JP5567136B2 - 4−置換ピリジン−3−イル−カルボキサミド化合物及び使用方法 - Google Patents
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Description
[上式中、
Xは、N、S、又はOであり;
Yは、NH、N、S、又はOであり;但し、X及びYは、同時にS又はOではなく;
R1は、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、OR4、SR4、SO2R4、SO3R4、−N(R4)2、−C(O)N(R4)2、−NR4C(O)R4、−C(S)N(R4)2、−NR4C(S)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(S)N(R4)2、−OC(O)N(R4)2、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R4、−N(R4)SO2N(R4)2、NR4C(=NH)R4、−C(O)OR4、−OC(O)OR4、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR4基で置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、及び−NHR5であり;
R3は、−N(R4)2、OR4、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR7基で置換されていてもよく;但し、XがNであり、YがSである場合、R3はN-ピペラジニルではなく;
各R4は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−C(=Z)R7、−C(=Z)OR7、−C(=Z)N(R7)2、−N(R7)2、−OR7、−SR7、−NR7C(=Z)R7、−NR7C(=Z)OR7、−NR7C(=Z)N(R7)2、−NR7SO2R7、−OC(=Z)R7、−OC(=Z)N(R7)2、−S(O)R7、−S(O)2R7、又は−S(O)2NR7であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR7基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR4は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−7員環を形成し、該環は、場合によっては1から3のR7基で置換されていてもよく;
R5は、H、−COR6、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR7基で置換されていてもよく;
R6は、アルキル、OR4、又は−N(R4)2であり;
各R7は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−C(=Z)R8、−C(=Z)OR8、−C(=Z)N(R8)2、−N(R8)2、−OR8、−SR8、−NR8C(=Z)R8、−NR8C(=Z)OR8、−NR8C(=Z)N(R8)2、−NR8SO2R8、−OC(=Z)R8、−OC(=Z)N(R8)2、−S(O)R8 −S(O)2R8、又は−S(O)2NR8であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合によっては1から3のR8基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR8は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−7員環を形成し、該環は、場合によっては1から3のR8基で置換されていてもよく;
各R8は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、ハロ、−CN、−OCF3、−CF3、−NO2、−C1−C6アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、又は−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によってはハロ、−CN、−OCF3、−CF3、−NO2、−C1−C6アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される1から3の基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR8は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−7員環を形成し、該環は、場合によっては、ハロ、−CN、−OCF3、−CF3、−NO2、−C1−C6アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される1から3の基で置換されていてもよく;
各Zは独立して、O又はSであり;
各
は単結合又は二重結合を表し;
但し、X、Y、及びX及びYを担持する炭素の間の結合は、双方とも二重結合ではなく、双方とも単結合ではない。
本発明は、治療的有効量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、及び/又は(V)の化合物(及び/又はその溶媒和物、水和物及び/又は塩)、又はその組成物を、単独で又は第2の化学療法剤と組合せて、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、異常細胞増殖を阻害する、又は哺乳動物における過剰増殖疾患、例えば癌を処置する方法を含む。本発明は、哺乳動物の細胞、生物体、又は関連する病理を、インビボ、インサイツ、及びインビボで診断又は処置するために、本発明の化合物を使用する方法を含む。本発明の組成物及び方法は、造血器悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、AML、及びMCLの処置に有用である。組成物は、哺乳動物における腫瘍増殖を阻害し、ヒト癌患者を処置するのに有用である。
慢性骨髄性白血病 − ICD−O9875/3
慢性好中球性白血病 − ICD−O9963/3
慢性好酸球性白血病/好酸球増加症候群 − ICD−O9964/3
真性多血症 − ICD−O9950/3
慢性特発性骨髄線維症 − ICD−O9961/3
本態性血小板血症 − ICD−O9962/3
慢性骨髄増殖性疾患、分類不可能 − ICD−O9975/3
慢性骨髄単球性白血病 − ICD−O9980/3
非定型慢性骨髄性白血病 − ICD−O9876/3
若年性骨髄単球性白血病 − ICD−O9946/3
骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、分類不可能 − ICD−O9975/3
不応性貧血 − ICD−O9980/3
環状鉄芽球を有する不応性貧血 − ICD−O9982/3
多系列異形成を有する難治性血球減少 − ICD−O9985/3
過度の芽細胞を有する不応性貧血 − ICD−O9983/3
単離したdel(5q)染色体異常に関連した骨髄異形成症候群 − ICD−O9986/3
骨髄異形成症候群、分類不可能 9989/3
再発性細胞遺伝学的異常を有する急性骨髄性白血病
t(8;21)(q22;q22)を有するAML、AML1/ETO− ICD−O9896/3
inv(16)(p13q22)又はt(16;16)(p13;q22)を有するAML、CBFb/MYH11 − ICD−O9871/3
急性前骨髄球性白血病(t(15;17)(q22;q12)を有するAML、PML−RARa及び変異体) − ICD−O9866/3
11q23(MLL)異常を有するAML − ICD−O9897/3
急性骨髄性白血病多系列異形成 − ICD−O9895/3
急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群、治療関連 − ICD−O9920/3
カテゴリー分類されない急性骨髄性白血病
急性骨髄性白血病、最小分化 − ICD−O9872/3
成熟のない急性骨髄性白血病 − ICD−O9873/3
成熟のある急性骨髄性白血病 − ICD−O9874/3
急性骨髄単球性白血病 − ICD−O9867/3
急性単芽球性及び単球性白血病 − ICD−O9891/3
急性赤血球性白血病 − ICD−O9840/3
急性巨核芽球性白血病 − ICD−O9910/3
急性好塩基球性白血病 − ICD−O9870/3
骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症 − ICD−O9931/3
骨髄性肉腫 − ICD−O9930/3
多義性系列の急性白血病 − ICD−O9805/3
前駆体造血系腫瘍
前駆体リンパ芽球性白血病/− ICD−O9835/3
リンパ腫 − ICD−O9728/3
成熟造血系腫瘍
慢性リンパ球性白血病/ − ICD−O9823/3
小リンパ球性リンパ腫 − ICD−O9670/3
造血前リンパ球性白血病 − ICD−O9833/3
リンパ形質細胞性リンパ腫 − ICD−O9671/3
脾性辺縁帯リンパ腫 − ICD−O9689/3
ヘアリー細胞白血病 − ICD−O9940/3
形質細胞骨髄腫 − ICD−O9732/3
孤立性骨形質細胞腫 − ICD−O9731/3
骨外性形質細胞腫 − ICD−O9734/3
粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯造血リンパ腫(MALT−リンパ腫) − ICD−O9699/3
節性辺縁帯造血リンパ腫 − ICD−O9699/3
濾胞性リンパ腫 − ICD−O9690/3
マントル細胞リンパ腫 − ICD−O9673/3
びまん性大細胞型造血リンパ腫 − ICD−O9680/3
縦隔(胸腺)大細胞型 リンパ腫 − ICD−O9679/3
血管内大細胞型造血リンパ腫 − ICD−O9680/3
原発性体液性リンパ腫 − ICD−O9678/3
バーキットリンパ腫/− ICD−O9687/3
白血病 − ICD−O9826/3
造血増殖の未確認の悪性腫瘍の可能性
リンパ腫様肉芽腫症 − ICD−O9766/1
移植後リンパ増殖性疾患、多形性 − ICD−O9970/1
前駆体T細胞腫瘍
前駆体Tリンパ芽球性白血病/− ICD−O9837/3
リンパ腫 − ICD−O9729/3
芽球性NK細胞リンパ腫 − ICD−O9727/3
成熟T細胞及びNK細胞腫瘍
T細胞前リンパ球性白血病 − ICD−O9834/3
T細胞大型顆粒リンパ球性白血病 − ICD−O9831/3
侵攻性NK細胞白血病 − ICD−O9948/3
成人T細胞白血病/リンパ腫 − ICD−O9827/3
節外性NK/T細胞リンパ腫、鼻型 − ICD−O9719/3
腸症型T細胞リンパ腫 − ICD−0 9717/3
肝脾T細胞リンパ腫 − ICD−O9716/3
皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫 − ICD−O9708/3
菌状息肉腫 − ICD−O9700/3
セザリー症候群 − ICD−O9701/3
原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫 − ICD−O9718/3
末梢T細胞リンパ腫、不特定 −ICD−O9702/3
血液免疫芽球性T細胞リンパ腫 − ICD−O9705/3
未分化大細胞リンパ腫 − ICD−O9714/3
T細胞増殖の未確認の悪性腫瘍の可能性
リンパ腫様丘疹症 − ICD−O9718/1
結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫 − ICD−O9659/3
古典的ホジキンリンパ腫 − ICD−O9650/3
結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫 − ICD−O9663/3
リンパ球−豊富型古典的ホジキンリンパ腫 − ICD−O9651/3
混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫 − ICD−O9652/3
リンパ球−枯渇型古典的ホジキンリンパ腫 − ICD−O9653/3
マクロファージ/組織球腫瘍
組織球肉腫 − ICD−O9755/3
樹状細胞腫瘍
ランゲルハンス細胞組織球増殖症 − ICD−O9751/1
ランゲルハンス細胞肉腫 − ICD−O9756/3
指状嵌入樹状細胞肉腫/腫瘍 − ICD−O9757/3 /1
濾胞性樹状細胞肉腫/腫瘍 − ICD−O9758/3 /1
他に特定されない樹状細胞肉腫 − ICD−O9757/3
皮膚肥満細胞症
無痛性全身性肥満細胞症 − ICD−O9741/1
関連したクローン性、血液学的非マスト細胞系列性疾患を伴う全身性肥満細胞症 − ICD−O9741/3
侵攻性全身性肥満細胞症 − ICD−O9741/3
マスト細胞白血病 − ICD−O9742/3
マスト細胞肉腫 − ICD−O9740/3
真皮外マスト細胞腫 − ICD−O9740/1
本発明は、Pimキナーゼ阻害活性、例えばPim-1、Pim-2、及び/又はPim-3阻害活性を有する、上述した式(I)の4-置換N-(ピリジン-3-イル)カルボキサミド類(及び/又はその溶媒和物、水和物、及び/又は塩)を提供する。に関する。本発明の化合物は、pan-Pimキナーゼ阻害剤として特に有用である。
[上式中、
Xは、N、S、又はOであり;
Yは、NH、N、S、又はOであり;但し、X及びYは、同時にS又はOではなく;
R1は、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、OR4、SR4、SO2R4、SO3R4、−N(R4)2、−C(O)N(R4)2、−NR4C(O)R4、−C(S)N(R4)2、−NR4C(S)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(S)N(R4)2、−OC(O)N(R4)2、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R4、−N(R4)SO2N(R4)2、NR4C(=NH)R4、−C(O)OR4、−OC(O)OR4、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR4基で置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、及び−NHR5であり;
R3は、−N(R4)2、OR4、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR7基で置換されていてもよく;但し、XがNであり、YがSである場合、R3はN-ピペラジニルではなく;
各R4は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−C(=Z)R7、−C(=Z)OR7、−C(=Z)N(R7)2、−N(R7)2、−OR7、−SR7、−NR7C(=Z)R7、−NR7C(=Z)OR7、−NR7C(=Z)N(R7)2、−NR7SO2R7、−OC(=Z)R7、−OC(=Z)N(R7)2、−S(O)R7、−S(O)2R7、又は−S(O)2NR7であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR7基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR4は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−7員環を形成し、該環は、場合によっては1から3のR7基で置換されていてもよく;
