CN102625807A - 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法 - Google Patents
4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102625807A CN102625807A CN201080050398XA CN201080050398A CN102625807A CN 102625807 A CN102625807 A CN 102625807A CN 201080050398X A CN201080050398X A CN 201080050398XA CN 201080050398 A CN201080050398 A CN 201080050398A CN 102625807 A CN102625807 A CN 102625807A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- thiazole
- pyridin
- carboxamide
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- ZCHCSYNILJGMJX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(Nc1c(C(O)=O)nc(-c(cc(cc2)Br)c2F)[s]1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc1c(C(O)=O)nc(-c(cc(cc2)Br)c2F)[s]1)=O ZCHCSYNILJGMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HABSVAWDBYCHPF-AWEZNQCLSA-N CCCCOc(ccc(F)c1-c2nc(C(Nc(cncc3)c3N(CCC3)C[C@H]3N)=O)c(N)[s]2)c1F Chemical compound CCCCOc(ccc(F)c1-c2nc(C(Nc(cncc3)c3N(CCC3)C[C@H]3N)=O)c(N)[s]2)c1F HABSVAWDBYCHPF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- INZIINAMYIMKAG-HNNXBMFYSA-N CCNC(Nc(cc1)ccc1-c1nc(C(Nc(cncc2)c2N(CCC2)C[C@H]2N)=O)c(N)[s]1)=O Chemical compound CCNC(Nc(cc1)ccc1-c1nc(C(Nc(cncc2)c2N(CCC2)C[C@H]2N)=O)c(N)[s]1)=O INZIINAMYIMKAG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NUFNAPQUISMLAZ-AWEZNQCLSA-N N[C@@H](CCC1)CN1c1ccncc1NC(c1c(N)[s]c(-c2cccc(Cl)c2)n1)=O Chemical compound N[C@@H](CCC1)CN1c1ccncc1NC(c1c(N)[s]c(-c2cccc(Cl)c2)n1)=O NUFNAPQUISMLAZ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明涉及式(I)化合物，其可用作激酶抑制剂，更具体地，可用作PIM激酶抑制剂，因此可用作癌症治疗药物。本发明还涉及组合物，更具体地，包含这些化合物的药物组合物和单独或组合地使用这些化合物治疗各种形式的癌症和过度增殖性疾病的方法，以及使用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
Description
技术领域
本发明涉及式(I)的4-取代的N-(吡啶-3-基)甲酰胺，其可用作激酶抑制剂，更具体地，可用作Pim激酶(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)抑制剂，因此可用作癌症治疗药物。本发明还涉及组合物，更具体地，包含这些化合物的药物组合物和单独或组合地使用这些化合物治疗各种形式的癌症和过度增殖性疾病的方法，以及使用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理状态的方法。
背景技术
Pim激酶是由基因Pim-1、Pim-2和Pim-3编码的三个高度相关的丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶的家族。基因名称来源于Anton Berns等人的寻找导致淋巴瘤的癌基因的开创性实验，名称衍生自短语莫洛尼前病毒插入(ProviralInsertion,Moloney)，因为它们作为鼠莫洛尼病毒的常见整合位点被发现，其中所述插入在转基因Myc驱动的淋巴瘤模型(transgenic Myc-drivenlymphoma model)中导致Pim过表达和新生T-细胞淋巴瘤或肿瘤发生的显著加速，不仅揭示与癌基因c-Myc的强协同作用，而且揭示在Pim激酶家族成员之中的功能丰余性，并暗示抑制Pim可具有治疗益处。(Cuypers et al.Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis:integration ofproviruses in a distinct chromosomal region.Cell(1984)vol.37(1)pp.141-50;Selten et al.Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV inducedT-cell lymphomas.EMBO J(1985)vol.4(7)pp.1793-8;van der Lugt et al.Proviral tagging in E mu-myc transgenic mice lacking the Pim-1proto-oncogeneleads to compensatory activation of Pim-2.EMBO J(1995)vol.14(11)pp.2536-44;Mikkers et al.High-throughput retroviral tagging to identifycomponents of specific signaling pathways in cancer.Nature Genetics(2002)vol.32(1)pp.153-9;van Lohuizen et al.Identification of cooperating oncogenes in Emu-myc transgenic mice by provirus tagging.Cell(1991)vol.65(5)pp.737-52)。
