JP2016040281A - ピラゾール−4−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物及び使用の方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】Pimキナーゼの阻害に、またPimキナーゼによって媒介される癌などの疾患を防止又は治療するのに有用な化合物、及び哺乳類細胞におけるこのような疾患又は関連病理学的状態の、インビトロ、インサイツ、及びインビボ診断のための該化合物の使用方法の提供。【解決手段】式Iで表されるピラゾール-4-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物(その立体、幾何又は互変異性体及び薬学的に許容可能なそれらの塩を含む)。(R1はH、アルキル、アルケニル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクロリル等;R2はH、アルキル、ヘテロシクリル、NR4R5、OR4等;R1及びR2は共にヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成しても良い;Xがチアゾリル、ピコリニル、ピリジニル、ピリミジニル、又はフルオロ-ピリジニル環)【選択図】なし
Description
発明は一般には、Pimキナーゼ(Pim-1、Pim-2、及び/又はPim-3)インヒビターによって媒介される疾患の治療のための、従って癌の治療に有用なピラゾール-4-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物に関する。発明はまた、組成物、より具体的にはこれらの化合物を含んでなる薬学的組成物、及び様々な形態の癌を治療するための単独又は組合せにおけるその使用方法、並びに哺乳類細胞、又は関連病理学的状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療ための該化合物の使用方法に関する。
Pimキナーゼは3つの高度に近縁したセリン及びスレオニンタンパク質キナーゼのファミリーであり、遺伝子Pim-1、Pim-2、及びPim-3によってコードされる。遺伝子名は、Proviral Insertion, Moloney(プロウィルス挿入モロニー)なる表現に由来し、マウスモロニーウィルスの頻繁な組込み部位であり、該挿入は、Pimキナーゼの過剰発現、及びトランスジェニックのMyc駆動リンパ腫モデルにおけるデノボT細胞リンパ腫、又は腫瘍形成の劇的な加速を導く(Cuypers et al. (1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50;?Selten et al. (1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8; van der Lugt et al. (1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44; Mikkers et al. (2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9; van Lohuizen et al. (1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52)。これらの実験は癌遺伝子c-Mycとの相乗作用を明らかにし、Pimキナーゼの阻害が治療的利点を有しうることを示唆する。
マウス遺伝学は、Pimキナーゼをアンタゴナイズすることが、許容可能な安全プロファイルを有しうることを示す;Pim1−/−;Pim−2−/−、Pim−3−/−マウスノックアウトは野生型同腹子よりわずかに小さいが生存可能である(Mikkers et al. (2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154)。3つの遺伝子は、タンパク質キナーゼドメインを含むが、一見して認識可能な制御ドメインをもたない6つのタンパク質アイソフォームを生じさせる。全ての6つのアイソフォームは、活性に対し翻訳後修飾を必要としない恒常的活性型のタンパク質キナーゼであり、従って、Pimキナーゼは転写レベルで主に制御される(Qian et al. (2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7)。Pimキナーゼ発現はサイトカイン及び増殖因子受容体によって高く誘導され、Pimは、Stat3及びStat5を含むStatタンパク質の直接転写標的である。Pim-1は、例えばgp130に媒介されるStat3増殖シグナルに必要である(Aksoy et al. (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004; Hirano et al. (2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56; Shirogane et al. (1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19)。
Pimキナーゼは、PI3k/Akt/mTORシグナル伝達軸と並行して、細胞増殖及び細胞生存経路において機能する(Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83)。実際、Bad及びeIF4E-BP1を含むPI3k軸のリン酸化標的の幾つかが、細胞増殖及びアポトーシスの制御因子であり、Pimキナーゼのリン酸化標的でもある(Fox et al. (2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54; Macdonald et al. (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1; Aho et al. (2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9; Tamburini et al. (2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27)。BadはBcl-2活性を増加し、細胞生存を促進するため、Pimキナーゼは細胞生存に影響しうる。同様に、mTOR又はPimキナーゼによるeIF4E-BP1のリン酸化は、eIF4Eの抑制を導き、mRNA翻訳及び細胞増殖を促進する。更に、Pim-1は、CDC25A、p21、及びCdc25Cのリン酸化を通して細胞周期進行を促進する(Mochizuki et al. (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66; Bachmann et al. (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43; Wang et al. (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp. 45-55)。
Pimキナーゼは、c-Myc駆動及びAkt駆動腫瘍を有するトランスジェニックマウスにおいて相乗作用を示す(Verbeek et al. (1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9; Allen et al. Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41; Hammerman et al. (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83)。Pimキナーゼは、Flt3-ITD、BCR-abl、及びTel-Jak2を含む、急性骨髄性白血病(AML)において確認される癌遺伝子の形質転換活性に関与する。BaF3細胞におけるこれらの癌遺伝子の発現は、Pim-1及びPim-2のアップレギュレーションをもたらし、IL-3非依存性増殖を導き、そしてその後のPim阻害はアポトーシス及び細胞増殖停止をもたらす(Adam et al. (2006) Cancer Research vol. 66 (7) pp. 3828-35)。Pim過剰発現及び調節不全は、白血病及びリンパ腫 (Amson et al. (1989) Proc Natl Acad Sci USA vol. 86 (22) pp. 8857-61); Cohen et al. (2004) Leuk Lymphoma vol. 45 (5) pp. 951-5; Huttmann et al. (2006) Leukemia vol. 20 (10) pp. 1774-82)、並びに多発性骨髄腫(Claudio et al. (2002) Blood vol. 100 (6) pp. 2175-86)を含む多くの造血性癌における頻回事象としても知られている。Pim1は、過剰発現され、前立腺癌進行に相関することが示されている(Cibull et al. (2006) J Clin Pathol vol. 59 (3) pp. 285-8; Dhanasekaran et al. (2001) Nature vol. 412 (6849) pp. 822-6)。Pim1発現は、疾患進行を有するマウスモデルにおいて増加する(Kim et al. (2002) Proc Natl Acad Sci USA vol. 99 (5) pp. 2884-9)。Pim-1は、c-Myc駆動の遺伝子サインを有するヒト前立腺腫瘍サンプルのサブセットにおいて最も高く過剰発現されるmRNAであるとして報告されている(Ellwood-Yen et al. (2003) Cancer Cell vol. 4 (3) pp. 223-38)。Pim-3はまた、膵癌及び肝細胞癌において、過剰発現され機能的役割を有することが示されている(Li et al. (2006) Cancer Research vol. 66 (13) pp. 6741-7; Fujii et al. (2005) Int J Cancer, vol. 114 (2) pp. 209-18)。
腫瘍学治療及び診断利用の他に、Pimキナーゼは、正常な免疫系機能において重要な役割を果たし得、Pim阻害は、炎症、自己免疫状態、アレルギー、及び臓器移植のための免疫抑制を含む多くの異なる免疫学的病理のための治療となりうる(Aho et al. Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation. Immunology (2005) vol. 116 (1) pp. 82-8)。
発明は、Pimキナーゼ(Pim-1、Pim-2、及び/又はPim-3)インヒビターである式Iの化合物によって媒介される疾患を治療するためのピラゾール-4-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物に関する。
式Iの化合物は次の構造:
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を有する。R1及びR2、R3、R4、R5、R6、R7及びXを含む様々な置換はここに定義されている。
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を有する。R1及びR2、R3、R4、R5、R6、R7及びXを含む様々な置換はここに定義されている。
式Iの化合物は、次の構造を有する化合物式Ia、Ib、Ic、及びIdを含む:
発明の一態様は、式Iの化合物及び薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤から成る薬学的組成物である。薬学的組成物は第二化学療法剤を更に含みうる。
発明の別の態様は、式Iの化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることを含む、薬学的組成物の作成方法である。
発明は、治療的に活性な物質としての使用のための上記化合物を包含する。
発明は、医薬としての使用のための上記化合物を包含する。
発明は更に、Pimキナーゼによって媒介されるか、そうでなければ関連する疾病又は疾患の治療又は予防における使用のための上記化合物を包含する。
発明は更に、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝/内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Pimキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療又は予防における使用のための上記化合物を包含する。
発明は、疾病又は疾患の治療方法であって、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝/内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Pimキナーゼによって媒介される疾病又は疾患を有する患者に、治療的に有効な量の式Iの化合物を投与することを含む方法を含む。方法は更に、化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウィルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全疾患の治療剤から選択される更なる治療剤を投与することを含む。
発明は、疾病又は疾患を治療する方法であって、該疾病又は疾患が癌である方法を含む。
本発明は、疾病又は疾患を治療する方法であって、癌が、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、膵癌、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞、頬側口腔、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管、肝細胞癌、胃癌、グリオーマ/グリオブラストーマ、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、及び絨毛結腸腺腫から選択される方法を含む。
発明は、Pimキナーゼによって媒介される状態を治療するためのキットであって、a)式Iの化合物を含んでなる第一薬学的組成物;及びb)使用のための指示を含んでなるキットを含む。
発明は、医薬としての使用のための、及び癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝/内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Pimキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療における使用のための式Iの化合物を含む。
発明は、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝/内分泌機能疾患及び神経疾患の治療のための医薬の製造における式Iの化合物の使用を含み、ここで該医薬はPimキナーゼを調節する。
発明の他の態様は、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝/内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Pimキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療のための式Iの化合物の使用を提供する。
発明は、式Iの化合物の生成方法を含む。
スキーム1は、ニトロ-1H-ピラゾール1からの4-アミノピラゾール化合物5の例示的合成を示す。
スキーム2は、ヒドロキサミド化合物6からの4-カルボキシ-チアゾール11の例示的合成を示す。
スキーム3は、12のC-2ブロム化と、その後の13のSuzuki反応による、2-置換4-カルボキシ-5-アミノチアゾール11の例示的合成を示す。
スキーム4は、3,4-ジアミノピラゾール化合物14及び2-置換4-カルボキシ-5-アミノチアゾール11のカップリングから生成される5-アミノ-N-(ピラゾール-4-イル)チアゾール-カルボキサミド化合物18の例示的合成を示す。
スキーム5は、3,4-ジアミノピラゾール化合物14及び6-置換2-カルボキシ-3-アミノピリジル化合物19のカップリングから生成される6-アミノ-N-(ピラゾール-4-イル)ピリジル-カルボキサミド化合物22の例示的合成を示す。
スキーム6は、3,4-ジアミノピラゾール化合物14及び5-置換3-カルボキシ-2-アミノピコリニル化合物23のカップリングからの6-アミノ-N-(ピラゾール-4-イル)ピコリン酸-カルボキサミド化合物26の例示的合成を示す。
その例が添付の構造及び式で示される本発明の更なる所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、これら実施態様に限定することを意図するものではないことは理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か等価である多くの方法及び材料を認識できるであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合、本願が優先する。
ここで使用される「アルキル」なる用語は、1から12の炭素原子(C1-C12)の飽和した直鎖状もしくは分枝鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキル基は1から8の炭素原子(C1-C8)、又は1から6の炭素原子(C1-C6)である。アルキル基の例は、限定しないが、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-1-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、1-オクチル等を含む。
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、1から12の炭素原子(C1-C12)の飽和した直鎖状又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキレン基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキレン基は1から8の炭素原子(C1-C8)、又は1から6の炭素原子(C1-C6)である。アルキレン基の例は、限定しないが、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)等を含む。
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のsp2二重結合を有する2〜8の炭素原子(C2-C8)の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基によって独立的に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「E」及び「Z」配向を有する基を含む。例は、限定しないが、エチレニル又はビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)等を含む。
「アルケニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素-炭素sp2二重結合を有する2から8の炭素原子(C2-C8)の直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニレン基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基によって独立的に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は別に「E」及び「Z」配向を有する基を含む。例は、限定されないが、エチレニレン又はビニレン(-CH=CH-)、アリル(-CH2CH=CH-)等を含む。
「アルキニル」なる用語とは、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のsp三重結合を有する2から8の炭素原子(C2-C8)の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例は、限定しないが、エチニル(-C≡CH)、プロピニル(プロパルギル、-CH2C≡CH)等を含む。
「アルキニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素-炭素sp三重結合を有する2から8の炭素原子(C2-C8)の直鎖状又は分岐状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニレン基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基によって独立的に置換されていてもよい。例は、限定しないが、エチニレン(-C≡C-)、プロピニレン(プロパルギレン、-CH2C≡C-)等を含む。
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては3から12の炭素原子(C3-C12)、又は二環式環としては7から12の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を意味する。7から12の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ[4,5]、ビシクロ[5,5]、ビシクロ[5,6]又はビシクロ[6,6]系として配置され得、9又は10の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]又はビシクロ[6,6]系として、あるいは架橋系、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン及びビシクロ[3.2.2]ノナンとして配置されうる。単環式炭素環の例は、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。カルボシクリル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基によって独立的に置換されていてもよい。
「アリール」は、親芳香族環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することにより誘導される6−20の炭素原子(C6-C20)の一価の芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ar」と表される。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基は、限定しないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、1,2-ジヒドロナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されてもよい。
「アリーレン」は、親芳香環系の二つの炭素原子から二つの水素原子を取り除くことによって誘導される6−20の炭素原子(C6-C20)の二価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ar」と表される。アリーレンは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基は、限定されないが、ベンゼン(フェニレン)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、1,2-ジヒドロナフタレン、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリーレン基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基によって独立的に置換されていてもよい。
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、3から20の環原子の飽和又は部分不飽和(すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び/又は三重結合を有する)の炭素環式基を意味し、ここで、少なくとも1つの環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Cであり、一又は複数の環原子は、場合によっては以下に記載される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。複素環は、3から7の環員(2から6の炭素原子と、N、O、P、及びSから選択される1から4のヘテロ原子)を有する単環、又は7から10の環員(4から9の炭素原子と、N、O、P、及びSから選択される1から6のヘテロ原子)を有する二環(例えば、ビシクロ[4,5]、ビシクロ[5,5]、ビシクロ[5,6]、又はビシクロ[6,6]系)でありうる。複素環は、 Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、第1章、第3章、第4章、第6章、第7章、及び第9章;“The Chemistry of Heterocyclic化合物, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950から現在)、特に、第13巻、第14巻、第16巻、第19巻、及び第28巻;及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」は、また、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例は、限定しないが、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジニル、ピペラジン-4-イル-2-オン、ピペラジン-4-イル-3-オン、ピロリジン-1-イル、チオモルホリン-4-イル、S-ジオキソチオモルホリン-4-イル、アゾカン-1-イル、アゼチジン-1-イル、オクタヒドロ-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル、[1,4]ジアゼパン-1-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、3H-インドリルキノリジニル及びN-ピリジルウレアを含む。スピロ部分もまたこの定義の範囲に含まれる。2個の環原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。ここでの複素環式基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」なる用語は、5員環、6員環又は7員環の一価の芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む5−20の原子の縮合環系(その環の少なくとも一つが芳香族である)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば、2-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば、4-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素(炭素連結)又は窒素(窒素連結)結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの2、3、4、5、又は6位、ピリダジンの3、4、5、又は6位、ピリミジンの2、4、5、又は6位、ピラジンの2、3、5、又は6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの2、3、4、又は5位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの2、4、又は5位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの3、4、又は5位、アジリジンの2又は3位、アゼチジンの2、3、又は4位、キノリンの2、3、4、5、6、7、又は8位、又はイソキノリンの1、3、4、5、6、7、又は8位で結合する。
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、3-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H-インダゾールの1位、イソインドール又はイソインドリンの2位、モルホリンの4位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの9位で結合する。
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療的処置と、目的が癌の発症又は広がりのような、望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる(少なくする)ことである予防的又は防止的処置の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の度合いの低減、疾患の安定化(つまり悪化しない)状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解(部分的又は完全)を含む。また「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とする者は、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止されるべき者を含む。
「治療的に有効な量」なる語句は、(i)特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、(ii)特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は(iii)ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ;腫瘍サイズを減少させ;周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ);腫瘍転移を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ);腫瘍増殖をある程度まで阻害し;及び/又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び/又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び/又は細胞傷害性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間(TTP)を評価し、及び/又は奏功率(RR)を決定することにより、測定することができる。
「癌」なる用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味し、又は記述する。「腫瘍」は一又は複数の癌細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌(例えば上皮扁平細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスは、限定しないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性/抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、腫瘍親和性感光色素、及びキナーゼ阻害剤を含む。化学療法剤は、「標的療法」及び一般的な化学療法で使用される化合物を含む。化学療法剤の例には、エルロチニブ(TARCEVAR,Genentech/OSI Pharm.)、ドセタキセル(TAXOTERER,Sanofi−Aventis)、5−FU(フルオロウラシル、5−フルオロウラシル、CAS番号51-21-8)、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標),Lilly)、PD−0325901(CAS番号391210−10−9、Pfizer)、シスプラチン(シス−ジアミン,ジクロロ白金(II)、CAS番号15663−27−1)、カルボプラチン(CAS番号41575−94-4)、パクリタキセル(TAXOL(登録商標),Bristol−Myers Squibb Oncology、Princeton、N.J.)、トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標)、Genentech)、テモゾロミド(4-メチル-5−オキソ−2,3,4,6,8−ペンタアザビシクロ[4.3.0]ノナ−2,7、9−トリエン−9−カルボキサミド、CAS番号85622−93−1,TEMODAR(登録商標),TEMODAL(登録商標),Schering Plough)、タモキシフェン((Z)-2-[4-(1,2-ジフェニルブタ-1-エニル)フェノキシ]-N,N−ジメチル-エタンアミン、NOLVADEX(登録商標)、ISTUBAL(登録商標)、VALODEX(登録商標))、及びドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標))、Akti−1/2、HPPD、及びラパマイシンが含まれる。
化学療法剤の更なる例は、オキサリプラチン(ELOXATIN(登録商標),Sanofi)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標),Millennium Pharm.)、スーテント(SUNITINIB(登録商標),SU11248、Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標),Novartis)、メシル酸イマチニブ(GLEEVEC(登録商標),Novartis)、XL−518(Mek阻害剤、Exelixis、国際公開2007/044515)、ARRY−886(Mek阻害剤、AZD6244,Array BioPharma、Astra Zeneca)、SF−1126(PI3K阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、BEZ−235(PI3K阻害剤、Novartis)、XL−147(PI3K阻害剤、Exelixis)、PTK787/ZK222584(Novartis)、フルベストラント(FASLODEXR,AstraZeneca)、ロイコボリン(フォリン酸)、ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標),Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標),GSK572016,ロナファーニブ(SARASAR(商標)、SCH66336,Schering Plough)、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標),BAY43−9006,Bayer Labs)、ゲフィニチブ(IRESSA(登録商標),AstraZeneca)、Glaxo Smith Kline)、イリノテカン(CAMPTOSAR(登録商標),CPT−11,Pfizer)、ティピファニブ(ZARNESTRA(商標)、Johnson & Johnson)、ABRAXANE(商標)(クレモフォア・フリー)、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作ナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners、Schaumberg、Il)、バンデタニブ(rINN、ZD6474,ZACTIMAR,AstraZeneca)、クロラムブシル、AG1478、AG1571(SU5271;Sugen)、テムシロリムス(TORISEL(登録商標),Wyeth)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、カンフォスアミド(TELCYTA(登録商標),Telik)、チオテパ及びシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標),NEOSA(登録商標));スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾデパ(benzodopa)、カルボコン、メツレデパ(meturedopa)、及びウレデパ(uredopa);エチレンイミン及びメチルメラミン(methylamelamine)、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミン;アセトゲニン(acetogenin)(特に、ブラタシン(bullatacin)及びブラタシノン(bullatacinone));カンプトテシン(例えば合成アナログのトポテカン);ブリオスタチン(bryostatin);カリスタチン(callystatin);CC−1065(そのアドゼレシン(adozelesin)、カルゼレシン(carzelesin)及びビゼレシン(bizelesin)合成アナログを含む);クリプトフィシン(cryptophycin)(特に、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン(dolastatin);ドゥオカルマイシン(duocarmycin)(合成アナログのKW−2189及びCB1-TM1を含む);エリュテロビン(eleutherobin);パンクラチスタチン(pancratistatin);サルコジクチイン(sarcodictyin);スポンジスタチン(spongistatin);ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン(novembichin)、フェネステリン(phenesterine)、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン(ranimnustine);抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン(calicheamicin)、カリケアマイシンγ1I及びカリケアマイシンωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183−186));ディネマイシン(dynemicin)、ディネマイシンA;ビスホスホネート、例えば、クロドロネート;エスペラマイシン(esperamicin);並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン(carminomycin)、カルチノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、 シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン(marcellomycin)、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン(tubercidin)、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート、5-フルオロウラシル (5-FU);葉酸アナログ、例えば、デノプテリン(denopterin)、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリンアナログ、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン;葉酸補充剤、例えば、葉酸;アセグラトン;アルドホスファミド(aldophosphamide)グリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル(eniluracil);アムサクリン;ベストラブシル(bestrabucil);ビサントレン;エダトレキサート(edatraxate);デフォファミン(defofamine);デメコルチン;ジアジコン(diaziquone);エルフオルニチン;酢酸エリプチニウム;エポチロン(epothilone);エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダミン(lonidainine);メイタンシノイド(例えば、メイタンシン(maytansine)及びアンサミトシン(ansamitocin));ミトグアゾン;ミトザントロン;モピダモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメト(phenamet);ピラルビシン;ロソキサントロン(losoxantrone);ポドフィリン酸(podophyllinic acid);2−エチルヒドラジン;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products,Eugene,OR);ラゾキサン;リゾキシン(rhizoxin);シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(trichothecene)(特に、T−2トキシン、ベラクリンA(verracurin A)、ロリジンA(roridin A)及びアングイジン(anguidine));ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキセート;白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン);ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトザントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE(登録商標)(ビノレルビン);ノバントロン;テニポシド;エダトレキセート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(キセローダ(登録商標)、Roche);イバンドロネート(ibandronate);CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;及び上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、(i)腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬(SERM)、例えばタモキシフェン(例えばNOLVADEX(登録商標);タモキシフェンクエン酸塩)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン、及びFARESTON(登録商標)(トレミフェンクエン酸塩);(ii)副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、4(5)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、MEGASE(登録商標)(メゲストロール酢酸エステル)、AROMASIN(登録商標)(エキセメスタン;Pfizer)、フォルメスタニー(formestanie)、ファドロゾール、RIVISOR(登録商標)(ボロゾール)、FEMARA(登録商標)(レトロゾール;Novartis)、及びARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール;AstraZeneca);(iii)抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン;並びにトロキサシタビン(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ);(iv)プロテインキナーゼ阻害剤、例えばMEK阻害剤等(WO2007/044515);(v)脂質キナーゼ阻害剤;(vi)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関与するシグナリ伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばPKC-α、Raf及びH-Ras、例えばオブリメルセン(GENASENSER,Genta Inc.);(vii)リボザイム、例えばVEGF発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))及びHER2発現阻害剤;(viii)ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばALLOVECTIN(登録商標)、LEUVECTIN(登録商標)、及びVAXID(登録商標);PROLEUKIN(登録商標)rIL-2;LURTOTECAN(登録商標)のようなトポイソメラーゼ1阻害剤;ABARELIX(登録商標)rmRH;(ix)抗血管新生剤、例えばベバシズマブ(AVASTIN(登録商標),Genentech);及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、治療用抗体、例えばアレムツズマブ(Campath)、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標),Genentech);セツキシマブ(ERBITUX(登録商標),Imclone);パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標),Amgen)、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標),Genentech/バイオジェン社)、ペルツズマブ(OMNITARG(商標)、2C4,ジェネンテック)、トラスツズマブ(ハーセプチン、ジェネンテック)、トシツモマブ(Bexxar、Corixia)、及び抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARGR,Wyeth)である。
本発明のPI3K阻害剤と併用される化学療法剤として治療上の潜在性を有するヒト化モノクローナル抗体は、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌバビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブを含む。
「代謝物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の式I化合物をその代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝物を含む。
「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、用法、用量、投与方法、禁忌及び/又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販用パッケージに通常含まれる指示書を意味するために使用される。
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関しては異なっている化合物を意味する。
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E.及びWilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、並びに例えばラセミ混合物のようなこれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞d及びl又は(+)及び(−)は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はlは化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている2つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(つまり、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び/又は一又は複数の対イオンを有しうる。
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン(第1級、第2級又は第3級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第1級、第2級、及び第3級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩基、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び/又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び/又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Iの化合物」なる用語は、式Iの化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含む。
式Iの化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、また、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、及びその混合物を表すことを意図している。
式Iの化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、また、非標識形態並びに該化合物の同位体標識された形態を表すことを意図している。同位体標識された化合物は、一又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、ここに与えられた式によって示される構造を有している。本発明の化合物中に導入しうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば限定しないが2H(重水素、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、及び125Iを含む。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば3H、13C、及び14Cのような放射性同位体が組み込まれたもの。そのような同位体標識化合物は、代謝実験、反応速度実験、検出又は造影技術、例えば陽電子放出断層撮影(PET)又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影(SPECT)、例えば薬剤又は基質組織分布アッセイにおいて、又は患者の放射線治療において有用である。重水素で標識化した又は置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排泄(ADME)に関して改善されたDMPK(薬物代謝及び薬物動態)を有しうる。重水素のような重い同位体との置換は、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少のようなより大きな代謝安定性から生じる所定の治療上の有効性をもたらしうる。18Fで標識化された化合物はPET又はSPECT研究に有用である場合がある。本発明の同位体標識された化合物及びそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬を直ぐに入手可能な同位体標識された試薬に置換して、以下のスキーム又は実施例に開示された手順を実施することによって調製される。更に、より重い同位体、特に重水素(つまり、2H又はD)での置換は、より大なる代謝安定性から得られる所定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少又は治療インデックスの改善をもたらしうる。この文脈での重水素は式(I)の化合物の置換体と見なされることが理解される。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されうる。本発明の化合物では、特定の同位体として特定的に指定されていない任意の原子も、その原子の安定な同位体を表すことを意味する。別の定義がない限り、ある位置が特に「H」又は「水素」として示されている場合、その位置はその天然に豊富な同位体組成で水素を有していることが理解される。従って、本発明の化合物において、重水素(D)として特に示された原子は重水素を表すことを意味する。
本発明は、Pimキナーゼによって調節される疾病、状態及び/又は疾患の治療において潜在的に有用である式Iのピラゾール-4-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物(式Ia、Ib、Ic、及びId及びその薬学的組成物を含む)
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
R1は、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル、又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールであり、
R2は、H、C1-C12アルキル、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル、5〜20の環原子を有するヘテロアリール、-(5〜20の環原子を有するヘテロアリール)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、NR4R5又はOR4であり、
又はR1及びR2が共に3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールを形成し、
Xは、次の構造から選択され、
ここで波線は結合の部位を表し、
R3は、H、Cl、Br、C1-C12アルキル、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C2-C8アルケニレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C2-C8アルケニレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、C6-C20アリール、-(C6-C20アリーレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C6-C20アリーレン)-(C1-C12アルキレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、C3-C12カルボシクリル、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル、又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールであり、
R4及びR5は、H、C1-C12アルキル、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル、5〜20の環原子を有するヘテロアリール、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(5〜20の環原子を有するヘテロアリール)から独立的に選択されるか、又はR4及びR5は共に、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールを形成し、
R6は、H又は-NH2であり、
R7は、H、F、CH2F、CHF2、及びCF3であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
R1は、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル、又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールであり、
R2は、H、C1-C12アルキル、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル、5〜20の環原子を有するヘテロアリール、-(5〜20の環原子を有するヘテロアリール)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、NR4R5又はOR4であり、
又はR1及びR2が共に3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールを形成し、
Xは、次の構造から選択され、
ここで波線は結合の部位を表し、
R3は、H、Cl、Br、C1-C12アルキル、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C2-C8アルケニレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C2-C8アルケニレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、C6-C20アリール、-(C6-C20アリーレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C6-C20アリーレン)-(C1-C12アルキレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、C3-C12カルボシクリル、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル、又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールであり、
R4及びR5は、H、C1-C12アルキル、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル、5〜20の環原子を有するヘテロアリール、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(5〜20の環原子を有するヘテロアリール)から独立的に選択されるか、又はR4及びR5は共に、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールを形成し、
R6は、H又は-NH2であり、
R7は、H、F、CH2F、CHF2、及びCF3であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
本発明は更に、Pimキナーゼによって調節される疾病、状態及び/又は疾患の治療において潜在的に有用である式Iのピラゾール-4-イル-ヘテロシクリル-カルボキサミド化合物(式Ia、Ib、Ic、及びId及びその薬学的組成物を含む)
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
R1は、H、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、又はC1-C20ヘテロアリールであり、
R2は、H、C1-C12アルキル、C6-C20アリール、NR4R5又はOR4であり、
又はR1及びR2は共に、C2-C20ヘテロシクリル又はC1-C20ヘテロアリールを形成し、
Xは、次の構造から選択され、
ここで波線は結合の部位を表し、
R3は、H、Cl、Br、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、又はC1-C20ヘテロアリールであり、
R4及びR5は、H、C1-C12アルキル;C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C1-C20ヘテロアリール、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)から独立的に選択されるか、又はR4及びR5は共に、C2-C20ヘテロシクリル又はC1-C20ヘテロアリールを形成し、
R6は、H又は-NH2であり、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、
R1は、H、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、又はC1-C20ヘテロアリールであり、
R2は、H、C1-C12アルキル、C6-C20アリール、NR4R5又はOR4であり、
又はR1及びR2は共に、C2-C20ヘテロシクリル又はC1-C20ヘテロアリールを形成し、
Xは、次の構造から選択され、
ここで波線は結合の部位を表し、
R3は、H、Cl、Br、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、又はC1-C20ヘテロアリールであり、
R4及びR5は、H、C1-C12アルキル;C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C1-C20ヘテロアリール、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)から独立的に選択されるか、又はR4及びR5は共に、C2-C20ヘテロシクリル又はC1-C20ヘテロアリールを形成し、
R6は、H又は-NH2であり、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
更に、ここに記載される特定の残基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びXに関連する全ての実施態様は、ここに記載される他の残基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びXに関連する何れかの他の実施態様と組み合わせられうることが理解される。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R1がC1-C12アルキルであることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R1が-CH3であることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R1がHであることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R1が-CH2CH2F又は-CH2CH3であることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R2がHであることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R2がC3-C12カルボシクリルであることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R2がシクロヘキシルであることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R2がNR4R5であり、共に、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールを形成することを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R4及びR5が共に、-NH2で置換される3〜20の環原子を有するヘテロシクリルを形成することを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R2が次の構造から選択されることを含み
ここで、波線は結合の部位を示す。
ここで、波線は結合の部位を示す。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R2が次の構造から選択されることを含み
ここで、波線は結合の部位を示す。
ここで、波線は結合の部位を示す。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R2が次の構造から選択されることを含み
ここで、波線は結合の部位を示す。
ここで、波線は結合の部位を示す。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R2が次の構造から選択されることを含み
ここで、波線は結合の部位を示す。
ここで、波線は結合の部位を示す。
全ての構造は、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択される一又は複数の置換基で場合によっては独立的に置換されていてもよい。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R2がOR4であることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R2が次の構造から選択されることを含み
ここで、波線は結合の部位を示す。
ここで、波線は結合の部位を示す。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R1及びR2が共に、次の構造から選択される3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールを形成することを含み
ここで、R1及びR2によって形成される3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立的に選択される一又は複数の基で場合によっては置換されていてもよい。
ここで、R1及びR2によって形成される3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立的に選択される一又は複数の基で場合によっては置換されていてもよい。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R3がC6-C20アリールであることを含み、ここでフェニルが一又は複数のFで置換されていることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R3が一又は複数のFで置換されているフェニルであることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R6が-NH2であることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R7がH又はFであることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、R7がHであることを含む。
式Iの化合物の例示的実施態様は、式Ia、Ib、Ic、及びIdの構造を含み:
ここで、R1はHであり、式Iの化合物は例えば:
などのピラゾール互変異性体を含むことが理解されるだろう。
ここで、R1はHであり、式Iの化合物は例えば:
などのピラゾール互変異性体を含むことが理解されるだろう。
式Iの化合物のPimキナーゼの決定は、多くの直接及び間接検出方法により可能である。ここに記載される特定の例示的化合物を、イソフォームPim-1、Pim-2、及びPim-3を含むそれらのPimキナーゼ結合活性について(実施例901)、腫瘍細胞に対するインビトロ活性において(実施例902)アッセイした。発明の特定の例示的化合物は、約1マイクロモル(μM)未満のIC50値のPim結合活性を有した。発明の特定の化合物は、約1マイクロモル(μM)未満のEC50値の腫瘍細胞ベース活性を有した。
表1及び表2の例示的な式Iの化合物を生成し、特徴づけ、本発明の方法に従いPimキナーゼの阻害について試験し、これらは以下の構造及び対応する名称を有する(ChemBioDraw Ultra, Version 11.0, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA)。
表 1.
表 2.
表 1.
表 2.
