
或者R5和L可以一起形成
Figure BDA0003516314020000373
Figure BDA0003516314020000381
m可以是选自0到4的整数。
R6可以是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
在一些方面，R7可以选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基。或者R6和R7可以一起形成
Figure BDA0003516314020000382
在一些方面，R8可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR10(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR10(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR10(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR10(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0- 5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR10(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R9取代。
在一些方面，R8可以选自由以下组成的组：
Figure BDA0003516314020000383
每个R9可以独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
每个R10可以独立地是H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
本公开还提供了一种药物调配物，其包含根据式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)的化合物或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐。本公开进一步提供了一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包含向所述受试者施用具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)的结构的化合物或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐。本公开还提供了一种抑制激酶活性的方法，所述方法包括使细胞与具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)的结构的化合物或其光学上纯的立体异构体或药学上可接受的盐接触。在一些实施例中，所述激酶可以是猫加德纳-拉希德(Gardner-Rasheed)肉瘤病毒癌基因同源物(FGR)、fms类酪氨酸激酶3(FLT3)、巨噬细胞集落刺激因子1受体(FMS)、肥大/干细胞生长因子受体试剂盒(KIT)、巨噬细胞刺激蛋白受体(RON)、细胞质酪氨酸蛋白激酶BMX(BMX)或酪氨酸蛋白激酶Tec(TEC)。所述细胞可以是癌细胞。所述癌细胞可以是乳腺癌细胞、髓系癌细胞、肺癌细胞、膀胱癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、子宫内膜癌细胞、横纹肌肉瘤细胞、肝癌细胞、胃癌细胞或肠癌细胞。
本公开的化合物通过通常建立的合成方法的适当组合来合成。可用于合成本公开的化合物的技术对相关领域的技术人员来说是显而易见的并且易于获得。提供以下讨论以说明可用于组装本公开的化合物的某些不同的方法。然而，所述讨论并不旨在限定可用于制备本公开的化合物的反应或反应顺序的范围。
本申请中的公开化合物的合成使用式(III)、式(IV)和式(VI)作为实例在方案1-3中示出。
Figure BDA0003516314020000401
方案1.使用式(III)作为实例，合成本公开中的酪氨酸激酶抑制剂化合物。注：假设B＝D＝-NH-；L＝-NHCH2CH2NH-。
Figure BDA0003516314020000411
方案2.使用式(IV)作为实例，合成本公开中的酪氨酸激酶抑制剂化合物。注：假设-NH-；L＝-NHCH2CH2NH-；Ar是
Figure BDA0003516314020000412
Figure BDA0003516314020000421
方案3.使用(VII)作为实例，合成本公开中的酪氨酸激酶抑制剂化合物。注：假设
Figure BDA0003516314020000423
是双键，Ar是
Figure BDA0003516314020000422
并且L是-CONHCH2CH2NH-。
下表1示出了本申请中所公开的所有酪氨酸激酶抑制剂化合物。
表1.本公开中的酪氨酸激酶抑制剂化合物。
Figure BDA0003516314020000431
Figure BDA0003516314020000441
Figure BDA0003516314020000451
Figure BDA0003516314020000461
Figure BDA0003516314020000471
Figure BDA0003516314020000481
术语“治疗”在本文中与术语“治疗方法”可互换地使用，并且是指1)治愈、减缓、减轻所诊断的病理病状、疾病或病症的症状和/或中止其进展的治疗性治疗或措施，以及2)以及预防/预防性措施二者。需要治疗的患者可以包含已经患有特定医学疾病或病症的个体以及最终可能获得所述病症的个体(即，需要预防性措施的个体)。
如本文所使用的，术语“受试者”是指对其执行主题方法的任何个人或患者。通常，受试者是人，但是如本领域技术人员将理解的，受试者可以是动物。
术语“治疗有效量”、“有效剂量”、“治疗有效剂量”、“有效量”等是指通过施用所述化合物而在组织、系统、动物或人中诱发生物学或医学应答的主题化合物的量。通常，应答是患者症状的改善或期望的生物学结果。此类量应足以抑制酪氨酸激酶酶活性。
本文还公开了包含具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)的结构的化合物的药物组合物。术语“药学上可接受的载体”是指可以与本公开的化合物一起施用于患者并且不破坏其药理活性的无毒载体。可以用于这些组合物的药学上可接受的载体包含但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
可以用于本公开的药物组合物中的药学上可接受的载体包含但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物羊毛脂和自乳化药物递送系统(SEDDS)，如α-生育酚、聚乙二醇1000琥珀酸酯或其它类似的聚合物递送基质。
在仅包括本文所述的化合物作为活性组分的药物组合物中，用于施用这些组合物的方法可以另外地包括向受试者施用另外的药剂或疗法的步骤。此类疗法包含但不限于贫血疗法、糖尿病疗法、高血压疗法、胆固醇疗法、神经药理学药物、调节心血管功能的药物、调节炎症、免疫功能、血细胞生成的药物；激素和拮抗剂、影响胃肠功能的药物、微生物疾病的化疗药物和/或肿瘤疾病的化疗药物。其它药物疗法可以包含在任何药物类别中发现的任何其它药物或生物制剂。例如，其它药物类别可以包括过敏/感冒/耳鼻喉疗法、镇痛药、麻醉药、抗炎药、抗菌药、抗病毒药、哮喘/肺疗法、心血管疗法、皮肤病学疗法、内分泌/代谢疗法、胃肠疗法、癌症疗法、免疫学疗法、神经病学疗法、眼科疗法、精神病学疗法或风湿病疗法。可以与本文所述的化合物一起施用的药剂或疗法的其它实例包含基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指研究者、兽医、医生或其它临床医生寻求在组织、系统、动物、个体或人中引起生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，所述生物或药物反应包含以下中的一个或多个：(1)预防疾病；例如，预防易患疾病、病状或病症但尚未经历或表现出疾病的病理学或症状学的个体的所述疾病、病状或病症，(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的所述疾病、病状或病症(即阻止病理学和/或症状学上的进一步发展)和(3)缓解疾病；例如，缓解正在经历或表现出疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的所述疾病、病状或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。
本公开的化合物可以以常规方式用于控制本文所述的疾病，所述疾病包含但不限于癌症。本领域普通技术人员可以从可用的方法和技术中选择此类治疗方法、其剂量水平和要求。例如，本公开的化合物可以与药学上可接受的佐剂组合用于以药学上可接受的方式和有效治疗癌症的量向患有癌症的患者施用。
可替代地，本公开的化合物可以在用于针对本文所述的疾病(包含但不限于癌症)在延长的时间段内治疗或保护个体的组合物和方法中使用。所述化合物可以单独或与本公开的其它化合物一起以与此类化合物在药物组合物中的常规用途一致的方式用于此类组合物中。例如，本公开的化合物可以与疫苗中常规使用的药学上可接受的佐剂组合并且以预防有效量施用，以在延长的时间段内保护个体免受本文所述的疾病的影响，所述疾病包含但不限于癌症。
如本文所使用的，术语“组合”“组合的”和相关术语是指根据本公开同时或顺序施用治疗剂。例如，所述化合物可以与另一种治疗剂以单独的单位剂型同时或者顺序地施用或者以单一单位剂型一起施用。因此，本公开提供了一种单一单位剂型，所述剂型包括所述化合物、另外的治疗剂以及药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。当患者或个体同时暴露于两种或更多种药剂时，通常认为两种药剂“组合”施用。在许多实施例中，当患者或个体在特定靶组织或样品(例如，在脑中、在血清中等)中同时示出治疗相关的药剂水平时，两种或更多种药剂被认为是“组合”施用。
当本公开的化合物与其它药剂在组合疗法中施用时，所述化合物可以依次或同时施用于患者。可替代地，根据本公开的药物或预防组合物包括伊维菌素(ivermectin)或本文所述的任何其它化合物与另一种治疗剂或预防剂的组合。通常被施用以治疗特定疾病或病状的另外的治疗剂可以称为“适合于所治疗的疾病或病状的药剂”。
本公开的组合物和方法中使用的化合物也可以通过附加适当的官能度来修饰以增强选择性生物学性质。此类修饰是本领域已知的，并且包含以下那些：增加生物渗透到给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统或中枢神经系统)中、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射施用、改变新陈代谢和/或改变排泄率。
根据优选实施例，本公开的组合物被调配用于向受试者或患者(例如，哺乳动物，优选地人类)进行药物施用。此类药物组合物用于改善、治疗或预防受试者的本文所述的任何疾病，所述疾病包含但不限于癌症。
本公开的药剂通常作为药物组合物施用，所述药物组合物包括活性治疗剂，即和多种其它药学上可接受的组分。参见《雷明顿氏药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》(第15版，宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,Pa),1980)。优选的形式取决于预期的施用模式和治疗应用。根据期望的调配物，组合物还可以包含被定义为通常用于调配药物组合物以供动物或人施用的媒剂的药学上可接受的无毒载体或稀释剂。对稀释剂进行选择以免影响所述组合的生物活性。此类稀释剂的实例是蒸馏水、生理磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液(Ringer's solution)、右旋糖溶液和汉克(Hank)溶液。另外，药物组合物或调配物还可以包含其它载体、佐剂或无毒性、非治疗性、非免疫原性稳定剂等。
在一些实施例中，本公开提供了药学上可接受的组合物，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种所述化合物，所述所述化合物与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起调配用于治疗本文所述的疾病，所述疾病包含但不限于癌症。虽然所述化合物有可能被单独施用，但优选的是将所述化合物作为本文所述的药物调配物(组合物)施用。所述化合物可以通过与其它药物类似的方式调配用于以任何方便的方式施用以用于人或兽医学中。
如详细描述的，本公开的药物组合物可以被专门调配成用于以固体或液体形式施用，包含适于以下的药物组合物：口服施用，例如，灌药(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如，旨在经颊、舌下和全身性吸收的片剂)大丸剂、粉末、颗粒剂、应用于舌头的糊剂；肠胃外施用，例如，作为例如无菌溶液或悬浮液或持续释放的调配物通过皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；局部应用，例如，作为乳膏、软膏或控制释放贴剂或喷雾应用于皮肤、肺或口腔；阴道内或子宫内，例如作为子宫托、乳膏或泡沫；舌下；经眼；经皮；或经鼻、肺或到其它粘膜表面。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包含：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
根据本公开的供使用的调配物包含适合于口服、鼻腔、局部(包含颊和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外施用的调配物。所述调配物可以方便地以单位剂型呈现并且可以通过制药业领域中熟知的任何方法来制备。可以与载体材料组合以产生单个剂型的活性成分的量将根据正在被治疗的宿主和特定施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，此量将在约1％到约99％的活性成分的范围内。在一些实施例中，此量将在约5％到约70％、约10％到约50％或约20％到约40％的范围内。
在某些实施例中，本文所述的调配物包括选自由以下组成的组的赋形剂：环糊精、脂质体、胶束形成剂，例如胆汁酸，和聚合物载体，例如，聚酯和聚酐；以及本公开的化合物。在某些实施例中，上述调配物使本公开所述的化合物具有口服生物利用性。
制备包括所述化合物的调配物或组合物的方法包含使本公开的化合物与载体和任选地一种或多种辅助成分缔合的步骤。通常，调配物可以通过将本公开的化合物与液体载体或精细分散的固体载体或两者均匀且紧密地结合以及然后在必要时使产品成形来制备。
药物组合物可以呈无菌可注射制剂形式，例如呈一种无菌可注射水性或油性悬浮液形式。此悬浮液可以根据本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂(例如，Tween80)和悬浮剂进行调配。无菌可注射制剂还可以为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用包含合成的甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。如油酸等脂肪酸以及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物，天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是以其聚氧乙烯化形式也可如此使用。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如《瑞士药典(Pharmacopeia Helvetica)》中所述的稀释剂或分散剂，或类似的醇。出于调配的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(例如吐温(Tweens)、司盘(Spans))和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
在一些情况下，为了延长药物的作用，可以期望的是减缓皮下注射或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性不良的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，所述溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶形。可替代地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性媒剂中来实现。
通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成所述化合物的微囊基质来制备可注射储库型(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可以对药物释放速率进行控制。其它生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射调配物还通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
本公开的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液和溶液。在用于口服使用的片剂情况下，常见使用的载体包含乳糖和玉米淀粉。典型地还添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式口服施用而言，有用的稀释剂包含乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和溶液以及丙二醇时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
适于口服施用的本文所述的调配物可以呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒剂的形式；或作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水液体乳剂；或作为酏剂或糖浆；或作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)；和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本公开的化合物作为活性成分。本文所述的化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂施用。
在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下中的任何一个混合：填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘结剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，如石蜡；吸收加速剂，如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂作为软壳明胶胶囊和硬壳明胶胶囊中的填充剂。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制来制备。压制的片剂可以使用粘结剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以在合适的机器中制备，其中粉末化合物的混合物用惰性液体稀释剂润湿。如果使用固体载体，则制剂可以呈片剂形式，以粉末或小丸剂形式或以糖锭或锭剂形式置于硬明胶胶囊中。固体载体的量将在例如从约25mg到800mg，优选地从约25mg到400mg变化。当使用液体载体时，制剂可以呈例如糖浆、乳液、软明胶胶囊、无菌可注射液体如安瓿或非水性液体悬浮液的形式。当组合物呈胶囊形式时，任何常规封装都是合适的，例如，在硬明胶胶囊壳中使用上述载体。
片剂和其它固体剂型，如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地用包衣和外壳(如药物调配领域熟知的肠溶衣和其它包衣)来包叠或制备。所述剂型可以替代地或另外地被调配成使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素使活性成分在其中缓释或控释以提供期望的释放曲线、其它聚合物基质、脂质体和/或微球。所述剂型可以被调配用于快速释放，例如，冷冻干燥的。所述剂型可以例如在即将使用之前通过细菌截留过滤器进行过滤或者通过并入可以溶于无菌水或一些其它无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。这些组合物还可以任选地含有乳浊剂并且所述组合物的组成可以使得其仅或优选地在胃肠道的某一部分中任选地以延迟的方式释放一种或多种活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。如果适当，活性成分也可以与一种或多种上述赋形剂一起呈微囊化形式。
用于口服施用本公开的化合物的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物之外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶及其混合物等。
本公开的药物组合物可以以直肠施用的栓剂形式来施用。这些组合物可以通过将本公开的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下呈固体但在直肠温度下呈液体，并且因此将在直肠中熔化以释放活性组分。此类材料包含但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当期望的治疗涉及易于通过局部应用接近的区域或器官时，本公开的药物组合物的局部施用尤其有用。关于对皮肤的局部施用，应该用含有悬浮或溶解于载体中的活性组分的合适软膏来调配药物组合物。用于本公开的化合物的局部施用的载体包含但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，所述药物组合物可以用含有悬浮或溶解于载体中的活性化合物的合适的洗液或乳膏来调配。合适的载体包含但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本公开的药物组合物也可以通过直肠栓剂调配物或以合适的灌肠调配物局部应用于下部肠道。本公开还包含局部施用的经皮贴剂。
本公开的药物组合物也可以通过鼻用气溶胶或吸入来施用。此类组合物根据药物调配领域中众所周知的技术制备的，并且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、用于增强生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
对于眼科使用，药物组合物可以调配为等渗pH调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液，或优选地等渗pH调节的无菌盐水中的溶液，具有或不具有如苯扎氯铵等防腐剂。可替代地，对于眼科使用，可以将药物组合物调配在如凡士林等软膏中。
经皮贴剂具有提供本公开的化合物到身体的受控递送的额外的优点。将化合物溶解或分散在合适的介质中可以制备此类剂型。还可以使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中可以控制此类通量的速率。
本公开的药物组合物中可以采用的适合的水性和非水性载体的实例包含水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、以及其适合的混合物、植物油，如橄榄油和可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用如卵磷脂等包衣材料，在分散液的情况下通过维持所需粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
此类组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散剂。在某些实施例中，可能期望包含一种或多种抗菌剂和/或抗真菌剂，例如尼泊金、氯丁醇、苯酚山梨酸等。可替代地或另外地期望将如糖、氯化钠等等渗剂包含在组合物中。另外，通过包含延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝以及明胶)可以实现可注射药物形式的延长的吸收。
在某些实施例中，所述化合物或药物制剂是口服施用的。在其它实施例中，所述化合物或药物制剂是静脉内施用的。替代的施用途径包含舌下、肌肉内和经皮施用。
当本文所述的化合物作为药物施用于人和动物时，所述化合物可以本身进行给予或者作为含有例如0.1％到99.5％的活性成分与药学上可接受的载体组合的药物组合物进行给予。在一些实施例中，可以使用0.5％到90％的活性成分。
本文所述的制剂可以经口服、肠胃外、局部或直肠给予。当然，所述制剂以适合于相关施用途径的形式给予。例如，所述制剂以片剂或胶囊形式通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏、栓剂等施用；通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏局部施用；并且通过栓剂直肠施用。口服施用是优选的。
此类化合物可以通过任何合适的施用途径施用于人和其它动物以进行疗法，所述施用途径包含口服、鼻腔(如通过例如喷雾)、直肠、阴道内、肠胃外、脑池内和局部(如通过粉末、软膏或滴剂)，包含经颊和舌下。
无论选择哪种施用途径，可以将以合适的水合形式使用的本文所述的化合物和/或本公开的药物组合物通过本领域的技术人员已知的常规方法调配成药学上可接受的剂型。
可以改变本公开的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平以获得对于特定患者、组合物和施用模式有效实现期望治疗应答而对患者无毒性的活性成分的量。
术语“…的施用”和或“施用”应理解为是指向需要治疗的受试者提供治疗有效量的药物组合物。施用途径可以是肠内的、局部的或肠胃外的。因此，施用途径包含但不限于皮内、皮下、静脉内、腹膜内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、经皮、经气管、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内、口服、舌下、经颊、直肠、阴道、鼻、眼施用以及输注、吸入和雾化。
术语“癌症”是指由在一个部位(原发部位)处开始的异常的且不受控制的细胞增殖表征的一组疾病，其可能侵入并扩散到其它部位(继发部位、转移)，这区分癌症(恶性肿瘤)与良性肿瘤。几乎所有器官都可能受到影响，从而导致可能影响人类的超过100种类型的癌症。癌症可能由多种原因引起，包含遗传易感性、病毒感染、暴露于电离辐射、暴露环境污染物、吸烟和/或饮酒、肥胖、饮食不良、缺乏身体活动或其任何组合。
示例性癌症包含：成人急性淋巴细胞白血病；儿童急性淋巴细胞白血病；成人急性髓细胞性白血病；肾上腺皮质癌；儿童肾上腺皮质癌；AIDS相关淋巴瘤；AIDS相关恶性肿瘤；肛门癌；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤；肝外胆管癌；膀胱癌；儿童膀胱癌；骨癌，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；儿童脑干神经胶质瘤；成人脑肿瘤；儿童脑肿瘤、脑干神经胶质瘤；脑瘤，儿童小脑星形细胞瘤；脑瘤，儿童大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤；脑瘤，儿童室管膜瘤；脑瘤，儿童成神经管细胞瘤；脑瘤，儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；脑瘤，儿童视觉通路和下丘脑神经胶质瘤；儿童脑瘤(其它)；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；儿童乳腺癌；男性乳腺癌；儿童支气管腺瘤/类癌；儿童类癌瘤；胃肠道类癌瘤；肾上腺皮质癌；胰岛细胞癌；原发性不明肿瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤；宫颈癌；儿童癌症；慢性淋巴细胞性白血病；慢性粒细胞性白血病；慢性骨髓增殖性病症；肌腱鞘透明细胞肉瘤；结肠癌；儿童结肠直肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；儿童室管膜瘤；卵巢上皮癌；食道癌；儿童食道癌；尤文氏(Ewing's)肿瘤家族；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑色素瘤；眼癌，视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胃(gastric/stomach)癌；儿童胃(gastric/stomach)癌；胃肠道类癌肿瘤；儿童颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；卵巢生殖细胞肿瘤；妊娠滋养细胞肿瘤；儿童脑干神经胶质瘤；儿童视通路和下丘脑神经胶质瘤；毛细胞白血病；头颈癌；成人(原发性)肝细胞(肝)癌；儿童(原发性)肝细胞(肝)癌；成年人霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'sLymphoma)；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤；下咽癌；儿童下丘脑和视觉通路胶质瘤；眼内黑色素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma)；肾癌；喉癌；儿童喉癌；成人急性淋巴细胞性白血病；儿童急性淋巴细胞性白血病；成人急性髓细胞性白血病；儿童急性髓细胞性白血病；慢性淋巴细胞性白血病；慢性粒细胞性白血病；毛细胞白血病；唇和口腔癌；成人(原发性)肝癌；儿童(原发性)肝癌；非小细胞肺癌；小细胞肺癌；成人急性成淋巴细胞性白血病；儿童急性成淋巴细胞性白血病；慢性淋巴细胞性白血病；AIDS相关淋巴瘤；(原发性)中枢神经系统淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；成人霍奇金淋巴瘤；儿童霍奇金淋巴瘤；妊娠期霍奇金淋巴瘤；成人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；瓦尔登斯特伦氏(Waldenstrom's)巨球蛋白血症；男性乳腺癌；成人恶性间皮瘤；儿童恶性间皮瘤；恶性胸腺瘤；儿童成神经管细胞瘤；黑色素瘤；眼内黑色素瘤；梅克尔细胞癌；恶性间皮瘤；原发不明的转移性鳞状颈癌；儿童多发性内分泌腺瘤综合征；多发性骨髓瘤/浆细胞赘瘤；蕈样肉芽肿；骨髓发育不良综合征；慢性骨髓性白血病；儿童急性骨髓性白血病；多发性骨髓瘤；慢性骨髓增殖性疾病；鼻腔和副鼻窦癌；鼻咽癌；儿童鼻咽癌；成神经细胞瘤；成年人非霍奇金淋巴瘤；儿童非霍奇金淋巴瘤；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；儿童口腔癌；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤；儿童卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞肿瘤；卵巢低恶性潜在肿瘤；胰腺癌；儿童胰腺癌，胰岛细胞胰腺癌；副鼻窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；儿童松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤；垂体瘤；浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；妊娠和霍奇金淋巴瘤；妊娠和非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；成人原发性肝癌；儿童原发性肝癌；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；儿童肾细胞癌；肾盂和输尿管移行细胞癌；视网膜母细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤；唾液腺癌；儿童唾液腺癌；肉瘤，尤文氏肿瘤家族；卡波西氏肉瘤；肉瘤(骨肉瘤恶性纤维组织细胞瘤；儿童横纹肌肉瘤肉瘤；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；塞扎里综合征；皮肤癌；儿童皮肤癌；皮肤癌(黑色素瘤)；梅克尔细胞皮肤癌；小细胞肺癌；小肠癌；成人软组织肉瘤；儿童软组织肉瘤；原发不明的转移性鳞状颈癌；胃(stomach/gastric)癌；儿童胃(stomach/gastric)癌；儿童幕上原始神经外胚层肿瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；睾丸癌；儿童胸腺瘤；恶性胸腺瘤；甲状腺癌；儿童甲状腺癌；肾盂和输尿管的移行细胞癌；妊娠滋养细胞肿瘤；儿童未知原发部位的癌症；罕见的儿童癌症；输尿管肾盂移行细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；儿童视觉通路和下丘脑神经胶质瘤；外阴癌；瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；和威尔姆斯瘤(Wilms'Tumor)。