R5は、H、−COR6、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR7基で置換されていてもよく;
R6は、アルキル、OR4、又は−N(R4)2であり;
各R7は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−C(=Z)R8、−C(=Z)OR8、−C(=Z)N(R8)2、−N(R8)2、−OR8、−SR8、−NR8C(=Z)R8、−NR8C(=Z)OR8、−NR8C(=Z)N(R8)2、−NR8SO2R8、−OC(=Z)R8、−OC(=Z)N(R8)2、−S(O)R8 −S(O)2R8、又は−S(O)2NR8であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合によっては1から3のR8基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR8は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−7員環を形成し、該環は、場合によっては1から3のR8基で置換されていてもよく;
各R8は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、ハロ、−CN、−OCF3、−CF3、−NO2、−C1−C6アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、又は−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によってはハロ、−CN、−OCF3、−CF3、−NO2、−C1−C6アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される1から3の基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR8は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−7員環を形成し、該環は、場合によっては、ハロ、−CN、−OCF3、−CF3、−NO2、−C1−C6アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される1から3の基で置換されていてもよく;
各Zは独立して、O又はSであり;
各
は単結合又は二重結合を表し;
但し、X、Y、及びX及びYを担持する炭素の間の結合は、双方とも二重結合ではなく、双方とも単結合ではない]。
[上式中、
Xは、N、S、又はOであり;
Yは、NH、S、又はOであり;但し、X及びYは、同時にS又はOではなく;
R1は、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、OR4、SR4、SO2R4、SO3R4、−N(R4)2、−C(O)N(R4)2、−NR4C(O)R4、−C(S)N(R4)2、−NR4C(S)R4、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4C(S)N(R4)2、−OC(O)N(R4)2、−SO2N(R4)2、−N(R4)SO2R4、−N(R4)SO2N(R4)2、NR4C(=NH)R4、−C(O)OR4、−OC(O)OR4、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR4基で置換されていてもよく;
R2は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2、及び−NHR5であり;
R3は、−N(R4)2、OR4、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR7基で置換されていてもよく;但し、XがNであり、YがSである場合、R3はN-ピペラジニルではなく;
各R4は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−C(=Z)R7、−C(=Z)OR7、−C(=Z)N(R7)2、−N(R7)2、−OR7、−SR7、−NR7C(=Z)R7、−NR7C(=Z)OR7、−NR7C(=Z)N(R7)2、−NR7SO2R7、−OC(=Z)R7、−OC(=Z)N(R7)2、−S(O)R7、−S(O)2R7、又は−S(O)2NR7であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR7基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR4は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−7員環を形成し、該環は、場合によっては1から3のR7基で置換されていてもよく;
R5は、H、−COR6、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR7基で置換されていてもよく;
R6は、アルキル、OR4、又は−N(R4)2であり;
各R7は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−C(=Z)R8、−C(=Z)OR8、−C(=Z)N(R8)2、−N(R8)2、−OR8、−SR8、−NR8C(=Z)R8、−NR8C(=Z)OR8、−NR8C(=Z)N(R8)2、−NR8SO2R8、−OC(=Z)R8、−OC(=Z)N(R8)2、−S(O)R8 −S(O)2R8、又は−S(O)2NR8であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合によっては1から3のR8基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR8は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−7員環を形成し、該環は、場合によっては1から3のR8基で置換されていてもよく;
各R8は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、ハロ、−CN、−OCF3、−CF3、−NO2、−C1−C6アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、又は−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によってはハロ、−CN、−OCF3、−CF3、−NO2、−C1−C6アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される1から3の基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR8は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−7員環を形成し、該環は、場合によっては、ハロ、−CN、−OCF3、−CF3、−NO2、−C1−C6アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される1から3の基で置換されていてもよく;
各Zは独立して、O又はSである]
の化合物を提供する。
[上式中、全ての他の可変部は、式(I)で定めたものである]
の構造を有する。
[上式中、R1及びR2は、上述した実施態様の何れか一つで定めたものである]
のものである。
本発明の他の実施態様は、以下の実施例1-66に記載した表題の化合物を含む。
本発明のさらなる他の実施態様は、以下の項に記載の実施太陽を含む。
項1
次の式(I):
[上式中、
Xは、N又はSであり;
Yは、NH、N、S、又はOであり;但し、X及びYは、同時にS又はOではなく;
R 1 は、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、OR 4 、SR 4 、SO 2 R 4 、SO 3 R 4 、−N(R 4 ) 2 、−C(O)N(R 4 ) 2 、−NR 4 C(O)R 4 、−C(S)N(R 4 ) 2 、−NR 4 C(S)R 4 、−NR 4 C(O)N(R 4 ) 2 、−NR 4 C(S)N(R 4 ) 2 、−OC(O)N(R 4 ) 2 、−SO 2 N(R 4 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 R 4 、−N(R 4 )SO 2 N(R 4 ) 2 、NR 4 C(=NH)R 4 、−C(O)OR 4 、−OC(O)OR 4 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR 4 基で置換されていてもよく;
R 2 は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO 2 、及び−NHR 5 であり;
R 3 は、−N(R 4 ) 2 、OR 4 、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR 7 基で置換されていてもよく;但し、XがNであり、YがSである場合、R 3 はN-ピペラジニルではなく;
各R 4 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF 3 、−OCF 3 、−NO 2 、オキソ、−C(=Z)R 7 、−C(=Z)OR 7 、−C(=Z)N(R 7 ) 2 、−N(R 7 ) 2 、−OR 7 、−SR 7 、−NR 7 C(=Z)R 7 、−NR 7 C(=Z)OR 7 、−NR 7 C(=Z)N(R 7 ) 2 、−NR 7 SO 2 R 7 、−OC(=Z)R 7 、−OC(=Z)N(R 7 ) 2 、−S(O)R 7 、−S(O) 2 R 7 、又は−S(O) 2 NR 7 であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR 7 基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR 4 は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−6員環を形成し、該環は、場合によっては1から3のR 7 基で置換されていてもよく;
R 5 は、H、−COR 6 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR 7 基で置換されていてもよく;
R 6 は、アルキル、OR 4 、又は−N(R 4 ) 2 であり;
各R 7 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF 3 、−OCF 3 、−NO 2 、オキソ、−C(=Z)R 8 、−C(=Z)OR 8 、−C(=Z)N(R 8 ) 2 、−N(R 8 ) 2 、−OR 8 、−SR 8 、−NR 8 C(=Z)R 8 、−NR 8 C(=Z)OR 8 、−NR 8 C(=Z)N(R 8 ) 2 、−NR 8 SO 2 R 8 、−OC(=Z)R 8 、−OC(=Z)N(R 8 ) 2 、−S(O)R 8 −S(O) 2 R 8 、又は−S(O) 2 NR 8 であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合によっては1から3のR 8 基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR 8 は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−6員環を形成し、該環は、場合によっては1から3のR 8 基で置換されていてもよく;
各R 8 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、ハロ、−CN、−OCF 3 、−CF 3 、−NO 2 、−C 1 −C 6 アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C 1 −C 6 アルキル)、−S(C 1 −C 6 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHSO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH(C 1 −C 6 アルキル)、−SO 2 N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−OC(O)NH 2 、−OC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−OC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、又は−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によってはハロ、−CN、−OCF 3 、−CF 3 、−NO 2 、−C 1 −C 6 アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C 1 −C 6 アルキル)、−S(C 1 −C 6 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHSO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH(C 1 −C 6 アルキル)、−SO 2 N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−OC(O)NH 2 、−OC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−OC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、及び−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)から選択される1から3の基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR 8 は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−6員環を形成し、該環は、場合によっては、ハロ、−CN、−OCF 3 、−CF 3 、−NO 2 、−C 1 −C 6 アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C 1 −C 6 アルキル)、−S(C 1 −C 6 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHSO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH(C 1 −C 6 アルキル)、−SO 2 N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−OC(O)NH 2 、−OC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−OC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、及び−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)から選択される1から3の基で置換されていてもよく;