鼠遗传学表明，拮抗Pim激酶应具有可接受的安全分布；Pim 1-/-、Pim-2-/-、Pim-3-/-鼠敲除可存活，尽管稍小于野生型同窝出生仔畜(Mikkers et al.Mice deficient for all PIM kinases display reduced body size and impairedresponses to hematopoietic growth factors.Mol Cell Biol(2004)vol.24(13)pp.6104-154)。所述三种基因产生蛋白激酶结构域无差别的六种蛋白同工型。具体地，它们没有可识别的调节结构域。全部六种同工型为不需要活性的翻译后修饰的组成性活性蛋白激酶，因此Pim激酶主要在转录水平调节(Qian et al.Structural basis of constitutive activity and a unique nucleotide binding mode ofhuman Pim-1kinase.J Biol Chem(2005)vol.280(7)pp.6130-7)。Pim激酶表达可由细胞因子和生长因子受体高度诱导以及Pim是Stat蛋白(包括Stat3和Stat5)的直接转录靶标。例如，gp130-介导的Stat3增殖信号需要Pim-1(Aksoyet al.Self-renewal of murine embryonic stem cells is supported by theserine/threonine kinases Pim-1and Pim-3.Stem Cells(2007)vol.25(12)pp.2996-3004;Hirano et al.Roles of STAT3 in mediating the cell growth,differentiation and survival signals relayed through the IL-6family of cytokinereceptors,Oncogene(2000)vol.19(21)pp.2548-56;Shirogane et al.Synergisticroles for Pim-1and c-Myc in STAT3-mediated cell cycle progression andantiapoptosis.Immunity(1999)vol.11(6)pp.709-19)。
已经显示，Pim激酶在细胞增殖和存活途径中平行于PI3K/Akt/mTOR信号传递轴起作用(Hammerman et al.Pim and Akt oncogenes are independentregulators of hematopoietic cell growth and survival.Blood(2005)vol.105(11)pp.4477-83)。实际上，PI3k轴的几个磷酸化靶标(包括Bad和eIF4E-BP1)是细胞生长和细胞凋亡调节剂，并且也是Pim激酶的磷酸化靶标(Fox et al.Theserine/threonine kinase Pim-2 is a transcriptionally regulated apoptotic inhibitor.Genes Dev(2003)vol.17(15)pp.1841-54;Macdonald et al.Pim kinasesphosphorylate multiple sites on Bad and promote 14-3-3binding and dissociationfrom Bcl-XL(Cell Biol(2006)vol.7pp.1)。通过在Ser112看门位点(gatekeepersite)上磷酸化前凋亡Bad蛋白，Pim-1激酶促进所述蛋白的失活，暗示Pim激酶在细胞存活中的角色，由于Bad的磷酸化提高Bcl-2活性并因此促进细胞存活(Aho et al BMC FEBS Letters(2004)vol.571(1-3)pp.43-9;Tamburini etal.Protein synthesis is resistant to rapamycin and constitutes a promisingtherapeutic target in acute myeloid leukemia.Blood(2009)vol.114(8)pp.1618-27)。同样，通过mTOR或Pim激酶磷酸化eIF4E-BP1导致eIF4E的去阻抑，从而促进mRNA翻译和细胞生长。另外，已经承认Pim-1通过磷酸化CDC25A、p21和Cdc25C促进细胞周期进展(Mochizuki et al.Physical andfunctional interactions between Pim-1 kinase and Cdc25A phosphatase.Implications for the Pim-1-mediated activation of the c-Myc signaling pathway.JBiol Chem(1999)vol.274(26)pp.18659-66;Bachmann et al.The oncogenicserine/threonine kinase Pim-1directly phosphorylates and activates the G2/Mspecific phosphatase Cdc25C.Int J Biochem Cell Biol(2006)vol.38(3)pp.430-43;Wang et al.Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip 1/WAF 1by Pim-1kinase.Biochim Biophys Acta(2002)vol.1593(1)pp.45-55)。