在某些方面，癌症包含肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌、膀胱癌、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)、白血病、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、头颈癌、唇癌、口腔癌、甲状腺癌、脑癌、卵巢癌、黑色素瘤、胆囊癌、喉癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、睾丸癌和卡波西肉瘤。
在某些方面，所述方法进一步包含施用化疗剂。本公开的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。短语“组合疗法”、“与…组合”等是指同时使用超过一种药物或治疗来增加应答。本公开的酪氨酸激酶抑制剂可以例如与用于治疗癌症的其它药物或疗法组合使用。在各个方面，化合物在施用化疗剂之前、同时或之后施用。
术语“抗癌疗法”是指可以用于治疗癌症的任何疗法或治疗。抗癌疗法包含但不限于外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法和靶向疗法。
化疗剂或抗癌剂的实例包含但不限于放线菌素(Actinomycin)、阿扎胞苷(Azacitidine)、咪唑硫嘌呤(Azathioprine)、博来霉素(Bleomycin)、硼替佐米(Bortezomib)、卡铂(Carboplatin)、卡培他滨(Capecitabine)、顺铂(Cisplatin)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、柔红霉素(Daunorubicin)、多西紫杉醇(Docetaxel)、多西氟啶(Doxifluridine)、多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、埃博霉素(Epothilone)、依托泊苷(Etoposide)、氟二氧嘧啶(Fiuorouracil)、吉西他宾(Gemcitabine)、羟基脲(Hydroxyurea)、伊达比星(Idarubicin)、伊马替尼(Imatinib)、伊立替康(lrinotecan)、二氯甲基二乙胺(Mechlorethamine)、巯嘌呤(Mercaptopurine)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、培美曲塞(Pemetrexed)、替尼泊苷(Teniposide)、硫鸟嘌呤(Tioguanine)、拓扑替康(Topotecan)、戊柔比星(Valrubicin)、长春花碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、帕尼单抗(panitumamab)、爱必妥(Erbitux)(西妥昔单抗(cetuximab))、马妥珠单抗(matuzumab)、IMC-IIF 8、TheraCIM hR3、狄诺塞麦(denosumab)、安维汀(Avastin)(贝伐单抗(bevacizumab))、修美乐(Humira)(阿达木单抗(adalimumab))、赫塞汀(Herceptin)(曲妥单抗(trastuzumab))、瑞米凯德(Remicade)(英夫利昔单抗(infliximab))、利妥昔单抗(rituximab)、西那吉斯(Synagis)(帕利珠单抗(palivizumab))、米罗他(Mylotarg)(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab oxogamicin))、瑞体肤(Raptiva)(依法利珠单抗(efalizumab))、泰萨布里(Tysabri)(那他珠单抗(natalizumab))、塞尼哌(Zenapax)(达昔单抗(dacliximab))、NeutroSpec(锝(99mTc)法洛索单抗(fanolesomab))、托珠单抗(tocilizumab)、ProstaScint(铟-Ill标记的卡罗单抗喷地肽(Capromab Pendetide))、贝克沙(Bexxar)(托西莫单抗(tositumomab))、泽伐林(Zevalin)(与钇90缀合的替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)(IDEC-Y2B8))、艾克斯莱尔(Xolair)(奥马珠单抗(omalizumab))、美罗华(MabThera)(利妥昔单抗(Rituximab))、雷普罗(ReoPro)(阿昔单抗(abciximab))、MabCampath(阿仑单抗(alemtuzumab))、舒莱(Simulect)(巴利昔单抗(basiliximab))、LeukoScan(硫索单抗(sulesomab))、CEA-Scan(阿西莫单抗(arcitumomab))、维鲁玛(Verluma)(诺非单抗(nofetumomab))、Panorex(依决洛单抗(Edrecolomab))、阿仑单抗(alemtuzumab)、CDP 870、那他珠单抗(natalizumab)、吉泰瑞(Gilotrif)(阿法替尼(afatinib))、林帕扎(Lynparza)(奥拉帕尼(olaparib))、帕捷特(Perjeta)(帕妥珠单抗(pertuzumab))、奥蒂沃(Otdivo)(纳武单抗(nivolumab))、博苏利夫(Bosulif)(伯舒替尼(bosutinib))、Cabometyx(卡博替尼(cabozantinib))、奥吉夫里(Ogivri)(曲妥珠单抗-dkst(trastuzumab-dkst))、索坦(Sutent)(苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate))、安适利(Adcetris)(本妥昔单抗(brentuximab vedotin))、安圣莎(Alecensa)(艾乐替尼(alectinib))、Calquence(阿卡替尼(acalabrutinib))、益基利仑赛(Yescarta)(西洛鲁塞尔(ciloleucel))、韦尔泽尼奥(Verzenio)(阿贝马西比(abemaciclib))、凯特鲁达(Keytruda)(帕博利珠单抗(pembrolizumab))、阿里科巴(Aliqopa)(帕尼西布(copanlisib)、耐力士(Nerlynx)(来那替尼(neratinib))、因芬齐(Imfinzi)(杜鲁伐单抗(durvalumab))、达扎莱克斯(Darzalex)(达雷木单抗(daratumumab))、特森特里克(Tecentriq)(阿特珠单抗(atezolizumab))和特罗凯(Tarceva)(埃罗替尼(erlotinib))。免疫治疗剂的实例包含但不限于白介素(Il-2、Il-7、Il-12)、细胞因子(干扰素、G-CSF、咪喹莫特(imiquimod))、趋化因子(CCL3、CCl26、CXCL7)、免疫调节酰亚胺药物(沙利度胺(thalidomide)及其类似物)。
在治疗中，药剂的剂量任选地在以下范围内：约0.0001mg/kg受试者体重到约100mg/kg受试者体重、约0.01mg/kg受试者体重到约5mg/kg受试者体重、约0.15mg/kg受试者体重到约3mg/kg受试者体重、0.5mg/kg受试者体重到约2mg/kg受试者体重和约1mg/kg受试者体重到约2mg/kg受试者体重。在其它实施例中，剂量在以下范围内：约100mg/kg受试者体重到约5g/kg受试者体重、约500mg/kg受试者体重到约2mg/kg受试者体重和约750mg/kg受试者体重到约1.5g/kg受试者体重。例如，根据疾病的类型和严重程度，约1μg/kg到15mg/kg(例如，0.1-20mg/kg)的药剂是施用于患者的候选剂量，无论是通过例如一次或多次单独施用，还是通过连续输注。根据上述因素，典型的每日剂量在约1μg/kg到100mg/kg或更多的范围内。对于几天或更长时间内的重复施用，取决于病状，治疗持续到出现对疾病症状的期望抑制为止。然而，其它剂量方案可以是有用的。单位剂量可以在例如约5mg到500mg的范围内，如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg和300mg。通过常规技术和分析监测治疗进展。
在一些实施例中，以小于约1μg/kg，例如，约0.35μg/kg到约0.75μg/kg或约0.40μg/kg到约0.60μg/kg的有效量(或剂量)向人类患者施用药剂。在一些实施例中，药剂的剂量为约0.35μg/kg、或约0.40μg/kg、或约0.45μg/kg、或约0.50μg/kg、或约0.55μg/kg、或约0.60μg/kg、或约0.65μg/kg、或约0.70μg/kg、或约0.75μg/kg、或约0.80μg/kg、或约0.85μg/kg、或约0.90μg/kg、或约0.95μg/kg、或约1μg/kg。在各个实施例中，药剂的绝对剂量为约2μg/受试者到约45μg/受试者、或约5μg/受试者到约40μg/受试者、或约10μg/受试者到约30μg/受试者、或约15μg/受试者到约25μg/受试者。在一些实施例中，药剂的绝对剂量为约20μg、或约30μg、或约40μg。
在各个实施例中，药剂的剂量可以通过人类患者的体重来确定。例如，对于约0kg到约5kg(例如，约0kg、或约1kg、或约2kg、或约3kg、或约4kg、或约5kg)的小儿人类患者，药剂的绝对剂量为约2μg；或者对于约6kg到约8kg(例如，约6kg、或约7kg、或约8kg)的小儿人类患者，药剂的绝对剂量为约3μg；或者对于约9kg到约13kg(例如，9kg、或约10kg、或约11kg、或约12kg、或约13kg)的小儿人类患者，药剂的绝对剂量为约5μg；或者对于约14kg到约20kg(例如，约14kg、或约16kg、或约18kg、或约20kg)的小儿人类患者，药剂的绝对剂量为约8μg；或者对于约21kg到约30kg(例如，约21kg、或约23kg、或约25kg、或约27kg、或约30kg)的小儿人类患者，药剂的绝对剂量为约12μg；或者对于约31kg到约33kg(例如，约31kg、或约32kg、或约33kg)的小儿人类患者，药剂的绝对剂量为约13μg；或者对于约34kg到约50kg(例如，约34kg、或约36kg、或约38kg、或约40kg、或约42kg、或约44kg、或约46kg、或约48kg、或约50kg)的成年人类患者，药剂的绝对剂量为约20μg；或者对于约51kg到约75kg(例如，约51kg、或约55kg、或约60kg、或约65kg、或约70kg、或约75kg)的成年人类患者，药剂的绝对剂量为约30μg；或者对于大于约114kg(例如，约114kg、或约120kg、或约130kg、或约140kg、或约150kg)的成年人类患者，药剂的绝对剂量为约45μg。
在某些实施例中，根据本文提供的方法的药剂皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌肉内(i.m.)、鼻内或局部施用。本文所述的药剂的施用可以独立地为每日一到四次，或每月一到四次，或每年一到六次，或每两年、每三年、每四年或每五年一次。施用持续时间可以是一天或一个月、两个月、三个月、六个月、一年、两年、三年，并且甚至可以是人类患者的终生。剂量可以以单一剂量施用或分成多个剂量。在一些实施例中，施用药剂约1次到约3次(例如，1次、或2次、或3次)。
下文所呈现的实例讨论了新酪氨酸激酶抑制剂的设计和功效评估，预期用于所讨论的应用。提供以下实例以进一步展示本公开的实施例，但并不旨在限制本公开的范围。尽管以下实例是可能使用的典型实例，但也可以可替代地使用本领域技术人员已知的其它程序、方法或技术。
实例
实例1
(S,E)-N-(1-((2-((2-((4-(氰甲基)苯基)氨基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-4-(二甲氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(化合物1)
Figure BDA0003516314020000611
Figure BDA0003516314020000621
方案4.化合物1的合成。
Figure BDA0003516314020000622
在室温下向化合物1-1(10g，55.0mmol，1.0当量)和化合物1-2(6.4g，66.0mmol，1.2当量)于乙醇(100mL)中的溶液中添加三乙胺(11.1g，110mmol，2.0当量)。然后将所得悬浮液在室温下搅拌24小时。通过TLC监测反应。通过真空除去乙醇。然后用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)稀释残余物。将有机相和水相分离。将水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷:甲醇；10:1)纯化以得到呈黄色固体形式的化合物1-3(7.5g，56％)。TLC：二氯甲烷:甲醇＝10:1，UV 254nm。Rf(化合物3)＝0.3
Figure BDA0003516314020000623
在室温下向化合物1-3(5g，20.5mmol，1.0当量)和化合物1-4(3.3g，24.6mmol，1.2当量)于正丁醇(100mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(0.72g，4.1mmol，0.2当量)。然后将所得悬浮液加热到130℃持续3小时。通过TLC监测反应。通过真空除去正丁醇。然后用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)稀释残余物。将有机相和水相分离。将水相用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过利用硅胶的柱色谱法(二氯甲烷:甲醇；10:1)纯化以得到呈黄色固体形式的化合物1-5(6.2g，87％)。TLC：二氯甲烷:甲醇＝10:1，UV 254nm。Rf(化合物5)＝0.2
Figure BDA0003516314020000631
将化合物1-5(1.3g，3.8mmol，1.0当量)和乙二胺(1.15g，19mmol，5.0当量)溶解在异丙醇(10mL)中，添加两滴浓HCl，然后在150℃下用微波处理混合物持续2小时。在真空中去除溶剂和过量乙二胺，将残余物通过反相柱纯化以提供呈白色固体形式的化合物1-7(480mg，35％)。1H NMR(400MHz,CD3OH):δ8.55-8.45(br.s,1H),7.69-7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.73-6.59(m,2H),5.81(s,1H),5.30-5.25(m,1H),3.83(s,2H),3.68-3.41(m,7H),2.96(s,3H),2.80-2.65(m,6H),2.23(s,3H)和1.31-1.29(m,3H)。LCMS:[M+1]＝560,[M-1]＝558。
Figure BDA0003516314020000632
向化合物1-7(480mg，1.32mmol，1.0当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(380mg，1.98mmol，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(357mg，2.64mmol，2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(510mg，3.96mmol，3.0当量)于二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中添加化合物1-8(268mg，1.32mmol，1.0当量)。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。反应混合物的TLC分析示出完全转化成所期望的产物。然后向混合物中添加水，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水洗涤有机层。将残余物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过利用硅胶(二氯甲烷:甲醇；10:1)的柱色谱法纯化以得到呈白色固体形式的化合物1-9(213g，29％)。TLC：二氯甲烷:甲醇＝10:1，UV254nm；Rf(化合物9)＝0.1
Figure BDA0003516314020000641
将化合物1-9(213mg，0.39mmol，1.0当量)于三氟乙酸/二氯甲烷(2mL/2mL)中的混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2小时。反应混合物的LCMS分析示出完全转化成所期望的产物。将残余物在减压下浓缩以得到呈黄色固体形式的化合物1-10(310mg，粗品)。
Figure BDA0003516314020000642
向化合物1-10(310mg，0.69mmol，1.0当量)、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(393mg，1.04mmol，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(222mg，1.72mmol，2.5当量)于二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中添加化合物1-11(89mg，0.69mmol，1.0当量)。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。反应混合物的TLC分析示出完全转化成所期望的产物。然后向混合物中添加水，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水洗涤有机层。将残余物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱纯化以提供呈黄色固体形式的化合物1(8.0mg，21％)。1H NMR(400MHz,CD3OH):δ8.55-8.45(br.s,1H),7.69-7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.73-6.59(m,2H),5.81(s,1H),5.30-5.25(m,1H),3.83(s,2H),3.68-3.41(m,7H),2.96(s,3H),2.80-2.65(m,6H),2.23(s,3H)和1.31-1.29(m,3H)。LCMS:[M+1]＝560,[M-1]＝558。
实例2
化合物2
Figure BDA0003516314020000651
方案5.化合物2的合成。
Figure BDA0003516314020000652
化合物1-7的合成在实例1中示出。向化合物1-7(200mg，0.55mmol，1.0当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(159mg，0.83mmol，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(149mg，1.1mmol，2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(213mg，1.65mmol，3.0当量)于二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中添加化合物2-1(127mg，0.55mmol，1.0当量)。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。反应混合物的TLC分析示出完全转化成所期望的产物。然后向混合物中添加水，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水洗涤有机层。将残余物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过利用硅胶(二氯甲烷:甲醇；10:1)的柱色谱法纯化以得到呈白色固体形式的化合物2-2(105mg，33％)。TLC：二氯甲烷:甲醇＝10:1，UV 254nm；Rf(化合物2-2)＝0.1
Figure BDA0003516314020000661
向化合物2-2(105mg，0.18mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加盐酸/甲醇(4N，5mL)，然后在35℃下搅拌混合物持续3小时。反应混合物的LCMS分析示出完全转化成所期望的产物。将残余物在减压下浓缩以得到呈黄色固体形式的化合物2-3(110mg，粗品)。
Figure BDA0003516314020000662
向化合物2-3(110mg，0.23mmol，1.0当量)、丙基膦酸酐(110mg，0.35mmol，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(89mg，0.69mmol，3.0当量)于二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中添加化合物2-4(30mg，0.23mmol，1.0当量)。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。反应混合物的TLC分析示出完全转化成所期望的产物。然后向混合物中添加水，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水洗涤有机层。将残余物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱纯化以提供呈白色固体形式的化合物2(39mg，29％)。LCMS:[M+1]＝588HNMR(400MHz,DMSO):δ10.47(m,1H),9.85(m,1H),8.20(m,2H),7.63(m,2H),7.35-7.33(m,2H),6.86(m,1H),6.60(m,1H),5.70(m,1H),4.75(s,1H),4.00(s,3H),3.88(s,2H),3.78(m,3H),3.75(m,3H),3.49(m,4H),3.13(m,4H),7.75(m,8H)和2.22(s,3H)。
实例3
化合物3
Figure BDA0003516314020000671
Figure BDA0003516314020000681
方案6.化合物3的合成。
Figure BDA0003516314020000682
化合物1-7的合成在实例1中示出。向化合物1-7(130mg，0.36mmol，1.0当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(103mg，0.54mmol，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(97mg，0.72mmol，2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(139mg，1.08mmol，3.0当量)于二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中添加化合物3-1(77mg，0.36mmol，1.0当量)。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。反应混合物的TLC分析示出完全转化成所期望的产物。然后向混合物中添加水，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水洗涤有机层。将残余物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过利用硅胶(二氯甲烷:甲醇；10:1)的柱色谱法纯化以得到呈白色固体形式的化合物3-2(70mg，35％)。TLC：二氯甲烷:甲醇＝10:1，UV 254nm；Rf(化合物3-2)＝0.3
Figure BDA0003516314020000691
向化合物3-2(70mg，0.12mmol，1.0当量)于甲醇(10mL)中的溶液中添加盐酸/甲醇(4N，5mL)，然后在35℃下搅拌混合物持续3小时。反应混合物的LCMS分析示出完全转化成所期望的产物。将残余物在减压下浓缩以得到呈黄色固体形式的化合物3-3(70mg，粗品)。
Figure BDA0003516314020000692
向化合物3-3(70mg，0.15mmol，1.0当量)、六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(86mg，0.23mmol，1.5当量)和N,N-二异丙基乙胺(48mg，0.37mmol，2.5当量)于二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中添加化合物3-4(89mg，20mmol，1.0当量)。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。反应混合物的TLC分析示出完全转化成所期望的产物。然后向混合物中添加水，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水洗涤有机层。将残余物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残余物通过反相柱纯化以提供呈黄色固体形式的化合物3(9.0mg，11％)。LCMS:[M+1]＝572HNMR(400MHz,DMSO):δ8.30(m,1H),7.63-7.61(m,2H),7.41-7.39(m,2H),6.79-6.68(m,2H),5.74(m,1H),4.74-4.39(m,1H),3.93-3.80(m,4H),3.74-3.46(m,8H),2.99-2.68(m,6H),2.27(s,3H)和2.22-1.94(m,6H)。
实例4
(2S)-N-[2-[[2-[4-(氰甲基)苯胺基]-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(化合物4)
Figure BDA0003516314020000701
Figure BDA0003516314020000711
方案7.化合物4的合成。
Figure BDA0003516314020000712
向MeCN(6.41g，156.04mmol，8.21mL)于THF(200mL)中的溶液中添加n-BuLi(己烷中的2.5M，62.4mL)，在-78℃下搅拌0.5小时。之后，将环丁烷甲酸乙酯(10g，78.02mmol，10.78mL)于THF(200mL)中的溶液添加到混合物中，并在-78℃下搅拌0.5℃。然后将混合物温热到-45℃并搅拌2小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(80×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈黄色油状物形式的3-环丁基-3-氧代-丙腈(10g，粗品)，其将在下一步骤中直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.6(s,2H),2.98-2.96(m,1H),2.90-2.89(m,1H),2.8(s,2H),2.72-2.70(m,2H),2.55-2.52(m,2H)。
Figure BDA0003516314020000721
向3-环丁基-3-氧代-丙腈(9.5g，77.14mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(4.25g，84.85mmol，4.12mL)。将混合物在75℃下搅拌12小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(100×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000723
80g
Figure BDA0003516314020000724
硅胶快速柱，在50毫升/分钟下的0％～10％DCM/MEOH的洗脱液)纯化以提供呈黄色油状物形式的5-环丁基-1H-吡唑-3-胺(4.7g，30.83mmol，40％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.94-5.48(m,2H),5.60(s,1H),3.43-3.32(m,1H),2.32-2.21(m,2H),2.14-2.03(m,2H),2.01-1.78(m,2H)。
Figure BDA0003516314020000722
向2,4,6-三氯嘧啶(3g，16.36mmol)于丁烷-1-醇(30mL)中的溶液中添加DIPEA(6.34g，49.07mmol)和5-环丁基-1H-吡唑-3-胺(2.24g，16.36mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(100×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000725
20g
Figure BDA0003516314020000726
硅胶快速柱，在50毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈浅黄色固体形式的2,6-二氯-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(3g，9.50mmol，58％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.34(s,1H),10.80-10.62(m,1H),7.81(s,1H),5.86(s,1H),3.56-3.52(m,1H),2.33-2.30(m,2H),2.18-2.12(m,2H),2.02-1.97(m,1H),1.89-1.84(m,1H)。
Figure BDA0003516314020000731
向2,6-二氯-N-(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺(3g，10.56mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加DIPEA(4.09g，31.67mmol)和N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.03g，12.67mmol)。将混合物在80℃下搅拌5小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(100×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000734
20g
Figure BDA0003516314020000733
硅胶快速柱，在50毫升/分钟下的0％～40％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈浅黄色固体形式的N-[2-[[2-氯-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.6g，5.74mmol，54％产率，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.01(s,1H),9.62(s,1H),7.25-7.01(m,1H),6.94-6.77(m,1H),6.40(s,2H),3.54-3.41(m,1H),3.31(s,2H),3.11(d,J＝5.2Hz,2H),2.32-2.22(m,2H),2.20-2.07(m,2H),1.98-1.91(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.38(s,9H)。
