KR20130001309A - 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 이는 Pim 키나아제의 억제, 및 Pim 키나아제에 의해 매개되는 장애, 예컨대 암의 치료에 유용하다.
[화학식 I]
Figure pct00227

상기 식에서,
X는 티아졸일, 피콜린일, 피리딘일, 피리미딘일, 또는 플루오로-피리딘일 고리이다.
또한, 포유 동물 세포에서의 이런 장애 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단, 예방 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 사용 방법이 개시된다.

Description

피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물 및 사용 방법{PYRAZOL-4-YL-HETEROCYCLYL-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AND METHODS OF USE}
본 발명은, 일반적으로 Pim 키나아제(Pim-1, Pim-2, 및/또는 Pim-3) 억제제에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한, 따라서 암 치료제로서 유용한, 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 조성물, 보다 구체적으로 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 다양한 형태의 암 및 과증식성 장애를 치료하기 위해 이를 단독으로 또는 조합으로 사용하는 방법, 및 포유 동물 세포 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단 또는 치료에 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
Pim 키나아제는 유전자 Pim-1, Pim-2 및 Pim-3에 의해 코팅되는 3종의 고도로 연관된 세린 및 트레오닌 단백질 키나아제의 부류이다. 유전자 명칭은 문구 "프로바이럴 인서션 몰로니(Proviral Insertion Moloney)"(쥐과 몰로니 바이러스에 대한 흔한 삽입 부위)에서 유래되었고, 이때 삽입은 Pim 키나아제의 과발현과 유전자 변형 Myc-유도 림프종 모델에서 새로운(de novo) T-세포 림프종 또는 매우 급속적인 종양발생을 초래한다(문헌 [Cuypers et al. (1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50; Selten et al. (1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8]; [van der Lugt et al. (1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44]; [Mikkers et al. (2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9]; 및 [van Lohuizen et al. (1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52]). 이런 실험은 종양유전자 c-Myc와의 상승작용을 밝혀 내었고, Pim 키나아제의 억제가 치료 효과를 가질 수 있음을 제안한다.
마우스 유전학은, Pim 키나아제를 길항하는 것이 허용가능한 안전한 프로파일을 가질 수 있음을 제안한다(야생형 새끼(littlermate)보다 약간 더 작지만 Pim 1 -/-; Pim 2 -/-; Pim 3 -/- 마우스 넉아웃(knockout)은 생존가능하다)(문헌[Mikkers et al. (2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154]). 상기 3종의 유전자는 단백질 키나아제 도메인을 포함하며 인식가능한 조절 도메인이 명확하게 없는 6종의 단백질 이소형태를 생성한다. 모든 6종의 이소형태는, 활성에 있어서 번역-후 변형을 필요로 하지 않는 구조적 활성 단백질 키나아제이므로, Pim 키나아제는 전사 수준에서 1차적으로 조절된다(문헌[Qian et al. (2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7]). Pim 키나아제 발현은 사이토카인 및 성장 인자 수용체에 의해 잘 유발가능하고, Pim은 Stat 단백질(Stat3 및 Stat5 포함)의 직접 전사 표적이다. 예컨대, gp130-매개 Pim-1은 Stat3 증식 신호를 필요로 한다(문헌[Aksoy et al. (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004; Hirano et al. (2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56; Shirogane et al. (1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19]).
Pim 키아나제는 세포 증식 및 PI3k/Akt./mTor 신호 축에 평행한 생존 경로에서 기능한다(문헌[Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83]). 실제로, Bad 및 eIF4E-BP1를 비롯한 PI3K 축의 몇몇 인산화 표적은 세포 성장 및 세포자멸사 조절제이고, 또한 Pim 키아나제의 인산화 표적이다(문헌[Fox et al. (2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54]; [Macdonald et al. (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1]; [Aho et al. (2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9]; 및 [Tamburini et al. (2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27]). Pim 키아나제는, Bad의 인산화가 Bcl-2 활성을 증가시켜 세포 생존을 증진시키기 때문에 세포 생존에 영향을 줄 수 있다. 마찬가지로, mTOR 또는 Pim 키아나제에 의한 eIF4E-BP1의 인산화는 eIF4E의 불발현(depreesion)을 초래하고, mRNA 번역 및 세포 성장을 촉진시킨다. 또한, Pim-1은 CDC25A, p21 및 Cdc25C의 인산화를 통해 세포 주기 진행(progression)을 촉진하는 것으로 인식되어 왔다(문헌[Mochizuki et al. (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66]; [Bachmann et al. (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43]; 및 [Wang et al. (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp. 45-55]).
Pim 키아나제는 c-Myc-유도 및 Akt-유도 종양을 갖는 유전자 변형 마우스 모델에서 상승작용을 보인다(문헌[Verbeek et al. (1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9]; [Allen et al. Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41]; 및 [Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83]). Pim 키아나제는 Flt3-ITD, BCR-abl, 및 Tel-Jak2를 비롯한 급성 골수성 백혈병에서 확인된 종양유전자의 활성 변화에 관여한다. PaF3 세포에서 이런 종양유전자의 발현은 Pim-1 및 Pim-2 발현을 상향조절하고, IL-3 독립적 성장을 가능케 하고, 차후에 Pim 억제는 세포자멸사 및 세포 성장 중단(arrest)를 초래한다(문헌[Adam et al. (2006) Cancer Research vol. 66 (7) pp. 3828-35]). Pim 과발현 및 조절곤란은 백혈병 및 림프종(문헌[Amson et al. (1989) Proc Natl Acad Sci USA vol. 86 (22) pp. 8857-61)]; [Cohen et al. (2004) Leuk Lymphoma vol. 45 (5) pp. 951-5]; 및 [Huttmann et al. (2006) Leukemia vol. 20 (10) pp. 1774-82])뿐만 아니라 다발성 골수종(문헌[Claudio et al. (2002) Blood vol. 100 (6) pp. 2175-86])을 비롯한 많은 조혈성 암을 종종 발생시키는 것으로 알려져 있다. Pim-1은 전립선 암 진행에서 과발현되고 관련되는 것으로 나타났다(문헌[Cibull et al. (2006) J Clin Pathol vol. 59 (3) pp. 285-8]; 및 [Dhanasekaran et al. (2001) Nature vol. 412 (6849) pp. 822-6]). Pim-1 발현은 질병 진행을 겪는 마우스 모델에서 증가한다(문헌[Kim et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA vol. 99 (5) pp. 2884-9]). Pim-1은 c-Myc-유도 유전자 시그네쳐를 갖는 인간 전립선 종양 샘플의 하위세트에서의 가장 높게 과발현된 mRNA인 것으로 보고되었다(문헌[Ellwood-Yen et al. (2003) Cancer Cell vol. 4 (3) pp. 223-38]). Pim-3는 또한 췌장암 및 간세포 암종에서 과발현되고 기능적 역할을 갖는 것으로 알려졌다(문헌[Li et al. (2006) Cancer Research vol. 66 (13) pp. 6741-7; Fujii et al. (2005) Int J Cancer, vol. 114 (2) pp. 209-18]).
종양유전자 치료 및 진단 분야 외에, Pim 키아나제는 정상 면역계 기능에 중요한 역할을 할 수 있고, Pim 억제는 염증, 자가면역 증상, 알러지 및 기관 이식에서의 면역 억제를 비롯한 많은 상이한 면역학적 병리학에서의 치료능이 있을 수 있다(문헌[Aho et al. Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation. Immunology (2005) vol. 116 (1) pp. 82-8]).
본 발명은 Pim 키나아제(Pim-1, Pim-2, 및/또는 Pim-3) 억제제에 의해 매개되는 장애의 치료를 위한 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물, 즉 하기 화학식 I의 구조를 가진 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
다양한 치환기는 이후 본원에서 정의하는 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 하기 구조의 화학식 Ia, Ib, Ic, 및 Id를 포함한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00002
[화학식 Ib]
Figure pct00003
[화학식 Ic]
Figure pct00004
[화학식 Id]
Figure pct00005
본 발명의 하나의 양태는 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제(glidant), 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다. 상기 약학 조성물은 제 2 화학치료제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이다.
본 발명은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 기재된 화합물을 포함한다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한 상기 기재된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, Pim 키나아제에 의해 매개되거나 달리 연관되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 기재된 화합물을 포함한다.
본 발명은, 암, 면역 장애, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 장애 중에서 선택되고 Pim 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 기재된 화합물을 추가로 포함한다.
본 발명은, 암, 면역 장애, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 장애 중에서 선택되고 Pim 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 보유한 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다. 상기 방법은 화학치료제, 항염증제, 면역 조절제, 신경 영양 인자, 심혈관계 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료제, 당뇨병 치료제 및 면역 결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 암 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은, 상기 암이 다발성 골수종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종, 폐암, 표피 암종, 대세포 암종, 비소세포성 폐암종(NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포 암종, 미분화암종, 유두 암종, 정상피종, 악성 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 췌장암, 골수 장애, 림프종, 모발세포암, 협강암, 비인두암, 인두암, 구순암, 설암, 입암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 종양, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간암 및 담관암, 간세포암, 위암, 신경교종/교모세포종, 자궁내막암, 악성 흑색종, 신장암 및 신우암, 방광암, 자궁 근종, 자궁경부암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 구강암 및 인두암, 비호지킨 림프종, 악성 흑색종, 및 융모 결장 샘종으로부터 선택되는, 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 Pim 키나아제에 의해 매개되는 증상 치료의 치료를 위한 키트를 포함하며, 상기 키트는 a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 제 1 약학 조성물; 및 b) 사용 설명서를 포함한다.
본 발명은, 약제로서 사용하고, 암, 면역 장애, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 장애 중에서 선택되고 Pim 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은, Pim 키나아제를 매개하는, 암, 면역 장애, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 장애 치료용 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 암, 면역 장애, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 장애 중에서 선택되고 Pim 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
반응식 1은 니트로-1H-피라졸 1로부터의 4-아미노피라졸 화합물 5의 예시적 합성을 도시한다.
반응식 2는 하이드록사마이드 화합물 6로부터의 4-카복시-티아졸 11의 예시적 합성을 도시한다.
반응식 3은 화합물 12 의 C-2 브롬화 이후 화합물 13의 스즈키 반응에 의한 2-치환된 4-카복시-5-아미노티아졸 11의 예시적 합성을 도시한다.
반응식 4는 3,4-다이아미노피라졸 화합물 14 및 2-치환된 4-카복시-5-아미노티아졸 11의 커플링으로부터 제조되는 5-아미노-N-(피라졸-4-일)티아졸-카복사마이드 화합물 18의 예시적 합성을 도시한다.
반응식 5는 3,4-다이아미노피라졸 화합물 14 및 6-치환된 2-카복시-3-아미노피리딜 화합물 19의 커플링으로부터 제조되는 6-아미노-N-(피라졸-4-일)피리딜-카복사마이드 화합물 22의 예시적 합성을 도시한다.
반응식 6은 3,4-다이아미노피라졸 화합물 14 및 5-치환된 3-카복시-2-아미노피콜린일 화합물 23의 커플링으로부터 제조되는 6-아미노-N-(피라졸-4-일)피콜린-카복사마이드 화합물 26의 예시적 합성을 도시한다.
본 발명의 특정 실시양태를 참조하여 상세하게 기술될 것이고, 그 실시예는 구조식 및 화학식과 함께 도시된다. 본 발명은 열거된 실시양태와 함께 기재될 것이고, 그들은 본 발명을 그 실시양태로 한정하려고 의도된 것이 아님이 이해될 것이다. 반대로 본 발명은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 망라하도록 의도된다. 당업자는 본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인식할 것이고, 이는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다. 본 발명은 기재된 방법 및 재료에 한정되지 않는다. 정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등을 포함하는 하나 이상의 인용된 문헌, 특허 및 유사한 재료가 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에는 본 출원에 따른다.
본 명세서에 사용된 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 12개(C1-C12)의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하기에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 8개(C1-C8), 또는 탄소수 1 내지 6개(C1-C6)이다. 알킬 기의 예로는 비제한적으로, 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 12개(C1-C12)인 포화 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 알킬렌 라디칼은 독립적으로 하기에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 다른 실시양태에서, 알킬렌 라디칼은 탄소수 1 내지 8개(C1-C8), 또는 탄소수 1 내지 6개(C1-C6)이다. 알킬렌 기의 예로는 비제한적으로, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
"알켄일"이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개(C2-C8)인 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 알켄일 라디칼은 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있고, 그 예로는 "시스" 및 "트랜스" 배향인 라디칼, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예컨대, 에틸레닐 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 비제한적으로 포함한다.
"알켄일렌"이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알켄일렌 라디칼은 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고, 그 예로는 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예컨대, 비제한적으로 에틸렌일렌 또는 비닐렌(-CH=CH-) 또는 알릴(-CH2CH=CH-) 등을 포함한다.
"알킨일"이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알킨일 라디칼은 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 예컨대, 비제한적으로 에틴일(-C≡CH), 프로핀일(프로파길, -CH2C≡CH) 등을 포함한다.
"알킨일렌"이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 8개(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알킨일 라디칼은 임의적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 그 예로는 비제한적으로 에틴일렌(-C≡C-), 프로핀일렌(프로파길렌, -CH2C≡C-) 등을 포함한다.
"카보사이클", "카보사이클릴", "카보사이클릭 고리" 및 "사이클로알킬"이란 용어는 모노사이클릭 고리로 탄소수 3 내지 12개(C3-C12) 또는 바이사이클릭 고리로 탄소수 7 내지 12개를 갖는 1가 비방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리를 의미한다. 탄소수 7 내지 12개의 바이사이클릭 카보사이클은 예컨대 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열될 수 있고, 9 내지 10개의 고리원자를 갖는 바이사이클릭 카보사이클은 바이사이클로[5,6] 또는 [6,6] 시스템으로, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난과 같은 가교 시스템으로 배열될 수 있다. 모노사이클릭 카보사이클의 예로는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 등을 포함한다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 하나의 탄소원자로부터 하나의 수소원자가 제거되어 유도된 탄소수 6 내지 20개(C6-C20)의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기는 "Ar"과 같은 예시적 구조로 표시된다. 아릴은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴 기는 비제한적으로 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴 기는 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"아릴렌"은 모 방향족 고리 시스템의 2개의 탄소원자로부터 2개의 수소원자를 제거하여 유도된 탄소수 6 내지 20개(C6-C20)인 2가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴렌 기는 예시적 구조에서 "Ar"로 표현된다. 아릴렌은 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 고리에 융합된 방향족 고리를 포함하는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 전형적인 아릴렌 기로는 비제한적으로 벤젠(페닐렌), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐렌, 인데닐렌, 인다닐렌, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 아릴렌 기는 임의적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"란 용어는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되며, 고리 원자가 3 내지 20개인 포화 또는 부분 불포화(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 카보사이클릭 라디칼을 의미하며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 이때 하나 이상의 고리 원자는 임의적으로 이하에 기술되는 하나 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클은 고리 멤버가 3 내지 7개(탄소원자 2 내지 6개 및 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개)인 모노사이클, 또는 고리 멤버가 7 내지 10개(탄소 원자 4 내지 9개 및 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 6개)인 바이사이클, 예컨대 바이사이클로[4,5],[5,5],[5,6] 또는 [6,6] 시스템일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장; "The Chemistry of Heterocyclic Chemicals, A series of Monographs(John Wiley & Sons, New York, 1950 ~ 현재), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; and J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기술되어 있다. 또한, "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로 사이클릭 고리와 융합되어 있는 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예로는 비제한적으로 모폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라진일, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모폴린-4-일, S-다이옥소티오모폴린-4-일, 아조칸-1-일, 아제티딘-1-일, 옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일, [1,4]다이아제판-1-일, 피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 다이하이드로푸란일, 테트라하이드로티엔일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥산일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 호모피페리딘일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 다이티안일, 다이티올란일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로티엔일, 다이하이드로푸란일, 피라졸리딘일이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 3H-인돌일 퀴놀리진일 및 N-피리딜 우레아이다. 또한, 스피로 잔기도 본 정의의 범주에 포함된다. 2개의 고리 탄소원자가 옥소(=O) 잔기로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-다이옥소-티오모르폴린일이다. 여기서 헤테로사이클 기는 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
"헤테로아릴"이란 용어는 5-, 6-또는 7-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 의미하고, 그 예로는 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 5 내지 20개 원자의 융합 고리 시스템(이 중 적어도 하나는 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜(예컨대, 2-하이드록시피리딘일 포함), 이미다졸릴, 이미다조피리딘일, 피리미딘일(예컨대, 4-하이드록시피리미딘일 포함), 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라진일, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸란일, 신놀린일, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 이소인돌릴, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라잔일, 벤조푸라잔일, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일 및 푸로피리딘일이다. 헤테로아릴 기는 독립적으로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 가능한 경우, 탄소(탄소-연결된), 또는 질소(질소-연결된) 결합되어 있을 수 있다. 예시적으로 및 비제한적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 2, 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리다진의 3, 4, 5 또는 6번 위치, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번 위치, 피라진의 2, 3, 5 또는 6번 위치, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 2, 3, 4 또는 5번 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 2, 4 또는 5번 위치, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 3, 4 또는 5번 위치, 아지리딘의 2 또는 3번 위치, 아제티딘의 2, 3 또는 4번 위치, 퀴놀린의 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 위치, 또는 이소퀴놀린의 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번의 위치에 결합된다.
예시적 및 비제한적으로, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸, 벤즈이미다졸의 1번 위치에, 이소인돌 또는 이소인돌린의 2번 위치에, 모르폴린의 4번 위치 및 카바졸 또는 β-카볼린의 9번 위치에 결합된다.
"치료하다" 및 "치료"라는 용어는 치료법상의 치료 및 예방 또는 방지 수단 모두를 일컫고, 그 목적은 암의 발달 또는 전이와 같은 원치 않는 생리학적 변화 또는 질환을 예방하거나 늦추는(줄이는) 것이다. 본 발명의 목적을 위해 유리하거나 목적으로 하는 임상 결과는 검출되든 검출되지 않든 증상의 완화, 질병 정도의 감소, 질병의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 완화 또는 경감 및 (부분적이거나 전체적인) 차도를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않았을 때 예상되는 생존에 비해 생존이 연장됨을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 개체는 이미 질환 또는 장애를 갖는 개체뿐만 아니라 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 개체 또는 질환 또는 장애를 예방해야 하는 개체를 포함한다.
"치료 효과량"이라는 표현은 (i) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 하나 이상의 특정 질환, 증상 또는 장애의 징후를 약화, 개선 또는 제거하거나, 또는 (iii) 하나 이상의 특정 질환, 증상 또는 장애의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물 양을 의미한다. 암의 경우, 치료 효과량의 약물은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 암 세포의 말초 기관으로의 침투를 억제하고(즉, 일부 정도를 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴); 종양 전이를 억제하고(즉, 일부 정도를 지연시키고, 바람직하게는 정지시킴); 종양 성장을 어느 정도 억제하고; 및/또는 암과 연관된 하나 이상의 일부 증상을 어느 정도 완화시킬 수 있다. 상기 약물은 기존의 암 세포의 성장을 억제하고/하거나 기존의 암 세포를 사멸시킬 수 있을 정도로 세포정지성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료의 경우, 효율은, 예컨대 질병의 진행 정도에 대한 시간(TTP)을 측정하고/하거나 반응 속도(RR)를 측정함으로써 측정될 수 있다.
"암"이란 용어는 일반적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유 동물의 생리적 증상를 의미하거나 나타낸다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 비제한적인 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 더 구체적인 예로는 편평상피세포암(예컨대, 상피 편평상피 세포암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 아데노암종 및 폐의 편평상피세포 암종, 복강암, 간세포암, 위암, 예컨대 위장암, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
"화학치료제"는 작용 기전에 관계없이 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 부류에는 비제한적으로 알킬화제, 항대사물질, 스핀들 포이즌(spindle poison) 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 광증감제 및 키나아제 억제제가 포함된다. 화학치료제로는 "표적화된 치료법" 및 통상의 화학요법에 사용된 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예로는 에를로티니브(TARCEVA®, 제넨테크(Genentech)/OSI 팜(Pharm)), 도세탁셀(TAXOTERE®, 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈(GEMZAR®, 릴리(Lilly)), PD-0325901(CAS No. 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴(시스-다이아민,다이클로로백금(II), CAS No. 15663-27-1), 카보플라틴(CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀(TAXOL®, 뉴저지주 프린스턴 소재의 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)), 트라스투주마브(HERCEPTIN®, 제넨테크), 테모졸로마이드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자바이사이클로[4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카복사마이드, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR, TEMODAL®, 쉐링 폴로(Schering Plough)), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-다이메틸에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®, 및 독소루비신(ADRIAMYCIN), 악티(Akti)-1/2, HPPD 및 라파마이신을 포함한다.
화학치료제의 더 많은 예로는 옥살리플라틴(ELOXATIN®, 사노피), 보르테조미브(VELCADE®, 밀레니엄 팜(Millennium Pharm)), 수텐트(SUNITINIB®, SU11248, 화이자), 레트로졸(FEMARA®, 노바티스(Novartis)), 이마티니브 메실레이트(GLEEVEC®, 노바티스), XL-518(Mek 억제제, 엑셀릭시스(Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886(Mek 억제제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126(PI3K 억제제, 세마포어 파마슈티컬스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235(PI3K 억제제, 노바티스), XL-147(PI3K 억제제, Exelixis), PTK787/ZK 222584(노바티스), 풀베스트란트(FASLODEX®, 아스트라제네카), 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®, 와이어쓰), 라파티니브(TYKERB®, GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파니브(SARASAR™, SCH 66336, 쉐링 플로), 소라페니브(NEXAVAR®, BAY43-9006, 바이어 랩스(Bayer Labs)), 제피티니브(IRESSA®, 아스트라 제네카), 이리노테칸(CAMPTOSAR®, CPT-11, 화이자), 티피파니브(ZARNESTRA®, 존슨&존슨(Johnson&Johnson)), ABRAXANE™(크레모포-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 포뮬레이션(일리노이주 샤움버그 소재의 아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il)), 반데타니브(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, 아스트라 제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; 수겐(Sugen)), 템시롤리무스(TORISEL®, 와이어쓰), 파조파니브(글락소 스미스 클라인), 칸포스파마이드(TELCYTA®, 텔릭(Telik)), 티오테파 및 사이클로스포스파마이드(CYTOXAN®, NEOSAR®; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민류, 예컨대 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아마이드, 트라이에틸렌티오포스포아마이드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토제닌(특히, 불라탁신 및 불라탁시논); 캠토테신(예컨대, 합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(예컨대, 이의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체); 크립토피신(구체적으로, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(예컨대, 합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제(예컨대, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1(문헌[Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다인미신(dynemicin), 다인미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노미신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 캑티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 피플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼러스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신류, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜친; 다이아지쿠온; 엘프오르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구라존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체(오리건주 유진 소재의 JHS 네추럴 프로덕츠(JHS Natural Products, Eugene, OR)); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이초테세네스(특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이드; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®, 로슈(Roche)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸 오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레틴산; 및 전술한 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학치료제"의 정의에는 (i) 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM)와 같이 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 저해하는 작용을 하는 항호르몬 제제, 예컨대 타목시펜(예컨대, 놀바덱스(NOLVADEX®), 타목시펜시트레이트), 랄옥시펜, 드롤옥시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트라이옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON®)(토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 저해하는 아로마타제 억제제, 예컨대 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE®)(메제스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN®)(엑세메스탄; 화이자), 포메스타니, 파드로졸, 리비솔(RIVISOR®)(보로졸), 페마레(FEMARA®)(레트로졸; 노바티스), 및 아리미덱스(ARIMIDEX®)(아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오사이드 사이토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 억제제, 예컨대 MEK 억제제(WO 2007/044515); (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 구체적으로 이상 세포 증식에 관련된 신호 전달 경로에서 유전자의 발현을 저해하는 것, 예컨대 PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리머센(제나센스(GENASENSE®), 젠타 인코포레이티드(Genta Inc.)); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예컨대, 안지오자임(ANGIOZYME®)) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예컨대, 알로벡틴(ALLOVECTIN®), 류벡틴(LEUVECTIN®) 및 바시드(VAXID®), 프로류킨(PROLEUKIN®) rIL-2; (ix)토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN®); 아바렐릭스(ABARELIX®) rmRH; (x) 항-혈관형성제, 예컨대 베바시주마드(아바스틴(AVASTIN®), 제넨테크); 및 전술한 임의의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체가 포함된다.
또한, "화학치료제"의 정의에는 치료 항체, 예컨대 알렘투주마브(Campath), 베박시주마브(아바스틴(AVASTIN®), 제넨테크); 세툭시마브(에르비툭스(ERBITUX®), 임클론(Imclone)); 파니투무마브(벡티빅스(VECTIBIX®), 암젠(Amgen)), 리툭시마브(리툭산(RITUXAN®), 제넨테크/바이오겐 아이덱(Biogen Idec)), 퍼투주마브(옴니타그(OMNITARG™), 2C4, 제넨테크), 트라스투주마브(허셉틴(HERCEPTIN®), 제넨테크), 토시투모마브(베사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia)) 및 항체 약물 접합체, 젬투주마브 오조가미신(마이로타그(MYLOTARG®), 와이어쓰)가 포함된다.
본 발명의 PI3K 억제제와 함께 화학치료제로 치료 잠재력이 있는 인간화된 단클론 항체로는, 알렘투주마브, 아폴리주마브, 아셀리주마브, 아틀리주마브, 바피뉴주마브, 베박시주마브, 비바투주마브 머탄신, 칸투주마브 머탄신, 세델리주마브, 세르톨리주마브 페골, 시드푸시투주마브, 시드투주마브, 다클리주마브, 에큘리주마브, 에팔리주마브, 에프라투주마브, 에를리주마브, 펠비주마브, 폰톨리주마브, 젬투주마브 오조가미신, 이노투주마브 오조가미신, 이필리무마브, 라베투주마브, 린투주마브, 마투주마브, 메폴리주마브, 모타비주마브, 모토비주마브, 나탈리주마브, 니모투주마브, 놀로비주마브, 누마비주마브, 오클레리주마브, 오마리주마브, 팔리비주마브, 파스콜리주마브, 펙푸시투주마브, 펙투주마브, 퍼투주마브, 펙셀리주마브, 랄리비주마브, 라니비주마브, 레슬리비주마브, 레슬리주마브, 레시비주마브, 로벨리주마브, 루플리주마브, 시브로투주마브, 시플리주마브, 손투주마브, 타카투주마브 테트락세탄, 타도시주마브, 탈리주마브, 테피바주마브, 토실리주마브, 토랄리주마브, 트라스투주마브, 투코투주마브 셀모류킨, 투쿠시투주마브, 우마비주마브, 우르톡사주마브 및 비실리주마브를 포함한다.
"대사물질"은 특정 화합물 또는 이의 염이 몸에서 대사를 통해 생산된 산물이다. 화합물의 대사물질은 당업계에 알려진 통상적인 기술을 사용하여 동정될 수 있고 그 활성은 본 명세서에 기재된 것들과 같은 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 산물은 투여된 화합물의, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 디아마이드화, 에스테르화, 디에스테르화, 효소적 절단 등으로 인해 생길 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유 동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성되는 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 대사물질을 포함한다.
"패키지 동봉물(package insert)"이란 용어는 상업적 치료 제품 패키지에 통상적으로 포함된 설명서를 지칭하기 위해 사용되며 상기 치료 제품의 사용에 관한 지시, 용법, 투약량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함한다.
"키랄"이란 용어는 거울상 파트너의 비중첩성을 나타내는 분자를 의미하는 반면, "비키랄(achiral)"이란 용어는 거울상 파트너에 중첩할 수 있는 분자를 의미한다.
"입체 이성질체"란 용어는 화학적 구성은 동일하지만 원자 또는 기의 공간 배열에서 상이한 화합물을 의미한다.
"부분입체 이성질체"란 용어는 2 이상의 키랄성 중심을 보유하고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 의미한다. 부분입체 이성질체는 물성, 예컨대 융점, 비등점, 분광 성질 및 반응성이 다르다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상능 분석 절차로 분리할 수 있다.
"거울상 이성질체"는 서로 비중첩성 거울상인 화합물의 2종의 입체 이성질체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 입체화학적 정의와 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Chemicals", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예컨대 비제한적으로 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 아트로프 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물도 본 발명의 일부를 구성한다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 나타낸다. 광학적 활성 화합물을 나타내는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 의미한다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d 접두어가 있는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이 입체 이성질체는 동일하지만, 단 서로 거울상이다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체라 불릴 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트라 불리며, 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성이 전혀 없는 경우 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"란 용어는 광학 활성이 없는 2종의 거울상 이성질체의 등몰(equimolar) 혼합물을 의미한다.
"호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"란 용어는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환할 수 있는 에너지가 다른 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 광자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로도 알려져 있음)는 광자의 이동을 통한 상호변환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체로는 결합 전자 중 일부 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 표현은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염을 일컫는다. 예시 염은 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산 시트르산염, 타르트르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중타르트르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티스산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염(saccharate), 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염 "메실산염", 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프톨산염))을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산염 이온, 숙신산염 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모(parent) 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 나아가 약학적으로 허용가능한 염은 그 구조에 하나 이상의 전하를 띤 원자를 가질 수 있다. 다중 전하를 띤 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 전하를 띤 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
만약 본 발명의 화합물이 염기라면 목적하는 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄 설폰산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파 히드록시산(예컨대, 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산(예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산(예컨대, 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예컨대, p-톨루엔 설폰산 또는 에탄 설폰산) 등과 같은 유기산으로 유리 염기를 처리하여 제조될 수 있다.
만약 본 발명의 화합물이 산이라면 목적하는 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 아민(1급, 2급 또는 3급) 같은 무기 또는 유기 염기, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 유리산을 처리하여 제조될 수 있다. 적합한 염의 구체적 예는 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민 및 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진과 같은 사이클릭 아민으로부터 유도된 유기 염 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"약학적으로 허용가능한"이라는 표현은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 그것으로 처리되는 포유 동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야만 한다는 것을 나타낸다.
"용매화물"이란 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 회합체 또는 착체를 의미한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다.
"본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물"이란 용어는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사물질 및 약학적으로 허용가능한 염 및 전구 약물을 포함한다.
또한, 본원에 기재된 임의의 화학식은 수화물, 용매화물 및 이들의 화합물의다형체(polymorph), 및 이들 혼합물을 나타내도록 의도된다.
또한, 본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조(화학식 I의 화합물 포함)는 화합물의 동위 원소로 표지된 형태뿐만 아니라 미표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 동위 원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고 본원에 주어진 화학식으로 묘사된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위 원소, 예컨대 2H(중수소), 3H(삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I 각각을 포함한다. 본 발명의 다양한 동위 원소로 표지된 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 화합물을 포함한다. 이러한 동위 원소로 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 속도 연구, 검출 또는 영상 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분배 어세이를 비롯한 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 또는 단일광자 단층 촬영(SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 중수소 표지 또는 치환된 본 발명의 치료 화합물은 분포, 대사 및 배설(ADME)과 관련된 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 중수소와 같은 무거운 동위 원소를 갖는 치환체는 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위 원소 표지 화합물 및 이의 전구 약물은 일반적으로 하기에 기재된 비 동위 원소 표지된 시약을 용이하게 수득가능한 동위 원소 표지된 시약으로 대체하여 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 또한, 무거운 동위 원소, 특히 중수소(예컨대, 2H 또는 D)를 갖는 치환체는 증가된 생체 내 반감기, 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 향상과 같은 보다 큰 대사 안정성으로 인한 생성된 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다. 여기서 중수소가 화학식 I의 화합물의 치환체로서 고려된다는 것이 이해될 것이다. 무거운 동위 원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위 원소 풍부 인자(isotopic enrichment factor)로 정의될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 특정한 동위 원소로 구체적으로 지칭되지 않은 임의의 원자는 상기 원자의 임의의 안정한 동위 원소를 의미한다. 달리 기재되지 않으면, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지칭될 때, 그 위치는 자연 존재 동위 원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 지칭된 임의의 원소는, 예컨대 상기에 주어진 범위에서의 중수소를 나타낸다.
본 발명은 Pim 키나아제에 의해 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 유용한, 하기 화학식 I의 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물(화학식 Ia, Ib, Ic, 및 Id 포함), 및 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 약학적 제형을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이고;
R2는 H, C1-C12 알킬, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴, 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, -(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴), C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, NR4R5 또는 OR4이거나;
또는 R1 및 R2는 함께 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 형성하고;
X는 하기의 구조들로부터 선택되고:
Figure pct00007
(이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다);
R3은 H, Cl, Br, C1-C12 알킬, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴), -(C2-C8 알켄일렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C2-C8 알켄일렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴), C6-C20 아릴, -(C6-C20 아릴렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴), -(C6-C20 아릴렌)-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴), C3-C12 카보사이클릴, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 H, C1-C12 알킬, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴, 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 형성하고;
R6은 H 또는 -NH2이고;
R7은 H, F, CH2F, CHF2, 및 CF3이고;
이때, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 임의적으로, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
본 발명은 또한, Pim 키나아제에 의해 조절되는 질환, 증상 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 유용한, 하기 화학식 I의 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물(화학식 Ia, Ib, 및 Ic 포함), 및 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 약학적 제형을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00008
상기 식에서,
R1은 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이고;
R2는 H, C1-C12 알킬, C6-C20 아릴, NR4R5 또는 OR4이거나;
또는 R1 및 R2는 함께 C2-C20 헤테로사이클릴 또는 C1-C20 헤테로아릴을 형성하고;
X는 하기의 구조들로부터 선택되고:
Figure pct00009
(이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다);
R3은 H, Cl, Br, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 H, C1-C12 알킬; C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴) 로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 함께 C2-C20 헤테로사이클릴 또는 C1-C20 헤테로아릴을 형성하고;
R6은 H 또는 -NH2이고;
이때, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 임의적으로, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
또한, 본원에 개시된 특정 잔기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 X에 대한 모든 실시양태는 또 다른 잔기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 X에 대한 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R1이 C1-C12 알킬인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R1이 -CH3인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R1이 H인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R1이 -CH2CH2F 또는 -CH2CH3인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R2가 H인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R2이 C3-C12 카보사이클릴인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R2이 사이클로헥실인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R2이 NR4R5이고 함께 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 형성하는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R4 및 R5가 함께 3 내지 20개의 고리 원자를 가지며 -NH2로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R2가 하기 구조들로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00010
(이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다).
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R2가 하기 구조들로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00011
(이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다).
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R2가 하기 구조들로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
(이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다).