本発明の化合物は、Pimキナーゼ活性を阻害するためのそれらの能力に対して、また増殖細胞に対するそれらの生物学的効果に対して、実施例901及び902に下記されるように試験される。実施例901及び902に記載のアッセイにおいて1μM未満のKi/IC50/EC50を有する式Iの化合物が、Pimキナーゼインヒビター(Pim-1、Pim-2及び/又はPim-3)として治療上有効でありうる。
本発明は、式Iの化合物、及び/又はその溶媒和物、水和物及び/又は塩、及び担体 (薬学的に許容可能な担体)を含んでなる組成物 (例えば、薬学的組成物)を含む。
本発明はまた、式Iの化合物、及び/又はその溶媒和物、水和物及び/又は塩、及び担体 (薬学的に許容可能な担体)を含んでなり、更に第二化学療法剤、例えばここに記載されるものなどを含んでなる組成物 (例えば、薬学的組成物)を含む。本組成物は、異常細胞増殖の阻害のために、又は哺乳類(例えばヒト)における癌などの過剰増殖性疾患の治療のために有用である。例えば、本化合物及び組成物は、哺乳類(例えばヒト)における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵癌、及び/又は結腸直腸癌の治療に有用である。
本発明は、異常細胞増殖を阻害する、又は哺乳類(例えばヒト)における癌などの過剰増殖性疾患を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Iの化合物、及び/又はその溶媒和化合物、水和物及び/又は塩、又はその組成物を投与することを含んでなる方法を含む。例えば、本発明は、哺乳類(例えばヒト)における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵癌、及び/又は結腸直腸癌を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Iの化合物、及び/又はその溶媒和化合物、水和物及び/又は塩、又はその組成物を投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、異常細胞増殖を阻害する、又は哺乳類(例えばヒト)における癌などの過剰増殖性疾患を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Iの化合物、及び/又はその溶媒和化合物、水和物及び/又は塩、又はその組成物を、第二化学療法剤、例えばここに記載されるものとの組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。例えば、本発明は、哺乳類(例えばヒト)における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵癌、及び/又は結腸直腸癌を治療する方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Iの化合物、及び/又はその溶媒和化合物、水和物及び/又は塩、又はその組成物を、第二化学療法剤、例えばここに記載されるものとの組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類(例えばヒト)におけるリンパ腫の治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Iの化合物、及び/又はその溶媒和化合物、水和物及び/又は塩、又はその組成物を、単独で、又は第二化学療法剤、例えば抗B細胞抗体治療剤(例えば、リツキサン及び/又はダセツズマブ)、ゲムシタビン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン及び/又はデキサメタゾン)、化学療法カクテル(例えば、CHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン)及び/又はICE(イスホスファミド、シトキサン、エトポシド))、生物製剤及び化学療法剤の組合せ(例えば、リツキサン-ICE,ダセツズマブ-リツキサン-ICE、R-Gem、及び/又はD-R-Gem)、Aktインヒビター、PI3Kインヒビター(例えば、GDC-0941(Genentech)及び/又はGDC-0980(Genentech))、ラパマイシン、MEKインヒビター(GDC-0973)、Bcl-2インヒビター(ABT-263)、及びリンパ腫標的化抗体薬物複合体(例えば、抗CD22抗体薬物複合体、限定するものではないが例えば抗CD22-vcMMAE、及び/又は抗CD79b-抗体薬物複合体、限定するものではないが例えば抗CD79b-vcMMAE)との組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類(例えばヒト)におけるリンパ腫の治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Iの化合物、及び/又はその溶媒和化合物、水和物及び/又は塩、又はその組成物を、単独で、又は第二化学療法剤、例えばメルファラン、「Imids」 (例えば、 サリドマイド、レナリドマイド、及び/又はポモリダマイド(pomolidamide))、コルチコステロイド(例えば、デキサメタゾン 及び/又は プレドニゾロン)、及び ボルテゾミブ又は他の プロテアソームインヒビターとの組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類(例えばヒト)における多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、又は急性骨髄性白血病(AML)の治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Iの化合物、及び/又はその溶媒和化合物、水和物及び/又は塩、又はその組成物を、単独で、又は第二化学療法剤、例えばシタラビン(araC)、アントラサイクリン(例えば、ダウノルビシン及び/又はイダルビシン)、抗骨髄抗体治療剤(例えば、SGN-33)、抗骨髄抗体薬物複合体(例えば、MYLOTARGR)との組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類(例えばヒト)における慢性リンパ球性白血病(CLL)の治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Iの化合物、及び/又はその溶媒和化合物、水和物及び/又は塩、又はその組成物を、単独で、又は第二化学療法剤、例えばフルダラビン、シクロホスファミド、抗B細胞抗体治療剤(例えば、リツキサン及び/又はダセツズマブ)との組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類(例えばヒト)における慢性骨髄性白血病(CML)の治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Iの化合物、及び/又はその溶媒和化合物、水和物及び/又は塩、又はその組成物を、単独で、又は第二化学療法剤、例えばBCR-ablインヒビター(例えば、イマチニブ、ニロチニブ、及び/又はダサチニブ)との組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類(例えばヒト)における骨髄異形成症候群(MDS)及び骨髄増殖性疾患、例えば真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)又は骨髄線維症(MF)の治療方法であって、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Iの化合物、及び/又はその溶媒和化合物、水和物及び/又は塩、又はその組成物を、単独で又は組合せにおいて投与することを含んでなる方法を含む。
本発明は、哺乳類細胞、生物、又は関連する病的状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のための本化合物の使用方法を含む。
本発明の化合物(以下、「活性化合物(一又は複数)」)の投与は、活性の部位への該化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成されることができる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内 又は注入を含む)、局所、吸入及び直腸投与を含む。
投与される活性化合物の量は、処置される被験体、障害又は状態の重篤度、投与の割合、化合物の性質、及び処方する医師の判断に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、1日あたり体重1kgあたり約0.001mg〜約100mg、好ましくは約1mg/kg/日〜約35mg/kg/日の範囲である。70kgのヒトについては、この量は、約0.05g/日〜7g/日、好ましくは約0.05g/日〜約2.5g/日の量である。いくつかの例において、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合においては、いかなる危険な副作用も引き起こすことなく、さらに大きい用量が使用され得る。ただし、このようなより大きい用量は、最初に、1日にわたる投与のために、数個の小さい用量に分割される。
活性化合物は、単独の治療剤として、又は1種以上の化学療法剤又は抗炎症剤(例えば、本明細書中に記載されるもの)と組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの処置は、処置の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬又は別々の投薬によって、達成され得る。
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態(例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁物)、非経口注射のために適切な形態(例えば、滅菌された溶液、懸濁液又はエマルジョン)、局所投与のために適切な形態(例えば、軟膏又はクリーム)、あるいは直腸投与のために適切な形態(例えば、坐剤)であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量の1回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、従来の薬学的担体又は賦形剤、及び活性成分として本発明による化合物を含有する。さらに、この組成物は、他の医薬品又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含有し得る。
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液(例えば、プロピレングリコール又はブドウ糖の水溶液)中の、式Iの化合物の溶液又は懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望であれば、適切に緩衝され得る。
適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び種々の有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、さらなる成分(例えば、矯味矯臭剤、結合剤、賦形剤など)を含有し得る。従って、経口投与のために、種々の賦形剤(例えば、クエン酸)を含有する錠剤は、種々の崩壊剤(例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合シリケート)、ならびに結合剤(例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシア)と一緒に使用され得る。さらに、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク)が、しばしば、打錠プロセスのために有用である。類似の型の固体組成物はまた、軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物又はエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤(例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせ)と一緒に、種々の甘味剤又は矯味矯臭剤、着色物質又は色素、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせられ得る。
特定量の活性化合物を有する様々な薬学的組成物の調製方法は、当業者に知られているか、又は明らかであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975)を参照のこと。
本発明の式Iの化合物は、治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む)、経皮、直腸、局所(頬側及び舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所的免疫抑制治療に対しては、化合物は、灌流又は移植前に阻害剤に移植組織を接触等させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態と共に変わりうることは理解される。化合物が経口的に投与される場合、それは丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化されうる。化合物が非経口的に投与される場合、それは、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射用形態で製剤化することができる。
ヒト患者を治療するための用量は約10mgから約1000mgの式I化合物の範囲でありうる。典型的な用量は約100mgから約300mgの化合物でありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態及び薬力学的性質に応じて、一日一回(QID)、一日二回(BID)、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性因子は用量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口的に投与される場合、丸薬、カプセル、又は錠剤は、毎日又は所定の期間に対してより稀に消化されうる。投与計画は多くの治療サイクルに対して繰り返すことができる。
本発明の化合物は、限定しないがPimキナーゼ、例えばPim-1、Pim-2及びPim-3キナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む過剰増殖疾疾患、症状及び/又は障害を治療するのに有用である。従って、この発明の他の態様は、Pimキナーゼを阻害することによって治療され又は予防されうる疾患又は症状の治療又は予防方法を含む。一実施態様では、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Iの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施態様では、ヒト患者が式Iの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで、式Iの該化合物はPim活性を検出可能に阻害する量で存在する。
本発明の方法に従って治療できる癌は、限定されないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、骨髄疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭(口腔)、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経、ホジキン病及び白血病を含む。
本発明の他の態様は、疾患又は症状に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおけるここに記載の疾患又は症状の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。また提供されるのは、疾患に罹患している哺乳動物、例えばヒトのような温血動物におけるここに記載の疾患及び症状の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置(予防的処置を含む)に式Iの化合物を使用するために、それは、通常、薬学的組成物として、標準的な薬務に従い製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤、又は担体と併せて、この発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
典型的な製剤は、式Iの化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ロウ、水溶性及び/又は膨張性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、一般的には、哺乳動物に投与した際に安全(GRAS)であると当業者に認識されている溶媒に基づき選択される。一般的に、安全な溶媒は非毒性の水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400、PEG300)等、及びその混合物が含まれる。また製剤は、一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、フレーバー、及び薬剤(すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物)を見栄え良く提供するため又は薬学的製品(すなわち、医薬)の製造を補助する他の既知の添加剤を含むこともできる。
製剤は、一般的な溶解及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、バルク薬剤物質(すなわち、本発明の化合物、又は式Iの化合物の安定化形態(例えばシクロデキストリン誘導体又は他の既知の錯化剤との複合体))を、上述の一又は複数の賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的には、薬学的投薬形態に製剤化されて、容易に制御可能な薬剤の投薬をもたらし、処方されたレジメンを患者が順守することが可能になる。
適用される薬学的組成物(又は製剤)は、薬剤の投与に使用される方法に応じて、多様な方法で包装することができる。一般的に、流通用の物品は、適切な形態の薬学的製剤をそこに付与する容器を含む。適切な容器は当業者によく知られており、ボトル(プラスチック及びガラス)、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等の材料を含む。また容器は、包装の内容物への軽率な接近を防止するための不正開封防止が施されたアセンブリも含む。また、容器には、容器の内容物を記述するラベルがそこに付与されている。またラベルは適切な警告を含みうる。
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な投与経路及びタイプに対して調製することができる。例えば、所望の純度を有する式Iの化合物は、凍結乾燥製剤、粉砕パウダー、又は水溶液の形態で、場合によっては、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合可能である(Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.)。製剤化は、周囲温度、適切なpH、及び所望の純度で、生理学的に許容可能な担体、すなわち用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより、実施することができる。製剤のpHは、主として、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約3から約8の範囲とすることができる。pH5でのアセテートバッファーでの製剤が適切な実施態様である。
ここで使用するためのこの発明の化合物は、滅菌されていることが好ましい。特に、インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されていなければならない。このような滅菌は、滅菌濾過膜を通して濾過することにより直ぐに達成される。
通常、化合物は、固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
式Iの化合物を含んでなる本発明の薬学的組成物は、良好な医療行為と一致した様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、製剤化され、用量決定され、投与されるであろう。この文脈で考慮される因子には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮に支配され、凝固因子媒介性疾患を予防、寛解、又は治療するのに必要な最小量である。このような量は、好ましくは、ホストに毒性であるか、又はホストを出血により有意に感受性にする量以下である。
一般的な提案としては、一用量当たりに非経口的に投与される式Iの化合物の初期の薬学的有効量は、一日当たり患者の体重に対して約0.01−100mg/kg、例えば約0.1から20mg/kgの範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、0.3から15mg/kg/日である。
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、ホスフェート、シトレート、及び他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存料(例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム;塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール等);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質錯体);及び/又はトゥイーン(TWEEN)(登録商標)、プルロニクス(PLURONICS)(登録商標)、又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は活性成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに、コロイド状薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)に又はマクロエマルジョンに、捕捉されうる。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)に開示されている。
式Iの化合物の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の適切な例は、式Iの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、このマトリックスは成形品、例えばフィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、又はポリ(ビニルアルコール))、ポリアクチド類(US3773919)、Lグルタミン酸とγ-エチル-L-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセテート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT(登録商標)(乳酸-グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア)、及びポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸を含む。
製剤は、ここに詳述される投与経路に適したものを含む。製剤は、簡便には、単位投薬形態で提供可能であり、薬学分野でよく知られている任意の方法により調製可能である。技術及び製剤は、一般的に、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。このような方法は、一又は複数の補助的成分を構成する担体と、活性成分とを併せる工程を含む。一般的に、製剤は、液状担体又は微細に粉砕された固形担体又は双方と活性成分を均質かつ密に併せ、ついで、必要ならば、生成物を成形することにより、調製される。
経口投与に適した式Iの化合物の製剤は、それぞれ所定量の式Iの化合物を含む離散単位、例えば丸薬、カプセル剤、カシェー(薬包)又は錠剤として調製されうる。
圧縮錠剤は、適切な機械において、流動形態、例えばパウダー又は顆粒を、場合によってはバインダー、滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合して圧密化することにより調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散可能パウダー又は顆粒、エマルジョン、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途を意図した式Iの化合物の製剤は、薬学的組成物の製造に対して当該技術分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容できる。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム;顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア;及び滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療に対しては、製剤は、好ましくは、例えば0.075から20%w/wの量で活性成分(類)を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤化される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤でのクリームに製剤化することができる。
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール(PEG400を含む)及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
この発明のエマルジョンの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に乳化剤を含むことができるが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含められる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定剤と共に又は安定剤を伴わない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウがクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤には、トゥイーン(Tween(登録商標))60、スパン(Span(登録商標))80、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
式Iの化合物の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド(例えばレシチン)、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合産物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合産物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はn-プロピルp-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
式Iの化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用調製物の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液でありうる。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従って処方することができる。滅菌された注射用調製物はまた1,3-ブタンジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液でありうる。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として簡便に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
単一の投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与態様に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約5から約95%(重量:重量)と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ1から1000mgの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約30mL/hrの速度で適した体積の点滴が生じうるようにするために、溶液1ミリリットル当たり約3から500μgの活性成分を含みうる。
非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液;及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。
眼への局所投与に適した製剤は、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液をまた含む。活性成分はそのような製剤中に、好ましくは約0.5から20%w/w、例えば約0.5から10%w/w、例えば約1.5%w/wの濃度で存在する。
口腔への局所投与に適した製剤は、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ;ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ;及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬を含む。
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチレートを含む適切な基剤を用いて座薬として提供されうる。
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば0.1から500ミクロン(例えば0.5、1、30ミクロン、35ミクロン等々のような増分ミクロンで0.1から500ミクロンの範囲の粒子径を含む)の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載される疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
製剤は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば密封アンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分(例えば、式Iの化合物)を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され、活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
式Iの化合物は、単独であるいは過剰増殖性疾患(例えば癌)のような、ここに記載された疾患又は障害の治療のための他の治療剤と併用して用いることができる。ある実施態様では、式Iの化合物は、抗過剰増殖性を有するか、過剰増殖性疾患(例えば癌)を治療するのに有用である第二化合物と、薬学的併用製剤において、又は併用療法における投与計画において、併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように式Iの化合物に対して相補的な活性を有している。かかる化合物は、好適には、意図された目的に対して効果的である量で併用されて存在する。一実施態様では、この発明の組成物は、ここに記載された化学療法剤との併用で、式Iの化合物を含有する。
併用療法剤は同時の又は逐次の投与計画として投与されうる。逐次に投与される場合、併用剤は、二以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の(又は全ての)活性薬剤がその生物学的活性を同時に作用させる期間が存在している、何れかの順の連続投与を含む。
上記の同時投与される薬剤の何れかに対して適した投薬量は現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療との組み合わせた作用(相乗作用)のために低くされうる。
併用療法により「相乗効果」が生じ得、「相乗的」、すなわち、活性成分が併せて使用された場合に達成される効果が別々に化合物を用いて生じる効果の合計よりも大きいことがありうる。活性成分が、(1)組合わされた単位用量製剤に同時に製剤化され、同時に投与されるか又は送達される場合、(2)別々の製剤として交互に又は平行して送達される場合、又は、(3)幾つかの他の投薬計画によってなされる場合に、相乗効果は達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成されうる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
抗癌治療法の特定の実施態様では、式Iの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグが、ここに記載されたもののような他の化学療法、ホルモン又は抗体薬剤と併用され得、並びに外科治療法及び放射線療法と併用され得る。よって、本発明に係る併用療法は、式Iの少なくとも一の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの投与と、少なくとも一種の他の癌治療法の使用を含む。式Iの化合物及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量と投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
また本発明の範囲内に入るのは、ここに記載されている式Iの化合物のインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素分解等から生じうる。従って、本発明は、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させる工程を含む方法によって生産される化合物を含む、式Iの化合物の代謝産物を含む。
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射標識(例えば14C又は3H)同位体を調製し、それを、例えばラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに検出可能な用量(例えば約0.5mg/kgより多い)で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ(典型的には約30秒から30時間)、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される(他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される)。代謝産物の構造は、常套的な方法、例えばMS、LC/MS又はNMR分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた一般的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
本発明の他の実施態様では、上述の疾患及び障害の治療に有効な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。キットは式Iの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随して、ラベル又はパッケージ挿入物を更に含みうる。「パッケージ挿入物」という用語は、適応症、用法、用量、投与法、禁忌及び/又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の商業的パッケージ中に常套的に含められる指示書を指すために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに効果的な式I又はIIの化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストリッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Iの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療に使用されることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経性外傷性疾患又は事象のような障害を有する者であることを示し得る。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Iの化合物を含有する組成物を、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用することができることも示している。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の障害を治療するのに使用されうることも示し得る。あるいは、又は付加的に、製造品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液等の薬学的に許容可能なバッファーを含む第二の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
キットは、式Iの化合物と、存在する場合は第二の薬学的製剤の投与のための指示書を更に含みうる。例えば、キットが、式Iの化合物を含む第一の組成物と第二の薬学的製剤を含む場合、キットは、それを必要としている患者への第一及び第二の薬学的組成物の同時、逐次又は別個の投与のための指示書を更に含みうる。
他の実施態様では、キットは、錠剤又はカプセル剤等の式Iの化合物の固形経口形態の送達に適している。このようなキットは、好ましくは多くの単位投薬量を含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順に配された投薬量を有するカードを含みうる。このようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、薬学的単位投薬形態の包装に広く使用されている。所望される場合、例えば数字、文字、又は他のマークの形態で、又は該用量が投与されうる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダー挿入物を用いて、記憶補助を提供することができる。
一実施態様によれば、キットは、(a)その中に式Iの化合物を含む第一の容器と;場合によっては(b)その中に第二の薬学的製剤を含む第二の容器を含んでいてもよく、ここで、第二の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。あるいは、又は加えて、キットは、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液のような薬学的に許容可能なバッファーを含む第三の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的にかつ使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
キットが式Iの組成物と第二の治療剤を含む所定の他の実施態様では、キットは、別々の組成物を収容するための容器、例えば分割されたビン又は分割されたホイルパケット等を含みうるが、別々の組成物がまた単一の分割されていない容器に収容されてもよい。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。別々の成分が異なる投薬形態(例えば、経口及び非経口)で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の用量設定が処方医師によって望まれる場合に、キット形態は特に有利である。
式Iの化合物の調製
式Iの化合物は、特にここに含まれている記載を考慮し化学分野において良く知られているもの、及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)(この各々は出典明記によって援用される)に記載される他の複素環についてのものと類似な方法を含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)などの商業的供給源から一般的に入手可能であり、又は当業者によく知られる方法を使用して容易に調製される(例えばLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements (Beilsteinオンライン・データベースからも入手可能)に一般的に記載される方法によって調製される)。
式Iの化合物は、特にここに含まれている記載を考慮し化学分野において良く知られているもの、及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)(この各々は出典明記によって援用される)に記載される他の複素環についてのものと類似な方法を含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI)などの商業的供給源から一般的に入手可能であり、又は当業者によく知られる方法を使用して容易に調製される(例えばLouis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, including supplements (Beilsteinオンライン・データベースからも入手可能)に一般的に記載される方法によって調製される)。
式Iの化合物の合成において有用な合成化学転換及び保護基方法論(保護及び脱保護)及び必要な試薬及び中間体は当分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及びその続版に記載のものを含む。
式Iの化合物は、単独で、又は少なくとも2種、例えば5から1000種の化合物、もしくは10から100種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Iの化合物のライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は溶液相もしくは固相化学の何れかを使用する複数のパラレル合成によって、当業者に知られている手順によって調製することができる。従って、本発明の更なる態様によれば、少なくとも2種の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
一般手順及び実施例は、式Iの化合物を調製するための例示的方法を提供する。当業者であれば、式Iの化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは理解されるであろう。特定の出発物質及び試薬がスキーム、一般手順及び実施例に示され検討されているが、他の出発物質及び試薬も様々な誘導体及び/又は反応条件を提供するために容易に代用しうる。加えて、記載される方法で調製される例示的化合物の多くは、当業者によく知られた常套的化学を使用して、この開示に照らして更に改変することができる。
式Iの化合物の調製では、中間体の離れた官能基の保護(例えば、第一級又は第二級アミン)が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、離れている官能基の性質や調製方法の条件に依存して変わるであろう。適当なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とその使用の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
調製の方法
式Iの化合物の調製方法において、互いから及び/又は出発材料から反応産物を分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び/又は精製される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
式Iの化合物の調製方法において、互いから及び/又は出発材料から反応産物を分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び/又は精製される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発材料、反応副産物等に結合するか又はそれらを分離等できるように選択される試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等を含む。別法では、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液/液イオン抽出試薬(LIX)等でありうる。適切な分離方法の選択は、関連した物質の性質に依存する。例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は不存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での物質の安定性等である。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別晶出のような、当業者によく知られた方法によってその物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物(例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸塩化物)での反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換(例えば加水分解)させることによって分離できる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体(例えば置換ビアリール)であり得、本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーはまたキラルHPLCカラムを使用して分離することもできる。
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分離剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用するラセミ混合物の分離によって得ることができる(Eliel, E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic Compounds,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302)。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、(1)キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成と分別晶出又は他の方法による分離、(2)キラル化合物とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び(3)キラル条件下での実質的に純粋な又は富化された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって分離し単離することができる。“Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
方法(1)の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン(アンフェタミン)等を、酸性官能基を担持する非対称化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって、形成することができる。ジアステレオマー塩は分別晶出又はイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導されうる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成を生じうる。
あるいは、方法(2)では、分離される基質をキラル化合物の一つのエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する(E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic化合物”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322)。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は富化エナンチオマーを生成させることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下での(-)メンチルクロロギ酸エステル、又はMosherエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル(Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165)を作製し、アトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について1H NMRスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリンの分離法(国際公開第96/15111号)に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる。方法(3)では、2つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を有するクロマトグラフィーによって分離することができる("キラル液体クロマトグラフィー(“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough編, Chapman及びHall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378)。富化又は精製エナンチオマーは、例えば旋光度及び円偏光二色性のように、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用された方法によって区別することができる。
一般的調製手順
スキーム1
スキーム1は、4-アミノピラゾール化合物5の例示的合成を示す。4-ニトロ-1H-ピラゾール1は、適切な溶媒中の又はニートの塩基による処理、その後の硫酸ジメチルなどのアルキル化試薬の添加によって2に転換される。化合物2は、適切な温度の適切な溶媒中(例えば−78℃のTHF)において、リチウムヘキサメチルジシラジド又はnBuLi等の塩基による処理によって化合物3に転換されうる。化合物3は、文献に記載される直接SnAr又はSuzuki条件によって化合物4に転換されうる。化合物5は、適切な還元方法によって4から合成され得、例えば、エタノール又は水等の適した溶媒中において塩化アンモニウムなどの弱ルイス酸の存在中における鉄によって、又はテトラヒドロフラン中における亜鉛粉末及びギ酸アンモニウムを用いた処理によって、又はH2及びパラジウム炭素などの遷移金属触媒を用いた水素化によって合成されうる。
スキーム1
スキーム1は、4-アミノピラゾール化合物5の例示的合成を示す。4-ニトロ-1H-ピラゾール1は、適切な溶媒中の又はニートの塩基による処理、その後の硫酸ジメチルなどのアルキル化試薬の添加によって2に転換される。化合物2は、適切な温度の適切な溶媒中(例えば−78℃のTHF)において、リチウムヘキサメチルジシラジド又はnBuLi等の塩基による処理によって化合物3に転換されうる。化合物3は、文献に記載される直接SnAr又はSuzuki条件によって化合物4に転換されうる。化合物5は、適切な還元方法によって4から合成され得、例えば、エタノール又は水等の適した溶媒中において塩化アンモニウムなどの弱ルイス酸の存在中における鉄によって、又はテトラヒドロフラン中における亜鉛粉末及びギ酸アンモニウムを用いた処理によって、又はH2及びパラジウム炭素などの遷移金属触媒を用いた水素化によって合成されうる。
スキーム2
スキーム2は、ヒドロキサミド化合物6からの4-カルボキシ-チアゾール11の例示的合成を示す。水中におけるNa2S2O3など、適切な溶媒中における還元試薬による6の還元から7が得られ、これは、炭酸水素ナトリウムを用いるジクロロメタン中における塩化ベンゾイルなど、適切な塩基を用いる適切な溶媒中におけるアシル化試薬によって8に転換されうる。化合物8は、ピリジン中におけるLawesson試薬など、適切な試薬中における硫黄含有試薬によって9に転換され、適切なBoc保護基によって保護されて10になり得る。メタノール及び水中におけるLiOHなど、適切な塩基及び溶媒を用いた10のエステル加水分解から11が得られる。
スキーム2は、ヒドロキサミド化合物6からの4-カルボキシ-チアゾール11の例示的合成を示す。水中におけるNa2S2O3など、適切な溶媒中における還元試薬による6の還元から7が得られ、これは、炭酸水素ナトリウムを用いるジクロロメタン中における塩化ベンゾイルなど、適切な塩基を用いる適切な溶媒中におけるアシル化試薬によって8に転換されうる。化合物8は、ピリジン中におけるLawesson試薬など、適切な試薬中における硫黄含有試薬によって9に転換され、適切なBoc保護基によって保護されて10になり得る。メタノール及び水中におけるLiOHなど、適切な塩基及び溶媒を用いた10のエステル加水分解から11が得られる。
スキーム3
スキーム3は、12のC-2ブロム化、その後の13のSuzuki反応による2-置換4-カルボキシ-5-アミノチアゾール11の例示的合成を示す。
Suzuki型カップリング反応は、式Iの化合物の合成において、チアゾール、ピリジル、又はピコリニル環の2-位置のハライドを置換することにより複素環又はヘテロアリールを結合させるのに有用である。例えば、2-ブロモ(又はクロロ)チアゾール11は、アセトニトリル中において、約1.5当量のアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールボロン酸又はエステル試薬及び過剰な水性炭酸ナトリウムと反応されうる。触媒量、又はそれ以上の低原子価パラジウム試薬、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドが加えられる。様々なボロン酸又はボロン酸エステルが使用できる。ボロン酸エステルは、ピナコールエステル (4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)を含んだ。また、複素環又はヘテロアリールの窒素が保護され得、例えばN-THPである。幾つかの場合では、水層のpHを調整するために、炭酸ナトリウムの代わりに酢酸カリウムが使用される。反応物は、Biotage Optimizer (Biotage, Inc.)などのマイクロ波リアクターにおいて加圧下で10〜30分間、約140−150℃に加熱されうる。内容物は酢酸エチル又は他の有機溶媒で抽出される。有機層の蒸発後、Suzukiカップリング生成物は、シリカにおいて、又は逆相HPLCによって精製されうる。
スキーム3は、12のC-2ブロム化、その後の13のSuzuki反応による2-置換4-カルボキシ-5-アミノチアゾール11の例示的合成を示す。
Suzuki型カップリング反応は、式Iの化合物の合成において、チアゾール、ピリジル、又はピコリニル環の2-位置のハライドを置換することにより複素環又はヘテロアリールを結合させるのに有用である。例えば、2-ブロモ(又はクロロ)チアゾール11は、アセトニトリル中において、約1.5当量のアリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールボロン酸又はエステル試薬及び過剰な水性炭酸ナトリウムと反応されうる。触媒量、又はそれ以上の低原子価パラジウム試薬、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドが加えられる。様々なボロン酸又はボロン酸エステルが使用できる。ボロン酸エステルは、ピナコールエステル (4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)を含んだ。また、複素環又はヘテロアリールの窒素が保護され得、例えばN-THPである。幾つかの場合では、水層のpHを調整するために、炭酸ナトリウムの代わりに酢酸カリウムが使用される。反応物は、Biotage Optimizer (Biotage, Inc.)などのマイクロ波リアクターにおいて加圧下で10〜30分間、約140−150℃に加熱されうる。内容物は酢酸エチル又は他の有機溶媒で抽出される。有機層の蒸発後、Suzukiカップリング生成物は、シリカにおいて、又は逆相HPLCによって精製されうる。
様々なパラジウム触媒が、例示的な式Iの化合物を形成するために、Suzukiカップリング工程中に使用できる。低原子価のPd(II)及びPd(0)触媒が、Suzukiカップリング反応において使用され得、PdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(Oac)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-tol)3、Pd2(dba)/P(furyl)3、Cl2Pd[P(furyl)3]2、Cl2Pd(PmePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2、及びカプセル化触媒Pd EnCatTM30、Pd EnCatTMTPP30、及びPd(II)EnCatTMBINAP30(US2004/0254066)を含む。
スキーム4
スキーム4は、3,4-ジアミノピラゾール化合物14及び2-置換4-カルボキシ-5-アミノチアゾール11のカップリングからの、5-アミノ-N-(ピラゾール-4-イル)チアゾール-カルボキサミド化合物18の例示的合成を示す。
スキーム4は、3,4-ジアミノピラゾール化合物14及び2-置換4-カルボキシ-5-アミノチアゾール11のカップリングからの、5-アミノ-N-(ピラゾール-4-イル)チアゾール-カルボキサミド化合物18の例示的合成を示す。
スキーム5
スキーム5は、3,4-ジアミノピラゾール化合物14及び6-置換2-カルボキシ-3-アミノピリジル化合物19のカップリングからの、6-アミノ-N-(ピラゾール-4-イル)ピリジル-カルボキサミド化合物22の例示的合成を示す。
スキーム5は、3,4-ジアミノピラゾール化合物14及び6-置換2-カルボキシ-3-アミノピリジル化合物19のカップリングからの、6-アミノ-N-(ピラゾール-4-イル)ピリジル-カルボキサミド化合物22の例示的合成を示す。
スキーム6
スキーム6は、3,4-ジアミノピラゾール化合物14及び5-置換3-カルボキシ-2-アミノピコリニル化合物23のカップリングからの、6-アミノ-N-(ピラゾール-4-イル)ピコリン酸-カルボキサミド化合物26の例示的合成を示す。
実施例
中間体
スキーム6は、3,4-ジアミノピラゾール化合物14及び5-置換3-カルボキシ-2-アミノピコリニル化合物23のカップリングからの、6-アミノ-N-(ピラゾール-4-イル)ピコリン酸-カルボキサミド化合物26の例示的合成を示す。
実施例
中間体
実施例1 5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール
4-ニトロ-1-H-ピラゾール(5g,44.2mmol)を有する500mLの丸底フラスコに、水酸化ナトリウム(1M,200mL)及び硫酸ジメチル(31mL,330mmol)を加えた。混合物を室温で72時間攪拌し、混合物をCH2Cl2(2×150mL)で抽出した。有機層を分離し、溶媒を蒸留オフし、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを白色固体(4.30g,76%)として得た。
4-ニトロ-1-H-ピラゾール(5g,44.2mmol)を有する500mLの丸底フラスコに、水酸化ナトリウム(1M,200mL)及び硫酸ジメチル(31mL,330mmol)を加えた。混合物を室温で72時間攪拌し、混合物をCH2Cl2(2×150mL)で抽出した。有機層を分離し、溶媒を蒸留オフし、1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを白色固体(4.30g,76%)として得た。
WO2007/99326に従い、500mLの三ツ口丸底フラスコに1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(4.30g,33.8mmol)及びTHF(12mL)を入れた。混合物を−78℃まで冷却し、THF中のリチウムヘキサメチルジシラジド(1M,88.4mL,90mmol)を20分にわたり滴下ロートによって滴加した。褐色混合物を30分間攪拌し、30分にわたって−45℃まで温めた。混合物を−78℃まで再度冷却し、THF(20mL)中に溶存するヘキサクロロエタン(10.5g,44.2mmol)を15分にわたって滴下ロートによって加えた。混合物を2.5時間撹拌し、−78℃から−40℃まで温め、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了すると、反応を飽和NH4Cl(150mL)の溶液でクエンチし、酢酸エチル(100mL)を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。組み合わさった有機層を水(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、有機溶媒を蒸留オフした。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/7%MeOH)によって精製し、5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを白色固体(1.40g,20%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),3.92(s,3H);ESIMSm/z=162.0(M+1)
実施例2 tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート
10mLのマイクロウェーブバイアルに、5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(150mg,0.93mmol)、tert-ブチル アゼパン-4-イルカルバメート(220mg,1.02mmol)を入れた。エタノール(4mL)及びジイソプロピルエチルアミン(1.00mL,8.00mmol)を加え、混合物を130℃で60分間マイクロウェーブで照射した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜80%によって精製し黄色油(306mg,97%)を得た。
10mLのマイクロウェーブバイアルに、5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(150mg,0.93mmol)、tert-ブチル アゼパン-4-イルカルバメート(220mg,1.02mmol)を入れた。エタノール(4mL)及びジイソプロピルエチルアミン(1.00mL,8.00mmol)を加え、混合物を130℃で60分間マイクロウェーブで照射した。混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜80%によって精製し黄色油(306mg,97%)を得た。
50mLの丸底フラスコに、ニトロ化合物(306mg,0.90mmol)、鉄(202mg,3.61mmol)、塩化アンモニウム(241mg,4.5mmol)、エタノール(10mL)及び水(1.5mL)を入れた。混合物を1時間60℃で撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)及び10%のK3PO4の水溶液(30mL)で洗浄した。有機層を水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、有機溶媒を蒸留オフし、tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを褐色油として、>98%の純度で得た(264mg,95%)。ESIMSm/z=310.1(M+1)。
実施例3 tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、tert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメートで開始し、tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルカルバメートを褐色油(173mg,70%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=296.1(M+1)。
実施例2に記載の手順に従い、tert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメートで開始し、tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルカルバメートを褐色油(173mg,70%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=296.1(M+1)。
実施例4 (S)-tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバメートで開始し、(S)-tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメートを褐色油(206mg,75%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=296.1(M+1)。
実施例2に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバメートで開始し、(S)-tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメートを褐色油(206mg,75%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=296.1(M+1)。
実施例5 (S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバメートで開始し、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメートを褐色油(162mg,62%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=282.1(M+1)。
実施例2に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバメートで開始し、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメートを褐色油(162mg,62%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=282.1(M+1)。
実施例6 tert-ブチル 4-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
50mLの丸底フラスコに5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(100mg,0.60mmol)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg,0.93mmol)及びDMF(10mL)を入れた。NaH(37mg,1.55mmol)をゆっくり加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜80%によって精製し、油(150mg,70%)を得た。
50mLの丸底フラスコに5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(100mg,0.60mmol)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(200mg,0.93mmol)及びDMF(10mL)を入れた。NaH(37mg,1.55mmol)をゆっくり加え、混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜80%によって精製し、油(150mg,70%)を得た。
50mLの丸底フラスコにニトロ化合物(150mg,0.44mmol)、鉄(173mg,3.10mmol)、塩化アンモニウム(199mg,3.71mmol)、エタノール(10mL)及び水(1.5mL)を入れた。混合物を1時間60℃で撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)及び10%のK3PO4の水溶液(30mL)で洗浄した。有機層を水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、有機溶媒を蒸留オフし、tert-ブチル 4-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを褐色油として、>98%の純度で得た(135mg,99%)。ESIMSm/z=311.1(M+1)。
実施例7 (R)-tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバメートで開始し、(R)-tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメートを褐色油(187mg,68%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=296.1(M+1)。
実施例2に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバメートで開始し、(R)-tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメートを褐色油(187mg,68%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=296.1(M+1)。
実施例8 tert-ブチル 4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例6に記載の手順に従い、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートで開始し、tert-ブチル 4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを褐色油(102mg,50%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=297.1(M+1)
実施例6に記載の手順に従い、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートで開始し、tert-ブチル 4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレートを褐色油(102mg,50%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=297.1(M+1)
実施例9 (R)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバメートで開始し、(R)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメートを褐色油(159mg,61%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=282.1(M+1)。
実施例2に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバメートで開始し、(R)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメートを褐色油(159mg,61%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=282.1(M+1)。
実施例10 tert-ブチル 4-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
実施例2に記載の手順に従い、tert-ブチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで開始し、tert-ブチル 4-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを褐色油(124mg,43%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=310.1(M+1)。
実施例2に記載の手順に従い、tert-ブチル 4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートで開始し、tert-ブチル 4-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートを褐色油(124mg,43%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=310.1(M+1)。
実施例11 (S)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルメチルカルバメートで開始し、(S)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメートを褐色油(230mg,84%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=296.1(M+1)
実施例2に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルメチルカルバメートで開始し、(S)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメートを褐色油(230mg,84%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=296.1(M+1)
実施例12 (R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルメチルカルバメートで開始し、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメートを褐色油(200mg,73%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=296.1(M+1)。
実施例2に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルメチルカルバメートで開始し、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメートを褐色油(200mg,73%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=296.1(M+1)。
実施例13 tert-ブチル (1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、tert-ブチル ピペリジン-4-イルメチルカルバメートで開始し、tert-ブチル (1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメートを褐色油(270mg,98%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=310.1(M+1)。
実施例2に記載の手順に従い、tert-ブチル ピペリジン-4-イルメチルカルバメートで開始し、tert-ブチル (1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメートを褐色油(270mg,98%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=310.1(M+1)。
実施例14 (S)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルメチルカルバメートで開始し、(S)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメートを褐色油(270mg,98%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=310.1(M+1)。
実施例2に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルメチルカルバメートで開始し、(S)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメートを褐色油(270mg,98%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=310.1(M+1)。
実施例15 (R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルメチルカルバメートで開始し、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメートを褐色油(268mg,98%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=310.1(M+1)
実施例2に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルメチルカルバメートで開始し、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメートを褐色油(268mg,98%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=310.1(M+1)
実施例16 (R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、(R)-ベンジルアゼパン-4-イルカルバメートで開始し、(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを褐色油(191mg,60%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=344.1(M+1)。
実施例2に記載の手順に従い、(R)-ベンジルアゼパン-4-イルカルバメートで開始し、(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを褐色油(191mg,60%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=344.1(M+1)。
実施例17 (S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、(S)-ベンジルアゼパン-4-イルカルバメートで開始し、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを褐色油(220mg,63%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=344.1(M+1)。
実施例2に記載の手順に従い、(S)-ベンジルアゼパン-4-イルカルバメートで開始し、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを褐色油(220mg,63%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=344.1(M+1)。
実施例18 tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバメート
実施例2に記載の手順に従い、tert-ブチル 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバメートで開始し、tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバメートを褐色油(130mg,48%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=294.1(M+1)。
実施例2に記載の手順に従い、tert-ブチル 3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバメートで開始し、tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバメートを褐色油(130mg,48%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=294.1(M+1)。
実施例19 2-アミノ-2-シアン酢酸エチル
水(250mL)中の(E)-2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(20g,0.14mol)の攪拌溶液に、水(160mL)中のNaHCO3の飽和溶液を加え、次いでNa2S2O4(60g,0.423mol)を加えた。反応混合物を35℃まで温め、更に2時間撹拌した。それを次いでNaCl(150g)で飽和させ、DCM(3×350mL)で抽出した。組み合わさった有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、2-アミノ-2-シアン酢酸エチルを赤色油(7.8g,43%)として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):4.45(s,1H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H);MS(ESI)m/z:129[M+H+]。
水(250mL)中の(E)-2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル(20g,0.14mol)の攪拌溶液に、水(160mL)中のNaHCO3の飽和溶液を加え、次いでNa2S2O4(60g,0.423mol)を加えた。反応混合物を35℃まで温め、更に2時間撹拌した。それを次いでNaCl(150g)で飽和させ、DCM(3×350mL)で抽出した。組み合わさった有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、2-アミノ-2-シアン酢酸エチルを赤色油(7.8g,43%)として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):4.45(s,1H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H);MS(ESI)m/z:129[M+H+]。
実施例20 2-ベンズアミド-2-シアン酢酸エチル
DCM(15mL)中の化合物2-アミノ-2-シアン酢酸エチル(0.64g,5mmol)の攪拌溶液に、水(15mL)中のNaHCO3の飽和溶液を加えた。勢いよく攪拌し、塩化ベンゾイル(0.84g,6mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で更に30分間撹拌し、その時点でそれをDCM(3×15mL)で抽出した。組み合わさった有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1PE/EtOAc)によって精製し2-ベンズアミド-2-シアン酢酸エチル(0.25g,22%)を白色固体として得た:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):7.83−7.85(m,2H),7.59(t,J=7.5Hz,1H),7.49(t,J=7.5Hz,2H),7.02(d,J=7.0Hz,1H),5.72(d,J=7.5Hz,1H),4.40(q,J=7.5Hz,2H),1.39(t,J=7.0Hz,3H);MS(ESI)m/z:233[M+H+]。
DCM(15mL)中の化合物2-アミノ-2-シアン酢酸エチル(0.64g,5mmol)の攪拌溶液に、水(15mL)中のNaHCO3の飽和溶液を加えた。勢いよく攪拌し、塩化ベンゾイル(0.84g,6mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で更に30分間撹拌し、その時点でそれをDCM(3×15mL)で抽出した。組み合わさった有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1PE/EtOAc)によって精製し2-ベンズアミド-2-シアン酢酸エチル(0.25g,22%)を白色固体として得た:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):7.83−7.85(m,2H),7.59(t,J=7.5Hz,1H),7.49(t,J=7.5Hz,2H),7.02(d,J=7.0Hz,1H),5.72(d,J=7.5Hz,1H),4.40(q,J=7.5Hz,2H),1.39(t,J=7.0Hz,3H);MS(ESI)m/z:233[M+H+]。
実施例21 エチル5-アミノ-2-フェニルチアゾール-4-カルボキシレート
ピリジン(20mL)中の化合物2-ベンズアミド-2-シアン酢酸エチル(0.46g,2mmol)の攪拌溶液に、Lawesson試薬(0.81g,2mmol)を加えた。反応混合物を還流で15時間加熱した。それを次いで濃縮し、EtOAc(40mL)で希釈した。希釈混合物を水(3×20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1PE/EtOAc)によって精製し、エチル5-アミノ-2-フェニルチアゾール-4-カルボキシレート(0.2g,40%)を黄色固体として得た:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):7.80(d,J=6.5Hz,1H),7.36−7.41(m,3H),4.43(q,J=7.0Hz,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H);MS(ESI)m/z:249[M+H+]。
ピリジン(20mL)中の化合物2-ベンズアミド-2-シアン酢酸エチル(0.46g,2mmol)の攪拌溶液に、Lawesson試薬(0.81g,2mmol)を加えた。反応混合物を還流で15時間加熱した。それを次いで濃縮し、EtOAc(40mL)で希釈した。希釈混合物を水(3×20mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1PE/EtOAc)によって精製し、エチル5-アミノ-2-フェニルチアゾール-4-カルボキシレート(0.2g,40%)を黄色固体として得た:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):7.80(d,J=6.5Hz,1H),7.36−7.41(m,3H),4.43(q,J=7.0Hz,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H);MS(ESI)m/z:249[M+H+]。
実施例22 エチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルチアゾール-4-カルボキシレート
CH3CN(10mL)中の化合物エチル5-アミノ-2-フェニルチアゾール-4-カルボキシレート(248mg,1mmol)の溶液に、DMAP(6mg,0.05mmol)、次いで(Boc)2O(262mg,1.2mmol)を加えた。反応混合物を更に30分間周囲温度に維持した。混合物を次いで真空中で蒸発させ、エチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルチアゾール-4-カルボキシレートを赤色固体(340mg,95%)として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
CH3CN(10mL)中の化合物エチル5-アミノ-2-フェニルチアゾール-4-カルボキシレート(248mg,1mmol)の溶液に、DMAP(6mg,0.05mmol)、次いで(Boc)2O(262mg,1.2mmol)を加えた。反応混合物を更に30分間周囲温度に維持した。混合物を次いで真空中で蒸発させ、エチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルチアゾール-4-カルボキシレートを赤色固体(340mg,95%)として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
実施例23 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルチアゾール-4-カルボン酸
MeOH/H2O(10mL,1:1)中の化合物エチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルチアゾール-4-カルボキシレート(348mg,1mmol)の溶液に、LiOH.H2O(20mg,5mmol)を加えた。反応混合物を、出発物質がTLCから消失するまで50−55℃で加熱した。それを約0-4℃で冷却し、濃縮した。約5のpHまでHClを滴加した。得られた混合物を次いでDCM(3×20mL)で抽出した。組み合わさった有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50:1DCM:MeOH)によって精製し、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルチアゾール-4-カルボン酸(0.22g,68%)を白色固体として得た:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.69(s,1H),7.89−7.91(m,2H),7.46−7.47(m,3H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:321[M+H+]
MeOH/H2O(10mL,1:1)中の化合物エチル5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルチアゾール-4-カルボキシレート(348mg,1mmol)の溶液に、LiOH.H2O(20mg,5mmol)を加えた。反応混合物を、出発物質がTLCから消失するまで50−55℃で加熱した。それを約0-4℃で冷却し、濃縮した。約5のpHまでHClを滴加した。得られた混合物を次いでDCM(3×20mL)で抽出した。組み合わさった有機層をブライン(2×20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50:1DCM:MeOH)によって精製し、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルチアゾール-4-カルボン酸(0.22g,68%)を白色固体として得た:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.69(s,1H),7.89−7.91(m,2H),7.46−7.47(m,3H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:321[M+H+]
実施例24 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-フルオロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.70(s,1H),8.19−8.23(m,1H),7.42−7.45(m,1H),7.20−7.30(m,2H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:339[M+H+]
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-フルオロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.70(s,1H),8.19−8.23(m,1H),7.42−7.45(m,1H),7.20−7.30(m,2H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:339[M+H+]