Figure BDA0003516314020000732
将N-[2-[[2-氯-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.6g，6.37mmol)、2-(4-氨基苯基)乙腈(1.01g，7.65mmol)、Pd(OAc)2(143mg，0.637mmol)、[2-(2-二苯基磷酰苯氧基)苯基]-二苯基-磷烷(687mg，1.27mmol)和Cs2CO3(2.08g，6.37mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在100℃下在N2气氛下搅拌12小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000743
20g
Figure BDA0003516314020000744
硅胶快速柱，在50毫升/分钟下的0％～10％DCM/MeOH的洗脱液)纯化以提供呈棕色固体形式的N-[2-[[2-[4-(氰甲基)苯胺基]-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，2.78mmol，44％产率，70％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.07-11.74(m,1H),9.15-8.74(m,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(s,1H),6.38-6.21(m,1H),6.04-5.84(m,1H),5.80(s,1H),3.96(s,2H),3.55-3.45(m,2H),3.38-3.35(m,1H),3.25-3.15(m,3H),2.31(d,J＝8.0Hz,2H),2.21-2.15(m,2H),2.01-1.95(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.43(s,9H)。
Figure BDA0003516314020000741
将N-[2-[[2-[4-(氰甲基)苯胺基]-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2g，3.97mmol)于HCl/二噁烷(4M，30mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈浅黄色固体形式的2-[4-[[4-(2-氨乙基氨基)-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙腈(1.7g，粗品)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020000742
向2-[4-[[4-(2-氨乙基氨基)-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]乙腈(700mg，1.73mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(673mg，5.20mmol)和HATU(792mg，2.08mmol)以及(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(211mg，1.04mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈浅黄色固体形式的N-[(1S)-2-[2-[[2-[4-(氰甲基)苯胺基]-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，粗品)。
Figure BDA0003516314020000751
将N-[(1S)-2-[2-[[2-[4-(氰甲基)苯胺基]-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.2g2.04mmol)于HCl/二噁烷(4M，50mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的(2S)-N-[2-[[2-[4-(氰甲基)苯胺基]-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-(甲氨基)丙酰胺(1g，粗品)，其在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020000752
(2S)-N-[2-[[2-[4-(氰甲基)苯胺基]-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-(甲氨基)丙酰胺(4-11)的合成在实例4中示出。在0℃下向4-11(100mg，0.205mmol)于DCM(10mL)和DIPEA(61mg，0.47mmol)中的溶液添加丙-2-烯酰氯(22mg，0.245mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(水(0.04％NH3.H2O+10mMNH4HCO3)-ACN)纯化以提供呈白色固体形式的(2S)-N-[2-[[2-[4-(氰甲基)苯胺基]-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(22mg，0.04mmol，20％产率，98.9％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.920分钟,MS(ESI)m/z＝543.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.80(s,1H),8.95-8.67(m,2H),8.12-7.87(m,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.76-6.68(m,1H),6.31(s,1H),6.20-6.04(m,2H),5.92(s,1H),5.71-5.61(m,1H),5.03-4.59(m,1H),3.92(s,2H),3.51-3.42(m,2H),3.33-3.31(m,2H),3.29(s,1H),2.93-2.76(m,3H),2.27(,J＝8.4Hz,2H),2.12(m,J＝2.4,9.2Hz,2H),1.99-1.93(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.27-1.21(m,3H)。手性SFC：tR＝4.652分钟(仪器柱：Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃；UV检测：220nm)，ee％＝100％。[α]D 20＝-31.0(c＝0.10，MeOH)。
实例5
N-[(1S)-2-[2-[[2-[4-(氰甲基)苯胺基]-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-丁-2-炔酰胺(化合物5)
Figure BDA0003516314020000761
Figure BDA0003516314020000771
方案8.化合物5的合成。
向(2S)-N-[2-[[2-[4-(氰甲基)苯胺基]-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-(甲氨基)丙酰胺(100mg，0.205mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(93mg，0.246mmol)、DIPEA(80mg，0.614mmol)和丁-2-辛炔酸(21mg，0.246mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相：[水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：25％-55％，8分钟)纯化以提供呈浅黄色固体形式的N-[(1S)-2-[2-[[2-[4-(氰甲基)苯胺基]-6-[(5-环丁基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-丁-2-炔酰胺(27.3mg，0.049mmol，24％产率，98.62％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.971分钟,MS(ESI)m/z＝555.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.80(s,1H),8.93-8.71(m,2H),8.08-7.95(m,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.40-6.06(m,2H),5.91(s,1H),4.93-4.86(m,1H),3.92(s,2H),3.50-3.40(m,2H),3.31(s,2H),3.27(d,J＝5.6Hz,1H),3.05(s,3H),2.27(d,J＝8.4Hz,2H),2.16-2.11(m,2H),2.01(d,J＝14.4Hz,3H),1.96-1.91(m,1H),1.84(d,J＝9.6Hz,1H),1.33-1.23(m,3H)。手性SFC：tR＝5.335分钟(仪器柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um；流动相：含40％的异丙醇(0.05％DEA)的CO2；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃；UV检测：220nm)，ee％＝98.86％。[α]D 20＝-17.0(c＝-108，MeOH)。
实例6
(2S)-N-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(化合物6)
Figure BDA0003516314020000781
方案9.化合物6的合成。
Figure BDA0003516314020000782
向N-(6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)-5-环丁基-噻唑-2-胺(1.3g，4.41mmol)和N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(5g，31.21mmol)于DMSO(30mL)中的溶液中添加DIPEA(1.71g，13.23mmol)。将混合物在80℃下搅拌24小时。将混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000793
12g
Figure BDA0003516314020000794
硅胶快速柱，在60毫升/分钟下的0％～50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈白色固体形式的N-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.23mmol，73％产率，90％纯度)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020000791
将N-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.58mmol)于HCl/二噁烷(4M，20mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的N6-(2-氨乙基)-N4-(5-环丁基噻唑-2-基)-2-乙基-嘧啶-4,6-二胺(2.8g，粗品)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020000792
向N6-(2-氨乙基)-N4-(5-环丁基噻唑-2-基)-2-乙基-嘧啶-4,6-二胺(1.2g，1.51mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(689mg，1.81mmol)和DIPEA(585mg，4.53mmol)以及(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(368mg，1.81mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000795
12g
Figure BDA0003516314020000796
硅胶快速柱，在60毫升/分钟下的0％～10％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的N-[(1S)-2-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(650mg，1.16mmol，77％产率)。
Figure BDA0003516314020000801
将N-[(1S)-2-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(650mg，1.29mmol)于HCl/二噁烷(4M，0.32mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色油状物形式的(2S)-N-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-(甲氨基)丙酰胺(860mg，粗品)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020000802
在0℃下向(2S)-N-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-(甲氨基)丙酰胺(350mg，0.52mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(135mg，1.04mmol)和丙-2-烯酰氯(47mg，0.52mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用H2O(50mL)稀释，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000804
20g
Figure BDA0003516314020000803
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～10％DCM/MeOH的洗脱液)纯化以提供呈白色固体形式的(2S)-N-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(18.8mg，0.04mmol，7％产率，96.5％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝2.197分钟,MS(ESI)m/z＝458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.88(s,1H),8.23-7.92(m,1H),7.17-6.96(m,2H),6.80-6.76(m,1H),6.24-6.11(m,1H),5.89(s,1H),5.80-5.67(m,1H),5.08-4.65(m,1H),3.73-3.64(m,1H),3.36-3.26(m,4H),2.98-2.79(m,3H),2.68(q,J＝7.6Hz,2H),2.42-2.36(m,2H),2.16-2.08(m,2H),2.05-1.97(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.36-1.33(m,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。手性SFC：tR＝2.953分钟(仪器柱：Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃，UV检测：220nm)，ee％＝96.90％。[α]D 20＝-123.0(c＝-108，MeOH)。
实例7
(2S)-N-[2-[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氧乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(化合物7)
Figure BDA0003516314020000811
方案10.化合物7的合成。
Figure BDA0003516314020000821
向4,6-二氯-2-乙基-嘧啶(1g，5.65mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.76g，8.47mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(911mg，5.65mmol)。将混合物在80℃下搅拌2.5小时。将混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000823
12g
Figure BDA0003516314020000824
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～20％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈无色油状物形式的N-[2-(6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.99mmol，35％产率)。
Figure BDA0003516314020000822
将N-[2-(6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.994mmol)、5-环丁基噻唑-2-胺(230mg，1.49mmol)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯、双环己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙苯基)苯基]膦(180mg，0.20mmol)、Cs2CO3(645mg，1.99mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后在N2气氛下在80℃下将混合物搅拌1小时。将混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000826
40g
Figure BDA0003516314020000825
硅胶快速柱，在100毫升/分钟下的0％～30％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈黄色油状物形式的N-[2-[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.715mmol，72％产率)。
Figure BDA0003516314020000831
将N-[2-[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.715mmol)于HCl/二噁烷(4M，10mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色油状物形式的N-[6-(2-氨基乙氧基)-2-乙基-嘧啶-4-基]-5-环丁基-噻唑-2-胺(220mg，粗品)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020000832
向N-[6-(2-氨基乙氧基)-2-乙基-嘧啶-4-基]-5-环丁基-噻唑-2-胺(220mg，0.689mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(314mg，0.826mmol)、DIEA(267mg，2.07mmol)和(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(154mg，0.758mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000835
12g
Figure BDA0003516314020000834
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～10％DCM/MeOH的洗脱液)纯化以提供呈白色固体形式的N-[(1S)-2-[2-[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氧乙基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.59mmol，86％产率)。
Figure BDA0003516314020000833
将N-[(1S)-2-[2-[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氧乙基氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.59mmol)于HCl/二噁烷(4M，3mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色油状物形式的(2S)-N-[2-[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氧乙基]-2-(甲氨基)丙酰胺(420mg，粗品)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020000841
在0℃下向(2S)-N-[2-[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氧乙基]-2-(甲氨基)丙酰胺(420mg，0.59mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加DIEA(153mg，1.18mmol)和丙-2-烯酰氯(54mg，0.59mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用H2O(50mL)稀释，并用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过制备型HPLC(水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-ACN)纯化以提供呈白色固体形式的(2S)-N-[2-[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氧乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(29.2mg，0.06mmol，10％产率，96％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝2.214分钟,MS(ESI)m/z＝459.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝7.04(d,J＝1.2Hz,1H),6.79-6.61(m,1H),6.28-6.16(m,1H),6.14(s,1H),5.79-5.67(m,1H),5.11(d,J＝7.2Hz,1H),4.46-4.35(m,2H),3.75-3.50(m,3H),3.06-2.88(m,3H),2.83(q,J＝7.6Hz,2H),2.48-2.38(m,2H),2.25-2.14(m,2H),2.13-2.02(m,1H),2.01-1.89(m,1H),1.45-1.34(m,6H)。手性SFC：tR＝2.711分钟(仪器柱：Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃，UV检测：220nm)，ee％＝100％。[α]D 20＝-161(c＝-108，MeOH)。
实例8
(E)-N-[(1S)-2-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-4-(二甲氨基)-N-甲基-丁-2-烯酰胺(化合物8)
Figure BDA0003516314020000851
方案11.化合物8的合成。
Figure BDA0003516314020000852
向N-(6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)-5-环丁基-噻唑-2-胺(500mg，1.70mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIEA(657mg，5.09mmol)和N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.36g，8.48mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(60mL)中并过滤，收集滤饼，将所述滤饼干燥以提供呈棕色固体形式的N-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，产率91％)。LCMS:在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.070分钟,MS(ESI)m/z＝419.1[M+H]+。
Figure BDA0003516314020000861
将N-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.55mmol)于HCl/二噁烷(20mL，4M)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈棕色固体形式的N4-(2-氨乙基)-N6-(5-环丁基噻唑-2-基)-2-乙基-嘧啶-4,6-二胺(800mg，产率97％)。LCMS:在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝0.886分钟,MS(ESI)m/z＝318.9[M+H]+。
Figure BDA0003516314020000862
向N4-(2-氨乙基)-N6-(5-环丁基噻唑-2-基)-2-乙基-嘧啶-4,6-二胺(800mg，2.51mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.15g，3.01mmol)、(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(612mg，3.01mmol)和DIEA(974mg，7.54mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(60mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000863
12g
Figure BDA0003516314020000864
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％-10％甲醇/二氯甲烷的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的N-[(1S)-2-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(600mg，47％产率)。LCMS:在5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝0.884分钟,MS(ESI)m/z＝504.2[M+H]+。
Figure BDA0003516314020000871
将N-[(1S)-2-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.19mmol)于HCl/二噁烷(20mL，4M)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的(2S)-N-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-(甲氨基)丙酰胺(600mg，100％产率)。LCMS:在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝0.882分钟,MS(ESI)m/z＝404.0[M+H]+。
Figure BDA0003516314020000872
向(2S)-N-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-(甲氨基)丙酰胺(150mg，0.371mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加DIEA(144mg，1.12mmol)、HATU(169mg，0.446mmol)和(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(52mg，0.408mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；水(0.04％HCl)-ACN；B％从30％到60％；梯度时间：8分钟；流速：25毫升/分钟)纯化以提供呈白色固体形式的(E)-N-[(1S)-2-[2-[[6-[(5-环丁基噻唑-2-基)氨基]-2-乙基-嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-4-(二甲氨基)-N-甲基-丁-2-烯酰胺(14mg，7％产率，96.56％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_E_Shimadzu.lcm中tR＝1.180分钟,MS(ESI)m/z＝515.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ＝6.99(s,1H),6.83-6.69(m,1H),6.56-6.45(m,1H),5.86(s,1H),5.06-5.01(m,1H),3.71-3.63(m,1H),3.50-3.44(m,3H),3.40-3.33(m,1H),3.15-3.07(m,2H),3.02-2.87(m,2H),2.74-2.68(m,3H),2.46-2.38(m,2H),2.26(s,4H),2.23-2.14(m,4H),2.09-2.02(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.44-1.36(m,6H)。
实例9
(2S)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(化合物9)
Figure BDA0003516314020000881
Figure BDA0003516314020000891
方案12.化合物9的合成。
Figure BDA0003516314020000892
在0℃下向4,6-二氯-2-甲基-嘧啶(930mg，5.71mmol)和5-苯基噻唑-2-胺(914mg，5.19mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(1.16g，10.37mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。通过在0℃下添加H2O(20mL)使混合物淬灭，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage 4g硅胶快速柱；在20毫升/分钟下的0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈浅黄色固体形式的N-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-5-苯基-噻唑-2-胺(1.5g，62％产率，97％纯度)。LCMS:在0-60AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝3.158分钟,MS(ESI)m/z＝303.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.80(s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,2H),6.74(s,1H),1.79(s,3H)。
Figure BDA0003516314020000901