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R2가 하기 구조들로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00014
(이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다).
모든 구조들은, 임의적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R2가 OR4인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R2가 하기 구조들로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00015
(이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다).
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R1 및 R2가 함께 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 형성하고 하기 구조들로부터 선택되는 화합물을 포함한다:
Figure pct00016
상기 식에서, R1 및 R2에 의해 형성된 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴은, 임의적으로, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R3이 C6-C20 아릴(하나 이상의 F로 치환된 페닐 포함)인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R3이 하나 이상의 F로 치환된 페닐인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R6이 -NH2인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R7이 H 또는 F인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는, R7이 H인 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 예시적 실시양태는 화학식 Ia, Ib, Ic, 및 Id의 구조를 포함한다.
[화학식 Ia]
Figure pct00017
[화학식 Ib]
Figure pct00018
[화학식 Ic]
Figure pct00019
[화학식 Id]
Figure pct00020
R1이 H인 경우, 화학식 I의 화합물은 예컨대 하기와 같은 피라졸 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해될 것이다:
Figure pct00021
화학식 I의 화합물의 Pim 키나아제 활성은 많은 직접 및 간접 검출 방법으로 측정가능하다. 본원에 기재된 특정의 예시적 화합물을 이의 Pim 키나아제(이소형태 Pim-1, Pim-2, 및 Pim-3 포함) 결합 활성(실시예 901) 및 종양 세포에 대한 시험관 내 활성(실시예 902)에 대해 분석하였다. 본원에 기재된 특정의 예시적 화합물은 약 1 마이크로몰(μM) 미만의 Pim 결합 활성 IC50 값을 가졌다. 본원에 기재된 특정의 예시적 화합물은 약 1 마이크로몰(μM) 미만의 종양 세포-기반 활성 EC50 값을 가졌다.
표 1 및 표 2의 예시적인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 방법에 따라 제조되고 동정되고 Pim 키나아제의 억제에 대해 시험되었으며, 하기의 구조 및 상응하는 명칭(매사추세츠주 캠브릿지 소재의 캠브릿지소프트 코포레이션의 켐바이오드로 울트라, 버전 11.0)을 가진다.
[표 1]
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
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Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
[표 2]
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
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Figure pct00042
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Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
본 발명의 화합물은 하기 실시예 901 및 902에 기재된 바와 같이 Pim 키나아제 활성을 억제하는 능력 및 성장 세포에 대한 생물학적 효과에 대해 시험된다. 실시예 901 및 902에 기재된 분석에서 1 μM 미만의 Ki/IC50 /EC50을 갖는 화학식 I의 화합물은 Pim 키나아제(Pim-1, Pim-2 및/또는 Pim-3) 억제제로서 치료적으로 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 및 담체(약학적으로 허용가능한 담체)를 포함하는 조성물(예컨대, 약학 조성물)을 포함한다. 본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 및 담체(약학적으로 허용가능한 담체)를 포함하고, 제 2 화학치료제(예컨대 본원에 기재된 것들)을 추가로 포함하는 조성물(예컨대, 약학 조성물)을 포함한다. 본 조성물은 포유 동물(예컨대, 인간)에서의 비정상적 세포 성장의 억제 또는 고증식성 장애, 예컨대 암의 치료에 유용하다. 예컨대, 본 화합물 및 조성물은 포유 동물(예컨대, 인간)에서의 다발성 골수종, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 췌장암, 및/또는 결장직장 암의 치료에 유용하다.
본 발명은, 포유 동물(예컨대, 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물(예컨대, 인간)에서의 비정상적 세포 성장의 억제 또는 고증식성 장애, 예컨대 암의 치료 방법을 포함한다. 예컨대, 본 발명은, 포유 동물(예컨대, 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염) 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물(예컨대, 인간)에서의 다발성 골수종, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 췌장암, 및/또는 결장직장 암의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은, 포유 동물(예컨대, 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을, 제 2 화학치료제, 예컨대 본원에 기재된 것들과 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물(예컨대, 인간)에서의 비정상적 세포 성장의 억제 또는 고증식성 장애, 예컨대 암의 치료 방법을 포함한다. 예컨대, 본 발명은, 포유 동물(예컨대, 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을, 제 2 화학치료제, 예컨대 본원에 기재된 것들과 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물(예컨대, 인간)에서의 다발성 골수종, 림프종, 급성 골수성 백혈병, 전립선암, 유방암, 간세포 암종, 췌장암, 및/또는 결장직장 암의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은, 포유 동물(예컨대, 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 단독으로, 또는 제 2 화학치료제 예컨대 항-B-세포 항체 치료제(예컨대, 리툭산 및/또는 다세투주맙), 젬시타빈, 코티코스테로이드(예컨대, 프레드니솔론 및/또는 덱사메타손), 화학치료 칵테일(예컨대, CHOP(사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론) 및/또는 ICE(이스포스파마이드, 사이톡산, 에토포사이드)), 생물학제 및 화학치료제의 조합(예컨대, 리툭산-ICE, 다세투주맙-리툭산-ICE, R-Gem, 및/또는 D-R-Gem), Akt 억제제, PI3K 억제제(예컨대, GDC-0941(제넨테크) 및/또는 GDC-0980(제넨테크)), 라파마이신, MEK 억제제(GDC-0973), Bcl-2 억제제(ABT-263), 및 림프종 관련 항체 약물 접합체(예컨대, 항CD22 항체 약물 접합체(비제한적으로 항CD22-vcMMAE 포함), 및/또는 항CD79b-항체약물 컨쥬케이트(비제한적으로 항CD79b-vcMMAE 포함)와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물(예컨대, 인간)에서의 림프종의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은, 포유 동물(예컨대, 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 단독으로, 또는 제 2 화학치료제, 예컨대 멜팔란, "이미즈(Imids)"(예컨대, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 및/또는 포몰리다마이드), 코티코스테로이드(예컨대, 덱사메타손 및/또는 프레드니솔론), 및 보테조미브 또는 기타 프로테아좀(proteasome) 억제제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물(예컨대, 인간)에서의 다발성 골수종의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은, 포유 동물(예컨대, 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 단독으로, 또는 제 2 화학치료제,예컨대 사이타라빈(araC), 안트라사이클린(예컨대, 다우노루비신 및/또는 이다루비신), 항골수성 항체 치료제(예컨대, SGN-33), 항골수성 항체-약물 접합체(예컨대, 마일로타그(등록상표))와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물(예컨대, 인간)에서의 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 또는 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은, 포유 동물(예컨대, 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 단독으로, 또는 제 2 화학치료제, 예컨대 플루다라빈, 사이클로포스파마이드, 항 B 세포 항체 치료제(예컨대, 리툭산 및/또는 다세투주맙)와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물(예컨대, 인간)에서의 만성 림프구성 백혈병(CLL)의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은, 포유 동물(예컨대, 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 단독으로, 또는 제 2 화학치료제, 예컨대 BCR-abl 억제제(예컨대, 이마티니브, 닐로티니브, 및/또는 다사티니브)와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물(예컨대, 인간)에서의 만성 골수성 백혈병(CML)의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은, 포유 동물(예컨대, 인간)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 및/또는 이의 용매화물, 수화물 및/또는 염, 또는 이의 조성물을 단독으로 또는 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물(예컨대, 인간)에서의 골수형성이상 질환(MDS) 및 진성 적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET) 또는 골수섬유증(MF)을 비롯한 골수 증식 질환의 치료 방법을 포함한다.
본 발명은 본 화합물을 포유 동물 세포, 유기체 또는 연관된 병리학적 증상의 시험관 내, 동일 반응계 내 및 생체 내 진단 또는 치료에 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명의 화합물(이하, "활성 화합물(들)")의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입), 국소, 흡입 및 직장 투여를 포함한다.
투여되는 활성 화합물의 양은 치료되는 대상, 질환 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 특성 및 처방 전문의의 판단에 따라 좌우될 것이다. 그러나, 유효 투여량은 하루에 체중 1kg 당 약 0.001 내지 약 100mg의 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 35mg/kg/일의 범위이며, 단일 또는 분할 투여된다. 70kg 인간의 경우, 이는 약 0.05 내지 7g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5g/일 범위의 양일 것이다. 몇몇 경우에, 상기된 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준이 보다 적합할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 많은 투여량이 임의의 유해한 부작용을 유발하지 않고 사용될 수 있으되, 이러한 많은 투여량은 우선 하루에 걸쳐 투여하기 위해 여러 작은 투여량으로 분할된다.
활성 화합물은 단독 요법으로 적용되거나, 또는 하나 이상의 화학요법제, 예를 들어 본 명세서에 기재된 것들과 함께 적용될 수 있다. 이러한 공동 치료는 개별 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여함으로써 달성될 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 환제, 분말제, 지속형 제제, 용액, 현탁액과 같이 경구 투여에 적합한 형태이거나, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같이 비경구 주사에 적합한 형태이거나, 연고 또는 크림과 같이 국소 투여에 적합한 형태이거나, 또는 좌제와 같이 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 통상의 약학적 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 것이다. 덧붙여, 이는 다른 의약 또는 약학적 작용제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액에서 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 원한다면, 이러한 투여 형태는 적합하게 완충될 수 있다.
적합한 약학적 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 필요한 경우, 약학적 조성물은 추가의 성분, 예를 들어 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 그러므로, 경구 투여의 경우에 다양한 부형제, 예를 들어 시트르산을 함유하는 정제가 다양한 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산 및 특정 착물 실리케이트 및 결합제, 예를 들어 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석은 흔히 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐로 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 물질은 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료 및 필요에 따라 에멀젼화제 또는 현탁화제 및 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 또는 이들의 조합물과 합해질 수 있다.
특정 양의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학적 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있거나 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15th Edition(1975)]을 참조한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 치료해야 하는 증상에 적합한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 적당한 경로로는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외), 경피, 직장, 비측, 국부(예컨대, 협측 및 설하), 질, 복강내, 폐내 및 비내 투여를 포함한다. 국소 면역억제 치료에서, 화합물은 병변 내 투여로 투여할 수 있으며, 예컨대 관류 또는 이식 전에 억제제와 이식편을 접촉시켜 투여할 수 있다. 바람직한 경로는 수혜자의 증상 등에 따라 달라질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 화합물이 경구 투여되는 경우에는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 제형화될 수 있다. 화합물이 비경구 투여되는 경우에는 약학적으로 허용가능한 비경구 부형제와 함께 이하에 기술되는 단위 투약 주사성 형태로 제형화할 수 있다.
인간 환자를 치료하는 투여량은 화학식 I의 화합물 약 10mg 내지 약 1000mg의 범위일 수 있다. 일반적인 투여량은 화합물 약 100mg 내지 약 300mg일 수 있다. 투여량은 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출을 비롯한 약동학 및 약력학적 성질에 따라 1일 1회(QID), 1일 2회(BID), 또는 더 자주 투여할 수 있다. 또한, 독성 인자는 투약량 및 투여 섭생에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 경구 투여될 때, 환제, 캡슐 또는 정제는 특정 시간 기간 동안 매일 또는 더 드물게 투여될 수도 있다. 섭생은 다양한 치료 사이클로 반복될 수 있다.
본 발명의 화합물은 Pim 키나아제, 예컨대, Pim-1, Pim-2, 및 Pim-3 키나아제의 과 발현의 특징을 갖는 것들을 비제한적으로 포함하는 과증식성 질환, 증상 및/또는 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 Pim 키나아제의 억제에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 증상의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 상기 방법은 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 인간 환자는 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클로 치료되며, 이때 상기 화학식 I의 화합물은 Pim 키나아제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 존재한다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 암은, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종, 폐암, 표피 암종, 대세포 암종, 비소세포성 폐암종(NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선 암, 여포 암종, 미분화암종, 유두 암종, 정상피종, 악성 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 골수 장애, 림프종, 모발세포암, 협강 및 인두(구강)암, 구순암, 설암, 입암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 종양, 호지킨병, 백혈병을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 전술된 질환 또는 증상을 겪는 포유 동물, 예컨대 인간에서의 전술된 질환 또는 증상의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 전술된 장애를 겪는 온혈 동물, 예컨대 인간에서의 전술된 질환 또는 증상 치료용 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
인간을 비롯한 포유 동물의 치료에 화학식 I의 화합물을 사용하기 위해, 이는 일반적으로 약학 조성물로서의 표준 약학적 관례에 따라 제형화된다. 이러한 본 발명의 양태에 따르면, 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적당한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유 동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적당한 수성 용매로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG400, PEG300) 등, 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충액, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제 및 기타 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학적 산물(즉, 약제)의 제조를 돕는 기타 공지된 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용해 제조될 수 있다. 예컨대, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착제를 갖는 착물)은 전술한 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적당한 용매에 용해된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 용이하게 조절가능한 약물 투약량을 제공하고 환자의 처방된 요법에 맞는 약학적 투약 형태로 제형화된다.
적용하기 위한 약학 조성물(또는 제형)은 약물 투여에 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 물품은 적당한 형태의 약학 조성물이 담겨 있는 용기를 포함한다. 적당한 용기는 당업자에게 공지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 항낭, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 소재를 포함한다. 또한, 용기는 패키지의 내용물에 부주의한 접근을 방지하기 위해 손댐방지 어셈블리를 포함할 수도 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착된다. 또한, 상기 라벨은 적절한 경고를 포함한다.
본 발명의 화합물의 약학 조성물은 다양한 투여 경로 및 종류로 제조할 수 있다. 예컨대, 목적하는 순도를 갖는 화학식 I의 화합물을 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정제와 혼합하여(문헌[Reminton's Pharmaceutical Sciences(1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]) 동결건조 제형, 밀링된 분말 또는 수용액 형태로 제조할 수 있다. 상온에서 적당한 pH 및 바람직한 정도의 순도에서 생리적으로 허용가능한 담체, 즉 이용되는 투약량 및 농도에서 수혜자에게 비독성인 담체와 혼합하여 제형화 할 수 있다. 상기 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액 중의 제형이 적합한 실시양태이다.
본원에서 사용하기 위한 이 발명의 화합물은 바람직하게는 멸균성이다. 특히, 생체 내 투여용으로 사용되는 제형은 멸균성이어야 한다. 이런 멸균화는 멸균 여과막을 통한 여과로 용이하게 성취된다.
상기 화합물은 보통 고체 조성물, 동결건조 제형 또는 수성 용액으로 보관될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 좋은 의학적 관례와 일치하는 방식, 즉 투여 양, 농도, 스케줄, 과정, 비히클 및 경로로 제형화, 용량화 및 투여될 수 있다. 이러한 상황에서 고찰해야 하는 요인으로는 치료받는 특정 장애, 치료받는 특정 포유 동물, 각 환자의 임상 증상, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 의료업자에게 공지된 기타 요인을 포함한다. 투여되는 화합물의 "치료 효과량"은 이러한 고찰 내용을 따라야하고 과증식성 장애를 예방, 호전 또는 치료하는데 필요한 최소량이다.
일반적 처방으로, 용량 당 비경구 투여되는 억제제의 초기 약학적 유효량은 약 0.01 내지 100mg/kg 범위, 즉 환자 체중 kg 당 하루에 약 0.1 내지 20 mg이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15mg/kg/일이다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정제는 이용되는 투약량 및 농도에서 수혜자에게 비독성이고, 예컨대 인산염, 구연산염 및 다른 유기산과 같은 완충액; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예컨대, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN™), 플루로닉스(PLURONICS™) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 활성 약학적 성분은 또한 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합 등에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.(1980)]에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물의 지속 방출형 제제가 제조될 수도 있다. 지속 방출 제제의 적당한 예로는 매트릭스가 성형 물품 형태, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐인, 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함한다. 지속 방출형 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시 에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락타이드(미국 특허 3,773,919), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT™)(젖산-글리콜산 공중합체와 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사성 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
제형은 본 명세서에서 상술한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾을 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조 성분을 함유하는 담체와 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이 둘 모두를 균일하게 친밀하게 회합시키고, 그 다음 필요하면 산물을 성형하여 제조한다.
경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제형은 소정량의 화학식 I의 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐, 사쉐 또는 정제와 같은 개별 단위로 제조할 수 있다.
압축 정제는 경우에 따라 결합체, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적당한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 경우에 따라 코팅하거나 스코어링할 수 있고, 경우에 따라 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화한다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 화학식 I의 화합물의 제형은 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 이 정제의 제조에 적당한 비독성 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이러한 부형제로는, 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 나트륨 카보네이트, 락토오스, 칼슘 또는 나트륨 포스페이트; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지의 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20%w/w의 양으로 함유하는 국부 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 제형화될 때, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화되기도 한다.
필요하다면, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 하이드록시 기가 2개 이상인 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국부 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예로는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일과 함께 적어도 하나의 유화제를 함유한 혼합물을 포함하는 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 친수성 유화제는 안정제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제(들)는 안정제(들)와 함께 또는 안정제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정제는 트윈® 60, 스팬(Span®) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 천연 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학 조성물은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 앞에서 언급한 적당한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 멸균 주사성 제제는 또한 비독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 모든 상표의 고정 오일이 이용될 수 있고, 그 예로는 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하려는 시간-방출 제형은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조할 수 있다. 예컨대, 정맥내 주입용으로 제조된 수용액은 용액 1ml당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유하여 약 30ml/hr 속도의 적당한 용량이 주입될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충액, 세균발육정지제 및 제형을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국부 투여하기에 적합한 제형은 적당한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 제형에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20%w/w, 예컨대 약 0.5 내지 10%w/w 농도, 예컨대 약 1.5%w/w의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 국부 투여하기에 적당한 제형은 방향성 베이스, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적당한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적당한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제형은 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 마이크론 범위(예컨대, 0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등과 같은 마이크론 증분으로 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 포함함)이고, 비강을 통한 급속 흡입 또는 폐포낭에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적당한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이하에 기술된 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 당업자에게 적당한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
이 제형은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이엘에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 위에서 언급한 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할용량이나 이의 적당한 분획을 함유하는 제형이다.
또한, 본 발명은 위에서 정의한 적어도 하나의 활성 성분을 수의용 담체와 함께 함유하는 수의용 조성물을 제공한다. 수의용 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 수의학적으로 불활성이거나 허용가능하고 활성 성분과 융화성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이러한 수의용 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 바람직한 경로를 통해 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 본 명세서에 기술된 질환 또는 장애, 예컨대 염증 또는 과증식 장애(예컨대, 암)를 치료하는데 이용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약학적 복합 제형 또는 병용 요법과 같은 용량투여 섭생으로, 항 염증 성질 또는 항-과증식 성질을 갖거나 염증, 면역 반응 장애 또는 과증식 장애(예컨대, 암)를 치료하는데 유용한 제 2 치료 화합물과 함께 배합된다. 약학적 복합 제형 또는 용량투여 섭생의 제 2 화합물은 서로 악영향을 미치지 않도록 화학식 I의 화합물에 보충 활성을 나타내는 것이다. 이러한 화합물은 의도한 목적에 효과적인 양으로 함께 적당하게 존재한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물을 본원에 기재된 것들과 같은 화학치료제와 함께 포함한다.
병용 요법은 동시 또는 연속 섭생으로 투여될 수 있다. 연속 투여될 때, 복합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 병용 투여는 별도의 제형 또는 단일 약학 조성물의 공동투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 이때 두 활성제(또는 모든 활성제)가 각각의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 시간 기간을 두는 것이 바람직하다.
상기 임의의 공동투여 제제의 적당한 투약량은 현재 사용되는 양이고, 새로 동정된 제제 및 다른 치료제 또는 치료의 복합 작용(상승작용)으로 인해 저하될 수 있다.
병용 요법은 "상승작용" 및 "상승 효과"(즉, 화합물을 별도로 사용하여 수득되는 효과의 합보다 활성 성분을 함께 사용할 때 더 큰 효과)를 달성할 수 있다. 상승 효과는 활성 성분이 (1) 공동조제되고 병용의 단위 투약 제형으로 동시에 투여 또는 전달될 때; (2) 별도의 제형으로 교대로 또는 병행해서 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 섭생으로 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 때, 상승 효과는 화합물이, 예컨대 다른 주사기로 다른 주입에 의해, 별개의 환제 또는 캡슐로 또는 분리 주입으로 연속해서 투여 또는 전달될 때 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각 활성 성분의 유효 투약량은 연속, 즉 계대로 투여되는 반면, 병용 요법에서는 2종 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.
항암 요법의 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사물질 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 다른 치료제, 호르몬제 또는 항체 제제와 조합되기도 하고, 수술 요법 및 방사선요법과 조합되기도 한다. 따라서, 본 발명에 따른 병용 요법은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사물질 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물의 투여, 및 적어도 하나의 다른 암 치료 방법의 이용을 포함한다. 화학식 I의 화합물(들) 및 다른 약학적 활성 화학치료제(들)의 양 및 상대적 투여 타이밍은 바람직한 병용 치료 효과를 달성하도록 선택한다.
또한, 본 발명의 범위에는 본 명세서에 기술된 화학식 I의 생체내 대사산물이 포함된다. 이 산물은 예컨대, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 산출될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 대사물질, 예컨대 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유 동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생성되는 화합물을 포함한다.
대사물질은 일반적으로 본 발명의 화합물의 방사능표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하는 단계, 이것을 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 사람에게 검출가능한 용량(예컨대, 약 0.5mg/kg 이상)으로 투여하는 단계, 충분한 시간 동안(예컨대, 약 30초 내지 30시간) 대사가 일어나도록 하는 단계, 및 이의 변환 산물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 시료로부터 분리하는 단계에 의해 동정된다. 이 산물은 표지되어 있기 때문에 쉽게 분리된다(다른 것은 대사물질에 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 이용하여 분리한다). 대사물질의 구조는 통상의 방식, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정한다. 일반적으로, 대사물질의 분석은 당업계에 공지된 통상의 약물 대사 연구와 같은 방식으로 수행한다. 대사물질은 생체내에서 다르게 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 용량에 대한 진단 분석에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 전술한 질환 및 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품 또는 "키트"가 제공된다. 하나의 실시 양태에서, 이 키트는 화학식 I의 화합물을 함유하는 용기를 포함한다. 키트는 또한 라벨 또는 패키지 동봉물을 용기 위에 또는 용기에 결합시켜 포함한다. "패키지 동봉물"이란 용어는 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 설명서로서, 이 치료 제품의 사용에 관한 지시, 용법, 투약량, 투여, 금기 및/또는 경고를 포함하는 설명서를 의미하는 것이다. 적당한 용기로는 예컨대 병, 바이엘, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 소재로 제조될 수 있다. 용기는 증상의 치료에 효과적인 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 제형을 담고 있을 수 있고 멸균 접근 입구를 보유할 수 있다(예컨대, 용기는 피하 주사 바늘로 찌를 수 있는 스토퍼를 보유한 바이알 또는 정맥 내 용액 백일 수 있다). 조성물 중의 적어도 하나의 활성제는 화학식 I의 화합물이다. 라벨 또는 패키지 동봉물은 선택한 증상, 예컨대 암을 치료하는데 조성물이 사용된다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 동봉물은 치료할 환자가 과증식 장애, 신경 변성, 심장 비대, 통증, 편두통 또는 신경외상 질환 또는 사태와 같은 장애를 가진 자임을 나타낼 수 있다. 하나의 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 동봉물은 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물이 비정상적 세포 증식으로부터 초래되는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 동봉물은 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수도 있다. 다르게는, 또는 추가로, 제조 물품은 약학적으로 허용가능한 완충액, 예컨대 세포발육정지성 주사용수(BWFI), 인산염-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 또한, 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한 다른 재료, 예컨대 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 포함할 수 있다.
키트는 추가로 화학식 I의 화합물의 투여에 대한 안내서, 및 존재한다면 제 2 약학 조성물을 포함할 수 있다. 예컨대, 키트가 화학식 I의 화합물을 함유하는 제 1 조성물, 및 제 2 약학 조성물을 포함한다면, 키트는 추가로 치료가 필요한 환자에게 제 1 및 제 2 약학 조성물을 동시, 연속 또는 분할 투여하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 전달하기에 적합하다. 이러한 키트는 다수의 단위 투약량을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 키트는 투약량이 의도한 사용 순서대로 배열되어 있는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 카드의 한 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 공지되어 있고 약학적 단위 투약 형태를 포장하는데 널리 사용된다. 원한다면, 기억 보조자가 예컨대 수, 문자 또는 다른 표식 형태로 또는 투약량이 투여될 수 있는 치료 스케줄의 날짜를 표시한 달력 동봉물로 구비될 수 있다.
하나의 실시양태에 따르면, 키트는 (a) 화학식 I의 화합물이 담겨있는 제 1 용기; 및 임의적으로 (b) 항-과증식 활성이 있는 제 2 화합물을 포함하는 제 2 약학 조성물이 담겨있는 제 2 용기를 포함할 수 있다. 다르게는, 또는 추가로 키트는 약학적으로 허용가능한 완충액, 예컨대 세균발육정지성 주사용수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제 3 용기를 포함할 수 있다. 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한, 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 비롯한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 화학식 I의 조성물 및 제 2 치료제를 함유하는 다른 특정한 실시양태에서, 키트는 각 조성물을 담기 위한 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있지만, 각 조성물은 분할되지 않은 단일 용기에 담겨있을 수도 있다. 일반적으로, 키트는 각 성분의 투여에 대한 지시 사항을 포함한다. 키트 형태는 각 성분이 다른 투약 형태(예컨대, 경구 및 비경구)로 투여되는 것이 바람직하거나, 다른 투약 간격으로 투여될 때, 또는 제형의 각 성분의 역가가 주치의 처방이 필요할 때 특히 유리하다.
화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물은 화학 업계에 공지된 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본 명세서에 있는 설명 및 다른 헤테로사이클에 대해 본원에 참고로서 인용된 문헌(문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3]; [Liebigs Annalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)]; [Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60,(1958)]; [Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31,(1990)])에 비추어서 합성할 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미컬스(Aldrich Chemicals, 위스콘신 밀워키 소재)와 같은 시판원에서 입수할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법을 이용해 용이하게 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y.(1967-2006) ed.], 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(부록 포함)(또한, 바일슈타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수할 수 있음)]에 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 필요한 시약 및 중간체 합성에 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법(보호 및 탈보호)은 당 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers(1989); T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons(1999)] 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons(1995)] 및 이의 후속 판에 기재된 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물을 단독으로 제조하거나 또는 적어도 2개, 예컨대 5 내지 1000개의 화합물 또는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합적 "분리 및 혼합(split and mix)" 접근법으로 제조하거나, 또는 용액상 또는 고상 화학을 이용하는 여러 병행 합성법 또는 당업자에게 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 추가 양태에 따르면 적어도 2개의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
일반적 절차 및 실시예는 화학식 I의 화합물의 예시적 제조 방법을 제공한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용해서 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 잘 알고 있다. 특정 출발 물질과 시약이 상기 반응식, 일반적 절차 및 실시예에 묘사하고 논의되고 있지만, 다른 출발 물질과 시약으로 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수도 있다. 또한, 이하에 기술된 방법으로 제조한 다수의 예시적 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가 변형시킬 수도 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서, 중간체의 원위(remote) 작용기(예컨대, 1급 또는 2급 아민)를 보호할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호의 필요는 원위 작용기의 성질 및 제조방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적당한 아미노-보호기로는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐 메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요는 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
분리 방법
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 산물을 서로 및/또는 출발 물질과 분리하는 것이 유익할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계들의 원하는 산물은 당업계에 일상적인 기술을 통해 바람직한 균질도로 분리 및/또는 정제된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 예컨대 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간압 및 저압의 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동상(SMB) 및 제조용 박층 또는 후막층 크로마토그래피뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래쉬 크로마토그래피 기술을 비롯한 임의의 여러 방법을 포함할 수 있다.
다른 부류의 분리 방법은 원하는 산물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이들을 분리할 수 있도록 선택한 시약으로 혼합물을 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약으로는 활성탄, 분자체, 이온교환 매질 등과 같은 흡착제 또는 흡수제를 포함한다. 다르게는, 시약은 염기성 물질인 경우에는 산, 산성 물질의 경우에는 염기, 항체와 같은 결합 시약, 결합 단백질, 크라운 에테르와 같은 선택적 킬레이트제, 액체/액체 이온 추출 시약(LIX) 등일 수 있다. 적당한 분리 방법의 선택은 관계된 물질의 성질, 예컨대, 증류 및 승화 중의 비등점 및 분자량, 크로마토그래피 중의 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서 산성 및 염기성 매질 중의 물질의 안정성 등에 따라 달라진다.
부분입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정과 같은 당업자에게 공지된 방법으로 이화학적 차이를 기초로 하여 각 부분입체 이성질체로 분리할 수 있다. 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 적당한 광학 활성 화합물(예컨대, 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드와 같은 키랄 보조제)와 반응시켜 부분입체 이성질체 혼합물로 변환시키고, 부분입체 이성질체를 분리한 뒤, 각 부분입체 이성질체를 대응하는 순수 거울상 이성질체로 변환(예컨대, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 아트로프이성질체(예컨대, 치환된 바이아릴)일 수 있고 본 발명의 일부로 간주된다. 또한, 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분리할 수도 있다.
단독 입체 이성질체(예컨대, 실질적으로 입체 이성질체가 없는 거울상 이성질체)는 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제를 이용한 부분입체 이성질체의 형성과 같은 방법으로 분할하여 수득할 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; [Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 임의의 적당한 방법으로 분리 및 정제할 수 있는데, 그 예로는 (1) 키랄 화합물을 이용한 이온성 부분입체 이성질체 염의 형성 및 분별결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 이용한 부분입체 이성질체 화합물의 형성, 부분입체 이성질체의 분리 및 순수 입체 이성질체로의 변환, (3) 키랄 조건 하에 직접 실질적으로 순수하거나 농축된 입체 이성질체의 분리가 있다(문헌["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]).
방법 (1) 하에, 부분입체 이성질체 염은 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등을 카복시산 및 설폰산과 같은 산성 작용기를 보유한 비대칭 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 부분입체 이성질체 염은 분별결정 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체 분리의 경우, 키랄 카복시산 또는 설폰산, 예컨대 캄포설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 젖산의 첨가는 부분입체 이성질체 염을 형성시킬 수 있다.
다르게는, 방법 (2)에서는 분할할 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성질체와 반응시켜 부분입체 이성질체 쌍을 형성한다(문헌[E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322]). 부분입체 이성질체 화합물은, 비대칭 화합물을 거울상 이성질적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 뒤, 이 부분입체 이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수한 또는 농축된 거울상 이성질체를 수득함으로써 형성할 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은 염기의 존재하에 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예컨대 (-) 멘틸 클로로포르메이트를 제조하거나, 또는 라세미 혼합물의 모셔 에스테르, 즉 α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트를 제조하고(문헌[Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165]), 두 아트로프 이성질체성 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 존재에 대해 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 아트로프 이성질체 화합물의 안정한 부분입체 이성질체는 아트로프 이성질체성 나프틸-이소퀴놀린을 분리하는 방법에 따라 정상 및 역상 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다(WO 96/15111). 방법 (3)에 의하면, 두 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피로 분리할 수 있다(문헌["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378]). 농축 또는 정제된 거울상 이성질체는 다른 키랄 분자를 비대칭 탄소 원자와 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성 등으로 구별할 수 있다.
일반 제조 절차
[반응식 1]
Figure pct00093
반응식 1은 4-아미노피라졸 화합물 5의 예시적 합성을 도시한다. 4-니트로-1H-피라졸 1을 적합한 용매 또는 순수(neat) 상태에서 염기로 처리한 후 알킬화제, 예컨대 다이메틸 설페이트를 첨가하여 화합물 2로 전환시킨다. 화합물 2를 적절한 온도에서 적합한 용매 중에서, 예컨대 -78℃에서 THF 중에서 염기 예컨대 리튬 헥사메틸다이실라자이드, 또는 nBuLi로 처리하여 화합물 3으로 전환시킬 수 있다. 화합물 3을 문헌에 기재된 직접 SnAr 또는 스즈키 조건에 의해 화합물 4로 전환시킬 수 있다. 적합한 환원 방법을 이용하여, 예컨대 적합한 용매 예컨대 에탄올 또는 물 중에 약 루이스 산 예컨대 암모늄 클로라이드의 존재 하에 철에 의해 또는 테트라하이드로푸란 중에서 아연 분말 및 암모늄 포르메이트로 처리함에 의해, 또는 H2 및 전이 금속 촉매 예컨대 탄소 상 팔라듐을 사용한 수소화에 의해 화합물 4로부터 화합물 5를 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00094
반응식 2는 하이드록사마이드 화합물 6로부터의 4-카복시-티아졸 11의 예시적 합성을 도시한다. 적합한 용매 예컨대 물 중 Na2S2O3 중에서 환원제에 의한 화합물 6의 환원에 의해 화합물 7을 수득하고, 이를 적합한 염기를 갖는 적합한 용매 중에서 아실화제에 의해, 예컨대 나트륨 바이카보네이트를 갖는 다이클로로메탄 중에서 벤조일 클로라이드에 의해 화합물 8로 전환시킬 수 있다. 화합물 8을 피리딘 중에서 적합한 시약, 예컨대 라웨슨 시약 중의 황 함유 제제에 의해 화합물 9로 전환시키고, 적합한 Boc-보호기에 의해 보호하여 화합물 10을 수득할 수 있다. 적합한 염기 및 용매, 예컨대 메탄올 및 물 중의 LiOH를 사용하여 화합물 10을 에스터 가수분해하여 화합물 11을 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00095
반응식 3은 화합물 12의 C-2 브롬화에 이어서 화합물 13의 스즈키 반응에 의한 2-치환된 4-카복시-5-아미노티아졸 11의 예시적 합성을 도시한다.
스즈키-형 커플링 반응은 화학식 I의 화합물의 합성에서 티아졸, 피리딜, 또는 피콜린일 고리의 2번 위치에서 할라이드를 대체시킴에 의해 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 부착시키는 데 유용하다. 예컨대, 2-브로모 (또는 클로로) 티아졸 11은 약 1.5 당량의 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 에스터 시약 및 과량의 아세토니트릴 중 수성 나트륨 카보네이트와 반응할 수 있다. 촉매량, 또는 그 이상의 저가(low valent) 팔라듐 시약, 예컨대 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드를 첨가한다. 다양한 보론산 또는 보론산 에스터가 사용될 수 있다. 보론산 에스터는 피나콜 에스터 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)를 포함한다. 또한 다르게는, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴의 질소가, 예컨대 N-THP로서 보호될 수 있다. 일부 경우, 칼륨 아세테이트가 나트륨 카보네이트 대신에 사용되어 수성층의 pH를 조절한다. 반응물을 마이크로파 반응기, 예컨대 바이오타지 옵티마이저(바이오타지, 인코포레이티드)에서 10 내지 30분 동안 가압 하에 약 140 내지 150℃로 가열한다. 내용물을 에틸 아세테이트, 또는 또 다른 유기 용매로 추출한다. 유기층을 증발시킨 후, 스즈키 커플링 생성물을 실리카 상에서 또는 역상 HPLC로 정제할 수 있다.
스즈키 커플링 단계 동안 다양한 팔라듐 촉매가 사용되어 예시적 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다. PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tol)3, Pd2(dba)/P(푸릴)3, Cl2Pd[P(푸릴)3]2, Cl2Pd(PmePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2, 및 캡슐화된 촉매 Pd 엔캣(EnCat™) 30, Pd 엔캣™ TPP30 및 Pd(II)엔캣™ BINAP30(US 2004/0254066)을 비롯한 저가 Pd(II) 및 Pd(0) 촉매가 스즈키 커플링 반응에서 사용될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00096
반응식 4는 3,4-다이아미노피라졸 화합물 14 및 2-치환된 4-카복시-5-아미노티아졸 11의 커플링으로부터의 5-아미노-N-(피라졸-4-일)티아졸-카복사마이드 화합물 18의 예시적 합성을 도시한다.
[반응식 5]
Figure pct00097
반응식 5는 3,4-다이아미노피라졸 화합물 14 및 6-치환된 2-카복시-3-아미노피리딜 화합물 19의 커플링으로부터의 6-아미노-N-(피라졸-4-일)피리딜-카복사마이드 화합물 22의 예시적 합성을 도시한다.
[반응식 6]
Figure pct00098
반응식 6은 3,4-다이아미노피라졸 화합물 14 및 5-치환된 3-카복시-2-아미노피콜린일 화합물 23의 커플링으로부터의 6-아미노-N-(피라졸-4-일)피콜린-카복사마이드 화합물 26의 예시적 합성을 도시한다.
실시예
중간체
실시예 1 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸
Figure pct00099
4-니트로-1-H-피라졸(5g, 44.2 mmol)를 함유하는 500 mL 환저 플라스크에 나트륨 하이드록사이드(1M, 200 mL) 및 다이메틸 설페이트(31 mL, 330 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 혼합물을 CH2Cl2(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 용매를 증류하여 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 백색 고체로서 수득하였다(4.30 g, 76%).
WO 2007/99326에 따라서, 500 mL 3구-환저 플라스크에 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(4.30 g, 33.8 mmol) 및 THF(12 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF(1M, 88.4 mL, 90 mmol) 중 리튬 헥사메틸다이실라자이드를 20분에 걸쳐 첨가 펀넬을 통해 적가하였다. 갈색 혼합물을 30분 동안 교반하고, 30분에 걸쳐 -45℃로 가온시켰다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, THF(20 mL) 중 헥사클로로에탄(10.5 g, 44.2 mmol)을 15분에 걸쳐 첨가 펀넬을 통해 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반하고, -78℃에서 -40℃로 가온시키고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 시에, 반응을 포화 NH4Cl 용액(150 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 용매를 증류시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/ 7% MeOH)로 정제하여 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸을 백색 고체로서 수득하였다(1.40 g, 20%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 3.92 (s, 3H); ESIMS m/z = 162.0 (M+1)
실시예 2 3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트.
Figure pct00100