実施例25 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2,6-ジフルオロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ(ppm):7.42−7.46(m,1H),7.06(t,J=8.5Hz,2H),1.47(s,9H);MS(ESI)m/z:355[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2,6-ジフルオロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ(ppm):7.42−7.46(m,1H),7.06(t,J=8.5Hz,2H),1.47(s,9H);MS(ESI)m/z:355[M+H+]。
実施例26 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-クロロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):13.57(s,1H),10.05(s,1H),8.14−8.17(m,1H),7.63−7.65(m,1H),7.49−7.51(m,2H),1.53(s,9H);MS(ESI)m/z:355[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-クロロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):13.57(s,1H),10.05(s,1H),8.14−8.17(m,1H),7.63−7.65(m,1H),7.49−7.51(m,2H),1.53(s,9H);MS(ESI)m/z:355[M+H+]。
実施例27 2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、5-ブロモ-2-フルオロベンゾイルクロライドを2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.70(s,1H),8.32−8.34(m,1H),7.49−7.52(m,1H),7.09−7.13(m,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:418[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、5-ブロモ-2-フルオロベンゾイルクロライドを2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.70(s,1H),8.32−8.34(m,1H),7.49−7.52(m,1H),7.09−7.13(m,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:418[M+H+]。
実施例28 2-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、5-ブロモ-2-クロロベンゾイルクロライドを2-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.70(s,1H),8.31(d,J=2.5Hz,1H),7.47(dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:433[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、5-ブロモ-2-クロロベンゾイルクロライドを2-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.70(s,1H),8.31(d,J=2.5Hz,1H),7.47(dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:433[M+H+]。
実施例29 2-(3-ブロモフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、3-ブロモベンゾイルクロライドを2-(3-ブロモフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.68(s,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:399[M+H+]
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、3-ブロモベンゾイルクロライドを2-(3-ブロモフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.68(s,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:399[M+H+]
実施例30 2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、4-ブロモ-2-フルオロベンゾイルクロライドを2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.67(s,1H),8.07(t,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=9.5Hz,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:417[M+H+]
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、4-ブロモ-2-フルオロベンゾイルクロライドを2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.67(s,1H),8.07(t,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=9.5Hz,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:417[M+H+]
実施例31 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(イリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸
THF(80mL)中のピコリン酸(1.23g,10mmol)、EDC.HCl(1.91g,10mmol)及びHOBT(1.35g,10mmol)の溶液に、周囲温度でDIPEA(3.6g,30mmol)を加えた。反応混合物を同じ温度で1時間維持し、その時点でTHF(5mL)中の2-アミノ-2-シアン酢酸エチル(1.28g,10mmol)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で更に6時間撹拌した。それを次いで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1PE/EtOAc)によって精製し、2-シアノ-2-(ピコリンアミド)酢酸エチル(0.7g,30%)を黄色固体として得た。
THF(80mL)中のピコリン酸(1.23g,10mmol)、EDC.HCl(1.91g,10mmol)及びHOBT(1.35g,10mmol)の溶液に、周囲温度でDIPEA(3.6g,30mmol)を加えた。反応混合物を同じ温度で1時間維持し、その時点でTHF(5mL)中の2-アミノ-2-シアン酢酸エチル(1.28g,10mmol)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で更に6時間撹拌した。それを次いで濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1PE/EtOAc)によって精製し、2-シアノ-2-(ピコリンアミド)酢酸エチル(0.7g,30%)を黄色固体として得た。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-シアノ-2-(ピコリンアミド)酢酸エチルを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(イリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.72(s,1H),8.61(d,J=4.5Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.81(t,J=7.5Hz,1H),7.34(dd,J=5.5Hz,J=7.0Hz,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:322[M+H+]。
実施例32 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-イソプロピルチアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、塩化イソブチリルを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-イソプロピルチアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.54(s,1H),3.16−3.21(m,1H),1.54(s,9H),1.37(d,J=7.0Hz,6H);MS(ESI)m/z:287[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、塩化イソブチリルを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-イソプロピルチアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.54(s,1H),3.16−3.21(m,1H),1.54(s,9H),1.37(d,J=7.0Hz,6H);MS(ESI)m/z:287[M+H+]。
実施例33 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロヘキシルチアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸クロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロヘキシルチアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.53(s,1H),2.84−2.89(m,1H),2.08−2.12(m,2H),1.84(dd,J=3.5Hz,J=10.0Hz,2H),1.73(d,J=13.0Hz,1H),1.53(s,9H),1.35−1.50(m,4H),1.25−1.27(m,1H);MS(ESI)m/z:327[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、シクロヘキサンカルボン酸クロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロヘキシルチアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.53(s,1H),2.84−2.89(m,1H),2.08−2.12(m,2H),1.84(dd,J=3.5Hz,J=10.0Hz,2H),1.73(d,J=13.0Hz,1H),1.53(s,9H),1.35−1.50(m,4H),1.25−1.27(m,1H);MS(ESI)m/z:327[M+H+]。
実施例34 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-o-トリルチアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-メチルベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-o-トリルチアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ(ppm):7.34(s,1H),7.13−7.22(m,3H),2.32(s,3H),1.43(s,9H);MS(ESI)m/z:335[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-メチルベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-o-トリルチアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ(ppm):7.34(s,1H),7.13−7.22(m,3H),2.32(s,3H),1.43(s,9H);MS(ESI)m/z:335[M+H+]。
実施例35 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-メトキシベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ(ppm):9.63(s,1H),8.27(d,J=7.5Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=9.0Hz,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:351[M+H+]
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-メトキシベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ(ppm):9.63(s,1H),8.27(d,J=7.5Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=9.0Hz,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:351[M+H+]
実施例36 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドを、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ(ppm):7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.58−7.64(m,3H),1.46(s,9H);MS(ESI)m/z:389[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロライドを、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ(ppm):7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.58−7.64(m,3H),1.46(s,9H);MS(ESI)m/z:389[M+H+]。
実施例37 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルチアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、塩化アセチルを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルチアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.62(s,1H),2.62(s,3H),1.54(s,9H);MS(ESI)m/z:259[M+H+]
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、塩化アセチルを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルチアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.62(s,1H),2.62(s,3H),1.54(s,9H);MS(ESI)m/z:259[M+H+]
実施例38 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸
N2下で、HCOOH(2.44g,53mmol)をAc2O(6.48g,63.6mmol)に0℃で加えた。それを周囲温度まで温めさせた後、反応物を50℃で15時間加熱した。それを周囲温度まで冷却させた。この混合酸無水物を次いで乾燥THF(5mL)中の2-アミノ-2-シアン酢酸エチル(128mg,1mmol)の溶液に0℃で滴加した。冷却バスを除去した後、反応を更に1時間周囲温度で維持した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1PE/EtOAc)によって精製し、2-シアノ-2-ホルムアミド酢酸エチル(110mg,70%)を白色固体として得た。
N2下で、HCOOH(2.44g,53mmol)をAc2O(6.48g,63.6mmol)に0℃で加えた。それを周囲温度まで温めさせた後、反応物を50℃で15時間加熱した。それを周囲温度まで冷却させた。この混合酸無水物を次いで乾燥THF(5mL)中の2-アミノ-2-シアン酢酸エチル(128mg,1mmol)の溶液に0℃で滴加した。冷却バスを除去した後、反応を更に1時間周囲温度で維持した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5:1PE/EtOAc)によって精製し、2-シアノ-2-ホルムアミド酢酸エチル(110mg,70%)を白色固体として得た。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-シアノ-2-ホルムアミド酢酸エチルを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.70(s,1H),8.29(s,1H),1.55(s,9H);MS(ESI)m/z:245[M+H+]
実施例39 2-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸
DCM(50mL)中の5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸(1.72g,10mmol)の溶液に、三分割でNBS(1.95g,11mmol)を加えた;反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した;得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6:1Pet-エーテル-EtOAc)によって精製し、2-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸(1.75g,70%)を白色固体として得た:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):13.65(s,1H),10.03(s,1H),1.49(s,9H).MS(ESI)m/z:324[M+H+]
DCM(50mL)中の5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸(1.72g,10mmol)の溶液に、三分割でNBS(1.95g,11mmol)を加えた;反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した;得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6:1Pet-エーテル-EtOAc)によって精製し、2-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸(1.75g,70%)を白色固体として得た:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):13.65(s,1H),10.03(s,1H),1.49(s,9H).MS(ESI)m/z:324[M+H+]
実施例40 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2,5-ジフルオロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.68(s,1H),7.87−7.91(m,1H),7.15−7.26(m,1H),7.08−7.13(m,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:357[M+H+]
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2,5-ジフルオロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.68(s,1H),7.87−7.91(m,1H),7.15−7.26(m,1H),7.08−7.13(m,1H),1.57(s,9H);MS(ESI)m/z:357[M+H+]
実施例41 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2,4-ジフルオロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.66(s,1H),8.16−8.21(m,1H),6.95−7.04(m,2H),1.62(s,9H);MS(ESI)m/z:357[M+H+]
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2,4-ジフルオロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.66(s,1H),8.16−8.21(m,1H),6.95−7.04(m,2H),1.62(s,9H);MS(ESI)m/z:357[M+H+]
実施例42 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2,3-ジフルオロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.45(s,1H),7.07−7.16(m,2H),1.42(s,9H);MS(ESI)m/z:357[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2,3-ジフルオロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.45(s,1H),7.07−7.16(m,2H),1.42(s,9H);MS(ESI)m/z:357[M+H+]。
実施例43 2-ベンジル-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-フェニルアセチルクロライドを2-ベンジル-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.63(s,1H),7.27−7.35(m,5H),4.25(s,2H),1.50(s,9H);MS(ESI)m/z:335[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、2-フェニルアセチルクロライドを2-ベンジル-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.63(s,1H),7.27−7.35(m,5H),4.25(s,2H),1.50(s,9H);MS(ESI)m/z:335[M+H+]。
実施例44 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(キノリン-7-イル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、キノリン-7-カルボニルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(キノリン-7-イル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):10.14(s,1H),9.11(d,J=5Hz,1h),8.68(s,1H),8.55(s,1H),8.21−8.25(m,2H),7.75−7.77(m,1H),1.54(s,9H);MS(ESI)m/z:372[M+H+]
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、キノリン-7-カルボニルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(キノリン-7-イル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):10.14(s,1H),9.11(d,J=5Hz,1h),8.68(s,1H),8.55(s,1H),8.21−8.25(m,2H),7.75−7.77(m,1H),1.54(s,9H);MS(ESI)m/z:372[M+H+]
実施例45 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(イミダゾ[1,2-a]イリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(イミダゾ[1,2-a]イリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):10.12(s,1H),8.58(d,5Hz,1H),8.45(s,1H),7.61(d,5Hz,1H),7.31−7.34(m,1H),6.97−6.99(m,1H),1.53(s,9H);MS(ESI)m/z:361[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(イミダゾ[1,2-a]イリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):10.12(s,1H),8.58(d,5Hz,1H),8.45(s,1H),7.61(d,5Hz,1H),7.31−7.34(m,1H),6.97−6.99(m,1H),1.53(s,9H);MS(ESI)m/z:361[M+H+]。
実施例46 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-tert-ブチル チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、塩化ピバロイルを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-tert-ブチル チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.55(s,1H),1.55(s,9H),1.42(s,9H);MS(ESI)m/z:301[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、塩化ピバロイルを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-tert-ブチル チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.55(s,1H),1.55(s,9H),1.42(s,9H);MS(ESI)m/z:301[M+H+]。
実施例47 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、3-クロロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.67(s,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J=7Hz,1H),7.38−7.40(m,2H),1.56s,9H);MS(ESI)m/z:355[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、3-クロロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.67(s,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J=7Hz,1H),7.38−7.40(m,2H),1.56s,9H);MS(ESI)m/z:355[M+H+]。
実施例48 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、4-クロロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.66(s,1H),7.81(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),1.56(s,9H);MS(ESI)m/z:355[M+H+]。
実施例19−23及びスキーム2に示す手順に従い、4-クロロベンゾイルクロライドを5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.66(s,1H),7.81(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),1.56(s,9H);MS(ESI)m/z:355[M+H+]。
実施例49 5-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例113に記載の手順に従い、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸を反応させて、5-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドを白色固体(13mg,32%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=336.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸を反応させて、5-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミドを白色固体(13mg,32%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=336.1(M+1)
実施例50 tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニルカルバメート
10mLのマイクロウェーブバイアルに、5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(150mg,0.93mmol)、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(440mg,1.86mmol)、ジクロロ[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(152mg,0.019mmol)、Na2CO3/KOAc(1mL)及びアセトニトリル(4mL)の1:1M溶液を加えた。混合物をマイクロウェーブで40分間130℃に照射し、混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜95%によって精製し、黄色油を得た。50mLの丸底フラスコに、ニトロ化合物(120mg,0.90mmol)、鉄(156mg,2.8mmol)、塩化アンモニウム(200mg,3.7mmol)、エタノール(10mL)及び水(1.5mL)を入れた。混合物を1時間撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)及び10%のK3PO4の水溶液(30mL)で洗浄した。有機層を水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、有機溶媒を蒸留オフし、tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニルカルバメートを褐色油として>98%の純度で2工程にわたって得た(120mg,45%)。ESIMSm/z=289.1(M+1)
10mLのマイクロウェーブバイアルに、5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(150mg,0.93mmol)、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸(440mg,1.86mmol)、ジクロロ[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(152mg,0.019mmol)、Na2CO3/KOAc(1mL)及びアセトニトリル(4mL)の1:1M溶液を加えた。混合物をマイクロウェーブで40分間130℃に照射し、混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜95%によって精製し、黄色油を得た。50mLの丸底フラスコに、ニトロ化合物(120mg,0.90mmol)、鉄(156mg,2.8mmol)、塩化アンモニウム(200mg,3.7mmol)、エタノール(10mL)及び水(1.5mL)を入れた。混合物を1時間撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)及び10%のK3PO4の水溶液(30mL)で洗浄した。有機層を水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、有機溶媒を蒸留オフし、tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニルカルバメートを褐色油として>98%の純度で2工程にわたって得た(120mg,45%)。ESIMSm/z=289.1(M+1)
実施例51 1-メチル-5-o-トリル-1H-ピラゾール-4-アミン
実施例2に記載の手順に従い、o-トリルボロン酸で開始し、1-メチル-5-o-トリル-1H-ピラゾール-4-アミンを褐色油(148mg,85%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=188.1(M+1)
実施例2に記載の手順に従い、o-トリルボロン酸で開始し、1-メチル-5-o-トリル-1H-ピラゾール-4-アミンを褐色油(148mg,85%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=188.1(M+1)
実施例51 2-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
工程1:3-フルオロ-4-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネートの調製
0℃で、無水DCM(100.0mL)中の3-フルオロ-4-ニトロフェノール(10.00g,63.65mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(20.0mL,119mmol,1.87当量)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(33.27mL,238.7mmol,3.75当量)を滴加した。得られた褐色反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水でゆっくりクエンチし、DCM(3×100mL)で抽出した。組み合わさった有機層をブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、0〜65%DCM/ヘキサンにより溶出されるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、15.67g(85.1%)の3-フルオロ-4-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネートを油として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(t,J=8.52Hz,1H),7.34−7.27(m,2H)。
工程1:3-フルオロ-4-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネートの調製
0℃で、無水DCM(100.0mL)中の3-フルオロ-4-ニトロフェノール(10.00g,63.65mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(20.0mL,119mmol,1.87当量)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(33.27mL,238.7mmol,3.75当量)を滴加した。得られた褐色反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を水でゆっくりクエンチし、DCM(3×100mL)で抽出した。組み合わさった有機層をブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗油を、0〜65%DCM/ヘキサンにより溶出されるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、15.67g(85.1%)の3-フルオロ-4-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネートを油として得た。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.23(t,J=8.52Hz,1H),7.34−7.27(m,2H)。
工程2:4-シクロプロピル-2-フルオロ-1-ニトロベンゼンの調製
トルエン(39.5mL)中の、3-フルオロ-4-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(7.15g,24.73mmol)、シクロプロピルボロン酸(2.55g,29.67mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(1:1)(1.62g,1.98mmol)、及び水中の2M炭酸セシウム(19.8mL,39.56mmol)の混合物を20分間脱気した。反応混合物を90℃、N2下で2.5時間撹拌した。反応物を室温(RT)まで冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、0〜75%DCM/ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、4.11g(91.7%)の4-シクロプロピル-2-フルオロ-1-ニトロベンゼンを油として得た。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.98(dd,J=10.2,6.6Hz,1H),7.12−7.02(m,2H),2.11−1.97(m,1H),1.20−1.11(m,2H),0.89−0.82(m,2H)。
トルエン(39.5mL)中の、3-フルオロ-4-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート(7.15g,24.73mmol)、シクロプロピルボロン酸(2.55g,29.67mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(1:1)(1.62g,1.98mmol)、及び水中の2M炭酸セシウム(19.8mL,39.56mmol)の混合物を20分間脱気した。反応混合物を90℃、N2下で2.5時間撹拌した。反応物を室温(RT)まで冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、0〜75%DCM/ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、4.11g(91.7%)の4-シクロプロピル-2-フルオロ-1-ニトロベンゼンを油として得た。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.98(dd,J=10.2,6.6Hz,1H),7.12−7.02(m,2H),2.11−1.97(m,1H),1.20−1.11(m,2H),0.89−0.82(m,2H)。
工程3:4-シクロプロピル-2-フルオロアニリンの調製
4-シクロプロピル-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(3.36g,18.55mmol)、鉄粉(4.35g,77.9mmol)、及び水(19.8mL)中の2M塩化アンモニウム及び3:2:1v/vEtOH:THF:H2O(86mL)の混合物を、N2下、還流で17時間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル(〜50mL)でよくすすいだ。飽和水性NaHCO3溶液を濾液にゆっくり加え、反応混合物を中和した。反応混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。組み合わさった有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、0〜75%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2.80g(99%)のオレンジ色油を得て、20℃で固化した。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.75−6.63(m,3H),3.57(s,2H),1.87−1.72(m,1H),0.93−0.83(m,2H),0.64−0.51(m,2H);MS(ESI)m/z:152.3[M+H]+。
4-シクロプロピル-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(3.36g,18.55mmol)、鉄粉(4.35g,77.9mmol)、及び水(19.8mL)中の2M塩化アンモニウム及び3:2:1v/vEtOH:THF:H2O(86mL)の混合物を、N2下、還流で17時間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチル(〜50mL)でよくすすいだ。飽和水性NaHCO3溶液を濾液にゆっくり加え、反応混合物を中和した。反応混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。組み合わさった有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、0〜75%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2.80g(99%)のオレンジ色油を得て、20℃で固化した。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.75−6.63(m,3H),3.57(s,2H),1.87−1.72(m,1H),0.93−0.83(m,2H),0.64−0.51(m,2H);MS(ESI)m/z:152.3[M+H]+。
工程4:4-シクロプロピル-2-フルオロ-1-ヨードベンゼンの調製
0℃で、水(20mL)中の4-シクロプロピル-2-フルオロアニリン(1.63g,10.78mmol)の攪拌溶液に、濃縮硫酸(8.6mL,15.0当量)を滴加し、その間、温度は0℃に保った。水(2.7mL)中の亜硝酸ナトリウム(781.0mg,11.32mmol,1.05当量)の溶液を加え、5分間撹拌した。この得られた反応混合物を次いで、水(9.7mL)中のヨウ化カリウム(3.76g,22.64mmol,2.1当量)の溶液に加え、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。DCM(400mL)を冷却した反応物に加えた。二相層を分離し、水層をDCM(2×150mL)で抽出した。組み合わさった有機層を、飽和水性Na2S2O4、水、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、100%ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2.01g(71.28%)の4-シクロプロピル-2-フルオロ-1-ヨードベンゼンをクリア油として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J=8.0,6.9Hz,1H),6.76(dd,J=9.4,1.9Hz,1H),6.64(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),1.94−1.77(m,1H),1.09−0.95(m,2H),0.79−0.56(m,2H)。
0℃で、水(20mL)中の4-シクロプロピル-2-フルオロアニリン(1.63g,10.78mmol)の攪拌溶液に、濃縮硫酸(8.6mL,15.0当量)を滴加し、その間、温度は0℃に保った。水(2.7mL)中の亜硝酸ナトリウム(781.0mg,11.32mmol,1.05当量)の溶液を加え、5分間撹拌した。この得られた反応混合物を次いで、水(9.7mL)中のヨウ化カリウム(3.76g,22.64mmol,2.1当量)の溶液に加え、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。DCM(400mL)を冷却した反応物に加えた。二相層を分離し、水層をDCM(2×150mL)で抽出した。組み合わさった有機層を、飽和水性Na2S2O4、水、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、100%ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2.01g(71.28%)の4-シクロプロピル-2-フルオロ-1-ヨードベンゼンをクリア油として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J=8.0,6.9Hz,1H),6.76(dd,J=9.4,1.9Hz,1H),6.64(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),1.94−1.77(m,1H),1.09−0.95(m,2H),0.79−0.56(m,2H)。
工程5:高圧管に、4-シクロプロピル-2-フルオロ-1-ヨード-ベンゼン(1.32g,5.04mmol)、ビスピナコールエステルボロナート(1.53g,6.04mmol)、酢酸カリウム(1.98g,20.15mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(368.5mg,0.50mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(35mL)を入れた。反応混合物を15分間N2で脱気した。容器を密封し、反応混合物を90℃で16時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(75mL)及び水(25mL)で希釈し、次いでセライトのパッドで濾過した。二相層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を0〜75%EA/ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、859.0mg(65.1%)の2-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランをクリア油として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),6.83(d,J=7.7Hz,1H),6.68(d,J=10.8Hz,1H),1.91−1.81(m,1H),1.33(s,12H),0.98(dd,J=8.3,2.0Hz,2H),0.74−0.66(m,2H)
実施例53 ((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
無水N,N-ジメチルホルムアミド(22mL)中の2-ブロモ-5-(イソプロポキシカルボニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(650.0mg,2.01mmol)及び[(R)-1-(4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アゼパン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(828.9mg,2.41mmol,1.2当量)の攪拌溶液に、HATU(1.07g,2.81mmol,1.4当量)、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.88mL,5.03mmol,2.5当量)を加え、反応混合物を7日間、N2下、RTで撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈した。有機層を50%ブライン/水、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、45〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、1.30g(79.7%)の((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを粘着性ゲルとして得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.39(s,1H),7.74(s,1H),7.33(s,5H),5.09(s,2H),4.98(s,1H),3.89(s,1H),3.72(s,3H),3.36−3.21(m,2H),3.16−3.03(m,2H),2.19−2.01(m,2H),2.00−1.61(m,4H),1.51(s,9H)
無水N,N-ジメチルホルムアミド(22mL)中の2-ブロモ-5-(イソプロポキシカルボニルアミノ)-チアゾール-4-カルボン酸(650.0mg,2.01mmol)及び[(R)-1-(4-アミノ-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アゼパン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(828.9mg,2.41mmol,1.2当量)の攪拌溶液に、HATU(1.07g,2.81mmol,1.4当量)、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.88mL,5.03mmol,2.5当量)を加え、反応混合物を7日間、N2下、RTで撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈した。有機層を50%ブライン/水、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、45〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、1.30g(79.7%)の((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを粘着性ゲルとして得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.39(s,1H),7.74(s,1H),7.33(s,5H),5.09(s,2H),4.98(s,1H),3.89(s,1H),3.72(s,3H),3.36−3.21(m,2H),3.16−3.03(m,2H),2.19−2.01(m,2H),2.00−1.61(m,4H),1.51(s,9H)
実施例54 N-(5,5-ジフルオロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド
デス・マーチン・ペルヨージナン(2.3g,5.4mmol)を、DCM(25mL)中のベンジル4-アジド-5-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(1.3g,4.5mmol)の溶液に分けて加えた。室温で18時間攪拌した後、混合物をDCMで希釈し、水性NaHCO3(40mL)、次いで水性Na2S2O3(20%,40mL)でクエンチした。得られた混合物を20分間撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/イソヘキサン)による精製からベンジル4-アジド-5-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(1.10g,84%)をクリアな油として得た。DCM(10mL)中のこの油(1.10g,3.8mmol)の溶液にデオキソ-Fluor(登録商標)(THF中に50%,3.5mL,9.5mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、氷/水バス中において冷却し、飽和水性NaHCO3(20mL)の滴加によってクエンチした。発泡が観察された。得られた混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-40%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、ベンジル5-アジド-4,4-ジフルオロアゼパン-1-カルボキシレート(0.65g,56%)をクリア油として得た。この油をTHF(10mL)及び水(2mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(0.58g,2.2mmol)を加えた。60℃で18時間の攪拌及び加熱後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM中に溶解し、有機層を水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水/氷バス中において冷却したDCM(20mL)中の粗生成物にDIPEA(1.1mL,6.36mmol)、次いで無水トリフルオロ酢酸(0.75mL,5.3mmol)を滴加した。混合物を室温まで温めさせ、18時間撹拌し、DCMで希釈した。水を加え、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-60%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、ベンジル4,4-ジフルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-カルボキシレート(0.59g,73%)をクリア油として得た。このトリフルオロアセタミド(0.57g,1.5mmol)をMeOH(50mL)に溶解し、H-Cube(登録商標)を通した(フルH2モード,70℃,流量:1mL/分,30mm10%Pd/Cカートリッジ)。溶媒を減圧下で除去し、粗N-(5,5-ジフルオロアゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを得た。EtOH(4mL)中のアゼパン(0.37g,1.5mmol)の溶液に、5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.73g,4.5mmol)及びDIPEA(0.65mL,3.8mmol)を加えた。混合物を6時間マイクロウェーブにおいて130℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、N-(5,5-ジフルオロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色油(0.31g,56%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),4.72−4.58(m,1H),3.80(s,3H),3.55−3.39(m,2H),3.33−3.18(m,2H),2.52−2.17(m,3H),2.14−2.04(m,1H)。
デス・マーチン・ペルヨージナン(2.3g,5.4mmol)を、DCM(25mL)中のベンジル4-アジド-5-ヒドロキシアゼパン-1-カルボキシレート(1.3g,4.5mmol)の溶液に分けて加えた。室温で18時間攪拌した後、混合物をDCMで希釈し、水性NaHCO3(40mL)、次いで水性Na2S2O3(20%,40mL)でクエンチした。得られた混合物を20分間撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/イソヘキサン)による精製からベンジル4-アジド-5-オキソアゼパン-1-カルボキシレート(1.10g,84%)をクリアな油として得た。DCM(10mL)中のこの油(1.10g,3.8mmol)の溶液にデオキソ-Fluor(登録商標)(THF中に50%,3.5mL,9.5mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、氷/水バス中において冷却し、飽和水性NaHCO3(20mL)の滴加によってクエンチした。発泡が観察された。得られた混合物を10分間撹拌した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-40%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、ベンジル5-アジド-4,4-ジフルオロアゼパン-1-カルボキシレート(0.65g,56%)をクリア油として得た。この油をTHF(10mL)及び水(2mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(0.58g,2.2mmol)を加えた。60℃で18時間の攪拌及び加熱後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM中に溶解し、有機層を水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。水/氷バス中において冷却したDCM(20mL)中の粗生成物にDIPEA(1.1mL,6.36mmol)、次いで無水トリフルオロ酢酸(0.75mL,5.3mmol)を滴加した。混合物を室温まで温めさせ、18時間撹拌し、DCMで希釈した。水を加え、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-60%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、ベンジル4,4-ジフルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-カルボキシレート(0.59g,73%)をクリア油として得た。このトリフルオロアセタミド(0.57g,1.5mmol)をMeOH(50mL)に溶解し、H-Cube(登録商標)を通した(フルH2モード,70℃,流量:1mL/分,30mm10%Pd/Cカートリッジ)。溶媒を減圧下で除去し、粗N-(5,5-ジフルオロアゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを得た。EtOH(4mL)中のアゼパン(0.37g,1.5mmol)の溶液に、5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.73g,4.5mmol)及びDIPEA(0.65mL,3.8mmol)を加えた。混合物を6時間マイクロウェーブにおいて130℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-50%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、N-(5,5-ジフルオロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色油(0.31g,56%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),4.72−4.58(m,1H),3.80(s,3H),3.55−3.39(m,2H),3.33−3.18(m,2H),2.52−2.17(m,3H),2.14−2.04(m,1H)。
実施例55 tert-ブチル 4-(5-(4,4-ジフルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート
MeOH(20mL)中のN-(5,5-ジフルオロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド(0.29g,0.78mmol)の溶液を、H-Cube(登録商標)を通過させた(フルH2モード,70℃,流量:1mL/分,30mm10%Pd/Cカートリッジ)。溶媒を減圧下で除去し、粗アミンを得た。DCM(15mL)中のこのアミン(0.26g,0.78mmol)の溶液に、DIPEA(0.68mL,3.9mmol)、PyBOP(0.61g,1.17mmol)及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(0.30g,0.86mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-80%EtOAc/イソヘキサン)による精製からtert-ブチル 4-(5-(4,4-ジフルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを白色固体(0.37g,69%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.71(s,1H),7.82(s,1H),7.42−7.33(m,1H),7.11−7.01(m,2H),6.72(d,J=9.0Hz,1H),4.73−4.57(m,1H),3.77(s,3H),3.51−3.37(m,2H),3.36−3.25(m,2H),2.49−2.36(m,2H),2.25−2.03(m,2H),1.55(s,9H)。
MeOH(20mL)中のN-(5,5-ジフルオロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド(0.29g,0.78mmol)の溶液を、H-Cube(登録商標)を通過させた(フルH2モード,70℃,流量:1mL/分,30mm10%Pd/Cカートリッジ)。溶媒を減圧下で除去し、粗アミンを得た。DCM(15mL)中のこのアミン(0.26g,0.78mmol)の溶液に、DIPEA(0.68mL,3.9mmol)、PyBOP(0.61g,1.17mmol)及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(0.30g,0.86mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-80%EtOAc/イソヘキサン)による精製からtert-ブチル 4-(5-(4,4-ジフルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを白色固体(0.37g,69%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.71(s,1H),7.82(s,1H),7.42−7.33(m,1H),7.11−7.01(m,2H),6.72(d,J=9.0Hz,1H),4.73−4.57(m,1H),3.77(s,3H),3.51−3.37(m,2H),3.36−3.25(m,2H),2.49−2.36(m,2H),2.25−2.03(m,2H),1.55(s,9H)。
実施例56 3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン
EtOH(3mL)中の5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.1g,4.5mmol)、3,3-ジフルオロピペリジンハイドロクロライド(0.14g,0.93mmol)及びDIPEA(0.5mL,2.8mmol)の混合物を、マイクロウェーブにおいて1時間130℃で加熱した。更なるDIPEA(0.5mL,2.8mmol)及び3,3-ジフルオロピペリジンハイドロクロライド(0.29g,1.8mmol)を加え、混合物をマイクロウェーブにおいて2時間130℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-60%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジンを黄色油(127mg,83%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),3.80(s,3H),3.41−3.29(m,2H),3.26−3.04(m,2H),2.17−2.03(m,2H),1.97−1.88(m,2H)。
EtOH(3mL)中の5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.1g,4.5mmol)、3,3-ジフルオロピペリジンハイドロクロライド(0.14g,0.93mmol)及びDIPEA(0.5mL,2.8mmol)の混合物を、マイクロウェーブにおいて1時間130℃で加熱した。更なるDIPEA(0.5mL,2.8mmol)及び3,3-ジフルオロピペリジンハイドロクロライド(0.29g,1.8mmol)を加え、混合物をマイクロウェーブにおいて2時間130℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-60%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジンを黄色油(127mg,83%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),3.80(s,3H),3.41−3.29(m,2H),3.26−3.04(m,2H),2.17−2.03(m,2H),1.97−1.88(m,2H)。
実施例57 tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
実施例55の手順に従い、3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸で開始し、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(57mg,20%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),8.67(s,1H),7.71(s,1H),7.41−7.32(m,1H),7.11−7.01(m,2H),3.76(s,3H),3.32(t,J=11.0Hz,2H),3.19−3.13(m,2H),2.10−1.97(m,2H),1.94−1.85(m,2H),1.53(s,9H)。
実施例55の手順に従い、3,3-ジフルオロ-1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸で開始し、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(57mg,20%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),8.67(s,1H),7.71(s,1H),7.41−7.32(m,1H),7.11−7.01(m,2H),3.76(s,3H),3.32(t,J=11.0Hz,2H),3.19−3.13(m,2H),2.10−1.97(m,2H),1.94−1.85(m,2H),1.53(s,9H)。
実施例58 tert-ブチル 3-(メチル(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)プロピルカルバメート
EtOH(5mL)中の5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.81g,5mmol)、tert-ブチル 3-アミノプロピルカルバメート(0.85g,4.88mmol)及びDIPEA(1.8mL,10.5mmol)の混合物を、マイクロウェーブにおいて90分間130℃で加熱した。冷却により反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、tert-ブチル 3-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)プロピルカルバメートを黄色ガム(1.27g,85%)として得た。DMF(5mL)中のこのガム(0.3g,1mmol)、K2CO3(0.41g,3mmol)及びヨウ化メチル(0.1mL,1.58mmol)の混合物を60℃で18時間撹拌した。更なるヨウ化メチル(0.1mL,1.58mmol)を加え、60℃での攪拌を24時間続けた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をDCM(100mL)中において粉砕化し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)による精製からtert-ブチル 3-(メチル(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)プロピルカルバメートを淡黄色ガム(0.122g,38%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),4.60(s,1H),3.77(s,3H),3.20−3.14(m,4H),2.86(s,3H),1.72−1.61(m,2H),1.42(s,9H)。
EtOH(5mL)中の5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(0.81g,5mmol)、tert-ブチル 3-アミノプロピルカルバメート(0.85g,4.88mmol)及びDIPEA(1.8mL,10.5mmol)の混合物を、マイクロウェーブにおいて90分間130℃で加熱した。冷却により反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、tert-ブチル 3-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)プロピルカルバメートを黄色ガム(1.27g,85%)として得た。DMF(5mL)中のこのガム(0.3g,1mmol)、K2CO3(0.41g,3mmol)及びヨウ化メチル(0.1mL,1.58mmol)の混合物を60℃で18時間撹拌した。更なるヨウ化メチル(0.1mL,1.58mmol)を加え、60℃での攪拌を24時間続けた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をDCM(100mL)中において粉砕化し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)による精製からtert-ブチル 3-(メチル(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)プロピルカルバメートを淡黄色ガム(0.122g,38%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),4.60(s,1H),3.77(s,3H),3.20−3.14(m,4H),2.86(s,3H),1.72−1.61(m,2H),1.42(s,9H)。
実施例59 tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(tert-ブチル-(3-メチルアミノ)プロピルカルバモイル-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
MeOH(15mL)中のtert-ブチル 3-(メチル(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)プロピルカルバメート(122mg,0.39mmol)の溶液をH-Cube(登録商標)を通過させた(フルH2モード,50℃,流量:1mL/分,30mm10%Pd/Cカートリッジ)。溶媒を減圧下で除去し、赤色油(0.12g)を得た。DCM(10mL)中のこの油の溶液に、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(166mg,0.47mmol)、PyBOP(0.33g,0.64mmol)及びDIPEA(0.5mL,2.86mmol)を加え、混合物を室温で66時間撹拌した。水(20ml)を加え、攪拌を30分間続けた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。組み合わさった有機層を相分離カートリッジを通過させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)による精製からtert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(tert-ブチル-(3-メチルアミノ)プロピルカルバモイル-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを白色固体(207mg,90%)としてを得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),8.74(s,1H),7.87(s,1H),7.42−7.32(m,1H),7.10−7.02(m,2H),4.65(s,1H),3.75(s,3H),3.20−3.14(m,2H),3.10(t,J=7Hz,2H),2.85(s,3H),1.76−1.66(m,2H),1.55(s,9H),1.39(s,9H)。
MeOH(15mL)中のtert-ブチル 3-(メチル(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)プロピルカルバメート(122mg,0.39mmol)の溶液をH-Cube(登録商標)を通過させた(フルH2モード,50℃,流量:1mL/分,30mm10%Pd/Cカートリッジ)。溶媒を減圧下で除去し、赤色油(0.12g)を得た。DCM(10mL)中のこの油の溶液に、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(166mg,0.47mmol)、PyBOP(0.33g,0.64mmol)及びDIPEA(0.5mL,2.86mmol)を加え、混合物を室温で66時間撹拌した。水(20ml)を加え、攪拌を30分間続けた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。組み合わさった有機層を相分離カートリッジを通過させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)による精製からtert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(tert-ブチル-(3-メチルアミノ)プロピルカルバモイル-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを白色固体(207mg,90%)としてを得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),8.74(s,1H),7.87(s,1H),7.42−7.32(m,1H),7.10−7.02(m,2H),4.65(s,1H),3.75(s,3H),3.20−3.14(m,2H),3.10(t,J=7Hz,2H),2.85(s,3H),1.76−1.66(m,2H),1.55(s,9H),1.39(s,9H)。
実施例60 5-クロロ-1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール
実施例1の手順に従い、1-エチル-4-ニトロピラゾールで開始し、5-クロロ-1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを無色固体(1.3g,74%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),4.26(q,J=7Hz,2H),1.50(t,J=7Hz,3H)。
実施例1の手順に従い、1-エチル-4-ニトロピラゾールで開始し、5-クロロ-1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを無色固体(1.3g,74%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),4.26(q,J=7Hz,2H),1.50(t,J=7Hz,3H)。
実施例61 5-クロロ-1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール
実施例1の手順に従い、1-シクロプロピルメチル-4-ニトロピラゾールで開始し、5-クロロ-1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを無色油(1.16g,56%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),4.07(d,J=7Hz,2H),1.39−1.28(m,1H),0.66−0.59(m,2H),0.50−0.40(m,2H)。
実施例1の手順に従い、1-シクロプロピルメチル-4-ニトロピラゾールで開始し、5-クロロ-1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを無色油(1.16g,56%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),4.07(d,J=7Hz,2H),1.39−1.28(m,1H),0.66−0.59(m,2H),0.50−0.40(m,2H)。
実施例62 5-クロロ-1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール
実施例1の手順に従い、1-シクロプロピル-4-ニトロピラゾールで開始し、5-クロロ-1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを無色固体(0.23g,63%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),3.62−3.54(m,1H),1.38−1.28(m,2H),1.25−1.13(m,2H)。
実施例1の手順に従い、1-シクロプロピル-4-ニトロピラゾールで開始し、5-クロロ-1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを無色固体(0.23g,63%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),3.62−3.54(m,1H),1.38−1.28(m,2H),1.25−1.13(m,2H)。
実施例63 (R)-N-(アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド
MeOH(100mL)中の(R)-tert-ブチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(3.25g,0.33mmol)の溶液を、水素ガスの気圧下、10%Pd/C(1g)の存在下で1.5時間室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、(R)-tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-カルボキシレートを薄灰色油(2g,100%)として得た。室温でDCM(100mL)中のこの油(1.8g,8.4mmol)及びDIPEA(3mL,17.18mmol)の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1.31mL,9.27mmol)を5分にわたり滴加し、得られた淡黄色溶液を18時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(150mL)を加え、1時間攪拌を続けた。層を分離し、有機物を相分離カートリッジを通過させ、溶媒を減圧下で除去し、(R)-tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-カルボキシレートを淡黄色油(2.61g,100%)として得た。室温でDCM(50mL)中のこの油(2.6g,8.38mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(25mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCMに溶解させ、DCM及びMeOHで洗浄しMeOH中に1Nのアンモニアで溶出するSCXカラムを通過させた。溶媒を減圧下で除去し、(R)-N-(アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色油(1.3g,74%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),4.44−4.37(m,1H),3.13−3.03(m,2H),2.88(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),2.65−2.55(m,1H),2.03−1.79(m,3H),1.75(s,1H),1.69−1.58(m,3H)。
MeOH(100mL)中の(R)-tert-ブチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-カルボキシレート(3.25g,0.33mmol)の溶液を、水素ガスの気圧下、10%Pd/C(1g)の存在下で1.5時間室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、(R)-tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-カルボキシレートを薄灰色油(2g,100%)として得た。室温でDCM(100mL)中のこの油(1.8g,8.4mmol)及びDIPEA(3mL,17.18mmol)の攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1.31mL,9.27mmol)を5分にわたり滴加し、得られた淡黄色溶液を18時間撹拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム(150mL)を加え、1時間攪拌を続けた。層を分離し、有機物を相分離カートリッジを通過させ、溶媒を減圧下で除去し、(R)-tert-ブチル 4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-カルボキシレートを淡黄色油(2.61g,100%)として得た。室温でDCM(50mL)中のこの油(2.6g,8.38mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(25mL)を加え、混合物を2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCMに溶解させ、DCM及びMeOHで洗浄しMeOH中に1Nのアンモニアで溶出するSCXカラムを通過させた。溶媒を減圧下で除去し、(R)-N-(アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色油(1.3g,74%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),4.44−4.37(m,1H),3.13−3.03(m,2H),2.88(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),2.65−2.55(m,1H),2.03−1.79(m,3H),1.75(s,1H),1.69−1.58(m,3H)。
実施例64 (S)-N-(アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド
実施例510の手順に従い、(S)-tert-ブチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-カルボキシレートで開始し、(S)-N-(アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色油(1.35g,75%3工程にわたる)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),4.44−4.37(m,1H),3.15−3.03(m,2H),2.92−2.81(m,1H),2.67−2.55(m,1H),2.02−1.81(m,4H),1.76−1.56(m,3H)。
実施例510の手順に従い、(S)-tert-ブチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-カルボキシレートで開始し、(S)-N-(アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色油(1.35g,75%3工程にわたる)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),4.44−4.37(m,1H),3.15−3.03(m,2H),2.92−2.81(m,1H),2.67−2.55(m,1H),2.02−1.81(m,4H),1.76−1.56(m,3H)。
実施例65 N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド
5-クロロ-1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール及び2,2,2-トリフルオロ-N-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-アセトアミドの反応から、N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(0.136g,55%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.39−6.37(m,1H),4.22−4.19(m,1H),4.12(q,J=7Hz,2H),3.42−3.35(m,1H),3.27−3.18(m,3H),2.25−2.05(m,2H),2.00−1.75(m,4H),1.47(t,J=7Hz,3H)。
5-クロロ-1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール及び2,2,2-トリフルオロ-N-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-アセトアミドの反応から、N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(0.136g,55%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.39−6.37(m,1H),4.22−4.19(m,1H),4.12(q,J=7Hz,2H),3.42−3.35(m,1H),3.27−3.18(m,3H),2.25−2.05(m,2H),2.00−1.75(m,4H),1.47(t,J=7Hz,3H)。
実施例66 (R)-N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド
5-クロロ-1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール及び(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-アセトアミド(0.1g,0.476mmol)の反応から、(R)-N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(0.1g,60%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.39−6.36(m,1H),4.23−4.19(m,1H),4.12(q,J=7Hz,2H),3.42−3.35(m,1H),3.27−3.18(m,3H),2.25−2.05(m,2H),2.00−1.75(m,4H),1.47(t,J=7Hz,3H)。
5-クロロ-1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール及び(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-アセトアミド(0.1g,0.476mmol)の反応から、(R)-N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(0.1g,60%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.39−6.36(m,1H),4.23−4.19(m,1H),4.12(q,J=7Hz,2H),3.42−3.35(m,1H),3.27−3.18(m,3H),2.25−2.05(m,2H),2.00−1.75(m,4H),1.47(t,J=7Hz,3H)。
実施例67 (S)-N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド
5-クロロ-1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール及び(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-アセトアミドの反応から、(S)-N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(0.12g,44%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.42−6.40(m,1H),4.22−4.18(m,1H),4.12(q,J=7Hz,2H),3.42−3.35(m,1H),3.27−3.18(m,3H),2.25−2.05(m,2H),2.00−1.75(m,4H),1.47(t,J=7Hz,3H)。
5-クロロ-1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール及び(S)-2,2,2-トリフルオロ-N-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-アセトアミドの反応から、(S)-N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(0.12g,44%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),6.42−6.40(m,1H),4.22−4.18(m,1H),4.12(q,J=7Hz,2H),3.42−3.35(m,1H),3.27−3.18(m,3H),2.25−2.05(m,2H),2.00−1.75(m,4H),1.47(t,J=7Hz,3H)。
実施例68 (R)-N-(1-(1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド
5-クロロ-1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール及び(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-アセトアミドの反応から、(R)-N-(1-(1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(0.98g,55%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),6.42−6.39(m,1H),4.22−4.14(m,1H),4.00−3.85(m,2H),3.44−3.32(m,1H),3.30−3.15(m,3H),2.25−2.05(m,2H),2.00−1.75(m,4H),1.30−1.20(m,1H),0.70−0.62(m,2H),0.50−0.35(m,2H)。
5-クロロ-1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール及び(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-アセトアミドの反応から、(R)-N-(1-(1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(0.98g,55%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),6.42−6.39(m,1H),4.22−4.14(m,1H),4.00−3.85(m,2H),3.44−3.32(m,1H),3.30−3.15(m,3H),2.25−2.05(m,2H),2.00−1.75(m,4H),1.30−1.20(m,1H),0.70−0.62(m,2H),0.50−0.35(m,2H)。