Pim激酶已经牵涉在多种人肿瘤学指征中。Pim激酶在转基因鼠模型中显示出与c-Myc-驱动和Akt-驱动肿瘤的强协同作用(Verbeek et al.Micebearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemiaprenatally.Mol Cell Biol(1991)vol.11(2)pp.1176-9;Allen et al.Pim-2transgeneinduces lymphoid tumors,exhibiting potent synergy with c-myc.Oncogene(1997)vol.15(10)pp.1133-41;Hammerman et al.Pim and Aktoncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival.Blood(2005)vol.105(11)pp.4477-83)。在急性髓样白血病(AML)(包括Flt3-ITD、BCR-abl和Tel-Jak2)中识别的癌基因的转化活性需要Pim激酶。这些癌基因在BaF3细胞中的表达导致Pim-1和Pim-2表达的强烈上调，从而导致IL-3非依赖性生长，以及随后的pim抑制导致细胞凋亡和细胞生长停止(Adam et al.Targeting PIM kinases impairs survival of hematopoietic cellstransformed by kinase inhibitor-sensitive and kinase inhibitor-resistant forms ofFms-like tyrosine kinase 3and BCR/AB L.Cancer Research(2006)vol.66(7)pp.3828-35)。在许多造血系统癌症中已经注意到Pim过表达和失调为经常性事件，包括白血病和淋巴瘤(Amson et al.The human protooncogene productp33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias.ProcNatl Acad Sci USA(1989)vol.86(22)pp.8857-61);Cohen et al.Increasedexpression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia andnon-Hodgkin lymphoma.Leuk Lymphoma(2004)vol.45(5)pp.951-5;Hüttmannet al.Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemiaprognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status.Leukemia(2006)vol.20(10)pp.1774-82)，以及多发性骨髓瘤(Claudio et al.Amolecular compendium of genes expressed in multiple myeloma.Blood(2002)vol.100(6)pp.2175-86)。
在前列腺癌中，已经显示Pim-1过表达并与疾病进展相关(Cibull et al.Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma.J ClinPathol(2006)vol.59(3)pp.285-8;Dhanasekaran et al.Delineation of prognosticbiomarkers in prostate cancer,Nature(2001)vol.412(6849)pp.822-6)。在前列腺癌进展的鼠模型中Pim 1表达随着疾病进展增加(Kim et al.Cooperativity ofNkx3.1and Pten loss of function in a mouse model of prostate carcinogenesis,Proc Natl Acad Sci USA(2002)vol.99(5)pp.2884-9)。已经报告Pim-1在具有c-Myc-驱动的基因特征的人前列腺肿瘤样品的亚类中是最高度过表达的mRNA(Ellwood-Yen et al.Myc-driven murine prostate cancer shares molecularfeatures with human prostate tumors.Cancer Cell(2003)vol.4(3)pp.223-38)。已经显示Pim-3在胰腺癌和肝细胞癌中过表达和具有功能作用(Li et al.Pim-3,aproto-oncogene with serine/threonine kinase activity,is aberrantly expressed inhuman pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediatedapoptosis in human pancreatic cancer cell lines(Cancer Research(2006)vol.66(13)pp.6741-7;Fujii et al).Aberrant expression of serine/threonine kinasePim-3in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation ofhuman hepatoma cell lines(Int J Cancer(2005)vol.114(2)pp.209-18)。
因此，存在多条证据支持Pim激酶抑制在肿瘤学中可能的治疗价值。除了这些应用之外，Pim激酶能够在正常免疫系统功能中发挥重要作用以及Pim抑制对于一些不同免疫病理学可为治疗性的，包括炎症、自身免疫性病症、过敏症和免疫抑制，从而用于器官移植(Aho et al.Expression of humanpim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helpertype 1,but not T helper type 2,cell differentiation.Immunology(2005)vol.116(1)pp.82-8)。
发明内容
本发明一般地涉及具有Pim激酶(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)抑制活性的具有式(I)的4-取代的N-(吡啶-3-基)甲酰胺(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。本发明化合物可用作Pim激酶抑制剂。因此，本发明化合物及其组合物可用于治疗过度增殖性疾病如癌症。
式(I)