10 mL 마이크로파 바이알에 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(150 mg, 0.93 mmol), 3급 부틸 아제판-4-일카바메이트(220 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 에탄올(4 mL) 및 다이이소프로필에틸아민(1.00 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60 분 동안 130℃에서 마이크로파 조사하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(20%에서 80%로의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여, 황색 오일을 수득하였다(306 mg, 97%).
50 mL 환저 플라스크에 니트로 화합물(306 mg, 0.90 mmol), 철(202 mg, 3.61 mmol), 암모늄 클로라이드(241 mg, 4.5 mmol), 에탄올(10 mL) 및 물(1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 시에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 10% K3PO4 수용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 물(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 용매를 증류시켜 to yield 3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 98% 초과의 순도의 갈색 오일로서 수득하였다(264 mg, 95%). ESIMS m/z = 310.1 (M+1).
실시예 3 3급 부틸 1-(1-메틸-4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일카바메이트.
Figure pct00101
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 피페리딘-4-일카바메이트로 출발하여, 3급 부틸 1-(1-메틸-4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(173 mg, 70%). ESIMS m/z = 296.1 (M+1).
실시예 4 (S)-3급 부틸 1-(1-메틸-4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트.
Figure pct00102
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 (S)-3급 부틸 피페리딘-3-일카바메이트로 출발하여, (S)-3급 부틸 1-(1-메틸-4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(206 mg, 75%). ESIMS m/z = 296.1 (M+1).
실시예 5 (S)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일카바메이트
Figure pct00103
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 (S)-3급 부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 출발하여, (S)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(162 mg, 62%). ESIMS m/z = 282.1 (M+1).
실시예 6 3급 부틸 4-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00104
50 mL 환저 플라스크에 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(100 mg, 0.60 mmol), 3급 부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.93 mmol) 및 DMF(10 mL)를 첨가하였다. NaH(37 mg, 1.55 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(20%에서 80%로의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 오일을 수득하였다(150 mg, 70%).
50 mL 환저 플라스크에 니트로 화합물(150 mg, 0.44 mmol), 철(173 mg, 3.10 mmol), 암모늄 클로라이드(199 mg, 3.71 mmol), 에탄올(10 mL) 및 물(1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 시에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 10% K3PO4 수용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 물(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 용매를 증류시켜 3급 부틸 4-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 순도 98% 초과의 갈색 오일로서 수득하였다(135 mg, 99%). ESIMS m/z = 311.1 (M+1).
실시예 7 (R)-3급 부틸 1-(1-메틸-4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트
Figure pct00105
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 피페리딘-3-일카바메이트로 출발하여, (R)-3급 부틸 1-(1-메틸-4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(187 mg, 68%). ESIMS m/z = 296.1 (M+1).
실시예 8 3급 부틸 4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00106
실시예 6에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트로 출발하여, 3급 부틸 4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(102 mg, 50%). ESIMS m/z = 297.1 (M+1)
실시예 9 (R)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일카바메이트
Figure pct00107
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 피롤리딘-3-일카바메이트로 출발하여, (R)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(159 mg, 61%). ESIMS m/z = 282.1 (M+1).
실시예 10 3급 부틸 4-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00108
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 출발하여, 3급 부틸 4-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(124 mg, 43%). ESIMS m/z = 310.1 (M+1).
실시예 11 (S)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
Figure pct00109
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트로 출발하여, (S)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(230 mg, 84%). ESIMS m/z = 296.1 (M+1)
실시예 12 (R)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
Figure pct00110
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 (S)-3급 부틸 피롤리딘-3-일메틸카바메이트로 출발하여, (R)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(200 mg, 73%). ESIMS m/z = 296.1 (M+1).
실시예 13 3급 부틸 (1-(4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트
Figure pct00111
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 피페리딘-4-일메틸카바메이트로 출발하여, 3급 부틸 (1-(4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(270 mg, 98%). ESIMS m/z = 310.1 (M+1).
실시예 14 (S)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일)메틸카바메이트
Figure pct00112
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 피페리딘-3-일메틸카바메이트로 출발하여, (S)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일)메틸카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(270 mg, 98%). ESIMS m/z = 310.1 (M+1).
실시예 15 (R)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일)메틸카바메이트
Figure pct00113
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 (S)-3급 부틸 피페리딘-3-일메틸카바메이트로 출발하여, (R)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일)메틸카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(268 mg, 98%). ESIMS m/z = 310.1 (M+1)
실시예 16 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트
Figure pct00114
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 (R)-벤질 아제판-4-일카바메이트로 출발하여, (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(191 mg, 60%). ESIMS m/z = 344.1 (M+1).
실시예 17 (S)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트
Figure pct00115
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 (S)-벤질 아제판-4-일카바메이트로 출발하여, (S)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(220 mg, 63%). ESIMS m/z = 344.1 (M+1).
실시예 18 3급 부틸 3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카바메이트
Figure pct00116
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카바메이트로 출발하여, 3급 부틸 3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카바메이트를 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(130 mg, 48%). ESIMS m/z = 294.1 (M+1).
실시예 19 에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트
Figure pct00117
물(250 mL) 중 (E)-에틸 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트(20g, 0.14 mol)의 교반 용액에 물(160 mL) 중 NaHCO3 포화 용액을 첨가한 후, Na2S2O4(60 g, 0.423 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃로 가온시키고, 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 후 NaCl(150 g)로 포화시키고, DCM(3 x 350 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트를 적색 오일로서 수득하고(7.8 g, 43%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 4.45 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 129 [M+H+].
실시예 20 에틸 2-벤즈아마이도-2-시아노아세테이트
Figure pct00118
DCM(15 mL) 중 화합물 에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트(0.64 g, 5 mmol)의 교반 용액에 물(15 mL) 중 NaHCO3 포화 용액을 첨가하였다. 강하게 교반하면서, 벤조일 클로라이드(0.84 g, 6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 추가 30분 동안 교반하고, 이 시점에서 이를 DCM(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5:1 PE/EtOAc)로 정제하여 에틸 2-벤즈아마이도-2-시아노아세테이트(0.25 g, 22%)를 백색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.83-7.85 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 233 [M+H+].
실시예 21 에틸 5-아미노-2-페닐티아졸-4-카복실레이트
Figure pct00119
피리딘(20 mL) 중 화합물 에틸 2-벤즈아마이도-2-시아노아세테이트(0.46 g, 2 mmol)의 교반 용액에 라웨슨 시약(0.81 g, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 가열 환류하였다. 그 후 이를 농축시키고, EtOAc(40 mL)로 희석하였다. 희석된 혼합물을 물(3 x 20 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10:1 PE/EtOAc)로 정제하여 에틸 5-아미노-2-페닐티아졸-4-카복실레이트(0.2 g, 40%)를 황색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 249 [M+H+].
실시예 22 에틸 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-페닐티아졸-4-카복실레이트
Figure pct00120
CH3CN(10 mL) 중 화합물 에틸 5-아미노-2-페닐티아졸-4-카복실레이트(248 mg, 1 mmol)의 용액에 DMAP(6 mg, 0.05 mmol), 이후 (Boc)2O(262 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 추가 30분 동안 유지시켰다. 그 후 혼합물을 진공에서 증발시켜 에틸 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-페닐티아졸-4-카복실레이트를 적색 고체(340 mg, 95%)로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 23 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-페닐티아졸-4-카복실산
Figure pct00121
MeOH/H2O(10 mL, 1:1) 중 화합물 에틸 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-페닐티아졸-4-카복실레이트(348 mg, 1 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(20 mg, 5 mmol)를 첨가하였다. 출발 물질이 TLC로부터 사라질 때까지 반응 혼합물을 50-55℃에서 가열하였다. 이를 약 0-4℃에서 냉각시키고, 진한 HCl을 pH가 약 5가 될 때까지 적가하였다. 그 후 생성된 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(50:1 DCM:MeOH)로 정제하여 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-페닐티아졸-4-카복실산(0.22 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.69 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.46-7.47 (m, 3H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 321 [M+H+]
실시예 24 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복실산
Figure pct00122
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 2-플루오로벤조일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 339 [M+H+]
실시예 25 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산
Figure pct00123
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 2, 6-다이플루오로벤조일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.42-7.46 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 355 [M+H+].
실시예 26 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-클로로페닐)티아졸-4-카복실산
Figure pct00124
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 2-클로로벤조일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-클로로페닐)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 13.57 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 1.53 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 355 [M+H+].
실시예 27 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산
Figure pct00125
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 5-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드를 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.32-8.34 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 418 [M+H+].
실시예 28 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산
Figure pct00126
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 5-브로모-2-클로로벤조일 클로라이드를 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 433 [M+H+].
실시예 29 2-(3-브로모페닐)-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산
Figure pct00127
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 3-브로모벤조일 클로라이드를 2-(3-브로모페닐)-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 399 [M+H+]
실시예 30 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산
Figure pct00128
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드를 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 417 [M+H+]
실시예 31 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(이리딘-2-일)티아졸-4-카복실산
Figure pct00129
THF(80 mL) 중 피콜린 산(1.23 g, 10 mmol), EDC.HCl(1.91 g, 10 mmol) 및 HOBT(1.35 g, 10 mmol)의 용액에 DIPEA(3.6 g, 30 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 유지시키고, 이 시점에서 THF(5 mL) 중 에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트(1.28 g, 10 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 그 후 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5:1 PE/EtOAc)로 정제하여 에틸 2-시아노-2-(피콜린아마이도)아세테이트(0.7 g, 30%)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 에틸 2-시아노-2-(피콜린아마이도)아세테이트를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(이리딘-2-일)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.72 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.5 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 322 [M+H+].
실시예 32 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-이소프로필티아졸-4-카복실산
Figure pct00130
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 이소부티릴 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-이소프로필티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 287 [M+H+].
실시예 33 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-사이클로헥실티아졸-4-카복실산
Figure pct00131
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 사이클로헥산카복실산 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-사이클로헥실티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.53 (s, 1H), 2.84-2.89 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 2H), 1.84 (dd, J = 3.5 Hz, J = 10.0 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.35-1.50 (m, 4H), 1.25-1.27 (m, 1H); MS (ESI) m/z: 327 [M+H+].
실시예 34 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-o-톨릴티아졸-4-카복실산
Figure pct00132
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 2-메틸벤조일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-o-톨릴티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.34 (s, 1H), 7.13-7.22 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 335 [M+H+].
실시예 35 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-메톡시페닐)티아졸-4-카복실산
Figure pct00133
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 2-메톡시벤조일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-메톡시페닐)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 351 [M+H+]
실시예 36 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복실산
Figure pct00134
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 2-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 3H), 1.46 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 389 [M+H+].
실시예 37 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-메틸티아졸-4-카복실산
Figure pct00135
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 아세틸 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-메틸티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.62 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.54 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 259 [M+H+]
실시예 38 5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산
Figure pct00136
N2 하에, HCOOH(2.44 g, 53 mmol)를 0℃에서 Ac2O(6.48 g, 63.6 mmol)에 첨가하였다. 이를 주변 온도로 가온시킨 후 반응을 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이를 주변 온도로 냉각시켰다. 이런 혼합된 산 무수물을 이후 0℃에서 무수 THF(5 mL) 중 에틸 2-아미노-2-시아노아세테이트(128 mg, 1 mmol)의 용액에 적가하였다. 냉욕을 제거한 후, 반응을 주변 온도에서 추가 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5:1 PE/EtOAc)로 정제하여 에틸 2-시아노-2-포름아마이도아세테이트(110 mg, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 에틸 2-시아노-2-포름아마이도아세테이트를 5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.70 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 1.55 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 245 [M+H+]
실시예 39 2-브로모-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산
Figure pct00137
DCM(50 mL) 중 5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산(1.72 g, 10 mmol)의 용액에 3 분획의 NBS(1.95 g, 11 mmol)를 첨가하고; 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축시키고; 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(6:1 펫-에터-EtOAc)로 정제하여 2-브로모-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산(1.75 g, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 13.65 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 1.49 (s, 9H). MS(ESI) m/z: 324 [M+H+]
실시예 40 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,5-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산
Figure pct00138
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 2,5-다이플루오로벤조일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,5-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.68 (s, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 357 [M+H+]
실시예 41 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산
Figure pct00139
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 2,4-다이플루오로벤조일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.66 (s, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 1.62 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 357 [M+H+]
실시예 42 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,3-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산
Figure pct00140
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 2,3-다이플루오로벤조일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,3-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 7.45 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 357 [M+H+].
실시예 43 2-벤질-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산
Figure pct00141
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 2-페닐아세틸 클로라이드를 2-벤질-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.63 (s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 4.25 (s, 2H), 1.50 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 335 [M+H+].
실시예 44 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(퀴놀린-7-일)티아졸-4-카복실산
Figure pct00142
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 퀴놀린-7-카본일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(퀴놀린-7-일)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 10.14 (s, 1H), 9.11 (d, J = 5 Hz, 1h), 8.68 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21-8.25 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 1H), 1.54 (s, 9H) ; MS(ESI) m/z: 372 [M+H+]
실시예 45 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(이미다조[1,2-a]이리딘-2-일)티아졸-4-카복실산
Figure pct00143
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-카본일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(이미다조[1,2-a]이리딘-2-일)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 10.12 (s, 1H), 8.58 (d, 5Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.61(d, 5Hz, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 1.53 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 361 [M+H+].
실시예 46 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-3급 부틸티아졸-4-카복실산
Figure pct00144
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 피발로일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-3급 부틸티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 9.55 (s, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.42 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 301 [M+H+].
실시예 47 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(3-클로로페닐)티아졸-4-카복실산
Figure pct00145
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 3-클로로벤조일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(3-클로로페닐)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 9.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 1.56 s, 9H ); MS(ESI) m/z: 355 [M+H+].
실시예 48 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(4-클로로페닐)티아졸-4-카복실산
Figure pct00146
실시예 19 내지 23의 절차 및 반응식 2에 도시된 절차에 따라, 4-클로로벤조일 클로라이드를 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(4-클로로페닐)티아졸-4-카복실산으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 9.66 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H); MS(ESI) m/z: 355 [M+H+].
실시예 49 5-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드
Figure pct00147
실시예 113에 기재된 절차에 따라, 1-메틸-1H-피라졸-4-아민, 및 5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산을 반응시켜 5-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(13 mg, 32%). ESIMS m/z = 336.1 (M+1)
실시예 50 3급 부틸 3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐카바메이트
Figure pct00148
10 mL 마이크로파 바이알에 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(150 mg, 0.93 mmol), 3-(3급 부톡시카본일아미노)페닐보론산(440 mg, 1.86 mmol), 다이클로로[1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(152 mg, 0.019 mmol), Na2CO3/KOAc의 1:1 M 용액(1 mL) 및 아세토니트릴(4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 40분 동안 130℃로 조사하고, 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(20%에서 95%로의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 50 mL 환저 플라스크에 니트로 화합물(120 mg, 0.90 mmol), 철(156 mg, 2.8 mmol), 암모늄 클로라이드(200 mg, 3.7 mmol), 에탄올(10 mL) 및 물(1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 시에, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 10% K3PO4 수용액(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 물(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 용매를 증류시켜 3급 부틸 3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐카바메이트를 2단계에 걸쳐 순도 98% 초과의 갈색 오일로서 수득하였다(120 mg, 45%). ESIMS m/z = 289.1 (M+1)
실시예 51 1-메틸-5-o-톨릴-1H-피라졸-4-아민
Figure pct00149
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 o-톨릴보론산으로 출발하여, 1-메틸-5-o-톨릴-1H-피라졸-4-아민을 2단계에 걸쳐 갈색 오일로서 수득하였다(148 mg, 85%). ESIMS m/z = 188.1 (M+1)
실시예 52 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란
Figure pct00150
단계 1: 3-플루오로-4-니트로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트의 제조
0℃에서 무수 DCM(100.0 mL) 중 3-플루오로-4-니트로페놀(10.00 g, 63.65 mmol) 및 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(20.0 mL, 119 mmol, 1.87 당량)의 교반 용액에 트라이에틸아민(33.27 mL, 238.7 mmol, 3.75 당량)을 적가하였다. 생성된 갈색 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 천천히 켄칭시키고, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층들을 염수(1x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 오일을, 0에서 65%로의 DCM/헥산으로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 15.67 g(85.1%)의 3-플루오로-4-니트로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.23 (t, J = 8.52 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H).
단계 2: 4-사이클로프로필-2-플루오로-1-니트로벤젠의 제조
톨루엔(39.5 mL) 중 3-플루오로-4-니트로페닐 트라이플루오로메탄설포네이트(7.15 g, 24.73 mmol), 사이클로프로필보론산(2.55 g, 29.67 mmol), 다이클로로메탄으로 착체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]다이클로로팔라듐(II)(1:1)(1.62 g, 1.98 mmol), 및 물 중 2M 세슘 카보네이트(19.8 mL, 39.56 mmol)의 혼합물을 20분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 N2 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 실온(RT)으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 0에서 75%로의 DCM/헥산으로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4.11 g(91.7%)의 4-사이클로프로필-2-플루오로-1-니트로벤젠을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.98 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 2H), 0.89 - 0.82 (m, 2H).
단계 3: 4-사이클로프로필-2-플루오로아닐린의 제조
4-사이클로프로필-2-플루오로-1-니트로벤젠(3.36 g, 18.55 mmol), 분말 철(4.35 g, 77.9 mmol), 및 물(19.8 mL) 및 3:2:1 v/v EtOH:THF:H2O(86 mL) 중 2M 암모늄 클로라이드의 혼합물을 N2 하에 17시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(약 50 mL)로 잘 세정하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 여액에 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합친 유기층들을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0에서 75%로의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리됨)로 정제하여 2.80 g(99%)의 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 20℃에서 고형화시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 - 6.63 (m, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.64 - 0.51 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z: 152.3 [M+H] +.
단계 4: 4-사이클로프로필-2-플루오로-1-요오도벤젠의 제조
0℃에서 물(20 mL) 중의 4-사이클로프로필-2-플루오로아닐린(1.63 g, 10.78 mmol)의 교반된 혼합물에 진한 황산(8.6 mL, 15.0 당량)을, 온도를 0℃로 일정하게 유지하면서 적가하였다. 물(2.7 mL) 중 나트륨 나이트라이트(781.0 mg, 11.32 mmol, 1.05 당량)의 용액을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이 생성 반응 혼합물을 이후 물(9.7 mL) 중 칼륨 요오다이드(3.76 g, 22.64 mmol, 2.1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. DCM(400 mL)를 냉각된 반응물에 첨가하였다. 2상 층들을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합친 유기층들을 포화 수성 Na2S2O4, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% 헵탄으로 용리됨)로 정제하여 2.01 g(71.28%)의 4-사이클로프로필-2-플루오로-1-요오도벤젠을 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dd, J = 8.0, 6.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 1H), 1.09 - 0.95 (m, 2H), 0.79 - 0.56 (m, 2H).
단계 5: 고압 튜브에 4-사이클로프로필-2-플루오로-1-요오도-벤젠(1.32 g, 5.04 mmol), 비스피나콜 에스터 보로네이트(1.53 g, 6.04 mmol), 칼륨 아세테이트(1.98 g, 20.15 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(368.5 mg, 0.50 mmol), 및 N,N-다이메틸포름아마이드(35 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 15분 동안 N2로 탈기시켰다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75 mL) 및 물(25 mL)로 희석한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 2상 층들을 분리하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(0에서 75%로의 EA/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 859.0 mg(65.1%)의 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 투명 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.33 (s, 12 H), 0.98 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 2H), 0.74 - 0.66 (m, 2H)
실시예 53 ((R)-1-{4-[(2-브로모-5-3급 부톡시카본일아미노-티아졸-4-카본일)-아미노]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-퍼하이드로-아제핀-4-일)-카밤산 벤질 에스터
Figure pct00151
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(22 mL) 중 2-브로모-5-(이소프로폭시카본일아미노)-티아졸-4-카복실산(650.0 mg, 2.01 mmol) 및 [(R)-1-(4-아미노-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-아제판-4-일]-카밤산 벤질 에스터(828.9 mg, 2.41 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 HATU(1.07g, 2.81 mmol, 1.4 당량) 이후 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.88 mL, 5.03 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 7일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)으로 희석하였다. 유기층을 50% 염수/물, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 플래시 컬럼 크로마토그래피(45%에서 100%로의 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 1.30 g(79.7%)의 ((R)-1-{4-[(2-브로모-5-3급 부톡시카본일아미노-티아졸-4-카본일)-아미노]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-퍼하이드로-아제핀-4-일)-카밤산 벤질 에스터를 점성 겔로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33 (s, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.61 (m, 4H), 1.51 (s, 9 H)
실시예 54 N-(5,5-다이플루오로-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00152
데쓰 마틴 페리오디난(2.3 g, 5.4 mmol)을 DCM(25 mL) 중 벤질 4-아지도-5-하이드록시아제판-1-카복실레이트(1.3 g, 4.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3(40 mL) 이후 수성 Na2S2O3(20%, 40 mL)으로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 벤질 4-아지도-5-옥소아제판-1-카복실레이트(1.10 g, 84%)를 투명 오일로서 수득하였다. DCM(10 mL) 중 이 오일(1.10 g, 3.8 mmol)의 용액에 디옥소-플루오로(등록상표)(THF 중 50%, 3.5 mL, 9.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 얼음/물 욕에서 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)를 적가하여 켄칭하였다. 발포가 관찰되었다. 생성 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-40% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 벤질 5-아지도-4,4-다이플루오로아제판-1-카복실레이트(0.65 g, 56%)를 투명 오일로서 수득하였다. 이 오일을 THF(10 mL) 및 물(2 mL)에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(0.58 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 18시간 동안 교반 및 가열한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 DCM에 용해시키고, 유기층을 물로 세척하고, 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물/얼음 욕에서 냉각된 DCM(20 mL) 중의 조질 생성물에 DIPEA(1.1 mL, 6.36 mmol) 이어서 트라이플루오로아세트산 무수물(0.75 mL, 5.3 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하였다. 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-60% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 벤질 4,4-다이플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-카복실레이트(0.59 g, 73%)를 투명 오일로서 수득하였다. 이 트라이플루오로아세트아마이드(0.57 g, 1.5 mmol)를 MeOH(50 mL)에 용해시키고, H-큐브(등록상표)(완전 H2 모드, 70℃, 유속: 1 mL/분, 30 mm 10% Pd/C 카트리지)를 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질 N-(5,5-다이플루오로아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 수득하였다. EtOH(4 mL) 중 아제판(0.37 g, 1.5 mmol)의 용액에 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(0.73 g, 4.5 mmol) 및 DIPEA(0.65 mL, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 마이크로파 장치에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-50% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 N-(5,5-다이플루오로-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 담황색 오일로서 수득하였다(0.31 g, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.72-4.58 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55-3.39 (m, 2H), 3.33-3.18 (m, 2H), 2.52-2.17 (m, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H).
실시예 55 3급 부틸 4-(5-(4,4-다이플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00153
MeOH(20 mL) 중 N-(5,5-다이플루오로-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(0.29 g, 0.78 mmol)의 용액을 H-큐브(등록상표)(완전 H2 모드, 70℃, 유속: 1 mL/분, 30 mm 10% Pd/C 카트리지)에 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질 아민을 수득하였다. DCM(15 mL) 중 상기 아민(0.26 g, 0.78 mmol)의 용액에 DIPEA(0.68 mL, 3.9 mmol), PyBOP (0.61 g, 1.17 mmol) 및 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산(0.30 g, 0.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-80% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 3급 부틸 4-(5-(4,4-다이플루오로-5-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)-아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트를 백색 고체로서 수득하였다(0.37 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.73-4.57 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.51-3.37 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.25-2.03 (m, 2H), 1.55 (s, 9H).
실시예 56 3,3-다이플루오로-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피페리딘
Figure pct00154
EtOH(3 mL) 중 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(0.1 g, 4.5 mmol), 3,3-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.14 g, 0.93 mmol) 및 DIPEA(0.5 mL, 2.8 mmol)의 혼합물을 130℃에서 마이크로파 장치에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 DIPEA(0.5 mL, 2.8 mmol) 및 3,3-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.29 g, 1.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 마이크로파 장치에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-60% EtOAc/이소헥산)으로 정제하여 3,3-다이플루오로-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피페리딘을 황색 오일로서 수득하였다(127 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.26-3.04 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H).
실시예 57 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00155
실시예 55에서의 절차에 따라, 3,3-다이플루오로-1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피페리딘 및 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산으로 출발하여, 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 크림색 고체(57 mg, 20%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.33 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.32 (t, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
실시예 58 3급 부틸 3-(메틸(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아미노)프로필카바메이트
Figure pct00156
EtOH(5 mL) 중의 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(0.81 g, 5 mmol), 3급 부틸 3-아미노프로필카바메이트(0.85 g, 4.88 mmol) 및 DIPEA(1.8 mL, 10.5 mmol)의 혼합물을 130℃에서 마이크로파 장치에서 90분 동안 가열하였다. 냉각 시에 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 3급 부틸 3-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일아미노)프로필카바메이트를 황색 검으로서 수득하였다(1.27 g, 85%). DMF(5 mL) 중 상기 검(0.3 g, 1 mmol), K2CO3 (0.41 g, 3 mmol) 및 메틸 요오다이드(0.1 mL, 1.58 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 보다 많은 메틸 요오다이드(0.1 mL, 1.58 mmol)를 첨가하고, 60℃에서 24시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(100 mL)에서 마쇄하고, 여과시키고, 여액을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 3급 부틸 3-(메틸(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아미노)프로필카바메이트를 담황색 검으로서 수득하였다(0.122 g, 38%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
실시예 59 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(5-(3급 부틸-(3-메틸아미노)프로필카바모일-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00157
MeOH(15 mL) 중 3급 부틸 3-(메틸(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아미노)프로필카바메이트(122 mg, 0.39 mmol)의 용액을 H-큐브(등록상표)(완전 H2 모드, 50℃, 유속: 1 mL/분, 30 mm 10% Pd/C 카트리지)에 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 적색 오일(0.12 g)을 수득하였다. DCM(10 mL) 중 상기 오일의 용액에 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산(166 mg, 0.47 mmol), PyBOP (0.33 g, 0.64 mmol) 및 DIPEA(0.5 mL, 2.86 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 물(20 ml)을 첨가하고, 30 분 동안 교반을 계속하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층들을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/이소헥산)으로 정제하여 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(5-(3급 부틸-(3-메틸아미노)프로필카바모일-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 백색 고체로서 수득하였다(207 mg, 90%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.39 (s, 9H).
실시예 60 5-클로로-1-에틸-4-니트로-1H-피라졸
Figure pct00158
실시예 1에서의 절차에 따라 1-에틸-4-니트로피라졸로 출발하여 5-클로로-1-에틸-4-니트로-1H-피라졸을 무색 고체로서 수득하였다(1.3 g, 74%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 4.26 (q, J = 7Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7Hz, 3H).
실시예 61 5-클로로-1-사이클로프로필메틸-4-니트로-1H-피라졸
Figure pct00159
실시예 1에서의 절차에 따라 1-사이클로프로필메틸-4-니트로피라졸로 출발하여 5-클로로-1-사이클로프로필메틸-4-니트로-1H-피라졸을 무색 오일로서 수득하였다(1.16 g, 56%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 4.07 (d, J = 7Hz, 2H), 1.39-1.28 (m, 1H), 0.66-0.59 (m, 2H), 0.50-0.40 (m, 2H).
실시예 62 5-클로로-1-사이클로프로필-4-니트로-1H-피라졸
Figure pct00160
실시예 1에서의 절차에 따라 1-사이클로프로필-4-니트로피라졸로 출발하여 5-클로로-1-사이클로프로필-4-니트로-1H-피라졸을 무색 고체로서 수득하였다(0.23 g, 63%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 2H).
실시예 63 (R)-N-(아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00161
MeOH(100 mL) 중 (R)-3급 부틸 4-(벤질옥시카본일아미노)아제판-1-카복실레이트(3.25 g, 0.33 mmol)의 용액을 실온에서 대기압의 수소 가스 하에 10% Pd/c(1 g)의 존재 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-3급 부틸 4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-카복실레이트를 담회색 오일로서 수득하였다(2 g, 100%). 실온에서 DCM(100 mL) 중 상기 오일(1.8 g, 8.4 mmol) 및 DIPEA(3 mL, 17.18 mmol)의 교반 용액에 5분에 걸쳐 트라이플루오로아세트산 무수물(1.31 mL, 9.27 mmol)을 적가하고, 생성된 담황색 용액 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 수소 카보네이트(150 mL)를 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기물을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-3급 부틸 4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-카복실레이트를 담황색 오일로서 수득하였다(2.61 g, 100%). 실온에서 DCM(50 mL) 중 상기 오일(2.6 g, 8.38 mmol)의 용액에 트라이플루오르아세트산(25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, DCM 및 MeOH로 세척하고 MeOH 중 1 N 암모니아로 용리하는 SCX 컬럼에 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-N-(아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 담황색 오일로서 수득하였다(1.3 g, 74%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.88 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.03-1.79 (m, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.69-1.58 (m, 3H).