各Zは独立して、O又はSであり;
各
は単結合又は二重結合を表し;
但し、X、Y、及びX及びYを担持する炭素の間の結合は、双方とも二重結合ではなく、双方とも単結合ではない]
の化合物又はその塩。
項2
次の式(I'):
[上式中、
Xは、N、S、又はOであり;
Yは、NH、S、又はOであり;但し、X及びYは、同時にS又はOではなく;
R 1 は、H、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、OR 4 、SR 4 、SO 2 R 4 、SO 3 R 4 、−N(R 4 ) 2 、−C(O)N(R 4 ) 2 、−NR 4 C(O)R 4 、−C(S)N(R 4 ) 2 、−NR 4 C(S)R 4 、−NR 4 C(O)N(R 4 ) 2 、−NR 4 C(S)N(R 4 ) 2 、−OC(O)N(R 4 ) 2 、−SO 2 N(R 4 ) 2 、−N(R 4 )SO 2 R 4 、−N(R 4 )SO 2 N(R 4 ) 2 、NR 4 C(=NH)R 4 、−C(O)OR 4 、−OC(O)OR 4 、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR 4 基で置換されていてもよく;
R 2 は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO 2 、及び−NHR 5 であり;
R 3 は、−N(R 4 ) 2 、OR 4 、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR 7 基で置換されていてもよく;但し、XがNであり、YがSである場合、R 3 はN-ピペラジニルではなく;
各R 4 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF 3 、−OCF 3 、−NO 2 、オキソ、−C(=Z)R 7 、−C(=Z)OR 7 、−C(=Z)N(R 7 ) 2 、−N(R 7 ) 2 、−OR 7 、−SR 7 、−NR 7 C(=Z)R 7 、−NR 7 C(=Z)OR 7 、−NR 7 C(=Z)N(R 7 ) 2 、−NR 7 SO 2 R 7 、−OC(=Z)R 7 、−OC(=Z)N(R 7 ) 2 、−S(O)R 7 、−S(O) 2 R 7 、又は−S(O) 2 NR 7 であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR 7 基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR 4 は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−7員環を形成し、該環は、場合によっては1から3のR 7 基で置換されていてもよく;
R 5 は、H、−COR 6 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては1から3のR 7 基で置換されていてもよく;
R 6 は、アルキル、OR 4 、又は−N(R 4 ) 2 であり;
各R 7 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、CF 3 、−OCF 3 、−NO 2 、オキソ、−C(=Z)R 8 、−C(=Z)OR 8 、−C(=Z)N(R 8 ) 2 、−N(R 8 ) 2 、−OR 8 、−SR 8 、−NR 8 C(=Z)R 8 、−NR 8 C(=Z)OR 8 、−NR 8 C(=Z)N(R 8 ) 2 、−NR 8 SO 2 R 8 、−OC(=Z)R 8 、−OC(=Z)N(R 8 ) 2 、−S(O)R 8 −S(O) 2 R 8 、又は−S(O) 2 NR 8 であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合によっては1から3のR 8 基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR 8 は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−7員環を形成し、該環は、場合によっては1から3のR 8 基で置換されていてもよく;
各R 8 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、ハロ、−CN、−OCF 3 、−CF 3 、−NO 2 、−C 1 −C 6 アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C 1 −C 6 アルキル)、−S(C 1 −C 6 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHSO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH(C 1 −C 6 アルキル)、−SO 2 N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−OC(O)NH 2 、−OC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−OC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、又は−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によってはハロ、−CN、−OCF 3 、−CF 3 、−NO 2 、−C 1 −C 6 アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C 1 −C 6 アルキル)、−S(C 1 −C 6 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHSO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH(C 1 −C 6 アルキル)、−SO 2 N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−OC(O)NH 2 、−OC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−OC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、及び−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)から選択される1から3の基で置換されていてもよく;ここで同じN原子に結合した2のR 8 は、場合によっては結合したN原子と共同して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−7員環を形成し、該環は、場合によっては、ハロ、−CN、−OCF 3 、−CF 3 、−NO 2 、−C 1 −C 6 アルキル、−OH、オキソ、−SH、−O(C 1 −C 6 アルキル)、−S(C 1 −C 6 アルキル)、−NH 2 、−NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−CO 2 H、−CO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)(C 1 −C 6 アルキル)、−NHSO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)SO 2 (C 1 −C 6 アルキル)、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH(C 1 −C 6 アルキル)、−SO 2 N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−OC(O)NH 2 、−OC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−OC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)NH(C 1 −C 6 アルキル)、−NHC(O)N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、−NHC(O)O(C 1 −C 6 アルキル)、及び−N(C 1 −C 6 アルキル)C(O)O(C 1 −C 6 アルキル)から選択される1から3の基で置換されていてもよく;
各Zは独立して、O又はSである]
の化合物。
項3
次の式(II):
を有する、項1に記載の化合物。
項4
次の式(III):
を有する、項1に記載の化合物。
項5
次の式(IV):
を有する、項1に記載の化合物。
項6
次の式(V):
を有する、項1に記載の化合物。
項7
R 1 が、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールが、場合によっては1から3のR 4 基で置換されていてもよい、項1から6のいずれか1項に記載の化合物。
項8
R 1 が、H、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで該低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールが、場合によっては1から3のR 4 基で置換されていてもよく、ここで各R 4 が独立して、低級アルキル、フェニル、ハロ、−OCF 3 、−C(=O)N(R 7 ) 2 、−OR 7 、−N(R 7 ) 2 、−NR 7 C(=Z)R 7 であり、ここで各R 7 が独立して、H又は低級アルキルである、項1から7のいずれか1項に記載の化合物。
項9
R 1 が、H、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾ[1,2]ピリジニル、キノリニルであり、ここで該低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールが、場合によっては1から3のR 4 基で置換されていてもよく、ここで各R 4 が独立して、低級アルキル、フェニル、ハロ、−OCF 3 、−C(=O)N(R 7 ) 2 、−OR 7 、−N(R 7 ) 2 、−NR 7 C(=Z)R 7 であり、ここで各R 7 が独立して、H又は低級アルキルである、項1から8のいずれか1項に記載の化合物。
項10
R 2 がH又はNH 2 である、項1から9のいずれか1項に記載の化合物。
項11
R 3 が、ハロ又はN(R 4 ) 2 であり、ここで2のR 4 基が、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−6員環を形成し、該環が、場合によっては1から3のR 7 基で置換されていてもよい、項1から10のいずれか1項に記載の化合物。
項12
R 3 が、ハロ又はN(R 4 ) 2 であり、ここで2のR 4 基が、結合したN原子に留意して、O、S、及びNから選択される0−2の付加的なヘテロ原子を有する5−6員環を形成し、該環が、場合によっては1から3のR 7 基で置換されていてもよく、ここで各R 7 が独立して、OH、ハロ、−N(H) 2 、又は−NHC(=O)CF 3 である、項1から11のいずれか1項に記載の化合物。
項13
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-2-クロロフェニル) チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-ブロモフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-メチルチアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-tert-ブチルチアゾール-4-カルボキサミド;
5-アミノ-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-カルバモイルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)−N-(4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-プロピルオキシ-2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-ブチルオキシ-2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-イソプロピルオキシ-2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(4-トリルチアゾール)-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-トリルチアゾール)-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(4-(3-エチルウレイド)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-イソプロピルチアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-シクロヘキシルチアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ベンジルチアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-o-トリルチアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(キノリン-7-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)−N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)−N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)−N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-2-ベンジル-N-(4-(3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ピペリジン-1-イル)イリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(R)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロ-5-(イソプロピルカルバモイル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジメチルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジクロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(プロプ-1-エン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-シクロペンチルチアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