其中：
X为N、S或O；
Y为NH、N、S或O；条件是X和Y不同时为S或O；
R1为H、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烯基、OR4、SR4、SO2R4、SO3R4、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-NR4C(O)R4、-C(S)N(R4)2、-NR4C(S)R4、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4C(S)N(R4)2、-OC(O)N(R4)2、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R4、-N(R4)SO2N(R4)2、-NR4C(=NH)R4、-C(O)OR4、-OC(O)OR4、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R4基团；
R2为氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2和NHR5；
R3为-N(R4)2、OR4、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；条件是当X为N和Y为S时，则R3不为N-哌嗪基；
每个R4独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)2、-OR7、-SR7、-NR7C(=Z)R7、-NR7C(=Z)OR7、-NR7C(=Z)N(R7)2、-NR7SO2R7、-OC(=Z)R7、-OC(=Z)N(R7)2、-S(O)R7、-S(O)2R7或-S(O)2NR7，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；以及其中与同一N原子连接的两个R4任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-7元环，所述环任选取代有1-3个R7基团；
R5为H、-COR6、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；
R6为烷基、OR4或-N(R4)2；
每个R7独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-C(=Z)R8、-C(=Z)OR8、-C(=Z)N(R8)2、-N(R8)2、-OR8、-SR8、-NR8C(=Z)R8、-NR8C(=Z)OR8、-NR8C(=Z)N(R8)2、-NR8SO2R8、-OC(=Z)R8、-OC(=Z)N(R8)2、-S(O)R8、-S(O)2R8或-S(O)2NR8，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有1-3个R8基团；以及其中与同一N原子连接的两个R8任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-7元环，所述环任选取代有1-3个R8基团；
每个R8独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；以及其中与同一N原子连接的两个R8任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-7元环，所述环任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
每个Z独立地为O或S；
每个表示单键或双键；以及
条件是在X、Y和携带X和Y的碳原子之间的键不全是双键并且不全是单键。
本发明包括组合物(例如，药物组合物)，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)。本发明还包括组合物(例如，药物组合物)，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)，还包含第二化学治疗药物。因此本发明组合物可用于在哺乳动物(例如，人类)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病如癌症。
本发明包括在哺乳动物(例如，人类)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病如癌症的方法，其包括向所述哺乳动物单独地或与第二化学治疗药物组合地给予治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物。
本发明包括使用本发明化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、组织或相关病理状态的方法。本发明的组合物和方法可用于治疗造血系统恶性肿瘤，例如非何杰金淋巴瘤、弥漫性大造血淋巴瘤(diffuse largehematopoietic lymphoma)、滤泡性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、AML和MCL。所述组合物可抑制哺乳动物中的肿瘤生长以及可用于治疗人类癌症患者。
在一方面，本发明包括治疗造血系统恶性肿瘤的方法，其包括向哺乳动物以组合制剂的形式或交替地给予治疗组合，其中所述治疗组合包含治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物和治疗有效量的选自PI3K抑制剂的化学治疗药物，所述PI3K抑制剂例如也被称为GDC-0941(Genentech,Inc.)并具有式A的4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(US 2008/0076768；US7750002；Folkes et al(2008)Jour.of Med.Chem.51(18):5522-5532)，或具有式B的(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(US 2008/0242665)。
附图说明
图1示出在3天增殖测定中PIM单一药物抑制剂(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和与GDC-0941式A和式B的组合对多发性骨髓瘤细胞系MM.1S的效果。体外细胞存活和增殖测定(Cell-Titer Glo,Promega)测量在改变抑制剂浓度(10-3-10相对单位，其中相对单位等于0.3微摩尔(化合物3)、0.3微摩尔(式A)和0.1微摩尔(式B))过程中可存活的细胞。