실시예 64 (S)-N-(아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00162
실시예 51의 절차에 따라 (S)-3급 부틸 4-(벤질옥시카본일아미노)아제판-1-카복실레이트로 출발하여 (S)-N-(아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 담황색 오일로서 수득하였다(1.35 g, 75% 3단계 걸침). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.02-1.81 (m, 4H), 1.76-1.56 (m, 3H).
실시예 65 N-(1-(1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00163
5-클로로-1-에틸-4-니트로-1H-피라졸 및 2,2,2-트라이플루오로-N-(헥사하이드로-1H-아제핀-4-일)-아세트아마이드의 반응으로 N-(1-(1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 담황색 검으로서 수득하였다(0.136 g, 55%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.39-6.37 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7 Hz, 3H).
실시예 66 (R)-N-(1-(1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00164
5-클로로-1-에틸-4-니트로-1H-피라졸 및 (R)-2,2,2-트라이플루오로-N-(헥사하이드로-1H-아제핀-4-일)-아세트아마이드(0.1 g, 0.476 mmol)의 반응으로 (R)-N-(1-(1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 담황색 검으로서 수득하였다(0.1 g, 60%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7 Hz, 3H).
실시예 67 (S)-N-(1-(1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00165
5-클로로-1-에틸-4-니트로-1H-피라졸 및 (S)-2,2,2-트라이플루오로-N-(헥사하이드로-1H-아제핀-4-일)-아세트아마이드의 반응으로 (S)-N-(1-(1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 담황색 검으로서 수득하였다(0.12 g, 44%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.47 (t, J = 7Hz, 3H).
실시예 68 (R)-N-(1-(1-사이클로프로필메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00166
5-클로로-1-사이클로프로필메틸-4-니트로-1H-피라졸 및 (R)-2,2,2-트라이플루오로-N-(헥사하이드로-1H-아제핀-4-일)-아세트아마이드의 반응으로 (R)-N-(1-(1-사이클로프로필메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 담황색 검으로서 수득하였다(0.98 g, 55%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 6.42-6.39 (m, 1H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 1H), 0.70-0.62 (m, 2H), 0.50-0.35 (m, 2H).
실시예 69 (R)-N-(1-(1-사이클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00167
5-클로로-1-사이클로프로필-4-니트로-1H-피라졸 및 (R)-2,2,2-트라이플루오로-N-(헥사하이드로-1H-아제핀-4-일)-아세트아마이드의 반응으로 (R)-N-(1-(1-사이클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 담황색 검으로서 수득하였다(0.105 g, 61%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 6.55-6.38 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.55-3.25 (m, 4H), 2.25-2.05 (m, 6H), 1.35-1.05 (m, 4H).
실시예 70 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-에틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00168
MeOH(15 mL) 중 N-(1-(1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(136 mg, 0.39 mmol)의 용액을 H-큐브(등록상표)(70 bar, 25℃, 유속: 1 mL/분, 30 mm 10% Pd/C 카트리지)에 통과시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질 아민을 자색 검으로서 수득하였다(121 mg). DCM(10 mL) 중 상기 아민의 용액에 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산(149 mg, 0.42 mmol), HATU(0.43 g, 1.14 mmol) 및 DIPEA(1 mL, 5.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(30 ml)을 첨가하고, 15분 동안 계속 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성물을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기물을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/이소헥산)로 잔류물을 정제하여 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-에틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 무색 고체로서 수득하였다(170 mg, 68%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.45-3.25 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.25-1.65 (m, 6H), 1.56 (s, 9H), 1.45 (t, J = 7 Hz, 3H).
실시예 71 (R)-3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-에틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00169
(R)-N-(1-(1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드 및 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산의 반응으로 (R)-3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-에틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 크림색 고체로서 수득하였다(0.148 g, 76%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.57 (m, 12H).
실시예 72 (S)-3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-에틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00170
(S)-N-(1-(1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드 및 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산의 반응으로 (S)-3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-에틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 크림색 고체로서 수득하였다(151 mg, 66%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.46 (t, J = 7 Hz, 3H).
실시예 73 (R)-3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-사이클로프로필메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00171
(R)-N-(1-(1-사이클로프로필메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드 및 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산의 반응으로 (R)-3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-사이클로프로필메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 크림색 고체로서 수득하였다(136 mg, 77%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.39 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.03-1.70 (m, 4H), 1.57 (s, 9H) 1.35-1.20 (m, 1H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.43-0.38 (m, 2H).
실시예 74 (R)-3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-사이클로프로필-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00172
(R)-N-(1-(1-사이클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드 및 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산의 반응으로 (R)-3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-사이클로프로필-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 크림색 고체로서 수득하였다(142 mg, 73%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 3H), 3.35-3.15 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.10-1.70 (m, 5H), 1.55 (s, 9H), 1.35-1.15 (m, 2H), 1.10-1.00 (m, 2H).
실시예 75 (R)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-에틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00173
(R)-N-(1-(1-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드 및 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복실산의 반응으로 (R)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-에틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 크림색 고체로서 수득하였다(330 mg, 72%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.37 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 6.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.10-1.70 (m, 4H), 1.57 (s, 9H) 1.47 (t, J = 7 Hz, 3H).
실시예 76 (R)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-사이클로프로필메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00174
(R)-N-(1-(1-사이클로프로필메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복실산의 반응으로 (R)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-사이클로프로필메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 크림색 고체로서 수득하였다(350 mg, 70%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 6.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.25-2.08 (m, 2H), 2.08-1.70 (m, 4H), 1.55 (s, 9H), 1.35-1.20 (m, 1H), 0.70-0.60 (m, 2H), 0.50-0.35 (m, 2H).
실시예 77 (R)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-사이클로프로필-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00175
(R)-N-(1-(1-사이클로프로필-4-니트로-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드 및 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복실산의 반응으로 (R)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-사이클로프로필-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 크림색 고체로서 수득하였다(370 mg, 76%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 6.40-6.27 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.43-3.15 (m, 5H), 2.25-1.75 (m, 6H), 1.55 (s, 9H), 1.35-1.15 (m, 2H), 1.10-0.95 (m, 2H).
실시예 78 3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트
Figure pct00176
EtOH(20 mL) 중 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(1.9 g, 11.77 mmol), 4-(boc-아미노메틸)피페리딘(3.78 g, 17.66 mmol) 및 DIPEA(6.15 mL, 35.31 mmol) 의 용액을 130℃에서 마이크로파 장치에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 재용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 3급 부틸 (1-(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트를 황색 고체로서 수득하였다(3.95 g, 98%). MeOH(125 mL) 중 상기 고체(3.84 g, 11.30 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.42 g, 3.96 mmol) 및 암모늄 포르메이트(2.85 g, 45.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 감압 하에 농축시켜 3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트를 갈색 오일로서 수득하였다(3.49 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.11-3.07 (m, 6H), 2.67 (s, 2H), 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.26 (m, 2H). 1H 물 피크에 의해 가림.
실시예 79 3급 부틸 4-(5-(4-(부틸옥시카본일아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-브로모티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00177
DCM(10 mL) 중 PyBOP(2.84 g, 5.46 mmol) 및 2-브로모-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산(1.39 g, 4.29 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DCM(20 mL) 중 3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트(1.2 g, 3.90 mmol) 및 DIPEA(1.1 mL, 6.24 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 3급 부틸 4-(5-(4-(부틸옥시카본일아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-브로모티아졸-5-일카바메이트를 핑크색 고체로서 수득하였다(2.32 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.86 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.07 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.27-1.16 (m, 2H).
실시예 80 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)티아졸-4-카복실산
Figure pct00178
실시예 19 내지 23에서의 절차를 따르고 2,6-다이플루오로-3-메톡시벤조일 클로라이드로 출발하여 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)티아졸-4-카복실산을 담황색 고체로서 수득하였다(120 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.32-7.23 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
실시예 81 (R)-벤질 1-(4-(5-3급 부톡시카본일-아미노-2-브로모티아졸-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트
Figure pct00179
DCM(20 mL) 중 PyBOP (1.31 g, 2.52 mmol) 및 2-브로모-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산(0.61 g, 1.89 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DCM(20 mL) 중 (R)-벤질 아제판-4-일카바메이트(0.62 g, 1.80 mmol) 및 DIPEA(0.5 mL, 2.88 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 (R)-벤질 1-(4-(5-3급 부톡시카본일-아미노-2-브로모티아졸-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 핑크색 고체로서 수득하였다(1.04 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.28 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.36-3.24 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 3H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
실시예 82 (R)-3급 부틸 2-브로모-4-(1-메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00180
2-브로모-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산 및 (R)-N-(아제판-4-일)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드의 반응으로 (R)-3급 부틸 2-브로모-4-(1-메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 연어빛 고체로서 수득하였다(500 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
실시예 83 (R) 4-(벤질옥시카본일아미노)아제판 또는 (S) 4-(벤질옥시카본일아미노)아제판
Figure pct00181
250 mL 3구-환저 플라스크에 3급 부틸 4-아미노아제판-1-카복실레이트(8.80 g, 41.0 mmol), 트라이에틸아민(29 mL, 0.21 mol) 및 메틸렌 클로라이드(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 벤질 클로로포르메이트(8.4 g, 49 mmol)를 10분에 걸쳐 시린지를 통해 적가하였다. 비균질 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하고, 반응 완료 시에, 용매를 증류시키고, 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(10%에서 30%로의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다(6.0 g, 42%).
라세미 아제핀을, (100x4.6mm, 5 미크론) 컬럼을 갖는 키랄팩 OJ-H를 갖는 키랄 SFC(15% 메탄올/CO2, 200 ml/분의 유속 및 100 bar의 압력)를 사용하여 40℃에서 5분간 분해시켜 2종의 거울상 이성질체 ((R)-3급 부틸 4-(벤질옥시카본일아미노)아제판-1-카복실레이트 및 (S)-3급 부틸 4-(벤질옥시카본일아미노)아제판-1-카복실레이트)를 제공하였다.
100 mL 환저 플라스크에 상기 거울상 이성질체 중 하나, 다이옥산(20 mL) 및 12N HCl(4mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 용매를 증류시켰다. 생성물인 이성질체 1의 HCl 염(2.2 g, 37%) 및 이성질체 2의 HCl 염(2.4 g, 40%)을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
표 1의 화학식 I의 화합물 101-157
실시예 101 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 101
실시예 113에 기재된 절차에 따라, 1H-피라졸-4-아민, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산 및 HATU를 반응시켜 화합물 101을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(63mg, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.51 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 - 7.44 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.4, 2H). ESIMS m/z = 322.0 (M+1)
실시예 102 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 102
실시예 113에 기재된 절차에 따라, 1-메틸-1H-피라졸-4-아민, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산 및 HATU를 반응시켜 화합물 102를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(45 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.78 (s, 1H), 8.00 (d, J = 37.3, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.4, 2H), 3.81 (d, J = 12.5, 3H). ESIMS m/z = 336.1 (M+1)
실시예 103 (S)-5-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 103
실시예 113에 기재된 절차에 따라, (S)-3급 부틸 1-(4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 103을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(27mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.90 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.28 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.43 (t, J = 12 Hz, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 1H). ESIMS m/z = 420.1 (M+1)
실시예 104 5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸아미노)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 104
실시예 113에 기재된 절차에 따라, 3급 부틸 4-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 104를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(5.4 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 15.5, 6.0, 2H), 7.52 - 7.24 (m, 6H), 4.95 (t, J = 6.7, 1H), 3.61 (s, 4H), 2.96 (t, J = 22.0, 3H), 2.82 (t, J = 6.5, 2H), 1.77 (d, J = 12.5, 2H), 1.58 (s, 1H), 1.25 - 1.04 (m, 2H). ESIMS m/z = 430.1 (M+1)
실시예 105 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸아미노)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 105
실시예 113에 기재된 절차에 따라, 3급 부틸 4-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산 및 HATU를 반응시켜 화합물 105를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(4.4 mg, 7.4%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.67 - 7.36 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.6, 2H), 4.88 (t, J = 6.5, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.01 (d, J = 12.2, 2H), 2.80 (t, J = 6.5, 2H), 1.76 (d, J = 11.1, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.24 - 1.01 (m, 2H). ESIMS m/z = 448.1 (M+1)
실시예 106 (S)-5-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 106
실시예 113에 기재된 절차에 따라, (S)-3급 부틸 1-(1-메틸-4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 106을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(32 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 4H), 7.27 (t, J = 8.7, 2H), 3.62 (d, J = 10.3, 3H), 3.09 (dd, J = 11.1, 3.3, 1H), 3.03 - 2.88 (m, 2H), 2.83 (t, J = 8.7, 1H), 2.69 (dd, J = 11.0, 8.5, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 2H), 1.55 (d, J = 8.9, 1H), 1.17 (dd, J = 19.9, 9.3, 1H). ESIMS m/z = 434.1 (M+1)
실시예 107 (S)-5-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 107
실시예 113에 기재된 절차에 따라, (S)-3급 부틸 1-(1-메틸-4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 107 을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(36 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 7.0, 1H), 7.51 - 7.25 (m, 6H), 3.62 (d, J = 13.9, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 18.1, 10.4, 2H), 2.81 (d, J = 9.0, 1H), 2.69 (dd, J = 16.1, 7.5, 1H), 1.75 (dd, J = 24.8, 8.7, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 1H), 1.14 (dd, J = 19.8, 9.2, 1H). ESIMS m/z = 416.1 (M+1)
실시예 108 5-아미노-N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 108
실시예 113에 기재된 절차에 따라, 3급 부틸 1-(1-메틸-4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 108을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(27 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 7.60 - 7.37 (m, 4H), 7.27 (t, J = 8.7, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.12 - 2.92 (m, 4H), 2.66 (dd, J = 11.9, 8.2, 1H), 1.77 (d, J = 9.5, 2H), 1.36 (td, J = 15.3, 4.7, 2H). ESIMS m/z = 434.1 (M+1).
실시예 109 3-아미노-N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-페닐피콜린아마이드 109
실시예 141에서의 절차에 따라, 3급 부틸 1-(1-메틸-4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일카바메이트, 3-아미노-6-브로모피콜린 산 및 페닐보론산을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 109로 전환시켰다(9.2 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.3, 2H), 7.93 (d, J = 8.8, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.27 (m, 4H), 6.99 (s, 2H), 3.66 (d, J = 6.5, 3H), 3.14 (dd, J = 21.0, 9.8, 3H), 2.92 (s, 2H), 1.90 (d, J = 10.4, 2H), 1.68 - 1.40 (m, 2H). ESIMS m/z = 392.1 (M+1)
실시예 110 3-아미노-N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 110
실시예 141에서의 절차에 따라, 3급 부틸 1-(1-메틸-4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 110으로 전환시켰다(12 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (s, 1H), 8.06 (td, J = 8.1, 1.9, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.2, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 - 7.21 (m, 5H), 7.06 (s, 2H), 3.65 (d, J = 7.3, 3H), 3.16 - 2.99 (m, 3H), 2.80 - 2.59 (m, 2H), 1.79 (d, J = 9.9, 2H), 1.52 - 1.16 (m, 2H). ESIMS m/z = 410.1 (M+1)
실시예 111 (S)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 111
실시예 141에서의 절차에 따라, (S)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 111로 전환시켰다(29 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (d, J = 17.7, 1H), 8.06 (td, J = 8.3, 1.9, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.2, 1H), 7.64 (d, J = 12.2, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.1, 7.3, 3.7, 3H), 7.07 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 10.7, 3.4, 1H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.74 (s, 1H), 1.77 (ddd, J = 33.8, 9.1, 4.0, 2H), 1.57 (dd, J = 21.5, 11.7, 1H), 1.22 - 1.06 (m, 1H). ESIMS m/z = 410.1 (M+1)
실시예 112 (R)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 112
실시예 141에서의 절차에 따라, (R)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 112로 전환시켰다(26 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.80 (d, J = 17.5, 1H), 8.06 (td, J = 8.3, 1.8, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.2, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 7.07 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 10.8, 3.4, 1H), 2.98 (qd, J = 11.3, 5.0, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 1.93 - 1.66 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 21.7, 12.5, 1H), 1.12 (td, J = 13.0, 3.6, 1H). ESIMS m/z = 410.1 (M+1)
실시예 113 5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 113
3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트(410 mg, 1.32 mmol), 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산(496 mg, 1.40 mmol) 및 HATU(1.51 g, 4.00 mmol)를 함유하는 100 mL 환저 플라스크에 메틸렌 클로라이드(20 mL) 및 다이이소프로필에틸아민(1.30 g, 10.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 실온에서 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 시에, 용매를 증류시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(20%에서 95%로의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다(598 mg, 71%). 50 mL 환저 플라스크 내에 아마이드(598 mg, 0.923 mmol), 다이옥산(10 mL) 및 염산(1 mL, 32.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증류시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC(40%에서 80%로의 물 중 MeOH 및 0.1% NH4OH)로 정제하여 화합물 113을 백색 고체로서 수득하였다(90 mg, 22%).1H NMR (400 MHz, DMSO) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.8, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 6H), 1.99 - 1.70 (m, 2H), 1.59 (dd, J = 14.1, 9.0, 3H). ESIMS m/z = 448.1 (M+1)
실시예 114 3-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 114
실시예 141에 기재된 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트, 3-아미노-6-브로모피콜린 산, 및 2-플루오로페닐보론산을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 114로 전환시켰다(21 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 11.3, 4.9, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.1, 1H), 7.32 (td, J = 7.6, 3.7, 3H), 7.07 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.27 - 3.07 (m, 4H), 2.13 - 1.51 (m, 7H). ESIMS m/z = 424.1 (M+1)
실시예 115 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 115
실시예 113에 기재된 절차에 따라, (S)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 115를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(11 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.70 - 7.40 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.26 (t, J = 8.6, 1H), 3.99 (d, J = 6.1, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 3.04 (d, J = 12.5, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 1.99 - 1.66 (m, 2H), 1.27 (dd, J = 21.3, 12.3, 2H). ESIMS m/z = 449.1 (M+1)
실시예 116 3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 116
실시예 141에서의 절차에 따라, 3급 부틸 4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 커플링시키고 중간체 아마이드를 팔라듐 촉매반응되는 스즈키 조건 하에 2-플루오로페닐보론산과 반응시켜 화합물 116을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(10 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 (s, 1H), 8.05 (t, J = 7.5, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 1.9, 1H), 7.66 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.03 (s, 2H), 4.43 - 4.20 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 26.9, 16.6, 2H), 1.92 (d, J = 12.0, 2H), 1.55 (td, J = 13.2, 3.9, 2H). ESIMS m/z = 411.1 (M+1)
실시예 117 3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 117
Figure pct00182
실시예 141에서의 절차에 따라, 3급 부틸 4-((4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 반응시켜 3-아미노-6-브로모-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드를 수득하고, 이를 팔라듐 촉매반응되는 스즈키 조건 하에 2-플루오로페닐보론산과 반응시켜 화합물 117을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(6.7 mg, 7.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.66 (s, 1H), 8.10 (t, J = 7.2, 1H), 7.71 (dt, J = 37.9, 19.0, 1H), 7.60 - 7.25 (m, 5H), 7.03 (s, 2H), 3.97 (d, J = 6.2, 2H), 3.72 - 3.42 (m, 3H), 2.76 (t, J = 31.9, 2H), 2.36 (t, J = 12.2, 2H), 1.88 - 1.53 (m, 3H), 1.25 - 0.99 (m, 2H). ESIMS m/z = 425.1 (M+1)
실시예 118 3-아미노-N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-브로모피라진-2-카복사마이드 118
실시예 141에서의 절차에 따라, 3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-아민을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 118으로 전환시켰다(0.83 mg, 0.5%). ESIMS m/z = 396.1 (M+1)
실시예 119 (S)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드 119
(S)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트(100 mg, 0.34 mmol), 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실산(111 mg, 0.51 mmol) 및 HATU(0.39 g, 1.02 mmol)을 함유하는 50 mL 환저 플라스크에 메틸렌 클로라이드(10 mL) 및 다이이소프로필에틸아민(0.18 g, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 시에, 용매를 증류시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(20%에서 95%로의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 커플 생성물 아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(153 mg, 91%).
10 mL 마이크로파 바이알에 상기 아마이드(153 mg, 0.31 mmol), 2-플루오로페닐보론산(130 mg, 0.93 mmol), 다이클로로[1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(50 mg, 0.062 mmol), Na2CO3(1 mL) 의 2M 용액 및 1,2-다이메톡시에탄(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 30분 동안 130℃로 조사하고, 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(20%에서 95%로의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 Boc-아미노피페리딘 중간체를 갈색 오일로서 수득하였다.
50 mL 환저 플라스크에 Boc-아미노피페리딘 중간체, 다이옥산(4 mL) 및 염산(0.5 mL, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증류시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC(40%에서 80%로의 물 중 MeOH 및 0.1% NH4OH)로 정제하여 화합물 119를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(9.0 mg, 9.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, J = 2.3, 1H), 8.16 (t, J = 7.9, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 13.7, 5.5, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.13 (d, J = 7.7, 2H), 3.05 - 2.76 (m, 4H), 2.70 (dd, J = 18.8, 10.2, 1H), 1.89 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (d, J = 10.4, 1H), 1.24 - 1.05 (m, 1H). ESIMS m/z = 411.1 (M+1)
실시예 120 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 120
실시예 113에 기재된 절차에 따라, 3급 부틸 4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 120을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(20 mg, 9.0%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 7.64 - 7.40 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.7, 2H), 4.39 - 4.11 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.94 (dt, J = 12.5, 3.9, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.53 (td, J = 13.2, 4.0, 2H). ESIMS m/z = 435.1 (M+1).
실시예 121 (S)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-브로모피라진-2-카복사마이드 121
실시예 141에서의 절차에 따라, (S)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 121로 전환시켰다(153 mg, 91%). ESIMS m/z = 396.1 (M+1)
실시예 122 3-아미노-N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드 122
실시예 141에서의 절차에 따라, Boc-보호된 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-아민, 표제 화합물을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 122로 전환시켰다(9.0 mg, 9.5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, J = 2.3, 1H), 8.16 (t, J = 7.9, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 13.7, 5.5, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.13 (d, J = 7.7, 2H), 3.05 - 2.76 (m, 4H), 2.70 (dd, J = 18.8, 10.2, 1H), 1.89 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (d, J = 10.4, 1H), 1.24 - 1.05 (m, 1H). ESIMS m/z = 411.1 (M+1)
실시예 123 (S)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로피라진-2-카복사마이드 123
실시예 141에서의 절차에 따라, (S)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 123으로 전환시켰다(4.4 mg, 40%). ESIMS m/z = 351.1 (M+1)
실시예 124 (R)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 124
실시예 141에서의 절차에 따라, (R)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 124로 전환시켰다(36 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (td, J = 8.3, 1.7, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 2H), 7.53 - 7.23 (m, 4H), 7.03 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.44 (m, 3H), 2.81 (dt, J = 69.2, 34.6, 1H), 1.96 (tt, J = 21.1, 10.6, 2H), 1.65 (ddd, J = 16.0, 7.6, 4.0, 1H). ESIMS m/z = 396.1 (M+1)
실시예 125 (S)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 125
실시예 141에서의 절차에 따라, (S)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 125로 전환시켰다(50 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (td, J = 8.3, 1.8, 1H), 7.81 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.12 (m, 4H), 7.03 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 2.85 (dd, J = 9.4, 2.8, 1H), 1.96 (tt, J = 21.1, 10.6, 1H), 1.77 - 1.49 (m, 1H). ESIMS m/z = 396.1 (M+1)
실시예 126 (R)-5-아미노-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 126
실시예 113에 기재된 절차에 따라, (R)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 126을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(38 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (d, J = 19.5, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.7, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.20 (dt, J = 8.9, 4.4, 2H), 2.84 (d, J = 10.2, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.75 (s, 2H). ESIMS m/z = 420.1 (M+1)
실시예 127 (S)-5-아미노-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 127
실시예 113에 기재된 절차에 따라, (S)-3급 부틸 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 127을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(20 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (d, J = 19.5, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.7, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.20 (dt, J = 8.9, 4.4, 2H), 2.84 (d, J = 10.2, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.75 (s, 2H). ESIMS m/z = 420.1 (M+1)
실시예 128 (S)-3-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 128
실시예 141에서의 절차에 따라, (R)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일)메틸카바메이트, 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 커플링시키고 중간체 아마이드를 팔라듐 촉매반응되는 스즈키 조건 하에 2-플루오로페닐보론산과 반응시켜 화합물 128을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(27 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 8.04 (t, J = 8.0, 1H), 7.81 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 22.0, 13.3, 7.2, 5H), 7.07 (s, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.15 - 2.94 (m, 3H), 2.75 (dt, J = 17.3, 10.2, 3H), 2.01 - 1.47 (m, 4H), 1.25 - 1.01 (m, 1H). ESIMS m/z = 424.1 (M+1)
실시예 129 (R)-3-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 129
실시예 141에서의 절차에 따라, (R)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일)메틸카바메이트, 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 커플링시키고 중간체 아마이드를 팔라듐 촉매반응되는 스즈키 조건 하에 2-플루오로페닐보론산과 반응시켜 화합물 129를 3단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(33 mg, 18%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 8.03 (dt, J = 9.6, 4.8, 1H), 7.81 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.20 (m, 4H), 7.07 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.15 - 2.96 (m, 3H), 2.73 (dd, J = 25.7, 14.9, 1H), 1.92 - 1.44 (m, 4H), 1.03 (dd, J = 21.1, 10.1, 1H). ESIMS m/z = 424.1 (M+1)
실시예 130 3-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 130
실시예 141에서의 절차에 따라, 3급 부틸 (1-(4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트, 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 커플링시키고 중간체 아마이드를 팔라듐 촉매반응되는 스즈키 조건 하에 2-플루오로페닐보론산과 반응시켜 화합물 130을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(29 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.83 (d, J = 16.2, 1H), 8.47 (s, 0H), 8.04 (dd, J = 15.8, 8.0, 1H), 7.69 (dd, J = 37.1, 16.6, 2H), 7.51 - 7.27 (m, 5H), 7.09 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 21.6, 10.3, 6H), 1.74 (t, J = 17.5, 2H), 1.28 (dd, J = 39.1, 27.5, 3H). ESIMS m/z = 424.1 (M+1)
실시예 131 (S)-5-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 131
실시예 113에 기재된 절차에 따라, (R)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일)메틸카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 131을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(12 mg, 6.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 4.0, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.8, 2H), 3.63 (d, J = 3.3, 3H), 3.24 - 2.81 (m, 4H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 1.84 - 1.42 (m, 4H), 1.03 (d, J = 10.6, 1H). ESIMS m/z = 448.1 (M+1)
실시예 132 R-5-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 132
실시예 113에 기재된 절차에 따라, (S)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일)메틸카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 132를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(9.6 mg, 5.0%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (d, J = 4.0, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.8, 2H), 3.63 (d, J = 3.3, 3H), 3.24 - 2.80 (m, 4H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 1.82 - 1.42 (m, 4H), 1.03 (d, J = 10.6, 1H). ESIMS m/z = 448.1 (M+1)
실시예 133 5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 133
실시예 113에 기재된 절차에 따라, 3급 부틸 (1-(4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 133을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(40 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (d, J = 6.8, 1H), 7.62 - 7.38 (m, 4H), 7.38 - 7.16 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.15 - 2.94 (m, 5H), 2.88 (t, J = 6.4, 1H), 1.86 - 1.60 (m, 2H), 1.42 - 1.05 (m, 3H). ESIMS m/z = 448.1 (M+1)
실시예 134 (S)-3-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 134
실시예 141에서의 절차에 따라, (S)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 커플링시키고 중간체 아마이드를 팔라듐 촉매반응되는 스즈키 조건 하에 2-플루오로페닐보론산과 반응시켜 화합물 134를 3단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(76 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 8.05 (t, J = 7.9, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.0, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.22 (m, 4H), 7.07 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.33 - 3.18 (m, 4H), 3.00 (dd, J = 8.8, 6.3, 2H), 2.23 (dt, J = 13.9, 7.0, 1H), 1.97 (td, J = 12.5, 7.1, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H). ESIMS m/z = 410.1 (M+1)
실시예 135 R-5-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 135
실시예 113에 기재된 절차에 따라, (R)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 135를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(39 mg, 27%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (d, J = 5.1, 1H), 7.28 (t, J = 8.6, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.97 (dt, J = 19.0, 9.5, 1H), 2.61 (d, J = 6.9, 1H), 2.34 - 2.18 (m, 1H), 1.96 (tt, J = 29.5, 14.8, 1H), 1.58 (dq, J = 14.3, 7.2, 1H). ESIMS m/z = 434.1 (M+1)
실시예 136 (R)-3-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 136
실시예 141에서의 절차에 따라, (R)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 커플링시키고 중간체 아마이드를 팔라듐 촉매반응되는 스즈키 조건 하에 2-플루오로페닐보론산과 반응시켜 화합물 136을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(51 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 11.3, 4.6, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.0, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.23 (m, 4H), 7.07 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.00 (dd, J = 8.8, 6.3, 2H), 2.35 - 2.12 (m, 2H), 1.97 (td, J = 12.4, 7.2, 1H), 1.56 (tt, J = 40.8, 20.4, 1H). ESIMS m/z = 410.1 (M+1)
실시예 137 (S)-5-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 137