5-アミノ-N-(4-((3S,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
5-アミノ-N-(4-((3S,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド;
5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ピロリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド;
からなる群から選択される、項1に記載の化合物。
項14
式(VI):
[上式中、R 1 及びR 2 は、項1、7から10のいずれか1項に従い定めたものである]
を有する化合物。
項15
項1から14のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
項16
第2の化学療法剤をさらに含有する、項15に記載の薬学的組成物。
項17
項1から14のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を組合せることを含む、薬学的組成物の作製方法。
項18
項1から14のいずれか1項に記載の化合物を有効量、細胞と接触させることを含む、細胞におけるPIMキナーゼ活性を阻害する方法。
項19
項1から14のいずれか1項に記載の化合物、又は項10に記載の薬学的組成物を有効量、このような処置を必要とする患者に投与することを含む、PIMキナーゼ活性を調節することにより、病理を処置する方法。
項20
項1から14のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又は項15に記載の薬学的組成物を治療的有効量、患者に投与することを含む、患者において癌を処置する方法。
項21
癌が、非ホジキンリンパ腫、びまん性大造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、AML、及びMCLから選択される造血器悪性腫瘍である、項20に記載の方法。
項22
第2の化学療法剤を治療的有効量患者に投与することを含む、項20に記載の方法。
項23
治療的有効量の式Iの化合物、及び治療的有効量の第2の化学療法剤を、組合せ製剤として投与することを含む、項22に記載の方法。
項24
治療的有効量の式Iの化合物、及び治療的有効量の第2の化学療法剤を、交互に投与する、項22に記載の方法。
項25
第2の化学療法剤が、次の式A及び式B:
から選択される、項22に記載の方法。
項26
治療組合せ投与により相乗効果が得られる、項22に記載の方法。
項27
a)項1に記載の化合物;及び
b)使用説明書;
を含む、造血器悪性腫瘍を処置するための製造品。
項28
式A及び式B:
から選択される第2の化学療法剤をさらに含む、項27に記載の製造品。
項29
非ホジキンリンパ腫、びまん性大造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、AML、及びMCLから選択される造血器悪性腫瘍を処置する医薬の製造における、項1から14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
項30
非ホジキンリンパ腫、びまん性大造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、AML、及びMCLから選択される造血器悪性腫瘍の処置に使用される、項1から14のいずれか1項に記載の化合物。
項31
式A及び式B:
から選択される第2の化学療法剤の使用をさらに含む、項29に記載の使用。
項32
明細書に記載された発明。
所定の化学療法剤は、インビトロ及びインビボでの細胞増殖の阻害において、本発明の式Iの化合物と組合せて、驚くべき、また予期しない特性を示す。このような化学療法剤には、PI3K阻害剤、GDC-0941(Genentech, Inc.)として公知であり、4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)モルホリンと命名され;CAS登録番号957054‐30‐7として登録され、US 2008/0076768に記載され、特許請求され; Folkesら (2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532; Belvinら, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 第99版:4月15日, Abstract 4004; Folkesら, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 第99版:4月14日, Abstract LB-146; Friedmanら, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 第99版:4月14日, Abstract LB-110に開示され、次の構造:
を有する、式Aの化合物が含まれる。
を有する、式Bの化合物である。
式Iの化合物及びここに記載の化学療法剤の、ある例示的な治療組合せを、腫瘍細胞に対するインビトロ活性、及びマウス内の腫瘍に対するインビボ活性についてアッセイした。
式Iの例示的な化合物の細胞障害又は細胞分裂停止活性を:細胞培養培地に、増殖する哺乳動物の腫瘍細胞系を定着させ、式Iの化合物を添加し、約6時間〜約5日の期間、細胞を培養し;細胞生存率を測定する(実施例i)ことにより測定した。細胞ベースのインビトロアッセイを使用し、生存率、すなわち増殖性(IC50)、細胞障害性(EC50)、及びアポトーシス導入性(カスパーゼ活性)を測定した。
を有する。
を有する。
を有する。
本発明の組合せの有効性は、齧歯動物の癌細胞の同種移植片又は異種移植片を移植し、腫瘍担持動物を、組合せ物で処置することにより、インビボで測定することができる。細胞系、腫瘍細胞における所定の変異の有無、式Iの化合物と化学療法剤の投与順序、投与レジメン、及び他の要因に応じて、結果が変わることが予期される。被験マウスを薬剤(類)又はコントロール体(ビヒクル)で処置し、数週間又はそれ以上モニターし、腫瘍倍加までの時間、log細胞死滅、及び腫瘍阻害を測定した。
Pim-1、Pim-2、及びPim-3酵素を、細菌で発現した融合タンパク質として生じせしめ、IMACカラムクロマトグラフィーにより精製した(Sun,X., Chiu,J.F.,及びHe,Q.Y. (2005) Application of immobilized metal affinity chromatography in proteomics. Expert Rev. Proteomics., 2, 649?657)。反応バッファーは、10mMのHEPES、pH7.2、10mMのMgCl2、0.01%のトゥイーン20、2mMのDTTを含有する。終結バッファーは、190mMのHEPES、pH7.2、0.015%のピリジ(Brij)-35、0.2%のコーティング試薬3(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、20mMのEDTAを含有する。分別バッファーは、100mMのHEPES、pH7.2、0.015%のビリジ-35、0.1%のコーティング試薬3、1:200のコーティング試薬8(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、10mMのEDTA、及び5%のDMSOを含有する。
BaF3親系統をDSMZレポジトリから得た。PIM1又はPIM2で形質移入されたBaF3系統を生じせしめた。マウスIL-3をR&D Systemsから購入した。G418をClontechから購入した。BaF3親系統用の培地は、RPMI、10%のNFBS、2mMのL-グルタミン、2ng/mLのmIL-3を含有している。BaF3 PIM1&2系統用の培地は、RPMI、10%のFBS、2mMのL-グルタミン、250μg/mLを含有している。M1.S系統用の培地は、RPMI、10%のFBS、2mMのL-グルタミンを含有している。
本発明の代表的化合物を、上述したような実施例i及びiiに記載のアッセイにおいて試験し、以下に示すようなKi/IC50/EC50を示すことを見出した。表4は、例示的な化合物1-66についての、代表的な化学結合及びインビトロ細胞増殖データを含む。
化合物2-アミノ-2-シアノ酢酸エチルの調製:水(250mL)に(E)-エチル-2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセタート(20g、0.14 mol)が入った攪拌溶液に、水(160mL)にNaHCO3が入った飽和溶液、続いてNa2S2O4(60g、0.423mol)を添加した。反応混合物を35℃まで温め、さらに2時間攪拌した。ついで、NaCl(150g)を用いて飽和させ、DCM(3x350mL)で抽出した。組合せた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮したところ、赤色の油として、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される、2-アミノ-2-シアノ酢酸エチル(7.8g、43%)が得られた。1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):4.45(s,1H)、4.34(q,J=7.0Hz,2H)、1.36(t,J=7.0Hz,3H);MS(ESI)m/z:129[M+H+]。
5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸カルボキシ:1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.70(s,1H)、8.29(s,1H)、1.55(s,9H);MS(ESI)m/z:245[M+H+]。
実施例1
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド:
5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸(250mg、739umol)、(S)-tert-ブチル 1-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート(216mg、739umol)及びHATU(562mg、1.48mmol)を収容した50mLの丸底フラスコに、塩化メチレン(10mL)とジイソプロピルエチルアミン(0.382g、2.96mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌し、反応をLCMSによりモニターした。反応の完了時、溶媒を蒸留し、フラッシュクロマトグラフィー、ヘプタン/酢酸エチル20%〜80%を介して粗生成物を精製したところ、黄色の油が提供された(381mg、84%)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(16.3mg、27%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.36(s,1H)、8.21(t,J=6.5,2H)、7.69-7.53(m,2H)、7.53-7.40(m,2H)、7.13(d,J=5.3,1H)、3.14(d,J=11.4,1H)、3.00(d,J=9.3,2H)、2.72-2.59(m,1H)、2.56-2.39(m,1H)、1.93-1.63(m,2H)、1.27-1.12(m,2H);ESIMSm/z=429.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(12.4mg、23%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.37(s,1H)、8.32(s,0H)、8.21(d,J=5.2,1H)、7.65(s,1H)、7.54(dt,J=14.7,7.3,1H)、7.28(t,J=8.8,2H)、7.12(d,J=5.3,1H)、3.11(d,J=10.3,1H)、2.97(t,J=13.7,2H)、2.64-2.54(m,1H)、2.47-2.38(m,1H)、1.86(t,J=16.9,1H)、1.72(s,2H)、1.18(d,J=19.1,1H)。ESIMSm/z=431.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(21.6mg、37%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.33(s,1H)、8.22(d,J=5.3,1H)、8.12(dd,J=18.6,10.2,1H)、7.82-7.52(m,4H)、7.13(d,J=5.3,1H)、3.13(d,J=10.6,1H)、3.01(dd,J=16.0,10.9,2H)、2.67(t,J=10.0,2H)、1.98-1.62(m,3H)、1.32-1.11(m,1H);ESIMSm/z=493.1(M+2)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-2-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(5-ブロモ−2クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(2.1mg、3.5%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.49(s,1H)、9.19(s,1H)、8.56(d,J=2.1,1H)、8.31(d,J=5.7,1H)、7.97(s,3H)、7.71(s,2H)、7.60(dt,J=22.2,5.5,2H)、7.28-7.15(m,1H)、7.01(d,J=51.1,1H)、3.33(s,3H)、2.99(s,2H)、2.06(s,1H)、1.91(s,1H)、1.77(d,J=12.7,1H)、1.59(d,J=9.3,1H)。ESIMSm/z =509.1(M+2)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-ブロモフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-ブロモフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(19.2mg、32%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.41(s,1H)、8.22(d,J=5.2,1H)、8.12(s,1H)、7.65(dd,J=30.5,7.9,4H)、7.43(t,J=7.9,1H)、7.15(d,J=5.3,1H)、3.18-2.98(m,2H)、2.72-2.56(m,2H)、2.42(t,J=10.0,1H)、2.01(d,J=12.2,1H)、1.92-1.77(m,2H)、1.20(d,J=7.0,1H)。