将N-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-5-苯基-噻唑-2-胺(1.5g，4.95mmol)、N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.38g，14.86mmol)、DIPEA(1.28g，9.91mmol)于DMSO(30mL)中的混合物在100℃下搅拌12小时。通过添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage 12g硅胶快速柱；在60毫升/分钟下的0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，71％产率)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝2.129分钟,MS(ESI)m/z＝427.3[M+H]+。
Figure BDA0003516314020000902
将N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.17mmol)于HCl/二噁烷(30mL，4M)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈浅黄色固体形式的N4-(2-氨乙基)-2-甲基-N6-(5-苯基噻唑-2-基)嘧啶-4,6-二胺(425mg，产率99％，HCl盐)。LCMS:在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝0.892分钟,MS(ESI)m/z＝327.2[M+H]+。
Figure BDA0003516314020000911
向N4-(2-氨乙基)-2-甲基-N6-(5-苯基噻唑-2-基)嘧啶-4,6-二胺(380mg，1.05mmol，HCl盐)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(477mg，1.26mmol)和DIPEA(406mg，3.14mmol)以及(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(234mg，1.15mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在H2O(10mL)和EtOAc(20mL)之间分配。将有机相分离，用H2O(20mL×5)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。残余物通过快速硅胶色谱法(Biotage 12g硅胶快速柱；在40毫升/分钟下的0％-50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈浅黄色固体形式的N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(392mg，73％产率)。LCMS:在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.108分钟,MS(ESI)m/z＝512.4[M+H]+。
Figure BDA0003516314020000912
向N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(392mg，0.77mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(20mL，4M)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(460mg，粗品)。LCMS:在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝0.913分钟,MS(ESI)m/z＝412.3[M+H]+。
Figure BDA0003516314020000921
向(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(200mg，0.49mmol)于DCM(10mL)和DIPEA(188mg，1.46mmol)中的溶液中添加丙-2-烯酰氯(39mg，0.44mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过在25℃下添加H2O(15mL)使混合物淬灭，然后用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150×25mm×5um：水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-ACN；B％从25％到55％；梯度时间：8分钟；流速：25毫升/分钟)纯化以提供呈白色固体形式的(2S)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(60mg，27％产率)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.959分钟,MS(ESI)m/z＝466.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.08-7.89(m,1H),7.74(s,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H)，6.77-6.70(m,1H),6.16-6.04(m,2H),5.86(s,1H),5.71-5.61(m,1H),5.02-4.97(m,1H),3.25-3.21(m,4H),2.91&2.74(s,3H),2.38(s,3H),1.29-1.22(m,3H)。手性SFC：tR＝4.349分钟(仪器柱：Chiralcel OD-3100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃；UV检测：220nm)，ee％＝98.126％。[α]D 20＝-15.0(c＝0.10，MeOH)。
实例10
(2S)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-[甲基(丙酰基)氨基]丙酰胺(化合物10)
Figure BDA0003516314020000931
方案13.化合物10的合成。
(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(11-7)的合成在实例11中示出。向11-7(300mg，0.67mmol，HCl盐)于DMF(5mL)中的溶液中添加丙酰氯(61mg，0.67mmol)和DIPEA(173mg，1.34mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。通过在25℃下添加H2O(5mL)使混合物淬灭，然后用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(柱：Agela DuraShell C18 150×25mm×5um：水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-ACN；B％从35％到65％；梯度时间：8分钟；流速：25毫升/分钟)纯化以提供呈白色固体形式的(2S)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-[甲基(丙酰基)氨基]丙酰胺(46mg，14％产率，96％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.946分钟,MS(ESI)m/z＝468.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.08(s,1H),8.01&7.77(s,1H),7.73(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(s,1H),5.85(s,1H),5.00-4.92(m,1H),3.27-3.22(m,4H),2.78&2.65(s,3H),2.34(s,3H),2.32-2.28(m,2H),1.27-1.17(m,3H),1.00-0.95(m,3H)。手性SFC：tR＝4.373分钟(仪器柱：ChiralcelOD-3100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃，UV检测：220nm)，ee％＝96.476％。[α]D 20＝-7.0(c＝0.10，MeOH)。
实例11
(E)-4-(二甲氨基)-N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-2-氧代-乙基]丁-2-烯酰胺(化合物11)
Figure BDA0003516314020000941
方案14.化合物11的合成。
Figure BDA0003516314020000951
向N-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-5-苯基-噻唑-2-胺(500mg，1.65mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIEA(640mg，4.95mmol)和N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.65g，16.51mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(60mL)中并过滤，收集滤饼，将所述滤饼干燥以提供呈棕色固体形式的N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.5g，产率99％)。LCMS:在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.050分钟,MS(ESI)m/z＝427.0[M+H]+。
Figure BDA0003516314020000952
将N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1g，0.914mmol)于HCl/二噁烷(30mL，4M)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈棕色固体形式的N4-(2-氨乙基)-2-甲基-N6-(5-苯基噻唑-2-基)嘧啶-4,6-二胺(480mg，产率97％)。LCMS:在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝0.875分钟,MS(ESI)m/z＝326.9[M+H]+。
Figure BDA0003516314020000961
向N4-(2-氨乙基)-2-甲基-N6-(5-苯基噻唑-2-基)嘧啶-4,6-二胺(480mg，1.47mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(670mg，1.76mmol)、(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(358mg，1.76mmol)和DIEA(570mg，4.41mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用EtOAc(60mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(60mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000963
12g
Figure BDA0003516314020000964
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％-10％甲醇/二氯甲烷的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(360mg，48％产率)。LCMS:在5-95AB_1.5min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝0.871分钟,MS(ESI)m/z＝512.2[M+H]+。
Figure BDA0003516314020000962
将N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(360mg，0.703mmol)于HCl/二噁烷(20mL，4M)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以得到呈黄色固体形式的(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(363mg，99％产率)。LCMS:在0-60AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝0.867分钟,MS(ESI)m/z＝412.0[M+H]+。
Figure BDA0003516314020000971
向(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(150mg，0.364mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(166mg，0.437mmol)、(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(52mg，0.401mmol)和DIEA(141mg，1.09mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 75*30mm*3um；水(0.04％HCl)-ACN；B％从30％到60％；梯度时间：8分钟；流速：25毫升/分钟)纯化以提供呈白色固体形式的(E)-4-(二甲氨基)-N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-2-氧代-乙基]丁-2-烯酰胺(17.9mg，9％产率，98.49％纯度)。LCMS:在0-60AB_4min_E_Shimadzu.lcm中tR＝1.121分钟,MS(ESI)m/z＝523.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ＝7.59-7.57(m,3H),7.39(t,J＝36Hz,2H),7.28(t,J＝36Hz,1H),6.83-6.79(m,1H),6.57-6.53(m,1H),5.91(s,1H),5.05-5.03(m,1H),3.48-3.45(m,3H),3.40-3.36(m,1H),3.15-3.08(m,2H),3.02-2.88(m,3H),2.47(s,3H),2.26-2.24(m,6H),1.45-1.36(m,3H)。
实例12
(2S)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]]-4-吡啶基]氧基]乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(化合物12)
Figure BDA0003516314020000981
方案15.化合物12的合成。
Figure BDA0003516314020000982
向N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.29g，14.20mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaH(681mg，17.04mmol，60％纯度)，并在0℃下搅拌0.5小时。之后，将2,4-二氯-6-甲基-吡啶(2.3g，14.20mmol)添加到反应混合物中，并在25℃下搅拌5小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000993
12g
Figure BDA0003516314020000994
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～30％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈黄色油状物形式的N-[2-[(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(700mg，2.44mmol，17％产率)。
Figure BDA0003516314020000991
将N-[2-[(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(700mg，2.44mmol)、5-苯基噻唑-2-胺(473mg，2.69mmol)、[2-(2-氨基苯)苯基]-甲基磺酰氧基-钯、双环己基-[3,6-二甲氧基-2-(2,4,6-三异丙苯基)苯基]膦(443mg，0.488mmol)、Cs2CO3(1.59g，4.88mmol)在于二噁烷(20mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后在N2气氛下在80℃下将混合物搅拌12小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020000996
20g
Figure BDA0003516314020000995
硅胶快速柱，在60毫升/分钟下的0％～50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈棕色固体形式的N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基]氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(587mg，1.38mmol，56％产率)。
Figure BDA0003516314020000992
将N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基]氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(587mg，1.38mmol)于HCl/二噁烷(4M，0.34mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的N-[4-(2-氨基乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]-5-苯基-噻唑-2-胺(700mg，粗品，HCl盐)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020001001
向N-[4-(2-氨基乙氧基)-6-甲基-2-吡啶基]-5-苯基-噻唑-2-胺(0.7g，1.35mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(616mg，1.62mmol)和DIPEA(524mg，4.05mmol)和(2R)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(274mg，1.35mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001002
12g
Figure BDA0003516314020001003
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～70％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基]氧基]乙氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.07mmol，80％产率)。
Figure BDA0003516314020001011
将N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基]氧基]乙氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.07mmol)于HCl/二噁烷(4M，10mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基]氧基]乙基]丙酰胺(690mg，粗品，HCl盐)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020001012
向(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基]氧基]乙基]丙酰胺(390mg，0.654mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加DIPEA(254mg，1.96mmol)和丙-2-烯酰氯(59mg，0.654mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001013
12g
Figure BDA0003516314020001014
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～10％DCM/MeOH的洗脱液)纯化以提供呈白色固体形式的(2S)-N-[2-[[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]-4-吡啶基]氧基]乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(75.6mg，0.159mmol，24％产率，98％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.562分钟,MS(ESI)m/z＝466.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.13(s,1H),8.32-8.01(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.22(m,1H),6.79-6.68(m,1H),6.46(s,1H),6.40(d,J＝1.6Hz,1H),6.18-6.04(m,1H),5.74-5.59(m,1H),5.06-4.61(m,1H),4.10-4.01(m,2H),3.53-3.41(m,2H),2.94-2.75(m,3H),2.44(s,3H),1.30-1.23(m,3H)。手性SFC：tR＝4.609分钟(仪器柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃，检测：220nm)，ee％＝100％。[α]D 20＝-76.0(c＝0.10，MeOH)。
实例13
(2S)-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(化合物13)
Figure BDA0003516314020001021
方案16.化合物13的合成。
Figure BDA0003516314020001031
向4,6-二氯-2-甲基-嘧啶(5g，30.67mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加Cs2CO3(14.99g，46.01mmol)和N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.94g，30.67mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001034
20g
Figure BDA0003516314020001033
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～40％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈黄色油状物形式的N-[2-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(4g，13.90mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.99(m,J＝5.2Hz,1H),6.89(s,1H),4.33(m,J＝5.6Hz,2H),3.29(m,J＝5.6Hz,2H),2.50(s,3H),1.36(s,9H)。
Figure BDA0003516314020001032
将N-[2-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g，4.17mmol)、5-苯基噻唑-2-胺(808mg，4.59mmol)、呫吨(Xantphos)(483mg，0.834mmol)、Pd(OAc)2(94mg，0.417mmol)和K2CO3(865mg，6.26mmol)于二噁烷(30mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌2小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001035
20g
Figure BDA0003516314020001036
硅胶快速柱，在60毫升/分钟下的0％～40％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.87mmol，45％产率)。
Figure BDA0003516314020001041
将N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.87mmol)于HCl/二噁烷(4M，20mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用H2O(50mL)稀释，并通过添加NaHCO3水溶液将pH调节到8～9，然后用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001045
12g
Figure BDA0003516314020001044
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～10％DCM/MeOH的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的N-[6-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-5-苯基-噻唑-2-胺(580mg，1.77mmol，95％产率)。
Figure BDA0003516314020001042
向N-[6-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-5-苯基-噻唑-2-胺(580mg，1.77mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(808mg，2.13mmol)、DIEA(687mg，5.31mmol)和(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(396mg，1.95mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001046
12g
Figure BDA0003516314020001047
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～10％DCM/MEOH的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.683mmol，38％产率)。
Figure BDA0003516314020001043
将N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.683mmol)于HCl/二噁烷(4M，20mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]丙酰胺(367mg，0.676mmol，99％产率，76％纯度)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020001051
在0℃下向(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]丙酰胺(367mg，0.676mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加DIEA(262mg，2.03mmol)和丙-2-烯酰氯(61mg，0.676mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001053
12g
Figure BDA0003516314020001052
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～10％甲醇/二氯甲烷的洗脱液)纯化以提供呈白色固体形式的(2S)-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(53.3mg，113.10umol，17％产率，99％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.980分钟,MS(ESI)m/z＝467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝11.53(s,1H),8.29-8.01(m,1H),7.87-7.78(m,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.33-7.24(m,1H),6.79-6.66(m,1H),6.22(s,1H),6.16-6.03(m,1H),5.74-5.57(m,1H),5.06-4.59(m,1H),4.36-4.26(m,2H),3.53-3.38(m,2H),2.93-2.74(m,3H),2.53(s,3H),1.29-1.21(m,3H)。手性SFC：tR＝4.609分钟(仪器柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃，检测：220nm)，ee％＝98.63％。[α]D 20＝-239.0(c＝0.10，MeOH)。
实例14
(3S)-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]-4-丙-2-烯酰基-吗啉-3-甲酰胺(化合物14)
Figure BDA0003516314020001061
方案17.化合物14的合成。
Figure BDA0003516314020001062
将N-[2-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(3g，10.43mmol)、5-苯基噻唑-2-胺(2.02g，11.47mmol)、呫吨(1.21g，2.09mmol)、Pd(OAc)2(234mg，1.04mmol)和K2CO3(2.16g，15.64mmol)于二噁烷(50mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在80℃下在N2气氛下搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度，然后添加水(20mL)，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将有机层浓缩并将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法(0％到40％乙酸乙酯/石油醚)纯化以提供呈黄色固体形式的N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.33g，48％产率)。
Figure BDA0003516314020001071
将N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.33g，5.45mmol)于HCl/二噁烷(4M，30mL)中的溶液在20℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用H2O(20mL)稀释，并通过添加NaHCO3水溶液将pH调节到8～9，然后过滤。将滤饼干燥以提供呈黄色固体形式的N-[6-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-5-苯基-噻唑-2-胺(1.5g，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.80(s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,3H),6.24(s,1H),4.26-4.20(m,2H),3.30(s,2H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),2.52(s,3H)。