실시예 113에 기재된 절차에 따라, (S)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일)메틸카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 137을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(56 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 7.41 (d, J = 5.1, 1H), 7.28 (t, J = 8.6, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 4H), 2.98 (dt, J = 19.0, 9.5, 1H), 2.61 (d, J = 6.9, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H), 1.96 (tt, J = 29.5, 14.8, 1H), 1.60 (dq, J = 14.3, 7.2, 1H). ESIMS m/z = 434.1 (M+1)
실시예 138 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 138
실시예 113에 기재된 절차에 따라, 1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-아민, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 138을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(10mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.93 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 0H), 7.67 - 7.41 (m, 1H), 7.28 (t, J = 8.4, 1H), 5.46 - 5.26 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.40 (d, J = 5.7, 2H). ESIMS m/z = 378.0 (M+1)
실시예 139 (S)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 139
실시예 140에 기재된 절차에 따라, (S)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 139를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(42 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.7, 2H), 3.66 (d, J = 17.1, 3H), 3.21 - 2.93 (m, 5H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.69 - 1.40 (m, 3H). ESIMS m/z = 448.1 (M+1)
실시예 140 R-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 140
실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트 (154 mg, 0.45 mmol), 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산(168 mg, 0.47 mmol) 및 HATU(0.51 g, 1.30 mmol)를 함유하는 100 mL 환저 플라스크에 메틸렌 클로라이드(10 mL) 및 다이이소프로필에틸아민(0.44 g, 3.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 시에, 용매를 증류시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(20%에서 95%로의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다(270 mg, 88%).
50 mL 환저 플라스크 내에 아마이드(270 mg, 0.40 mmol), 메틸렌 클로라이드(8 mL) 및 CH2Cl2 중 보론 트라이브로마이드 1M 용액(1 mL, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 용매를 증류시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC(40%에서 80%로의 물 중 MeOH 및 0.1% NH4OH)로 정제하여 화합물 140을 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 4H), 7.28 (t, J = 8.7, 2H), 3.66 (d, J = 17.1, 3H), 3.21 - 2.93 (m, 5H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.69 - 1.40 (m, 3H). ESIMS m/z = 448.1 (M+1)
실시예 141 (R)-3-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드 141
실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트 (60 mg, 0.17 mmol), 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실산(42 mg, 0.19 mmol) 및 HATU(0.27 g, 1.30 mmol)를 함유하는 50 mL 환저 플라스크에 메틸렌 클로라이드(10 mL) 및 다이이소프로필에틸아민(0.18 g, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 시에, 용매를 증류시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(20%에서 95%로의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다(75 mg, 79%).
10 mL 마이크로파 바이알에 아마이드(75 mg, 0.14 mmol), 2-플루오로페닐보론산(59 mg, 0.42 mmol), 다이클로로[1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(23 mg, 0.028 mmol), Na2CO3의 2M 용액(1 mL) 및 1,2-다이메톡시에탄(3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 30분 동안 130℃로 조사하고, 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(20%에서 95%로의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 갈색 오일을 수득하였다.
50 mL 환저 플라스크에 피라진 브로마이드, 메틸렌 클로라이드(4 mL) 및 CH2Cl2 중 보론 트라이브로마이드의 1M 용액(0.92 mL, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 용매를 증류시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC(40%에서 80%로의 물 중 MeOH 및 0.1% NH4OH)로 정제하여 화합물 141(23 mg, 39%)을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (d, J = 2.4, 1H), 8.11 (td, J = 8.1, 1.8, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.1, 1H), 7.47 (dd, J = 13.3, 5.7, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.26 - 2.95 (m, 5H), 1.96 - 1.73 (m, 3H), 1.54 (ddd, J = 14.4, 12.4, 4.9, 3H). ESIMS m/z = 425.1 (M+1)
실시예 142 (S)-3-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 142
실시예 141에서의 절차에 따라, (S)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 3회에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 142로 전환시켰다(54 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.73 (s, 1H), 8.05 (t, J = 7.3, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.1, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 - 6.80 (m, 2H), 6.58 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.27 - 3.13 (m, 4H), 1.85 (ddd, J = 42.7, 41.6, 18.5, 7H). ESIMS m/z = 424.1 (M+1)
실시예 143 (S)-3-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드 143
실시예 141의 절차에 따라, (S)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 3회에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 143으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (d, J = 2.4, 1H), 8.11 (td, J = 8.1, 1.8, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.1, 1H), 7.47 (dd, J = 13.3, 5.7, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.26 - 2.95 (m, 5H), 1.96 - 1.73 (m, 3H), 1.54 (ddd, J = 14.4, 12.4, 4.9, 3H). ESIMS m/z = 425.1 (M+1)
실시예 144 R-5-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 144
실시예 113에 기재된 절차에 따라, (R)-3급 부틸 1-(1-메틸-4-아미노-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 144를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(32 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 7.63 - 7.42 (m, 4H), 7.27 (t, J = 8.7, 2H), 3.62 (d, J = 10.3, 3H), 3.07 (dd, J = 11.1, 3.3, 1H), 3.03 - 2.80 (m, 2H), 2.83 (t, J = 8.7, 1H), 2.69 (dd, J = 11.0, 8.5, 1H), 1.87 - 1.64 (m, 2H), 1.55 (d, J = 8.9, 1H), 1.17 (dd, J = 19.9, 9.3, 1H). ESIMS m/z = 434.1 (M+1)
실시예 145 (R)-3-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 145
실시예 141에서의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 3회에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 145로 전환시켰다(21 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 11.3, 4.9, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.1, 1H), 7.32 (td, J = 7.6, 3.7, 3H), 7.07 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.27 - 3.07 (m, 4H), 2.13 - 1.51 (m, 7H). ESIMS m/z = 424.1 (M+1)
실시예 146 (R)-N-(5-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 146
실시예 113에 기재된 절차에 따라 (R)-3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-3-일)메틸카바메이트 및 2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 2회에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 146으로 전환시켰다(9.7 mg, 5.0%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.45 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 19.2, 10.4, 3H), 3.64 (d, J = 7.7, 3H), 3.22 (d, J = 11.6, 3H), 3.11 - 2.92 (m, 3H), 2.82 - 2.64 (m, 3H), 1.76 (dd, J = 38.1, 20.2, 3H), 1.55 (d, J = 10.0, 1H), 1.11 (d, J = 10.5, 1H). ESIMS m/z = 433.1 (M+1)
실시예 147 (R)-벤질 1-(4-(5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트 147
실시예 140에 기재된 절차를 따르고 및 (S)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트로 출발하여, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 2회에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 147로 전환시켰다(26 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 4H), 7.29 (dt, J = 17.1, 7.3, 7H), 4.99 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.28 - 3.05 (m, 4H), 2.05 - 1.75 (m, 3H), 1.68 (dd, J = 20.2, 10.3, 3H). ESIMS m/z = 582.1(M+1)
실시예 148 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 148
실시예 140에 기재된 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트, 2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 2회에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 148로 전환시켰다(3.6 mg, 2.6%). ESIMS m/z = 433.1(M+1)
실시예 149 (S)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 149
실시예 140에 기재된 절차에 따라, (S)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트, 2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 2회에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 149로 전환시켰다(2.1 mg, 1.5%). ESIMS m/z = 433.1(M+1)
실시예 150 5-아미노-N-(5-(6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 150
실시예 113에 기재된 절차에 따라, 3급 부틸 3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카바메이트, 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산, 및 HATU를 반응시켜 화합물 150을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(30 mg, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 7.64 - 7.36 (m, 4H), 7.29 (t, J = 8.7, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 3.13 (t, J = 15.2, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.41 (s, 2H). ESIMS m/z = 431.1 (M+1)
실시예 151 3-아미노-N-(5-(6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 151
실시예 141에서의 절차에 따라, 3급 부틸 3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산을 커플링시키고 중간체 아마이드를 팔라듐 촉매반응되는 스즈키 조건 하에 2-플루오로페닐보론산과 반응시켜 화합물 151을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(32 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.69 (s, 1H), 8.06 (t, J = 7.8, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.66 - 7.25 (m, 5H), 7.06 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.40 (t, J = 10.6, 2H), 3.17 (d, J = 8.5, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.44 (s, 2H). ESIMS m/z = 408.1 (M+1)
실시예 152 3-아미노-N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로피라진-2-카복사마이드 152
실시예 113에 기재된 절차에 따라, 3급 부틸 카바메이트 of 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-아민을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서의 화합물 152로 전환시켰다(2.0 mg, 19%). ESIMS m/z = 351.1 (M+1)
실시예 154 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-o-톨릴-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 154
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 1-메틸-5-o-톨릴-1H-피라졸-4-아민으로 출발하여, 화합물 154를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(33 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 5H), 7.39 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.8, 2H), 3.57 (d, J = 7.0, 3H), 2.14 (s, 3H). ESIMS m/z = 426.1 (M+1)
실시예 155 3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-o-톨릴-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 155
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 1-메틸-5-o-톨릴-1H-피라졸-4-아민 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산으로 출발하여, 화합물 155를 3단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(33 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.1, 1H), 7.53 (ddd, J = 16.4, 10.9, 4.9, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.24 (ddd, J = 22.7, 13.7, 7.7, 3H), 7.08 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). ESIMS m/z = 402.1 (M+1)
실시예 156 3-아미노-N-(5-(3-아미노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 156
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산으로 출발하여, 화합물 156을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(44 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.95 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 13.6, 4.7, 2H), 7.39 (dd, J = 13.1, 5.4, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 7.12 (s, 2H), 6.82 - 6.60 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). ESIMS m/z = 403.1 (M+1)
실시예 157 5-아미노-N-(5-(3-아미노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 157
실시예 2에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 3-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐카바메이트로 출발하여, 화합물 157을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(13 mg, 7.6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.21 (dt, J = 15.5, 8.3, 3H), 6.72 - 6.54 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). ESIMS m/z = 427.1 (M+1)
표 2의 화학식 I의 화합물 158-388
실시예 158 (S)-3-아미노-N-(5-(3-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 158
실시예 23에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 아제판-3-일카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산으로 출발하여, 화합물 158을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(3.8 mg, 4%). ESIMS m/z = 424.1 (M+1).
실시예 159 (R)-5-아미노-N-(5-(3-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 159
실시예 1 및 2에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 아제판-3-일카바메이트로 출발하여, 화합물 159를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(4.1 mg, 3%). ESIMS m/z = 448.1 (M+1).
실시예 160 (R)-3-아미노-N-(5-(3-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 160
실시예 23에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 아제판-3-일카바메이트 및 3-아미노-6-브로모피콜린 산으로 출발하여, 화합물 160을 3단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(4.5 mg, 5%). ESIMS m/z = 424.1 (M+1).
실시예 161 (S)-5-아미노-N-(5-(3-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 161
실시예 1 및 2에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 아제판-3-일카바메이트로 출발하여, 화합물 161을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(2.2 mg, 2%). ESIMS m/z = 448.1 (M+1).
실시예 162 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드.
실시예 1 및 2에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 피페라진-1-카복실레이트로 출발하여, 화합물 162를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(36 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (s, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.02 - 2.91 (m, 4H), 2.82 - 2.74 (m, 4H). ESIMS m/z = 420.1 (M+1).
실시예 163 3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드.
실시예 23에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 피페라진-1-카복실레이트로 출발하여, 화합물 163을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(19 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (s, 1H), 8.25 - 8.06 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 13.0, 5.6 Hz, 1H), 7.31 (tt, J = 11.0, 5.6 Hz, 3H), 7.08 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.19 - 3.02 (m, 4H), 2.92 (s, 4H). ESIMS m/z = 396.1 (M+1).
실시예 164 N-(5-(1,4-다이아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드.
실시예 1 및 2에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 1,4-다이아제판-1-카복실레이트로 출발하여, 화합물 164를 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(36 mg, 20%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (s, 1H), 7.65-7.44 (m, 3H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 2H). ESIMS m/z = 434.1 (M+1).
실시예 165 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 165
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸-2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 165로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz 3H); MS(ESI) m/z: 350[M+H+]
실시예 168 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 168
실시예 1 및 2에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트로 출발하여, 화합물 168을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(34 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 4H), 2.30 (s, 2H), 1.59 (d, J = 5.3 Hz, 2H). ESIMS m/z = 460.1 (M+1).
실시예 169 5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 169
실시예 141의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸-2-(2-플루오로페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 169로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 13.5, 5.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); MS(ESI) m/z: 318[M+H+]
실시예 170 5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 170
실시예 141의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸 2-(2-플루오로-페닐)-4-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 170으로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.85 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.04 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.75 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 387[M+H+]
실시예 172 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 172
실시예 116의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 172로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 1H), 3.11 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 2H); MS(ESI) m/z: 405[M+H+]
실시예 173 5-아미노-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 173
실시예 141의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸-2-(2-플루오로-페닐)-4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 173으로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1H), 8.41 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 13.0, 7.0 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 8.0 Hz 3H); MS(ESI) m/z: 332[M+H+]
실시예 174 5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 174
실시예 141의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸-2-(2-플루오로페닐)-4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 174로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.90 (s, 1H), 8.41 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 2H), 4.47 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H);MS(ESI) m/z: 346[M+H+]
실시예 175 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 175
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸-2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 175으로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz 2H), 4.44 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 6H); MS(ESI) m/z: 364[M+H+]
실시예 176 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 176
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸-2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 176으로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 17.9, 7.4 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.14 (tt, J = 17.7, 8.8 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 391[M+H+]
실시예 177 5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 177
실시예 141의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸-2-(2-플루오로-페닐)-4-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 177로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.91 (s, 1H), 8.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 2H), 4.78 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.8, 9.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.98 (td, J = 12.7, 5.2 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 373[M+H+]
실시예 178 5-아미노-N-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 178
실시예 141의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸-4-(1-사이클로-프로필메틸)-1H-피라졸-4-일카바모일) 2-(2-플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 178로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 1H), 8.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (s, 3H), 7.36 (dd, J = 13.6, 6.1 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.54 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 0.36 (q, J = 4.8 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 358[M+H+]
실시예 179 5-아미노-N-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 179
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸-4-(1-사이클로-프로필메틸)-1H-피라졸-4-일카바모일) 2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 179로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.12 (m, 1H), 0.52 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 0.34 (q, J = 4.7 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 376[M+H+]
실시예 180 (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 180
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, (R)-3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 180으로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 12.2 Hz, 1H); MS(ESI) m/z: 405[M+H+]
실시예 182 (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 182
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, (S)-3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 182로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.63 (m, 1H), 2.43 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 1H); MS(ESI) m/z: 405[M+H+]
실시예 183 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 183
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸 2-(2,6-다이-플루오로페닐)-4-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 183으로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 11.7, 5.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.53 - 2.16 (s, 6H); MS(ESI) m/z: 393[M+H+]
실시예 184 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 184
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸-2-(2,6-다이-플루오로페닐)-4-(1,5-다이메틸)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 184로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (s, 1H), 7.54 -7.51(m, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); MS(ESI) m/z: 350[M+H+]
실시예 185 N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드 185
실시예 141의 절차에 따라, 6-(2-플루오로페닐)-피라진-2-카복실산을 화합물 185로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 10.02 (s, 1H), 9.31 (d, J =2.5 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.35-8.36 (m, 1H), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.02-3.11 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 1.74-1.77 (m, 2H ), 1.35-1.37 (m, 2H ); MS(ESI) m/z: 396 [M+H+]
실시예 186 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-4-카복사마이드 186
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸 2-(2,6-다이-플루오로페닐)-4-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일카바모일) 티아졸-5-일카바메이트를 화합물 186으로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H); MS(ESI) m/z: 377[M+H+]
실시예 189 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-하이드록시아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 189
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(5-(4-하이드록시아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일) 티아졸-5-일카바메이트를 라세미 189로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.26 (t, J =8.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 1.86 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.47 (m, 4H); MS(ESI) m/z: 449[M+H+]
실시예 190 (R)-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드 190
실시예 141의 절차에 따라, 6-(2-플루오로페닐)-피라진-2-카복실산을 화합물 190으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 9.28-9.30 (m, 2H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.22.-3.25 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 2H), 2.82-2.94 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 1H ), 1.21-1.26 (m, 1H ); MS(ESI) m/z: 396 [M+H+]
실시예 191 (S)-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드 191
실시예 141의 절차에 따라, 6-(2-플루오로페닐)-피라진-2-카복실산을 화합물 191로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 9.28-9.30 (m, 2H), 8.24-8.27 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.22.-3.25 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 2H), 2.82-2.94 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 1H ), 1.21-1.26 (m, 1H ); MS(ESI) m/z: 396 [M+H+]
실시예 192 N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드 192
실시예 141의 절차에 따라, 6-(2-플루오로페닐)-피라진-2-카복실산을 화합물 192로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 10.07 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46-7.47 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 4.13-4.34 (m, 3H), 3.46-3.47 (m, 2H), 3.36-3.37 (m, 2H), 2.98-3.01 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 2H), 1.57-1.58 (m, 1H), 1.23-1.26 (m, 2H); MS(ESI) m/z: 410 [M+H+]
실시예 193 N-(5-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드 193
실시예 141의 절차에 따라, 6-(2-플루오로페닐)-피라진-2-카복실산을 화합물 193으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 9.27-9.29 (m, 2H), 8.24-8.25 (m, 1H), 7.60-7.61 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.15.-3.19 (m, 4H), 2.79 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.38-1.54 (m, 5H); MS(ESI) m/z: 424 [M+H+]
실시예 194 N-(5-(1,4-다이아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드 194
실시예 141의 절차에 따라, 6-(2-플루오로페닐)-피라진-2-카복실산을 화합물 194로 전환시켰다: 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 9.27 (s, 1H), 9.22 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.32-3.37 (m, 4H), 3.30-3.92 (m, 4H),1.79 (m, 2H); MS(ESI) m/z: 396 (M+1)
실시예 197 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 197
실시예 200의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 197로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 8.94 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.35-7.51 (m, 6H), 3.65(s, 3H), 3.04-3.15 (m, 5H), 1.82 (m, 3H), 1.54 (m, 3H); MS(ESI) m/z: 430 [M+H+]
실시예 198 N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로페닐)니코틴아마이드 198
실시예 141의 절차에 따라, 5-(2-플루오로페닐)-니코틴 산을 화합물 198로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 9.82 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.57-3.64 (m, 3H), 3.00-3.07 (m, 2H), 2.96-2.98 (m, 2H), 2.61-2.63 (m, 1H), 1.73-1.75 (m, 2H), 1.33-1.35 (m, 2H); MS(ESI) m/z: 395 [M+H+]
실시예 200 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 200
단계 1: [(R)-1-(4-{[5-3급 부톡시카본일아미노-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-티아졸-4-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-퍼하이드로-아제핀-4-일]-카밤산 벤질 에스터의 제조
Figure pct00183
마이크로파 바이알 내에 ((R)-1-{4-[(2-브로모-5-3급 부톡시카본일아미노-티아졸-4-카본일)-아미노]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-퍼하이드로-아제핀-4-일)-카밤산 벤질 에스터(78.2 mg, 0.12 mmol), 2-(2,4-다이플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (101.3 mg, 0.42 mmol, 3.5 당량), 세슘 카보네이트(196.4 mg, 0.60 mmol, 5.0 당량), 다이클로로메탄으로 착체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(1:1)(29.5 mg, 0.036 mmol, 0.30 당량), 및 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(3.5 mL)를 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기시킨 후, 100℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 50% 염수/물, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 플래시 컬럼 크로마토그래피(40에서 100%로의 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 46.4 mg(56.5%)의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.31 (s, 5H), 7.03 - 6.87 (m, 2H), 5.11 - 5.00 (s, 2H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.35 - 3.24 (m, 2H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.65 (m, 4H), 1.53 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 682.6 [M+H] +.
단계 2: 표제 화합물 5-아미노-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-티아졸-4-카복실산 [5-((R)-4-아미노-아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-아마이드의 제조
N2 하에 -10℃에서 무수 DCM(4.0 mL) 중 [(R)-1-(4-{[5-3급 부톡시카본일아미노-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-티아졸-4-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-퍼하이드로-아제핀-4-일]-카밤산 벤질 에스터(46.0 mg, 0.067 mmol)의 교반된 혼합물에 DCM 중 1.0 M 보론 트라이브로마이드(0.22 mL, 0.22 mmol, 3.3 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반한 후, -20℃로 냉각시켰다. 추가의 DCM 중 1.0 M 보론 트라이브로마이드(0.11 mL, 0.11 mmol, 1.65 당량)를 적가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 그 후 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 200(12.7 mg, 42.1%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 15.5, 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 4H), 7.29 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 448.1 [M+H] +
실시예 201 5-아미노-N-(5-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 201
실시예 141의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 201로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 8.72 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.52-7.55 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.99-3.04 (m, 4H), 2.77-2.78 (m, 2H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.43-1.51 (m, 3H), 1.21-1.27 (m, 2H); MS(ESI) m/z: 462 [M+H+]
실시예 202 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)티아졸-4-카복사마이드 202
단계 1: [(R)-1-(4-{[5-3급 부톡시카본일아미노-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)-티아졸-4-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-퍼하이드로-아제핀-4-일]-카밤산 벤질 에스터의 제조
Figure pct00184
실시예 258, 단계 1에 기재된 절차에 따라, 2-(2,4-다이플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 대신 2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, [(R)-1-(4-{[5-3급 부톡시-카본일아미노-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)-티아졸-4-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-퍼하이드로-아제핀-4-일]-카밤산 벤질 에스터를 11.9% 수율로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 712.4 [M+H] +.
단계 2: [(R)-1-(4-{[5-3급 부톡시카본일아미노-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)-티아졸-4-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-퍼하이드로-아제핀-4-일]-카밤산 벤질 에스터(14.5 mg, 0.02 mmol) 및 2M 수성 HCl(5 mL) 의 불균질 혼합물을 N2 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 균질 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 용매를 톨루엔 공비혼합물을 사용하여 제거하였다. 조질물을 9:1 v/v DMF:MeOH(1 mL)에 재용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여 화합물 202(9.2 mg, 94.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (broad s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.20 - 3.04 (m, 6H), 1.95 - 1.77 (m, 3H), 1.68 - 1.52 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 479.1 [M+H] +
실시예 203 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(4-(N-메틸아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 203
실시예 141의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 203으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 2H), 3.66-3.67 (m, 3H), 3.21.-3.29 (m, 2H), 3.06-3.08 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.90-1.96 (m, 3H), 1.73-1.86 (m, 5 H); MS(ESI) m/z: 504 [M+H+]
실시예 204 5-아미노-N-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 204
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸 4-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일 카바메이트를 화합물 204로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.28 (t, J=8 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 372[M+H+]
실시예 205 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드 205
단계 1: [(R)-1-(4-{[5-3급 부톡시카본일아미노-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-퍼하이드로-아제핀-4-일]-카밤산 벤질 에스터의 제조
Figure pct00185
마이크로파 바이알 내에 ((R)-1-{4-[(2-브로모-5-3급 부톡시카본일아미노-티아졸-4-카본일)-아미노]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-퍼하이드로-아제핀-4-일)-카밤산 벤질 에스터(100.0 mg, 0.154 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 (209.7 mg, 0.77 mmol, 5.0 당량), 나트륨 카보네이트(49.0 mg, 0.46 mmol, 3.0 당량), 칼륨 아세테이트(45.4 mg, 0.46 mmol, 3.0 당량), 다이클로로메탄으로 착체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(1:1)(25.2 mg, 0.03, mmol, 0.20 당량), ACN(9.0 mL), 및 물(1.9 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기시킨 후, 100℃에서 40분 동안 마이크로파 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 50% 염수/물, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 플래시 컬럼 크로마토그래피(50에서 100%로의 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 73.5 mg(66.8%)의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다. MS (ESI) m/z: 714.4 [M+H] +.
단계 2: 표제 화합물 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드의 제조
실시예 202, 단계 2의 절차에 따라, [(R)-1-(4-{[5-3급 부톡시카본일아미노-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)-티아졸-4-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-퍼하이드로-아제핀-4-일]-카밤산 벤질 에스터 대신 [(R)-1-(4-{[5-3급 부톡시카본일아미노-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-퍼하이드로-아제핀-4-일]-카밤산 벤질 에스터를 사용하여, 화합물 205를 백색 고체로서 64.4% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (broad s, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.40 - 3.10 (m, 7H), 1.99 - 1.78 (m, 3H), 1.73 - 1.55 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 480.1 [M+H] +
실시예 206 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드 206
단계 1: (R)-벤질 1-(4-(5-아미노-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트의 제조
Figure pct00186
실시예 205, 단계 1에 기재된 절차에 따라, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 대신 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, (R)-벤질 1-(4-(5-아미노-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 67.0% 수율로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 614.3 [M+H] +.
단계 2: 표제 화합물 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드의 제조
실시예 200, 단계 2에 기재된 절차에 따라, [(R)-1-(4-{[5-3급 부톡시카본일아미노-2-(2,4-다이플루오로-페닐)-티아졸-4-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-퍼하이드로-아제핀-4-일]-카밤산 벤질 에스터 대신 (R)-벤질 1-(4-(5-아미노-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 사용하여, 화합물 206을 25.2% 수율로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (broad s, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.60 - 3.05 (m, 7H), 2.00 - 1.80 (m, 3H), 1.76 - 1.57 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 480.1 [M+H] +
실시예 208 (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(4-(N-메틸아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 208
실시예 141의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 208로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 8.70 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 2H), 3.66-3.67 (m, 3H), 3.21.-3.29 (m, 2H), 3.06-3.08 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.90-1.96 (m, 3H), 1.73-1.86 (m, 5 H); MS(ESI) m/z: 504 [M+H+]
실시예 209 5-아미노-N-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 209
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸 4-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 209로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.50(m, 3H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 365[M+H+]
실시예 210 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드 210
단계 1: [(R)-1-(4-{[5-3급 부톡시카본일아미노-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-퍼하이드로-아제핀-4-일]-카밤산 벤질 에스터의 제조
Figure pct00187
마이크로파 바이알 내에 ((R)-1-{4-[(2-브로모-5-3급 부톡시카본일아미노-티아졸-4-카본일)-아미노]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-퍼하이드로-아제핀-4-일)-카밤산 벤질 에스터(132.7 mg, 0.205 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란 (278.3 mg, 1.02 mmol, 5.0 당량), 나트륨 카보네이트(65.0 mg, 0.61 mmol, 3.0 당량), 칼륨 아세테이트(60.2 mg, 0.61 mmol, 3.0 당량), 다이클로로메탄으로 착체화된 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(1:1)(33.4 mg, 0.041, mmol, 0.20 당량), ACN(10 mL), 및 물(2.5 mL)을 넣었다. 반응 혼합물을 10분 동안 N2로 탈기시킨 후, 100℃에서 40분 동안 마이크로파 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 50% 염수/물, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 플래시 컬럼 크로마토그래피(50에서 100%로의 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리됨)로 정제하여 83.9 mg(57.4%)의 목적 생성물을 포움으로 수득하였다. MS (ESI) m/z: 714.4 [M+H] +.