ESIMSm/z=475.1(M+2)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルチアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(3mg、4.9%)を得た。ESIMSm/z=395.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-メチルチアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチルチアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(5.3mg、8.2%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.32(s,1H)、8.29(s,1H)、8.18(d,J=5.3,1H)、7.23(d,J=11.3,2H)、7.08(d,J=5.3,1H)、3.19-2.93(m,5H)、2.66(dd,J=10.5,8.7,1H)、2.47(s,3H)、1.81(dddd,J=24.0,20.5,13.2,7.1,3H)、1.41-1.17(m,1H)。ESIMSm/z=333.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(18.5mg、30%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.34(s,1H)、8.57(d,J=4.7,1H)、8.35(s,0H)、8.22(d,J=5.3,1H)、8.03(d,J=8.0,1H)、7.95(td,J=7.7,1.6,1H)、7.72(s,2H)、7.41(dd,J=6.3,5.0,1H)、7.13(d,J=5.3,1H)、3.20−2.94(m,3H)、2.76-2.61(m,2H)、2.00-1.70(m,3H)、1.25(dd,J=22.2,11.6,1H)。ESIMSm/z=396.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(19.4mg、39%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.30(s,1H)、8.19(d,J=5.3,1H)、8.11(s,1H)、7.37(s,2H)、7.08(d,J=5.3,1H)、3.11(d,J=11.1,2H)、3.04-2.88(m,3H)、2.63(ddd,J=13.9,9.6,2.3,2H)、2.42(dd,J=11.0,9.1,1H)、1.88(dd,J=9.3,4.8,1H)、1.83-1.61(m,2H)、1.19(td,J=14.2,4.2,1H)。ESIMSm/z=319.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(7.5mg、12%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.34(s,1H)、9.04(d,J=2.2,1H)、8.60(dd,J=4.8,1.4,1H)、8.22(d,J=5.2,1H)、8.19-8.11(m,1H)、7.69(s,2H)、7.52(dd,J=8.0,4.8,1H)、7.13(d,J=5.3,1H)、3.20−2.92(m,4H)、2.75-2.60(m,1H)、2.45(dd,J=11.0,9.2,2H)、1.99-1.63(m,1H)、1.21(td,J=14.3,4.1,1H)。ESIMSm/z=396.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(21.3mg、32%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.35(s,1H)、8.35-8.17(m,1H)、7.83(d,J=8.6,2H)、7.65(s,1H)、7.56(d,J=8.6,2H)、7.13(d,J=5.3,1H)、3.07(ddd,J=37.6,28.3,11.1,4H)、2.67(t,J=9.8,1H)、2.33(s,0H)、1.82(ddd,J=38.8,30.3,11.9,3H)、1.25(d,J=8.3,1H)。ESIMSm/z=429.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-クロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(21.0mg、31%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.36(d,J=24.2,1H)、8.22(d,J=5.2,1H)、7.96(s,1H)、7.84-7.60(m,2H)、7.58-7.42(m,2H)、7.15(d,J=5.3,1H)、3.22-2.95(m,4H)、2.75-2.59(m,1H)、1.97(d,J=12.9,1H)、1.94-1.70(m,2H)、1.32-1.11(m,1H)。ESIMSm/z=429.1(M+1)。
5-アミノ-2-フェニル-N-(ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルチアゾール-4-カルボン酸及び3-アミノピリジンから出発し、白色の固形物として表題の化合物(21.0mg、42%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.78(s,1H)、8.99(d,J=2.4,1H)、8.30-8.18(m,2H)、7.95−7.88(m,2H)、7.59(s,2H)、7.53-7.32(m,4H)。ESIMSm/z=297.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(12.9mg、16%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.34(s,1H)、8.31(dd,J=7.7,2.2,1H)、8.22(d,J=5.3,1H)、7.79-7.47(m,5H)、7.14(d,J=5.3,1H)、3.13(d,J=11.2,1H)、3.00(dd,J=16.1,6.8,2H)、2.73-2.58(m,1H)、2.42(dd,J=10.9,9.2,1H)、1.99-1.61(m,3H)、1.17(td,J=15.0,4.4,1H)。ESIMSm/z=479.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-tert-ブチルチアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-tert-ブチルチアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(21.0mg、34%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.40(s,1H)、9.21(s,1H)、8.19(d,J=5.2,1H)、7.28(s,2H)、7.11(d,J=5.3,1H)、3.10(d,J=10.7,2H)、3.07-2.88(m,1H)、2.69-2.54(m,1H)、2.47-2.25(m,1H)、2.00-1.61(m,3H)、1.34(s,9H)、1.21(ddd,J=23.2,10.9,3.8,1H)。ESIMSm/z=375.1(M+1)。
5-アミノ-N-(4-クロロピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸及び3-アミノ-4-フルオロピリジンから出発し、白色の固形物として表題の化合物(10mg、19%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.46(s,1H)、9.41(s,1H)、8.30(d,J=5.2,1H)、7.71(s,2H)、7.65(d,J=5.2,1H)、7.54(dq,J=8.3,6.4,1H)、7.37-7.19(m,2H)。ESIMSm/z=367.0(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(5-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(16.3mg、28%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.36(s,1H)、8.27(s,1H)、8.25-8.17(m,2H)、7.65(s,2H)、7.53-7.40(m,2H)、7.14(d,J=5.3,1H)、3.08-2.86(m,9H)、2.67(q,J=9.1,1H)、2.48-2.38(m,1H)、1.95-1.61(m,3H)、1.29-1.11(m,1H)。ESIMSm/z=484.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(22mg、42%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.35(d,J=14.9,1H)、8.66(d,J=6.8,1H)、8.25(s,1H)、8.21(d,J=5.2,1H)、7.59(t,J=9.1,3H)、7.37-7.28(m,1H)、7.12(d,J=5.3,1H)、7.01-6.93(m,1H)、3.10(ddd,J=41.8,25.5,11.2,4H)、2.69(dd,J=15.2,6.0,1H)、2.05-1.94(m,1H)、1.94-1.73(m,2H)、1.36-1.16(m,1H)。ESIMSm/z=435.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フェニル-1H−イミダゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(6mg、10%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.33(s,1H)、8.24-8.13(m,1H)、7.89(d,J=7.3,2H)、7.45(t,J=7.7,2H)、7.34(t,J=7.3,1H)、7.10(d,J=5.3,1H)、5.93(s,2H)、3.02(d,J=11.6,2H)、2.71(q,J=8.9,3H)、1.92(t,J=25.0,3H)、1.47(s,1H)。ESIMSm/z=378.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(9.6mg、19%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.32(d,J=20.2,1H)、8.18(d,J=5.3,1H)、7.32(s,2H)、7.11(t,J=12.8,1H)、3.09(d,J=10.9,1H)、2.96(dd,J=8.6,4.3,2H)、2.71-2.54(m,2H)、2.42(dd,J=11.0,8.9,1H)、2.23(d,J=16.3,5H)、1.95-1.62(m,3H)、1.21(td,J=13.6,4.1,1H)。ESIMSm/z=376.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-カルバモイルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-カルバモイルフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(4.6mg、7.8%)を得た。ESIMSm/z=438.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(23mg、38%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.52(s,1H)、9.22(s,1H)、8.28(dd,J=5.9,3.5,2H)、7.98(s,2H)、7.70(s,2H)、7.57-7.43(m,2H)、7.18(d,J=5.4,1H)、3.39(s,2H)、3.09(d,J=12.4,1H)、2.87(t,J=10.1,2H)、2.14-2.01(m,1H)、1.98-1.86(m,1H)、1.79(dd,J=9.9,3.7,1H)、1.58(dd,J=19.1,9.4,1H)。ESIMSm/z=447.1(M+1)。
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、4-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(36mg、34%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.40(s,1H)、9.35(s,1H)、8.21(d,J=5.2,1H)、7.67(s,2H)、7.53(tt,J=8.3,6.3,1H)、7.29(p,J=2.6,2H)、7.13(d,J=5.3,1H)、2.90−2.80(m,4H)、1.76-1.64(m,4H)、1.51(d,J=5.3,2H)。ESIMSm/z=416.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、(R)-tert-ブチル 1-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(8mg、7.2%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.37(s,1H)、8.21(d,J=5.2,1H)、7.67(s,2H)、7.54(ddd,J=14.7,8.4,6.3,1H)、7.29(t,J=8.9,2H)、7.12(d,J=5.3,1H)、3.12(d,J=7.6,2H)、3.05-2.91(m,2H)、1.93-1.79(m,1H)、1.72(s,2H)、1.29-1.08(m,1H)。ESIMSm/z=431.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