Figure BDA0003516314020001072
将(3S)-4-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸(311mg，1.34mmol)、HATU(557mg，1.47mmol)和DIEA(474mg，3.67mmol)于DMF(6mL)中的溶液中搅拌0.5小时，然后添加N-[6-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-5-苯基-噻唑-2-胺(400mg，1.22mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物通过在25℃下添加水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将有机层浓缩并通过利用硅胶的快速柱色谱法(0％到3％甲醇/二氯甲烷)纯化以提供呈黄色固体形式的(3S)-3-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨甲酰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(827mg，87％纯度)。
Figure BDA0003516314020001081
将(3S)-3-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨甲酰基]吗啉-4-甲酸叔丁酯(827mg，1.33mmol)于HCl/二噁烷(4M，20mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在甲醇(10mL)中，并通过添加饱和NaHCO3水溶液将其调节到pH＝8。将沉淀过滤、干燥以提供呈黄色固体形式的(3S)-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]吗啉-3-甲酰胺(400mg，65％产率)。
Figure BDA0003516314020001082
在0℃下向(3S)-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]吗啉-3-甲酰胺(100mg，0.23mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(46mg，0.45mmol)和丙-2-烯酰氯(21mg，0.23mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩并通过制备型HPLC(1_Welch Xtimate 75*40mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：35％-65％，10分钟)纯化以提供呈黄色固体形式的(3S)-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]-4-丙-2-烯酰基-吗啉-3-甲酰胺(11.1mg，10％产率)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.674分钟,MS(ESI)m/z＝495.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.52(s,1H),8.25-8.13(m,1H),7.81(s,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.31-7.25(m,1H),6.91-6.44(m,1H),6.61-6.43(m,1H),6.30-6.01(m,2H),5.79-5.58(m,1H),4.84-4.48(m,1H),4.38-4.10(m,4H),3.85-3.76(m,1H),3.63-3.39(m,5H),2.53(s,3H)。手性SFC：tR＝5.225分钟(柱：(S,S)-Whelk-0-350um*4.6mm I.D.，1.8um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.5毫升/分钟，柱温：35℃，ABPR：1500psi.Acq方法：Whelk0_3_EtOH_DEA_5_40_25ML。ee％＝96.46％。
实例15
(2S)-4甲基-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]-1-丙-2-烯酰基-哌嗪-2-甲酰胺(化合物15)
Figure BDA0003516314020001091
方案18.化合物15的合成。
Figure BDA0003516314020001101
向(2S)-1-叔丁氧羰基-4-(9H-芴-9-基甲氧羰基)哌嗪-2-羧酸(580mg，1.28mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(557mg，1.47mmol)和DIEA(316mg，2.44mmol)。0.5小时后，添加N-[6-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-5-苯基-噻唑-2-胺(400mg，1.22mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物，将所述残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法(0％到63％乙酸乙酯/石油醚)纯化以提供呈黄色固体形式的O4-(9H-芴-9-基甲基)(2S)-2-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨甲酰基]哌嗪-1,4-二甲酸O1-叔丁酯(740mg，76％产率)。
Figure BDA0003516314020001102
向O4-(9H-芴-9-基甲基)(2S)-2-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨甲酰基]哌嗪-1,4-二甲酸O1-叔丁酯(740mg，0.97mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加哌嗪(2.18g，25.25mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物，所述残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法(0％到3％甲醇/二氯甲烷，添加0.1％的氨(v/v))纯化以提供呈黄色固体形式的(2S)-2-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(440mg，82％产率)。
Figure BDA0003516314020001111
向(2S)-2-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(420mg，0.78mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加HCHO(35mg，1.17mmol)、NaBH3CN(73mg，1.17mmol)和AcOH(117mg，1.95mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。过滤混合物，在真空中浓缩滤液以提供呈棕色胶状物形式的(2S)-4-甲基-2-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(640mg，粗品)。
Figure BDA0003516314020001112
将(2S)-4-甲基-2-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(640mg，1.16mmol)于HCl/二噁烷(4M，20mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。向混合物中添加水(20mL)，用NaHCO3调节至pH＝8，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层浓缩以提供呈黄色固体形式的(2S)-4-甲基-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]哌嗪-2-甲酰胺(305mg，58％产率)。
Figure BDA0003516314020001121
在0℃下向(2S)-4-甲基-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]哌嗪-2-甲酰胺(100mg，0.22mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DIEA(57mg，0.44mmol)和丙-2-烯酰氯(20mg，0.22mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.2小时。过滤混合物，然后在真空中浓缩滤液以得到残余物。将所述残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：[水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：27％-53％，9分钟)纯化以提供呈白色固体形式的(2S)-4-甲基-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]-1-丙-2-烯酰基-哌嗪-2-甲酰胺(14.1mg，12％产率)。LCMS:在10-80CD_4min_Pos_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.991分钟,MS(ESI)m/z＝508.3[M-H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝11.02(s,1H),7.75-7.50(m,3H),7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.35-7.32(m,1H),6.78-6.45(m,1H),6.31(d,J＝3.6Hz,1H),6.05(s,1H),5.71(d,J＝10.8Hz,1H),5.23(s,1H),4.63-4.32(m,3H),3.81-3.61(m,2H),3.53-3.38(m,1H),3.35-2.92(m,1H),2.75(d,J＝10.8Hz,1H),2.59(d,J＝3.6Hz,3H),2.25(d,J＝14.4Hz,3H),2.12-2.01(m,3H)。手性SFC：tR＝4.859分钟(仪器柱：(S,S)-Whelk-0-3 50um*4.6mmI.D.，1.8um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：35℃，ABPR：1500psi.Acq方法：Whelk0_3_EtOH_DEA_5_40_28ML。ee％＝98.86％。[α]D 20＝-44.0(c＝0.05，MeOH)。
实例16
N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨基]-2-氧乙基]丁-2-烯酰胺(化合物16)
Figure BDA0003516314020001131
方案19.化合物16的合成。
Figure BDA0003516314020001132
将(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(273mg，1.34mmol)、HATU(557mg，1.47mmol)和DIEA(474mg，3.67mmol)于DMF(6mL)中的溶液中搅拌0.5小时，然后添加N-[6-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-5-苯基-噻唑-2-胺(400mg，1.22mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物通过在25℃下添加水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将有机层浓缩并通过利用硅胶的快速柱色谱法纯化(0％到3％醇/二氯甲烷)以提供呈黄色固体形式的N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨基]-2-氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(920mg，79％纯度)。
Figure BDA0003516314020001141
将N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(920mg，1.42mmol)于HCl/二噁烷(4M，20mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物，然后将残留物溶解在甲醇(10mL)中，并通过添加饱和NaHCO3水溶液将其额外调节至pH＝8。将沉淀过滤、干燥以提供呈黄色固体形式的(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]丙酰胺(425mg，57％产率)。
Figure BDA0003516314020001142
在0℃下向(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基]丙酰胺(100mg，0.24mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(49mg，0.48mmol)和丁-2-烯酰氯(29mg，0.27mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在真空中浓缩以得到残余物，所述残余物通过制备型HPLC(Welch Ximate 75*40mm*3um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：40％-70％，10分钟)纯化以提供呈黄色固体形式的N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[2-甲基-6-[(5-苯基噻唑-2-基)氨基]嘧啶-4-基]氧乙基氨基]-2-氧乙基]丁-2-烯酰胺(16.6mg，13％产率)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.1.832分钟,MS(ESI)m/z＝481.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.51(s,1H),8.24-7.92(m,1H),7.81(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),7.28(t,J＝7.2Hz,1H),6.76-6.56(m,1H),6.46-6.34(m,1H),6.20(s,1H),5.97-5.80(m,1H),5.11-4.95(m,1H),4.39-4.21(m,2H),3.52-3.36(m,2H),3.32-3.29(m,1H),3.22-3.08(m,1H),2.90-2.65(m,3H),2.53(s,3H),2.15-1.75(s,2H),1.29-1.14(m,3H)。
实例17
(2S)-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]-N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(化合物17)
Figure BDA0003516314020001151
方案20.化合物17的合成。
Figure BDA0003516314020001152
向N-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-5-(4-吡啶基)噻唑-2-胺(4.5g，14.81mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加DIPEA(1.91g，14.81mmol)和N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.75g，29.63mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001164
12g
Figure BDA0003516314020001165
硅胶快速柱，在60毫升/分钟下的0％～70％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(4g，9.36mmol，63％产率)。
Figure BDA0003516314020001161
将N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(4g，9.36mmol)于HCl/二噁烷(4M，20mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈棕色固体形式的N6-(2-氨乙基)-2-甲基-N4-[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-4,6-二胺(3g，9.16mmol，98％产率)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020001162
向N6-(2-氨乙基)-2-甲基-N4-[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-4,6-二胺(2g，6.11mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加DIPEA(2.37g，18.33mmol)和HATU(2.79g，7.33mmol)以及(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(1.37g，6.72mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001166
20g
Figure BDA0003516314020001167
硅胶快速柱，在80毫升/分钟下的0％～70％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈棕色固体形式的N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(3g，5.85mmol，95％产率)。
Figure BDA0003516314020001163
将N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(4g，7.80mmol)于HCl/二噁烷(4M，50mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈浅黄色固体形式的(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(2.4g，5.82mmol，74％产率)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020001171
向(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(200mg，0.48mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(188mg，1.45mmol)和丙-2-烯酰氯(44mg，0.48mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-ACN)纯化以提供呈浅黄色固体形式的(2S)-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]-N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(1.8mg，0.0037mmol，0.8％产率，96.0％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.806分钟,MS(ESI)m/z＝467.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ＝8.50-8.43(m,2H),7.93(s,1H),7.64-7.54(m,2H),6.77-6.59(m,1H),6.30-6.13(m,1H),5.89(s,1H),5.80-5.66(m,1H),5.00-4.98(m,1H),3.45-3.36(m,4H),3.05-2.86(m,3H),2.47(s,3H),1.43-1.35(m,3H)。手性SFC：tR＝3.727分钟(仪器柱：Chiralpak(AS-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃，检测：220nm)，ee％＝98.14％。[α]D 20＝-25.0(c＝0.1，MeOH)。
实例18
N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-2-氧代-乙基]丁-2-炔酰胺(化合物18)
Figure BDA0003516314020001181
方案21.化合物18的合成。
(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(17-6)的合成在实例17中示出。向(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(17-6，300mg，0.73mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加HATU(332mg，0.87mmol)、DIPEA(282mg，2.18mmol)和丁-2-炔酸(73mg，0.87mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-ACN)纯化以提供呈浅黄色固体形式的N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-2-氧代-乙基]丁-2-炔酰胺(42.1mg，0.088mmol，12％产率，99.5％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.468分钟,MS(ESI)m/z＝479.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.32(s,1H),8.55-8.47(m,2H),8.10-7.92(m,2H),7.59-7.52(m,2H),7.13(s,1H),5.87(s,1H),4.94-4.80(m,1H),3.29-3.23(m,4H),2.75-2.74(m,1H),3.04-2.71(m,2H),2.44-2.31(m,3H),2.01(d,J＝14.8Hz,3H),1.36-1.21(m,3H)。手性SFC：tR＝4.717分钟(仪器柱：Chiralcel OD-3
Figure BDA0003516314020001182
I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1.5分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃，检测：220nm)，ee％＝99.74％。
实例19
(2S)-N-[2-[甲基-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(化合物19)
Figure BDA0003516314020001191
方案22.化合物19的合成。
Figure BDA0003516314020001192
向N-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-5-(4-吡啶基)噻唑-2-胺(300mg，0.99mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIEA(766mg，5.93mmol)和N-[(2-甲氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(860mg，4.94mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。向混合物中添加水(20mL)，然后将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相分离、浓缩并通过利用硅胶的快速柱色谱法(0％到5％甲醇/二氯甲烷)纯化以提供呈黄色固体形式的N-[2-[甲基-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(420mg，68％产率)。
Figure BDA0003516314020001201
向N-[2-[甲基-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(420mg，0.95mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(10mL，4M)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的N4-(2-氨乙基)-N4,2-二甲基-N6-[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-4,6-二胺(498mg，粗品)，其将在下一步骤中直接使用而无需进一步纯化。
Figure BDA0003516314020001202
向(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(249mg，1.22mmol)于DMF(7mL)中的溶液中添加HATU(532mg，1.40mmol)、DIEA(301mg，2.33mmol)和N4-(2-氨乙基)-N4,2-二甲基-N6-[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-4,6-二胺(398mg，1.17mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法(0％到7％甲醇/二氯甲烷)纯化以提供呈黄色油状物形式的产物N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[甲基-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(175mg，24％产率)。
Figure BDA0003516314020001203
向N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[2-[甲基-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(175mg，0.33mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(10mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物浓缩以提供呈黄色固体形式的(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[甲基-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(211mg，粗品)，其将在下一步骤中直接使用而无需进一步纯化。
Figure BDA0003516314020001211
向(2S)-2-(甲氨基)-N-[2-[甲基-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]丙酰胺(171mg，0.40mmol)于H2O(5mL)和THF(5mL)中的溶液中添加Na2CO3(127mg，1.20mmol)，然后在0℃下添加丙-2-烯酰氯(36mg，0.40mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层浓缩并将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：水(0.04％NH3.H2O+10mMNH4HCO3)-ACN；B％：15％-55％，14分钟)；流速；25毫升/分钟)纯化以提供呈黄色固体形式的(2S)-N-[2-[甲基-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(3.3mg，2％产率)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝0.718分钟,MS(ESI)m/z＝481.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.58(d,J＝4.0Hz,2H),7.78(s,1H),7.42(d,J＝4.0Hz,2H),7.01(s,1H),6.54-6.30(m,2H),5.82-5.72(m,2H),5.14-5.09(m,1H),3.87-3.70(m,2H),3.56-3.42(m,2H),3.02(s,3H),2.95(s,3H),2.52(s,3H),1.33(d,J＝8.0Hz,3H)。手性SFC：tR＝4.239分钟柱：Chiralpak ND-3 100um*4.6mm,I.D.，3um，流动相：CO2中40％的异丙醇(0.05％的DEA)，流速:2.8毫升/分钟，柱温：35℃，ABPR：1500psi.Acq方法：ND_3_IPA_DEA_40_28ML。ee％＝96.54％。[α]D 20＝-13.3(c＝0.03，MeOH)。
实例20
(2S)-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]-N-[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]丙酰胺(化合物20)
Figure BDA0003516314020001221
方案23.化合物20的合成。
Figure BDA0003516314020001222
将N-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-5-(4-吡啶基)噻唑-2-胺(1.26g，4.15mmol)、N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(927mg，4.98mmol)、DIEA(643mg，4.98mmol)于DMSO(50mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。向混合物中添加水(30mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法(0％到100％乙酸乙酯/石油醚)纯化以提供呈黄色固体形式的N-[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.61g，68％产率)。
Figure BDA0003516314020001231
向N-[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.51g，3.33mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(50mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的N-[6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]-5-(4-吡啶基)噻唑-2-胺(1.91g，粗品)。
Figure BDA0003516314020001232