단계 2: 표제 화합물 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드의 제조
1,4-다이옥산(1.0 mL) 및 2M 수성 HCl(10 mL) 중의 [(R)-1-(4-{[5-3급 부톡시카본일아미노-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카본일]-아미노}-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-퍼하이드로-아제핀-4-일]-카밤산 벤질 에스터(83.9 mg, 0.117 mmol) 의 불균질 혼합물을 N2 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 생성된 균질 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 천천히 켄칭한 후, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 210(33.4 mg, 59.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 8.1 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (broad s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.10 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.64 - 1.44 (m, 3H); 2 양성자(물 피크에 덮힘); MS (ESI) m/z: 480.1 [M+H] +
실시예 211 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)티아졸-4-카복사마이드 211
실시예 210의 절차 및 반응식 3에 도시된 절차에 따라, ((R)-1-{4-[(2-브로모-5-3급 부톡시카본일아미노-티아졸-4-카본일)-아미노]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-퍼하이드로-아제핀-4-일)-카밤산 벤질 에스터 및 2-플루오로-4-메틸-페닐보론산을 출발 물질로서 사용하여, 화합물 211을 2단계로 20.5% 수율로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 8.14 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (broad s, 2H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.45 - 3.05 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 1.98 - 1.78 (m, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 3H); MS (ESI) m/z: 444.2 [M+H] +
실시예 212 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 212
실시예 141의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 212로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.18 - 2.99 (m, 5H), 2.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.62 (m, 3H), 1.61 - 1.34 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 427.2 [M+H+].
실시예 214 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 214
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 214로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.26 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 1.52 - 1.43 (m, 4H), 1.37 (d, J = 5.1 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 433[M+H+]
실시예 215 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 215
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일 카바메이트를 화합물 215로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.71 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.51 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 4H); MS(ESI) m/z: 435[M+H+]
실시예 216 (R)-5-아미노-N-(5-(3-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 216
실시예 141의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 216으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 4H), 7.27 (t, 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.93-3.08 (m, 3H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 3H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.25-1.36 (m, 2H), 0.96-1.06 (m, 1H); MS(ESI) m/z: 462 [M+H+]
실시예 217 (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(2-(피롤리딘-2-일)에틸아미노)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 217
실시예 141의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 217로 전환시켰다: 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.15-3.27 (m, 3H), 3.03-3.07 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 1.83-1.86 (d, 15Hz, 1H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 1H); MS(ESI) m/z: 448 [M+H+]
실시예 218 5-아미노-N-(5-(아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 218
실시예 113의 절차에 따라, 3급 부틸 4-(5-(아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 218로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 (d, J = 27.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 1.66 (s, 8H); MS(ESI) m/z: 433.3 [M+H+]
실시예 219 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드 219
실시예 210의 절차에 따라, 6-(2-플루오로페닐)-피라진-2-카복실산을 화합물 219로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 4H), 2.95-2.96 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 4H), 1.43-1.52 (m, 4H); MS(ESI) m/z: 410 [M+H+]
실시예 220 (S)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드 220
실시예 210의 절차에 따라, 6-(2-플루오로페닐)-피라진-2-카복실산을 화합물 220으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 9.30 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 4H), 2.95-2.96 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 4H), 1.43-1.52 (m, 4H); MS(ESI) m/z: 410 [M+H+]
실시예 221 (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(2-(피롤리딘-2-일)에틸아미노)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 221
실시예 141의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 221로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 8.49 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.15-3.27 (m, 3H), 3.03-3.07 (m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 1.83-1.86 (d, 15Hz, 1H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.38-1.46 (m, 1H); MS(ESI) m/z: 448 [M+H+]
실시예 222 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 222
실시예 210의 절차 및 반응식 3에 도시된 절차에 따라, ((R)-1-{4-[(2-브로모-5-3급 부톡시카본일아미노-티아졸-4-카본일)-아미노]-2-메틸-2H-피라졸-3-일}-퍼하이드로-아제핀-4-일)-카밤산 벤질 에스터 및 2-(4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 출발 물질로 사용하여, 화합물 222를 2단계에 걸쳐 37.8% 수율로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.86 (s, 1H), 8.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.06 (dd, J = 19.7, 10.7Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.21 - 2.99 (m, 5H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.65 - 1.47 (m, 3H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 470.2 [M+H] +
실시예 223 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)티아졸-4-카복사마이드 223
실시예 141의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 223으로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.84 (m, 3H), 1.56 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 444.2 [M+H+]
실시예 224 (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-(다이메틸아미노)아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 224
실시예 141의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 224로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 7.57 (s, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.36-3.40 (m, 3H), 3.24-3.27 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 1.80-2.11 (m, 6H); MS(ESI) m/z: 476 [M+H+]
실시예 225 (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-(다이메틸아미노)아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 225
실시예 141의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 225로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 7.57 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 3H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.68 (s, 6H), 2.11-1.80 (m, 6H); MS(ESI) m/z: 476 [M+H+]
실시예 226 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,5-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 226
실시예 200의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2,5-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 226으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 9.11 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.08-3.18 (m, 4H), 2.95-3.01 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 3H), 1.39-1.58 (m, 3H); MS(ESI) m/z: 448 [M+H+]
실시예 227 (R)-N-(5-(4-아세트아마이도아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 227
40 mL 밀봉 바이알 내에 (R)-3급 부틸 4-(5-(4-Cbz-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트(220 mg, 0.32 mmol, 실시예 140 단계 1에 따라 제조됨), 1,4-사이클로헥사다이엔(0.18 mL, 1.94 mmol) 및 에탄올(12 mL)을 첨가하였다. 10% Pd/C(35.0 mg, 0.033 mmol)를 첨가하고, 반응 바이알을 질소로 3회 진공 퍼지하였다. 그 후 반응 혼합물을 질소 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 전체적으로 세정하였다. 용매를 감압 하에 증류시켜 조질 생성물 (R)-3급 부틸 4-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트(180 mg, 84%)를 수득하였다.
50 mL 환저 플라스크 내에 상기 생성물(148 mg, 0.27 mmol), 아세트산(0.02 mL, 0.35 mmol) 및 HATU(0.308 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드(6 mL) 및 다이이소프로필에틸아민(0.33 mL, 1.89 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이때 LCMS에 의해 반응이 완료되었다. 용매를 증류시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피[0%에서 10%로의 메틸렌 클로라이드/ 메탄올(1% 암모늄 하이드록사이드 함유)]로 정제하여 (R)-3급 부틸 4-(5-(4-아세트아마이도아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트(17 mg, 11%)를 수득하였다.
상기 생성물(17 mg, 0.03 mmol)을 다이옥산 중 4.0M HCl과 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 시에, 용매를 증류시키고, 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트로 염기성화시켰다. 그 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 227(5.9 mg, 42%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 19.7 Hz, 4H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.14 (m, 5H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.76 (s, 3H), 1.72 - 1.51 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 490.2 [M+H+].
실시예 228 5-아미노-N-(5-(3-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 228
실시예 141의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 228로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 8.73 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 4H), 7.27 (t, 7.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.93-3.08 (m, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.54-2.66 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 3H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.28-1.42 (m, 2H), 0.96-1.08 (m, 1H); MS(ESI) m/z: 462 [M+H+]
실시예 229 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-6-페닐피콜린아마이드 229
실시예 141의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 (R)-벤질 1-(4-(5-플루오로-6-페닐피콜린아마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트로 전환시켰다.
40 mL 밀봉 바이알 내에 (R)-벤질 1-(4-(5-플루오로-6-페닐피콜린아마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트(62 mg, 0.11 mmol), 1,4-사이클로헥사다이엔(0.11 mL, 1.14 mmol) 및 에탄올(7 mL)을 첨가하였다. 10% Pd/C(18.2 mg, 0.017 mmol)를 첨가하고, 반응 바이알을 질소로 3회 진공 퍼지하였다. 그 후 반응 혼합물을 질소 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 전체적으로 세정하였다. 용매를 감압 하에 증류시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 화합물 229을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 - 7.98 (m, 4H), 7.68 - 7.48 (m, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.25 - 3.03 (m, 5H), 2.02 - 1.75 (m, 3H), 1.74 - 1.51 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 409.2 [M+H+].
실시예 234 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로펜틸-5-플루오로피콜린아마이드 234
실시예 229의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 234으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.54 (br, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 3.9 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55-3.45 (m,1H), 3.22 - 3.09 (m, 4H), 3.05-2095 (m, 1H), 2.12 - 1.45 (m, 14H). MS(ESI) m/z: 401.2 [M+H+].
실시예 235 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(5-(다이메틸카바모일)-2-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드 235
실시예 229의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 235로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19 - 3.04 (m, 4H), 2.99 (s, 6H), 2.93-2.84 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 498.2 [M+H+].
실시예 236 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로펜텐일-5-플루오로피콜린아마이드 236
실시예 229의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 236으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.55 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.22 - 3.07 (m, 6H), 3.07 - 2.92 (m, 4H), 2.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.41 (m, 13H). MS(ESI) m/z: 399.2 [M+H+].
실시예 237 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드 237
실시예 229의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 237로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.11 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.21 - 2.94 (m, 6H), 1.89 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.44 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 383.2 [M+H+].
실시예 238 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드
실시예 229의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 238로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 15.1, 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.17 - 2.99 (m, 4H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.59 - 1.33 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 445.2 [M+H+].
실시예 241 5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 241
1,4-다이옥산(4 M, 5 mL) 중 HCl 중 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-에틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트(0.17 g, 0.26 mmol)의 용액을 실온에서 40시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 50% 수성 MeOH(20 mL)에 용해시켰다. K2CO3(1.22 g, 8.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 약 5 mL로 농축시키고, DCM으로 추출하였다. 합친 유기층들을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. DCM 및 MeOH로 세척하고 MeOH 중 1 N 암모니아로 용리하는 SCX 컬럼을 통과시켜 잔류물을 정제하여 화합물 241을 크림색 고체로서 수득하였다(118 mg, 99%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 4.05 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.29-3.12 (m, 5H), 2.02-1.88 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.43 (t, J = 7 Hz, 3H). RNH2 not seen. LCMS (ES+) m/z 462.0 (M+1).
실시예 252 5-아미노-N-(5-(3-(2-아미노에틸)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 252
3급 부틸 2-(1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-3-일)에틸카바메이트를 실시예 2에 따라 제조하였다. 상기 아민을 사용하여, 화합물 252를 실시예 140에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (br, 1H), 7.61-7.38 (m, 4H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.87 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.17 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.56-1.42 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 448.2 [M+H+].
실시예 253 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드 253
실시예 141의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 253으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (br, 1H), 8.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.51 (br, 2H), 7.44 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.23 - 3.04 (m, 4H), 3.00-2.93 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.67 - 1.42 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 498.2 [M+H+].
실시예 254 N-(5-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 254
5-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 실시예 2에 따라 제조하였다. 상기 아민을 사용하여, 화합물 254를 실시예 140에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 3H), 2.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H). MS(ESI) m/z: 432.1 [M+H+].
실시예 266 (E)-5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로헵텐일티아졸-4-카복사마이드 266
실시예 337에서의 절차를 따르고 3급 부틸 4-(5-(4-(부틸옥시카본일아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-브로모티아졸-5-일카바메이트 및 1-사이클로헵텐일보론산 피나콜 에스터로 출발하여 화합물 266을 담갈색 고체(25 mg, 28%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz , d6-DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.38 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.08-2.94 (m, 4H), 2.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 4H), 1.56-1.49 (m, 4H), 1.33-1.11 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 430 (M+1).
실시예 277 5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,5-다이클로로페닐)티아졸-4-카복사마이드 277
실시예 337에서의 절차를 따르고 3급 부틸 4-(5-(4-(부틸옥시카본일아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-브로모티아졸-5-일카바메이트 및 2,5-다이클로로벤젠보론산으로 출발하여 화합물 277을 회백색 고체(19 mg, 19%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.24-3.11 (m, 4H), 2.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.36 (qd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H). LCMS (ES+) m/z 464 (M+1).
실시예 278 5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드 278
DME(1.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 3급 부틸 4-(5-(4-(부틸옥시카본일아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-브로모티아졸-5-일카바메이트(0.123 g, 0.20 mmol), Na2CO3(42 mg, 0.40 mmol) 및 4-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)벤젠보론산(66 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 15분 동안 상기 혼합물을 통해 질소를 부드럽게 버블링시켜 탈기시켰다. 그 후 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로-팔라듐(II)(16 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을, 130℃에서 마이크로파 장치에서 40분 동안 가열하기 전에 추가 10분 동안 탈기시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/이소헥산)로 정제하였다. 단리된 중간체를 1,4-다이옥산(4 M, 2 mL) 중 HCl의 용액에 용해시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 278을 담갈색 고체로서 수득하였다(48 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.22-3.10 (m, 4H), 2.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 496 (M+1).
실시예 280 5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드 280
실시예 337에서의 절차를 따르고 3급 부틸 4-(5-(4-(부틸옥시카본일아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-브로모티아졸-5-일카바메이트 및 4-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)벤젠보론산으로 출발하여 화합물 280을 갈색 고체(56 mg, 54%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.19-3.06 (m, 4H), 2.62 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.37 (qd, J = 11.7, 4.9 Hz, 2H). LCMS (ES+) m/z 510 (M+1).
실시예 287 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 287
MeOH(2 mL) 중 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트(57 mg, 0.1 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산 중 HCl(4 M, 5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 287을 백색 고체로서 수득하였다(29 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.13 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.32 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.17-3.12 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 455.0 (M+1).
실시예 291 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-사이클로프로필-2-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-4-카복사마이드 291
단계 1: 2-(5-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메틸-1,3,6,2-다이옥사자보로칸-4,8-다이온
Figure pct00188
교반 봉이 구비된 50 mL 환저 플라스크에 5-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐보론산(1.0g, 4.3 mmol), N-메틸이미노다이아세트산(0.76g, 5.2 mmol), 톨루엔(8 mL) 및 DMSO(2 mL)를 첨가하였다. 상기 플라스크에 딘-스타크 트랩을 장착하고, 딘-스타크 트랩에 환류 콘덴서를 장착하였다. 혼합물을 물의 공비적(azeotropic) 제거와 함께 4.5시간 동안 가열 환류하였다. 그 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 현탁액으로부터 진공에서 셀라이트 상에 흡수시키고 생성된 분말을 이스코 플래시 크로마토그래피(에터 중 0에서 70%로의 아세토니트릴로 용리됨)로 처리하여 2-(5-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메틸-1,3,6,2-다이옥사자보로칸-4,8-다이온(1.26g, 86%)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-사이클로프로필-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메틸-1,3,6,2-다이옥사자보로칸-4,8-다이온
Figure pct00189
교반 봉이 구비된 마이크로파 반응 용기 내에 2-(5-브로모-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메틸-1,3,6,2-다이옥사자보로칸-4,8-다이온(300 mg, 0.9 mmol), 사이클로프로필보론산(220 mg, 2.6 mmol), 팔라듐 아세테이트(14 mg, 0.06 mmol), S-포스(50 mg, 0.12 mmol) 및 칼륨 포스페이트(560 mg, 2.6 mmol)를 충진시켰다. 탈기된 톨루엔(15 mL)을 첨가하였다. 반응을 마이크로파 하에 120℃에서 15분 동안 가열하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 지시하였다. 혼합물을 아세토니트릴로 희석하고, 셀라이트 패드로 여과하고, 많은 양의 아세토니트릴로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 아세톤 용액으로부터 셀라이트 상에 흡수시켰다. 생성 분말을 이스코 플래시 크로마토그래피(에터 중 0에서 70%로의 아세토니트릴로 용리됨)로 처리하여 연황색 오일 2-(5-사이클로프로필-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메틸-1,3,6,2-다이옥사자보로칸-4,8-다이온(167 mg, 60%)을 수득하였다.
단계 3: (R)-3급 부틸 4-(5-(4-Cbz-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(5-사이클로프로필-2-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00190
마이크로파 반응 용기 내에서, (R)-3급 부틸 4-(5-(4-Cbz-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-브로모티아졸-5-일카바메이트(130 mg, 0.2 mmol), 2-(5-사이클로프로필-2-플루오로-3-메틸페닐)-6-메틸-1,3,6,2-다이옥사자보로칸-4,8-다이온(167 mg, 0.55 mmol), S-포스(13.2 mg, 0.032 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(3.6 mg, 0.016 mmol)를 1,4-다이옥산(4.0 mL)에 용해시켰다. 캡을 막고, 반응 용기를 질소로 3회 진공 퍼지하였다. 칼륨 포스페이트(3.0M 수성, 0.27 mL, 0.81 mmol, 사용 전에 탈기됨)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 20분 동안 마이크로파 하에 가열하기 전에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 많은 양의 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(이스코 캄파니)(메틸렌 클로라이드 중 0에서 5%로의 메탄올로 용리됨) 상에서 정제하여 (R)-3급 부틸 4-(5-(4-Cbz-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(5-사이클로프로필-2-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-5-일카바메이트(82 mg, 57%)를 수득하였다.
단계 4: 25 mL 환저 플라스크에 (R)-3급 부틸 4-(5-(4-Cbz-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(5-사이클로프로필-2-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-5-일카바메이트(82 mg, 0.11 mmol), 메틸렌 클로라이드(4 mL) 및 a 1M 용액 of CH2Cl2 중 보론 트라이브로마이드의 1M 용액(0.46 mL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트로 염기성화시켰다. 그 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 291(2.8 mg, 5%)을 첨가하였다. MS(ESI) m/z: 484.2 [M+H+].
실시예 292 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-브로모피콜린아마이드 292
실시예 141의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 292로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.20 - 3.03 (m, 5H), 1.95 - 1.76 (m, 3H), 1.73 - 1.48 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 393.1/395.1 [M+H+].
실시예 293 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 293
실시예 141의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 293으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 - 8.07 (m, 3H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.21 - 3.04 (m, 5H), 2.96 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.79 (ddd, J = 24.4, 13.7, 5.6 Hz, 4H), 1.66 - 1.39 (m, 4H). MS(ESI) m/z: 409.2 [M+H+].
실시예 297 5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)티아졸-4-카복사마이드 297
실시예 278에서의 절차를 따르고 3급 부틸 4-(5-(4-(부틸옥시카본일아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-브로모티아졸-5-일카바메이트 및 5-플루오로-2-하이드록시페닐보론산으로 출발하여 화합물 297을 회백색 고체(18 mg, 20%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.64 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.96 (td, J = 4.8, 3.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.27-3.12 (m, 4H), 2.66 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.69-1.42 (m, 1H), 1.45-1.36 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 446 (M+1).
실시예 302 (R)-3-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 302
실시예 229의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 302로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.74 (br, 1H), 7.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (br, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.20 - 2.93 (m, 5H), 1.88 - 1.75 (m, 3H), 1.70 - 1.41 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 330.2 [M+H+].
실시예 303 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로피콜린아마이드 303
Figure pct00191
실시예 140의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 303으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.20 - 2.96 (m, 6H), 1.92 - 1.70 (m, 3H), 1.64 - 1.42 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 333.2 [M+H+].
실시예 308 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 308
실시예 140의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트 및 실시예 27의 생성물인 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-(3급 부톡시카본일아미노)티아졸-4-카복실산을 화합물 308로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 11.2, 8.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.21 - 2.93 (m, 7H), 1.84 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 3H), 1.72 - 1.39 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 508.1/510.1 [M+H+].
실시예 309 (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 309
실시예 140의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 309로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.86 (s, 1H), 8.71 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 - 7.97 (m, 2H), 7.71 - 7.58 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.67 (s, 5H), 3.25 - 2.98 (m, 8H), 2.04 - 1.51 (m, 7H). MS(ESI) m/z: 315.2 [M+H+].
실시예 311 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 311
실시예 241에서의 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-사이클로프로필-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트로 출발하여 화합물 311을 크림색 고체로서 수득하였다(90 mg, 90%). 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.62 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H), 1.90-1.64 (m, 3H), 1.18-1.03 (m, 4H). LCMS (ES+) m/z 474.0 (M+1).
실시예 312 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 312
실시예 241에서의 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-사이클로프로필메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트로 출발하여 화합물 312를 크림색 고체로서 수득하였다(90 mg, 91%). 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.76-7.70 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 3.92 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.33-3.21 (m, 4H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.06-1.86 (m, 3H), 1.86-1.61 (m, 3H), 1.38-1.24 (m, 1H), 0.63-0.56 (m, 2H), 0.49-0.39 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 488.0 (M+1).
실시예 313 (S)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 313
실시예 241에서의 절차를 따르고 (S)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-에틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트로 출발하여 화합물 313을 담황색 고체로서 수득하였다(90 mg, 85%). 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.71 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.32-3.17 (m, 4H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.06-1.86 (m, 3H), 1.86-1.62 (m, 3H), 1.47-1.38 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 462.0 (M+1).
실시예 314 5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 314
실시예 278에서의 절차를 따르고 3급 부틸 4-(5-(4-(부틸옥시카본일아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-브로모티아졸-5-일카바메이트 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산으로 출발하여 화합물 314를 회색 고체로서 수득하였다(29.2 mg, 31%). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.34 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 10.9, 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.27-3.11 (m, 4H), 2.63 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.38 (qd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H). LCMS (ES+) m/z 480 (M+1).
실시예 317 3-아미노-6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 317
1-메틸-4-니트로-1H-피라졸(1.62 g, 12.7 mmol)을 메탄올(250 mL)에 용해시키고, H-큐브(60 bar 수소압 및 70℃) 상에서 수소화시켜 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(1.23g, 99%)을 수득하였다.
1-메틸-1H-피라졸-4-아민(700 mg, 7.0 mmol), 3-아미노-6-브로모피콜린 산(1.86 g, 8.5 mmol) 및 PyBop(4.12 g, 8.0 mmol)을 함유하는 100 mL 환저 플라스크에 메틸렌 클로라이드(30 mL) 및 다이이소프로필에틸아민(3.8 mL, 21.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 시에, 용매를 증류시키고, 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(0%에서 100%로의 헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 이의 분획을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 317을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (br, 2H), 3.81 (s, 3H). MS(ESI) m/z: 296.0/298.0 [M+H+].
실시예 318 3-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3-(피페리딘-1-일)페닐)피콜린아마이드 318
마이크로파 반응 바이알에 실시예 317의 화합물 317(150 mg, 0.51 mmol), 3-(피페리딘-1-일)페닐보론산(312 mg, 1.52 mmol), 다이클로로[1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(41 mg, 0.051 mmol), 1M Na2CO3 용액(0.76 mL), 1M 칼륨 아세테이트 용액(0.76 mL) 및 아세토니트릴(11 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파로 30분 동안 120℃로 조사하고, 실온으로 냉각시켰다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 전체적으로 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피[메틸렌 클로라이드 중 0에서 7%로의 메탄올 (및 1% 암모늄 하이드록사이드)]로 정제하였다. 생성물을 추가로 역상 HPLC로 정제하여 화합물 318을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.17 (m, 2H), 7.03 - 6.84 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 4H), 1.73 - 1.48 (m, 7H). MS(ESI) m/z: 377.2 [M+H+].
실시예 323 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드 323
DME(1.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (R)-벤질 1-(4-(5-3급 부톡시카본일-아미노-2-브로모티아졸-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트(130 mg, 0.20 mmol), Na2CO3(42 mg, 0.40 mmol) 및 4-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(70 mg, 0.32 mmol)의 혼합물을 상기 혼합물을 통해 15분 동안 질소를 부드럽게 버블링시킴에 의해 탈기시켰다. 그 후 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로-팔라듐(II)(16 mg, 0.020 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 마이크로파 장치에서 35분 동안 가열하기 전에 추가 10분 동안 탈기시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/이소헥산)로 정제하였다. 단리된 중간체를 DCM(2 mL)에 용해시키고, DCM 중 보론 트라이브로마이드의 1M 용액(0.6 mL, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 323을 갈색 고체로서 수득하였다(23 mg, 22%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.13-3.04 (m, 4H), 3.01-2.91 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.64-1.46 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 510 (M+1).
실시예 324 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 324
실시예 323에서의 절차를 따르고 (R)-벤질 1-(4-(5-3급 부톡시카본일-아미노-2-브로모티아졸-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트 및 3-플루오로페닐보론산으로 출발하여 화합물 324를 담갈색 고체로서 수득하였다(26 mg, 29%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 7.73 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.24 (td, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24-3.02 (m, 5H), 1.88-1.79 (m, 3H), 1.64-1.46 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 430 (M+1).
실시예 325 3-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3-모폴리노페닐)피콜린아마이드 325
실시예 318에 기재된 절차에 따라, 화합물 325을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 6.94 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80 - 3.69 (m, 4H), 3.25 - 3.12 (m, 4H). MS(ESI) m/z: 379.2 [M+H+].
실시예 326 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-카복사마이드 326
단계 1: 에틸 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트
파(Parr) 수소화기 내에, 에틸 2,6-다이클로로-5-니트로피리미딘-4-카복실레이트(2.16 g, 8.12 mmol), 10% Pd/C(2.0 g, 0.94 mmol), 마그네슘 모노옥사이드(1.60 g, 39.7 mmol) 및 1,4-다이옥산(100 mL)을 충전시켰다. 수소화를 LCMS로 모니터링하면서 실온에서 50-60 psi 하에 2일 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 50에서 100%로의 에틸 아세테이트로 용리)로 정제하여 에틸 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(0.90 g, 55%)를 수득하였다.
단계 2: 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복실산
Figure pct00193
에틸 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(0.90 g, 4.0 mmol)를 THF(22 mL)에 용해시켰다. 여기에 물(8 mL) 및 1M 리튬 하이드록사이드(11 mL, 11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후 반응을 6N HCl(1.15 mL)로써 pH 6으로 산성화시키고, 진공에서 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(434 mg, 60%).
단계 3: (R)-벤질 1-(4-(5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트
Figure pct00194
실시예 140의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트 및 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복실산을 화합물 (R)-벤질 1-(4-(5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트로 전환시켰다.
단계 4: 40 mL 밀봉 바이알 내에 (R)-벤질 1-(4-(5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트(140 mg, 0.28 mmol), 1,4-사이클로헥사다이엔(0.16 mL, 1.68 mmol) 및 에탄올(12 mL)을 첨가하였다. 10% Pd/C(30 mg, 0.028 mmol)를 첨가하고, 반응 바이알을 질소로 3회 진공 퍼지하였다. 그 후 반응 혼합물을 질소 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 몰 생성물로서 탈-클로르화된 생성물을 지시하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 전체적으로 세정하였다. 용매를 감압 하에 증류시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 화합물 326을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.88 (s, 3H), 3.65 (s, 4H), 3.19 - 2.89 (m, 9H), 1.93 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.41 (m, 4H). MS(ESI) m/z: 331.2 [M+H+].
실시예 327 (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(4-(메틸아미노)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 327
실시예 141의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 327으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 8.79 (s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.26 (t, 8.5Hz, 2H), 3.64(s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.10 (m, 3H), 2.81 (s, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 1.92-1.90 (m, 3H), 1.57 (m, 3H); MS(ESI) m/z: 462 [M+H+]
실시예 328 (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(4-(메틸아미노)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 328
실시예 141의 절차에 따라, 5-(3급 부톡시-카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 328으로 전환시켰다: 1H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.27 (t, 8.5Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 3H), 1.60 (m, 3H); MS(ESI) m/z: 462 [M+H+]
실시예 329 3-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)피콜린아마이드 329
실시예 318에 기재된 절차에 따라, 화합물 329를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.98 (t, J = 6.4 Hz, 4H). MS(ESI) m/z: 363.1 [M+H+].
실시예 330 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-카복사마이드 330
실시예 326의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 (R)-벤질 1-(4-(5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트로 전환시켰다.
실시예 229의 절차에 따라, (R)-벤질 1-(4-(5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 330으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.07 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 14.1, 7.3 Hz, 2H), 7.07 (br, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 4H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.42 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 425.1 [M+H+].
실시예 331 3-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3-(피페라진-1-일)페닐)피콜린아마이드 331