隔膜密封されたマイクロ波チューブに、(S)-tert-ブチル 1-(3-(5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート(50mg、0.084mmol)、2,6-ジフルオロ-3-エトキシフェニル-ボロン酸(169mg、0.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(13.6mg、0.016mmol)1MのNa2CO3(0.6mL、14.1mmol)及びアセトニトリル(3mL)を充填した。混合物に120℃で30分照射した。反応の完了時、溶媒を蒸留し、粗物質をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、シンチレーションバイアルに移した。TFA(0.77g、6.7mmol)を添加し、混合物を室温で30分攪拌した。溶媒を蒸留し、0.1%のNH4OHを用い、水に40%〜80%のMeOHの逆相HPLCを介して、粗生成物を精製したところ、白色の固形物として、(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-エトキシ-2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド(4.8mg、12%))が提供された。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.35(s,1H)、8.27-8.16(m,1H)、7.66(s,2H)、7.28(td,J=9.2,5.1,1H)、7.23-7.09(m,2H)、4.15(q,J=7.0,2H)、3.06(dd,J=41.9,10.8,5H)、2.65(dd,J=15.7,5.1,1H)、1.89(d,J=10.1,1H)、1.82-1.67(m,2H)、1.36(t,J=7.0,3H)。ESIMSm/z=475.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-プロピルオキシ-2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例26に記載の手順に従い、2,6-ジフルオロ-3-プロピルオキシフェニル-ボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(4.5mg、11%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.38(s,1H)、8.30(s,1H)、8.21(d,J=5.3,1H)、7.66(s,2H)、7.28(td,J=9.2,5.2,1H)、7.18(t,J=9.8,1H)、7.12(d,J=5.3,1H)、4.05(t,J=6.4,3H)、2.70−2.56(m,2H)、2.46-2.30(m,3H)、1.90-1.67(m,5H)、1.00(t,J=7.4,3H)。ESIMSm/z=489.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-ブチルオキシ-2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例26に記載の手順に従い、2,6-ジフルオロ-3-ブチルオキシフェニル-ボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(3mg、7%)を得た。ESIMSm/z=503.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-イソプロピルオキシ-2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例26に記載の手順に従い、2,6-ジフルオロ-3-イソプロピルオキシフェニル-ボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(6.5mg、16%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.38(s,1H)、8.27(s,1H)、8.21(d,J=5.3,1H)、7.56(dd,J=36.1,25.2,4H)、7.30(td,J=9.2,5.3,1H)、7.17(t,J=9.8,1H)、7.12(d,J=5.3,1H)、4.60(dt,J=12.2,6.1,1H)、3.06(dd,J=51.1,11.1,3H)、2.70−2.56(m,1H)、1.84(d,J=12.2,1H)、1.73(s,2H)、1.30(d,J=6.0,6H)、1.18(s,2H)。ESIMSm/z=489.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(4-トリルチアゾール)-4-カルボキサミド
実施例26に記載の手順に従い、p-トリルボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(3.7mg、11%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.38(s,1H)、8.21(d,J=5.2,1H)、7.71(d,J=8.2,2H)、7.57(s,2H)、7.30(d,J=8.0,2H)、7.14(d,J=5.3,1H)、3.19-2.96(m,4H)、2.65(dd,J=15.8,5.1,1H)、2.39-2.30(m,3H)、2.01-1.88(m,1H)、1.88-1.69(m,2H)、1.24(d,J=7.7,1H)。ESIMSm/z=409.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-トリルチアゾール)-4-カルボキサミド
実施例26に記載の手順に従い、m-トリルボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(8.6mg、25%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.42(s,1H)、8.22(d,J=5.2,1H)、7.72(s,1H)、7.61(s,2H)、7.54(d,J=7.8,1H)、7.36(t,J=7.6,1H)、7.25(d,J=7.5,1H)、7.15(d,J=5.3,1H)、3.20−2.97(m,4H)、2.72-2.58(m,1H)、2.41-2.33(m,3H)、1.93(d,J=12.7,1H)、1.82(d,J=17.4,2H)、1.33-1.13(m,1H)。ESIMSm/z=409.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(4-(3-エチルウレイド)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例26に記載の手順に従い、4-(3-エチルウレイド)フェニルボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(9.3mg、23%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.38(s,1H)、8.79(s,1H)、8.22(d,J=5.2,1H)、7.66(t,J=11.4,2H)、7.51(d,J=8.7,4H)、7.14(d,J=5.3,1H)、6.29(t,J=5.6,1H)、3.21-3.05(m,5H)、2.99(t,J=14.7,1H)、2.67(dd,J=10.4,6.6,1H)、2.00-1.73(m,3H)、1.37-1.20(m,1H)、1.12-1.02(m,3H)。ESIMSm/z=481.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ピリジン-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例26に記載の手順に従い、ピリジン-4-イルボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(9.6mg、29%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.32(s,1H)、8.66(dd,J=4.6,1.5,2H)、8.23(d,J=5.3,1H)、7.74(dd,J=4.6,1.6,2H)、7.14(d,J=5.3,1H)、3.08(ddd,J=32.9,26.6,11.3,4H)、2.77-2.63(m,1H)、1.99-1.64(m,3H)、1.25(d,J=10.3,1H)。ESIMSm/z=396.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例26に記載の手順に従い、2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル-ボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(4.2mg、11%)を得た。ESIMSm/z=461.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例26に記載の手順に従い、フルオロ-4-メトキシフェニル-ボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(16.3mg、44%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.36(d,J=5.9,1H)、8.21(d,J=5.2,1H)、8.06(t,J=8.9,1H)、7.51(s,2H)、7.13(d,J=5.3,1H)、7.07-6.93(m,2H)、3.85(s,3H)、3.12(d,J=11.0,1H)、3.05-2.94(m,2H)、2.64(ddd,J=13.7,8.4,2.3,1H)、2.42(dd,J=10.9,9.2,1H)、1.97-1.65(m,3H)、1.26-1.12(m,1H)。ESIMSm/z=443.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-イソプロピルチアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-イソプロピルチアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(17.0mg、26.4%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.39(s,1H)、8.18(d,J=5.2,1H)、7.26(s,2H)、7.10(d,J=5.2,1H)、3.08(dd,J=13.7,6.8,2H)、3.00−2.93(m,2H)、2.59(td,J=11.3,3.0,1H)、2.39(dd,J=10.9,9.2,1H)、1.92-1.67(m,3H)、1.29(d,J=6.9,6H)、1.18(dd,J=18.9,10.9,1H);ESIMSm/z=361.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-シクロヘキシルチアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロヘキシルチアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(13.3mg、20.0%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.39(s,1H)、8.18(d,J=5.2,1H)、7.24(s,2H)、7.10(d,J=5.3,1H)、3.07(d,J=11.2,1H)、3.00−2.92(m,2H)、2.77(tt,J=11.1,3.7,1H)、2.57(dt,J=8.9,7.0,1H)、2.39(dd,J=10.8,9.3,1H)、2.00(d,J=10.7,2H)、1.91-1.63(m,7H)、1.53-1.28(m,4H)、1.21(ddd,J=30.3,15.3,6.6,2H);ESIMSm/z=401.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-ベンジルチアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、2-ベンジル-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(7.1mg、16.0%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.28(s,1H)、8.11(d,J=5.3,1H)、7.31-7.25(m,4H)、7.21(dd,J=12.0,5.4,3H)、7.01(d,J=5.3,1H)、4.05(s,2H)、3.01(d,J=11.2,1H)、2.92-2.77(m,2H)、2.51(t,J=9.0,1H)、2.35-2.28(m,1H)、1.83(s,1H)、1.67(s,1H)、1.59(s,1H)、1.17-1.04(m,2H);ESIMSm/z=409.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-メトキシフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(30.0mg、32.6%)を得た。ESIMSm/z=425.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-o-トリルチアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-o-トリルチアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(7.1mg、16.0%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.33(s,1H)、8.21(d,J=5.3,1H)、7.70-7.65(m,1H)、7.56(s,2H)、7.38-7.27(m,3H)、7.12(d,J=5.3,1H)、3.13(d,J=7.7,1H)、3.02(d,J=11.9,1H)、2.93-2.87(m,1H)、2.61(d,J=13.6,3H)、2.59(s,1H)、2.43-2.36(m,1H)、1.82(d,J=13.1,1H)、1.75-1.60(m,2H)、1.20-1.07(m,1H);ESIMSm/z=409.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(24.0mg、54.0%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.33(s,1H)、8.24-8.16(m,2H)、7.54(d,J=36.3,2H)、7.50(s,1H)、7.31(td,J=8.5,2.4,1H)、7.13(d,J=5.3,1H)、3.14(d,J=11.0,1H)、3.05-2.94(m,2H)、2.66(dd,J=15.7,6.4,1H)、1.91(dd,J=12.6,3.7,1H)、1.80(dd,J=16.5,12.9,1H)、1.76(s,1H)、1.22(td,J=14.1,4.3,1H);ESIMSm/z=431.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(28.0mg、51.5%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.31(s,1H)、8.22(d,J=5.3,1H)、7.96(ddd,J=9.2,5.6,3.3,1H)、7.66(s,2H)、7.49-7.40(m,1H)、7.34-7.26(m,1H)、7.14(d,J=5.3,1H)、3.14(d,J=11.2,1H)、3.03(dd,J=8.5,4.2,2H)、2.68(dd,J=16.3,6.1,1H)、2.44(dd,J=11.0,9.2,1H)、1.80(ddd,J=34.8,26.0,13.5,3H)、1.28-1.13(m,1H);ESIMSm/z=431.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(70.6mg、41.0%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.33(s,1H)、8.22(d,J=5.3,1H)、7.94(dd,J=8.0,6.5,1H)、7.68(s,2H)、7.50(dd,J=16.8,8.2,1H)、7.35(dd,J=12.6,7.6,1H)、7.14(d,J=5.3,1H)、3.13(s,1H)、3.08-2.96(m,2H)、2.69-2.62(m,1H)、2.46-2.41(m,1H)、1.93-1.69(m,3H)、1.28-1.15(m,1H);ESIMSm/z=431.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(キノリン-7-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(キノリン-6-イル)チアゾール-4-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(10.6mg、11.9%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.34(s,1H)、8.97(dd,J=4.2,1.7,1H)、8.40(d,J=8.1,1H)、8.33(s,1H)、8.24(d,J=5.2,1H)、8.12(dt,J=16.6,5.1,2H)、7.74(s,2H)、7.57(dd,J=8.2,4.2,1H)、7.16(d,J=5.3,1H)、3.05(d,J=11.5,1H)、2.76(t,J=9.3,1H)、2.61(t,J=10.2,1H)、2.00(s,1H)、1.89(s,2H)、1.37(s,1H);ESIMSm/z=446.1(M+1)。