実施例69 (R)-N-(1-(1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド
5-クロロ-1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール及び(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-アセトアミドの反応から、(R)-N-(1-(1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(0.105g,61%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.55−6.38(m,1H),4.30−4.15(m,1H),3.65−3.53(m,1H),3.55−3.25(m,4H),2.25−2.05(m,6H),1.35−1.05(m,4H)。
5-クロロ-1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール及び(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-アセトアミドの反応から、(R)-N-(1-(1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドを淡黄色ガム(0.105g,61%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.55−6.38(m,1H),4.30−4.15(m,1H),3.65−3.53(m,1H),3.55−3.25(m,4H),2.25−2.05(m,6H),1.35−1.05(m,4H)。
実施例70 tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
MeOH(15mL)中のN-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド(136mg,0.39mmol)の溶液をH-Cube(登録商標)を通過させた(70bar,25℃,流量:1mL/分,30mm10%Pd/Cカートリッジ)。溶媒を減圧下で除去し、粗アミンを紫色ガム(121mg)として得た。DCM(10mL)中のこのアミンの溶液に、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(149mg,0.42mmol)、HATU(0.43g,1.14mmol)及びDIPEA(1mL,5.72mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。水(30ml)を加え、攪拌を15分間続けた。層を分離し、水溶液をDCMで抽出した。組み合わさった有機物を相分離カートリッジを通過させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)のよる残留物の精製からtert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを無色固体(170mg,68%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(s,1H),8.75(s,1H),7.95(s,1H),7.42−7.33(m,1H),7.12−7.02(m,2H),6.35(d,J=8Hz,1H),4.25−4.13(m,1H),4.05(q,J=7Hz,2H),3.45−3.25(m,2H),3.23−3.10(m,2H),2.25−1.65(m,6H),1.56(s,9H),1.45(t,J=7Hz,3H)。
MeOH(15mL)中のN-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド(136mg,0.39mmol)の溶液をH-Cube(登録商標)を通過させた(70bar,25℃,流量:1mL/分,30mm10%Pd/Cカートリッジ)。溶媒を減圧下で除去し、粗アミンを紫色ガム(121mg)として得た。DCM(10mL)中のこのアミンの溶液に、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(149mg,0.42mmol)、HATU(0.43g,1.14mmol)及びDIPEA(1mL,5.72mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。水(30ml)を加え、攪拌を15分間続けた。層を分離し、水溶液をDCMで抽出した。組み合わさった有機物を相分離カートリッジを通過させ、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)のよる残留物の精製からtert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを無色固体(170mg,68%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(s,1H),8.75(s,1H),7.95(s,1H),7.42−7.33(m,1H),7.12−7.02(m,2H),6.35(d,J=8Hz,1H),4.25−4.13(m,1H),4.05(q,J=7Hz,2H),3.45−3.25(m,2H),3.23−3.10(m,2H),2.25−1.65(m,6H),1.56(s,9H),1.45(t,J=7Hz,3H)。
実施例71 (R)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
(R)-N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(R)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(0.148g,76%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),8.76(s,1H),7.95(s,1H),7.43−7.34(m,1H),7.12−7.02(m,2H),6.37(d,J=8Hz,1H),4.23−4.16(m,1H),4.05(q,J=7Hz,2H),3.43−3.31(m,2H),3.25−3.15(m,2H),2.22−2.05(m,2H),2.03−1.89(m,2H),1.89−1.72(m,2H),1.57(m,12H)。
(R)-N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(R)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(0.148g,76%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),8.76(s,1H),7.95(s,1H),7.43−7.34(m,1H),7.12−7.02(m,2H),6.37(d,J=8Hz,1H),4.23−4.16(m,1H),4.05(q,J=7Hz,2H),3.43−3.31(m,2H),3.25−3.15(m,2H),2.22−2.05(m,2H),2.03−1.89(m,2H),1.89−1.72(m,2H),1.57(m,12H)。
実施例72 (S)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
(S)-N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(S)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(151mg,66%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),8.75(s,1H),7.95(s,1H),7.45−7.34(m,1H),7.12−7.02(m,2H),6.37(d,J=8Hz,1H),4.23−4.16(m,1H),4.05(q,J=7Hz,2H),3.43−3.31(m,2H),3.25−3.15(m,2H),2.22−2.05(m,2H),2.03−1.89(m,2H),1.89−1.72(m,2H),1.55(s,9H),1.46(t,J=7Hz,3H)。
(S)-N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(S)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(151mg,66%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),8.75(s,1H),7.95(s,1H),7.45−7.34(m,1H),7.12−7.02(m,2H),6.37(d,J=8Hz,1H),4.23−4.16(m,1H),4.05(q,J=7Hz,2H),3.43−3.31(m,2H),3.25−3.15(m,2H),2.22−2.05(m,2H),2.03−1.89(m,2H),1.89−1.72(m,2H),1.55(s,9H),1.46(t,J=7Hz,3H)。
実施例73 (R)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピルメチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
(R)-N-(1-(1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(R)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピルメチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(136mg,77%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(s,1H),8.75(s,1H),7.95(s,1H),7.41−7.36(m,1H),7.10−7.02(m,2H),6.37(d,J=8Hz,1H),4.25−4.10(m,1H),3.90−3.83(m,2H),3.43−3.31(m,2H),3.30−3.15(m,2H),2.25−2.05(m,2H),2.03−1.70(m,4H),1.57(s,9H)1.35−1.20(m,1H),0.64−0.59(m,2H),0.43−0.38(m,2H)。
(R)-N-(1-(1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(R)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピルメチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(136mg,77%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.39(s,1H),8.75(s,1H),7.95(s,1H),7.41−7.36(m,1H),7.10−7.02(m,2H),6.37(d,J=8Hz,1H),4.25−4.10(m,1H),3.90−3.83(m,2H),3.43−3.31(m,2H),3.30−3.15(m,2H),2.25−2.05(m,2H),2.03−1.70(m,4H),1.57(s,9H)1.35−1.20(m,1H),0.64−0.59(m,2H),0.43−0.38(m,2H)。
実施例74 (R)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
(R)-N-(1-(1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(R)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(142mg,73%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),8.76(s,1H),7.87(s,1H),7.41−7.34(m,1H),7.10−7.00(m,2H),6.39(d,J=8Hz,1H),4.25−4.15(m,1H),3.45−3.36(m,3H),3.35−3.15(m,2H),2.25−2.12(m,1H),2.10−1.70(m,5H),1.55(s,9H),1.35−1.15(m,2H),1.10−1.00(m,2H)。
(R)-N-(1-(1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(R)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(142mg,73%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),8.76(s,1H),7.87(s,1H),7.41−7.34(m,1H),7.10−7.00(m,2H),6.39(d,J=8Hz,1H),4.25−4.15(m,1H),3.45−3.36(m,3H),3.35−3.15(m,2H),2.25−2.12(m,1H),2.10−1.70(m,5H),1.55(s,9H),1.35−1.15(m,2H),1.10−1.00(m,2H)。
実施例75 (R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
(R)-N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(330mg,72%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),8.66(s,1H),8.15−8.05(m,1H),7.45−7.35(m,1H),7.30−7.15(m,3H),6.31(d,J=8Hz,1H),4.25−4.15(m,1H),4.07(q,J=7Hz,2H),3.43−3.31(m,2H),3.25−3.15(m,2H),2.25−2.10(m,2H),2.10−1.70(m,4H),1.57(s,9H)1.47(t,J=7Hz,3H)。
(R)-N-(1-(1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(330mg,72%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),8.66(s,1H),8.15−8.05(m,1H),7.45−7.35(m,1H),7.30−7.15(m,3H),6.31(d,J=8Hz,1H),4.25−4.15(m,1H),4.07(q,J=7Hz,2H),3.43−3.31(m,2H),3.25−3.15(m,2H),2.25−2.10(m,2H),2.10−1.70(m,4H),1.57(s,9H)1.47(t,J=7Hz,3H)。
実施例76 (R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピルメチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
(R)-N-(1-(1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピルメチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(350mg,70%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),8.66(s,1H),8.15−8.05(m,1H),7.45−7.35(m,1H),7.28−7.15(m,3H),6.31(d,J=7.5Hz,1H),4.25−4.15(m,1H),3.95−3.85(m,2H),3.43−3.30(m,2H),3.28−3.15(m,2H),2.25−2.08(m,2H),2.08−1.70(m,4H),1.55(s,9H),1.35−1.20(m,1H),0.70−0.60(m,2H),0.50−0.35(m,2H)。
(R)-N-(1-(1-シクロプロピルメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピルメチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(350mg,70%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),8.66(s,1H),8.15−8.05(m,1H),7.45−7.35(m,1H),7.28−7.15(m,3H),6.31(d,J=7.5Hz,1H),4.25−4.15(m,1H),3.95−3.85(m,2H),3.43−3.30(m,2H),3.28−3.15(m,2H),2.25−2.08(m,2H),2.08−1.70(m,4H),1.55(s,9H),1.35−1.20(m,1H),0.70−0.60(m,2H),0.50−0.35(m,2H)。
実施例77 (R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
(R)-N-(1-(1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(370mg,76%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),8.69(s,1H),8.12−8.00(m,1H),7.45−7.30(m,1H),7.28−7.15(m,3H),6.40−6.27(m,1H),4.30−4.15(m,1H),3.43−3.15(m,5H),2.25−1.75(m,6H),1.55(s,9H),1.35−1.15(m,2H),1.10−0.95(m,2H)。
(R)-N-(1-(1-シクロプロピル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸の反応から、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをクリーム固体(370mg,76%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),8.69(s,1H),8.12−8.00(m,1H),7.45−7.30(m,1H),7.28−7.15(m,3H),6.40−6.27(m,1H),4.30−4.15(m,1H),3.43−3.15(m,5H),2.25−1.75(m,6H),1.55(s,9H),1.35−1.15(m,2H),1.10−0.95(m,2H)。
実施例78 tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート
EtOH(20mL)中の5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.9g,11.77mmol)、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン(3.78g,17.66mmol)及びDIPEA(6.15mL,35.31mmol)の溶液を、マイクロウェーブにおいて130℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM中に再溶解させた。有機層を水で洗浄し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、tert-ブチル (1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメートを黄色固体(3.95g,98%)として得た。MeOH(125mL)中のこの固体(3.84g,11.30mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.42g,3.96mmol)及びギ酸アンモニウム(2.85g,45.2mmol)を加えた。混合物を80℃で2.5時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcに再溶解させ、水で洗浄した。有機層を相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮し、tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメートを褐色油(3.49g,99%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(s,1H),4.63(s,1H),3.64(s,3H),3.11−3.07(m,6H),2.67(s,2H),1.77(d,J=12.8Hz,2H),1.45(s,9H),1.39−1.26(m,2H).1Hhiddenby水peak。
EtOH(20mL)中の5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.9g,11.77mmol)、4-(boc-アミノメチル)ピペリジン(3.78g,17.66mmol)及びDIPEA(6.15mL,35.31mmol)の溶液を、マイクロウェーブにおいて130℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM中に再溶解させた。有機層を水で洗浄し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、tert-ブチル (1-(1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメートを黄色固体(3.95g,98%)として得た。MeOH(125mL)中のこの固体(3.84g,11.30mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.42g,3.96mmol)及びギ酸アンモニウム(2.85g,45.2mmol)を加えた。混合物を80℃で2.5時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAcに再溶解させ、水で洗浄した。有機層を相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮し、tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメートを褐色油(3.49g,99%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(s,1H),4.63(s,1H),3.64(s,3H),3.11−3.07(m,6H),2.67(s,2H),1.77(d,J=12.8Hz,2H),1.45(s,9H),1.39−1.26(m,2H).1Hhiddenby水peak。
実施例79 tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート
DCM(10mL)中のPyBOP(2.84g,5.46mmol)及び2-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸(1.39g,4.29mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。DCM(20mL)中のtert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート(1.2g,3.90mmol)及びDIPEA(1.1mL,6.24mmol)の溶液を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメートをピンク色固体(2.32g,96%)として得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.62(s,1H),9.64(s,1H),7.23(s,1H),6.86(t,J=5.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.07(d,J=11.4Hz,2H),2.95(t,J=11.5Hz,2H),2.87(t,J=6.3Hz,2H),1.67(d,J=12.3Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(s,1H),1.40(s,9H),1.27−1.16(m,2H)。
DCM(10mL)中のPyBOP(2.84g,5.46mmol)及び2-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸(1.39g,4.29mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。DCM(20mL)中のtert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート(1.2g,3.90mmol)及びDIPEA(1.1mL,6.24mmol)の溶液を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製し、tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメートをピンク色固体(2.32g,96%)として得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.62(s,1H),9.64(s,1H),7.23(s,1H),6.86(t,J=5.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.07(d,J=11.4Hz,2H),2.95(t,J=11.5Hz,2H),2.87(t,J=6.3Hz,2H),1.67(d,J=12.3Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(s,1H),1.40(s,9H),1.27−1.16(m,2H)。
実施例80 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボン酸
実施例19−23の手順に従い、2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンゾイルクロライドで開始し、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を淡黄色固体(120mg,70%)として得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.32−7.23(m,1H),7.22−7.15(m,1H),3.88(s,3H),1.49(s,9H)。
実施例19−23の手順に従い、2,6-ジフルオロ-3-メトキシベンゾイルクロライドで開始し、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を淡黄色固体(120mg,70%)として得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.32−7.23(m,1H),7.22−7.15(m,1H),3.88(s,3H),1.49(s,9H)。
実施例81 (R)-ベンジル1-(4-(5-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート
DCM(20mL)中のPyBOP(1.31g,2.52mmol)及び2-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸(0.61g,1.89mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。DCM(20mL)中の(R)-ベンジルアゼパン-4-イルカルバメート(0.62g,1.80mmol)及びDIPEA(0.5mL,2.88mmol)の溶液を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、(R)-ベンジル1-(4-(5-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートをピンク色固体(1.04g,89%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.40(s,1H),7.75(s,1H),7.38−7.27(m,5H),5.09(s,2H),5.00−4.92(m,1H),3.91−3.84(m,1H),3.73(s,3H),3.36−3.24(m,2H),3.15−3.04(m,2H),2.19−2.03(m,2H),1.96−1.79(m,3H),1.75−1.63(m,1H),1.52(s,9H)。
DCM(20mL)中のPyBOP(1.31g,2.52mmol)及び2-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸(0.61g,1.89mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。DCM(20mL)中の(R)-ベンジルアゼパン-4-イルカルバメート(0.62g,1.80mmol)及びDIPEA(0.5mL,2.88mmol)の溶液を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/ヘキサン)によって精製し、(R)-ベンジル1-(4-(5-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートをピンク色固体(1.04g,89%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.28(s,1H),8.40(s,1H),7.75(s,1H),7.38−7.27(m,5H),5.09(s,2H),5.00−4.92(m,1H),3.91−3.84(m,1H),3.73(s,3H),3.36−3.24(m,2H),3.15−3.04(m,2H),2.19−2.03(m,2H),1.96−1.79(m,3H),1.75−1.63(m,1H),1.52(s,9H)。
実施例82 (R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
2-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸及び(R)-N-(アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドの反応から、(R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをサーモン色固体(500mg,74%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.38(s,1H),7.74(s,1H),6.41(d,J=8.2Hz,1H),4.23−4.15(m,1H),3.75(s,3H),3.38−3.29(m,2H),3.22−3.08(m,2H),2.22−2.08(m,2H),2.03−1.93(m,2H),1.88−1.69(m,2H),1.52(s,9H)。
2-ブロモ-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸及び(R)-N-(アゼパン-4-イル)-2,2,2-トリフルオロアセタミドの反応から、(R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをサーモン色固体(500mg,74%)として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),8.38(s,1H),7.74(s,1H),6.41(d,J=8.2Hz,1H),4.23−4.15(m,1H),3.75(s,3H),3.38−3.29(m,2H),3.22−3.08(m,2H),2.22−2.08(m,2H),2.03−1.93(m,2H),1.88−1.69(m,2H),1.52(s,9H)。
実施例83 (R)4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン又は(S)4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン
250mLの三ツ口丸底フラスコに、tert-ブチル 4-アミノアゼパン-1-カルボキシレート(8.80g,41.0mmol)、トリエチルアミン(29mL,0.21mol)及び塩化メチレン(20mL)を加えた。混合物を−20℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル(8.4g,49mmol)を10分にわたりシリンジによって滴加した。不均一混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応をLCMSでモニタし、反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル10%〜30%よって精製し、白色固体(6.0g,42%)を得た。
250mLの三ツ口丸底フラスコに、tert-ブチル 4-アミノアゼパン-1-カルボキシレート(8.80g,41.0mmol)、トリエチルアミン(29mL,0.21mol)及び塩化メチレン(20mL)を加えた。混合物を−20℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル(8.4g,49mmol)を10分にわたりシリンジによって滴加した。不均一混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応をLCMSでモニタし、反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル10%〜30%よって精製し、白色固体(6.0g,42%)を得た。
ラセミアゼピンを、キラルSFCを使用し、ChiralpakOJ-H(100×4.6mm,5micron)カラム、15%メタノール/CO2、200ml/分の流量、100barsの圧力、40℃で5分間分離し、2つのエナンチオマー((R)-tert-ブチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-カルボキシレート及び(S)-tert-ブチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-カルボキシレート)を得た。
100mLの丸底フラスコに、一方のエナンチオマー、ジオキサン(20mL)及び12NHCl(4mL)を加えた。混合物を2時間撹拌し、溶媒を蒸留オフした。生成物、HCl塩、(2.2g,37%)の異性体1及び(2.4g,40%)の異性体2を次の工程で直接使用した。
表1式Iの化合物101-157
実施例101 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド101
実施例113に記載の手順に従い、1H-ピラゾール-4-アミン、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸及びHATUを反応させて101を白色固体(63mg,78%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),9.71(s,1H),7.95(s,1H),7.74(s,1H),7.65−7.44(m,1H),7.27(t,J=8.4,2H).ESIMSm/z=322.0(M+1)
実施例101 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド101
実施例113に記載の手順に従い、1H-ピラゾール-4-アミン、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸及びHATUを反応させて101を白色固体(63mg,78%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),9.71(s,1H),7.95(s,1H),7.74(s,1H),7.65−7.44(m,1H),7.27(t,J=8.4,2H).ESIMSm/z=322.0(M+1)
実施例102 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド102
実施例113に記載の手順に従い、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸及びHATUを反応させて、102を白色固体(45mg,70%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.78(s,1H),8.00(d,J=37.3,1H),7.70−7.47(m,4H),7.28(t,J=8.4,2H),3.81(d,J=12.5,3H).ESIMSm/z=336.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸及びHATUを反応させて、102を白色固体(45mg,70%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.78(s,1H),8.00(d,J=37.3,1H),7.70−7.47(m,4H),7.28(t,J=8.4,2H),3.81(d,J=12.5,3H).ESIMSm/z=336.1(M+1)
実施例103 (S)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド103
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、103を白色固体(27mg,23%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),8.48(s,1H),7.86(s,1H),7.54−7.49(m,2H),7.28(t,J=12Hz,2H),3.19(d,J=8Hz,1H),3.09(d,J=8Hz,1H),2.82−2.77(m,1H),2.67−2.60(m,1H),2.43(t,J=12Hz,1H),1.84−1.81(m,1H),1.75−1.55(m,2H),1.15−1.08(m,1H).ESIMSm/z=420.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、103を白色固体(27mg,23%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.90(s,1H),8.48(s,1H),7.86(s,1H),7.54−7.49(m,2H),7.28(t,J=12Hz,2H),3.19(d,J=8Hz,1H),3.09(d,J=8Hz,1H),2.82−2.77(m,1H),2.67−2.60(m,1H),2.43(t,J=12Hz,1H),1.84−1.81(m,1H),1.75−1.55(m,2H),1.15−1.08(m,1H).ESIMSm/z=420.1(M+1)
実施例104 5-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド104
実施例113に記載の手順に従い、tert-ブチル 4-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、104を白色固体(5.4mg,10%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),8.32(dd,J=15.5,6.0,2H),7.52−7.24(m,6H),4.95(t,J=6.7,1H),3.61(s,4H),2.96(t,J=22.0,3H),2.82(t,J=6.5,2H),1.77(d,J=12.5,2H),1.58(s,1H),1.25−1.04(m,2H).ESIMSm/z=430.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、tert-ブチル 4-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、104を白色固体(5.4mg,10%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.06(s,1H),8.32(dd,J=15.5,6.0,2H),7.52−7.24(m,6H),4.95(t,J=6.7,1H),3.61(s,4H),2.96(t,J=22.0,3H),2.82(t,J=6.5,2H),1.77(d,J=12.5,2H),1.58(s,1H),1.25−1.04(m,2H).ESIMSm/z=430.1(M+1)
実施例105 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド105
実施例113に記載の手順に従い、tert-ブチル 4-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸及びHATUを反応させて、105を白色固体(4.4mg,7.4%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),8.36(s,1H),7.67−7.36(m,3H),7.27(t,J=8.6,2H),4.88(t,J=6.5,1H),3.63−3.55(m,4H),3.01(d,J=12.2,2H),2.80(t,J=6.5,2H),1.76(d,J=11.1,2H),1.55(s,1H),1.24−1.01(m,2H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、tert-ブチル 4-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸及びHATUを反応させて、105を白色固体(4.4mg,7.4%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),8.36(s,1H),7.67−7.36(m,3H),7.27(t,J=8.6,2H),4.88(t,J=6.5,1H),3.63−3.55(m,4H),3.01(d,J=12.2,2H),2.80(t,J=6.5,2H),1.76(d,J=11.1,2H),1.55(s,1H),1.24−1.01(m,2H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
実施例106 (S)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド106
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、106を白色固体(32mg,11%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),7.60−7.42(m,4H),7.27(t,J=8.7,2H),3.62(d,J=10.3,3H),3.09(dd,J=11.1,3.3,1H),3.03−2.88(m,2H),2.83(t,J=8.7,1H),2.69(dd,J=11.0,8.5,1H),1.87−1.64(m,2H),1.55(d,J=8.9,1H),1.17(dd,J=19.9,9.3,1H).ESIMSm/z=434.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、106を白色固体(32mg,11%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.80(s,1H),7.60−7.42(m,4H),7.27(t,J=8.7,2H),3.62(d,J=10.3,3H),3.09(dd,J=11.1,3.3,1H),3.03−2.88(m,2H),2.83(t,J=8.7,1H),2.69(dd,J=11.0,8.5,1H),1.87−1.64(m,2H),1.55(d,J=8.9,1H),1.17(dd,J=19.9,9.3,1H).ESIMSm/z=434.1(M+1)
実施例107 (S)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド107
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、107を白色固体(36mg,13%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.29(dd,J=8.6,7.0,1H),7.51−7.25(m,6H),3.62(d,J=13.9,3H),3.19−3.06(m,1H),2.96(dt,J=18.1,10.4,2H),2.81(d,J=9.0,1H),2.69(dd,J=16.1,7.5,1H),1.75(dd,J=24.8,8.7,2H),1.63−1.45(m,1H),1.14(dd,J=19.8,9.2,1H).ESIMSm/z=416.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、107を白色固体(36mg,13%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.29(dd,J=8.6,7.0,1H),7.51−7.25(m,6H),3.62(d,J=13.9,3H),3.19−3.06(m,1H),2.96(dt,J=18.1,10.4,2H),2.81(d,J=9.0,1H),2.69(dd,J=16.1,7.5,1H),1.75(dd,J=24.8,8.7,2H),1.63−1.45(m,1H),1.14(dd,J=19.8,9.2,1H).ESIMSm/z=416.1(M+1)
実施例108 5-アミノ-N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド108
実施例113に記載の手順に従い、tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、108を白色固体(27mg,21%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),7.60−7.37(m,4H),7.27(t,J=8.7,2H),3.62(s,3H),3.12−2.92(m,4H),2.66(dd,J=11.9,8.2,1H),1.77(d,J=9.5,2H),1.36(td,J=15.3,4.7,2H).ESIMSm/z=434.1(M+1)。
実施例113に記載の手順に従い、tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、108を白色固体(27mg,21%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),7.60−7.37(m,4H),7.27(t,J=8.7,2H),3.62(s,3H),3.12−2.92(m,4H),2.66(dd,J=11.9,8.2,1H),1.77(d,J=9.5,2H),1.36(td,J=15.3,4.7,2H).ESIMSm/z=434.1(M+1)。
実施例109 3-アミノ-N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-フェニルピコリンアミド109
実施例141の手順に従い、tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸及びフェニルボロン酸を転換して、109を白色固体(9.2mg,10%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,1H),8.27(s,1H),8.09(d,J=7.3,2H),7.93(d,J=8.8,1H),7.61(s,1H),7.53−7.27(m,4H),6.99(s,2H),3.66(d,J=6.5,3H),3.14(dd,J=21.0,9.8,3H),2.92(s,2H),1.90(d,J=10.4,2H),1.68−1.40(m,2H).ESIMSm/z=392.1(M+1)
実施例141の手順に従い、tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸及びフェニルボロン酸を転換して、109を白色固体(9.2mg,10%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,1H),8.27(s,1H),8.09(d,J=7.3,2H),7.93(d,J=8.8,1H),7.61(s,1H),7.53−7.27(m,4H),6.99(s,2H),3.66(d,J=6.5,3H),3.14(dd,J=21.0,9.8,3H),2.92(s,2H),1.90(d,J=10.4,2H),1.68−1.40(m,2H).ESIMSm/z=392.1(M+1)
実施例110 3-アミノ-N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド110
実施例141の手順に従い、tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、110を白色固体(12mg,11%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),8.06(td,J=8.1,1.9,1H),7.74(dd,J=8.7,2.2,1H),7.65(s,1H),7.51−7.21(m,5H),7.06(s,2H),3.65(d,J=7.3,3H),3.16−2.99(m,3H),2.80−2.59(m,2H),1.79(d,J=9.9,2H),1.52−1.16(m,2H).ESIMSm/z=410.1(M+1)
実施例141の手順に従い、tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、110を白色固体(12mg,11%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),8.06(td,J=8.1,1.9,1H),7.74(dd,J=8.7,2.2,1H),7.65(s,1H),7.51−7.21(m,5H),7.06(s,2H),3.65(d,J=7.3,3H),3.16−2.99(m,3H),2.80−2.59(m,2H),1.79(d,J=9.9,2H),1.52−1.16(m,2H).ESIMSm/z=410.1(M+1)
実施例111 (S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド111
実施例141の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、111を白色固体(29mg,20%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.80(d,J=17.7,1H),8.06(td,J=8.3,1.9,1H),7.74(dd,J=8.7,2.2,1H),7.64(d,J=12.2,1H),7.48−7.38(m,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.3,3.7,3H),7.07(s,2H),3.67(s,3H),3.11(dd,J=10.7,3.4,1H),3.07−2.88(m,2H),2.88−2.74(m,1H),2.74(s,1H),1.77(ddd,J=33.8,9.1,4.0,2H),1.57(dd,J=21.5,11.7,1H),1.22−1.06(m,1H).ESIMSm/z=410.1(M+1)
実施例141の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、111を白色固体(29mg,20%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.80(d,J=17.7,1H),8.06(td,J=8.3,1.9,1H),7.74(dd,J=8.7,2.2,1H),7.64(d,J=12.2,1H),7.48−7.38(m,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.3,3.7,3H),7.07(s,2H),3.67(s,3H),3.11(dd,J=10.7,3.4,1H),3.07−2.88(m,2H),2.88−2.74(m,1H),2.74(s,1H),1.77(ddd,J=33.8,9.1,4.0,2H),1.57(dd,J=21.5,11.7,1H),1.22−1.06(m,1H).ESIMSm/z=410.1(M+1)
実施例112 (R)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド112
実施例141の手順に従い、(R)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、112を白色固体(26mg,18%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.80(d,J=17.5,1H),8.06(td,J=8.3,1.8,1H),7.74(dd,J=8.7,2.2,1H),7.69−7.60(m,1H),7.50−7.37(m,1H),7.37−7.20(m,3H),7.07(s,2H),3.67(s,3H),3.12(dd,J=10.8,3.4,1H),2.98(qd,J=11.3,5.0,2H),2.90−2.76(m,1H),2.76−2.63(m,1H),1.93−1.66(m,2H),1.57(dd,J=21.7,12.5,1H),1.12(td,J=13.0,3.6,1H).ESIMSm/z=410.1(M+1)
実施例141の手順に従い、(R)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、112を白色固体(26mg,18%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.80(d,J=17.5,1H),8.06(td,J=8.3,1.8,1H),7.74(dd,J=8.7,2.2,1H),7.69−7.60(m,1H),7.50−7.37(m,1H),7.37−7.20(m,3H),7.07(s,2H),3.67(s,3H),3.12(dd,J=10.8,3.4,1H),2.98(qd,J=11.3,5.0,2H),2.90−2.76(m,1H),2.76−2.63(m,1H),1.93−1.66(m,2H),1.57(dd,J=21.7,12.5,1H),1.12(td,J=13.0,3.6,1H).ESIMSm/z=410.1(M+1)
実施例113 5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド113
tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート(410mg,1.32mmol)、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(496mg,1.40mmol)及びHATU(1.51g,4.00mmol)を有する100mLの丸底フラスコに、塩化メチレン(20mL)及びジイソプロピルエチルアミン(1.30g,10.0mmol)を加えた。反応混合物を24時間室温で撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜95%によって精製し、黄色油(598mg,71%)を得た。50mLの丸底フラスコに、アミド(598mg,0.923mmol)、ジオキサン(10mL)及び塩酸(1mL,32.4mmol)を入れた。混合物を60℃で2時間撹拌し、溶媒を蒸留オフした。粗生成物を逆相HPLC(0.1%のNH4OHを用いる水中に40%〜80%のMeOH)によって精製し、113を白色固体(90mg,22%)として得た。1HNMR(400MHz,DMSO)1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),8.46(s,1H),7.61−7.43(m,3H),7.27(t,J=8.8,2H),3.65(s,3H),3.19−3.04(m,6H),1.99−1.70(m,2H),1.59(dd,J=14.1,9.0,3H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート(410mg,1.32mmol)、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(496mg,1.40mmol)及びHATU(1.51g,4.00mmol)を有する100mLの丸底フラスコに、塩化メチレン(20mL)及びジイソプロピルエチルアミン(1.30g,10.0mmol)を加えた。反応混合物を24時間室温で撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜95%によって精製し、黄色油(598mg,71%)を得た。50mLの丸底フラスコに、アミド(598mg,0.923mmol)、ジオキサン(10mL)及び塩酸(1mL,32.4mmol)を入れた。混合物を60℃で2時間撹拌し、溶媒を蒸留オフした。粗生成物を逆相HPLC(0.1%のNH4OHを用いる水中に40%〜80%のMeOH)によって精製し、113を白色固体(90mg,22%)として得た。1HNMR(400MHz,DMSO)1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),8.46(s,1H),7.61−7.43(m,3H),7.27(t,J=8.8,2H),3.65(s,3H),3.19−3.04(m,6H),1.99−1.70(m,2H),1.59(dd,J=14.1,9.0,3H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
実施例114 3-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド114
実施例141に記載の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸、及び2-フルオロフェニルボロン酸を転換して、114を白色固体(21mg,26%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),8.05(dd,J=11.3,4.9,1H),7.75(dd,J=8.8,2.1,1H),7.32(td,J=7.6,3.7,3H),7.07(s,2H),3.69(s,3H),3.27−3.07(m,4H),2.13−1.51(m,7H).ESIMSm/z=424.1(M+1)
実施例141に記載の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸、及び2-フルオロフェニルボロン酸を転換して、114を白色固体(21mg,26%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),8.05(dd,J=11.3,4.9,1H),7.75(dd,J=8.8,2.1,1H),7.32(td,J=7.6,3.7,3H),7.07(s,2H),3.69(s,3H),3.27−3.07(m,4H),2.13−1.51(m,7H).ESIMSm/z=424.1(M+1)
実施例115 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド115
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、115を白色固体(11mg,11%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.34(s,1H),7.70−7.40(m,3H),7.38(s,1H),7.26(t,J=8.6,1H),3.99(d,J=6.1,2H),3.68−3.54(m,3H),3.04(d,J=12.5,3H),2.70−2.53(m,2H),1.99−1.66(m,2H),1.27(dd,J=21.3,12.3,2H).ESIMSm/z=449.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、115を白色固体(11mg,11%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),8.34(s,1H),7.70−7.40(m,3H),7.38(s,1H),7.26(t,J=8.6,1H),3.99(d,J=6.1,2H),3.68−3.54(m,3H),3.04(d,J=12.5,3H),2.70−2.53(m,2H),1.99−1.66(m,2H),1.27(dd,J=21.3,12.3,2H).ESIMSm/z=449.1(M+1)
実施例116 3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド116
実施例141の手順に従い、tert-ブチル 4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、116を白色固体(10mg,14%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.05(t,J=7.5,1H),7.73(dd,J=8.8,1.9,1H),7.66−7.38(m,3H),7.38−7.25(m,3H),7.03(s,2H),4.43−4.20(m,1H),3.63(s,3H),2.96−2.79(m,2H),2.39(dd,J=26.9,16.6,2H),1.92(d,J=12.0,2H),1.55(td,J=13.2,3.9,2H).ESIMSm/z=411.1(M+1)
実施例141の手順に従い、tert-ブチル 4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、116を白色固体(10mg,14%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.05(t,J=7.5,1H),7.73(dd,J=8.8,1.9,1H),7.66−7.38(m,3H),7.38−7.25(m,3H),7.03(s,2H),4.43−4.20(m,1H),3.63(s,3H),2.96−2.79(m,2H),2.39(dd,J=26.9,16.6,2H),1.92(d,J=12.0,2H),1.55(td,J=13.2,3.9,2H).ESIMSm/z=411.1(M+1)
実施例117 3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド117
実施例141の手順に従い、tert-ブチル 4-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を反応させて3-アミノ-6-ブロモ-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドを得て、これをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させて、117を白色固体(6.7mg,7.2%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.10(t,J=7.2,1H),7.71(dt,J=37.9,19.0,1H),7.60−7.25(m,5H),7.03(s,2H),3.97(d,J=6.2,2H),3.72−3.42(m,3H),2.76(t,J=31.9,2H),2.36(t,J=12.2,2H),1.88−1.53(m,3H),1.25−0.99(m,2H).ESIMSm/z=425.1(M+1)
実施例141の手順に従い、tert-ブチル 4-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を反応させて3-アミノ-6-ブロモ-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドを得て、これをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させて、117を白色固体(6.7mg,7.2%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.10(t,J=7.2,1H),7.71(dt,J=37.9,19.0,1H),7.60−7.25(m,5H),7.03(s,2H),3.97(d,J=6.2,2H),3.72−3.42(m,3H),2.76(t,J=31.9,2H),2.36(t,J=12.2,2H),1.88−1.53(m,3H),1.25−0.99(m,2H).ESIMSm/z=425.1(M+1)
実施例118 3-アミノ-N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-ブロモピラジン-2-カルボキサミド118
実施例141の手順に従い、tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミンを転換して、118を白色固体(0.83mg,0.5%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=396.1(M+1)
実施例141の手順に従い、tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミンを転換して、118を白色固体(0.83mg,0.5%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=396.1(M+1)
実施例119 (S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド119
(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート(100mg,0.34mmol)、3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸(111mg,0.51mmol)及びHATU(0.39g,1.02mmol)を有する50mLの丸底フラスコに、塩化メチレン(10mL)及びジイソプロピルエチルアミン(0.18g,1.35mmol)を加えた。反応混合物を24時間室温で撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜95%によって精製し、カップリング産物アミドを白色固体(153mg,91%)として得た。
(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート(100mg,0.34mmol)、3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸(111mg,0.51mmol)及びHATU(0.39g,1.02mmol)を有する50mLの丸底フラスコに、塩化メチレン(10mL)及びジイソプロピルエチルアミン(0.18g,1.35mmol)を加えた。反応混合物を24時間室温で撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜95%によって精製し、カップリング産物アミドを白色固体(153mg,91%)として得た。
10mLのマイクロウェーブバイアルに、アミド(153mg,0.31mmol)、2-フルオロフェニルボロン酸(130mg,0.93mmol)、ジクロロ[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(50mg,0.062mmol)、2MのNa2CO3溶液(1mL)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を入れた。混合物をマイクロウェーブで30分間、130℃に照射し、混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜95%によって精製し、Boc-アミノピペリジン中間体を褐色油として得た。
50mLの丸底フラスコに、Boc-アミノピペリジン中間体、ジオキサン(4mL)及び塩酸(0.5mL,16mmol)を入れた。混合物を60℃で2時間撹拌し、溶媒を蒸留オフした。粗生成物を逆相HPLC(0.1%のNH4OHを用いる水中に40%〜80%のMeOH)によって精製し、119を白色固体(9.0mg,9.5%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69(d,J=2.3,1H),8.16(t,J=7.9,1H),7.74(s,2H),7.58−7.41(m,2H),7.35(dd,J=13.7,5.5,2H),3.66(s,3H),3.13(d,J=7.7,2H),3.05−2.76(m,4H),2.70(dd,J=18.8,10.2,1H),1.89−1.65(m,2H),1.56(d,J=10.4,1H),1.24−1.05(m,1H).ESIMSm/z=411.1(M+1)
実施例120 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド120
実施例113に記載の手順に従い、tert-ブチル 4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、120を白色固体(20mg,9.0%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),7.64−7.40(m,3H),7.27(t,J=8.7,2H),4.39−4.11(m,1H),3.60(s,3H),2.94(dt,J=12.5,3.9,2H),2.50−2.40(m,2H),2.03−1.81(m,2H),1.53(td,J=13.2,4.0,2H).ESIMSm/z=435.1(M+1)。
実施例113に記載の手順に従い、tert-ブチル 4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、120を白色固体(20mg,9.0%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.62(s,1H),7.64−7.40(m,3H),7.27(t,J=8.7,2H),4.39−4.11(m,1H),3.60(s,3H),2.94(dt,J=12.5,3.9,2H),2.50−2.40(m,2H),2.03−1.81(m,2H),1.53(td,J=13.2,4.0,2H).ESIMSm/z=435.1(M+1)。
実施例121 (S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-ブロモピラジン-2-カルボキサミド121
実施例141の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメートを転換して、121を白色固体(153mg,91%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=396.1(M+1)
実施例141の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメートを転換して、121を白色固体(153mg,91%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=396.1(M+1)
実施例122 3-アミノ-N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド122
実施例141の手順に従い、Boc保護1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミン、表題化合物を転換して、122を白色固体(9.0mg,9.5%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69(d,J=2.3,1H),8.16(t,J=7.9,1H),7.74(s,2H),7.58−7.41(m,2H),7.35(dd,J=13.7,5.5,2H),3.66(s,3H),3.13(d,J=7.7,2H),3.05−2.76(m,4H),2.70(dd,J=18.8,10.2,1H),1.89−1.65(m,2H),1.56(d,J=10.4,1H),1.24−1.05(m,1H).ESIMSm/z=411.1(M+1)
実施例141の手順に従い、Boc保護1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミン、表題化合物を転換して、122を白色固体(9.0mg,9.5%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69(d,J=2.3,1H),8.16(t,J=7.9,1H),7.74(s,2H),7.58−7.41(m,2H),7.35(dd,J=13.7,5.5,2H),3.66(s,3H),3.13(d,J=7.7,2H),3.05−2.76(m,4H),2.70(dd,J=18.8,10.2,1H),1.89−1.65(m,2H),1.56(d,J=10.4,1H),1.24−1.05(m,1H).ESIMSm/z=411.1(M+1)
実施例123 (S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド123
実施例141の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメートを転換して、123を白色固体(4.4mg,40%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=351.1(M+1)
実施例141の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメートを転換して、123を白色固体(4.4mg,40%)として2工程にわたって得た。ESIMSm/z=351.1(M+1)
実施例124 (R)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド124
実施例141の手順に従い、(R)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、124を白色固体(36mg,32%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.96(td,J=8.3,1.7,1H),7.81−7.66(m,2H),7.53−7.23(m,4H),7.03(s,2H),3.65(s,3H),3.44(m,3H),2.81(dt,J=69.2,34.6,1H),1.96(tt,J=21.1,10.6,2H),1.65(ddd,J=16.0,7.6,4.0,1H).ESIMSm/z=396.1(M+1)
実施例141の手順に従い、(R)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、124を白色固体(36mg,32%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.96(td,J=8.3,1.7,1H),7.81−7.66(m,2H),7.53−7.23(m,4H),7.03(s,2H),3.65(s,3H),3.44(m,3H),2.81(dt,J=69.2,34.6,1H),1.96(tt,J=21.1,10.6,2H),1.65(ddd,J=16.0,7.6,4.0,1H).ESIMSm/z=396.1(M+1)
実施例125 (S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド125
実施例141の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、125を白色固体(50mg,44%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.96(td,J=8.3,1.8,1H),7.81−7.59(m,2H),7.55−7.12(m,4H),7.03(s,2H),3.65(s,3H),3.44(m,4H),2.85(dd,J=9.4,2.8,1H),1.96(tt,J=21.1,10.6,1H),1.77−1.49(m,1H).ESIMSm/z=396.1(M+1)
実施例141の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、125を白色固体(50mg,44%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.96(td,J=8.3,1.8,1H),7.81−7.59(m,2H),7.55−7.12(m,4H),7.03(s,2H),3.65(s,3H),3.44(m,4H),2.85(dd,J=9.4,2.8,1H),1.96(tt,J=21.1,10.6,1H),1.77−1.49(m,1H).ESIMSm/z=396.1(M+1)
実施例126 (R)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド126
実施例113に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、126を白色固体(38mg,32%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J=19.5,1H),7.62−7.45(m,3H),7.28(t,J=8.7,2H),3.63(s,3H),3.53(s,1H),3.20(dt,J=8.9,4.4,2H),2.84(d,J=10.2,2H),2.05−1.84(m,2H),1.75(s,2H).ESIMSm/z=420.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、126を白色固体(38mg,32%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J=19.5,1H),7.62−7.45(m,3H),7.28(t,J=8.7,2H),3.63(s,3H),3.53(s,1H),3.20(dt,J=8.9,4.4,2H),2.84(d,J=10.2,2H),2.05−1.84(m,2H),1.75(s,2H).ESIMSm/z=420.1(M+1)
実施例127 (S)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド127
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、127を白色固体(20mg,17%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J=19.5,1H),7.62−7.45(m,3H),7.28(t,J=8.7,2H),3.63(s,3H),3.53(s,1H),3.20(dt,J=8.9,4.4,2H),2.84(d,J=10.2,2H),2.05−1.84(m,2H),1.75(s,2H).ESIMSm/z=420.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させて、127を白色固体(20mg,17%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J=19.5,1H),7.62−7.45(m,3H),7.28(t,J=8.7,2H),3.63(s,3H),3.53(s,1H),3.20(dt,J=8.9,4.4,2H),2.84(d,J=10.2,2H),2.05−1.84(m,2H),1.75(s,2H).ESIMSm/z=420.1(M+1)
実施例128 (S)-3-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド128
実施例141の手順に従い、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメート、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させて、128を白色固体(27mg,15%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),8.04(t,J=8.0,1H),7.81−7.60(m,2H),7.38(ddd,J=22.0,13.3,7.2,5H),7.07(s,4H),3.68(s,3H),3.15−2.94(m,3H),2.75(dt,J=17.3,10.2,3H),2.01−1.47(m,4H),1.25−1.01(m,1H).ESIMSm/z=424.1(M+1)
実施例141の手順に従い、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメート、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させて、128を白色固体(27mg,15%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),8.04(t,J=8.0,1H),7.81−7.60(m,2H),7.38(ddd,J=22.0,13.3,7.2,5H),7.07(s,4H),3.68(s,3H),3.15−2.94(m,3H),2.75(dt,J=17.3,10.2,3H),2.01−1.47(m,4H),1.25−1.01(m,1H).ESIMSm/z=424.1(M+1)
実施例129 (R)-3-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド129
実施例141の手順に従い、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメート、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させて、129を白色固体(33mg,18%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),8.03(dt,J=9.6,4.8,1H),7.81−7.60(m,2H),7.49−7.20(m,4H),7.07(s,2H),3.67(s,3H),3.30−3.20(m,2H),3.15−2.96(m,3H),2.73(dd,J=25.7,14.9,1H),1.92−1.44(m,4H),1.03(dd,J=21.1,10.1,1H).ESIMSm/z=424.1(M+1)
実施例141の手順に従い、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメート、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させて、129を白色固体(33mg,18%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),8.03(dt,J=9.6,4.8,1H),7.81−7.60(m,2H),7.49−7.20(m,4H),7.07(s,2H),3.67(s,3H),3.30−3.20(m,2H),3.15−2.96(m,3H),2.73(dd,J=25.7,14.9,1H),1.92−1.44(m,4H),1.03(dd,J=21.1,10.1,1H).ESIMSm/z=424.1(M+1)
実施例130 3-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド130
実施例141の手順に従い、tert-ブチル (1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、130を白色固体(29mg,16%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.83(d,J=16.2,1H),8.47(s,0H),8.04(dd,J=15.8,8.0,1H),7.69(dd,J=37.1,16.6,2H),7.51−7.27(m,5H),7.09(s,2H),3.66(s,3H),3.06(dd,J=21.6,10.3,6H),1.74(t,J=17.5,2H),1.28(dd,J=39.1,27.5,3H).ESIMSm/z=424.1(M+1)
実施例141の手順に従い、tert-ブチル (1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、130を白色固体(29mg,16%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.83(d,J=16.2,1H),8.47(s,0H),8.04(dd,J=15.8,8.0,1H),7.69(dd,J=37.1,16.6,2H),7.51−7.27(m,5H),7.09(s,2H),3.66(s,3H),3.06(dd,J=21.6,10.3,6H),1.74(t,J=17.5,2H),1.28(dd,J=39.1,27.5,3H).ESIMSm/z=424.1(M+1)
実施例131 (S)-5-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド131
実施例113に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、131を白色固体(12mg,6.2%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J=4.0,1H),7.60−7.42(m,4H),7.28(t,J=8.8,2H),3.63(d,J=3.3,3H),3.24−2.81(m,4H),2.77−2.61(m,2H),1.84−1.42(m,4H),1.03(d,J=10.6,1H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、131を白色固体(12mg,6.2%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J=4.0,1H),7.60−7.42(m,4H),7.28(t,J=8.8,2H),3.63(d,J=3.3,3H),3.24−2.81(m,4H),2.77−2.61(m,2H),1.84−1.42(m,4H),1.03(d,J=10.6,1H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
実施例132 R-5-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド132
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、132を白色固体(9.6mg,5.0%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J=4.0,1H),7.60−7.42(m,4H),7.28(t,J=8.8,2H),3.63(d,J=3.3,3H),3.24−2.80(m,4H),2.77−2.61(m,2H),1.82−1.42(m,4H),1.03(d,J=10.6,1H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、132を白色固体(9.6mg,5.0%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J=4.0,1H),7.60−7.42(m,4H),7.28(t,J=8.8,2H),3.63(d,J=3.3,3H),3.24−2.80(m,4H),2.77−2.61(m,2H),1.82−1.42(m,4H),1.03(d,J=10.6,1H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
実施例133 5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド133
実施例113に記載の手順に従い、tert-ブチル (1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、133を白色固体(40mg,21%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.76(d,J=6.8,1H),7.62−7.38(m,4H),7.38−7.16(m,2H),3.63(s,3H),3.15−2.94(m,5H),2.88(t,J=6.4,1H),1.86−1.60(m,2H),1.42−1.05(m,3H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、tert-ブチル (1-(4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、133を白色固体(40mg,21%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.76(d,J=6.8,1H),7.62−7.38(m,4H),7.38−7.16(m,2H),3.63(s,3H),3.15−2.94(m,5H),2.88(t,J=6.4,1H),1.86−1.60(m,2H),1.42−1.05(m,3H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
実施例134 (S)-3-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド134
実施例141の手順に従い、(S)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、134を白色固体(76mg,48%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.75(s,1H),8.05(t,J=7.9,1H),7.73(dd,J=8.7,2.0,1H),7.57(s,1H),7.49−7.22(m,4H),7.07(s,2H),3.65(s,3H),3.33−3.18(m,4H),3.00(dd,J=8.8,6.3,2H),2.23(dt,J=13.9,7.0,1H),1.97(td,J=12.5,7.1,1H),1.68−1.55(m,1H).ESIMSm/z=410.1(M+1)
実施例141の手順に従い、(S)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、134を白色固体(76mg,48%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.75(s,1H),8.05(t,J=7.9,1H),7.73(dd,J=8.7,2.0,1H),7.57(s,1H),7.49−7.22(m,4H),7.07(s,2H),3.65(s,3H),3.33−3.18(m,4H),3.00(dd,J=8.8,6.3,2H),2.23(dt,J=13.9,7.0,1H),1.97(td,J=12.5,7.1,1H),1.68−1.55(m,1H).ESIMSm/z=410.1(M+1)
実施例135 R-5-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド135
実施例113に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、135を白色固体(39mg,27%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),7.61−7.45(m,3H),7.41(d,J=5.1,1H),7.28(t,J=8.6,2H),3.62(s,3H),3.30−3.20(m,4H),2.97(dt,J=19.0,9.5,1H),2.61(d,J=6.9,1H),2.34−2.18(m,1H),1.96(tt,J=29.5,14.8,1H),1.58(dq,J=14.3,7.2,1H).ESIMSm/z=434.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、135を白色固体(39mg,27%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),7.61−7.45(m,3H),7.41(d,J=5.1,1H),7.28(t,J=8.6,2H),3.62(s,3H),3.30−3.20(m,4H),2.97(dt,J=19.0,9.5,1H),2.61(d,J=6.9,1H),2.34−2.18(m,1H),1.96(tt,J=29.5,14.8,1H),1.58(dq,J=14.3,7.2,1H).ESIMSm/z=434.1(M+1)