向(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(604mg，2.97mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(1.29g，3.40mmol)、DIEA(731mg，5.66mmol)和N-[6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]-5-(4-吡啶基)噻唑-2-胺(1g，2.83mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法(0％到10％甲醇/二氯甲烷)纯化以提供呈黄色固体形式的N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.14g，60％产率)。
Figure BDA0003516314020001241
向N-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-[[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]氨基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.14g，2.11mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，30mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的(2S)-2-(甲氨基)-N-[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]丙酰胺(1.51g，粗品)。
Figure BDA0003516314020001242
向(2S)-2-(甲氨基)-N-[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]丙酰胺(150mg，0.34mmol)于THF(2mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Na2CO3(109mg，1.03mmol)。然后在0℃下添加丙-2-烯酰氯(31mg，0.34mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层浓缩并将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：水(0.05％NH3.H2O+10mMNH4HCO3)-ACN；B％：35％-55％，10分钟)；流速：25毫升/分钟)纯化以提供呈黄色固体形式的(2S)-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]-N-[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]丙酰胺(5.3mg，3％产率)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝0.701分钟,MS(ESI)m/z＝493.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.57(d,J＝4.0Hz,2H),7.76(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),6.65-6.58(m,1H),6.40-6.36(m,1H),5.78-5.76(m,1H),5.59(s,1H),5.19-5.13(m,1H),4.45(s,1H),3.64-3.48(m,4H),3.09(s,3H),2.46(s,3H),2.25-2.04(m,2H),1.41(d,J＝4.0Hz,3H)。手性SFC：tR＝5.238分钟，柱：手性MD-3 100um*4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1.5分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：35℃，ABPR：1500psi.Acq方法：MD_3_EtOH_DEA_5_40_28ML_8min。ee％＝98.32％。[α]D 20＝-13.3(c＝0.03，MeOH)。
实例21
(2S)-N-[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]-1-丙-2-烯酰基-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物21)
Figure BDA0003516314020001251
Figure BDA0003516314020001261
方案24.化合物21的合成。
Figure BDA0003516314020001262
N-[6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]-5-(4-吡啶基)噻唑-2-胺(25-4)的合成在实例16中示出。向(2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸(958mg，4.45mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(1.94g，5.09mmol)、DIEA(1.10g，8.48mmol)和N-[6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-甲基-嘧啶-4-基]-5-(4-吡啶基)噻唑-2-胺(1.5g，4.24mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法(0％到10％甲醇/二氯甲烷)纯化以提供呈黄色固体形式的产物(2S)-2-[[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]氨甲酰]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(754mg，27％产率)。
Figure BDA0003516314020001271
向(2S)-2-[[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]氨甲酰]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(754mg，1.37mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(15mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的(2S)-N-[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]吡咯烷-2-甲酰胺(939mg，粗品)，其将在下一步骤中直接使用而无需进一步纯化。
Figure BDA0003516314020001272
向(2S)-N-[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]吡咯烷-2-甲酰胺(150mg，0.33mmol)于THF(2mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加Na2CO3(106mg，1.00mmol)。然后在0℃下添加丙-2-烯酰氯(30mg，0.33mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层浓缩并将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um；流动相：水(0.04％NH3.H2O+10mMNH4HCO3)-ACN；B％：14％-44％，12分钟)；流速：25毫升/分钟)纯化以提供呈红色固体形式的(2S)-N-[(3S)-1-[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]-1-丙-2-烯酰基-吡咯烷-2-甲酰胺(10.2mg，6％产率)。LCMS:在10-80CD_7min_Pos_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝2.319分钟,MS(ESI)m/z＝505.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.99(s,1H),9.26(s,1H),8.59(d,J＝4.0Hz,2H),7.56(s,1H),7.45(d,J＝4.0Hz,2H),6.57-6.42(m,2H),5.74(d,J＝12.0Hz,2H),4.79(s,1H),4.37(s,1H),3.95-3.31(m,6H),2.51-1.99(m,9H)。手性SFC：tR＝5.238分钟，柱：Chiralpak OJ-3 100um*4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1.5分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：35℃，ABPR：1500psi.Acq方法：OJ_3_EtOH_DEA_5_40_28ML_8min。ee％＝100％。[α]D 20＝-36.7(c＝0.03，MeOH)。
实例22
(2S)-N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-1-丙-2-烯酰基-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物22)
Figure BDA0003516314020001281
Figure BDA0003516314020001291
方案25.化合物22的合成。
Figure BDA0003516314020001292
向N-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-5-(4-吡啶基)噻唑-2-胺(300mg，0.99mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加DIEA(766mg，5.93mmol)和N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(791mg，4.94mmol)。将混合物在80℃下搅拌4小时。向混合物中添加水(20mL)，然后将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机相分离、浓缩并通过利用硅胶的快速柱色谱法(0％到5％甲醇/二氯甲烷)纯化以提供呈黄色固体形式的产物N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(485mg，85％产率)。
Figure BDA0003516314020001301
向N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(485mg，1.13mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(10mL，4M)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的N4-(2-氨乙基)-2-甲基-N6-[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-4,6-二胺(471mg，粗品)，其将在下一步骤中直接使用而无需进一步纯化。
Figure BDA0003516314020001302
向(2S)-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸(188mg，0.87mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加HATU(379mg，1.00mmol)和DIEA(215mg，1.66mmol)。然后添加N4-(2-氨乙基)-2-甲基-N6-[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-4,6-二胺(272mg，0.83mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过利用硅胶的快速柱色谱法(0％到8％甲醇/二氯甲烷，添加0.1％的氨(v/v))纯化以提供呈黄色油状物形式的产物(2S)-2-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(206mg，47％产率)。
Figure BDA0003516314020001303
向(2S)-2-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基氨甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(206mg，0.39mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(5mL)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的(2S)-N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(189mg，粗品)，其将在下一步骤中直接使用而无需进一步纯化。
Figure BDA0003516314020001311
向(2S)-N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(189mg，0.45mmol)于THF(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加Na2CO3(142mg，1.34mmol)。然后在0℃下添加丙-2-烯酰氯(40mg，0.45mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层浓缩并将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um，流动相；水(0.04％NH3.H2O+10mMNH4HCO3)-ACN；B％：10％-50％，14分钟)；流速：25毫升/分钟)纯化以提供呈黄色固体形式的(2S)-N-[2-[[2-甲基-6-[[5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]氨基]嘧啶-4-基]氨基]乙基]-1-丙-2-烯酰基-吡咯烷-2-甲酰胺(16.9mg，8％产率)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝0.636分钟,MS(ESI)m/z＝479.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.05(s,1H),8.56-8.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.78(s,1H),7.57(s,1H),7.42-7.41(d,J＝4.0Hz,2H),6.56-6.42(m,2H),5.99(s,1H),5.80-5.67(m,1H),5.46(s,1H),4.56-4.54(m,1H),3.77-3.56(m,3H),3.47-3.26(m,2H),3.27-3.26(m,1H),2.49(s,3H),2.27-2.14(m,2H),2.07-1.97(m,2H)。手性SFC：tR＝3.100分钟，柱：手性MJ-3 100um*4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1.5分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：35℃，ABPR：1500psi.Acq方法：MJ_3_EtOH_DEA_5_40_28ML_8min。ee％＝100％。[α]D 20＝-10.0(c＝0.06，MeOH)。
实例23
5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物23)
Figure BDA0003516314020001321
方案26.化合物23的合成。
Figure BDA0003516314020001322
在0℃下将POCl3(16.82g，109.68mmol)逐滴添加到DMF(8.02g，109.68mmol)中。将混合物在25℃下搅拌1小时。在0℃下将4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(4g，26.11mmol)于DMF(50mL)中的溶液添加到其中。然后将混合物升温到25℃并搅拌1小时。将混合物倒入冰中(20g)。通过添加2M NaOH将混合物的pH调节至7-8，并形成白色固体。将混合物过滤，并且将滤饼用水(2mL×2)洗涤并在减压下浓缩以得到呈白色固体形式的5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(4.2g，23.18mmol，89产率)，其将在下一步骤中直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.42(s,1H),9.76(s,1H),7.67(d,J＝3.6Hz,1H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
Figure BDA0003516314020001331
向5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(4.2g，23.18mmol)于EtOH(40mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加NaOH(13.91g，347.7mmol)。将混合物在100℃下搅拌12小时。用2MHCl将混合物的pH调节至5-6，并过滤所得混合物，用水(2mL×2)洗涤滤饼并在减压下浓缩以提供呈棕色固体形式的5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(3.2g，20.90mmol，90％产率)，其将在下一步骤中直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.40(s,1H),12.15(brs,1H),9.70(s,1H),7.58(d,J＝3.6Hz,1H),2.50(s,3H)。
Figure BDA0003516314020001332
向5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(0.5g，3.27mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加四氢吡咯(23mg，0.326mmol)和5-氟吲哚-2-酮(493mg，3.27mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(800mg，2.79mmol，85％产率)，其将在下一步骤中直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.78(s,1H),11.01(s,1H),7.87-7.77(m,3H),7.02-6.92(m,1H),6.86(dd,J＝8.4和4.4Hz,1H),2.56-2.53(m,3H)。
Figure BDA0003516314020001333
向5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(800mg，2.79mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加HATU(1.28g，3.35mmol)和TEA(848mg，8.38mmol)和N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(493mg，3.07mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。通过在25℃下添加H2O(20mL)使混合物淬灭，并用EtOAc(30mL×2)萃取混合物，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的N-[2-[[5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1g，2.33mmol，83％产率)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020001341
向N-[2-[[5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1g，2.33mmol)于HCl/二噁烷(4M，20mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的N-(2-氨乙基)-5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(700mg，2.13mmol，91％产率)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020001342
向N-(2-氨乙基)-5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(700mg，2.13mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(973mg，2.56mmol)、TEA(827mg，8.17mmol)和(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(520mg，2.56mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。在减压下浓缩混合物并将残余物用快速柱(PE:EtOAc＝1:0到1:1)纯化以提供呈黄色固体形式的N-[(1S)-2-[2-[[5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羰基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.56mmol，73％产率)，其将在下一步骤中直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.69(s,1H),10.96(s,1H),8.03-7.85(m,2H),7.84-7.73(m,3H),7.04-6.91(m,1H),6.86(dd,J＝8.0和4.4Hz,1H),4.65-4.16(m,1H),3.29-3.21(m,4H),2.74(s,3H),2.54(s,3H),1.38(s,9H),1.24(d,J＝5.6Hz,3H)。
Figure BDA0003516314020001351
向N-[(1S)-2-[2-[[5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羰基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.8g，1.56mmol)于HCl/二噁烷(4M，20mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的5-[5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(0.6g，1.45mmol，93％产率)，其将在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020001352
向5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(300mg，0.726mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIEA(188mg，1.45mmol)和丙-2-烯酰氯(66mg，0.726mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用DCM(50×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过制备型HPLC(水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-ACN)纯化以提供呈白色固体形式的产物(130mg，纯度85％)，其通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm，10um)；流动相：[0.1％的NH3.H2O ETOH]；B％：35％-35％，分钟)进一步分离以提供呈黄色固体形式的5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(11.8mg，0.025mmol，3％产率，97.5％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝2.515分钟,MS(ESI)m/z＝468.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.68(s,1H),10.96(s,1H),8.14-7.86(m,2H),7.82-7.76(m,2H),7.01-6.93(m,1H),6.86(dd,J＝8.4和4.4Hz,1H),6.79-6.68(m,1H),6.18-6.02(m,1H),5.74-5.59(m,1H),5.04-4.56(m,1H),3.25-3.20(m,4H),2.94-2.75(m,3H),2.53(s,3H),1.33-1.22(m,3H)。手性SFC：tR＝3.198分钟(仪器柱：Chiralcel OJ-3100×4.6mmI.D.，3um，流动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃，检测：220nm)，ee％＝97.22％。[α]D 20＝-10.0(c＝0.1，MeOH)。
实例24
5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-[甲基(丙酰基)氨基]丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物24)
Figure BDA0003516314020001361
方案27.化合物24的合成。
5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(23-11)的合成在实例23中示出。向5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(23-11，160mg，0.387mmol)和Et3N(39mg，0.387mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加丙酰氯(71mg，0.774mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物用水(5mL)淬灭，用DCM(50mL×3)萃取，然后结合有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(Biotage 12g硅胶快速柱；在30毫升/分钟下的0％-10％甲醇/二氯甲烷梯度的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-[甲基(丙酰基)氨基]丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(25.2mg，13％产率)。LCMS:在0-60AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝2.418分钟,MS(ESI)m/z＝470.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.68(s,1H),10.98(s,1H),8.07-7.94(m,1H),7.82-7.77(m,4H),6.97-6.84(m,2H),5.01-4.46(m,1H),3.28-3.23(m,4H),2.82,2.67(s,3H),2.67-2.54(m,3H),2.36-2.32(m,2H),1.29-1.19(m,3H),1.00-0.96(m,3H)。手性SFC：tR＝5.366分钟(仪器柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃，检测：220nm)，ee％＝100％。[α]D 20＝-36.0(c＝0.1，MeOH)。
实例25
5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-[甲基(丙酰基)氨基]丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物25)
Figure BDA0003516314020001371
Figure BDA0003516314020001381
方案28.化合物25的合成。
5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(23-11)的合成在实例23中示出。向5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(23-11，150mg，0.363mmol)和HATU(166mg，0.435mmol)以及DIEA(141mg，1.09mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加丁-2-炔酸(34mg，0.40mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(50mL×3)萃取，然后组合有机层，用饱和NaCl水溶液(20mL×7)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(碱性条件)纯化以提供呈黄色固体形式的N-[2-[[(2S)-2-[丁-2-炔酰基(甲基)氨基]丙酰基]氨基]乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(67mg，38％产率)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝2.167分钟,MS(ESI)m/z＝480.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.68(s,1H),10.97(s,1H),7.99-7.81(m,2H),7.81-7.75(m,3H),6.96-6.86(m,2H),4.92-4.80(m,1H),3.35-3.20(m,4H),3.04-2.72(m,3H),2.01(d,J＝15.6Hz,3H),1.34-1.23(m,3H)。手性SFC：tR＝5.366分钟(仪器柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃，检测：220nm)，ee％＝99.28％。[α]D 20＝-56.0(c＝0.1，MeOH)。
实例26
N-(2-((S)-2-((E)-4-(二甲氨基)-N-甲基丁-2-烯胺基)丙胺基)乙基)-5-((Z)-(5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物26)
Figure BDA0003516314020001391
方案29.化合物26的合成。
Figure BDA0003516314020001392
在0℃下将POCl3(2.12g，13.83mmol)逐滴添加到DMF(1.01g，13.84mmol)中。将混合物在15℃下搅拌1小时。在0℃下将4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(0.5g，3.26mmol)于DMF(8mL)中的溶液添加到其中。然后将混合物温热到15℃并搅拌1小时。将混合物倒入冰中(20g)。通过添加2M NaOH将混合物的pH调节至7-8，并形成白色固体。将混合物过滤并将滤饼用水(2mL×2)洗涤。将滤饼干燥以提供呈白色固体形式的5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(523mg，94％纯度，83％产率)。LCMS:在5-95AB_1.5min_220&254_Agil.lcm中tR＝0.687分钟,MS(ESI)m/z＝182.1[M+H]+。HPLC:在10-80AB_8min.met(Ultimate C18 3um,3.0*50mm)中tR＝2.08分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.78(brs,1H),9.71(s,1H),7.64(s,1H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),2.61(s,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