图2示出来自比较(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和化学治疗药物GDC-0941、地塞米松(dexamethasone)、来那度胺(lenalidomide)、硼替佐米(bortezomib)和美法仑(melphalan)的组合的体外细胞增殖测定的组合指数值(CombinationIndex value)的图。
图3示出来自比较(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和化学治疗药物GDC-0941、式B、AKT抑制剂MK2206、TORC1抑制剂雷帕霉素(rapamycin)和MEK抑制剂PD-0325901的组合的体外多发性骨髓瘤细胞系增殖测定的组合指数值的图。所示的值以本质上类似于图1中例示的剂量响应曲线的ED50计算。图中的每个点表示用不同多发性骨髓瘤细胞系以试验药物的不同组合(包含化合物3加上横坐标上标示的第二化学治疗药物)得到的试验结果。在点本身上的水平线表示对于试验药物的给定组合全部CI值的平均值。
图4示出多发性骨髓瘤细胞系KMS11的剂量响应曲线，其为媒介物对照值的百分数作为试验药物浓度的函数。这里得到的结果代表测试的总共十个多发性骨髓瘤细胞系。这种Cell Titer Glo增殖和存活测定比较单一药物(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)、PIMi、PI3K抑制剂GDC-0941式A及其组合。
图5示出前列腺癌细胞系PC3的剂量响应曲线，其为媒介物对照值的百分数作为以“相对单位”计的试验药物浓度的函数。这里得到的结果代表测试的前列腺细胞系的亚类。这种Cell Titer Glo增殖和存活测定比较单一药物(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)、式A及其组合。
图6示出乳腺癌细胞系HCC-1569x2的剂量响应曲线，其为媒介物对照值百分数作为试验药物浓度的函数。这里得到的结果代表表3中列出的实体瘤细胞系的响应性亚类。这种Cell Titer Glo增殖和存活测定比较单一药物式A和式A与浓度逐渐提高的(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)的组合。
图7示出在具有RPMI 8226.x1多发性骨髓瘤异种移植物的SCID米色鼠同期组群(cohort)中历时27天的平均肿瘤体积变化，在第0天开始，历时21天，用以下物质对SCID米色鼠每日给药(口服，每日一次×21)：媒介物(在去离子水中的0.5%甲基纤维素:0.2%Tween 80)；单一药物疗法：5、20和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)，和75mg/kgGDC-0941式A(口服，每日一次×21)；以及5、20和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和75mg/kgGDC-0941式A的组合(口服，每日一次×21)。
图8示出在具有同源A20淋巴瘤肿瘤的免疫活性Balb/c小鼠的同期组群中历时23天的平均肿瘤体积变化，在第0天开始，历时21天，用以下物质对免疫活性Balb/c小鼠每日给药(口服，每日一次×21)：媒介物(在去离子水中的0.5%甲基纤维素:0.2%Tween 80)；单一药物疗法：25和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)，和75mg/kgGDC-0941式A；以及5、25和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和75mg/kgGDC-0941式A的组合。
图9示出在具有MM1.s多发性骨髓瘤异种移植物的SCID小鼠的同期组群中历时18天的平均肿瘤体积变化，在第0天开始，用以下物质对SCID小鼠每日给药(口服，每日一次)：媒介物(在去离子水中的0.5%甲基纤维素:0.2%Tween 80)；单一药物疗法：5、20和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)，和75mg/kgGDC-0941式A；以及5、20和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和75mg/kgGDC-0941式A的组合。
图10显示在具有OPM-2多发性骨髓瘤异种移植物的SCID米色鼠的同期组群中历时23天的平均肿瘤体积变化，在第0天开始，历时21天，用以下物质对SCID米色鼠每日给药(口服，每日一次×21)：媒介物(在去离子水中的0.5%甲基纤维素:0.2%Tween 80)；单一药物疗法：5、20和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)，和75mg/kgGDC-0941式A(口服，每日一次×21)；以及5、20和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和75mg/kgGDC-0941式A的组合(口服，每日一次×21)。
图11显示在具有LuCap96.1人前列腺肿瘤细胞异种移植物的SCID-米色小鼠的同期组群中历时38天的平均肿瘤体积变化，在第0天开始，用以下物质对SCID-米色小鼠每日给药(口服，每日一次)：媒介物(在去离子水中的60%PEG400)；单一药物疗法：50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)，或75mg/kgGDC-0941式A；以及50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和75mg/kgGDC-0941式A的组合。
具体实施方式
现在将详细地提及本发明的某些实施方案，其实例在随附的结构和化学式中说明。尽管将与列举的实施方案一起描述本发明，但是应理解的是，本发明不限于这些实施方案。相反，本发明意图涵盖可包含在由权利要求限定的本发明范围内的所有备选方案、修饰方案和等同方案。本领域技术人员将识别与本申请所述的方法和材料相似或相同的许多方法和材料，其可在本发明实践中使用。本发明绝不限于描述的方法和材料。在一篇或多篇引用的文献、专利和类似材料与本申请不同或矛盾的情况(包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等)中，以本申请为准。