実施例136 (R)-3-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド136
実施例141の手順に従い、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、136を白色固体(51mg,37%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.75(s,1H),8.04(dd,J=11.3,4.6,1H),7.73(dd,J=8.7,2.0,1H),7.57(s,1H),7.51−7.23(m,4H),7.07(s,2H),3.65(s,3H),3.30−3.20(m,3H),3.00(dd,J=8.8,6.3,2H),2.35−2.12(m,2H),1.97(td,J=12.4,7.2,1H),1.56(tt,J=40.8,20.4,1H).ESIMSm/z=410.1(M+1)
実施例141の手順に従い、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、136を白色固体(51mg,37%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.75(s,1H),8.04(dd,J=11.3,4.6,1H),7.73(dd,J=8.7,2.0,1H),7.57(s,1H),7.51−7.23(m,4H),7.07(s,2H),3.65(s,3H),3.30−3.20(m,3H),3.00(dd,J=8.8,6.3,2H),2.35−2.12(m,2H),1.97(td,J=12.4,7.2,1H),1.56(tt,J=40.8,20.4,1H).ESIMSm/z=410.1(M+1)
実施例137 (S)-5-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド137
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、137を白色固体(56mg,33%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),7.61−7.45(m,3H),7.41(d,J=5.1,1H),7.28(t,J=8.6,2H),3.62(s,3H),3.31−3.20(m,4H),2.98(dt,J=19.0,9.5,1H),2.61(d,J=6.9,1H),2.34−2.19(m,1H),1.96(tt,J=29.5,14.8,1H),1.60(dq,J=14.3,7.2,1H).ESIMSm/z=434.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)メチルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、137を白色固体(56mg,33%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),7.61−7.45(m,3H),7.41(d,J=5.1,1H),7.28(t,J=8.6,2H),3.62(s,3H),3.31−3.20(m,4H),2.98(dt,J=19.0,9.5,1H),2.61(d,J=6.9,1H),2.34−2.19(m,1H),1.96(tt,J=29.5,14.8,1H),1.60(dq,J=14.3,7.2,1H).ESIMSm/z=434.1(M+1)
実施例138 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド138
実施例113に記載の手順に従い、1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、138を白色固体(10mg,9%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.36(s,1H),7.86(s,0H),7.67−7.41(m,1H),7.28(t,J=8.4,1H),5.46−5.26(m,2H),4.90(s,1H),4.40(d,J=5.7,2H).ESIMSm/z=378.0(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、138を白色固体(10mg,9%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.36(s,1H),7.86(s,0H),7.67−7.41(m,1H),7.28(t,J=8.4,1H),5.46−5.26(m,2H),4.90(s,1H),4.40(d,J=5.7,2H).ESIMSm/z=378.0(M+1)
実施例139 (S)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド139
実施例140に記載の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、139を白色固体(42mg,25%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),7.62−7.44(m,4H),7.28(t,J=8.7,2H),3.66(d,J=17.1,3H),3.21−2.93(m,5H),1.93−1.73(m,3H),1.69−1.40(m,3H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
実施例140に記載の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、139を白色固体(42mg,25%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),7.62−7.44(m,4H),7.28(t,J=8.7,2H),3.66(d,J=17.1,3H),3.21−2.93(m,5H),1.93−1.73(m,3H),1.69−1.40(m,3H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
実施例140 R-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド140
実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート(154mg,0.45mmol)、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(168mg,0.47mmol)及びHATU(0.51g,1.30mmol)を有する100mLの丸底フラスコに、塩化メチレン(10mL)及びジイソプロピルエチルアミン(0.44g,3.40mmol)を加えた。反応混合物を24時間室温で撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜95%によって精製し黄色油(270mg,88%)を得た。
実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート(154mg,0.45mmol)、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(168mg,0.47mmol)及びHATU(0.51g,1.30mmol)を有する100mLの丸底フラスコに、塩化メチレン(10mL)及びジイソプロピルエチルアミン(0.44g,3.40mmol)を加えた。反応混合物を24時間室温で撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜95%によって精製し黄色油(270mg,88%)を得た。
50mLの丸底フラスコに、アミド(270mg,0.40mmol)、塩化メチレン(8mL)及びCH2Cl2中の1Mの三臭化ホウ素溶液(1mL,1.19mmol)を加えた。混合物を5時間撹拌し、溶媒を蒸留オフした。粗生成物を逆相HPLC(0.1%のNH4OHを用いる水中に40%〜80%のMeOH)によって精製し、140を白色固体(50mg,33%)として得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),7.62−7.44(m,4H),7.28(t,J=8.7,2H),3.66(d,J=17.1,3H),3.21−2.93(m,5H),1.93−1.73(m,3H),1.69−1.40(m,3H).ESIMSm/z=448.1(M+1)
実施例141 (R)-3-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド141
実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート(60mg,0.17mmol)、3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸(42mg,0.19mmol)及びHATU(0.27g,1.30mmol)を有する50mLの丸底フラスコに、塩化メチレン(10mL)及びジイソプロピルエチルアミン(0.18g,1.4mmol)を加えた。反応混合物を24時間室温で撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜95%によって精製し、白色固体(75mg,79%)を得た。
実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート(60mg,0.17mmol)、3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボン酸(42mg,0.19mmol)及びHATU(0.27g,1.30mmol)を有する50mLの丸底フラスコに、塩化メチレン(10mL)及びジイソプロピルエチルアミン(0.18g,1.4mmol)を加えた。反応混合物を24時間室温で撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜95%によって精製し、白色固体(75mg,79%)を得た。
10mLのマイクロウェーブバイアルに、アミド(75mg,0.14mmol)、2-フルオロフェニルボロン酸(59mg,0.42mmol)、ジクロロ[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(23mg,0.028mmol)、2MのNa2CO3溶液(1mL)及び1,2-ジメトキシエタン(3mL)を加えた。混合物をマイクロウェーブで30分間、130℃に照射し、混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル20%〜95%によって精製し、褐色油を得た。
50mLの丸底フラスコに、ピラジンブロマイド、塩化メチレン(4mL)及びCH2Cl2中の1Mの三臭化ホウ素溶液(0.92mL,0.9mmol)を入れた。混合物を5時間撹拌し、溶媒を蒸留オフした。粗生成物を逆相HPLC(0.1%のNH4OHを用いる水中に40%〜80%のMeOH)によって精製し、141(23mg,39%)を白色固体として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J=2.4,1H),8.11(td,J=8.1,1.8,1H),7.76(s,2H),7.57(d,J=8.1,1H),7.47(dd,J=13.3,5.7,1H),7.42−7.28(m,2H),3.67(s,3H),3.26−2.95(m,5H),1.96−1.73(m,3H),1.54(ddd,J=14.4,12.4,4.9,3H).ESIMSm/z=425.1(M+1)
実施例142 (S)-3-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド142
実施例141の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、142を白色固体(54mg,69%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),8.05(t,J=7.3,1H),7.74(dd,J=8.7,2.1,1H),7.60(s,1H),7.50−6.80(m,2H),6.58(s,3H),3.69(s,3H),3.27−3.13(m,4H),1.85(ddd,J=42.7,41.6,18.5,7H).ESIMSm/z=424.1(M+1)
実施例141の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、142を白色固体(54mg,69%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),8.05(t,J=7.3,1H),7.74(dd,J=8.7,2.1,1H),7.60(s,1H),7.50−6.80(m,2H),6.58(s,3H),3.69(s,3H),3.27−3.13(m,4H),1.85(ddd,J=42.7,41.6,18.5,7H).ESIMSm/z=424.1(M+1)
実施例143 (S)-3-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド143
実施例141の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを転換して、143を白色固体(13mg,22%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J=2.4,1H),8.11(td,J=8.1,1.8,1H),7.76(s,2H),7.57(d,J=8.1,1H),7.47(dd,J=13.3,5.7,1H),7.42−7.28(m,2H),3.67(s,3H),3.26−2.95(m,5H),1.96−1.73(m,3H),1.54(ddd,J=14.4,12.4,4.9,3H).ESIMSm/z=425.1(M+1)
実施例141の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを転換して、143を白色固体(13mg,22%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.68(d,J=2.4,1H),8.11(td,J=8.1,1.8,1H),7.76(s,2H),7.57(d,J=8.1,1H),7.47(dd,J=13.3,5.7,1H),7.42−7.28(m,2H),3.67(s,3H),3.26−2.95(m,5H),1.96−1.73(m,3H),1.54(ddd,J=14.4,12.4,4.9,3H).ESIMSm/z=425.1(M+1)
実施例144 R-5-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド144
実施例113に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、144を白色固体(32mg,11%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),7.63−7.42(m,4H),7.27(t,J=8.7,2H),3.62(d,J=10.3,3H),3.07(dd,J=11.1,3.3,1H),3.03−2.80(m,2H),2.83(t,J=8.7,1H),2.69(dd,J=11.0,8.5,1H),1.87−1.64(m,2H),1.55(d,J=8.9,1H),1.17(dd,J=19.9,9.3,1H).ESIMSm/z=434.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル 1-(1-メチル-4-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、144を白色固体(32mg,11%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),7.63−7.42(m,4H),7.27(t,J=8.7,2H),3.62(d,J=10.3,3H),3.07(dd,J=11.1,3.3,1H),3.03−2.80(m,2H),2.83(t,J=8.7,1H),2.69(dd,J=11.0,8.5,1H),1.87−1.64(m,2H),1.55(d,J=8.9,1H),1.17(dd,J=19.9,9.3,1H).ESIMSm/z=434.1(M+1)
実施例145 (R)-3-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド145
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、145を白色固体(21mg,26%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),8.05(dd,J=11.3,4.9,1H),7.75(dd,J=8.8,2.1,1H),7.32(td,J=7.6,3.7,3H),7.07(s,2H),3.69(s,3H),3.27−3.07(m,4H),2.13−1.51(m,7H).ESIMSm/z=424.1(M+1)
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸を転換して、145を白色固体(21mg,26%)として3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),8.05(dd,J=11.3,4.9,1H),7.75(dd,J=8.8,2.1,1H),7.32(td,J=7.6,3.7,3H),7.07(s,2H),3.69(s,3H),3.27−3.07(m,4H),2.13−1.51(m,7H).ESIMSm/z=424.1(M+1)
実施例146 (R)-N-(5-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド146
実施例113に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメートで開始し、2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を転換して、146を白色固体(9.7mg,5.0%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),8.65(s,1H),8.30(s,1H),7.75−7.62(m,1H),7.39(dd,J=19.2,10.4,3H),3.64(d,J=7.7,3H),3.22(d,J=11.6,3H),3.11−2.92(m,3H),2.82−2.64(m,3H),1.76(dd,J=38.1,20.2,3H),1.55(d,J=10.0,1H),1.11(d,J=10.5,1H).ESIMSm/z=433.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-3-イル)メチルカルバメートで開始し、2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を転換して、146を白色固体(9.7mg,5.0%)として2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),8.65(s,1H),8.30(s,1H),7.75−7.62(m,1H),7.39(dd,J=19.2,10.4,3H),3.64(d,J=7.7,3H),3.22(d,J=11.6,3H),3.11−2.92(m,3H),2.82−2.64(m,3H),1.76(dd,J=38.1,20.2,3H),1.55(d,J=10.0,1H),1.11(d,J=10.5,1H).ESIMSm/z=433.1(M+1)
実施例147 (R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート147
実施例140に記載の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを転換して、147を白色固体として(26mg,32%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),7.59−7.42(m,4H),7.29(dt,J=17.1,7.3,7H),4.99(s,2H),3.65(s,4H),3.28−3.05(m,4H),2.05−1.75(m,3H),1.68(dd,J=20.2,10.3,3H).ESIMSm/z=582.1(M+1)
実施例140に記載の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを転換して、147を白色固体として(26mg,32%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),7.59−7.42(m,4H),7.29(dt,J=17.1,7.3,7H),4.99(s,2H),3.65(s,4H),3.28−3.05(m,4H),2.05−1.75(m,3H),1.68(dd,J=20.2,10.3,3H).ESIMSm/z=582.1(M+1)
実施例148 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド148
実施例140に記載の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート、2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを転換して、148を白色固体として(3.6mg,2.6%)2工程にわたって得た。ESIMSm/z=433.1(M+1)
実施例140に記載の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート、2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを転換して、148を白色固体として(3.6mg,2.6%)2工程にわたって得た。ESIMSm/z=433.1(M+1)
実施例149 (S)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド149
実施例140に記載の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート、2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを転換して、149を白色固体として(2.1mg,1.5%)2工程にわたって得た。ESIMSm/z=433.1(M+1)
実施例140に記載の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート、2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを転換して、149を白色固体として(2.1mg,1.5%)2工程にわたって得た。ESIMSm/z=433.1(M+1)
実施例150 5-アミノ-N-(5-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド150
実施例113に記載の手順に従い、tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、150を白色固体として(30mg,32%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),7.64−7.36(m,4H),7.29(t,J=8.7,2H),3.56(s,3H),3.46−3.31(m,2H),3.13(t,J=15.2,2H),1.93(s,1H),1.41(s,2H).ESIMSm/z=431.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバメート、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸、及びHATUを反応させ、150を白色固体として(30mg,32%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),7.64−7.36(m,4H),7.29(t,J=8.7,2H),3.56(s,3H),3.46−3.31(m,2H),3.13(t,J=15.2,2H),1.93(s,1H),1.41(s,2H).ESIMSm/z=431.1(M+1)
実施例151 3-アミノ-N-(5-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド151
実施例141の手順に従い、tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、151を白色固体として(32mg,35%)3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),8.06(t,J=7.8,1H),7.75(d,J=8.5,1H),7.66−7.25(m,5H),7.06(s,2H),3.59(s,3H),3.40(t,J=10.6,2H),3.17(d,J=8.5,2H),2.09(s,1H),1.44(s,2H).ESIMSm/z=408.1(M+1)
実施例141の手順に従い、tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸をカップリングさせ、中間体アミドをパラジウム触媒Suzuki条件下で2-フルオロフェニルボロン酸と反応させ、151を白色固体として(32mg,35%)3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),8.06(t,J=7.8,1H),7.75(d,J=8.5,1H),7.66−7.25(m,5H),7.06(s,2H),3.59(s,3H),3.40(t,J=10.6,2H),3.17(d,J=8.5,2H),2.09(s,1H),1.44(s,2H).ESIMSm/z=408.1(M+1)
実施例152 3-アミノ-N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド152
実施例113に記載の手順に従い、1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミンのtert-ブチル カルバメートを転換して、152を白色固体として(2.0mg,19%)2工程にわたって得た。ESIMSm/z=351.1(M+1)
実施例113に記載の手順に従い、1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-アミンのtert-ブチル カルバメートを転換して、152を白色固体として(2.0mg,19%)2工程にわたって得た。ESIMSm/z=351.1(M+1)
実施例154 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-o-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド154
実施例2に記載の手順に従い、1-メチル-5-o-トリル-1H-ピラゾール-4-アミンで開始し、154を白色固体として(33mg,19%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),7.88(s,1H),7.54−7.39(m,5H),7.39−7.28(m,2H),7.21(t,J=8.8,2H),3.57(d,J=7.0,3H),2.14(s,3H).ESIMSm/z=426.1(M+1)
実施例2に記載の手順に従い、1-メチル-5-o-トリル-1H-ピラゾール-4-アミンで開始し、154を白色固体として(33mg,19%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),7.88(s,1H),7.54−7.39(m,5H),7.39−7.28(m,2H),7.21(t,J=8.8,2H),3.57(d,J=7.0,3H),2.14(s,3H).ESIMSm/z=426.1(M+1)
実施例155 3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-o-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド155
実施例2に記載の手順に従い、1-メチル-5-o-トリル-1H-ピラゾール-4-アミン及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸で開始し、155を白色固体として(33mg,31%)3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),8.06(s,1H),7.71(dd,J=8.8,2.1,1H),7.53(ddd,J=16.4,10.9,4.9,2H),7.45−7.33(m,4H),7.24(ddd,J=22.7,13.7,7.7,3H),7.08(s,2H),3.63(s,3H),2.15(s,3H).ESIMSm/z=402.1(M+1)
実施例2に記載の手順に従い、1-メチル-5-o-トリル-1H-ピラゾール-4-アミン及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸で開始し、155を白色固体として(33mg,31%)3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),8.06(s,1H),7.71(dd,J=8.8,2.1,1H),7.53(ddd,J=16.4,10.9,4.9,2H),7.45−7.33(m,4H),7.24(ddd,J=22.7,13.7,7.7,3H),7.08(s,2H),3.63(s,3H),2.15(s,3H).ESIMSm/z=402.1(M+1)
実施例156 3-アミノ-N-(5-(3-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド156
実施例2に記載の手順に従い、tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸で開始し、156を白色固体として(44mg,42%)3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),8.09(s,1H),7.73(dd,J=13.6,4.7,2H),7.39(dd,J=13.1,5.4,1H),7.37−7.21(m,4H),7.12(s,2H),6.82−6.60(m,3H),5.43(s,2H),3.77(s,3H).ESIMSm/z=403.1(M+1)
実施例2に記載の手順に従い、tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸で開始し、156を白色固体として(44mg,42%)3工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),8.09(s,1H),7.73(dd,J=13.6,4.7,2H),7.39(dd,J=13.1,5.4,1H),7.37−7.21(m,4H),7.12(s,2H),6.82−6.60(m,3H),5.43(s,2H),3.77(s,3H).ESIMSm/z=403.1(M+1)
実施例157 5-アミノ-N-(5-(3-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド157
実施例2に記載の手順に従い、tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニルカルバメートで開始し、157を白色固体として(13mg,7.6%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),7.90(s,1H),7.56−7.45(m,3H),7.21(dt,J=15.5,8.3,3H),6.72−6.54(m,3H),5.28(s,2H),3.74(s,3H).ESIMSm/z=427.1(M+1)
実施例2に記載の手順に従い、tert-ブチル 3-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニルカルバメートで開始し、157を白色固体として(13mg,7.6%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),7.90(s,1H),7.56−7.45(m,3H),7.21(dt,J=15.5,8.3,3H),6.72−6.54(m,3H),5.28(s,2H),3.74(s,3H).ESIMSm/z=427.1(M+1)
表2式Iの化合物158-388
実施例158 (S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド158
実施例23に記載の手順に従い、tert-ブチル アゼパン-3-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸で開始し、158を白色固体として(3.8mg,4%)3工程にわたって得た。ESIMSm/z=424.1(M+1)。
実施例158 (S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド158
実施例23に記載の手順に従い、tert-ブチル アゼパン-3-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸で開始し、158を白色固体として(3.8mg,4%)3工程にわたって得た。ESIMSm/z=424.1(M+1)。
実施例159 (R)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド159
実施例1及び2に記載の手順に従い、tert-ブチル アゼパン-3-イルカルバメートで開始し、159を白色固体として(4.1mg,3%)2工程にわたって得た。ESIMSm/z=448.1(M+1)。
実施例1及び2に記載の手順に従い、tert-ブチル アゼパン-3-イルカルバメートで開始し、159を白色固体として(4.1mg,3%)2工程にわたって得た。ESIMSm/z=448.1(M+1)。
実施例160 (R)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド160
実施例23に記載の手順に従い、tert-ブチル アゼパン-3-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸で開始し、160を白色固体として(4.5mg,5%)3工程にわたって得た。ESIMSm/z=424.1(M+1)。
実施例23に記載の手順に従い、tert-ブチル アゼパン-3-イルカルバメート及び3-アミノ-6-ブロモピコリン酸で開始し、160を白色固体として(4.5mg,5%)3工程にわたって得た。ESIMSm/z=424.1(M+1)。
実施例161 (S)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド161
実施例1及び2に記載の手順に従い、tert-ブチル アゼパン-3-イルカルバメートで開始し、161を白色固体として(2.2mg,2%)2工程にわたって得た。ESIMSm/z=448.1(M+1)。
実施例1及び2に記載の手順に従い、tert-ブチル アゼパン-3-イルカルバメートで開始し、161を白色固体として(2.2mg,2%)2工程にわたって得た。ESIMSm/z=448.1(M+1)。
実施例162 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1及び2に記載の手順に従い、ピペラジン-1-カルボキシレートで開始し、162を白色固体として(36mg,20%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),7.61−7.46(m,3H),7.41(s,1H),7.27(t,J=8.7Hz,2H),3.64(s,3H),3.02−2.91(m,4H),2.82−2.74(m,4H).ESIMSm/z=420.1(M+1)。
実施例1及び2に記載の手順に従い、ピペラジン-1-カルボキシレートで開始し、162を白色固体として(36mg,20%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),7.61−7.46(m,3H),7.41(s,1H),7.27(t,J=8.7Hz,2H),3.64(s,3H),3.02−2.91(m,4H),2.82−2.74(m,4H).ESIMSm/z=420.1(M+1)。
実施例163 3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
実施例23に記載の手順に従い、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレートで開始し、163を白色固体として(19mg,21%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),8.25−8.06(m,1H),7.76(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(dd,J=13.0,5.6Hz,1H),7.31(tt,J=11.0,5.6Hz,3H),7.08(s,2H),6.52(s,1H),3.68(s,3H),3.19−3.02(m,4H),2.92(s,4H).ESIMSm/z=396.1(M+1)。
実施例23に記載の手順に従い、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレートで開始し、163を白色固体として(19mg,21%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),8.25−8.06(m,1H),7.76(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.42(dd,J=13.0,5.6Hz,1H),7.31(tt,J=11.0,5.6Hz,3H),7.08(s,2H),6.52(s,1H),3.68(s,3H),3.19−3.02(m,4H),2.92(s,4H).ESIMSm/z=396.1(M+1)。
実施例164 N-(5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1及び2に記載の手順に従い、tert-ブチル 1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートで開始し、164を白色固体として(36mg,20%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.90(s,1H),7.65−7.44(m,3H),7.29(t,J=8.8Hz,2H),3.62(d,J=10.5Hz,3H),3.16(t,J=6.0Hz,4H),2.95(t,J=6.1Hz,2H),2.83(t,J=5.6Hz,2H),1.48(s,2H).ESIMSm/z=434.1(M+1)。
実施例1及び2に記載の手順に従い、tert-ブチル 1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートで開始し、164を白色固体として(36mg,20%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.90(s,1H),7.65−7.44(m,3H),7.29(t,J=8.8Hz,2H),3.62(d,J=10.5Hz,3H),3.16(t,J=6.0Hz,4H),2.95(t,J=6.1Hz,2H),2.83(t,J=5.6Hz,2H),1.48(s,2H).ESIMSm/z=434.1(M+1)。
実施例165 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド165
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5イルカルバメートを、165に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),7.99(s,1H),7.64(s,1H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.50(s,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),1.35(t,J=8.0Hz3H);MS(ESI)m/z:350[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5イルカルバメートを、165に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),7.99(s,1H),7.64(s,1H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.50(s,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),1.35(t,J=8.0Hz3H);MS(ESI)m/z:350[M+H+]
実施例168 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド168
実施例1及び2に記載の手順に従い、tert-ブチル ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボキシレートで開始し、168を白色固体として(34mg,31%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),7.56−7.42(m,4H),7.26(t,J=8.7Hz,2H),3.63(s,3H),3.39−3.33(m,2H),3.23−3.17(m,1H),3.09(dd,J=8.6,3.9Hz,1H),2.90−2.68(m,4H),2.30(s,2H),1.59(d,J=5.3Hz,2H).ESIMSm/z=460.1(M+1)。
実施例1及び2に記載の手順に従い、tert-ブチル ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボキシレートで開始し、168を白色固体として(34mg,31%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),7.56−7.42(m,4H),7.26(t,J=8.7Hz,2H),3.63(s,3H),3.39−3.33(m,2H),3.23−3.17(m,1H),3.09(dd,J=8.6,3.9Hz,1H),2.90−2.68(m,4H),2.30(s,2H),1.59(d,J=5.3Hz,2H).ESIMSm/z=460.1(M+1)。
実施例169 5-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド169
実施例141の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5イルカルバメートを169に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.39(t,J=7.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.64(s,1H),7.43(m,3H),7.35(dd,J=13.5,5.8Hz,2H),3.82(s,3H);MS(ESI)m/z:318[M+H+]
実施例141の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5イルカルバメートを169に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.39(t,J=7.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.64(s,1H),7.43(m,3H),7.35(dd,J=13.5,5.8Hz,2H),3.82(s,3H);MS(ESI)m/z:318[M+H+]
実施例170 5-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-N-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド170
実施例141の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2-フルオロ-フェニル)-4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを170に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,1H),8.39(m,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),7.44(d,J=8.7Hz,3H),7.40−7.30(m,2H),4.16(m,1H),3.04(d,J=12.6Hz,2H),2.60(t,J=11.3Hz,2H),1.95(d,J=11.5Hz,2H),1.75(dd,J=11.9,3.9Hz,2H);MS(ESI)m/z:387[M+H+]
実施例141の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2-フルオロ-フェニル)-4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを170に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,1H),8.39(m,1H),8.00(s,1H),7.68(s,1H),7.44(d,J=8.7Hz,3H),7.40−7.30(m,2H),4.16(m,1H),3.04(d,J=12.6Hz,2H),2.60(t,J=11.3Hz,2H),1.95(d,J=11.5Hz,2H),1.75(dd,J=11.9,3.9Hz,2H);MS(ESI)m/z:387[M+H+]
実施例172 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド172
実施例116の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを172に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.68(s,1H),7.56(m,1H),7.50(s,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.26−4.10(m,1H),3.11(d,J=12.5Hz,2H),2.68(d,J=10.2Hz,2H),1.96(m,2H),1.83(m,2H);MS(ESI)m/z:405[M+H+]
実施例116の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを172に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.68(s,1H),7.56(m,1H),7.50(s,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.26−4.10(m,1H),3.11(d,J=12.5Hz,2H),2.68(d,J=10.2Hz,2H),1.96(m,2H),1.83(m,2H);MS(ESI)m/z:405[M+H+]
実施例173 5-アミノ-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド173
実施例141の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2-フルオロ-フェニル)-4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5イルカルバメートを173に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),8.41(td,J=7.8,1.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.66(s,1H),7.49−7.40(m,3H),7.36(dd,J=13.0,7.0Hz,2H),4.11(q,J=7.3Hz,2H),1.35(t,J=8.0Hz3H);MS(ESI)m/z:332[M+H+]
実施例141の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2-フルオロ-フェニル)-4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5イルカルバメートを173に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),8.41(td,J=7.8,1.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.66(s,1H),7.49−7.40(m,3H),7.36(dd,J=13.0,7.0Hz,2H),4.11(q,J=7.3Hz,2H),1.35(t,J=8.0Hz3H);MS(ESI)m/z:332[M+H+]
実施例174 5-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-N-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド174
実施例141の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5イルカルバメートを174に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.90(s,1H),8.41(td,J=7.8,1.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.66(s,1H),7.48−7.41(m,3H),7.36(dd,J=13.6,6.7Hz,2H),4.47(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),1.41(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI)m/z:346[M+H+]
実施例141の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5イルカルバメートを174に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.90(s,1H),8.41(td,J=7.8,1.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.66(s,1H),7.48−7.41(m,3H),7.36(dd,J=13.6,6.7Hz,2H),4.47(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),1.41(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI)m/z:346[M+H+]
実施例175 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド175
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5イルカルバメートを175に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),8.01(s,1H),7.65(s,1H),7.60−7.51(m,3H),7.28(t,J=8.0Hz2H),4.44(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),1.39(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI)m/z:364[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5イルカルバメートを175に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),8.01(s,1H),7.65(s,1H),7.60−7.51(m,3H),7.28(t,J=8.0Hz2H),4.44(dt,J=13.3,6.7Hz,1H),1.39(d,J=6.7Hz,6H);MS(ESI)m/z:364[M+H+]
実施例176 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド176
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを176に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.75(s,1H),8.04(s,1H),7.66(s,1H),7.61−7.49(m,3H),7.27(t,J=8.3Hz,2H),4.75(m,1H),3.12(dd,J=11.4,7.0Hz,1H),2.99(dd,J=17.9,7.4Hz,1H),2.86(m,2H),2.14(tt,J=17.7,8.8Hz,1H),1.98(dd,J=12.9,5.4Hz,1H);MS(ESI)m/z:391[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを176に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.75(s,1H),8.04(s,1H),7.66(s,1H),7.61−7.49(m,3H),7.27(t,J=8.3Hz,2H),4.75(m,1H),3.12(dd,J=11.4,7.0Hz,1H),2.99(dd,J=17.9,7.4Hz,1H),2.86(m,2H),2.14(tt,J=17.7,8.8Hz,1H),1.98(dd,J=12.9,5.4Hz,1H);MS(ESI)m/z:391[M+H+]
実施例177 5-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-N-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド177
実施例141の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2-フルオロ-フェニル)-4-(1-(ピロリジン3-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを177に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),8.41(t,J=7.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.67(s,1H),7.44(m,3H),7.36(dd,J=13.6,7.0Hz,2H),4.78(m,1H),3.14(dd,J=11.4,6.9Hz,1H),3.06−2.97(m,1H),2.93(dd,J=11.4,4.4Hz,1H),2.86(dd,J=15.8,9.3Hz,1H),2.24−2.10(m,1H),1.98(td,J=12.7,5.2Hz,1H);MS(ESI)m/z:373[M+H+]
実施例141の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2-フルオロ-フェニル)-4-(1-(ピロリジン3-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを177に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),8.41(t,J=7.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.67(s,1H),7.44(m,3H),7.36(dd,J=13.6,7.0Hz,2H),4.78(m,1H),3.14(dd,J=11.4,6.9Hz,1H),3.06−2.97(m,1H),2.93(dd,J=11.4,4.4Hz,1H),2.86(dd,J=15.8,9.3Hz,1H),2.24−2.10(m,1H),1.98(td,J=12.7,5.2Hz,1H);MS(ESI)m/z:373[M+H+]
実施例178 5-アミノ-N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド178
実施例141の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-4-(1-シクロ-プロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを178に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),8.41(t,J=7.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.66(s,1H),7.44(s,3H),7.36(dd,J=13.6,6.1Hz,2H),3.95(d,J=7.1Hz,2H),1.21(m,1H),0.54(q,J=5.7Hz,2H),0.36(q,J=4.8Hz,2H);MS(ESI)m/z:358[M+H+]
実施例141の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-4-(1-シクロ-プロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを178に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),8.41(t,J=7.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.66(s,1H),7.44(s,3H),7.36(dd,J=13.6,6.1Hz,2H),3.95(d,J=7.1Hz,2H),1.21(m,1H),0.54(q,J=5.7Hz,2H),0.36(q,J=4.8Hz,2H);MS(ESI)m/z:358[M+H+]
実施例179 5-アミノ-N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド179
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-4-(1-シクロ-プロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5イルカルバメートを179に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),8.05(s,1H),7.64(s,1H),7.61−7.53(m,1H),7.51(m,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),3.92(d,J=7.1Hz,2H),1.26−1.12(m,1H),0.52(q,J=5.8Hz,2H),0.34(q,J=4.7Hz,2H);MS(ESI)m/z:376[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル-4-(1-シクロ-プロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5イルカルバメートを179に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),8.05(s,1H),7.64(s,1H),7.61−7.53(m,1H),7.51(m,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),3.92(d,J=7.1Hz,2H),1.26−1.12(m,1H),0.52(q,J=5.8Hz,2H),0.34(q,J=4.7Hz,2H);MS(ESI)m/z:376[M+H+]
実施例180 (R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド180
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを180に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),8.01(s,1H),7.66(s,1H),7.60−7.52(m,1H),7.51(m,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.06(t,J=10.4Hz,1H),3.13(d,J=12.0Hz,1H),2.85(d,J=11.6Hz,1H),2.74−2.64(m,1H),2.43(d,J=11.3Hz,1H),2.05(m,1H),1.88−1.75(m,1H),1.69(d,J=12.8Hz,1H),1.48(d,J=12.2Hz,1H);MS(ESI)m/z:405[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを180に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),8.01(s,1H),7.66(s,1H),7.60−7.52(m,1H),7.51(m,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.06(t,J=10.4Hz,1H),3.13(d,J=12.0Hz,1H),2.85(d,J=11.6Hz,1H),2.74−2.64(m,1H),2.43(d,J=11.3Hz,1H),2.05(m,1H),1.88−1.75(m,1H),1.69(d,J=12.8Hz,1H),1.48(d,J=12.2Hz,1H);MS(ESI)m/z:405[M+H+]
実施例182 (S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド182
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、(S)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを182に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),8.01(s,1H),7.66(s,1H),7.56(dt,J=13.7,5.8Hz,1H),7.52(d,J=11.6Hz,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.06(t,J=10.4Hz,1H),3.13(d,J=11.5Hz,1H),2.85(d,J=12.4Hz,1H),2.73−2.63(m,1H),2.43(d,J=11.8Hz,1H),2.05(m,1H),1.81(m,1H),1.69(d,J=12.8Hz,1H),1.55−1.39(m,1H);MS(ESI)m/z:405[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、(S)-tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを182に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),8.01(s,1H),7.66(s,1H),7.56(dt,J=13.7,5.8Hz,1H),7.52(d,J=11.6Hz,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.06(t,J=10.4Hz,1H),3.13(d,J=11.5Hz,1H),2.85(d,J=12.4Hz,1H),2.73−2.63(m,1H),2.43(d,J=11.8Hz,1H),2.05(m,1H),1.81(m,1H),1.69(d,J=12.8Hz,1H),1.55−1.39(m,1H);MS(ESI)m/z:405[M+H+]
実施例183 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド183
実施例113の手順及び図5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジ-フルオロフェニル)-4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを183に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),8.01(s,1H),7.63(dd,J=11.7,5.1Hz,1H),7.60−7.53(m,1H),7.51(d,J=6.1Hz,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.13(t,J=6.5Hz,2H),2.61(t,J=6.5Hz,2H),2.53−2.16(s,6H);MS(ESI)m/z:393[M+H+]
実施例113の手順及び図5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジ-フルオロフェニル)-4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを183に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),8.01(s,1H),7.63(dd,J=11.7,5.1Hz,1H),7.60−7.53(m,1H),7.51(d,J=6.1Hz,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.13(t,J=6.5Hz,2H),2.61(t,J=6.5Hz,2H),2.53−2.16(s,6H);MS(ESI)m/z:393[M+H+]
実施例184 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド184
実施例113の手順及び図5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2,6-ジ-フルオロフェニル)-4-(1,5-ジメチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを184に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.84(s,1H),7.54−7.51(m,1H),7.48(s,2H),7.44(s,1H),7.27(t,J=8.6Hz,2H),3.71(s,3H),2.16(s,3H);MS(ESI)m/z:350[M+H+]
実施例113の手順及び図5に示される手順に従い、tert-ブチル-2-(2,6-ジ-フルオロフェニル)-4-(1,5-ジメチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを184に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.84(s,1H),7.54−7.51(m,1H),7.48(s,2H),7.44(s,1H),7.27(t,J=8.6Hz,2H),3.71(s,3H),2.16(s,3H);MS(ESI)m/z:350[M+H+]
実施例185 N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド185
実施例141の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を185に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):10.02(s,1H),9.31(d,J=2.5Hz,1H),9.21(s,1H),8.35−8.36(m,1H),7.51−7.52(m,1H),7.44−7.48(m,3H),3.65(s,3H),3.02−3.11(m,4H),2.62(m,1H),1.74−1.77(m,2H),1.35−1.37(m,2H);MS(ESI)m/z:396[M+H+]
実施例141の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を185に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):10.02(s,1H),9.31(d,J=2.5Hz,1H),9.21(s,1H),8.35−8.36(m,1H),7.51−7.52(m,1H),7.44−7.48(m,3H),3.65(s,3H),3.02−3.11(m,4H),2.62(m,1H),1.74−1.77(m,2H),1.35−1.37(m,2H);MS(ESI)m/z:396[M+H+]
実施例186 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド186
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジ-フルオロフェニル)-4-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを186に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.93(s,1H),7.60−7.50(m,1H),7.46(s,2H),7.33−7.20(m,3H),5.74(s,1H),3.96(t,J=6.0Hz,2H),3.19(m,2H),2.02−1.93(m,2H);MS(ESI)m/z:377[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジ-フルオロフェニル)-4-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを186に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.93(s,1H),7.60−7.50(m,1H),7.46(s,2H),7.33−7.20(m,3H),5.74(s,1H),3.96(t,J=6.0Hz,2H),3.19(m,2H),2.02−1.93(m,2H);MS(ESI)m/z:377[M+H+]
実施例189 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド189
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをラセミ189に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),7.54(s,1H),7.48(m,3H),7.26(t,J=8.3Hz,2H),4.44(d,J=3.7Hz,1H),3.82(m,1H),3.64(s,3H),3.25−3.11(m,2H),3.04(m,2H),1.86(t,J=10.3Hz,2H),1.73−1.47(m,4H);MS(ESI)m/z:449[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートをラセミ189に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),7.54(s,1H),7.48(m,3H),7.26(t,J=8.3Hz,2H),4.44(d,J=3.7Hz,1H),3.82(m,1H),3.64(s,3H),3.25−3.11(m,2H),3.04(m,2H),1.86(t,J=10.3Hz,2H),1.73−1.47(m,4H);MS(ESI)m/z:449[M+H+]
実施例190 (R)-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド190
実施例141の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を190に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.28−9.30(m,2H),8.24−8.27(m,1H),7.58−7.63(m,2H),7.34−7.45(m,2H),3.78(s,3H),3.22.-3.25(m,1H),3.07−3.14(m,2H),2.82−2.94(m,2H),1.96−1.92(m,1H),1.84−1.82(m,1H),1.21−1.26(m,1H);MS(ESI)m/z:396[M+H+]
実施例141の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を190に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.28−9.30(m,2H),8.24−8.27(m,1H),7.58−7.63(m,2H),7.34−7.45(m,2H),3.78(s,3H),3.22.-3.25(m,1H),3.07−3.14(m,2H),2.82−2.94(m,2H),1.96−1.92(m,1H),1.84−1.82(m,1H),1.21−1.26(m,1H);MS(ESI)m/z:396[M+H+]
実施例191 (S)-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド191
実施例141の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を191に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.28−9.30(m,2H),8.24−8.27(m,1H),7.58−7.63(m,2H),7.34−7.45(m,2H),3.78(s,3H),3.22.-3.25(m,1H),3.07−3.14(m,2H),2.82−2.94(m,2H),1.96−1.92(m,1H),1.84−1.82(m,1H),1.21−1.26(m,1H);MS(ESI)m/z:396[M+H+]
実施例141の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を191に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.28−9.30(m,2H),8.24−8.27(m,1H),7.58−7.63(m,2H),7.34−7.45(m,2H),3.78(s,3H),3.22.-3.25(m,1H),3.07−3.14(m,2H),2.82−2.94(m,2H),1.96−1.92(m,1H),1.84−1.82(m,1H),1.21−1.26(m,1H);MS(ESI)m/z:396[M+H+]
実施例192 N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド192
実施例141の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を192に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):10.07(s,1H),9.30(s,1H),9.22(s,1H),8.36(s,1H),7.63(s,1H),7.46−7.47(m,2H),7.42(s,1H),7.26−7.30(m,2H),4.13−4.34(m,3H),3.46−3.47(m,2H),3.36−3.37(m,2H),2.98−3.01(m,2H),1.71−1.75(m,2H),1.57−1.58(m,1H),1.23−1.26(m,2H);MS(ESI)m/z:410[M+H+]
実施例141の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を192に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):10.07(s,1H),9.30(s,1H),9.22(s,1H),8.36(s,1H),7.63(s,1H),7.46−7.47(m,2H),7.42(s,1H),7.26−7.30(m,2H),4.13−4.34(m,3H),3.46−3.47(m,2H),3.36−3.37(m,2H),2.98−3.01(m,2H),1.71−1.75(m,2H),1.57−1.58(m,1H),1.23−1.26(m,2H);MS(ESI)m/z:410[M+H+]
実施例193 N-(5-(4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド193
実施例141の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を193に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.27−9.29(m,2H),8.24−8.25(m,1H),7.60−7.61(m,2H),7.34−7.45(m,2H),3.75(s,3H),3.15.-3.19(m,4H),2.79(t,J=7Hz,2H),1.79(d,J=12.5Hz,2H),1.38−1.54(m,5H);MS(ESI)m/z:424[M+H+]
実施例141の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を193に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.27−9.29(m,2H),8.24−8.25(m,1H),7.60−7.61(m,2H),7.34−7.45(m,2H),3.75(s,3H),3.15.-3.19(m,4H),2.79(t,J=7Hz,2H),1.79(d,J=12.5Hz,2H),1.38−1.54(m,5H);MS(ESI)m/z:424[M+H+]
実施例194 N-(5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド194
実施例141の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を194に転換した:1HNMR(CD3OD,500MHz)δ9.27(s,1H),9.22(d,1H),8.10(d,1H),7.92(s,1H),7.40(m,1H),6.9(m,1H),6.8(m,1H),3.76(s,3H),3.32−3.37(m,4H),3.30−3.92(m,4H),1.79(m,2H);MS(ESI)m/z:396(M+1)
実施例141の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を194に転換した:1HNMR(CD3OD,500MHz)δ9.27(s,1H),9.22(d,1H),8.10(d,1H),7.92(s,1H),7.40(m,1H),6.9(m,1H),6.8(m,1H),3.76(s,3H),3.32−3.37(m,4H),3.30−3.92(m,4H),1.79(m,2H);MS(ESI)m/z:396(M+1)
実施例197 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド197
実施例200の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を197に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.94(s,1H),8.22(s,1H),7.35−7.51(m,6H),3.65(s,3H),3.04−3.15(m,5H),1.82(m,3H),1.54(m,3H);MS(ESI)m/z:430[M+H+]
実施例200の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を197に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.94(s,1H),8.22(s,1H),7.35−7.51(m,6H),3.65(s,3H),3.04−3.15(m,5H),1.82(m,3H),1.54(m,3H);MS(ESI)m/z:430[M+H+]
実施例198 N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロフェニル)ニコチンアミド198
実施例141の手順に従い、5-(2-フルオロフェニル)-ニコチン酸を198に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.82(s,1H),9.09(s,1H),8.94(s,1H),8.43(s,1H),7.71−7.73(m,1H),7.53−7.54(m,1H),7.38−7.43(m,2H),7.27(s,1H),3.57−3.64(m,3H),3.00−3.07(m,2H),2.96−2.98(m,2H),2.61−2.63(m,1H),1.73−1.75(m,2H),1.33−1.35(m,2H);MS(ESI)m/z:395[M+H+]
実施例141の手順に従い、5-(2-フルオロフェニル)-ニコチン酸を198に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.82(s,1H),9.09(s,1H),8.94(s,1H),8.43(s,1H),7.71−7.73(m,1H),7.53−7.54(m,1H),7.38−7.43(m,2H),7.27(s,1H),3.57−3.64(m,3H),3.00−3.07(m,2H),2.96−2.98(m,2H),2.61−2.63(m,1H),1.73−1.75(m,2H),1.33−1.35(m,2H);MS(ESI)m/z:395[M+H+]
実施例200 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド200
工程1:の調製[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
マイクロウェーブバイアルに、((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(78.2mg,0.12mmol)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(101.3mg,0.42mmol,3.5当量)、炭酸セシウム(196.4mg,0.60mmol,5.0eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(1:1)(29.5mg,0.036mmol,0.30eq)、及び無水N,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)を入れた。反応混合物をN2で10分間脱気し、次いで100℃で30分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、次いでセライトのパッドで濾過した。濾液を50%ブライン/水、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を40〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、46.4mg(56.5%)の所望の産物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),8.63(s,1H),8.14−8.04(m,1H),7.82(s,1H),7.31(s,5H),7.03−6.87(m,2H),5.11−5.00(s,2H),4.84−4.74(m,1H),3.95−3.85(m,1H),3.74(s,3H),3.35−3.24(m,2H),3.23−3.11(m,2H),2.18−2.03(m,2H),1.97−1.65(m,4H),1.53(s,9H);MS(ESI)m/z:682.6[M+H]+。
工程1:の調製[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
マイクロウェーブバイアルに、((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(78.2mg,0.12mmol)、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(101.3mg,0.42mmol,3.5当量)、炭酸セシウム(196.4mg,0.60mmol,5.0eq)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(1:1)(29.5mg,0.036mmol,0.30eq)、及び無水N,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)を入れた。反応混合物をN2で10分間脱気し、次いで100℃で30分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、次いでセライトのパッドで濾過した。濾液を50%ブライン/水、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を40〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、46.4mg(56.5%)の所望の産物を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),8.63(s,1H),8.14−8.04(m,1H),7.82(s,1H),7.31(s,5H),7.03−6.87(m,2H),5.11−5.00(s,2H),4.84−4.74(m,1H),3.95−3.85(m,1H),3.74(s,3H),3.35−3.24(m,2H),3.23−3.11(m,2H),2.18−2.03(m,2H),1.97−1.65(m,4H),1.53(s,9H);MS(ESI)m/z:682.6[M+H]+。
工程2:表題化合物5-アミノ-2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボン酸[5-((R)-4-アミノ-アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-アミドの調製
N2下、−10℃で、無水DCM(4.0mL)中の[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(46.0mg,0.067mmol)の攪拌溶液に、DCM中の1.0M三臭化ホウ素(0.22mL,0.22mmol,3.3当量)を滴加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで−20℃まで冷却させた。更に、DCM中の1.0M三臭化ホウ素(0.11mL,0.11mmol,1.65当量)を滴加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組み合わさった有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を逆相HPLCによって精製し、200(12.7mg,42.1%)を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.93(s,1H),8.39(s,1H),8.33(dd,J=15.5,8.8Hz,1H),7.47−7.36(m,4H),7.29(dd,J=11.6,5.3Hz,1H),3.66(s,3H),3.26−3.14(m,3H),3.14−3.05(m,3H),2.03−1.89(m,2H),1.88−1.77(m,1H),1.76−1.56(m,3H);MS(ESI)m/z:448.1[M+H]+
N2下、−10℃で、無水DCM(4.0mL)中の[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(46.0mg,0.067mmol)の攪拌溶液に、DCM中の1.0M三臭化ホウ素(0.22mL,0.22mmol,3.3当量)を滴加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで−20℃まで冷却させた。更に、DCM中の1.0M三臭化ホウ素(0.11mL,0.11mmol,1.65当量)を滴加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3溶液でクエンチし、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組み合わさった有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を逆相HPLCによって精製し、200(12.7mg,42.1%)を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.93(s,1H),8.39(s,1H),8.33(dd,J=15.5,8.8Hz,1H),7.47−7.36(m,4H),7.29(dd,J=11.6,5.3Hz,1H),3.66(s,3H),3.26−3.14(m,3H),3.14−3.05(m,3H),2.03−1.89(m,2H),1.88−1.77(m,1H),1.76−1.56(m,3H);MS(ESI)m/z:448.1[M+H]+
実施例201 5-アミノ-N-(5-(4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド201
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を201に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.72(s,1H),8.45(s,1H),7.52−7.55(m,3H),7.43(s,1H),7.26−7.30(m,2H),3.59(s,3H),2.99−3.04(m,4H),2.77−2.78(m,2H),1.69−1.71(m,2H),1.43−1.51(m,3H),1.21−1.27(m,2H);MS(ESI)m/z:462[M+H+]
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を201に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.72(s,1H),8.45(s,1H),7.52−7.55(m,3H),7.43(s,1H),7.26−7.30(m,2H),3.59(s,3H),2.99−3.04(m,4H),2.77−2.78(m,2H),1.69−1.71(m,2H),1.43−1.51(m,3H),1.21−1.27(m,2H);MS(ESI)m/z:462[M+H+]
実施例202 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド202
工程1:の調製[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
実施例258、工程1に記載の手順に従い、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用して、[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルを11.9%の収率において得た。MS(ESI)m/z:712.4[M+H]+。
工程1:の調製[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
実施例258、工程1に記載の手順に従い、2-(2,4-ジフルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用して、[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシ-カルボニルアミノ-2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルを11.9%の収率において得た。MS(ESI)m/z:712.4[M+H]+。
工程2:[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(14.5mg,0.02mmol)及び2M水性HCl(5mL)の不均一混合物をN2下、100℃で4時間撹拌した。得られた均一反応物をRTまで冷却し、水溶媒をトルエン共沸混合を使用して除去した。粗物を9:1v/vDMF:MeOH(1mL)に再溶解させ、逆相HPLCによって精製し、202(9.2mg,94.3%)を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.75(broads,1H),8.46(s,1H),7.53(s,1H),7.42(s,2H),6.95(s,1H),6.92(s,1H),3.85(s,3H),3.64(s,3H),3.20−3.04(m,6H),1.95−1.77(m,3H),1.68−1.52(m,3H);MS(ESI)m/z:479.1[M+H]+