(S)-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
工程1:(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート
塩化メチレン(10mL、200mmol)に、(S)-tert-ブチル 1-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート(1.04g、5.00mmol)と2-ブロモチアゾール-4-カルボン酸(1.46g、5.00mmol)の混合物が入ったものに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.48mL、20.0mmol)及びN,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(2.28g、6.00mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ついで、反応混合物を濃縮し、残留物を1%のNH4OHを用い、DCMに0〜5%のMeOHで溶出させるシリカにおいて精製した(2.41g、99.9%)。ESIMSm/z=484.1(M+1)。
マイクロ波安全密封チューブに、アセトニトリル(5mL)に、((S)-tert-ブチル 1-(3-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート(96.5mg、0.2mmol)、2-フルオロフェニルボロン酸(33.6mg、0.24mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(81.7mg、0.1mmol)、水(0.3mL、0.3mmol)に1.00Mの酢酸カリウムが入ったもの、水(0.3mL、0.3mmol)に1.00Mの炭酸ナトリウムが入ったものの混合物を充填した。ついで、反応混合物を濃縮し、残留物を1%のNH4OHを用い、DCMに0〜5%のMeOHで溶出させるシリカにおいて精製した(90.0mg、90.4%)。ESIMSm/z=498.2(M+1)。
1,4-ジオキサン(6mL)に、(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマー(100mg、0.2mmol)が入った溶液に、1,4-ジオキサン(3mL)に4.0Mの塩化水素が入ったものを添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相HPLCにより精製した(10.7mg、10.0%)。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.24(s,1H)、8.68(s,1H)、8.40(t,J=7.1,1H)、8.32-8.26(m,2H)、7.67-7.61(m,1H)、7.53-7.43(m,2H)、7.16(d,J=5.3,1H)、3.04(s,2H)、2.75(t,J=9.5,1H)、2.61-2.54(m,1H)、1.92-1.86(m,1H)、1.81(d,J=4.2,1H)、1.73(d,J=9.9,1H)、1.33-1.23(m,1H);ESIMSm/z=398.1(M+1)。
(S)-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
工程1:(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート
上述の実施例45に記載の手順に従い、2-フルオロフェニルボロン酸(94.7mg、0.60mmol)を使用し、シリカゲル精製の後に、所望の生成物(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート(15.7mg、15.2%)を得た。ESIMSm/z=516.2(M+1)。
上述の実施例45に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマートを使用し、逆相HPLC精製の後に、所望の生成物(S)-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド(0.7mg、6.0%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.31(s,1H)、8.78(d,J=8.5,1H)、8.28(d,J=5.3,1H)、7.74-7.64(m,1H)、7.39(t,J=8.8,2H)、7.15(d,J=5.3,1H)、3.15(d,J=7.6,2H)、3.03(d,J=11.8,1H)、2.96(dd,J=9.1,4.5,1H)、2.64(dd,J=14.7,5.8,1H)、1.83(dd,J=12.4,4.0,1H)、1.72(dt,J=13.8,6.9,2H)、1.18(dt,J=15.5,10.0,1H);ESIMSm/z=416.1(M+1)。
(S)-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
工程1:(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-(5-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート
上述の実施例45に記載の手順に従い、5-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニルボロン酸(50.6mg、0.24mmol)を使用し、シリカゲル精製の後に、所望の生成物(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-(5-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート(15.7mg、15.2%)を得た。ESIMSm/z=569.3(M+1)。
上述の実施例45に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-(5-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマートを使用し、逆相HPLC精製の後に、所望の生成物(S)-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-(ジメチルカルバモイル)-2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド(18.3mg、51.5.0%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.28(s,1H)、8.70(d,J=7.6,1H)、8.42(dd,J=7.2,2.1,1H)、8.28(d,J=5.3,1H)、7.70-7.63(m,1H)、7.58(dd,J=11.1,8.5,1H)、7.17(d,J=5.3,1H)、3.18(d,J=7.9,2H)、3.05(s,3H)、2.95(s,3H)、2.73-2.65(m,1H)、2.43(dd,J=11.0,9.3,1H)、1.90-1.75(m,2H)、1.73-1.61(m,1H)、1.23-1.10(m,1H);ESIMSm/z=469.1(M+1)。
(S)-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-4-カルボキサミド
上述の実施例45に記載の手順に従い、白色パウダーとして所望の生成物(37.6mg、56%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.30(s,1H)、8.56(s,1H)、8.28(d,J=8Hz,1H)、8.07(m,3H)、7.58(m,4H)、7.16(d,J=4Hz,1H)、3.17(m,3H)、3.04(m,3H)、2.71(m,1H)、1.81(m,3H)、1.21(m,1H)。ESIMSm/z=380.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-2-ベンジル-N-(4-(3-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例38の合成中に、副産物として、表題の化合物(13mg、23%)が得られた。1H NMR(400MHz、DMSO)δ11.50(s,1H)、8.72(s,1H)、8.09(d,J=5.4Hz,1H)、7.28(dd,J=6.9,6.0Hz,5H)、7.22-7.16(m,1H)、6.92(d,J=5.5Hz,1H)、4.08(d,J=6.5Hz,2H)、3.50(d,J=10.9Hz,1H)、3.09(s,1H)、2.51(d,J=11.0Hz,2H)、1.90(d,J=11.9Hz,1H)、1.60(d,J=14.4Hz,2H)、1.29(d,J=7.3Hz,1H)。MS(ESI)m/z:505.1[M+H+]。
5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)−N-(4-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸及びtert-ブチル 4-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートから出発した。白色の固形物として所望の生成物(27.0mg、25%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.29(d,J=11.1,1H)、8.86(s,1H)、8.31(d,J=5.6,1H)、7.71(s,2H)、7.64-7.52(m,1H)、7.30(t,J=8.8,3H)、3.26(s,8H)。ESIMSm/z=417.4(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピラゾール-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例45に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート及びピラゾール-3-ボロン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(9.2mg、29%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ13.16(s,1H)、9.39(d,J=19.6Hz,1H)、8.20(d,J=5.2Hz,1H)、7.88(d,J=2.3Hz,1H)、7.54(d,J=23.5Hz,2H)、7.12(d,J=5.3Hz,1H)、6.65(d,J=2.3Hz,1H)、3.05(ddd,J=27.3,22.4,11.5Hz,2H)、2.50(m,J=3.6,1.8Hz,2H)、1.83(m,J=18.4,8.5Hz,3H)、1.24(s,2H)。ESIMSm/z=385.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-(4-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ビスフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸及び(S)-1-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペリジン-3-オールから出発した。白色の固形物として所望の生成物(111mg、100%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.37(s,1H)、9.30(s,1H)、8.21(d,J=5.3Hz,1H)、7.67(s,2H)、7.59-7.47(m,1H)、7.29(t,J=8.9Hz,2H)、7.14(d,J=5.3Hz,1H)、4.81(d,J=4.7Hz,2H)、3.81-3.63(m,3H)、3.19-3.07(m,1H)、2.99(d,J=11.2Hz,1H)、2.61-2.33(m,2H)、1.90(d,J=12.1Hz,1H)、1.71(m,3H)、1.30-1.09(m,2H)。ESIMSm/z=432.2(M+1)。