本申请使用的术语"烷基"是指具有1-12个碳原子的饱和的直链或支链的单价烃基。本申请使用的术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链的单价烃基。烷基基团的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(正丙基(n-Pr)，正丙基(n-propyl)、-CH2CH2CH3)、2-丙基(异丙基(i-Pr)，异丙基(i-propyl)，-CH(CH3)2)、1-丁基(正丁基(n-Bu)，正丁基(n-butyl)、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(异丁基(i-Bu)，异丁基(i-butyl)、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(仲丁基(s-Bu)，仲丁基(s-butyl)、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基(t-Bu)，叔丁基(t-butyl)、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、1-庚基、1-辛基等。
术语"烯基"是指具有至少一个不饱和(即，碳-碳sp2双键)位点的具有2-12个碳原子的直链或支链的单价烃基，其中所述烯基包括具有"顺式"和"反式"取向，或者可选择地，"E″和"Z″取向的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等。
术语"炔基"是指具有至少一个不饱和(即，碳-碳sp三键)位点的具有2-12个碳原子的直链或支链的单价烃基。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语"环烷基"是指单价的非芳族的饱和或部分不饱和的环，其作为单环具有3-12个碳原子或者作为二环具有6-12个碳原子。本申请使用的术语“低级环烷基”是指单价的非芳族的饱和或部分不饱和的环，其作为单环具有3-6个碳原子。具有6-12个原子的二环碳环可例如排列为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，以及具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环[5,6]或[6,6]体系，或者排列为桥连体系如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。
"芳基"是指通过从母体芳族环系的单一碳原子除去一个氢原子得到的具有6-14个碳原子的单价的芳族烃基。在示例性结构中将一些芳基基团表示为"Ar"。芳基包括二环基团，所述二环基团包含与饱和的环、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的芳环。典型的芳基基团包括但不限于衍生自苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等的基团。
术语"杂环"、"杂环基"和"杂环的环"在本申请中可互换使用以及是指具有3-14个环原子(其中至少一个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，剩余环原子为C)的饱和或部分不饱和(即，在环中具有一个或多个双键)的碳环基团，其中一个或多个环原子任选独立地取代有一个或多个下述取代基。杂环可为具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子)的单环或具有6-10个环成员(4-9个碳原子和1-6个选自N、O和S的杂原子)的二环，例如：二环[4,5]、[5,5]、[5,6][6,6]体系或桥连[2.1.1]、[2.2.1]、[2.2.2]或[3.2.2]体系。杂环描述于Paquette,Leo A.;"Principles of Modern HeterocyclicChemistry"(W.A.Benjamin,New York,1968),具体地第1、3、4、6、7和9章;"The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs"(JohnWiley&Sons,New York,1950 to present),具体地第13、14、16、19和28卷;和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。"杂环基"也包括杂环基团与饱和的环、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂
基、二氮杂
基、硫氮杂
基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二硫杂环己基(dithianyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基和氮杂二环[2.2.2]己烷基。螺部分(Spiro moieties)也包括在该定义范围内。其中环原子取代有氧代(=O)部分的杂环基团的实例为嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫吗啉基。
术语"杂芳基"是指5-或6-元环的单价芳族基团并且包括具有5-16个原子的稠合环系(其中的至少一个为芳族的)，其含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基基团的实例为吡啶基(包括，例如，2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括，例如，4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。
在可能的情况下，所述杂环或杂芳基基团可为碳(碳连的)或氮(氮连的)连接的。作为实例和非限制地，碳结合的杂环或杂芳基在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、四氢噻吩、吡咯或吡咯烷的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位结合。