3급 부틸 4-(3-(5-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)피리딘-2-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트를 실시예 318에 기재된 절차에 따라 제조하고, 실온에서 다이옥산 중 4M HCl로 처리하여 화합물 331을 수득하고, 역상 HPLC로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.35 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 6.92 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 4H), 2.93 - 2.79 (m, 4H). MS(ESI) m/z: 378.1 [M+H+].
실시예 336 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 336
실시예 241에서의 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-에틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트로 출발하여, 분취용 HPLC 수행 후에, 화합물 336을 크림색 고체로서 수득하였다(31 mg, 30%). 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.69 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.30-3.16 (m, 4H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.05-1.84 (m, 3H), 1.83-1.61 (m, 3H), 1.44-1.35 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 462.0 (M+1).
실시예 337 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로펜텐일티아졸-4-카복사마이드 337
실시예 350에서의 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 2-브로모-4-(1-메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)-아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트 및 사이클로펜트-1-엔-1-보론산으로 출발하여 화합물 397을 오렌지색 고체로서 수득하였다(8 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.48 (s, 1H), 6.13 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 3H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.03-1.81 (m, 6H), 1.73-1.58 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 402 (M+1).
실시예 338 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로헥센일티아졸-4-카복사마이드 338
실시예 350에서의 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 2-브로모-4-(1-메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)-아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트 및 사이클로헥스-1-엔-1-보론산으로 출발하여 화합물 338을 백색 고체로서 수득하였다(17.1 mg, 33%). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.58 (s, 1H), 6.31 (t, J = 4.1Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.64-2.45 (m, 2H), 2.28-2.24 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 3H), 1.83-1.66 (m, 8H). LCMS (ES+) m/z 416 (M+1).
실시예 339 (R,E)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로헵텐일티아졸-4-카복사마이드 339
실시예 350에서의 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 2-브로모-4-(1-메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)-아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트 및 1-사이클로헵텐일보론산 피나콜 에스터로 출발하여 화합물 339를 오렌지색 고체로서 수득하였다(7.0 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.57 (s, 1H), 6.46 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.31-3.22 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.05-1.56 (m, 12H). LCMS (ES+) m/z 430 (M+1)
실시예 340 5-아미노-N-(5-((시스-4-아미노사이클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 340
실시예 2의 절차에 따라, 3급 부틸 시스-4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)사이클로헥실카바메이트를 제조하였다.
실시예 140의 절차에 따라, 3급 부틸 (시스-4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)사이클로헥실카바메이트를 화합물 340으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 7.59-7.38 (m, 4H), 7.26 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.97 (br, 1H), 2.76 (br, 1H), 1.53 (dt, J = 17.3, 7.0 Hz, 9H). MS(ESI) m/z: 448.2 [M+H+].
실시예 341 (S)-3-아미노-6-(3-(3-아미노피페리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 341
단계 1: (S)-3급 부틸 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-3-일카바메이트
Figure pct00195
톨루엔(25 mL) 중 3급 부틸 N-[(3S)-3-피페리딜]카바메이트(533 mg, 2.66 mmol), 1,3-다이브로모벤젠(878 mg, 3.72 mmol), (+/-)-BINAP(171 mg, 0.266 mmol), Pd2(dba)3 (122 mg, 0.133 mmol) 및 나트륨 3급 부톡사이드(277 mg, 2.79 mmol)의 용액을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EA로 전체적으로 세척하였다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 100%로의 에틸 아세테이트)로 정제하여 (S)-3급 부틸 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-3-일카바메이트를 수득하였다.
단계 2: 실시예 331의 절차에 따라, 3-아미노-6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드를 화합물 341로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 - 6.80 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.27 - 1.09 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 392.2 [M+H+].
실시예 342 (S)-3-아미노-6-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 342
실시예 341의 절차에 따라, 3-아미노-6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드를 화합물 342로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38 - 7.17 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 3H), 2.99 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 2.11 (td, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 12.8, 6.6 Hz, 1H). MS(ESI) m/z: 378.2 [M+H+].
실시예 343 (R)-3-아미노-6-(3-(3-아미노피페리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 343
실시예 341의 절차에 따라, 3-아미노-6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드를 화합물 343으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.28 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 - 6.80 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.59 (m, 3H), 1.95 - 1.69 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.07 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 392.2 [M+H+].
실시예 344 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸티아졸-4-카복사마이드 344
실시예 140의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 344으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.18 - 2.96 (m, 7H), 2.44 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 1.94 - 1.72 (m, 4H), 1.68 - 1.42 (m, 4H). MS(ESI) m/z: 350.2 [M+H+].
실시예 345 (R)-3-아미노-6-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 345
실시예 341의 절차에 따라, 3-아미노-6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드를 실시예 345로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.38 - 7.15 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 3H), 2.99 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 2.11 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H). MS(ESI) m/z: 378.2 [M+H+].
실시예 346 5-아미노-N-(5-((시스-3-아미노사이클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 346
실시예 340에 제공된 절차에 따라, 라세미 화합물 346을 수득하였다. 시스 부분입체 이성질체를 키랄 분취용 HPLC로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.61 - 7.40 (m, 4H), 7.27 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 1.96 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 1.21 - 0.78 (m, 4H). MS(ESI) m/z: 448.2 [M+H+].
Figure pct00196
실시예 347 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-(2,4-다이메톡시벤질아미노)사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 347
실시예 113의 절차 및 반응식 5에 도시된 절차에 따라, 3급 부틸 2-(2,6-다이-플루오로페닐)-4-(5-(4-(2,4-다이메톡시벤질아미노)사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트를 화합물 347로 전환시켰다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.70 (m, 5H), 3.51 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 14.4 Hz, 2H); MS(ESI) m/z: 583[M+H+]
실시예 350 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,5-다이클로로페닐)티아졸-4-카복사마이드 350
DME(1.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중 (R)-3급 부틸 2-브로모-4-(1-메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)-아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트(122 mg, 0.20 mmol), Na2CO3 (42 mg, 0.40 mmol) 및 2,5-다이클로로벤젠보론산(38 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 상기 혼합물을 통해 15분 동안 질소를 부드럽게 버블링시킴에 의해 탈기시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로-팔라듐(II)(16 mg, 0.020 mmol)을 첨가하고, 혼합물 130℃에서 마이크로파 장치에서 35분 동안 가열하기 전에 추가 10분 동안 탈기시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층들을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/이소헥산)로 정제하였다. 단리된 중간체를 DCM(1.5 mL) 및 TFA(0.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/물(3 mL, 1:1)의 혼합물에 용해시키고, K2CO3(55 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 350을 황색 고체로서 수득하였다(12 mg, 29%). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.35-3.31 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.76-1.67 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 480 (M+1).
실시예 351 5-아미노-N-(5-(5-아미노-4,4-다이플루오로아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 351
1,4-다이옥산 중 HCl(4 M, 2 mL)을 MeOH(0.5 mL) 중 실시예 55(20 mg, 0.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질 생성물을 MeOH/물(1:1, 5 mL)에 재용해시켰다. K2CO3(0.3 g, 7, 2.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 실온으로 냉각시키기 전에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 351을 백색 고체로서 수득하였다(4 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39-3.13 (m, 6H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H). LCMS (ES+) m/z 484.0 (M+1).
실시예 352 5-아미노-N-(5-((3-아미노프로필)(메틸)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 352
실시예 287에서의 절차를 따르고 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(5-(3급 부틸-(3-메틸아미노)프로필카바모일-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트로 출발하여 화합물 352를 담갈색 고체로서의 모노포르메이트 염으로서 수득하였다(134 mg, 73%). 1H-NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 8.56 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.88-1.77 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 422.0 (M+1).
실시예 354 5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)티아졸-4-카복사마이드 354
DCM(3 mL) 중 PyBOP(211 mg, 0.406 mmol) 및 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)티아졸-4-카복실산(118 mg, 0.31 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. DCM(3 mL) 중 3급 부틸 (1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트(89 mg, 0.29 mmol) 및 DIPEA(81 μL, 0.46 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/이소헥산)로 정제하였다. 단리된 중간체를 DCM(10 mL)에 재용해시키고, TFA(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 354를 백색 고체로서 수득하였다(31 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.58 (s, 1H), 7.37-6.99 (m, 1H), 7.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.29-3.04 (m, 4H), 2.65 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.70-1.42 (m, 1H), 1.48-1.21 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 478 (M+1).
실시예 355 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-시아노페닐)티아졸-4-카복사마이드 355
THF(3 mL) 중 (R)-3급 부틸 2-브로모-4-(1-메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트(122 mg, 0.20 mmol), 칼륨 플루오라이드 다이하이드레이트(62 mg, 0.66 mmol) 및 2-시아노페닐보론산(88 mg, 0.60 mmol) 의 혼합물을, 상기 혼합물을 통해 15분 동안 질소를 부드럽게 버블링시킴에 의해 탈기시켰다. 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐/트라이-3급 부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 혼합물(몰비: 1/1.2)(24 mg, 0.020 mmol)을 이후 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 마이크로파에서 가열하기 전에 추가 10분 동안 탈기시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층들을 상 분리 카트리지에 통과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0-100% EtOAc/이소헥산)로 정제하였다. 단리된 중간체를 DCM(1.5 mL) 및 TFA(0.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH/물(3 mL, 3:1)에 용해시키고, K2CO3(66 mg, 0.48 mmol를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 355를 오렌지색 고체로서 수득하였다(36 mg, 51%). 1H NMR (400 MHz, d4-MeOD) δ 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.40-3.26 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.05-1.86 (m, 3H), 1.87-1.67 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 437 (M+1).
실시예 358 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-시아노-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 358
실시예 323에서의 절차를 따르고 (R)-벤질 1-(4-(5-3급 부톡시카본일-아미노-2-브로모티아졸-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트 및 5-시아노-2-플루오로페닐보론산으로 출발하여 화합물 358을 황색 고체로서 수득하였다(30 mg, 89%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 11.3, 8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.21-3.08 (m, 4H), 3.14-2.86 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 3H), 1.59-1.50 (m, 3H). LCMS (ES+) m/z 455 (M+1).
실시예 359 (S)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 359
실시예 141의 절차에 따라, (S)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 359으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.18 - 2.99 (m, 5H), 2.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.62 (m, 3H), 1.61 - 1.34 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 427.2 [M+H+].
실시예 360 5-아미노-N-(5-((트랜스-4-아미노사이클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 360
실시예 340에 제공된 절차에 따라, 화합물 360을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 7.64 - 7.38 (m, 4H), 7.26 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 1.80 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.19 (dd, J = 23.9, 10.8 Hz, 2H), 0.98 (q, J = 10.7 Hz, 2H). MS(ESI) m/z: 448.2 [M+H+].
실시예 361 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 361
실시예 347에 제공된 절차에 따라 제조된 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드(57 mg, 0.13 mmol)를 메탄올(2 mL)에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드(15.1 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 화합물 361을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 14.5, 5.8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 3.02 (td, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.60 (m, 1H), 1.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.59 (m, 5H), 1.37 - 1.17 (m, 2H). MS(ESI) m/z: 434.2 [M+H+].
실시예 362 5-아미노-N-(5-((트랜스-3-아미노사이클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 362
실시예 340 및 346에 제공된 절차에 따라, 라세미 362을 수득하였다. 트랜스 부분입체 이성질체를 키랄 분취용 HPLC로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 7.63 - 7.38 (m, 4H), 7.26 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.05 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.03 (m, 10H). MS(ESI) m/z: 448.2 [M+H+].
Figure pct00197
실시예 364 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 364
실시예 241에서의 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-에틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트로 출발하고, 분취용 HPLC 수행 후에, 화합물 364를 갈색 고체로서 수득하였다(25 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.91 (s, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.42-7.30 (m, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.22-2.99 (m, 7H), 1.93-1.77 (m, 3H), 1.64-1.47 (m, 3H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H). LCMS (ES+) m/z 444.0 (M+1).
실시예 365 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 365
실시예 241에서의 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-사이클로프로필-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트로 출발하고, 분취용 HPLC 수행 후에, 화합물 365를 갈색 고체로서 수득하였다(147 mg, 58%). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.30-8.20 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.40-7.33 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.28-3.13 (m, 4H), 3.06 (s, 1H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 5H), 1.10-1.00 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 456.0 (M+1).
실시예 366 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 366
실시예 241에서의 절차를 따르고 (R)-3급 부틸 2-(2-플루오로페닐)-4-(1-사이클로프로필메틸-5-(4-(2,2,2-트라이플루오로아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트로 출발하고, 분취용 HPLC 수행 후에, 화합물 366을 갈색 고체로서의 모노포르메이트 염으로서 수득하였다(109 mg, 40%). 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.50-7.32 (m, 5H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.24-3.06 (m, 7H), 2.06-1.89 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.77-1.57 (m, 2H), 1.31-1.19 (m, 1H), 0.56-0.48 (m, 2H), 0.43-0.33 (m, 2H). LCMS (ES+) m/z 470.0 (M+1)
실시예 368 (S)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-카복사마이드 368
실시예 330의 절차에 따라, (S)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 화합물 368으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 8.38 (br, 1H), 8.12 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.07 (br, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 10H), 2.04 - 1.76 (m, 3H), 1.67 (t, J = 8.5 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 425.2 [M+H+].
실시예 369 5-아미노-N-(5-(4-아미노사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 369
단계 1: 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-메틸-5-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00198
50 mL 환저 플라스크 내에, 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드(235 mg, 0.54 mmol, 실시예 347에 제공된 절차에 따라 제조됨)를 무수 THF(10 mL)에 용해시켰다. 다이-3급 부틸-다이-카보네이트(143 mg, 0.65 mmol) 및 DMAP(68 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 100%로의 에틸 아세테이트)로 정제하여 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-메틸-5-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트(68 mg, 23%)를 수득하였다.
단계 2: 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(5-(4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00199
3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(1-메틸-5-(4-옥소사이클로헥실)-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트(68 mg, 0.13 mmol)를 메탄올(3 mL)에 용해시키고, 나트륨 보로하이드라이드(16 mg, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질 3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(5-(4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트(58 mg, 85%)를 수득하였다.
단계 3: 3급 부틸 4-(5-(4-아지도사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00200
3급 부틸 2-(2,6-다이플루오로페닐)-4-(5-(4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)티아졸-5-일카바메이트(58 mg, 0.11 mmol)를 메틸렌 클로라이드(3 mL) 및 THF(1.5 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(33 mg, 0.33 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(19 mg, 0.16 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, 진공에서 농축시켰다(65 mg). 잔류물을 NMP(3.0 mL)에 용해시키고, 나트륨 아자이드(21.4 mg, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 100%로의 에틸 아세테이트로 용리됨)로 정제하여 3급 부틸 4-(5-(4-아지도사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트(18 mg, 30%)를 수득하였다.
단계 4: 3급 부틸 4-(5-(4-아미노사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00201
3급 부틸 4-(5-(4-아지도사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트(18 mg, 0.032 mmol)를 THF(2 mL) 및 물(0.5 mL)에 용해시켰다. 트라이페닐포스핀(21.5 mg, 0.083 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 물로 켄칭하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하여 조질 생성물 3급 부틸 4-(5-(4-아미노사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트를 수득하였다.
단계 5: 3급 부틸 4-(5-(4-아미노사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트를 다이옥산 중 4.0M HCl(5 mL)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 화합물 369를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 - 7.36 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.77 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.67 (dt, J = 29.6, 13.3 Hz, 5H). MS(ESI) m/z: 433.2 [M+H+].
실시예 372 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 372
실시예 140의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트를 Boc 및 Cbz 보호된 중간체로 전환시켰다. 이 중간체를 3N 수성 HCl(12 mL)과 함께 4시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 역상 HPLC로 정제하여 화합물 372를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 3.22 - 2.91 (m, 6H), 1.83 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 1.69 - 1.40 (m, 5H). MS(ESI) m/z: 464.2 [M+H+].
실시예 373 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-브로모-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 373
실시예 372의 절차에 따라, 화합물 373을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.25 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 3H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 34.5, 22.1 Hz, 6H), 1.94 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.39 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 508.1/510.1 [M+H+].
실시예 374 (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-하이드록시아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 374 및 실시예 375 (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-하이드록시아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 375
실시예 189의 라세미 화합물 189을 키랄 분취용 HPLC 상에서 분해시켜 (S) 거울상 이성질체 374 및 (R) 거울상 이성질체 375를 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 7.58 - 7.39 (m, 4H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.24 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 2.93 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.87 (dd, J = 18.2, 10.9 Hz, 3H), 1.75 - 1.46 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 449.2 [M+H+].
실시예 376 5-아미노-N-(5-(4-하이드록시아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-4-카복사마이드 376
실시예 140의 절차에 따라, 실시예 189의 절차에 따라 제조된 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-올, 및 실시예 31의 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(이리딘-2-일)티아졸-4-카복실산을 화합물 376으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 4.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.24 - 2.99 (m, 4H), 2.00-1.55 (m, 6H). MS(ESI) m/z: 414.2 [M+H+].
실시예 377 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,3-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 377
실시예 140의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트 및 실시예 42의 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,3-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 377으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (br, 1H), 8.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.39 (m, 4H), 7.34 (dd, J = 13.1, 7.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.20-3.01 (m, 5H), 1.92-1.76 (m, 3H), 1.71 - 1.47 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 448.2 [M+H+].
실시예 378 5-아미노-N-(5-(트랜스-3-아미노사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 378
단계 1: 3급 부틸 N-[3-(2-메틸-4-니트로-피라졸-3-일)사이클로헥스-2-엔-1-일]카바메이트
Figure pct00202
5-클로로-1-메틸-4-니트로피라졸(100 mg, 0.62 mmol), 3급 부틸 N-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로헥스-2-엔-1-일]카바메이트(240 mg, 0.74 mmol), 다이클로로[1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(45 mg, 0.061 mmol), 1M Na2CO3 용액(0.93 mL), 1M 칼륨 아세테이트 용액(0.93 mL) 및 아세토니트릴(6 mL)을 마이크로파 반응 바이알에 충진시키고, 혼합물을 마이크로파로써 30분 동안 140℃로 조사하고, 실온으로 냉각시켰다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 전체적으로 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 100%로의 에틸 아세테이트)로 정제하여 3급 부틸 N-[3-(2-메틸-4-니트로-피라졸-3-일)사이클로헥스-2-엔-1-일]카바메이트(98 mg, 49%)를 수득하였다.
단계 2: 3급 부틸 N-[3-(4-아미노-2-메틸-피라졸-3-일)사이클로헥실]카바메이트
Figure pct00203
3급 부틸 N-[3-(2-메틸-4-니트로-피라졸-3-일)사이클로헥스-2-엔-1-일]카바메이트를 메탄올(100 mL)에 용해시키고, H-큐브(60℃ 및 60 bar 수소압) 상에서 수소화시켜 3급 부틸 N-[3-(4-아미노-2-메틸-피라졸-3-일)사이클로헥실]카바메이트를 수득하였다.
단계 3: 3급 부틸-3-(4-(5-Boc-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)사이클로헥실카바메이트
Figure pct00204
실시예 140의 절차에 따라, 3급 부틸 N-[3-(4-아미노-2-메틸-피라졸-3-일)사이클로헥실]카바메이트 및 실시예 25의 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 3급 부틸-3-(4-(5-Boc-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)사이클로헥실카바메이트로 전환시켰다. 트랜스 및 시스 부분입체 이성질체를 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 100%로의 에틸 아세테이트로 용리됨)로 분리하였다. 트랜스 및 시스 이성질체에 대한 Rf 값은 각각 0.64 및 0.53이었다.
단계 4: 상기 트랜드 이성질체를 3시간 동안 다이옥산 중 4.0M HCl(4 mL)과 함께 교반하였다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC로 추가로 정제하여 화합물 378을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.45 m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.04 - 1.44 (m, 8H). MS(ESI) m/z: 433.2 [M+H+]
Figure pct00205
실시예 379 5-아미노-N-(5-(시스-3-아미노사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 379
실시예 378의 제조에서의 시스 이성질체를 다이옥산 중 4.0M HCl(4 mL)과 함께 3시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합친 유기층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 역상 HPLC로 추가로 정제하여 화합물 379를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 7.62 - 7.37 (m, 4H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.84 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.08-0.98 (m, 1H). MS(ESI) m/z: 433.2 [M+H+]
Figure pct00206
실시예 380 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-4-카복사마이드 380
실시예 140의 절차에 따라, 실시예 16의 (R)-벤질 1-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트 및 실시예 25의 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 380으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 6.9, 5.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.22 - 2.98 (m, 5H), 1.99 - 1.74 (m, 3H), 1.72 - 1.49 (m, 3H). MS(ESI) m/z: 413.2 [M+H+]
실시예 381 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-4-카복사마이드 381
실시예 141의 절차에 따라 메틸 보론산을 사용하여 실시예 373에서의 Boc 및 Cbz 보호된 화합물 373의 중간체를 표준 스즈키 조건으로 처리하여 메틸화된 중간체를 수득하였다. 실시예 373에서의 절차에 따라 탈보호시켜 화합물 381을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.32 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.65 (s, 4H), 3.23 - 2.95 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.44 (m, 4H). MS(ESI) m/z: 444.2 [M+H+].
실시예 382 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-사이클로프로필-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 382
단계 1: 트라이사이클로프로필비스무탄
트라이클로로비스무탄(1.25 g; 3.96 mmol)을 무수 THF(50 mL)에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 온도를 -0℃로 유지하면서 사이클로프로필마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5M, 15 mmol; 30 mL)를 적하 펀넬을 통해 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 70℃에서 30분 동안 가열하고, 이 시점에서 흑색 침전물이 관찰되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 그 용액을 염수(100ml) 및 에터(100ml)의 탈기된 2상 용액 위에서 질소 하에 캐눌레이팅하였다. 그 비균질 용액을 5분 동안 교반하고, 분리 펀넬로 이동시키고, 에터(50ml)로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일성 고체를 수득하였다. 에터(25ml), 이어서 헥산(25ml)을 첨가하였다. 혼합물을 초음파 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 여과시켜 연황색 고체 트라이사이클로프로필비스무탄(770 mg, 58%)을 수집하였다.
단계 2: (R)-3급 부틸 4-(5-(4-Cbz-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(3-사이클로프로필-2-플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00207
40 mL 반응 바이알에, Boc 및 Cbz 보호된 화합물 373의 중간체, 3급 부틸 N-[4-[[5-[(4R)-4-(벤질옥시카본일아미노)아제판-1-일]-1-메틸-피라졸-4-일]카바모일]-2-(3-브로모-2-플루오로-페닐)티아졸-5-일]카바메이트(200 mg; 0.2693 mmol):
Figure pct00208
,
트라이사이클로프로필비스무탄(134 mg, 0.4039 mmol), 팔라듐(0) 테트라키스(트라이페닐포스핀)(31 mg, 0.027 mmol), 칼륨 카보네이트(75 mg, 0.54 mmol) 및 DMF(3 mL)를 혼합하였다. 반응 바이알을 진공 퍼징시키고, 질소로 충진하였다. 그 바이알을 밀봉하고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 나트륨 바이카보네이트로 희석하고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 합친 유기층들을 다시 포화 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0에서 7%로의 메탄올로 용리됨)로 정제하여 (R)-3급 부틸 4-(5-(4-Cbz-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(3-사이클로프로필-2-플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트(104 mg, 55%)를 수득하였다.
단계 3: (R)-3급 부틸 4-(5-(4-Cbz-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(3-사이클로프로필-2-플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트를 3N 수성 HCl(6 mL)과 함께 밤새 가열하였다. Boc 탈보호만이 관찰되었다. 반응을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올(100 mL)에 재용해시켰다. 메탄올 용액을 H-큐브(40℃ 및 30 bar 수소압) 상에서 수소화시켰다. 그 용액을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 화합물 382를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (br, 1H), 8.03 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (br, 2H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.22 - 2.95 (m, 5H), 2.12 (ddd, J = 13.7, 8.5, 5.2 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 9.5 Hz, 3H), 1.70 - 1.42 (m, 3H), 1.05 - 0.93 (m, 2H), 0.82 - 0.68 (m, 2H). MS(ESI) m/z: 470.2 [M+H+].
실시예 383 (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-에틸-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 383
단계 1: 3급 부틸 N-[4-[[5-[(4R)-4-(벤질옥시카본일아미노)아제판-1-일]-1-메틸-피라졸-4-일]카바모일]-2-(2-플루오로-3-비닐-페닐)티아졸-5-일]카바메이트
Figure pct00209
실시예 373에서의 화합물 373의 Boc 및 Cbz 보호된 중간체, 3급 부틸 N-[4-[[5-[(4R)-4-(벤질옥시카본일아미노)아제판-1-일]-1-메틸-피라졸-4-일]카바모일]-2-(3-브로모-2-플루오로-페닐)티아졸-5-일]카바메이트(158 mg; 0.213 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(98 mg, 0.11 mmol), 다이클로로[1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(16 mg, 0.021 mmol), 1M Na2CO3 용액(0.32 mL), 1M 칼륨 아세테이트 용액(0.32 mL) 및 아세토니트릴(3.5 mL)을 마이크로파 반응 바이알에 충진시켰다. 혼합물을 마이크로파로 30분 동안 130℃로 조사하고, 실온으로 냉각시켰다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 전체적으로 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중 0에서 100%로의 에틸 아세테이트)로 정제하여 3급 부틸 N-[4-[[5-[(4R)-4-(벤질옥시카본일아미노)아제판-1-일]-1-메틸-피라졸-4-일]카바모일]-2-(2-플루오로-3-비닐-페닐)티아졸-5-일]카바메이트를 수득하였다.
단계 2: 3급 부틸 N-[4-[[5-[(4R)-4-(벤질옥시카본일아미노)아제판-1-일]-1-메틸-피라졸-4-일]카바모일]-2-(2-플루오로-3-비닐-페닐)티아졸-5-일]카바메이트(51 mg, 0.086 mmol)를 메탄올(50 mL)에 용해시키고, H-큐브(60℃ 및 50 bar 수소압) 상에서 수소화시켜 이중 결합을 감소시켰다. 그 용액을 농축시키고, 잔류물을 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 메틸렌 클로라이드 중 보론 트라이브로마이드의 1.0M 용액(0.35 ml, 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 화합물 383을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 458.3 [M+H+].
실시예 384 5-아미노-N-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드 384
단계 1: 1-(2,2-다이플루오로에틸)-4-니트로-피라졸
Figure pct00210
4-니트로-1H-피라졸(150 mg, 1.33 mmol) 및 1,1-다이플루오로-2-요오도-에탄(509 mg, 2.65 mmol)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시켰다. 세슘 카보네이트(917 mg, 2.79 mml)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 40분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응을 포화 암모늄 클로라이드로 희석하고, 메틸렌 클로라이드(3x)로 추출하였다. 합친 유기층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여액을 농축시켜 1-(2,2-다이플루오로에틸)-4-니트로-피라졸(237 mg)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1-(2,2-다이플루오로에틸)피라졸-4-아민
Figure pct00211
1-(2,2-다이플루오로에틸)-4-니트로-피라졸(235 mg, 1.33 mmol)을 메탄올(50 mL)에 용해시키고, H-큐브(50℃ 및 40 bar 압력) 상에서 수소화시켜 1-(2,2-다이플루오로에틸)피라졸-4-아민(183 mg, 93%)을 수득하였다.
단계 3: 3급 부틸 4-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트
Figure pct00212
실시예 140에 제공된 절차에 따라 1-(2,2-다이플루오로에틸)피라졸-4-아민(183 mg, 1.24 mmol) 및 실시예 25의 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 3급 부틸 4-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트로 전환시켰다.
단계 4: 3급 부틸 4-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일카바모일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-5-일카바메이트을 다이옥산 중 4.0M HCl와 함께 밤새 교반하였다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 포화 나트륨 바이카보네이트로 염기화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 384을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 - 7.39 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 14.3, 5.9 Hz, 2H), 6.32 (tt, J = 54.9, 3.7 Hz, 1H), 4.58 (td, J = 15.1, 3.8 Hz, 2H). MS(ESI) m/z: 386.3 [M+H+].
실시예 385 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 385
실시예 384에 제공된 절차에 따라, 1-프로필-1H-피라졸-4-아민 및 실시예 25의 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 385로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 364.1 [M+H+].
실시예 386 5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드 386
실시예 384에 제공된 절차에 따라, 2-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)에탄올 및 실시예 25의 5-(3급 부톡시카본일아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복실산을 화합물 386으로 전환시켰다. MS(ESI) m/z: 366.1 [M+H+]
실시예 387 N-(5-(1,4-다이아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-아미노-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드 387
실시예 23에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 1,4-다이아제판-1-카복실레이트로 출발하여, 화합물 387을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(22 mg, 23%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 7.50 - 7.27 (m, 4H), 7.07 (s, 2H), 6.50 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 18.7 Hz, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.19 - 3.03 (m, 4H), 1.93 (dd, J = 10.8, 5.8 Hz, 2H). ESIMS m/z = 410.1 (M+1).
실시예 388 3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(1H-피롤로[3,4-c] 피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드 388
실시예 23에 기재된 절차를 따르고 3급 부틸 헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-5(6H)-카복실레이트로 출발하여, 화합물 388을 2단계에 걸쳐 백색 고체로서 수득하였다(21 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 4H), 2.30 (s, 2H), 1.59 (d, J = 5.3 Hz, 2H). ESIMS m/z = 436.1 (M+1).
실시예 901 Pim 키나아제 결합 활성
박테리아에서 발현되고 IMAC 컬럼 크로마토그래피로 정제된 융합 단백질로서 PIM-1, -2, 및 -3 효소를 생성하였다(문헌[Sun, X., Chiu, J.F., and He, Q.Y. (2005) Expert Rev. Proteomics, 2:649-657]). 형광-표지된 Pim-특이성 펩타이드 기질을 아메리칸 펩타이드 캄파니(캘리포니아주 서니베일 소재)에서 주문 합성하였다. 반응 완충액은 10 mM HEPES, pH 7.2, 10 mM MgCl2, 0.01% Tween 20, 2 mM DTT를 함유하였다. 종결 완충액은 190 mM HEPES, pH 7.2, 0.015% Brij-35, 0.2% 코팅 리에이전트 3(매사추세츠주 홉킨턴 소재의 캘리퍼 라이프 사이언스), 20 mM EDTA를 함유하였다. 분리 완충액은 100 mM HEPES, pH 7.2, 0.015% Brij-35, 0.1% 코팅 리에이전트 3, 1:200 코팅 리에이전트 8(매사추세츠주 홉킨턴 소재의 캘리퍼 라이프 사이언스), 10 mM EDTA 및 5% DMSO를 함유하였다.
PIM 반응을 384-웰 플레이트에서 웰 당 10 μL의 최종 부피로 수행하였다. 표준 효소 반응은 5 μL 2X ATP 및 시험 화합물을 반응 완충액 중의 5 μL의 2X 효소 및 FAM-펩타이드(20 pM PIM1, 50 pM PIM2, 또는 55 pM PIM3, 1 μM FAM-펩타이드, 및 10 μM ATP 함유)에 첨가하여 개시되었다. 실온에서 90분의 항온 처리 후, 인산화 반응을 10 μL 종결 완충액을 첨가하여 중단시켰다. 각 독립 반응에서의 생성물 및 기질을, 캘리퍼 LC3000(등록상표)(매사추세츠주 홉킨턴 소재의 캘리퍼 라이프 사이언스) 상에서 수행되는 12-시퍼(sipper) 미세유체 칩(매사추세츠주 홉킨턴 소재의 캘리퍼 라이프 사이언스) 상에서 분리하였다. 생성물 및 기질의 분리를 캘리퍼사의 옵티마이저 소프트웨어(매사추세츠주 홉킨턴 소재)를 사용하여 전압 및 압력을 선택하여 최적화하였다. 분리 조건으로는 -500V의 하류 전압,-2150V의 상류 전압, 및 -1.2 psi의 스크리닝 압력을 사용하였다. 생성물 및 기질 형광단을 488 nm에서 여기시키고, 530 nm에서 검출하였다. 기질 전환율을 HTS 웰 분석기 소프트웨어(매사추세츠주 홉킨턴 소재의 캘리퍼 라이프 사이언스)를 이용하여 전기영동도로부터 계산하였다. 시험 화합물에 대한 Ki 값을 계산하였다.
Figure pct00213
실시예 902 시험관내 세포 증식능 분석
BaF3 모 라인(parental line)을 DSMZ 기탁소로부터 입수하였다. PIM1 또는 PIM2로 형질주입된 BaF3 라인을 생성하였다. 마우스 IL-3를 R&D 시스템즈로부터 구입하였다. G418을 클론테크(Clontech)로부터 구입하였다. BaF3 모 라인에 대한 배지는 RPMI, 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 2 ng/mL mIL-3을 함유하였다. BaF3 PIM1 및 2 라인에 대한 배지는 RPMI, 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 250 μg/mL을 함유하였다. MM1.S(다발성 골수종 세포) 라인에 대한 배지는 RPMI, 10% FBS, 2 mM L-글루타민을 함유하였다.
BaF3, 쥐 인터루킨-3 의존성 프로-B 세포 라인, 모 세포, BaF3 PIM1 세포, BaF3 PIM2 세포, 및 MM1.S(다발성 골수종) 세포를 45 μL/웰의 384-웰 플레이트에 각각 2k/웰, 5k/웰, 5k/웰, 및 10k/웰로 씨딩하였다. 시험 화합물을 5 μL/웰로 첨가하였다. (모 라인 및 형질도입된) BaF3 세포를 밤새 항온처리하고, MM1.S 세포를 72시간 동안 37℃에서 5% CO2에서 항온처리하였다. 세포 적정기 글로 시약(Cell Titer Glo Reagent; 프로메가)을 50 μL/웰로 첨가하고, 그 플레이트를 30분 동안 항온처리하고, 발광을 HT 어낼리스트(Analyst) 상에서 판독하였다. 시험 화합물에 대한 IC50/EC50 값을 계산하였다.
본 발명의 대표적 화합물을 전술된 바와 같이 시험하였고, 하기의 Ki/IC50/EC50 을 보임을 확인하였다.
Figure pct00214