Figure BDA0003516314020001401
向5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(400mg，2.21mmol)于EtOH(5mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加NaOH(106mg，2.65mmol)。然后将混合物加热到100℃并搅拌2小时。添加另一批NaOH(530mg，13.25mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。用2N HCl将混合物的pH调节到5-6并过滤所得混合物。用水(2mL×2)洗涤滤饼。将滤饼干燥以提供呈白色固体形式的5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(284mg，84％产率)。LCMS:在5-95AB_1.5min_220&254_Agilent.lcm中tR＝0.342分钟,MS(ESI)m/z＝154.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.26(br s,1H),9.70(s,1H),7.56(s,1H),2.50(s,3H)。
Figure BDA0003516314020001402
向5-甲酰基-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(280mg，1.83mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加四氢吡咯(13mg，0.183mmol)和5-氟吲哚-2-酮(276mg，1.83mmol)。然后将混合物加热到80℃并搅拌3小时。将混合物过滤并将滤饼用EtOAc(2mL×2)洗涤。将滤饼干燥以得到呈黄色固体形式的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(432mg，100％纯度，83％产率)。LCMS:在5-95AB_1.5min_220&254_Agilent.lcm中tR＝0.823分钟,MS(ESI)m/z＝287.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.78(s,1H),12.13(brs,1H),11.01(s,1H),7.86-7.78(m,3H),7.00-6.92(m,1H),6.85(dd,J＝8.4和4.4Hz,1H),2.54(s,3H)。
Figure BDA0003516314020001403
向5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(390mg，1.36mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(622mg，1.63mmol)和TEA(414mg，4.09mmol)。将混合物在15℃搅拌0.5小时。添加N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(218mg，1.36mmol)。将混合物在15℃下搅拌2小时。添加水(20mL)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。将混合物过滤并将滤饼用EtOAc(3mL×3)洗涤。将滤饼干燥以提供呈黄色固体形式的N-[2-[[4-甲基-5-[(Z)-(2-氧代吲哚啉-3-亚基)甲基]-1H-吡咯-3-羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(502mg，粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.67(brs,1H),10.96(s,1H),7.95(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.83-7.75(m,3H),6.99-6.92(m,1H),6.91-6.82(m,2H),3.23-3.20(m,2H),3.08-3.04(m,2H),2.53(s,3H),1.38(s,9H)。
Figure BDA0003516314020001411
向N-[2-[[5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.17mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(15.40g,135.06mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。在减压下除去溶剂。将残余物在15℃下用EtOAc(20mL)研磨持续20分钟。将混合物过滤并将滤饼用EtOAc(2mL×2)洗涤。将滤饼干燥以得到呈黄色固体形式的N-(2-氨乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(510mg，粗品，TFA盐)。
Figure BDA0003516314020001412
向(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(190mg，0.932mmol)于DMF(9mL)中的溶液中添加HATU(387mg，1.02mmol)、N-(2-氨乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(375mg，0.848mmol)和TEA(343mg，3.39mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。添加水(20mL)。将混合物过滤并将滤饼用EtOAc(5mL×3)洗涤。将滤饼干燥以得到呈黄色固体形式的N-[(1S)-2-[2-[[5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羰基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(406mg，粗品)。
Figure BDA0003516314020001421
向N-[(1S)-2-[2-[[5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-1H-吡咯-3-羰基]氨基]乙氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(490mg，0.954mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(9.24g，81.04mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。在减压下除去溶剂。用EA(10mL)稀释残余物并在15℃下搅拌0.5小时。将混合物过滤并将滤饼用EtOAc(5mL×3)洗涤。将滤饼干燥以得到呈黄色固体形式的5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(453mg，粗品，TFA盐)。LCMS:在10-80AB_2.0min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.255分钟,MS(ESI)m/z＝414.3[M+H]+。
Figure BDA0003516314020001422
向4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(54mg，0.417mmol)、5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-4-甲基-N-[2-[[(2S)-2-(甲氨基)丙酰基]氨基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(200mg，0.379mmol，TFA盐)和TEA(153mg，1.52mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(159mg，0.417mmol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物过滤并将残余物通过制备型HPLC((柱：Agela DuraShell C18 250*25mm*10um：水(0.04％NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-ACN；B％从25％到55％；梯度时间：8分钟；流速：25毫升/分钟)纯化以提供呈黄色固体形式的N-(2-((S)-2-((E)-4-(二甲氨基)-N-甲基丁-2-烯胺基)丙胺基)乙基)-5-((Z)-(5-氟-2-氧代吲哚啉-3-亚基)甲基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(19mg，92％纯度，9％产率)。LCMS:在10-80AB_2min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.205分钟,MS(ESI)m/z＝525.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD-d4):δ＝7.66-7.63(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.95-6.84(m,2H),6.82-6.70(m,1H),6.62-6.51(m,1H),5.05-4.94(m,1H),3.55-3.38(m,4H),3.15(d,J＝6.0Hz,1H),3.07(s,3H),3.01-2.88(m,1H),2.57(s,3H),2.26(s,6H),1.46-1.39(m,3H)。手性SFC：tR＝3.370分钟(仪器柱：Chiralpak AS-3100×4.6mm I.D.，3um；流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃；UV检测：220nm)，ee％＝100％。[α]D 20＝-42.0(c＝0.10，MeOH)。
实例27
(2S)-N-[[(6S)-2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(化合物27)和(2S)-N-[[(6R)-2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(化合物28)
Figure BDA0003516314020001431
Figure BDA0003516314020001441
方案30.化合物27和28的合成。
Figure BDA0003516314020001442
向3,4,5-三甲氧基苯甲酸(25g，117.81mmol)于MeOH(80mL)和NH3(400mL)中的溶液中添加Na(13.54g，0.589mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3小时。通过在-60℃下添加NH4Cl(10g)使混合物淬灭，并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶解在冰水中，并用2MHCl酸化溶液，直到pH＝4～5。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以提供呈白色固体形式的3,5-二甲氧基环己-2,5-二烯-1-羧酸(22g，粗品)，其将在下一步骤中直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.77(d,J＝3.6Hz,2H),3.83-3.78(m,1H),3.54-3.48(m,6H),2.68(d,J＝7.2Hz,2H)。
Figure BDA0003516314020001451
向3,5-二甲氧基环己-2,5-二烯-1-羧酸(22g，0.119mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加LiAlH4(18.13g，0.478mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。通过在25℃下依次添加H2O(15mL)、2M NaOH(15mL)和H2O(60mL)使混合物淬灭。将所得混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩以提供呈无色油状物形式的(3,5-二甲氧基环己烷-2,5-二烯-1-基)甲醇(20g，118mmol，98％产率)，其在下一步骤中直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.73-4.68(m,3H),3.49(s,6H),3.26(t,J＝6.0Hz,2H),2.95(m,J＝3.2,6.6Hz,1H),2.69-2.63(m,2H)。
Figure BDA0003516314020001452
将(3,5-二甲氧基环己烷-2,5-二烯-1-基)甲醇(8g，47.0mmol)于AcOH(100mL)和H2O(25mL)中的溶液在100℃下搅拌15分钟。然后从加热浴中取出并在搅拌下经15分钟分批添加2-氧代丙醛肟(4.91g，56.40mmol)。将混合物加热到50℃并分批添加Zn(9.22g，141.01mmol)。将所得混合物在100℃保持4小时，然后冷却到室温。将混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物用H2O(20mL)稀释，并用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机层是干燥的Na2SO4，在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001453
40g
Figure BDA0003516314020001454
硅胶快速柱，在80毫升/分钟下的0％～100％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的乙酸(3-甲基-4-氧代-1,5,6,7-四氢吲哚-6-基)甲酯(800mg，3.62mmol，8％产率)和6-(羟甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢吲哚-4-酮(2.5g，13.95mmol，30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.00(s,1H),6.47(d,J＝0.8Hz,1H),4.07-3.98(m,2H),2.83(dd,J＝4.0,15.2Hz,1H),2.59-2.53(m,1H),2.49-2.42(m,1H),2.35-2.21(m,2H),2.13(d,J＝1.2Hz,3H),2.04(s,3H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.95(s,1H),6.44(d,J＝0.8Hz,1H),4.70-4.62(m,1H),3.18(d,J＝5.2Hz,2H),2.80(dd,J＝4.4,15.8Hz,1H),2.48-2.37(m,1H),2.30-2.14(m,4H),2.13(d,J＝1.2Hz,3H)。
Figure BDA0003516314020001461
向6-(羟甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢吲哚-4-酮(2.5g，13.95mmol)于i-PrOH(50mL)中的溶液中添加NaBH4(1.06g，27.90mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。通过在20℃下添加饱和NH4Cl(30mL)使混合物淬灭，然后用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001464
12g
Figure BDA0003516314020001463
硅胶快速柱，在60毫升/分钟下的0％～70％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈棕色油状物形式的(3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基)甲醇(1.3g，6.29mmol，35％产率，80％纯度)。
Figure BDA0003516314020001462
在0℃下将POCl3(557mg，3.63mmol)逐滴添加到DMF(664mg，9.08mmol)中。将混合物在0℃下搅拌1小时。然后在0℃下向其中逐滴添加(3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基)甲醇(600mg，3.63mmol)于DCE(10mL)中的溶液。然后将混合物在85℃下再搅拌4小时。将混合物冷却到25℃，并用饱和NaOAc水溶液(20mL)淬灭，并在90℃下搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩，用冰水淬灭，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001465
4g
Figure BDA0003516314020001466
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈棕色固体形式的6-(氯甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲醛(300mg，1.42mmol，39％产率)。
Figure BDA0003516314020001471
向6-(氯甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲醛(300mg，1.42mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(1,3-二氧代异吲哚-2-基)钾(315mg，1.70mmol)和NaI(425mg，2.83mmol)。将混合物在90℃下搅拌12小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001475
12g
Figure BDA0003516314020001474
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～30％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的6-[(1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲醛(185mg，0.574mmol，40％产率)。
Figure BDA0003516314020001472
向6-[(1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-甲醛(185mg，0.574mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加哌啶(5mg，0.057mmol)和5-氟吲哚-2-酮(104mg，0.689mmol)。将混合物在80℃下搅拌12小时。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，并将混合物过滤、干燥以提供呈黄色固体形式的2-[[2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基]异吲哚-1,3-二酮(230mg，0.454mmol，79％产率，90％纯度)，其在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020001473
向2-[[2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基]异吲哚-1,3-二酮(230mg，0.505mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中添加NH2NH2(34mg，1.01mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的3-[[6-(氨甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]亚甲基]-5-氟-吲哚-2-酮(150mg，0.461mmol，91％产率)，其在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020001481
向3-[[6-(氨甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-2-基]亚甲基]-5-氟-吲哚-2-酮(120mg，0.369mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(168mg，0.443mmol)、DIEA(48mg，0.369mmol)和(2S)-2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸(83mg，0.406mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001485
12g
Figure BDA0003516314020001484
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～50％乙酸乙酯/石油醚梯度的洗脱液)纯化以提供呈黄色固体形式的N-[(1S)-2-[[2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.294mmol，80％产率)。
Figure BDA0003516314020001482
将N-[(1S)-2-[[2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.294mmol)于HCl/二噁烷(4M，10mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体形式的(2S)-N-[[2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基]-2-(甲氨基)丙酰胺(220mg，0.29mmol，99％产率，59％纯度，HCl盐)，其在下一步骤中直接使用。
Figure BDA0003516314020001483
向(2S)-N-[[2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基]-2-(甲氨基)丙酰胺(220mg，0.290mmol，HCl盐)于DCM(5mL)中的溶液中添加DIEA(114mg，0.87mmol)和丙-2-烯酰氯(26mg，0.29mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，残余物通过快速硅胶色谱法(
Figure BDA0003516314020001493
12g
Figure BDA0003516314020001492
硅胶快速柱，在40毫升/分钟下的0％～10％二氯甲烷:甲醇的洗脱液)纯化以提供呈红色固体形式的(2S)-N-[[2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(100mg，0.215mmol，74％产率)。
Figure BDA0003516314020001491
将外消旋产物(100mg)通过手性SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10um)；条件：0.1％NH3.H2O ETOH)纯化以得到呈黄色固体形式的期望产物，所述产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 100*40mm*3um；条件：水(0.225％FA)-ACN)进一步分离以提供呈黄色固体形式的(2S)-N-[[(6R)-2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(15.2mg，0.033mmol，16％产率，100％纯度)和(2S)-N-[[(6S)-2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基]-2-[甲基(丙-2-烯酰基)氨基]丙酰胺(15.7mg，0.034mmol，17％产率，100％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝2.319分钟,MS(ESI)m/z＝465.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.35(s,1H),10.77(s,1H),8.35-7.81(m,1H),7.72-7.65(m,2H),6.90-6.74(m,3H),6.19-6.07(m,1H),5.75-5.65(m,1H),5.06-4.59(m,1H),3.16-3.07(m,2H),3.00-2.80(m,3H),2.75(dd,J＝4.8,17.2Hz,1H),2.40-2.32(m,2H),2.23(s,3H),1.99-1.81(m,2H),1.47-1.15(m,5H)。手性SFC：tR＝4.678分钟(柱：手性MD-3 100×4.6mm,I.D.，3um，流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃)，ee％＝98.78％。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝2.322分钟,MS(ESI)m/z＝465.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.35(s,1H),10.76(s,1H),8.18-7.90(m,1H),7.72-7.63(m,2H),6.89-6.68(m,3H),6.22-6.06(m,1H),5.80-5.62(m,1H),5.07-4.62(m,1H),3.24-3.05(m,2H),2.98-2.79(m,3H),2.78-2.69(m,1H),2.40-2.32(m,2H),2.23(s,3H),2.01-1.82(m,2H),1.51-1.11(m,5H)。手性SFC：tR＝5.030分钟(柱：手性MD-3 100×4.6mm,I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃)，ee％＝100％。
实例28
(E)-4-(二甲氨基)-N-[(1S)-2-[[(6S)-2-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-丁-2-烯酰胺(化合物29)和
(E)-4-(二甲氨基)-N-[(1S)-2-[[(6R)-2-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-丁-2-烯酰胺(化合物30)
Figure BDA0003516314020001501
Figure BDA0003516314020001511
方案31.化合物29和30的合成。
Figure BDA0003516314020001512
(2S)-N-[[(6S)-2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基]-2-(甲氨基)丙酰胺(27-15)的合成在实例20中示出。向(2S)-N-[[(6S)-2-[(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲基]-2-(甲氨基)丙酰胺(27-15，280mg，0.501mmol，HCl盐)和(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸(71mg，0.551mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(229mg，0.601mmol)和DIEA(194mg，1.50mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。通过在25℃下添加H2O(50mL)使混合物淬灭，然后用H2O(50mL)稀释并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。之后，将残余物通过制备型HPLC(水(0.05％的NH3.H2O+10mM NH4HCO3)-CAN)纯化以得到呈黄色固体形式的(E)-4-(二甲氨基)-N-((2S)-1-(((2-((Z)-(5-氟-2-氧代吲哚-3-亚基)甲基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基)甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N-甲基丁-2-烯酰胺(40mg，0.073mmol，15％产率，95％纯度)。
Figure BDA0003516314020001521
将外消旋产物(40mg)通过手性SFC(柱：Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟)分离以提供呈黄色固体形式的(E)-4-(二甲氨基)-N-[(1S)-2-[[(6S)-2-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-丁-2-烯胺(9.6mg，0.018mmol，23％产率，97.5％纯度)，和(E)-4-(二甲氨基)-N-[(1S)-2-[[(6R)-2-[(Z)-(5-氟-2-氧代-吲哚-3-亚基)甲基]-3-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-6-基]甲氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]-N-甲基-丁-2-烯酰胺(12.6mg，0.023mmol，31％产率，96.9％纯度)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.818分钟,MS(ESI)m/z＝522.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝7.50(s,1H),7.33(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),6.89-6.77(m,3H),6.69-6.59(m,1H),5.12-4.90(m,1H),3.27-3.19(m,2H),3.12-2.95(m,3H),2.79(dd,J＝4.8,17.2Hz,1H),2.59(d,J＝15.6Hz,1H),2.42-2.27(m,8H),2.23(s,3H),2.15-1.95(m,3H),1.46-1.39(m,3H),1.30(s,2H)。手性SFC：tR＝4.355分钟(柱：Chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：甲醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃)，ee％＝100％，[α]D 20＝-138(c＝1.0，MeOH)。LCMS:在10-80AB_4min_220&254_Shimadzu.lcm中tR＝1.827分钟,MS(ESI)m/z＝522.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝7.50(s,1H),7.33(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),6.89-6.77(m,3H),6.69-6.59(m,1H),5.12-4.90(m,1H),3.27-3.19(m,2H),3.12-2.95(m,3H),2.79(dd,J＝4.8,17.2Hz,1H),2.59(d,J＝15.6Hz,1H),2.42-2.27(m,8H),2.23(s,3H),2.15-1.95(m,3H),1.46-1.39(m,3H),1.30(s,2H)。手性SFC：tR＝4.570分钟(柱：Chiralpak OD-3 100×4.6mm I.D.，3um，流动相：A：CO2 B：甲醇(0.05％DEA)，梯度：在4.5分钟内从5％到40％的B，并保持40％持续2.5分钟，然后保持5％的B持续1分钟；流速：2.8毫升/分钟，柱温：40℃)，ee％＝95.16％。[α]D 20＝37(c＝1.0，MeOH)。