実施例203 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-(N-メチルアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド203
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を203に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.70(s,1H),7.49−7.55(m,4H),7.26−7.29(m,2H),3.66−3.67(m,3H),3.21.-3.29(m,2H),3.06−3.08(m,2H),2.70(s,2H),2.57(s,3H),1.90−1.96(m,3H),1.73−1.86(m,5H);MS(ESI)m/z:504[M+H+]
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を203に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.70(s,1H),7.49−7.55(m,4H),7.26−7.29(m,2H),3.66−3.67(m,3H),3.21.-3.29(m,2H),3.06−3.08(m,2H),2.70(s,2H),2.57(s,3H),1.90−1.96(m,3H),1.73−1.86(m,5H);MS(ESI)m/z:504[M+H+]
実施例204 5-アミノ-N-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド204
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを204に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.11(s,1H),8.40(s,1H),8.03(s,1H),7.79(s,1H),7.60(m,3H),7.28(t,J=8Hz,2H);MS(ESI)m/z:372[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを204に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.11(s,1H),8.40(s,1H),8.03(s,1H),7.79(s,1H),7.60(m,3H),7.28(t,J=8Hz,2H);MS(ESI)m/z:372[M+H+]
実施例205 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド205
工程1:の調製[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
マイクロウェーブバイアルに、((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(100.0mg,0.154mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(209.7mg,0.77mmol,5.0当量)、炭酸ナトリウム(49.0mg,0.46mmol,3.0当量)、酢酸カリウム(45.4mg,0.46mmol,3.0当量)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(1:1)(25.2mg,0.03,mmol,0.20eq)、ACN(9.0mL)、及び水(1.9mL)を入れた。応混合物をN2で10分間脱気し、次いで100℃で40分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、次いでセライトのパッドで濾過した。濾液を50%ブライン/水、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を50〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、73.5mg(66.8%)の所望の産物を油として得た。MS(ESI)m/z:714.4[M+H]+。
工程1:の調製[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
マイクロウェーブバイアルに、((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(100.0mg,0.154mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(209.7mg,0.77mmol,5.0当量)、炭酸ナトリウム(49.0mg,0.46mmol,3.0当量)、酢酸カリウム(45.4mg,0.46mmol,3.0当量)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(1:1)(25.2mg,0.03,mmol,0.20eq)、ACN(9.0mL)、及び水(1.9mL)を入れた。応混合物をN2で10分間脱気し、次いで100℃で40分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、次いでセライトのパッドで濾過した。濾液を50%ブライン/水、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を50〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、73.5mg(66.8%)の所望の産物を油として得た。MS(ESI)m/z:714.4[M+H]+。
工程2:表題化合物(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例202、工程2の手順に従い、[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの代わりに、[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルを使用し、205を64.4%の収率において白色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.21(s,1H),8.04(d,J=7.5Hz,1H),7.76−7.66(m,2H),7.53(broads,2H),7.42(s,1H),3.66(s,3H),3.40−3.10(m,7H),1.99−1.78(m,3H),1.73−1.55(m,3H);MS(ESI)m/z:480.1[M+H]+
実施例202、工程2の手順に従い、[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの代わりに、[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルを使用し、205を64.4%の収率において白色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.21(s,1H),8.04(d,J=7.5Hz,1H),7.76−7.66(m,2H),7.53(broads,2H),7.42(s,1H),3.66(s,3H),3.40−3.10(m,7H),1.99−1.78(m,3H),1.73−1.55(m,3H);MS(ESI)m/z:480.1[M+H]+
実施例206 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド206
工程1:の調製(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート
実施例205、工程1に記載の手順に従い、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3,2-ジオキサボロランを使用して、(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを67.0%の収率において得た。MS(ESI)m/z:614.3[M+H]+。
工程1:の調製(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート
実施例205、工程1に記載の手順に従い、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3,2-ジオキサボロランの代わりに、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3,2-ジオキサボロランを使用して、(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを67.0%の収率において得た。MS(ESI)m/z:614.3[M+H]+。
工程2:表題化合物(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミドの調製
実施例200、工程2に記載の手順に従い、[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの代わりに、(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを使用して、206を25.2%の収率において得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.90(s,1H),8.04(d,J=8.1Hz,2H),7.81(d,J=8.2Hz,2H),7.58(broads,2H),7.42(s,1H),3.66(s,3H),3.60−3.05(m,7H),2.00−1.80(m,3H),1.76−1.57(m,3H);MS(ESI)m/z:480.1[M+H]+
実施例200、工程2に記載の手順に従い、[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの代わりに、(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを使用して、206を25.2%の収率において得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.90(s,1H),8.04(d,J=8.1Hz,2H),7.81(d,J=8.2Hz,2H),7.58(broads,2H),7.42(s,1H),3.66(s,3H),3.60−3.05(m,7H),2.00−1.80(m,3H),1.76−1.57(m,3H);MS(ESI)m/z:480.1[M+H]+
実施例208 (R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-(N-メチルアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド208
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を208に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.70(s,1H),7.49−7.55(m,4H),7.26−7.29(m,2H),3.66−3.67(m,3H),3.21.-3.29(m,2H),3.06−3.08(m,2H),2.70(s,2H),2.57(s,3H),1.90−1.96(m,3H),1.73−1.86(m,5H);MS(ESI)m/z:504[M+H+]
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を208に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.70(s,1H),7.49−7.55(m,4H),7.26−7.29(m,2H),3.66−3.67(m,3H),3.21.-3.29(m,2H),3.06−3.08(m,2H),2.70(s,2H),2.57(s,3H),1.90−1.96(m,3H),1.73−1.86(m,5H);MS(ESI)m/z:504[M+H+]
実施例209 5-アミノ-N-(1-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド209
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 4-(1-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを209に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),8.26(s,1H),8.02(s,1H),7.69(s,1H),7.56−7.50(m,3H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.09(t,J=6.2Hz,2H),2.97(t,J=6.2Hz,2H);MS(ESI)m/z:365[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 4-(1-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを209に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),8.26(s,1H),8.02(s,1H),7.69(s,1H),7.56−7.50(m,3H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.09(t,J=6.2Hz,2H),2.97(t,J=6.2Hz,2H);MS(ESI)m/z:365[M+H+]
実施例210 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド210
工程1:の調製[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
マイクロウェーブバイアルに、((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(132.7mg,0.205mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(278.3mg,1.02mmol,5.0当量)、炭酸ナトリウム(65.0mg,0.61mmol,3.0当量)、酢酸カリウム(60.2mg,0.61mmol,3.0当量)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(1:1)(33.4mg,0.041,mmol,0.20eq)、ACN(10mL)、及び水(2.5mL)を入れた。反応混合物をN2で10分間脱気し、次いで100℃で40分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、次いでセライトのパッドで濾過した。濾液を50%ブライン/水、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を50〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、83.9mg(57.4%)の所望の産物を泡として得た。MS(ESI)m/z:714.4[M+H]+。
工程1:の調製[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
マイクロウェーブバイアルに、((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(132.7mg,0.205mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(278.3mg,1.02mmol,5.0当量)、炭酸ナトリウム(65.0mg,0.61mmol,3.0当量)、酢酸カリウム(60.2mg,0.61mmol,3.0当量)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(1:1)(33.4mg,0.041,mmol,0.20eq)、ACN(10mL)、及び水(2.5mL)を入れた。反応混合物をN2で10分間脱気し、次いで100℃で40分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、次いでセライトのパッドで濾過した。濾液を50%ブライン/水、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を50〜100%酢酸エチル/ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、83.9mg(57.4%)の所望の産物を泡として得た。MS(ESI)m/z:714.4[M+H]+。
工程2:の調製表題化合物(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
1,4-ジオキサン(1.0mL)及び2M水性HCl(10mL)中の[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(83.9mg,0.117mmol)の不均一混合物を、N2下、120℃で16時間、撹拌した。得られた均一反応物を次いで飽和水性NaHCO3溶液でゆっくりクエンチし、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組み合わさった有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を逆相HPLCによって精製し、210(33.4mg,59.2%)を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.51(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=4.1Hz,2H),7.68(dd,J=8.1Hz,3.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.46(broads,2H),3.64(s,3H),3.10(t,J=5.3Hz,4H),3.02−2.90(m,1H),1.89−1.73(m,3H),1.64−1.44(m,3H);2protonsburiedin水peak;MS(ESI)m/z:480.1[M+H]+
1,4-ジオキサン(1.0mL)及び2M水性HCl(10mL)中の[(R)-1-(4-{[5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-4-カルボニル]-アミノ}-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(83.9mg,0.117mmol)の不均一混合物を、N2下、120℃で16時間、撹拌した。得られた均一反応物を次いで飽和水性NaHCO3溶液でゆっくりクエンチし、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組み合わさった有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を逆相HPLCによって精製し、210(33.4mg,59.2%)を白色固体として得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.51(s,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=4.1Hz,2H),7.68(dd,J=8.1Hz,3.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.46(broads,2H),3.64(s,3H),3.10(t,J=5.3Hz,4H),3.02−2.90(m,1H),1.89−1.73(m,3H),1.64−1.44(m,3H);2protonsburiedin水peak;MS(ESI)m/z:480.1[M+H]+
実施例211 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド211
実施例210の手順及びスキーム3に示される手順に従い、出発物質として((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル及び2-フルオロ-4-メチル-フェニルボロン酸を使用し、211を20.5%の収率において2工程にわたって得た:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),8.14(t,J=8.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.36(broads,2H),7.22−7.14(m,2H),3.66(s,3H),3.45−3.05(m,7H),2.36(s,3H),1.98−1.78(m,3H),1.72−1.54(m,3H);MS(ESI)m/z:444.2[M+H]+
実施例210の手順及びスキーム3に示される手順に従い、出発物質として((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル及び2-フルオロ-4-メチル-フェニルボロン酸を使用し、211を20.5%の収率において2工程にわたって得た:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),8.14(t,J=8.2Hz,1H),7.47(s,1H),7.36(broads,2H),7.22−7.14(m,2H),3.66(s,3H),3.45−3.05(m,7H),2.36(s,3H),1.98−1.78(m,3H),1.72−1.54(m,3H);MS(ESI)m/z:444.2[M+H]+
実施例212 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロ-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド212
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを212に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.23(dd,J=8.6,3.8Hz,1H),8.09(t,J=9.1Hz,1H),7.81(t,J=7.4Hz,1H),7.67−7.55(m,2H),7.50−7.34(m,2H),3.65(s,3H),3.18−2.99(m,5H),2.91(t,J=8.7Hz,1H),1.85−1.62(m,3H),1.61−1.34(m,3H).MS(ESI)m/z:427.2[M+H+]。
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを212に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.23(dd,J=8.6,3.8Hz,1H),8.09(t,J=9.1Hz,1H),7.81(t,J=7.4Hz,1H),7.67−7.55(m,2H),7.50−7.34(m,2H),3.65(s,3H),3.18−2.99(m,5H),2.91(t,J=8.7Hz,1H),1.85−1.62(m,3H),1.61−1.34(m,3H).MS(ESI)m/z:427.2[M+H+]。
実施例214 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド214
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを214に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),8.00(s,1H),7.64(s,1H),7.60−7.52(m,1H),7.49(s,2H),7.26(t,J=8.4Hz,2H),4.14(t,J=6.7Hz,2H),2.64(dd,J=14.1,7.4Hz,2H),2.41−2.31(m,4H),1.52−1.43(m,4H),1.37(d,J=5.1Hz,2H);MS(ESI)m/z:433[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを214に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),8.00(s,1H),7.64(s,1H),7.60−7.52(m,1H),7.49(s,2H),7.26(t,J=8.4Hz,2H),4.14(t,J=6.7Hz,2H),2.64(dd,J=14.1,7.4Hz,2H),2.41−2.31(m,4H),1.52−1.43(m,4H),1.37(d,J=5.1Hz,2H);MS(ESI)m/z:433[M+H+]
実施例215 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド215
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを215に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),8.01(s,1H),7.65(s,1H),7.60−7.52(m,1H),7.51(d,J=10.0Hz,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.17(t,J=6.6Hz,2H),3.58−3.51(m,4H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),2.42−2.35(m,4H);MS(ESI)m/z:435[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを215に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),8.01(s,1H),7.65(s,1H),7.60−7.52(m,1H),7.51(d,J=10.0Hz,2H),7.27(t,J=8.4Hz,2H),4.17(t,J=6.6Hz,2H),3.58−3.51(m,4H),2.68(t,J=6.6Hz,2H),2.42−2.35(m,4H);MS(ESI)m/z:435[M+H+]
実施例216 (R)-5-アミノ-N-(5-(3-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド216
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を216に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.73(s,1H),7.50−7.55(m,4H),7.27(t,7.2Hz,2H),3.63(s,3H),2.93−3.08(m,3H),2.66−2.72(m,1H),2.53−2.60(m,2H),1.64−1.82(m,3H),1.50−1.62(m,1H),1.25−1.36(m,2H),0.96−1.06(m,1H);MS(ESI)m/z:462[M+H+]
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を216に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.73(s,1H),7.50−7.55(m,4H),7.27(t,7.2Hz,2H),3.63(s,3H),2.93−3.08(m,3H),2.66−2.72(m,1H),2.53−2.60(m,2H),1.64−1.82(m,3H),1.50−1.62(m,1H),1.25−1.36(m,2H),0.96−1.06(m,1H);MS(ESI)m/z:462[M+H+]
実施例217 (S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(2-(ピロリジン-2-イル)エチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド217
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を217に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):8.49(s,1H),7.45(s,1H),7.34−7.38(m,1H),7.01−7.05(m,2H),6.18(s,2H),3.75(s,3H),3.15−3.27(m,3H),3.03−3.07(m,1H),2.89−2.94(m,1H),1.90−1.96(m,1H),1.83−1.86(d,15Hz,1H),1.74−1.79(m,2H),1.63−1.68(m,1H),1.38−1.46(m,1H);MS(ESI)m/z:448[M+H+]
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を217に転換した:1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):8.49(s,1H),7.45(s,1H),7.34−7.38(m,1H),7.01−7.05(m,2H),6.18(s,2H),3.75(s,3H),3.15−3.27(m,3H),3.03−3.07(m,1H),2.89−2.94(m,1H),1.90−1.96(m,1H),1.83−1.86(d,15Hz,1H),1.74−1.79(m,2H),1.63−1.68(m,1H),1.38−1.46(m,1H);MS(ESI)m/z:448[M+H+]
実施例218 5-アミノ-N-(5-(アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド218
実施例113の手順に従い、tert-ブチル 4-(5-(アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを218に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.62(d,J=27.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.57−7.43(m,3H),7.33−7.20(m,2H),3.65(s,3H),3.12(d,J=5.1Hz,4H),1.66(s,8H);MS(ESI)m/z:433.3[M+H+]
実施例113の手順に従い、tert-ブチル 4-(5-(アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを218に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.62(d,J=27.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.57−7.43(m,3H),7.33−7.20(m,2H),3.65(s,3H),3.12(d,J=5.1Hz,4H),1.66(s,8H);MS(ESI)m/z:433.3[M+H+]
実施例219 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド219
実施例210の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を219に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.30(s,1H),9.23(s,1H),8.26−8.29(m,1H),7.63−7.65(m,1H),7.58(s,1H),7.45−7.49(m,2H),3.67(s,3H),3.12−3.18(m,4H),2.95−2.96(m,1H),1.75−1.83(m,4H),1.43−1.52(m,4H);MS(ESI)m/z:410[M+H+]
実施例210の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を219に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.30(s,1H),9.23(s,1H),8.26−8.29(m,1H),7.63−7.65(m,1H),7.58(s,1H),7.45−7.49(m,2H),3.67(s,3H),3.12−3.18(m,4H),2.95−2.96(m,1H),1.75−1.83(m,4H),1.43−1.52(m,4H);MS(ESI)m/z:410[M+H+]
実施例220 (S)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド220
実施例210の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を220に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.30(s,1H),9.23(s,1H),8.26−8.29(m,1H),7.63−7.65(m,1H),7.58(s,1H),7.45−7.49(m,2H),3.67(s,3H),3.12−3.18(m,4H),2.95−2.96(m,1H),1.75−1.83(m,4H),1.43−1.52(m,4H);MS(ESI)m/z:410[M+H+]
実施例210の手順に従い、6-(2-フルオロフェニル)-ピラジン-2-カルボン酸を220に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.30(s,1H),9.23(s,1H),8.26−8.29(m,1H),7.63−7.65(m,1H),7.58(s,1H),7.45−7.49(m,2H),3.67(s,3H),3.12−3.18(m,4H),2.95−2.96(m,1H),1.75−1.83(m,4H),1.43−1.52(m,4H);MS(ESI)m/z:410[M+H+]
実施例221 (R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(2-(ピロリジン-2-イル)エチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド221
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を221に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.49(s,1H),7.45(s,1H),7.34−7.38(m,1H),7.01−7.05(m,2H),6.18(s,2H),3.75(s,3H),3.15−3.27(m,3H),3.03−3.07(m,1H),2.89−2.94(m,1H),1.90−1.96(m,1H),1.83−1.86(d,15Hz,1H),1.74−1.79(m,2H),1.63−1.68(m,1H),1.38−1.46(m,1H);MS(ESI)m/z:448[M+H+]
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を221に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.49(s,1H),7.45(s,1H),7.34−7.38(m,1H),7.01−7.05(m,2H),6.18(s,2H),3.75(s,3H),3.15−3.27(m,3H),3.03−3.07(m,1H),2.89−2.94(m,1H),1.90−1.96(m,1H),1.83−1.86(d,15Hz,1H),1.74−1.79(m,2H),1.63−1.68(m,1H),1.38−1.46(m,1H);MS(ESI)m/z:448[M+H+]
実施例222 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド222
実施例210の手順及びスキーム3に示される手順に従い、出発物質として((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル及び2-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用し、222を37.8%の収率において2工程にわたって得た:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.86(s,1H),8.10(t,J=8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.35(s,2H),7.06(dd,J=19.7,10.7Hz,2H),3.65(s,3H),3.21−2.99(m,5H),2.05−1.95(m,1H),1.90−1.73(m,4H),1.65−1.47(m,3H),1.06−0.99(m,2H),0.81−0.75(m,2H);MS(ESI)m/z:470.2[M+H]+
実施例210の手順及びスキーム3に示される手順に従い、出発物質として((R)-1-{4-[(2-ブロモ-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-チアゾール-4-カルボニル)-アミノ]-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル}-ペルヒドロ-アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル及び2-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを使用し、222を37.8%の収率において2工程にわたって得た:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.86(s,1H),8.10(t,J=8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.35(s,2H),7.06(dd,J=19.7,10.7Hz,2H),3.65(s,3H),3.21−2.99(m,5H),2.05−1.95(m,1H),1.90−1.73(m,4H),1.65−1.47(m,3H),1.06−0.99(m,2H),0.81−0.75(m,2H);MS(ESI)m/z:470.2[M+H]+
実施例223 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド223
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを223に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.90(s,1H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.39(s,2H),7.23(d,J=9.0Hz,2H),3.65(s,3H),3.19−3.04(m,6H),2.37(s,3H),1.84(m,3H),1.56(m,3H).MS(ESI)m/z:444.2[M+H+]
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを223に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.90(s,1H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.39(s,2H),7.23(d,J=9.0Hz,2H),3.65(s,3H),3.19−3.04(m,6H),2.37(s,3H),1.84(m,3H),1.56(m,3H).MS(ESI)m/z:444.2[M+H+]
実施例224 (S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-(ジメチルアミノ)アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド224
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を224に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):7.57(s,1H),7.47−7.50(m,1H),7.14−7.17(m,2H),3.75(s,3H),3.36−3.40(m,3H),3.24−3.27(m,2H),2.68(s,6H),1.80−2.11(m,6H);MS(ESI)m/z:476[M+H+]
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を224に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):7.57(s,1H),7.47−7.50(m,1H),7.14−7.17(m,2H),3.75(s,3H),3.36−3.40(m,3H),3.24−3.27(m,2H),2.68(s,6H),1.80−2.11(m,6H);MS(ESI)m/z:476[M+H+]
実施例225 (R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-(ジメチルアミノ)アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド225
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を225に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):7.57(s,1H),7.50−7.47(m,1H),7.17−7.14(m,2H),3.75(s,3H),3.40−3.36(m,3H),3.27−3.24(m,2H),2.68(s,6H),2.11−1.80(m,6H);MS(ESI)m/z:476[M+H+]
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を225に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):7.57(s,1H),7.50−7.47(m,1H),7.17−7.14(m,2H),3.75(s,3H),3.40−3.36(m,3H),3.27−3.24(m,2H),2.68(s,6H),2.11−1.80(m,6H);MS(ESI)m/z:476[M+H+]
実施例226 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド226
実施例200の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を226に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.11(s,1H),7.57(s,1H),8.11−8.12(m,1H),7.40−7.48(m,3H),7.27−7.29(m,1H),3.65(s,3H),3.08−3.18(m,4H),2.95−3.01(m,1H),1.75−1.83(m,3H),1.39−1.58(m,3H);MS(ESI)m/z:448[M+H+]
実施例200の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を226に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.11(s,1H),7.57(s,1H),8.11−8.12(m,1H),7.40−7.48(m,3H),7.27−7.29(m,1H),3.65(s,3H),3.08−3.18(m,4H),2.95−3.01(m,1H),1.75−1.83(m,3H),1.39−1.58(m,3H);MS(ESI)m/z:448[M+H+]
実施例227 (R)-N-(5-(4-アセトアミドアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド227
40mLの密封バイアルに、(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-Cbz-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(220mg,0.32mmol,実施例140工程1に従い調製)、1,4-シクロヘキサジエン(0.18mL,1.94mmol)及びエタノール(12mL)を入れた。10%Pd/C(35.0mg,0.033mmol)を加え、反応バイアルを窒素で3回真空パージした。反応混合物を次いで、窒素下で2時間95℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで十分にすすいだ。溶媒を減圧下で蒸留オフし、粗生成物(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(180mg,84%)を得た。
40mLの密封バイアルに、(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-Cbz-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(220mg,0.32mmol,実施例140工程1に従い調製)、1,4-シクロヘキサジエン(0.18mL,1.94mmol)及びエタノール(12mL)を入れた。10%Pd/C(35.0mg,0.033mmol)を加え、反応バイアルを窒素で3回真空パージした。反応混合物を次いで、窒素下で2時間95℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで十分にすすいだ。溶媒を減圧下で蒸留オフし、粗生成物(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(180mg,84%)を得た。
50mLの丸底フラスコに、上記生成物(148mg,0.27mmol)、酢酸(0.02mL,0.35mmol)及びHATU(0.308mg,0.81mmol)を入れた。塩化メチレン(6mL)及びジイソプロピルエチルアミン(0.33mL,1.89mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応をLCMSによって完了した。溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー,塩化メチレン/メタノール(1%水酸化アンモニウムを用いる)0%〜10%によって精製し、(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-アセトアミドアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(17mg,11%)を得た。
上記生成物(17mg,0.03mmol)を、ジオキサン中4.0MHClを用いて室温で一晩攪拌した。反応をLCMSでモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。水溶液を酢酸エチルで3×抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、227(5.9mg,42%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),7.74(d,J=7.5Hz,1H),7.50(d,J=19.7Hz,4H),7.26(t,J=8.7Hz,2H),3.84(s,1H),3.66(s,3H),3.14(m,5H),1.96−1.79(m,3H),1.76(s,3H),1.72−1.51(m,3H).MS(ESI)m/z:490.2[M+H+]。
実施例228 5-アミノ-N-(5-(3-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド228
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を228に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.73(s,1H),7.50−7.55(m,4H),7.27(t,7.2Hz,2H),3.64(s,3H),2.93−3.08(m,3H),2.68−2.72(m,1H),2.54−2.66(m,2H),1.64−1.82(m,3H),1.50−1.62(m,1H),1.28−1.42(m,2H),0.96−1.08(m,1H);MS(ESI)m/z:462[M+H+]
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を228に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.73(s,1H),7.50−7.55(m,4H),7.27(t,7.2Hz,2H),3.64(s,3H),2.93−3.08(m,3H),2.68−2.72(m,1H),2.54−2.66(m,2H),1.64−1.82(m,3H),1.50−1.62(m,1H),1.28−1.42(m,2H),0.96−1.08(m,1H);MS(ESI)m/z:462[M+H+]
実施例229 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロ-6-フェニルピコリンアミド229
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを(R)-ベンジル1-(4-(5-フルオロ-6-フェニルピコリンアミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートに転換した。
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを(R)-ベンジル1-(4-(5-フルオロ-6-フェニルピコリンアミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートに転換した。
40mLの密封バイアルに、(R)-ベンジル1-(4-(5-フルオロ-6-フェニルピコリンアミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート(62mg,0.11mmol)、1,4-シクロヘキサジエン(0.11mL,1.14mmol)及びエタノール(7mL)を入れた。10%Pd/C(18.2mg,0.017mmol)を加え、反応バイアルを窒素で3回真空パージした。反応混合物を次いで、窒素下で2時間95℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで十分にすすいだ。溶媒を減圧下で蒸留オフし、粗生成物を得て、これを逆相HPLCによって精製し、229を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),8.18−7.98(m,4H),7.68−7.48(m,3H),3.68(s,3H),3.25−3.03(m,5H),2.02−1.75(m,3H),1.74−1.51(m,3H).MS(ESI)m/z:409.2[M+H+]。
実施例234 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-シクロペンチル-5-フルオロピコリンアミド234
実施例229の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを234に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.54(br,1H),8.00(dd,J=8.4,3.9Hz,1H),7.88−7.80(m,1H),7.71(s,1H),3.68(s,3H),3.55−3.45(m,1H),3.22−3.09(m,4H),3.05-2095(m,1H),2.12−1.45(m,14H).MS(ESI)m/z:401.2[M+H+]。
実施例229の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを234に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.54(br,1H),8.00(dd,J=8.4,3.9Hz,1H),7.88−7.80(m,1H),7.71(s,1H),3.68(s,3H),3.55−3.45(m,1H),3.22−3.09(m,4H),3.05-2095(m,1H),2.12−1.45(m,14H).MS(ESI)m/z:401.2[M+H+]。
実施例235 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(5-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニル)-5-フルオロピコリンアミド235
実施例229の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを235に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.24(dd,J=8.6,3.9Hz,1H),8.10(t,J=9.1Hz,1H),7.86(dd,J=6.9,1.9Hz,1H),7.68(dd,J=7.2,4.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.54−7.41(m,1H),3.64(s,3H),3.19−3.04(m,4H),2.99(s,6H),2.93−2.84(m,1H),1.82−1.64(m,3H),1.55−1.45(m,3H).MS(ESI)m/z:498.2[M+H+]。
実施例229の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを235に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.24(dd,J=8.6,3.9Hz,1H),8.10(t,J=9.1Hz,1H),7.86(dd,J=6.9,1.9Hz,1H),7.68(dd,J=7.2,4.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.54−7.41(m,1H),3.64(s,3H),3.19−3.04(m,4H),2.99(s,6H),2.93−2.84(m,1H),1.82−1.64(m,3H),1.55−1.45(m,3H).MS(ESI)m/z:498.2[M+H+]。
実施例236 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-シクロペンテニル-5-フルオロピコリンアミド236
実施例229の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを236に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.01(dd,J=8.5,3.7Hz,1H),7.91(dd,J=11.2,8.5Hz,1H),7.68(s,1H),6.80(s,1H),3.67(s,4H),3.22−3.07(m,6H),3.07−2.92(m,4H),2.66(d,J=7.0Hz,3H),2.04−1.92(m,3H),1.90−1.41(m,13H).MS(ESI)m/z:399.2[M+H+]。
実施例229の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを236に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.01(dd,J=8.5,3.7Hz,1H),7.91(dd,J=11.2,8.5Hz,1H),7.68(s,1H),6.80(s,1H),3.67(s,4H),3.22−3.07(m,6H),3.07−2.92(m,4H),2.66(d,J=7.0Hz,3H),2.04−1.92(m,3H),1.90−1.41(m,13H).MS(ESI)m/z:399.2[M+H+]。
実施例237 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド237
実施例229の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを237に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),8.46(d,J=8.2Hz,1H),8.28(d,J=8.2Hz,1H),7.54(s,1H),3.65(s,3H),3.21−2.94(m,6H),1.89−1.68(m,3H),1.63−1.44(m,3H).MS(ESI)m/z:383.2[M+H+]。
実施例229の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを237に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),8.46(d,J=8.2Hz,1H),8.28(d,J=8.2Hz,1H),7.54(s,1H),3.65(s,3H),3.21−2.94(m,6H),1.89−1.68(m,3H),1.63−1.44(m,3H).MS(ESI)m/z:383.2[M+H+]。
実施例238 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピコリンアミド
実施例229の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを238に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.30(dd,J=8.7,4.1Hz,1H),8.17(t,J=8.9Hz,1H),7.71(dd,J=15.1,8.3Hz,1H),7.64(d,J=14.2Hz,1H),7.36(t,J=8.2Hz,2H),3.64(s,3H),3.17−2.99(m,4H),2.94−2.82(m,1H),1.80−1.60(m,3H),1.59−1.33(m,3H).MS(ESI)m/z:445.2[M+H+]。
実施例229の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを238に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.30(dd,J=8.7,4.1Hz,1H),8.17(t,J=8.9Hz,1H),7.71(dd,J=15.1,8.3Hz,1H),7.64(d,J=14.2Hz,1H),7.36(t,J=8.2Hz,2H),3.64(s,3H),3.17−2.99(m,4H),2.94−2.82(m,1H),1.80−1.60(m,3H),1.59−1.33(m,3H).MS(ESI)m/z:445.2[M+H+]。
実施例241 5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド241
1,4-ジオキサン(4M,5mL)中のHCl中におけるtert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(0.17g,0.26mmol)の溶液を、室温で40時間、静置させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を50%水性MeOH(20mL)に溶解させた。K2CO3(1.22g,8.84mmol)を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を冷却させ、およそ5mLまで濃縮し、DCMで抽出した。組み合わさった有機層を相分離カートリッジを通過させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、DCM及びMeOHで洗浄しMeOH中に1Nのアンモニアで溶出するSCXカラムを通過させることによって精製し、241をクリーム固体(118mg,99%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.92(s,1H),7.36−7.28(m,1H),7.06−6.97(m,2H),6.14(s,2H),4.05(q,J=7Hz,2H),3.29−3.12(m,5H),2.02−1.88(m,3H),1.75−1.60(m,3H),1.43(t,J=7Hz,3H).RNH2notseen.LCMS(ES+)m/z462.0(M+1)。
1,4-ジオキサン(4M,5mL)中のHCl中におけるtert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(0.17g,0.26mmol)の溶液を、室温で40時間、静置させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を50%水性MeOH(20mL)に溶解させた。K2CO3(1.22g,8.84mmol)を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を冷却させ、およそ5mLまで濃縮し、DCMで抽出した。組み合わさった有機層を相分離カートリッジを通過させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、DCM及びMeOHで洗浄しMeOH中に1Nのアンモニアで溶出するSCXカラムを通過させることによって精製し、241をクリーム固体(118mg,99%)として得た。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.92(s,1H),7.36−7.28(m,1H),7.06−6.97(m,2H),6.14(s,2H),4.05(q,J=7Hz,2H),3.29−3.12(m,5H),2.02−1.88(m,3H),1.75−1.60(m,3H),1.43(t,J=7Hz,3H).RNH2notseen.LCMS(ES+)m/z462.0(M+1)。
実施例252 5-アミノ-N-(5-(3-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド252
tert-ブチル 2-(1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)エチルカルバメートを実施例2に従って調製した。このアミンを使用し、252を実施例140に従って調製した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.64(br,1H),7.61−7.38(m,4H),7.26(t,J=8.7Hz,2H),3.62(s,3H),2.87(t,J=8.3Hz,1H),2.38−2.17(m,2H),2.09−1.97(m,1H),1.56−1.42(m,3H).MS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
tert-ブチル 2-(1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-3-イル)エチルカルバメートを実施例2に従って調製した。このアミンを使用し、252を実施例140に従って調製した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.64(br,1H),7.61−7.38(m,4H),7.26(t,J=8.7Hz,2H),3.62(s,3H),2.87(t,J=8.3Hz,1H),2.38−2.17(m,2H),2.09−1.97(m,1H),1.56−1.42(m,3H).MS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
実施例253 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド253
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを253に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.10(br,1H),8.63(d,J=6.7Hz,1H),7.86−7.74(m,1H),7.66−7.56(m,1H),7.51(br,2H),7.44(s,1H),3.65(s,3H),3.23−3.04(m,4H),3.00−2.93(m,1H),1.86−1.75(m,3H),1.67−1.42(m,3H).MS(ESI)m/z:498.2[M+H+]。
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを253に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.10(br,1H),8.63(d,J=6.7Hz,1H),7.86−7.74(m,1H),7.66−7.56(m,1H),7.51(br,2H),7.44(s,1H),3.65(s,3H),3.23−3.04(m,4H),3.00−2.93(m,1H),1.86−1.75(m,3H),1.67−1.42(m,3H).MS(ESI)m/z:498.2[M+H+]。
実施例254 N-(5-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド254
5-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを実施例2に従い調製した。このアミンを使用して、254を実施例140に従い調製した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),7.56(d,J=14.8Hz,1H),7.54−7.40(m,3H),7.32−7.18(m,2H),3.86(s,1H),3.62(s,3H),3.30−3.20(m,3H),2.87(d,J=9.6Hz,1H),2.78(d,J=8.5Hz,1H),1.91(d,J=9.4Hz,1H),1.64(d,J=9.4Hz,1H).MS(ESI)m/z:432.1[M+H+]。
5-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミンを実施例2に従い調製した。このアミンを使用して、254を実施例140に従い調製した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),7.56(d,J=14.8Hz,1H),7.54−7.40(m,3H),7.32−7.18(m,2H),3.86(s,1H),3.62(s,3H),3.30−3.20(m,3H),2.87(d,J=9.6Hz,1H),2.78(d,J=8.5Hz,1H),1.91(d,J=9.4Hz,1H),1.64(d,J=9.4Hz,1H).MS(ESI)m/z:432.1[M+H+]。
実施例266 (E)-5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロヘプテニルチアゾール-4-カルボキサミド266
実施例337の手順に従い、tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート及び1-シクロヘプテニルボロン酸ピナコールエステルで開始し、266を淡褐色固体として(25mg,28%)得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.64(s,1H),7.43(s,1H),7.29(s,2H),6.38(t,J=6.7Hz,1H),3.64(s,3H),3.08−2.94(m,4H),2.78(d,J=8.2Hz,2H),2.47(d,J=6.2Hz,2H),2.35−2.20(m,2H),1.82−1.72(m,4H),1.56−1.49(m,4H),1.33−1.11(m,3H).LCMS(ES+)m/z430(M+1)。
実施例337の手順に従い、tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート及び1-シクロヘプテニルボロン酸ピナコールエステルで開始し、266を淡褐色固体として(25mg,28%)得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.64(s,1H),7.43(s,1H),7.29(s,2H),6.38(t,J=6.7Hz,1H),3.64(s,3H),3.08−2.94(m,4H),2.78(d,J=8.2Hz,2H),2.47(d,J=6.2Hz,2H),2.35−2.20(m,2H),1.82−1.72(m,4H),1.56−1.49(m,4H),1.33−1.11(m,3H).LCMS(ES+)m/z430(M+1)。
実施例277 5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,5-ジクロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド277
実施例337の手順に従い、tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート及び2,5-ジクロロベンゼンボロン酸で開始し、277をオフホワイト固体として(19mg,19%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ8.39(d,J=2.6Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.37(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.24−3.11(m,4H),2.60(d,J=6.6Hz,2H),1.85(d,J=12.5Hz,2H),1.55−1.44(m,1H),1.36(qd,J=11.9,4.4Hz,2H).LCMS(ES+)m/z464(M+1)。
実施例337の手順に従い、tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート及び2,5-ジクロロベンゼンボロン酸で開始し、277をオフホワイト固体として(19mg,19%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ8.39(d,J=2.6Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.37(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.24−3.11(m,4H),2.60(d,J=6.6Hz,2H),1.85(d,J=12.5Hz,2H),1.55−1.44(m,1H),1.36(qd,J=11.9,4.4Hz,2H).LCMS(ES+)m/z464(M+1)。
実施例278 5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド278
DME(1.5mL)及び水(0.5mL)中のtert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート(0.123g,0.20mmol)、Na2CO3(42mg,0.40mmol)及び4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(66mg,0.32mmol)の混合物を、15分間、窒素を混合物中に穏やかにバブリングさせることによって脱気した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(16mg,0.02mmol)を次いで加え、混合物を更に10分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて130℃で40分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M,2mL)の溶液に溶解し、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCによって精製し、278を淡褐色固体として(48mg,48%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.59(s,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),7.15(d,J=2.5Hz,1H),6.98(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),3.72(s,3H),3.22−3.10(m,4H),2.71(d,J=6.8Hz,2H),1.85(d,J=12.6Hz,2H),1.66−1.55(m,1H),1.47−1.33(m,2H).LCMS(ES+)m/z496(M+1)。
DME(1.5mL)及び水(0.5mL)中のtert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート(0.123g,0.20mmol)、Na2CO3(42mg,0.40mmol)及び4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸(66mg,0.32mmol)の混合物を、15分間、窒素を混合物中に穏やかにバブリングさせることによって脱気した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(16mg,0.02mmol)を次いで加え、混合物を更に10分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて130℃で40分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M,2mL)の溶液に溶解し、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCによって精製し、278を淡褐色固体として(48mg,48%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.59(s,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),7.15(d,J=2.5Hz,1H),6.98(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),3.72(s,3H),3.22−3.10(m,4H),2.71(d,J=6.8Hz,2H),1.85(d,J=12.6Hz,2H),1.66−1.55(m,1H),1.47−1.33(m,2H).LCMS(ES+)m/z496(M+1)。
実施例280 5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド280
実施例337の手順に従い、tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート及び4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸で開始し、280を褐色固体として(56mg,54%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.37(d,J=2.6Hz,1H),7.27(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.72(s,3H),3.19−3.06(m,4H),2.62(d,J=6.5Hz,2H),1.84(d,J=12.5Hz,2H),1.57−1.46(m,1H),1.37(qd,J=11.7,4.9Hz,2H).LCMS(ES+)m/z510(M+1)。
実施例337の手順に従い、tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート及び4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンボロン酸で開始し、280を褐色固体として(56mg,54%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.37(d,J=2.6Hz,1H),7.27(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.72(s,3H),3.19−3.06(m,4H),2.62(d,J=6.5Hz,2H),1.84(d,J=12.5Hz,2H),1.57−1.46(m,1H),1.37(qd,J=11.7,4.9Hz,2H).LCMS(ES+)m/z510(M+1)。
実施例287 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド287
MeOH(2mL)中のtert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(57mg,0.1mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中のHCl(4M,5mL)を加えた。室温で18時間の攪拌後、混合物を減圧下で濃縮した。分取HPLCによる精製から、287を白色固体として(29mg,63%)得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.65(s,1H),7.37−7.28(m,1H),7.06−6.99(m,2H),6.13(s,2H),3.75(s,3H),3.32(t,J=11.0Hz,2H),3.17−3.12(m,2H),2.08−1.95(m,2H),1.92−1.84(m,2H).LCMS(ES+)m/z455.0(M+1)。
MeOH(2mL)中のtert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(57mg,0.1mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中のHCl(4M,5mL)を加えた。室温で18時間の攪拌後、混合物を減圧下で濃縮した。分取HPLCによる精製から、287を白色固体として(29mg,63%)得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.65(s,1H),7.37−7.28(m,1H),7.06−6.99(m,2H),6.13(s,2H),3.75(s,3H),3.32(t,J=11.0Hz,2H),3.17−3.12(m,2H),2.08−1.95(m,2H),1.92−1.84(m,2H).LCMS(ES+)m/z455.0(M+1)。
実施例291 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-シクロプロピル-2-フルオロ-3-メチルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド291
工程1:2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキシアザボロカン(dioxazaborocane)-4,8-ジオン
攪拌子を具備する50mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸(1.0g,4.3mmol)、N-メチルイミノ二酢酸(0.76g,5.2mmol)、トルエン(8mL)及びDMSO(2mL)を加えた。フラスコをディーン・スターク・トラップに装着し、ディーン・スターク・トラップを還流冷却器に装着した。混合物を、4.5時間、水の共沸除去と共に還流まで加熱した。溶液を真空中で濃縮した。残留物を真空中においてアセトン懸濁液からセライトで吸収し、得られた粉末を、エーテル中に0〜70%のアセトニトリルで溶出するIscoフラッシュクロマトグラフィーで処理し、2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキシアザボロカン-4,8-ジオン(1.26g,86%)を得た。
工程1:2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキシアザボロカン(dioxazaborocane)-4,8-ジオン
攪拌子を具備する50mLの丸底フラスコに、5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニルボロン酸(1.0g,4.3mmol)、N-メチルイミノ二酢酸(0.76g,5.2mmol)、トルエン(8mL)及びDMSO(2mL)を加えた。フラスコをディーン・スターク・トラップに装着し、ディーン・スターク・トラップを還流冷却器に装着した。混合物を、4.5時間、水の共沸除去と共に還流まで加熱した。溶液を真空中で濃縮した。残留物を真空中においてアセトン懸濁液からセライトで吸収し、得られた粉末を、エーテル中に0〜70%のアセトニトリルで溶出するIscoフラッシュクロマトグラフィーで処理し、2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキシアザボロカン-4,8-ジオン(1.26g,86%)を得た。
工程2:2-(5-シクロプロピル-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキシアザボロカン-4,8-ジオン
攪拌子を具備するマイクロウェーブ反応容器に、2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキシアザボロカン-4,8-ジオン(300mg,0.9mmol)、シクロプロピルボロン酸(220mg,2.6mmol)、酢酸パラジウム(14mg,0.06mmol)、S-Phos(50mg,0.12mmol)及びリン酸カリウム(560mg,2.6mmol)を入れた。脱気したトルエン(15mL)を加えた。反応物を120℃で15分間マイクロウェーブによって加熱した。LCMSが反応の完了を示した。混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、多量のアセトニトリルので洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をセライトにおいてアセトン溶液から吸収した。得られた粉末を、エーテル中に0〜70%のアセトニトリルで溶出するIscoフラッシュクロマトグラフィーで処理し、淡黄色油の2-(5-シクロプロピル-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキシアザボロカン-4,8-ジオン(167mg,60%)を得た。
攪拌子を具備するマイクロウェーブ反応容器に、2-(5-ブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキシアザボロカン-4,8-ジオン(300mg,0.9mmol)、シクロプロピルボロン酸(220mg,2.6mmol)、酢酸パラジウム(14mg,0.06mmol)、S-Phos(50mg,0.12mmol)及びリン酸カリウム(560mg,2.6mmol)を入れた。脱気したトルエン(15mL)を加えた。反応物を120℃で15分間マイクロウェーブによって加熱した。LCMSが反応の完了を示した。混合物をアセトニトリルで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、多量のアセトニトリルので洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をセライトにおいてアセトン溶液から吸収した。得られた粉末を、エーテル中に0〜70%のアセトニトリルで溶出するIscoフラッシュクロマトグラフィーで処理し、淡黄色油の2-(5-シクロプロピル-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキシアザボロカン-4,8-ジオン(167mg,60%)を得た。
工程3:(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-Cbz-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(5-シクロプロピル-2-フルオロ-3-メチルフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート
マイクロウェーブ反応容器において、(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-Cbz-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート(130mg,0.2mmol)、2-(5-シクロプロピル-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキシアザボロカン-4,8-ジオン(167mg,0.55mmol)、S-Phos(13.2mg,0.032mmol)及び酢酸パラジウム(3.6mg,0.016mmol)を1,4-ジオキサン(4.0mL)中に溶解させた。蓋をし、反応容器を窒素で3回真空パージした。リン酸カリウム(3.0M水性,0.27mL,0.81mmol,使用の前に脱気)を加え、混合物を室温で10分間攪拌してから、マイクロウェーブ下で120℃で20分間加熱した。混合物をメタノールで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、多量の塩化メチレンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、塩化メチレン中に0〜5%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(IscoCo.)において精製して、(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-Cbz-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(5-シクロプロピル-2-フルオロ-3-メチルフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(82mg,57%)を得た。
マイクロウェーブ反応容器において、(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-Cbz-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート(130mg,0.2mmol)、2-(5-シクロプロピル-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-6-メチル-1,3,6,2-ジオキシアザボロカン-4,8-ジオン(167mg,0.55mmol)、S-Phos(13.2mg,0.032mmol)及び酢酸パラジウム(3.6mg,0.016mmol)を1,4-ジオキサン(4.0mL)中に溶解させた。蓋をし、反応容器を窒素で3回真空パージした。リン酸カリウム(3.0M水性,0.27mL,0.81mmol,使用の前に脱気)を加え、混合物を室温で10分間攪拌してから、マイクロウェーブ下で120℃で20分間加熱した。混合物をメタノールで希釈し、セライトのパッドを通して濾過し、多量の塩化メチレンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、塩化メチレン中に0〜5%メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィー(IscoCo.)において精製して、(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-Cbz-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(5-シクロプロピル-2-フルオロ-3-メチルフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(82mg,57%)を得た。
工程4:25mLの丸底フラスコに(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-Cbz-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(5-シクロプロピル-2-フルオロ-3-メチルフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(82mg,0.11mmol)、塩化メチレン(4mL)及びCH2Cl2中の1Mの三臭化ホウ素溶液(0.46mL,0.46mmol)を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸留オフし、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。水溶液を酢酸エチルで3×抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製し、291(2.8mg,5%)を得た。MS(ESI)m/z:484.2[M+H+]。
実施例292 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-ブロモピコリンアミド292
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを292に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.10(d,J=7.5Hz,1H),7.99(t,J=7.7Hz,1H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.56(s,1H),3.66(s,3H),3.20−3.03(m,5H),1.95−1.76(m,3H),1.73−1.48(m,3H).MS(ESI)m/z:393.1/395.1[M+H+]。
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを292に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.10(d,J=7.5Hz,1H),7.99(t,J=7.7Hz,1H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.56(s,1H),3.66(s,3H),3.20−3.03(m,5H),1.95−1.76(m,3H),1.73−1.48(m,3H).MS(ESI)m/z:393.1/395.1[M+H+]。
実施例293 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド293
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを293に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.21−8.07(m,3H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.63−7.51(m,1H),7.47−7.32(m,2H),3.67(s,3H),3.21−3.04(m,5H),2.96(td,J=8.8,4.4Hz,1H),1.79(ddd,J=24.4,13.7,5.6Hz,4H),1.66−1.39(m,4H).MS(ESI)m/z:409.2[M+H+]。
実施例141の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを293に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.21−8.07(m,3H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.63−7.51(m,1H),7.47−7.32(m,2H),3.67(s,3H),3.21−3.04(m,5H),2.96(td,J=8.8,4.4Hz,1H),1.79(ddd,J=24.4,13.7,5.6Hz,4H),1.66−1.39(m,4H).MS(ESI)m/z:409.2[M+H+]。
実施例297 5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド297