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00215

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알켄일, C2-C8 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이고;
    R2는 H, C1-C12 알킬, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴, 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, -(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴), C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, NR4R5 또는 OR4이거나;
    또는 R1 및 R2는 함께 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 형성하고;
    X는 하기의 구조들로부터 선택되고:
    Figure pct00216

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다);
    R3은 H, Cl, Br, C1-C12 알킬, -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴), -(C2-C8 알켄일렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C2-C8 알켄일렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴), C6-C20 아릴, -(C6-C20 아릴렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴), -(C6-C20 아릴렌)-(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴), C3-C12 카보사이클릴, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴, 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 H, C1-C12 알킬, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴, 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 형성하고;
    R6은 H 또는 -NH2이고;
    R7은 H, F, CH2F, CHF2, 및 CF3이고;
    이때, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 임의적으로, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00217

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알켄일, C2-C12 알킨일, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이고;
    R2는 H, C1-C12 알킬, C6-C20 아릴, NR4R5 또는 OR4이거나;
    또는 R1 및 R2는 함께 C2-C20 헤테로사이클릴 또는 C1-C20 헤테로아릴을 형성하고;
    X는 하기의 구조들로부터 선택되고:
    Figure pct00218

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다);
    R3은 H, Cl, Br, C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, 또는 C1-C20 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 H, C1-C12 알킬; C6-C20 아릴, C3-C12 카보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴, -(C1-C12 알킬렌)-(C6-C20 아릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C3-C12 카보사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C2-C20 헤테로사이클릴), -(C1-C12 알킬렌)-(C1-C20 헤테로아릴)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 함께 C2-C20 헤테로사이클릴 또는 C1-C20 헤테로아릴을 형성하고;
    R6은 H 또는 -NH2이고;
    이때, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은, 임의적으로, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 C1-C12 알킬인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 NR4R5이고, R4 및 R5가 함께 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R2가 하기 구조들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00219

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다).
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 하기 구조들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00220

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다).
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 OR4인, 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R2가 하기 구조들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00221

    (이때, 물결선은 부착 부위를 나타낸다).
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께, 하기 구조들로부터 선택되는, 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴을 형성하는, 화합물:
    Figure pct00222

    상기 식에서,
    R1 및 R2에 의해 형성되는 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클릴 또는 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 헤테로아릴은, 임의적으로, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CHCH2NH2, -CH2CH(CH3)NH2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH(OH)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2SO2CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CO2C(CH3)3, -COCH(OH)CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -C(CH3)2CONH2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -N(CH3)COCH3, -NHS(O)2CH3, -N(CH3)C(CH3)2CONH2, -N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3, =O, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3, -S(O)2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아제티딘일, 아제판일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, (피페리딘-4-일에틸), 피란일, (피페리딘-4-일메틸), 모폴리노메틸, 및 모폴리노로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C6-C20 아릴인, 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R3이 하나 이상의 F로 치환된 페닐인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00223

    [화학식 Ib]
    Figure pct00224

    [화학식 Ic]
    Figure pct00225

    [화학식 Id]
    Figure pct00226
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸아미노)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일메틸아미노)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    3-아미노-N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-페닐피콜린아마이드,
    3-아미노-N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (S)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (R)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    3-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드,
    3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일메톡시)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드,
    3-아미노-N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-브로모피라진-2-카복사마이드,
    (S)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일옥시)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-브로모피라진-2-카복사마이드,
    3-아미노-N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로피라진-2-카복사마이드,
    (R)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (S)-3-아미노-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-N-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-3-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (R)-3-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    3-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (S)-5-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-3-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-3-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (S)-5-아미노-N-(5-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-3-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-3-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (S)-3-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-3-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (R)-N-(5-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-벤질 1-(4-(5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이도)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)아제판-4-일카바메이트,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    3-아미노-N-(5-(6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    3-아미노-N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로피라진-2-카복사마이드,
    N-(3-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)이리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-o-톨릴-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-o-톨릴-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드,
    3-아미노-N-(5-(3-아미노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드, 및
    5-아미노-N-(5-(3-아미노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    (S)-3-아미노-N-(5-(3-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(3-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-3-아미노-N-(5-(3-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    (S)-5-아미노-N-(5-(3-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드,
    N-(5-(1,4-다이아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    N-(3-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드,
    N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(1H-피롤로[3,4-c]피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    N-(3-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2-플루오로페닐)-N-(1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    N-(5-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(2-(다이메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-4-카복사마이드,
    N-(5-(1,4-다이아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-아미노-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    N-(3-(4-아미노피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-하이드록시아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-N-(5-(3-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    N-(5-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    N-(5-(1,4-다이아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-N-(5-(3-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-N-(5-(3-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    N-(5-(4-아미노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(2-플루오로페닐)니코틴아마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-(다이메틸아미노)아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로-4-메톡시페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(4-(N-메틸아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(1-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    N-(1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(4-(N-메틸아세트아마이도)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-4-메틸페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    N-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(2-모폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(3-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(2-(피롤리딘-2-일)에틸아미노)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피라진-2-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(2-(피롤리딘-2-일)에틸아미노)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-5-메틸페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-(다이메틸아미노)아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-(다이메틸아미노)아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,5-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(5-(4-아세트아마이도아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(3-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-6-페닐피콜린아마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로펜틸-5-플루오로피콜린아마이드,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(5-(다이메틸카바모일)-2-플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-사이클로펜텐일-5-플루오로피콜린아마이드,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아마이드,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2,6-다이플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-모폴리노-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-모폴리노페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-시아노페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(3-(2-아미노에틸)피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    N-(5-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로펜텐일티아졸-4-카복사마이드,
    (E)-5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-사이클로헥실비닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-((3S,4S)-3,4-다이하이드록시피롤리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(다이메틸아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(사이클로헥실옥시)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로헥센일티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로헵텐일티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-에틸페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-메톡시페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-이소프로필페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-2-(3-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-(피페라진-1-일)페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-카바모일페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-(다이메틸아미노)페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,5-다이클로로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로헥실티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-3-일옥시)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(3-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4,4-다이플루오로아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(3-옥소피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로펜틸티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-사이클로프로필-2-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-브로모피콜린아마이드,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(3-옥소-1,4-다이아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(3-플루오로피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-시아노-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로헵틸티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-시아노피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-이소프로필페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-3-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로피콜린아마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로프로필티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로부틸티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-2-(3-(3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    3-아미노-6-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드,
    3-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3-(피페리딘-1-일)페닐)피콜린아마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(1,4-옥사제판-4-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(5-옥소-1,4-다이아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-2-(3-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-메톡시-2-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    3-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3-모폴리노페닐)피콜린아마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(4-(메틸아미노)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(4-(메틸아미노)아제판-1-일)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    3-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)피콜린아마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-카복사마이드,
    3-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(3-(피페라진-1-일)페닐)피콜린아마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(아제판-4-일아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-((3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로펜텐일티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로헥센일티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-사이클로헵텐일티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-((1s,4s)-4-아미노사이클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-3-아미노-6-(3-(3-아미노피페리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드,
    (S)-3-아미노-6-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드,
    (R)-3-아미노-6-(3-(3-아미노피페리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-메틸티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-3-아미노-6-(3-(3-아미노피롤리딘-1-일)페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드,
    5-아미노-N-(5-((시스-3-아미노사이클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-(2,4-다이메톡시벤질아미노)사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(피페리딘-4-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(3-아미노프로필아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,5-다이클로로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(5-아미노-4,4-다이플루오로아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-((3-아미노프로필)(메틸)아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로-3-메톡시페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-시아노페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-(모폴리노메틸)페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-시아노-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-플루오로-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드,
    5-아미노-N-(5-((1r,4r)-4-아미노사이클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-((트랜스-3-아미노사이클로헥실아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-에틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(1-(3-아미노프로필)-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-아미노사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-N-(5-(아제판-4-일아미노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(2-(아미노메틸)모폴리노)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(5-클로로-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-브로모-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (S)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-하이드록시아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(5-(4-하이드록시아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(4-하이드록시아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,3-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(트랜스-3-아미노사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(5-(시스-3-아미노사이클로헥실)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(피리딘-2-일)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(2-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-사이클로프로필-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    (R)-5-아미노-N-(5-(4-아미노아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(3-에틸-2-플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-N-(1-(2,2-다이플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    5-아미노-2-(2,6-다이플루오로페닐)-N-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)티아졸-4-카복사마이드,
    N-(5-(1,4-다이아제판-1-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-아미노-6-(2-플루오로페닐)피콜린아마이드, 및
    3-아미노-6-(2-플루오로페닐)-N-(1-메틸-5-(1H-피롤로[3,4-c] 피리딘-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-일)-1H-피라졸-4-일)피콜린아마이드.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 활택제(glidant), 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  17. Pim 키나아제에 의해 매개되는 암, 면역 장애, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 장애의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 암, 면역 장애, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 장애 중에서 선택되고 되는 질환 또는 장애를 가진 환자에게 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애의 치료 방법.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암, 면역 장애, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 장애 중에서 선택되고 Pim 키나아제에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 질환 또는 장애가 암인, 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 암이 다발성 골수종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종, 폐암, 표피 암종, 대세포 암종, 비소세포성 폐암종(NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포 암종, 미분화암종, 유두 암종, 정상피종, 악성 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담도암, 신장 암종, 췌장암, 골수 장애, 림프종, 모발세포암, 협강암, 비인두암, 인두암, 구순암, 설암, 입암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계 종양, 호지킨병, 백혈병, 기관지암, 갑상선암, 간암 및 담관암, 간세포암, 위암, 신경교종/교모세포종, 자궁내막암, 악성 흑색종, 신장암 및 신우암, 방광암, 자궁 근종, 자궁경부암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 구강암 및 인두암, 비호지킨 림프종, 악성 흑색종, 및 융모 결장 샘종으로부터 선택되는, 화합물.
  22. Pim 키나아제를 매개하는, 암, 면역 장애, 심혈관계 질환, 바이러스 감염, 염증, 대사/내분비 기능 장애 및 신경 장애 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 본원에 전술된 발명.
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