(R)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロ-5-(イソプロピルカルバモイル)フェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロ-5-(イソプロピルカルバモイル)フェニル)チアゾール-4-カルボン酸及び(S)-tert-ブチル 1-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマートから出発した。白色の固形物として所望の生成物(5mg、8%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.37(s,1H)、8.61(dd,J=7.4,2.2Hz,1H)、8.46(d,J=7.6Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.23(d,J=5.3Hz,1H)、7.98-7.86(m,1H)、7.69(s,2H)、7.48(dd,J=11.3,8.7Hz,1H)、7.14(d,J=5.3Hz,1H)、4.13(td,J=13.5,6.8Hz,1H)、3.20(d,J=8.8Hz,9H)、3.01(d,J=12.1Hz,2H)、2.70(d,J=18.9Hz,1H)、1.89(d,J=9.6Hz,1H)、1.78(d,J=22.6Hz,2H)、1.40-1.23(m,1H)、1.19(d,J=6.6Hz,6H)。ESIMSm/z=498.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジメチルフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジメチルフェニル)チアゾール-4-カルボン酸及び(S)-tert-ブチル 1-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマートから出発した。白色の固形物として所望の生成物(8mg、13%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO)δ9.22(s,1H)、8.18(d,J=5.3Hz,1H)、7.48(s,2H)、7.35−7.26(m,1H)、7.17(d,J=7.7Hz,2H)、7.04(d,J=5.3Hz,1H)、3.06(t,J=14.4Hz,1H)、2.99(d,J=11.7Hz,1H)、2.83-2.66(m,1H)、2.64-2.48(m,1H)、2.45-2.31(m,1H)、2.21(s,6H)、1.64(dd,J=17.0,6.8Hz,2H)、1.57-1.41(m,1H)、1.17-0.95(m,1H)。ESIMSm/z=423.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例45に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート及び2-クロロ-6-フルオロフェニルボロン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(5mg、13%)を得た。ESIMSm/z=447.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(1H−ピラゾール-4-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例45に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールから出発した。白色の固形物として所望の生成物(4mg、10%)を得た。ESIMSm/z=385.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート及び3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンから出発した。白色の固形物として所望の生成物(12mg、26%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.53(d,J=6.8Hz,1H)、9.18(s,1H)、8.22(d,J=5.3Hz,1H)、8.11(s,1H)、7.76(d,J=8.1Hz,1H)、7.66(s,2H)、7.53-7.41(m,1H)、7.12(dd,J=12.0,5.6Hz,2H)、3.20(d,J=11.5Hz,1H)、3.08(d,J=11.6Hz,1H)、2.93(s,1H)、2.76-2.59(m,1H)、2.48-2.39(m,1H)、1.73(d,J=9.5Hz,1H)、1.65(s,1H)、1.13(d,J=9.3Hz,1H)。ESIMSm/z=435.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジクロロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ジクロロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸及び(S)-tert-ブチル 1-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマートから出発した。白色の固形物として所望の生成物(9mg)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.21(s,1H)、8.18(d,J=5.3Hz,1H)、7.69-7.60(m,2H)、7.56(dd,J=8.9,7.3Hz,3H)、7.04(d,J=5.3Hz,1H)、3.08(d,J=8.1Hz,1H)、2.97(d,J=11.9Hz,1H)、2.79(d,J=9.0Hz,1H)、2.56(dd,J=21.5,11.0Hz,1H)、2.48-2.41(m,1H)、1.66(d,J=14.0Hz,2H)、1.54(d,J=10.1Hz,1H)、1.11(d,J=9.8Hz,1H)。ESIMSm/z=463.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(プロプ-1-エン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(プロプ-1-エン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸及び(S)-tert-ブチル 1-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマートから出発した。白色の固形物として所望の生成物(9mg)を得た。ESIMSm/z=359.3(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-シクロペンチルチアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-シクロペンチルチアゾール-4-カルボン酸及び(S)-tert-ブチル 1-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマートから出発した。白色の固形物として所望の生成物(22mg、48%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.39(s,1H)、8.18(d,J=5.2Hz,1H)、7.24(s,1H)、7.10(d,J=5.3Hz,1H)、3.23(m,3H)、3.07(d,J=10.5Hz,1H)、2.96(d,J=9.7Hz,2H)、2.67-2.53(m,2H)、2.43-2.34(m,1H)、2.03(d,J=8.1Hz,2H)、1.87(d,J=12.5Hz,1H)、1.84-1.58(m,5H)、1.17(d,J=13.3Hz,1H)。ESIMSm/z=387.2(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例45に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(3-(2-ブロモチアゾール-4-カルボキサミド)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート及びイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イルボロン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(44mg、100%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.34(s,1H)、9.05(s,1H)、8.29(s,1H)、8.22(d,J=5.2Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.71(m,5H)、7.13(d,J=5.2Hz,1H)、3.00(d,J=11.5Hz,2H)、2.81-2.67(m,1H)、2.50(dt,J=3.6,1.8Hz,1H)、2.01-1.60(m,3H)、1.27(d,J=35.4Hz,2H)。ESIMSm/z=435.1(M+1)。
5-アミノ-N-(4-((3S,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、tert-ブチル(3S,5R)-1-(3-アミノピリジン-4-イル)-5-フルオロピペリジン-3-イルカルバマート及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2-フルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(50mg)を得た。ESIMSm/z=431.1(M+1)。
5-アミノ-N-(4-((3S,5R)-3-アミノ-5-フルオロピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、tert-ブチル(3S,5R)-1-(3-アミノピリジン-4-イル)-5-フルオロピペリジン-3-イルカルバマート及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(2,6-ビスフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(50mg)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.25(s,1H)、8.18(t,J=20.9Hz,1H)、7.64(s,2H)、7.53(ddd,J=14.8,8.4,6.4Hz,2H)、7.26(t,J=8.7Hz,2H)、7.12(d,J=5.3Hz,1H)、4.94(d,J=46.1Hz,1H)、3.05(dd,J=32.9,12.7Hz,2H)、2.66-2.34(m,3H)、2.07(s,1H)、1.53(dt,J=23.8,11.5Hz,1H)。ESIMSm/z=449.1(M+1)。
5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ピロリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、tert-ブチル 1-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート及び2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(13.5mg、32%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.38(s,1H)、8.18(d,J=5.2Hz,1H)、7.26(s,2H)、7.09(d,J=5.2Hz,1H)、3.08(d,J=10.9Hz,2H)、2.96(d,J=11.4Hz,4H)、2.62(d,J=17.6Hz,1H)、2.43-2.36(m,1H)、2.15(s,1H)、1.82(dd,J=63.4,20.3Hz,4H)、1.18(d,J=11.6Hz,2H)。ESIMSm/z=388.2(M+1)。
5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(ピペリジン-3-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、tert-ブチル 1-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート及び2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-4-カルボン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(6.4mg、51%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.38(s,1H)、8.37(s,1H)、8.19(d,J=5.1Hz,1H)、7.28(s,2H)、7.11(d,J=5.1Hz,1H)、3.14(dd,J=28.4,11.4Hz,2H)、2.94(dd,J=51.3,24.0Hz,4H)、2.65(dd,J=27.1,13.0Hz,2H)、2.50−2.40(m,1H)、2.05(s,1H)、1.97-1.56(m,5H)、1.47(d,J=11.2Hz,1H)、1.24(d,J=8.3Hz,2H)。ESIMSm/z=402.1(M+1)。
(S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボキサミド
実施例1に記載の手順に従い、(S)-tert-ブチル 1-(3-アミノピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イルカルバマート及び5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)チアゾール-4-カルボン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(50mg、55%)を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ9.40(s,1H)、8.44(d,J=4.6Hz,1H)、8.21(d,J=5.2Hz,1H)、7.86(dd,J=25.8,14.5Hz,3H)、7.58-7.40(m,1H)、7.13(d,J=5.2Hz,1H)、3.09(d,J=9.1Hz,1H)、3.00(d,J=12.6Hz,2H)、2.59(dd,J=26.2,15.4Hz,1H)、2.37(t,J=10.1Hz,1H)、1.90(s,1H)、1.78(d,J=15.8Hz,2H)、1.14(d,J=8.7Hz,1H)。ESIMSm/z=414.1(M+1)。
Claims (14)
- 造血器悪性腫瘍が、非ホジキンリンパ腫、びまん性大造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、AML、及びMCLから選択される、請求項1または2に記載の医薬。
- (S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミドと、式Aの第二の化学療法剤とが組み合わせ製剤である、請求項1または2に記載の医薬。
- (S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミドと、式Aの第二の化学療法剤とが、同時に、逐次に、または別個に投与される、請求項1または2に記載の医薬。
- (S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミドと、式Aの第二の化学療法剤とが、交互に投与される、請求項1または2に記載の医薬。
- 治療組み合わせ投与により相乗効果が得られる、請求項1または2に記載の医薬。
- 造血器悪性腫瘍が、非ホジキンリンパ腫、びまん性大造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、AML、及びMCLから選択される、請求項8または9に記載の使用。
- (S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミドと、式Aの第二の化学療法剤とが組み合わせ製剤である、請求項8または9に記載の使用。
- (S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミドと、式Aの第二の化学療法剤とが、同時に、逐次に、または別個に投与される、請求項8または9に記載の使用。
- (S)-5-アミノ-N-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)チアゾール-4-カルボキサミドと、式Aの第二の化学療法剤とが、交互に投与される、請求項8または9に記載の使用。
- 治療組み合わせ投与により相乗効果が得られる、請求項8または9に記載の使用。
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