実施例278の手順に従い、tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート及び5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルボロン酸で開始し、297をオフホワイト固体として(18mg,20%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.64(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),7.49(s,1H),6.96(td,J=4.8,3.1Hz,1H),6.90(dd,J=9.6,4.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.27−3.12(m,4H),2.66(d,J=6.5Hz,2H),1.86(d,J=12.5Hz,2H),1.69−1.42(m,1H),1.45−1.36(m,2H).LCMS(ES+)m/z446(M+1)。
実施例278の手順に従い、tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート及び5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニルボロン酸で開始し、297をオフホワイト固体として(18mg,20%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.64(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),7.49(s,1H),6.96(td,J=4.8,3.1Hz,1H),6.90(dd,J=9.6,4.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.27−3.12(m,4H),2.66(d,J=6.5Hz,2H),1.86(d,J=12.5Hz,2H),1.69−1.42(m,1H),1.45−1.36(m,2H).LCMS(ES+)m/z446(M+1)。
実施例302 (R)-3-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド302
実施例229の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを302に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.74(br,1H),7.84(d,J=4.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.28(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.85(br,2H),3.64(s,3H),3.20−2.93(m,5H),1.88−1.75(m,3H),1.70−1.41(m,3H).MS(ESI)m/z:330.2[M+H+]。
実施例229の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを302に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.74(br,1H),7.84(d,J=4.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.28(dd,J=8.4,4.2Hz,1H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.85(br,2H),3.64(s,3H),3.20−2.93(m,5H),1.88−1.75(m,3H),1.70−1.41(m,3H).MS(ESI)m/z:330.2[M+H+]。
実施例303 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピコリンアミド303
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを303に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.70(d,J=2.8Hz,1H),8.17(dd,J=8.7,4.7Hz,1H),7.94(td,J=8.7,2.8Hz,1H),7.48(s,1H),3.65(s,3H),3.20−2.96(m,6H),1.92−1.70(m,3H),1.64−1.42(m,3H).MS(ESI)m/z:333.2[M+H+]。
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを303に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.70(d,J=2.8Hz,1H),8.17(dd,J=8.7,4.7Hz,1H),7.94(td,J=8.7,2.8Hz,1H),7.48(s,1H),3.65(s,3H),3.20−2.96(m,6H),1.92−1.70(m,3H),1.64−1.42(m,3H).MS(ESI)m/z:333.2[M+H+]。
実施例308 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド308
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び実施例27の産物、2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸を308に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),8.45(dd,J=6.7,2.5Hz,1H),7.66−7.55(m,1H),7.48(s,2H),7.43(s,1H),7.36(dd,J=11.2,8.9Hz,1H),3.65(s,4H),3.21−2.93(m,7H),1.84(dd,J=8.2,3.6Hz,3H),1.72−1.39(m,3H).MS(ESI)m/z:508.1/510.1[M+H+]。
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び実施例27の産物、2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸を308に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),8.45(dd,J=6.7,2.5Hz,1H),7.66−7.55(m,1H),7.48(s,2H),7.43(s,1H),7.36(dd,J=11.2,8.9Hz,1H),3.65(s,4H),3.21−2.93(m,7H),1.84(dd,J=8.2,3.6Hz,3H),1.72−1.39(m,3H).MS(ESI)m/z:508.1/510.1[M+H+]。
実施例309 (R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド309
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを309に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.71(d,J=4.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.16−7.97(m,2H),7.71−7.58(m,1H),7.48(s,1H),3.67(s,5H),3.25−2.98(m,8H),2.04−1.51(m,7H).MS(ESI)m/z:315.2[M+H+]。
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを309に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.71(d,J=4.6Hz,1H),8.40(s,1H),8.16−7.97(m,2H),7.71−7.58(m,1H),7.48(s,1H),3.67(s,5H),3.25−2.98(m,8H),2.04−1.51(m,7H).MS(ESI)m/z:315.2[M+H+]。
実施例311 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド311
実施例241の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、311をクリーム固体として(90mg,90%)得た。1H-NMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.62(s,1H),7.53−7.43(m,1H),7.21−7.11(m,2H),3.55−3.49(m,1H),3.36−3.32(m,4H),3.20−3.09(m,1H),2.09−1.89(m,3H),1.90−1.64(m,3H),1.18−1.03(m,4H).LCMS(ES+)m/z474.0(M+1)。
実施例241の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、311をクリーム固体として(90mg,90%)得た。1H-NMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.62(s,1H),7.53−7.43(m,1H),7.21−7.11(m,2H),3.55−3.49(m,1H),3.36−3.32(m,4H),3.20−3.09(m,1H),2.09−1.89(m,3H),1.90−1.64(m,3H),1.18−1.03(m,4H).LCMS(ES+)m/z474.0(M+1)。
実施例312 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド312
実施例241の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピルメチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、312をクリーム固体として(90mg,91%)得た。1H-NMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.76−7.70(s,1H),7.53−7.43(m,1H),7.21−7.10(m,2H),3.92(d,J=7Hz,2H),3.33−3.21(m,4H),3.16−3.05(m,1H),2.06−1.86(m,3H),1.86−1.61(m,3H),1.38−1.24(m,1H),0.63−0.56(m,2H),0.49−0.39(m,2H).LCMS(ES+)m/z488.0(M+1)。
実施例241の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピルメチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、312をクリーム固体として(90mg,91%)得た。1H-NMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.76−7.70(s,1H),7.53−7.43(m,1H),7.21−7.10(m,2H),3.92(d,J=7Hz,2H),3.33−3.21(m,4H),3.16−3.05(m,1H),2.06−1.86(m,3H),1.86−1.61(m,3H),1.38−1.24(m,1H),0.63−0.56(m,2H),0.49−0.39(m,2H).LCMS(ES+)m/z488.0(M+1)。
実施例313 (S)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド313
実施例241の手順に従い、(S)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、313を淡黄色固体として(90mg,85%)得た。1H-NMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.71(s,1H),7.52−7.43(m,1H),7.20−7.11(m,2H),4.10(q,J=7Hz,2H),3.32−3.17(m,4H),3.16−3.05(m,1H),2.06−1.86(m,3H),1.86−1.62(m,3H),1.47−1.38(t,J=7Hz,3H).LCMS(ES+)m/z462.0(M+1)。
実施例241の手順に従い、(S)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、313を淡黄色固体として(90mg,85%)得た。1H-NMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.71(s,1H),7.52−7.43(m,1H),7.20−7.11(m,2H),4.10(q,J=7Hz,2H),3.32−3.17(m,4H),3.16−3.05(m,1H),2.06−1.86(m,3H),1.86−1.62(m,3H),1.47−1.38(t,J=7Hz,3H).LCMS(ES+)m/z462.0(M+1)。
実施例314 5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド314
実施例278の手順に従い、tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート及び5-クロロ-2-フルオロフェニルボロン酸で開始し、314を灰色固体として得た(29.2mg,31%)。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ8.34(dd,J=6.4,2.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.43−7.37(m,1H),7.27(dd,J=10.9,8.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.27−3.11(m,4H),2.63(d,J=6.6Hz,2H),1.86(d,J=12.6Hz,2H),1.56−1.47(m,1H),1.38(qd,J=11.9,4.4Hz,2H).LCMS(ES+)m/z480(M+1)。
実施例278の手順に従い、tert-ブチル 4-(5-(4-(ブチルオキシカルボニルアミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-ブロモチアゾール-5-イルカルバメート及び5-クロロ-2-フルオロフェニルボロン酸で開始し、314を灰色固体として得た(29.2mg,31%)。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ8.34(dd,J=6.4,2.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.43−7.37(m,1H),7.27(dd,J=10.9,8.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.27−3.11(m,4H),2.63(d,J=6.6Hz,2H),1.86(d,J=12.6Hz,2H),1.56−1.47(m,1H),1.38(qd,J=11.9,4.4Hz,2H).LCMS(ES+)m/z480(M+1)。
実施例317 3-アミノ-6-ブロモ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド317
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.62g,12.7mmol)をメタノール(250mL)に溶解させ、H-Cubeにおいて、60barの水素圧力、70℃で水素化し、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(1.23g,99%)を得た。
1-メチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1.62g,12.7mmol)をメタノール(250mL)に溶解させ、H-Cubeにおいて、60barの水素圧力、70℃で水素化し、1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(1.23g,99%)を得た。
1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(700mg,7.0mmol)、3-アミノ-6-ブロモピコリン酸(1.86g,8.5mmol)及びPyBop(4.12g,8.0mmol)を有する100mLの丸底フラスコに、塩化メチレン(30mL)及びジイソプロピルエチルアミン(3.8mL,21.6mmol)を加えた。反応混合物を24時間室温で撹拌し、反応をLCMSによってモニタした。反応が完了したら、溶媒を蒸留オフし、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン/酢酸エチル0%〜100%によって精製し、黄色固体を得た。その分画を逆相HPLCによって精製し、317を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.25(s,1H),8.03(s,1H),7.70(s,1H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),7.02(br,2H),3.81(s,3H).MS(ESI)m/z:296.0/298.0[M+H+]。
実施例318 3-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド318
マイクロウェーブ反応容器に、実施例317からの317(150mg,0.51mmol)、3-(ピペリジン-1-イル)フェニルボロン酸(312mg,1.52mmol)、ジクロロ[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(41mg,0.051mmol)、Na2CO3の1M溶液(0.76mL)、酢酸カリウムの1M溶液(0.76mL)及びアセトニトリル(11mL)を入れた。混合物をマイクロウェーブで30分間120℃に照射し、室温まで冷却した。それをセライトで濾過し、塩化メチレンで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー,塩化メチレン(1%水酸化アンモニウムを用いる)中に0〜7%のメタノールによって精製した。生成物を逆相HPLCによって更に精製し、318を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.07(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.59−7.43(m,2H),7.34−7.17(m,2H),7.03−6.84(m,3H),3.83(s,3H),3.26−3.18(m,4H),1.73−1.48(m,7H).MS(ESI)m/z:377.2[M+H+]。
マイクロウェーブ反応容器に、実施例317からの317(150mg,0.51mmol)、3-(ピペリジン-1-イル)フェニルボロン酸(312mg,1.52mmol)、ジクロロ[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(41mg,0.051mmol)、Na2CO3の1M溶液(0.76mL)、酢酸カリウムの1M溶液(0.76mL)及びアセトニトリル(11mL)を入れた。混合物をマイクロウェーブで30分間120℃に照射し、室温まで冷却した。それをセライトで濾過し、塩化メチレンで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー,塩化メチレン(1%水酸化アンモニウムを用いる)中に0〜7%のメタノールによって精製した。生成物を逆相HPLCによって更に精製し、318を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.07(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.59−7.43(m,2H),7.34−7.17(m,2H),7.03−6.84(m,3H),3.83(s,3H),3.26−3.18(m,4H),1.73−1.48(m,7H).MS(ESI)m/z:377.2[M+H+]。
実施例323 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド323
DME(1.5mL)及び水(0.5mL)中の(R)-ベンジル1-(4-(5-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート(130mg,0.20mmol)、Na2CO3(42mg,0.40mmol)及び4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(70mg,0.32mmol)の混合物を、15分間、窒素を混合物中に穏やかにバブリングさせることによって脱気した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(16mg,0.020mmol)を次いで加え、混合物を更に10分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて130℃で35分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%のEtOAc/イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体を、DCM(2mL)に溶解させ、DCM中の三臭化ホウ素の1M溶液(0.6mL,0.60mmol)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、323を褐色固体として(23mg,22%)得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.53(s,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.42−7.29(m,4H),3.90(s,3H),3.65(s,3H),3.13−3.04(m,4H),3.01−2.91(m,1H),1.86−1.75(m,3H),1.64−1.46(m,3H).LCMS(ES+)m/z510(M+1)。
DME(1.5mL)及び水(0.5mL)中の(R)-ベンジル1-(4-(5-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート(130mg,0.20mmol)、Na2CO3(42mg,0.40mmol)及び4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(70mg,0.32mmol)の混合物を、15分間、窒素を混合物中に穏やかにバブリングさせることによって脱気した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(16mg,0.020mmol)を次いで加え、混合物を更に10分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて130℃で35分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%のEtOAc/イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体を、DCM(2mL)に溶解させ、DCM中の三臭化ホウ素の1M溶液(0.6mL,0.60mmol)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、323を褐色固体として(23mg,22%)得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.53(s,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.42−7.29(m,4H),3.90(s,3H),3.65(s,3H),3.13−3.04(m,4H),3.01−2.91(m,1H),1.86−1.75(m,3H),1.64−1.46(m,3H).LCMS(ES+)m/z510(M+1)。
実施例324 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド324
実施例323の手順に従い、(R)-ベンジル1-(4-(5-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び3-フルオロフェニルボロン酸で開始し、324を淡褐色固体として(26mg,29%)得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.91(s,1H),7.73(d,J=10.3Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.55−7.47(m,4H),7.24(td,J=7.8,2.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.24−3.02(m,5H),1.88−1.79(m,3H),1.64−1.46(m,3H).LCMS(ES+)m/z430(M+1)。
実施例323の手順に従い、(R)-ベンジル1-(4-(5-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び3-フルオロフェニルボロン酸で開始し、324を淡褐色固体として(26mg,29%)得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.91(s,1H),7.73(d,J=10.3Hz,1H),7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.55−7.47(m,4H),7.24(td,J=7.8,2.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.24−3.02(m,5H),1.88−1.79(m,3H),1.64−1.46(m,3H).LCMS(ES+)m/z430(M+1)。
実施例325 3-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(3-モルホリノフェニル)ピコリンアミド325
実施例318に記載の手順に従い、325を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.07(s,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.59(d,J=12.1Hz,2H),7.35−7.21(m,2H),6.94(d,J=5.3Hz,3H),3.83(s,3H),3.80−3.69(m,4H),3.25−3.12(m,4H).MS(ESI)m/z:379.2[M+H+]。
実施例318に記載の手順に従い、325を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.07(s,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.59(d,J=12.1Hz,2H),7.35−7.21(m,2H),6.94(d,J=5.3Hz,3H),3.83(s,3H),3.80−3.69(m,4H),3.25−3.12(m,4H).MS(ESI)m/z:379.2[M+H+]。
実施例326 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド326
工程1:エチル5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート
Parr hydrogenatorに、エチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシレート(2.16g,8.12mmol)、10%Pd/C(2.0g,0.94mmol)、一酸化マグネシウム(1.60g,39.7mmol)及び1,4-ジオキサン(100mL)を入れた。水素化を、2日間、50-60psi下、室温で行い、その間LCMSによってモニタした。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中に50〜100%の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、エチル5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(0.90g,55%)を得た。
工程1:エチル5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート
Parr hydrogenatorに、エチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシレート(2.16g,8.12mmol)、10%Pd/C(2.0g,0.94mmol)、一酸化マグネシウム(1.60g,39.7mmol)及び1,4-ジオキサン(100mL)を入れた。水素化を、2日間、50-60psi下、室温で行い、その間LCMSによってモニタした。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、ヘプタン中に50〜100%の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、エチル5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(0.90g,55%)を得た。
工程2:5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボン酸
エチル5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(0.90g,4.0mmol)を、THF(22mL)中に溶解した。それに、水(8mL)及び1M水酸化リチウム(11mL,11mmol)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。反応物を、6NのHCl(1.15mL)を用いてpH6まで酸性化し、真空中で濃縮して有機溶媒を除去した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボン酸を黄色固体として(434mg,60%)得た。
エチル5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキシレート(0.90g,4.0mmol)を、THF(22mL)中に溶解した。それに、水(8mL)及び1M水酸化リチウム(11mL,11mmol)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。反応物を、6NのHCl(1.15mL)を用いてpH6まで酸性化し、真空中で濃縮して有機溶媒を除去した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボン酸を黄色固体として(434mg,60%)得た。
工程3:(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボン酸を、(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートに転換した。
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボン酸を、(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートに転換した。
工程4:40mLの密封バイアルに、(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート(140mg,0.28mmol)、1,4-シクロヘキサジエン(0.16mL,1.68mmol)及びエタノール(12mL)を入れた。10%Pd/C(30mg,0.028mmol)を加えた。反応バイアルを窒素で3回真空パージした。反応混合物を次いで、窒素下で2時間95℃で撹拌した。LCMSは脱塩素化産物をmalor産物として示した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで十分にすすいだ。溶媒を減圧下で蒸留オフし、粗生成物を得て、それを逆相HPLCによって精製し、326を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),8.46(s,1H),7.51(s,1H),6.88(s,3H),3.65(s,4H),3.19−2.89(m,9H),1.93−1.69(m,4H),1.69−1.41(m,4H).MS(ESI)m/z:331.2[M+H+]。
実施例327 (R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-(メチルアミノ)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド327
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を327に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.79(s,1H),7.51(m,4H),7.26(t,8.5Hz,2H),3.64(s,3H),3.18(m,1H),3.10(m,3H),2.81(s,1H),2.30(s,3H),1.92−1.90(m,3H),1.57(m,3H);MS(ESI)m/z:462[M+H+]
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を327に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.79(s,1H),7.51(m,4H),7.26(t,8.5Hz,2H),3.64(s,3H),3.18(m,1H),3.10(m,3H),2.81(s,1H),2.30(s,3H),1.92−1.90(m,3H),1.57(m,3H);MS(ESI)m/z:462[M+H+]
実施例328 (S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-(メチルアミノ)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド328
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を328に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.77(s,1H),7.51(m,4H),7.27(t,8.5Hz,2H),3.64(s,3H),3.21(m,1H),3.17(m,3H),2.81(s,1H),2.30(s,3H),1.92−1.90(m,3H),1.60(m,3H);MS(ESI)m/z:462[M+H+]
実施例141の手順に従い、5-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を328に転換した:1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):8.77(s,1H),7.51(m,4H),7.27(t,8.5Hz,2H),3.64(s,3H),3.21(m,1H),3.17(m,3H),2.81(s,1H),2.30(s,3H),1.92−1.90(m,3H),1.60(m,3H);MS(ESI)m/z:462[M+H+]
実施例329 3-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド329
実施例318に記載の手順に従い、329を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.07(s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.38−7.18(m,3H),7.16(s,1H),6.92(s,2H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.33(t,J=6.3Hz,4H),1.98(t,J=6.4Hz,4H).MS(ESI)m/z:363.1[M+H+]。
実施例318に記載の手順に従い、329を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.07(s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.38−7.18(m,3H),7.16(s,1H),6.92(s,2H),6.55(d,J=8.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.33(t,J=6.3Hz,4H),1.98(t,J=6.4Hz,4H).MS(ESI)m/z:363.1[M+H+]。
実施例330 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボキサミド330
実施例326の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートに転換した。
実施例326の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートに転換した。
実施例229の手順に従い、(R)-ベンジル1-(4-(5-アミノ-2-クロロピリミジン-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを330に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),8.07(td,J=8.1,1.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.55−7.39(m,1H),7.32(dd,J=14.1,7.3Hz,2H),7.07(br,2H),3.67(s,3H),3.20−3.06(m,4H),3.03−2.89(m,1H),1.89−1.72(m,3H),1.70−1.42(m,3H).MS(ESI)m/z:425.1[M+H+]。
実施例331 3-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド331
tert-ブチル 4-(3-(5-アミノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを、実施例318に記載の手順に従って調製し、室温でジオキサン中に4MのHClで処理し、331を得て、逆相HPLCによって精製した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.07(s,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.54(d,J=7.2Hz,2H),7.34−7.18(m,2H),6.92(d,J=12.1Hz,3H),3.83(s,3H),3.20−3.06(m,4H),2.93−2.79(m,4H).MS(ESI)m/z:378.1[M+H+]。
tert-ブチル 4-(3-(5-アミノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)ピリジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートを、実施例318に記載の手順に従って調製し、室温でジオキサン中に4MのHClで処理し、331を得て、逆相HPLCによって精製した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),8.07(s,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.54(d,J=7.2Hz,2H),7.34−7.18(m,2H),6.92(d,J=12.1Hz,3H),3.83(s,3H),3.20−3.06(m,4H),2.93−2.79(m,4H).MS(ESI)m/z:378.1[M+H+]。
実施例336 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド336
実施例241の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、分取HPLC後、336をクリーム固体として(31mg,30%)得た。1H-NMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.69(s,1H),7.50−7.40(m,1H),7.19−7.09(m,2H),4.08(q,J=7Hz,2H),3.30−3.16(m,4H),3.14−3.05(m,1H),2.05−1.84(m,3H),1.83−1.61(m,3H),1.44−1.35(m,3H).LCMS(ES+)m/z462.0(M+1)。
実施例241の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、分取HPLC後、336をクリーム固体として(31mg,30%)得た。1H-NMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.69(s,1H),7.50−7.40(m,1H),7.19−7.09(m,2H),4.08(q,J=7Hz,2H),3.30−3.16(m,4H),3.14−3.05(m,1H),2.05−1.84(m,3H),1.83−1.61(m,3H),1.44−1.35(m,3H).LCMS(ES+)m/z462.0(M+1)。
実施例337 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロペンテニルチアゾール-4-カルボキサミド337
実施例350の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート及びシクロペント-1-エン-1-ボロン酸で開始し、397をオレンジ色固体として(8mg,14%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.48(s,1H),6.13(t,J=2.5Hz,1H),3.67(s,3H),3.22−3.17(m,3H),3.10−3.03(m,1H),2.77−2.70(m,2H),2.53−2.47(m,2H),2.03−1.81(m,6H),1.73−1.58(m,3H).LCMS(ES+)m/z402(M+1)。
実施例350の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート及びシクロペント-1-エン-1-ボロン酸で開始し、397をオレンジ色固体として(8mg,14%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.48(s,1H),6.13(t,J=2.5Hz,1H),3.67(s,3H),3.22−3.17(m,3H),3.10−3.03(m,1H),2.77−2.70(m,2H),2.53−2.47(m,2H),2.03−1.81(m,6H),1.73−1.58(m,3H).LCMS(ES+)m/z402(M+1)。
実施例338 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロヘキセニルチアゾール-4-カルボキサミド338
実施例350の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート及びシクロヘキサ-1-エン-1-ボロン酸で開始し、338を白色固体として(17.1mg,33%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.58(s,1H),6.31(t,J=4.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.30−3.24(m,3H),3.13−3.07(m,1H),2.64−2.45(m,2H),2.28−2.24(m,2H),2.04−1.88(m,3H),1.83−1.66(m,8H).LCMS(ES+)m/z416(M+1)。
実施例350の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート及びシクロヘキサ-1-エン-1-ボロン酸で開始し、338を白色固体として(17.1mg,33%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.58(s,1H),6.31(t,J=4.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.30−3.24(m,3H),3.13−3.07(m,1H),2.64−2.45(m,2H),2.28−2.24(m,2H),2.04−1.88(m,3H),1.83−1.66(m,8H).LCMS(ES+)m/z416(M+1)。
実施例339 (R,E)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロヘプテニルチアゾール-4-カルボキサミド339
実施例350の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート及び1-シクロヘプテニルボロン酸ピナコールエステルで開始し、339をオレンジ色固体として(7.0mg,14%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.57(s,1H),6.46(t,J=6.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.31−3.22(m,4H),3.14−3.06(m,1H),2.88−2.82(m,2H),2.39−2.32(m,2H),2.05−1.56(m,12H).LCMS(ES+)m/z430(M+1)
実施例350の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート及び1-シクロヘプテニルボロン酸ピナコールエステルで開始し、339をオレンジ色固体として(7.0mg,14%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.57(s,1H),6.46(t,J=6.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.31−3.22(m,4H),3.14−3.06(m,1H),2.88−2.82(m,2H),2.39−2.32(m,2H),2.05−1.56(m,12H).LCMS(ES+)m/z430(M+1)
実施例340 5-アミノ-N-(5-((シス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド340
実施例2の手順に従い、tert-ブチル シス-4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを調製した。
実施例2の手順に従い、tert-ブチル シス-4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを調製した。
実施例140の手順に従い、tert-ブチル (シス-4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートを340に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.89(s,1H),7.59−7.38(m,4H),7.26(t,J=8.6Hz,2H),4.58(d,J=7.4Hz,1H),3.61(s,3H),2.97(br,1H),2.76(br,1H),1.53(dt,J=17.3,7.0Hz,9H).MS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
実施例341 (S)-3-アミノ-6-(3-(3-アミノピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド341
工程1:(S)-tert-ブチル 1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-3-イルカルバメート
トルエン(25mL)中のtert-ブチル N-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(533mg,2.66mmol)、1,3-ジブロモベンゼン(878mg,3.72mmol)、(+/-)-BINAP(171mg,0.266mmol)、Pd2(dba)3(122mg,0.133mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(277mg,2.79mmol)の溶液を、85℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、EAで十分に洗浄した。粗生成物を、ヘプタン中に0〜100%の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(S)-tert-ブチル 1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-3-イルカルバメートを得た。
工程1:(S)-tert-ブチル 1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-3-イルカルバメート
トルエン(25mL)中のtert-ブチル N-[(3S)-3-ピペリジル]カルバメート(533mg,2.66mmol)、1,3-ジブロモベンゼン(878mg,3.72mmol)、(+/-)-BINAP(171mg,0.266mmol)、Pd2(dba)3(122mg,0.133mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(277mg,2.79mmol)の溶液を、85℃で一晩加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、EAで十分に洗浄した。粗生成物を、ヘプタン中に0〜100%の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(S)-tert-ブチル 1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-3-イルカルバメートを得た。
工程2:実施例331の手順に従い、3-アミノ-6-ブロモ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドを341に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.08(s,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.56(s,1H),7.51(d,J=7.7Hz,1H),7.28(t,J=8.4Hz,2H),7.01−6.80(m,3H),3.83(s,3H),3.72(d,J=9.2Hz,1H),3.63(d,J=12.2Hz,1H),2.89−2.77(m,1H),2.77−2.63(m,1H),1.90−1.83(m,1H),1.80−1.72(m,1H),1.65−1.53(m,1H),1.27−1.09(m,1H).MS(ESI)m/z:392.2[M+H+]。
実施例342 (S)-3-アミノ-6-(3-(3-アミノピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド342
実施例341の手順に従い、3-アミノ-6-ブロモ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドを342に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.07(s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.38−7.17(m,3H),7.11(s,1H),6.92(s,2H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.66−3.56(m,1H),3.56−3.41(m,3H),2.99(dd,J=9.3,4.7Hz,1H),2.11(td,J=12.9,6.4Hz,1H),1.74(td,J=12.8,6.6Hz,1H).MS(ESI)m/z:378.2[M+H+]。
実施例341の手順に従い、3-アミノ-6-ブロモ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドを342に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.07(s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.38−7.17(m,3H),7.11(s,1H),6.92(s,2H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.66−3.56(m,1H),3.56−3.41(m,3H),2.99(dd,J=9.3,4.7Hz,1H),2.11(td,J=12.9,6.4Hz,1H),1.74(td,J=12.8,6.6Hz,1H).MS(ESI)m/z:378.2[M+H+]。
実施例343 (R)-3-アミノ-6-(3-(3-アミノピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド343
実施例341の手順に従い、3-アミノ-6-ブロモ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドを343に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.08(s,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.60−7.44(m,2H),7.28(t,J=8.1Hz,2H),7.00−6.80(m,3H),3.83(s,3H),3.72(d,J=11.8Hz,1H),3.63(d,J=12.0Hz,1H),2.93−2.59(m,3H),1.95−1.69(m,2H),1.65−1.52(m,1H),1.31−1.07(m,1H).MS(ESI)m/z:392.2[M+H+]。
実施例341の手順に従い、3-アミノ-6-ブロモ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドを343に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.08(s,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.60−7.44(m,2H),7.28(t,J=8.1Hz,2H),7.00−6.80(m,3H),3.83(s,3H),3.72(d,J=11.8Hz,1H),3.63(d,J=12.0Hz,1H),2.93−2.59(m,3H),1.95−1.69(m,2H),1.65−1.52(m,1H),1.31−1.07(m,1H).MS(ESI)m/z:392.2[M+H+]。
実施例344 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルチアゾール-4-カルボキサミド344
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを344に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),7.44(s,1H),7.03(s,2H),3.62(s,4H),3.18−2.96(m,7H),2.44(d,J=8.4Hz,4H),1.94−1.72(m,4H),1.68−1.42(m,4H).MS(ESI)m/z:350.2[M+H+]。
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを344に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),7.44(s,1H),7.03(s,2H),3.62(s,4H),3.18−2.96(m,7H),2.44(d,J=8.4Hz,4H),1.94−1.72(m,4H),1.68−1.42(m,4H).MS(ESI)m/z:350.2[M+H+]。
実施例345 (R)-3-アミノ-6-(3-(3-アミノピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド345
実施例341の手順に従い、3-アミノ-6-ブロモ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドを実施例345に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.07(s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.38−7.15(m,3H),7.11(s,1H),6.92(s,2H),6.50(d,J=7.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.64−3.54(m,1H),3.54−3.40(m,3H),2.99(dd,J=9.3,4.7Hz,1H),2.11(dt,J=12.5,6.4Hz,1H),1.74(td,J=12.7,6.4Hz,1H).MS(ESI)m/z:378.2[M+H+]。
実施例341の手順に従い、3-アミノ-6-ブロモ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミドを実施例345に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),8.07(s,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.38−7.15(m,3H),7.11(s,1H),6.92(s,2H),6.50(d,J=7.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.64−3.54(m,1H),3.54−3.40(m,3H),2.99(dd,J=9.3,4.7Hz,1H),2.11(dt,J=12.5,6.4Hz,1H),1.74(td,J=12.7,6.4Hz,1H).MS(ESI)m/z:378.2[M+H+]。
実施例346 5-アミノ-N-(5-((シス-3-アミノシクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド346
実施例340に提供される手順に従い、ラセミ346を得た。シスジアステレオ異性体を、キラル分取HPLCによって単離した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.61−7.40(m,4H),7.27(t,J=8.6Hz,2H),4.64(d,J=7.8Hz,1H),3.60(s,3H),2.87−2.73(m,1H),1.96(d,J=11.7Hz,1H),1.78(d,J=11.8Hz,1H),1.65(t,J=15.1Hz,2H),1.21−0.78(m,4H).MS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
実施例340に提供される手順に従い、ラセミ346を得た。シスジアステレオ異性体を、キラル分取HPLCによって単離した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.61−7.40(m,4H),7.27(t,J=8.6Hz,2H),4.64(d,J=7.8Hz,1H),3.60(s,3H),2.87−2.73(m,1H),1.96(d,J=11.7Hz,1H),1.78(d,J=11.8Hz,1H),1.65(t,J=15.1Hz,2H),1.21−0.78(m,4H).MS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
実施例347 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド347
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジ-フルオロフェニル)-4-(5-(4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを347に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.76(s,1H),8.30(s,1H),7.53(s,1H),7.45(m,3H),7.20(m,2H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.42(d,J=2.1Hz,1H),6.29(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(m,2H),3.70(m,5H),3.51(s,3H),2.77(m,2H),2.14−2.04(m,2H),1.80(d,J=12.8Hz,2H),1.49(t,J=14.4Hz,2H);MS(ESI)m/z:583[M+H+]
実施例113の手順及びスキーム5に示される手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジ-フルオロフェニル)-4-(5-(4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートを347に転換した:1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.76(s,1H),8.30(s,1H),7.53(s,1H),7.45(m,3H),7.20(m,2H),7.06(d,J=8.3Hz,1H),6.42(d,J=2.1Hz,1H),6.29(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),3.78(s,3H),3.75(m,2H),3.70(m,5H),3.51(s,3H),2.77(m,2H),2.14−2.04(m,2H),1.80(d,J=12.8Hz,2H),1.49(t,J=14.4Hz,2H);MS(ESI)m/z:583[M+H+]
実施例350 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,5-ジクロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド350
DME(1.5mL)及び水(0.5mL)中の(R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(122mg,0.20mmol)、Na2CO3(42mg,0.40mmol)及び2,5-ジクロロベンゼンボロン酸(38mg,0.20mmol)の混合物を、15分間、窒素を混合物中に穏やかにバブリングさせることによって脱気した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(16mg,0.020mmol)を加え、混合物を更に10分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて130℃で35分間加熱した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。組み合わさった有機層を相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体を、DCM(1.5mL)及びTFA(0.5mL)の混合物に溶解させ、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOH/水(3mL,1:1)の混合物に溶解させ、K2CO3(55mg,0.40mmol)を加えた。混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、350を黄色固体として(12mg,29%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ8.35(d,J=2.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.35−3.31(m,4H),3.11−3.09(m,1H),2.04−1.91(m,3H),1.76−1.67(m,3H).LCMS(ES+)m/z480(M+1)。
DME(1.5mL)及び水(0.5mL)中の(R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)-アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(122mg,0.20mmol)、Na2CO3(42mg,0.40mmol)及び2,5-ジクロロベンゼンボロン酸(38mg,0.20mmol)の混合物を、15分間、窒素を混合物中に穏やかにバブリングさせることによって脱気した。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(16mg,0.020mmol)を加え、混合物を更に10分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて130℃で35分間加熱した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。組み合わさった有機層を相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体を、DCM(1.5mL)及びTFA(0.5mL)の混合物に溶解させ、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOH/水(3mL,1:1)の混合物に溶解させ、K2CO3(55mg,0.40mmol)を加えた。混合物を60℃で3時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、350を黄色固体として(12mg,29%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ8.35(d,J=2.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.52(d,J=8.6Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.35−3.31(m,4H),3.11−3.09(m,1H),2.04−1.91(m,3H),1.76−1.67(m,3H).LCMS(ES+)m/z480(M+1)。
実施例351 5-アミノ-N-(5-(5-アミノ-4,4-ジフルオロアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド351
1,4-ジオキサン中のHCl(4M,2mL)を、MeOH(0.5mL)中の実施例55(20mg,0.03mmol)の溶液に加えた。この混合物を、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をMeOH/水(1:1,5mL)に再溶解させた。K2CO3(0.3g,7,2.2mmol)を加え、混合物を撹拌し60℃で3時間加熱してから、室温まで冷却させた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、351を白色固体として(4mg,25%)得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),7.88(s,1H),7.37−7.28(m,1H),7.08−6.98(m,2H),6.15(s,2H),3.73(s,3H),3.39−3.13(m,6H),2.46−2.34(m,1H),2.22−2.03(m,2H),1.99−1.89(m,1H),1.83−1.78(m,1H).LCMS(ES+)m/z484.0(M+1)。
1,4-ジオキサン中のHCl(4M,2mL)を、MeOH(0.5mL)中の実施例55(20mg,0.03mmol)の溶液に加えた。この混合物を、室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をMeOH/水(1:1,5mL)に再溶解させた。K2CO3(0.3g,7,2.2mmol)を加え、混合物を撹拌し60℃で3時間加熱してから、室温まで冷却させた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、351を白色固体として(4mg,25%)得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),7.88(s,1H),7.37−7.28(m,1H),7.08−6.98(m,2H),6.15(s,2H),3.73(s,3H),3.39−3.13(m,6H),2.46−2.34(m,1H),2.22−2.03(m,2H),1.99−1.89(m,1H),1.83−1.78(m,1H).LCMS(ES+)m/z484.0(M+1)。
実施例352 5-アミノ-N-(5-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド352
実施例287の手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(tert-ブチル-(3-メチルアミノ)プロピルアルバモイル-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、352をモノホルマート塩として淡褐色固体として(134mg,73%)得た。1H-NMR(400MHz,d4-MeOD)δ8.56(s,1H),7.60(s,1H),7.53−7.44(m,1H),7.18−7.11(m,2H),3.75(s,3H),3.20(t,J=7.5Hz,2H),2.95(t,J=7.5Hz,2H),2.87(s,3H),1.88−1.77(m,2H).LCMS(ES+)m/z422.0(M+1)。
実施例287の手順に従い、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(tert-ブチル-(3-メチルアミノ)プロピルアルバモイル-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、352をモノホルマート塩として淡褐色固体として(134mg,73%)得た。1H-NMR(400MHz,d4-MeOD)δ8.56(s,1H),7.60(s,1H),7.53−7.44(m,1H),7.18−7.11(m,2H),3.75(s,3H),3.20(t,J=7.5Hz,2H),2.95(t,J=7.5Hz,2H),2.87(s,3H),1.88−1.77(m,2H).LCMS(ES+)m/z422.0(M+1)。
実施例354 5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド354
DCM(3mL)中のPyBOP(211mg,0.406mmol)及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(118mg,0.31mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。DCM(3mL)中のtert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート(89mg,0.29mmol)及びDIPEA(81μL,0.46mmol)の溶液を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体をDCM(10mL)に再溶解させ、TFA(2mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、354を白色固体として(31mg,42%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.58(s,1H),7.37−6.99(m,1H),7.06(t,J=10.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.73(s,3H),3.29−3.04(m,4H),2.65(d,J=6.5Hz,2H),1.85(d,J=12.4Hz,2H),1.70−1.42(m,1H),1.48−1.21(m,2H).LCMS(ES+)m/z478(M+1)。
DCM(3mL)中のPyBOP(211mg,0.406mmol)及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(118mg,0.31mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。DCM(3mL)中のtert-ブチル (1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル)メチルカルバメート(89mg,0.29mmol)及びDIPEA(81μL,0.46mmol)の溶液を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体をDCM(10mL)に再溶解させ、TFA(2mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、354を白色固体として(31mg,42%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.58(s,1H),7.37−6.99(m,1H),7.06(t,J=10.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.73(s,3H),3.29−3.04(m,4H),2.65(d,J=6.5Hz,2H),1.85(d,J=12.4Hz,2H),1.70−1.42(m,1H),1.48−1.21(m,2H).LCMS(ES+)m/z478(M+1)。
実施例355 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-シアノフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド355
THF(3mL)中の(R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(122mg,0.20mmol)、フッ化カリウム二水和物(62mg,0.66mmol)及び2-シアノフェニルボロン酸(88mg,0.60mmol)の混合物を、15分間、窒素を混合物中に穏やかにバブリングさせることによって脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム/トリ-tert-ブチル ホスホニウムテトラフルオロボラート混合物(モル比:1/1.2)(24mg,0.020mmol)を次いで加え、混合物を更に10分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて80℃で2時間加熱した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。組み合わさった有機層を相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体を、DCM(1.5mL)及びTFA(0.5mL)の混合物に溶解させ、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOH/水(3mL,3:1)に溶解させ、K2CO3(66mg,0.48mmol)を加えた。混合物を80℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCによって精製し、355をオレンジ色固体として(36mg,51%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.40−3.26(m,4H),3.18−3.10(m,1H),2.05−1.86(m,3H),1.87−1.67(m,3H).LCMS(ES+)m/z437(M+1)。
THF(3mL)中の(R)-tert-ブチル 2-ブロモ-4-(1-メチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(122mg,0.20mmol)、フッ化カリウム二水和物(62mg,0.66mmol)及び2-シアノフェニルボロン酸(88mg,0.60mmol)の混合物を、15分間、窒素を混合物中に穏やかにバブリングさせることによって脱気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム/トリ-tert-ブチル ホスホニウムテトラフルオロボラート混合物(モル比:1/1.2)(24mg,0.020mmol)を次いで加え、混合物を更に10分間脱気してから、マイクロウェーブにおいて80℃で2時間加熱した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。組み合わさった有機層を相分離カートリッジを通過させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0-100%EtOAc/イソヘキサン)によって精製した。単離した中間体を、DCM(1.5mL)及びTFA(0.5mL)の混合物に溶解させ、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をMeOH/水(3mL,3:1)に溶解させ、K2CO3(66mg,0.48mmol)を加えた。混合物を80℃で6時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCによって精製し、355をオレンジ色固体として(36mg,51%)得た。1HNMR(400MHz,d4-MeOD)δ7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.40−3.26(m,4H),3.18−3.10(m,1H),2.05−1.86(m,3H),1.87−1.67(m,3H).LCMS(ES+)m/z437(M+1)。
実施例358 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド358
実施例323の手順に従い、(R)-ベンジル1-(4-(5-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び5-シアノ-2-フルオロフェニルボロン酸で開始し、358を黄色固体として(30mg,89%)得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.13(s,1H),8.81(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.95−7.90(m,1H),7.62(dd,J=11.3,8.6Hz,1H),7.53(s,2H),7.40(s,1H),3.66(s,3H),3.21−3.08(m,4H),3.14−2.86(m,1H),1.86−1.77(m,3H),1.59−1.50(m,3H).LCMS(ES+)m/z455(M+1)。
実施例323の手順に従い、(R)-ベンジル1-(4-(5-tert-ブトキシカルボニル-アミノ-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び5-シアノ-2-フルオロフェニルボロン酸で開始し、358を黄色固体として(30mg,89%)得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.13(s,1H),8.81(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),7.95−7.90(m,1H),7.62(dd,J=11.3,8.6Hz,1H),7.53(s,2H),7.40(s,1H),3.66(s,3H),3.21−3.08(m,4H),3.14−2.86(m,1H),1.86−1.77(m,3H),1.59−1.50(m,3H).LCMS(ES+)m/z455(M+1)。
実施例359 (S)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロ-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド359
実施例141の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを359に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.23(dd,J=8.6,3.8Hz,1H),8.09(t,J=9.1Hz,1H),7.81(t,J=7.4Hz,1H),7.67−7.55(m,2H),7.50−7.34(m,2H),3.65(s,3H),3.18−2.99(m,5H),2.91(t,J=8.7Hz,1H),1.85−1.62(m,3H),1.61−1.34(m,3H).MS(ESI)m/z:427.2[M+H+]。
実施例141の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを359に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.23(dd,J=8.6,3.8Hz,1H),8.09(t,J=9.1Hz,1H),7.81(t,J=7.4Hz,1H),7.67−7.55(m,2H),7.50−7.34(m,2H),3.65(s,3H),3.18−2.99(m,5H),2.91(t,J=8.7Hz,1H),1.85−1.62(m,3H),1.61−1.34(m,3H).MS(ESI)m/z:427.2[M+H+]。
実施例360 5-アミノ-N-(5-((トランス-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド360
実施例340に提供される手順に従い、360を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),7.64−7.38(m,4H),7.26(t,J=8.6Hz,2H),4.53(d,J=7.5Hz,1H),3.60(s,3H),2.72(m,1H),1.80(d,J=11.8Hz,2H),1.71(d,J=11.9Hz,2H),1.19(dd,J=23.9,10.8Hz,2H),0.98(q,J=10.7Hz,2H).MS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
実施例340に提供される手順に従い、360を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.83(s,1H),7.64−7.38(m,4H),7.26(t,J=8.6Hz,2H),4.53(d,J=7.5Hz,1H),3.60(s,3H),2.72(m,1H),1.80(d,J=11.8Hz,2H),1.71(d,J=11.9Hz,2H),1.19(dd,J=23.9,10.8Hz,2H),0.98(q,J=10.7Hz,2H).MS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
実施例361 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド361
実施例347に提供される手順に従って調製した5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(57mg,0.13mmol)を、メタノール(2mL)に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム(15.1mg,0.40mmol)を加えた。混合物をRTで1時間撹拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わさった有機層を濃縮し、逆相HPLCによって精製し、361を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),7.61−7.48(m,2H),7.46(s,2H),7.26(dd,J=14.5,5.8Hz,2H),4.57(d,J=4.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.50−3.34(m,1H),3.02(td,J=6.6,4.0Hz,1H),2.84−2.60(m,1H),1.91(d,J=9.9Hz,2H),1.84−1.59(m,5H),1.37−1.17(m,2H).MS(ESI)m/z:434.2[M+H+]。
実施例347に提供される手順に従って調製した5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(57mg,0.13mmol)を、メタノール(2mL)に溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム(15.1mg,0.40mmol)を加えた。混合物をRTで1時間撹拌し、飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わさった有機層を濃縮し、逆相HPLCによって精製し、361を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69(s,1H),7.61−7.48(m,2H),7.46(s,2H),7.26(dd,J=14.5,5.8Hz,2H),4.57(d,J=4.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.50−3.34(m,1H),3.02(td,J=6.6,4.0Hz,1H),2.84−2.60(m,1H),1.91(d,J=9.9Hz,2H),1.84−1.59(m,5H),1.37−1.17(m,2H).MS(ESI)m/z:434.2[M+H+]。
実施例362 5-アミノ-N-(5-((トランス-3-アミノシクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド362
実施例340及び346に提供される手順に従い、ラセミ362を得た。トランスジアステレオ異性体を、キラル分取HPLCによって単離した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),7.63−7.38(m,4H),7.26(t,J=8.6Hz,2H),4.50(d,J=8.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.05(d,J=3.1Hz,1H),1.68−1.03(m,10H).MS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
実施例340及び346に提供される手順に従い、ラセミ362を得た。トランスジアステレオ異性体を、キラル分取HPLCによって単離した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),7.63−7.38(m,4H),7.26(t,J=8.6Hz,2H),4.50(d,J=8.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.05(d,J=3.1Hz,1H),1.68−1.03(m,10H).MS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
実施例364 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド364
実施例241の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、分取HPLC後、364を褐色固体として(25mg,9%)得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.91(s,1H),8.30−8.23(m,1H),7.59(s,1H),7.50−7.42(m,3H),7.42−7.30(m,2H),4.05−3.92(m,2H),3.22−2.99(m,7H),1.93−1.77(m,3H),1.64−1.47(m,3H),1.34(t,J=7Hz,3H).LCMS(ES+)m/z444.0(M+1)。
実施例241の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-エチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、分取HPLC後、364を褐色固体として(25mg,9%)得た。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.91(s,1H),8.30−8.23(m,1H),7.59(s,1H),7.50−7.42(m,3H),7.42−7.30(m,2H),4.05−3.92(m,2H),3.22−2.99(m,7H),1.93−1.77(m,3H),1.64−1.47(m,3H),1.34(t,J=7Hz,3H).LCMS(ES+)m/z444.0(M+1)。
実施例365 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド365
実施例241の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、分取HPLC後、365を褐色固体として(147mg,58%)得た。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.90(s,1H),8.30−8.20(m,1H),7.53(s,1H),7.49−7.41(m,3H),7.40−7.33(m,2H),3.60−3.50(m,1H),3.28−3.13(m,4H),3.06(s,1H),1.93−1.83(m,3H),1.70−1.50(m,5H),1.10−1.00(m,2H),1.00−0.91(m,2H).LCMS(ES+)m/z456.0(M+1)。
実施例241の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、分取HPLC後、365を褐色固体として(147mg,58%)得た。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.90(s,1H),8.30−8.20(m,1H),7.53(s,1H),7.49−7.41(m,3H),7.40−7.33(m,2H),3.60−3.50(m,1H),3.28−3.13(m,4H),3.06(s,1H),1.93−1.83(m,3H),1.70−1.50(m,5H),1.10−1.00(m,2H),1.00−0.91(m,2H).LCMS(ES+)m/z456.0(M+1)。
実施例366 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-シクロプロピルメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド366
実施例241の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピルメチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、分取HPLC後、366をモノホルマート塩として褐色固体として(109mg,40%)得た。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.95(s,1H),8.44(s,1H),8.32−8.27(m,1H),8.29(m,1H),7.50−7.32(m,5H),3.89−3.78(m,2H),3.24−3.06(m,7H),2.06−1.89(m,3H),1.89−1.80(m,1H),1.77−1.57(m,2H),1.31−1.19(m,1H),0.56−0.48(m,2H),0.43−0.33(m,2H).LCMS(ES+)m/z470.0(M+1)
実施例241の手順に従い、(R)-tert-ブチル 2-(2-フルオロフェニル)-4-(1-シクロプロピルメチル-5-(4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメートで開始し、分取HPLC後、366をモノホルマート塩として褐色固体として(109mg,40%)得た。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.95(s,1H),8.44(s,1H),8.32−8.27(m,1H),8.29(m,1H),7.50−7.32(m,5H),3.89−3.78(m,2H),3.24−3.06(m,7H),2.06−1.89(m,3H),1.89−1.80(m,1H),1.77−1.57(m,2H),1.31−1.19(m,1H),0.56−0.48(m,2H),0.43−0.33(m,2H).LCMS(ES+)m/z470.0(M+1)