实例29
所公开化合物的激酶抑制性质的表征
化合物对重组激酶(FGR、FLT3、FMS、KIT或RON)的抑制是使用卡尺迁移率变动测定来测量的，所述卡尺迁移率变动测定基于由研究中的激酶磷酸化引起的荧光标记肽的毛细管电泳迁移率的差异。通过将各种浓度的化合物(最初在DMSO溶液中)添加到测定缓冲液中的激酶溶液中，然后在测定缓冲液中添加ATP和荧光标记肽底物的混合物来开始反应。对酶、ATP和肽的浓度进行了预先优化，使得底物转化率达到15％以确保初始速度测量。在室温下温育3小时后，在LabChip EZ Reader II上进行分析之前，通过添加浓EDTA溶液使激酶反应猝灭，以通过与DMSO对照进行比较产生抑制百分比。
下表2总结了用于表征所公开化合物的激酶抑制性质的测定条件。
表2.表征不同激酶抑制性质的测定条件。
Figure BDA0003516314020001531
下表3总结了所公开化合物的激酶抑制性质。
Figure BDA0003516314020001532
Figure BDA0003516314020001541
+++：小于10nmol/L
++：大于或等于10nmol/L且小于100nmol/L
+：大于或等于100nmol/L且小于1000nmol/L
-：大于或等于1000nmol/L
N/A：不施用
基于以下简要程序进行细胞活力测定。细胞以5K/孔的密度和180μL的体积接种于96孔白板和透明底板中。将20μL媒剂或化合物以适当浓度将添加到孔中。最终体积为200μL，其中最终浓度为DMSO＝0.1％，11个点，一式三份。然后将细胞在37℃下在TC温育器中处理72小时。将等体积(200μL)的CellTiter-Glo试剂(普洛麦格公司(Promega))添加到孔中，并在室温下避光持续15分钟。用EnSight(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))测量化学发光。将GraphPad Prism非线性回归、具有四个参数的Log[抑制剂]响应用于计算GI50。下表4示出了基于FLT3细胞的测定结果。
表4.本公开中的细胞活力测定中的酪氨酸激酶抑制剂化合物。
Figure BDA0003516314020001542
Figure BDA0003516314020001551
+++：小于10nmol/L
++：大于或等于10nmol/L且小于100nmol/L
+：大于或等于100nmol/L且小于1000nmol/L
-：大于或等于1000nmol/L
N/A：不适用
仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或能够确定本文所述的具体组合物和程序的许多等同物。此类等同物被认为在本公开的范围内并且由以下权利要求所涵盖。

Claims (23)

1.一种根据式(I)的化合物
Figure FDA0003516314010000011
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
n是选自0到2的整数；
m是选自0到4的整数；
Ar1选自由以下组成的组：苯基、萘基、蒽、
Figure FDA0003516314010000012
Figure FDA0003516314010000021
Ar2选自由以下组成的组：苯基、
Figure FDA0003516314010000022
Figure FDA0003516314010000023
B是-CO-、-COO-、-CONR4-、-NR4-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-；
L是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR4-、-NR4(CH2)1-5NR4-、-CONR4(CH2)1-5NR4-、-NR4CO(CH2)1- 5NR4-、-(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR4-、
Figure FDA0003516314010000024
其中的每一个任选地经R6取代；
AA是选自由以下组成的组的天然或非天然氨基酸：
Figure FDA0003516314010000025
Figure FDA0003516314010000031
R1选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或-D-Ar3，其中D是-CO-、-COO-、-CONR4-、-NR4-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-，Ar3是苯基、
Figure FDA0003516314010000032
Figure FDA0003516314010000033
Figure FDA0003516314010000034
其中的每一个任选地经以下取代：F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、CH2CN、乙基、丙基、异丙基或环丙基；
R2选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、
Figure FDA0003516314010000035
Figure FDA0003516314010000036
Figure FDA0003516314010000037
其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R6取代；
R3选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR4(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0- 5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR4(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR4(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR4(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR4(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R6取代；
R4是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基；
R5是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-CH2CH2SCH3、-CH2Ph、-CH2PhOH、-CH2OH、-CHOHCH3、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2SH、-CH2SeH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2NH2、
Figure FDA0003516314010000041
Figure FDA0003516314010000042
并且
每个R6独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组：
Figure FDA0003516314010000043
Figure FDA0003516314010000044
3.一种根据式(II)的化合物
Figure FDA0003516314010000045
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
每个D和E独立地是N或CH；
m是选自0到4的整数；
Ar选自由以下组成的组：
Figure FDA0003516314010000051
Figure FDA0003516314010000052
L是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR4-、-NR4(CH2)1-5NR4-、-CONR4(CH2)1-5NR4-、-NR4CO(CH2)1- 5NR4-、-(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR4-、
Figure FDA0003516314010000053
其中的每一个任选地经R6取代；
R1是H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或-B-Ar1，其中B是-CO-、-COO-、-CONR4-、-NR4-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-，Ar1是苯基、
Figure FDA0003516314010000054
Figure FDA0003516314010000055
Figure FDA0003516314010000056
其中的每一个任选地经以下取代：F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、CH2CN、乙基、丙基、异丙基或环丙基；
R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基，其中的每一个经一个、两个、三个或四个R6取代；
R3选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR4(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0- 5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR4(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR4(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR4(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR4(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R6取代；
AA是选自由以下组成的组的天然或非天然氨基酸：
Figure FDA0003516314010000061
Figure FDA0003516314010000062
R4独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基；
R5选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、
Figure FDA0003516314010000063
Figure FDA0003516314010000064
Figure FDA0003516314010000065
其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R6取代；并且
每个R6独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组：
Figure FDA0003516314010000066
Figure FDA0003516314010000067
Figure FDA0003516314010000071
5.一种根据式(III)的化合物
Figure FDA0003516314010000072
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
n是选自0到5的整数；
每个B和D独立地是-CO-、-COO-、-CONR7-、-NR7-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-；
每个E和F独立地是N或CH；
L是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR7-、-NR7(CH2)1-5NR7-、-CONR7(CH2)1-5NR7-、-NR7CO(CH2)1- 5NR7-、-(CH2)1-5NR7-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR7-、
Figure FDA0003516314010000073
其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R8取代；
R1选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、CH2CN、乙基、丙基、异丙基和环丙基，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R8取代；
R2选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、
Figure FDA0003516314010000074
Figure FDA0003516314010000075
Figure FDA0003516314010000081
Figure FDA0003516314010000082
其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R8取代；
R3选自由以下组成的组：H、CF3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代；
R4是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
R5选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基；
或者R4和R5一起形成
Figure FDA0003516314010000083
R6可以选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR7(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0-5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR7(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR7(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CCH、COO(CH2)0-5CCH、CONR7(CH2)0-5CCH、SO2(CH2)0-5CCH、CO(CH2)0-5CCCH3、COO(CH2)0-5CCCH3、CONR7(CH2)0-5CCCH3和SO2(CH2)0-5CCCH3，其中的每一个可以任选地经一个、两个、三个或四个R8取代；
R7是H、甲基、乙基、丙基或异丙基；并且
R8是H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R6选自由以下组成的组：
Figure FDA0003516314010000084
Figure FDA0003516314010000085
一种根据式(IV)的化合物
Figure FDA0003516314010000091
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
B是-NR6-、-O-、-CONR6-、-COO-、-SO2-或-SO2NR6-；
每个D和E独立地是N或CH；
L是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR6-、-NR6(CH2)1-5NR6-、-CONR6(CH2)1-5NR6-、-NR6CO(CH2)1- 5NR6-、-(CH2)1-5NR6-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR6-、
Figure FDA0003516314010000092
其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R7取代；
Ar选自由以下组成的组：苯基、
Figure FDA0003516314010000093
Figure FDA0003516314010000094
R1是H、F、Cl、Br、OH、N3、NO2、CF3、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基或-G-Ar1，其中G是-CO-、-COO-、-CONR6-、-NR6-、-(CH2)1-5-、-O-、-OPO-、-OPO2-、-S-、-SO-或-SO2-，Ar1是苯基、
Figure FDA0003516314010000095
Figure FDA0003516314010000101
Figure FDA0003516314010000102
其中的每一个任选地经以下取代：F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、CH2CN、乙基、丙基、异丙基或环丙基；
R2选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基、异丙基、
Figure FDA0003516314010000103
Figure FDA0003516314010000104
Figure FDA0003516314010000105
其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R7取代；
R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中的每一个可以经一个、两个、三个或四个R7取代；
R4选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基；
或者R3和R4一起形成
Figure FDA0003516314010000106
R5选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR6(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0- 5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR6(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR6(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR6(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR6(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R7取代；
每个R6独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基；并且
每个R7独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
7.根据权利要求7所述的化合物，其中R5选自由以下组成的组：
Figure FDA0003516314010000111
Figure FDA0003516314010000112
8.一种根据式(V)的化合物
Figure FDA0003516314010000113
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
n是选自0到2的整数；
m是选自0到3的整数；
p是选自0到4的整数；
Figure FDA0003516314010000114
是单键或双键；
B是-CO-、-COO-、-CONR4-、-SO2-、-SO2NR4-、-SO-、-SONR4-、-OPO-、-OPONR4-、-OPO2-或-OPO2NR4-；
Ar1选自由以下组成的组：
Figure FDA0003516314010000115
Figure FDA0003516314010000121
Ar2选自由以下组成的组：
Figure FDA0003516314010000122
Figure FDA0003516314010000123
L是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR4-、-NR4(CH2)1-5NR4-、-CONR4(CH2)1-5NR4-、-NR4CO(CH2)1- 5NR4-、-(CH2)1-5NR4-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR4-、
Figure FDA0003516314010000131
其中的每一个任选地经R6取代；
R1选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R6取代；
R2选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR4(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0- 5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR4(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR4(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR4(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR4(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R6取代；
R3选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R6取代；
R4是H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
AA是选自由以下组成的组的天然或非天然氨基酸：
Figure FDA0003516314010000132
Figure FDA0003516314010000133
R5是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、-CH2CH2SCH3、-CH2Ph、-CH2PhOH、-CH2OH、-CHOHCH3、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2SH、-CH2SeH、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CH2NH2、
Figure FDA0003516314010000134
Figure FDA0003516314010000141
并且
R6是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
9.根据权利要求9所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
Figure FDA0003516314010000142
Figure FDA0003516314010000143
10.一种根据式(VI)的化合物
Figure FDA0003516314010000144
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
n是选自0到4的整数；
A是-CO-、-SO-、-SO2-、-OPO-或-OPO2-；
Figure FDA0003516314010000145
是单键或双键；
R1选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R8取代；
R2选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R8取代；
Ar选自由以下组成的组：
Figure FDA0003516314010000151
Figure FDA0003516314010000152
L是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR6-、-NR6(CH2)1-5NR6-、-CONR6(CH2)1-5NR6-、-NR6CO(CH2)1- 5NR6-、-(CH2)1-5NR6-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR6-、
Figure FDA0003516314010000153
其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R8取代；
R3是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R8取代；
R4选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基；
或者R4和R3一起形成
Figure FDA0003516314010000154
R5选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR6(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0- 5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR6(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR6(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR6(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR6(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R8取代；
每个R6独立地是H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R7是H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R8取代；并且
每个R8独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基。
11.根据权利要求11所述的化合物，其中R5选自由以下组成的组：
Figure FDA0003516314010000161
Figure FDA0003516314010000162
12.一种根据式(VII)的化合物
Figure FDA0003516314010000163
或其光学上纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
n是选自0到4的整数；
每个R1独立地选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R9取代；
每个R2和R3独立地选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R9取代；
R4选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R9取代；
R5选自由以下组成的组：H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、甲基、乙基、丙基和异丙基，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R9取代；
L是-O(CH2)1-5O-、-O(CH2)1-5NR10-、-NR6(CH2)1-5NR10-、-CONR10(CH2)1-5NR10-、-NR10CO(CH2)1-5NR10-、-(CH2)1-5NR10-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5OCO-、-(CH2)1-5CONR10-、
Figure FDA0003516314010000171
其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R9取代；
或者R5和L一起形成
Figure FDA0003516314010000172
Figure FDA0003516314010000173
m是选自0到4的整数；
R6是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R9取代；
R7选自由以下组成的组：H、甲基、乙基、丙基和异丙基；
或者R6和R7一起形成
Figure FDA0003516314010000174
R8选自由以下组成的组：CO(CH2)0-5CH3、CONR10(CH2)0-5CH3、COO(CH2)0-5CH3、SO2(CH2)0- 5CH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CONR10(CH2)0-5CH＝CH2、COO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、COO(CH2)0-5CH＝CHCH3、CONR10(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、COO(CH2)0-5C≡CH、CONR10(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、COO(CH2)0-5C≡CCH3、CONR10(CH2)0-5C≡CCH3和SO2(CH2)0-5C≡CCH3，其中的每一个任选地经一个、两个、三个或四个R9取代；
每个R9独立地是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN或未经取代或经甲基、乙基或丙基取代的氨基；并且
每个R10可以独立地是H、甲基、乙基、丙基或异丙基。
13.根据权利要求13所述的化合物，其中R8选自由以下组成的组：
Figure FDA0003516314010000181
Figure FDA0003516314010000182
14.根据权利要求1、3、5、7、9、11或13所述的化合物，其中所述化合物抑制酪氨酸激酶。
15.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物表现出对FMS、KIT、FLT-3、FGR或RON的共价抑制。
16.一种药物调配物，其包括根据权利要求1、3、5、7、9、11或13所述的化合物和药学上可接受的载体。
17.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括施用根据权利要求1、3、5、7、9、11或13所述的化合物。
18.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌细胞是乳腺癌细胞、髓系癌细胞、肺癌细胞、膀胱癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、子宫内膜癌细胞、横纹肌肉瘤细胞、肝癌细胞、胃癌细胞或肠癌细胞。
19.根据权利要求18所述的方法，其进一步包括施用化疗剂。
20.根据权利要求20所述的方法，其中所述化合物在施用所述化疗剂之前、同时或之后施用。
21.一种抑制酪氨酸激酶活性的方法，所述方法包括使细胞与根据权利要求1、3、5、7、9、11或13所述的化合物接触。
22.根据权利要求22所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。
23.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌细胞是乳腺癌细胞、髓系癌细胞、肺癌细胞、膀胱癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、子宫内膜癌细胞、横纹肌肉瘤细胞、肝癌细胞、胃癌细胞或肠癌细胞。
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