実施例368 (S)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボキサミド368
実施例330の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを368に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),8.38(br,1H),8.12(dd,J=8.2,6.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.52−7.45(m,1H),7.36−7.30(m,2H),7.07(br,2H),3.69(s,3H),3.19(dd,J=8.8,3.6Hz,10H),2.04−1.76(m,3H),1.67(t,J=8.5Hz,3H).MS(ESI)m/z:425.2[M+H+]。
実施例330の手順に従い、(S)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを368に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),8.38(br,1H),8.12(dd,J=8.2,6.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.52−7.45(m,1H),7.36−7.30(m,2H),7.07(br,2H),3.69(s,3H),3.19(dd,J=8.8,3.6Hz,10H),2.04−1.76(m,3H),1.67(t,J=8.5Hz,3H).MS(ESI)m/z:425.2[M+H+]。
実施例369 5-アミノ-N-(5-(4-アミノシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド369
工程1:tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-メチル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
丸底フラスコにおいて、5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(235mg,0.54mmol、実施例347に提供される手順に従って調製)を無水THF(10mL)に溶解させた。ジ-tert-ブチル-ジ-カルボナート(143mg,0.65mmol)及びDMAP(68mg,0.54mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタンに0〜100%の酢酸エチル)によって精製し、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-メチル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(68mg,23%)を得た。
工程1:tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-メチル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
丸底フラスコにおいて、5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド(235mg,0.54mmol、実施例347に提供される手順に従って調製)を無水THF(10mL)に溶解させた。ジ-tert-ブチル-ジ-カルボナート(143mg,0.65mmol)及びDMAP(68mg,0.54mmol)を加え、混合物を室温で45分間撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタンに0〜100%の酢酸エチル)によって精製し、tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-メチル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(68mg,23%)を得た。
工程2:tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート
tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-メチル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(68mg,0.13mmol)を、メタノール(3mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(16mg,0.39mmol)を加えた。混合物をRTで30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(58mg,85%)を得た。
tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(1-メチル-5-(4-オキソシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(68mg,0.13mmol)を、メタノール(3mL)に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(16mg,0.39mmol)を加えた。混合物をRTで30分間撹拌し、次いで飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(58mg,85%)を得た。
工程3:tert-ブチル 4-(5-(4-アジドシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート
tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(58mg,0.11mmol)を、塩化メチレン(3mL)及びTHF(1.5mL)に溶解させた。トリエチルアミン(33mg,0.33mmol)及び塩化メタンスルホニル(19mg,0.16mmol)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮した(65mg)。残留物をNMP(3.0mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(21.4mg,0.33mmol)を加えた。混合物を85℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させた後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中に0〜100%の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(5-(4-アジドシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(18mg,30%)を得た。
tert-ブチル 2-(2,6-ジフルオロフェニル)-4-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)チアゾール-5-イルカルバメート(58mg,0.11mmol)を、塩化メチレン(3mL)及びTHF(1.5mL)に溶解させた。トリエチルアミン(33mg,0.33mmol)及び塩化メタンスルホニル(19mg,0.16mmol)を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮した(65mg)。残留物をNMP(3.0mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(21.4mg,0.33mmol)を加えた。混合物を85℃で一晩撹拌した。室温まで冷却させた後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中に0〜100%の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、tert-ブチル 4-(5-(4-アジドシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(18mg,30%)を得た。
工程4:tert-ブチル 4-(5-(4-アミノシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート
tert-ブチル 4-(5-(4-アジドシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(18mg,0.032mmol)を、THF(2mL)及び水(0.5mL)中に溶解させた。トリフェニルホスフィン(21.5mg,0.083mmol)を加え、混合物を60℃で一晩加熱した。室温まで冷却させた後、反応を水でクエンチし、塩化メチレンで3回抽出し、粗生成物tert-ブチル 4-(5-(4-アミノシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを得た。
tert-ブチル 4-(5-(4-アジドシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(18mg,0.032mmol)を、THF(2mL)及び水(0.5mL)中に溶解させた。トリフェニルホスフィン(21.5mg,0.083mmol)を加え、混合物を60℃で一晩加熱した。室温まで冷却させた後、反応を水でクエンチし、塩化メチレンで3回抽出し、粗生成物tert-ブチル 4-(5-(4-アミノシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを得た。
工程5:tert-ブチル 4-(5-(4-アミノシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを、ジオキサン(5mL)中に4.0MのHClで2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで3×抽出した。組み合わさった有機層を濃縮し、逆相HPLCによって精製し、369を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.82(s,1H),8.35(s,1H),7.60−7.36(m,3H),7.27(t,J=8.7Hz,1H),3.80(s,3H),2.77(t,J=12.3Hz,1H),2.13−1.94(m,2H),1.67(dt,J=29.6,13.3Hz,5H).MS(ESI)m/z:433.2[M+H+]。
実施例372 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド372
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを、Boc及びCbz保護中間体に転換した。この中間体を、3Nの水性HCl(12mL)で4時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、逆相PHLCによって精製し、372を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.33(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.53−7.35(m,5H),3.65(s,3H),3.22−2.91(m,6H),1.83(d,J=10.6Hz,4H),1.69−1.40(m,5H).MS(ESI)m/z:464.2[M+H+]。
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメートを、Boc及びCbz保護中間体に転換した。この中間体を、3Nの水性HCl(12mL)で4時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、逆相PHLCによって精製し、372を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.33(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),7.53−7.35(m,5H),3.65(s,3H),3.22−2.91(m,6H),1.83(d,J=10.6Hz,4H),1.69−1.40(m,5H).MS(ESI)m/z:464.2[M+H+]。
実施例373 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド373
実施例372の手順に従い、373を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),8.25(t,J=6.9Hz,1H),7.73(t,J=6.7Hz,1H),7.49(s,3H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),6.59(s,1H),3.65(s,3H),3.13(dd,J=34.5,22.1Hz,6H),1.94−1.74(m,3H),1.70−1.39(m,3H).MS(ESI)m/z:508.1/510.1[M+H+]。
実施例372の手順に従い、373を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.92(s,1H),8.25(t,J=6.9Hz,1H),7.73(t,J=6.7Hz,1H),7.49(s,3H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),6.59(s,1H),3.65(s,3H),3.13(dd,J=34.5,22.1Hz,6H),1.94−1.74(m,3H),1.70−1.39(m,3H).MS(ESI)m/z:508.1/510.1[M+H+]。
実施例374 (S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド374及び実施例375(R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド375
実施例189からのラセミ化合物189を、キラル分取HPLCにおいて分離し、(S)エナンチオマー374及び(R)エナンチオマー375に分離した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),7.58−7.39(m,4H),7.26(t,J=8.7Hz,2H),4.43(d,J=3.7Hz,1H),3.91−3.74(m,1H),3.64(s,3H),3.24−3.09(m,2H),3.09−2.93(m,2H),2.07(s,1H),1.87(dd,J=18.2,10.9Hz,3H),1.75−1.46(m,3H).MS(ESI)m/z:449.2[M+H+]。
実施例189からのラセミ化合物189を、キラル分取HPLCにおいて分離し、(S)エナンチオマー374及び(R)エナンチオマー375に分離した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),7.58−7.39(m,4H),7.26(t,J=8.7Hz,2H),4.43(d,J=3.7Hz,1H),3.91−3.74(m,1H),3.64(s,3H),3.24−3.09(m,2H),3.09−2.93(m,2H),2.07(s,1H),1.87(dd,J=18.2,10.9Hz,3H),1.75−1.46(m,3H).MS(ESI)m/z:449.2[M+H+]。
実施例376 5-アミノ-N-(5-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド376
実施例140の手順に従い、実施例189の手順に従って調製した1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-オール、及び実施例31からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(イリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸を376に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),8.54(d,J=4.7Hz,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.89(t,J=7.6Hz,1H),7.54(m,3H),7.43−7.34(m,1H),4.58(d,J=3.6Hz,1H),3.90−3.82(m,1H),3.66(s,3H),3.24−2.99(m,4H),2.00−1.55(m,6H).MS(ESI)m/z:414.2[M+H+]。
実施例140の手順に従い、実施例189の手順に従って調製した1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-オール、及び実施例31からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(イリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸を376に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.79(s,1H),8.54(d,J=4.7Hz,1H),8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.89(t,J=7.6Hz,1H),7.54(m,3H),7.43−7.34(m,1H),4.58(d,J=3.6Hz,1H),3.90−3.82(m,1H),3.66(s,3H),3.24−2.99(m,4H),2.00−1.55(m,6H).MS(ESI)m/z:414.2[M+H+]。
実施例377 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド377
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び実施例42からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を377に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.92(br,1H),8.06(t,J=7.2Hz,1H),7.62−7.39(m,4H),7.34(dd,J=13.1,7.8Hz,1H),3.66(s,4H),3.20−3.01(m,5H),1.92−1.76(m,3H),1.71−1.47(m,3H).MS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び実施例42からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を377に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.92(br,1H),8.06(t,J=7.2Hz,1H),7.62−7.39(m,4H),7.34(dd,J=13.1,7.8Hz,1H),3.66(s,4H),3.20−3.01(m,5H),1.92−1.76(m,3H),1.71−1.47(m,3H).MS(ESI)m/z:448.2[M+H+]。
実施例378 5-アミノ-N-(5-(トランス-3-アミノシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド378
工程1:tert-ブチル N-[3-(2-メチル-4-ニトロ-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシ-2-エン-1-イル]カルバメート
5-クロロ-1-メチル-4-ニトロピラゾール(100mg,0.62mmol)、tert-ブチル N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキシ-2-エン-1-イル]カルバメート(240mg,0.74mmol)、ジクロロ[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(45mg,0.061mmol)、Na2CO3の1M溶液(0.93mL)、酢酸カリウムの1M溶液(0.93mL)及びアセトニトリル(6mL)を、マイクロウェーブ反応容器に入れ、混合物をマイクロウェーブで30分間140℃に照射し、室温まで冷却させた。それをセライトで濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン中に0〜100%の酢酸エチルによって精製し、tert-ブチル N-[3-(2-メチル-4-ニトロ-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシ-2-エン-1-イル]カルバメート(98mg,49%)を得た。
工程1:tert-ブチル N-[3-(2-メチル-4-ニトロ-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシ-2-エン-1-イル]カルバメート
5-クロロ-1-メチル-4-ニトロピラゾール(100mg,0.62mmol)、tert-ブチル N-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキシ-2-エン-1-イル]カルバメート(240mg,0.74mmol)、ジクロロ[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(45mg,0.061mmol)、Na2CO3の1M溶液(0.93mL)、酢酸カリウムの1M溶液(0.93mL)及びアセトニトリル(6mL)を、マイクロウェーブ反応容器に入れ、混合物をマイクロウェーブで30分間140℃に照射し、室温まで冷却させた。それをセライトで濾過し、メタノールで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン中に0〜100%の酢酸エチルによって精製し、tert-ブチル N-[3-(2-メチル-4-ニトロ-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシ-2-エン-1-イル]カルバメート(98mg,49%)を得た。
工程2:tert-ブチル N-[3-(4-アミノ-2-メチル-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル]カルバメート
tert-ブチル N-[3-(2-メチル-4-ニトロ-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシ-2-エン-1-イル]カルバメートを、メタノール(100mL)に溶解させ、H-Cubeにおいて、60℃、60barの水素圧力で水素化し、tert-ブチル N-[3-(4-アミノ-2-メチル-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル]カルバメートを得た。
tert-ブチル N-[3-(2-メチル-4-ニトロ-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシ-2-エン-1-イル]カルバメートを、メタノール(100mL)に溶解させ、H-Cubeにおいて、60℃、60barの水素圧力で水素化し、tert-ブチル N-[3-(4-アミノ-2-メチル-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル]カルバメートを得た。
工程3:tert-ブチル-3-(4-(5-Boc-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルカルバメート
実施例140の手順に従い、tert-ブチル N-[3-(4-アミノ-2-メチル-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル]カルバメート及び実施例25からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を、tert-ブチル-3-(4-(5-Boc-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルカルバメートに転換した。トランス及びシスジアステレオ異性体を、ヘプタン中に0〜100%の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。トランス及びシス異性体のRf値は、それぞれ0.64及び0.53であった。
実施例140の手順に従い、tert-ブチル N-[3-(4-アミノ-2-メチル-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル]カルバメート及び実施例25からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を、tert-ブチル-3-(4-(5-Boc-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルカルバメートに転換した。トランス及びシスジアステレオ異性体を、ヘプタン中に0〜100%の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって分離した。トランス及びシス異性体のRf値は、それぞれ0.64及び0.53であった。
工程4:上記のトランス異性体を、ジオキサン(4mL)中に4.0MのHClで3時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで3×抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにおいて更に精製し、378を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),7.60−7.39(m,1H),7.27(t,J=8.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.50−3.45m,1H),3.30−3.20(m,1H),2.04−1.44(m,8H).MS(ESI)m/z:433.2[M+H+]
実施例379 5-アミノ-N-(5-(シス-3-アミノシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド379
実施例378の調製からのシス異性体を、ジオキサン(4mL)中に4.0MのHClで3時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで3×抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにおいて更に精製し、379を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),7.62−7.37(m,4H),7.26(t,J=8.8Hz,2H),3.77(s,3H),2.84(t,J=12.4Hz,1H),2.74−2.60(m,1H),1.85−1.70(m,4H),1.62−1.50(m,1H),1.45−1.35(m,2H),1.08−0.98(m,1H).MS(ESI)m/z:433.2[M+H+]
実施例378の調製からのシス異性体を、ジオキサン(4mL)中に4.0MのHClで3時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで3×抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにおいて更に精製し、379を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),7.62−7.37(m,4H),7.26(t,J=8.8Hz,2H),3.77(s,3H),2.84(t,J=12.4Hz,1H),2.74−2.60(m,1H),1.85−1.70(m,4H),1.62−1.50(m,1H),1.45−1.35(m,2H),1.08−0.98(m,1H).MS(ESI)m/z:433.2[M+H+]
実施例380 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド380
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び実施例25からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を380に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),8.54(d,J=4.7Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.91(td,J=7.8,1.5Hz,1H),7.62−7.43(m,3H),7.38(dd,J=6.9,5.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.22−2.98(m,5H),1.99−1.74(m,3H),1.72−1.49(m,3H).MS(ESI)m/z:413.2[M+H+]
実施例140の手順に従い、実施例16からの(R)-ベンジル1-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート及び実施例25からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を380に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.85(s,1H),8.54(d,J=4.7Hz,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.91(td,J=7.8,1.5Hz,1H),7.62−7.43(m,3H),7.38(dd,J=6.9,5.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.22−2.98(m,5H),1.99−1.74(m,3H),1.72−1.49(m,3H).MS(ESI)m/z:413.2[M+H+]
実施例381 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド381
実施例373からの373のBoc及びCbz保護中間体を、標準的なSuzuki条件、その後メチルボロン酸を用いて実施例141の手順に課し、メチル化中間体を得た。実施例373の手順に従う脱保護から381を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.89(s,1H),8.07(t,J=7.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(s,2H),7.32(t,J=6.9Hz,1H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),6.74(s,1H),3.65(s,4H),3.23−2.95(m,8H),2.31(s,3H),1.95−1.72(m,4H),1.72−1.44(m,4H).MS(ESI)m/z:444.2[M+H+]。
実施例373からの373のBoc及びCbz保護中間体を、標準的なSuzuki条件、その後メチルボロン酸を用いて実施例141の手順に課し、メチル化中間体を得た。実施例373の手順に従う脱保護から381を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.89(s,1H),8.07(t,J=7.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(s,2H),7.32(t,J=6.9Hz,1H),7.22(t,J=7.7Hz,1H),6.74(s,1H),3.65(s,4H),3.23−2.95(m,8H),2.31(s,3H),1.95−1.72(m,4H),1.72−1.44(m,4H).MS(ESI)m/z:444.2[M+H+]。
実施例382 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド382
工程1:トリシクロプロピルビスムタン
トリクロロビスムタン(1.25g;3.96mmol)を無水THF(50mL)に溶解させ、−10℃まで冷却させた。シクロプロピルマグネシウムブロマイド(THF中に0.5M,15mmol;30mL)を、30分にわたり滴下漏斗によって加え、温度を−10℃に維持した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いで70℃で30分間加熱し、その時点で黒色沈殿が観察された。RTまで冷却後、該溶液をブライン(100ml)及びエーテル(100ml)の脱気した2相溶液に、窒素下でカニューラ移送した。不均一溶液を5分間攪拌し、分液漏斗に移し、エーテル(50ml)で希釈した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油状固体を得た。エーテル(25ml)、次いでヘキサン(25ml)を加えた。超音波処理した混合物を0℃まで冷却し、濾過し、淡黄色固体のトリシクロプロピルビスムタン(770mg,58%)を収集した。
工程1:トリシクロプロピルビスムタン
トリクロロビスムタン(1.25g;3.96mmol)を無水THF(50mL)に溶解させ、−10℃まで冷却させた。シクロプロピルマグネシウムブロマイド(THF中に0.5M,15mmol;30mL)を、30分にわたり滴下漏斗によって加え、温度を−10℃に維持した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、次いで70℃で30分間加熱し、その時点で黒色沈殿が観察された。RTまで冷却後、該溶液をブライン(100ml)及びエーテル(100ml)の脱気した2相溶液に、窒素下でカニューラ移送した。不均一溶液を5分間攪拌し、分液漏斗に移し、エーテル(50ml)で希釈した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油状固体を得た。エーテル(25ml)、次いでヘキサン(25ml)を加えた。超音波処理した混合物を0℃まで冷却し、濾過し、淡黄色固体のトリシクロプロピルビスムタン(770mg,58%)を収集した。
工程2:(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-Cbz-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(3-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート
40mLの反応バイアルにおいて、化合物373のBoc及びCbz保護中間体、tert-ブチル N-[4-[[5-[(4R)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-イル]-1-メチル-ピラゾール-4-イル]カルバモイル]-2-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)チアゾール-5-イル]カルバメート(200mg;0.2693mmol):
トリシクロプロピルビスムタン(134mg,0.4039mmol)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(31mg,0.027mmol)、炭酸カリウム(75mg,0.54mmol)及びDMF(3mL)を混合した。反応バイアルを真空パージし、窒素で充填した。バイアルを密封し、90℃で一晩加熱した。混合物をRTまで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで(2×)抽出した。組み合わさった有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、DCM中に0〜7%のメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-Cbz-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(3-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(104mg,55%)を得た。
40mLの反応バイアルにおいて、化合物373のBoc及びCbz保護中間体、tert-ブチル N-[4-[[5-[(4R)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-イル]-1-メチル-ピラゾール-4-イル]カルバモイル]-2-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)チアゾール-5-イル]カルバメート(200mg;0.2693mmol):
トリシクロプロピルビスムタン(134mg,0.4039mmol)、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(31mg,0.027mmol)、炭酸カリウム(75mg,0.54mmol)及びDMF(3mL)を混合した。反応バイアルを真空パージし、窒素で充填した。バイアルを密封し、90℃で一晩加熱した。混合物をRTまで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで(2×)抽出した。組み合わさった有機層を飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、DCM中に0〜7%のメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-Cbz-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(3-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート(104mg,55%)を得た。
工程3:(R)-tert-ブチル 4-(5-(4-Cbz-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(3-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを3Nの水性HCl(6mL)で一晩加熱した。Boc脱保護のみが観察された。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール(100mL)に再溶解させた。メタノール溶液をH-Cubeにおいて、40℃、30bar水素圧力で水素化した。溶液を濃縮し、逆相PHLCによって精製し、382を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.89(br,1H),8.03(t,J=6.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(br,2H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.02(t,J=6.9Hz,1H),3.65(s,3H),3.22−2.95(m,5H),2.12(ddd,J=13.7,8.5,5.2Hz,2H),1.84(t,J=9.5Hz,3H),1.70−1.42(m,3H),1.05−0.93(m,2H),0.82−0.68(m,2H).MS(ESI)m/z:470.2[M+H+]。
実施例383 (R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-エチル-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド383
工程1:tert-ブチル N-[4-[[5-[(4R)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-イル]-1-メチル-ピラゾール-4-イル]カルバモイル]-2-(2-フルオロ-3-ビニル-フェニル)チアゾール-5-イル]カルバメート
実施例373からの化合物373のBoc及びCbz保護中間体、tert-ブチル N-[4-[[5-[(4R)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-イル]-1-メチル-ピラゾール-4-イル]カルバモイル]-2-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)チアゾール-5-イル]カルバメート(158mg;0.213mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(98mg,0.11mmol)、ジクロロ[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(16mg,0.021mmol)、Na2CO3の1M溶液(0.32mL)、酢酸カリウムの1M溶液(0.32mL)及びアセトニトリル(3.5mL)を、マイクロウェーブ反応容器に入れた。混合物をマイクロウェーブで30分間130℃に照射し、室温まで冷却させた。それをセライトで濾過し、メタノールで十分洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン中に0〜100%の酢酸エチル、によって精製し、tert-ブチル N-[4-[[5-[(4R)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-イル]-1-メチル-ピラゾール-4-イル]カルバモイル]-2-(2-フルオロ-3-ビニル-フェニル)チアゾール-5-イル]カルバメートを得た。
工程1:tert-ブチル N-[4-[[5-[(4R)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-イル]-1-メチル-ピラゾール-4-イル]カルバモイル]-2-(2-フルオロ-3-ビニル-フェニル)チアゾール-5-イル]カルバメート
実施例373からの化合物373のBoc及びCbz保護中間体、tert-ブチル N-[4-[[5-[(4R)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-イル]-1-メチル-ピラゾール-4-イル]カルバモイル]-2-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)チアゾール-5-イル]カルバメート(158mg;0.213mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(98mg,0.11mmol)、ジクロロ[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(16mg,0.021mmol)、Na2CO3の1M溶液(0.32mL)、酢酸カリウムの1M溶液(0.32mL)及びアセトニトリル(3.5mL)を、マイクロウェーブ反応容器に入れた。混合物をマイクロウェーブで30分間130℃に照射し、室温まで冷却させた。それをセライトで濾過し、メタノールで十分洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー,ヘプタン中に0〜100%の酢酸エチル、によって精製し、tert-ブチル N-[4-[[5-[(4R)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-イル]-1-メチル-ピラゾール-4-イル]カルバモイル]-2-(2-フルオロ-3-ビニル-フェニル)チアゾール-5-イル]カルバメートを得た。
工程2:tert-ブチル N-[4-[[5-[(4R)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アゼパン-1-イル]-1-メチル-ピラゾール-4-イル]カルバモイル]-2-(2-フルオロ-3-ビニル-フェニル)チアゾール-5-イル]カルバメート(51mg,0.086mmol)をメタノール(50mL)に溶解させ、H-Cubeにおいて、60℃、50bar水素圧力で水素化し、二重結合を低減させた。溶液を濃縮し、残留物をDCM(5mL)に溶解させた。塩化メチレン(0.35ml,0.35mmol)中に三臭化ホウ素の1.0M溶液を加え、混合物を2時間撹拌した。溶媒を蒸留オフし、残留物を逆相HPLCによって精製し、383を得た。MS(ESI)m/z:458.3[M+H+]。
実施例384 5-アミノ-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド384
工程1:1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(150mg,1.33mmol)及び1,1-ジフルオロ-2-ヨード-エタン(509mg,2.65mmol)を、アセトニトリル(5mL)に溶解させた。炭酸セシウム(917mg,2.79mml)を加え、混合物を100℃で40分間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、塩化メチレンで(3×)抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶かし、濾液を濃縮し、1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-ニトロ-ピラゾール(237mg)を淡黄色固体として得た。
工程1:1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-ニトロ-ピラゾール
4-ニトロ-1H-ピラゾール(150mg,1.33mmol)及び1,1-ジフルオロ-2-ヨード-エタン(509mg,2.65mmol)を、アセトニトリル(5mL)に溶解させた。炭酸セシウム(917mg,2.79mml)を加え、混合物を100℃で40分間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、塩化メチレンで(3×)抽出した。組み合わさった有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶かし、濾液を濃縮し、1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-ニトロ-ピラゾール(237mg)を淡黄色固体として得た。
工程2:1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン
1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-ニトロ-ピラゾール(235mg,1.33mmol)をメタノール(50mL)に溶解させ、H-Cubeにおいて、50℃、40bar圧力で水素化し、1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン(183mg,93%)を得た。
1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-ニトロ-ピラゾール(235mg,1.33mmol)をメタノール(50mL)に溶解させ、H-Cubeにおいて、50℃、40bar圧力で水素化し、1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン(183mg,93%)を得た。
工程3:tert-ブチル 4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメート
1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン(183mg,1.24mmol)及び実施例25からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を、実施例140に提供される手順に従い、tert-ブチル 4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートに転換した。
1-(2,2-ジフルオロエチル)ピラゾール-4-アミン(183mg,1.24mmol)及び実施例25からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を、実施例140に提供される手順に従い、tert-ブチル 4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートに転換した。
工程4:tert-ブチル 4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イルカルバモイル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-5-イルカルバメートを、ジオキサン中に4.0MのHClで一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで(3×)抽出し、濃縮し、逆相HPLCにおいて精製、表題化合物384を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),8.10(s,1H),7.74(s,1H),7.62−7.39(m,3H),7.26(dd,J=14.3,5.9Hz,2H),6.32(tt,J=54.9,3.7Hz,1H),4.58(td,J=15.1,3.8Hz,2H).MS(ESI)m/z:386.3[M+H+]。
実施例385 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド385
実施例384に提供される手順に従い、1-プロピル-1H-ピラゾール-4-アミン及び実施例25からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を385に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),7.98(s,1H),7.65(s,1H),7.62−7.42(m,3H),7.26(dd,J=14.2,5.8Hz,2H),4.01(t,J=6.9Hz,2H),1.76(dd,J=14.4,7.2Hz,2H),0.83(t,J=7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:364.1[M+H+]。
実施例384に提供される手順に従い、1-プロピル-1H-ピラゾール-4-アミン及び実施例25からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を385に転換した。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),7.98(s,1H),7.65(s,1H),7.62−7.42(m,3H),7.26(dd,J=14.2,5.8Hz,2H),4.01(t,J=6.9Hz,2H),1.76(dd,J=14.4,7.2Hz,2H),0.83(t,J=7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:364.1[M+H+]。
実施例386 5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド386
実施例384に提供される手順に従い、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール及び実施例25からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を386に転換した。MS(ESI)m/z:366.1[M+H+]
実施例384に提供される手順に従い、2-(4-アミノ-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール及び実施例25からの5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸を386に転換した。MS(ESI)m/z:366.1[M+H+]
実施例387 N-(5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド387
実施例23に記載の手順に従い、tert-ブチル 1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートで開始し、387を白色固体として(22mg,23%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.97(s,1H),8.07(dd,J=11.2,4.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.56(d,J=12.9Hz,2H),7.50−7.27(m,4H),7.07(s,2H),6.50(d,J=18.1Hz,1H),3.69(d,J=18.7Hz,3H),3.42−3.35(m,2H),3.25(t,J=5.9Hz,2H),3.19−3.03(m,4H),1.93(dd,J=10.8,5.8Hz,2H).ESIMSm/z=410.1(M+1)。
実施例23に記載の手順に従い、tert-ブチル 1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレートで開始し、387を白色固体として(22mg,23%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.97(s,1H),8.07(dd,J=11.2,4.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.56(d,J=12.9Hz,2H),7.50−7.27(m,4H),7.07(s,2H),6.50(d,J=18.1Hz,1H),3.69(d,J=18.7Hz,3H),3.42−3.35(m,2H),3.25(t,J=5.9Hz,2H),3.19−3.03(m,4H),1.93(dd,J=10.8,5.8Hz,2H).ESIMSm/z=410.1(M+1)。
実施例388 3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド388
実施例23に記載の手順に従い、tert-ブチル ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボキシレートで開始し、388を白色固体として(21mg,25%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),7.56−7.42(m,4H),7.26(t,J=8.7Hz,2H),3.63(s,3H),3.39−3.33(m,2H),3.23−3.17(m,1H),3.09(dd,J=8.6,3.9Hz,1H),2.90−2.68(m,4H),2.30(s,2H),1.59(d,J=5.3Hz,2H).ESIMSm/z=436.1(M+1)。
実施例23に記載の手順に従い、tert-ブチル ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-カルボキシレートで開始し、388を白色固体として(21mg,25%)2工程にわたって得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),7.56−7.42(m,4H),7.26(t,J=8.7Hz,2H),3.63(s,3H),3.39−3.33(m,2H),3.23−3.17(m,1H),3.09(dd,J=8.6,3.9Hz,1H),2.90−2.68(m,4H),2.30(s,2H),1.59(d,J=5.3Hz,2H).ESIMSm/z=436.1(M+1)。
実施例901 Pimキナーゼ結合活性
PIM-1、-2、及び-3酵素を、細菌において発現される融合タンパク質として生成し、IMACカラムクロマトグラフィーによって精製した(Sun, X., Chiu, J.F., and He, Q.Y. (2005) Expert Rev. Proteomics, 2:649?657)。蛍光標識したPim特異的ペプチド基質は、American Peptide Company (Sunnyvale, CA)によってカスタム合成された。反応バッファーは、10mMのHEPES、pH7.2、10mMのMgCl2、0.01%Tween20、2mMのDTTを含んだ。終止バッファーは、190mMのHEPES、pH7.2、0.015%Brij-35、0.2%Coating Reagent3 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、20mMのEDTAを含んだ。分離バッファーは、100mMのHEPES、pH7.2、0.015%Brij-35、0.1%CoatingReagent3、1:200Coating Reagent8(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、10mMのEDTA及び5%DMSOを含んだ。
PIM-1、-2、及び-3酵素を、細菌において発現される融合タンパク質として生成し、IMACカラムクロマトグラフィーによって精製した(Sun, X., Chiu, J.F., and He, Q.Y. (2005) Expert Rev. Proteomics, 2:649?657)。蛍光標識したPim特異的ペプチド基質は、American Peptide Company (Sunnyvale, CA)によってカスタム合成された。反応バッファーは、10mMのHEPES、pH7.2、10mMのMgCl2、0.01%Tween20、2mMのDTTを含んだ。終止バッファーは、190mMのHEPES、pH7.2、0.015%Brij-35、0.2%Coating Reagent3 (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、20mMのEDTAを含んだ。分離バッファーは、100mMのHEPES、pH7.2、0.015%Brij-35、0.1%CoatingReagent3、1:200Coating Reagent8(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、10mMのEDTA及び5%DMSOを含んだ。
PIM反応を、384-ウェルプレートにおいてウェルあたり10μLの最終量において実施した。標準の酵素反応は、5μLの2×酵素及びFAM-ペプチドへの5μLの2×ATP及び試験化合物の添加によって開始され、反応バッファー中に20pMのPIM1、50pMのPIM2、又は55pMのPIM3、1μMのFAM-ペプチド、及び10μMのATPを含んだ。室温で90分のインキュベーションの後、リン酸化反応を10μLの終止バッファーの添加によって停止させた。各々の独立した反応における生成物及び基質を、Caliper LC3000(登録商標)(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)において作動する12-シッパーマイクロ流体チップ(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)において分離した。生成物及び基質の分離は、Caliper’s Optimizer software(Hopkinton, MA)を使用して電圧及び圧力を選択することによって最適化した。分離条件は、−500Vの下流電圧、−2150Vの上流電圧、及び−1.2psiのスクリーニング圧を使用した。生成物及び基質フルオロフォアを488nmで励起させ、530nmで検出した。基質変換をHTS Well Analyzer software (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を使用して電気泳動図から算出した。試験化合物のKi値を算出した。
実施例902 インビトロ細胞増殖能アッセイ
BaF3親株をDSMZリポジトリから得た。PIM1又はPIM2でトランスフェクトされたBaF3株を生成した。マウスIL-3をR&D Systemsから購入した。G418をClontechから購入した。BaF3親株の培地は、RPMI、10%FBS、2mMのL-グルタミン、2ng/mLのmIL-3を含んだ。BaF3 PIM1及び2株の培地は、RPMI、10%FBS、2mMのL-グルタミン、250μg/mLを含んだ。MM1.S (多発性骨髄腫細胞) 株の培地は、RPMI、10%FBS、2mMのL-グルタミンを含んだ。
BaF3親株をDSMZリポジトリから得た。PIM1又はPIM2でトランスフェクトされたBaF3株を生成した。マウスIL-3をR&D Systemsから購入した。G418をClontechから購入した。BaF3親株の培地は、RPMI、10%FBS、2mMのL-グルタミン、2ng/mLのmIL-3を含んだ。BaF3 PIM1及び2株の培地は、RPMI、10%FBS、2mMのL-グルタミン、250μg/mLを含んだ。MM1.S (多発性骨髄腫細胞) 株の培地は、RPMI、10%FBS、2mMのL-グルタミンを含んだ。
BaF3、マウスインターロイキン-3依存プロ-B細胞株、親細胞、BaF3 PIM1細胞、BaF3 PIM2細胞及びMM1.S(多発性骨髄腫)細胞を、45μL/ウェルで384-ウェルプレートにおいて、2k/ウェル、5k/ウェル、5k/ウェル、及び10k/ウェルでそれぞれ播種した。試験化合物を5μL/ウェルで加えた。BaF3細胞(親及びトランスフェクト)を一晩インキュベートし、MM1.S細胞を72時間、37℃、5%CO2でインキュベートした。Cell Titer Glo Reagent (Promega)を50μL/ウェルで加え、プレートを30分間インキュベートし、それらのルミネセンスをHT Analystにおいて読んだ。試験化合物のIC50/EC50値を算出した。
本発明の代表的な化合物を上記のように試験し、下に示すKi/IC50/EC50を示すことが分かった。
Claims (23)
- 式I:
(上式中、
R1は、H、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル、又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールであり、
R2は、H、C1-C12アルキル、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル、5〜20の環原子を有するヘテロアリール、-(5〜20の環原子を有するヘテロアリール)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、NR4R5又はOR4であり、
又はR1及びR2が共に3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールを形成し、
Xは、次の構造から選択され、
ここで波線は結合の部位を表し、
R3は、H、Cl、Br、C1-C12アルキル、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C2-C8アルケニレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C2-C8アルケニレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、C6-C20アリール、-(C6-C20アリーレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C6-C20アリーレン)-(C1-C12アルキレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、C3-C12カルボシクリル、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル、又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールであり、
R4及びR5は、H、C1-C12アルキル、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル、5〜20の環原子を有するヘテロアリール、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(3〜20の環原子を有するヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(5〜20の環原子を有するヘテロアリール)から独立的に選択されるか、又はR4及びR5は共に、3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールを形成し、
R6は、H又は-NH2であり、
R7は、H、F、CH2F、CHF2、及びCF3であり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい)
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩から選択される化合物。 - 式I:
(上式中、
R1は、H、C1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、又はC1-C20ヘテロアリールであり、
R2は、H、C1-C12アルキル、C6-C20アリール、NR4R5又はOR4であり、
又はR1及びR2は共に、C2-C20ヘテロシクリル又はC1-C20ヘテロアリールを形成し、
Xは、次の構造から選択され、
ここで波線は結合の部位を表し、
R3は、H、Cl、Br、C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、又はC1-C20ヘテロアリールであり、
R4及びR5は、H、C1-C12アルキル;C6-C20アリール、C3-C12カルボシクリル、C2-C20ヘテロシクリル、C1-C20ヘテロアリール、-(C1-C12アルキレン)-(C6-C20アリール)、-(C1-C12アルキレン)-(C3-C12カルボシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C2-C20ヘテロシクリル)、-(C1-C12アルキレン)-(C1-C20ヘテロアリール)から独立的に選択されるか、又はR4及びR5は共に、C2-C20ヘテロシクリル又はC1-C20ヘテロアリールを形成し、
R6は、H又は-NH2であり、
ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい)
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩から選択される請求項1に記載の化合物。 - R1が、C1-C12アルキルである請求項1に記載の化合物。
- R2がNR4R5であり、R4及びR5が共に3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールを形成する請求項1に記載の化合物。
- 請求項4に記載の化合物であって、R2が次の構造から選択され、
ここで波線は結合の部位を表す化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R2が次の構造から選択され、
ここで波線は結合の部位を表す化合物。 - R2がOR4である請求項1に記載の化合物。
- 請求項7に記載の化合物であって、R2が次の構造から選択され、
ここで波線は結合の部位を表す化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R1及びR2が共に、次の構造から選択される3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールを形成し、
ここで、R1及びR2によって形成される3〜20の環原子を有するヘテロシクリル又は5〜20の環原子を有するヘテロアリールが、F、Cl、Br、I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CHCH2NH2、-CH2CH(CH3)NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH2OH、-CH2CH2SO2CH3、-CN、-CF3、-CO2H、-COCH3、-CO2CH3、-CO2C(CH3)3、-COCH(OH)CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-C(CH3)2CONH2、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-N(CH3)COCH3、-NHS(O)2CH3、-N(CH3)C(CH3)2CONH2、-N(CH3)CH2CH2S(O)2CH3、=O、-OH、-OCH3、-S(O)2N(CH3)2、-SCH3、-CH2OCH3、-S(O)2CH3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-4-イル)エチル)、ピラニル、(ピペリジン-4-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択される一又は複数の基で置換されていてもよい化合物。 - R3がC6-C20アリールである請求項1に記載の化合物。
- R3が一又は複数のFで置換されているフェニルである請求項10に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、
式Ia:
式Ib:
式Ic:
又は式Id:
の構造を有する化合物。 - 請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物であって、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-フェニルピコリンアミド、
3-アミノ-N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(R)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
3-アミノ-N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-ブロモピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イルオキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-ブロモピラジン-2-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド、
(R)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(R)-3-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
3-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(S)-5-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-3-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(S)-5-アミノ-N-(5-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-3-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(S)-3-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-3-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(R)-N-(5-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-ベンジル 1-(4-(5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼパン-4-イルカルバメート、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(5-(6-アミノ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
3-アミノ-N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロピラジン-2-カルボキサミド、
N-(3-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)イリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-o-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-o-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
3-アミノ-N-(5-(3-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、及び
5-アミノ-N-(5-(3-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
から成る群から選択される化合物。 - 請求項1〜12の何れか一項に記載の化合物であって、
(S)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-3-アミノ-N-(5-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(S)-5-アミノ-N-(5-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
N-(5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-(3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-N-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(3-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-N-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)-N-(1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-(3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
N-(3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(3-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-(5-(4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
N-(5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(5-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(3-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-(4-アミノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(2-フルオロフェニル)ニコチンアミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-(ジメチルアミノ)アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-(N-メチルアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-(N-メチルアセトアミド)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(1-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロ-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
N-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(3-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(2-(ピロリジン-2-イル)エチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(2-(ピロリジン-2-イル)エチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-5-メチルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-(ジメチルアミノ)アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-(ジメチルアミノ)アゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-N-(5-(4-アセトアミドアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(3-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロ-6-フェニルピコリンアミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-シクロペンチル-5-フルオロピコリンアミド、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(5-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニル)-5-フルオロピコリンアミド、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-シクロペンテニル-5-フルオロピコリンアミド、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピコリンアミド、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピコリンアミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-モルホリノ-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-モルホリノフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3-フルオロピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-シアノフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(3-(2-アミノエチル)ピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロペンテニルチアゾール-4-カルボキサミド、
(E)-5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルビニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(シクロヘキシルオキシ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロヘキセニルチアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロヘプテニルチアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-エチルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-イソプロピルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-2-(3-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-カルバモイルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,5-ジクロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロヘキシルチアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(3-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4,4-ジフルオロアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(3-オキソピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロペンチルチアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-シクロプロピル-2-フルオロ-3-メチルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-ブロモピコリンアミド、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(3-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(3-フルオロピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロヘプチルチアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-シアノピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-イソプロピルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-3-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロピコリンアミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロプロピルチアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロブチルチアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(ピペリジン-4-ylアミノ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-2-(3-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(3-(3-アミノピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
3-アミノ-6-ブロモ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
3-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-2-(3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(3-モルホリノフェニル)ピコリンアミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-(メチルアミノ)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(4-(メチルアミノ)アゼパン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボキサミド、
3-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピコリンアミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(アゼパン-4-ylアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-((3aR,6aS)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロペンテニルチアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロヘキセニルチアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-シクロヘプテニルチアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-((1s,4s)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-3-アミノ-6-(3-(3-アミノピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
(S)-3-アミノ-6-(3-(3-アミノピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
(R)-3-アミノ-6-(3-(3-アミノピペリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルチアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-3-アミノ-6-(3-(3-アミノピロリジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
5-アミノ-N-(5-((シス-3-アミノシクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)シクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(ピペリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(3-アミノプロピルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,5-ジクロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(5-アミノ-4,4-ジフルオロアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(2-フルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-3-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-シアノフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-シアノ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-フルオロ-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
5-アミノ-N-(5-((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-((トランス-3-アミノシクロヘキシルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(1-(3-アミノプロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[1,2-b]ピラゾール-7-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロフェニル)ピリミジン-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-アミノシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-N-(5-(アゼパン-4-ylアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(2-(アミノメチル)モルホリノ)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(5-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(4-ヒドロキシアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(トランス-3-アミノシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(5-(シス-3-アミノシクロヘキシル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2-フルオロ-3-メチルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
(R)-5-アミノ-N-(5-(4-アミノアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(3-エチル-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-N-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド、
N-(5-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)ピコリンアミド、及び
3-アミノ-6-(2-フルオロフェニル)-N-(1-メチル-5-(1H-ピロロ[3,4-c] ピリジン-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
から成る群から選択される化合物。 - 請求項1〜14の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤とから成る薬学的組成物。
- 治療的に活性な物質としての使用のための請求項1〜14の何れか一項に記載の化合物。
- Pimキナーゼによって媒介される癌、免疫疾患、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能疾患及び神経疾患の治療のための請求項1〜14の何れか一項に記載の化合物の使用。
- 疾病又は疾患を治療する方法において、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝/内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Pimキナーゼによって媒介される疾病又は疾患を有する患者に、請求項1〜14の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
- 癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝/内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Pimキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療における使用のための請求項1〜14の何れか一項に記載の化合物。
- 疾病又は疾患が癌である請求項19に記載の化合物。
- 請求項20に記載の化合物であって、癌が、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、膵癌、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞、頬側口腔、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管、肝細胞癌、胃癌、グリオーマ/グリオブラストーマ、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、及び絨毛結腸腺腫から選択される化合物。
- 癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝/内分泌機能疾患及び神経疾患の治療のための医薬の製造における請求項1〜14の何れか一項に記載の化合物の使用であって、該医薬がPimキナーゼを調節する使用。
- 明細書に記載の発明。
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