作为实例和非限制地，氮结合的杂环或杂芳基在氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑、2-氧代-1,2-二氢吡啶或4-氧代-1,4-二氢吡啶的1位；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位结合。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。在杂芳基或杂环基中存在的杂原子包括氧化形式如N+→O-、S(O)和S(O)2。
术语"治疗(treat)"和"治疗(treatment)"是指治疗性处理和预防性或防止性措施，其中目的是预防或减慢(减轻)不希望的生理改变或障碍，例如癌症的发展或扩散。对于本发明，有益或希望的临床结果包括但不限于症状的缓和、疾病程度的减弱、稳定(即，不恶化)的疾病状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或减轻和缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。"治疗"也可表示与不接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病症或障碍的对象以及易于患有病症或障碍的对象或应预防病症或障碍的对象。
短语"治疗有效量"是指本发明化合物的量，其(i)治疗或预防特定的疾病、病症或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状，或(iii)预防或延迟本申请所述的特定疾病、症状或障碍的一个或多个症状的发作。在癌症的情况中，药物的治疗有效量可减少癌细胞的数目；减少肿瘤尺寸；抑制(即，在一定程度上减慢并且优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即，在一定程度上减慢并且优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一个或多个症状。它可为细胞生长抑制的和/或细胞毒性的，达到药物可防止生长和/或杀灭现存癌细胞的程度。对于癌症治疗，效力可例如通过评价疾病恶化时间(TTP)和/或测定应答率(RR)来测量。
术语"异常细胞生长"和"过度增殖性疾病"在本申请中可互换使用。除非另有说明，本申请使用的"异常细胞生长"是指不依赖于正常调节机制的细胞生长。这包括例如以下物质的异常生长：(1)通过表达突变酪氨酸激酶或受体酪氨酸激酶的过表达而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)发生异常酪氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞；(3)通过受体酪氨酸激酶增殖的任何肿瘤；(4)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化而增殖的任何肿瘤；和(5)发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。
术语"癌症"和"癌性的"是指或描述典型特征为未调节细胞生长的哺乳动物中的生理状况。"肿瘤"包含一种或多种癌细胞。肿瘤包括固体和液体肿瘤(solid and liquid tumors)。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤、骨髓瘤和造血系统恶性肿瘤(包括白血病和淋巴样肿瘤)。这种癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如，鳞状上皮细胞癌)、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌("NSCLC")、肺腺癌和肺鳞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌或胃部癌症(gastric or stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、恶性脑肿瘤、黑色素瘤、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌症(kidney or renal cancer)、前列腺癌、外阴癌症、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、头颈癌、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、T-细胞淋巴瘤和包括所有B-细胞淋巴瘤亚型的B-细胞淋巴瘤，包括但不限于滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、边缘区淋巴瘤(MZ)、粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤(MALT)、外套细胞淋巴瘤(MCL)、其它较不常见的淋巴瘤亚型，和浆细胞障碍(包括多发性骨髓瘤(MM)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia))。
如果在接受治疗量的根据本发明方法的治疗组合后，所述患者显示出以下参数的一个或多个，则受试者或哺乳动物的造血系统恶性肿瘤如非何杰金淋巴瘤被成功"治疗"：(i)癌细胞数目可观察的和/或可测量的减少或不存在癌细胞；(ii)肿瘤尺寸的降低；抑制(即，在一定程度上减慢并优选停止)癌细胞浸润到周围器官中，包括癌症扩散到软组织和骨中；(iii)抑制(即，在一定程度上减慢并优选停止)肿瘤转移；(iv)在一定程度上抑制肿瘤生长；或(v)在一定程度上缓解与具体癌症相关的一个或多个症状，包括降低发病率和死亡率和改善生活质量。它可为细胞生长抑制的和/或细胞毒性的，达到治疗组合可防止生长和/或杀灭现存癌细胞的程度。这些征兆或症状的减轻也可由患者感觉到。上面的用于评价疾病的成功治疗和改善的参数可由医师熟悉的常规操作容易地测量。对于癌症治疗，效力可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或测定应答率(RR)来测量。转移可通过分期试验和通过骨扫描和针对钙水平和测定骨转移的其它酶的试验来测定。也可进行CT扫描以查找向骨盆和区域中的淋巴结的扩散。胸部X射线和通过已知方法测量肝酶水平分别用于查找向肺和肝的转移。
术语"造血系统恶性肿瘤"是指在血细胞生成中产生的癌症或过度增殖性疾病，涉及细胞如白细胞、淋巴细胞、天然杀伤细胞、浆细胞和髓系细胞如中性白细胞和单核细胞。造血系统恶性肿瘤包括下面列举的疾病(I-IX)，人造血系统恶性肿瘤的WHO分类；造血和淋巴组织的肿瘤(Jaffe E.S.,HarrisN.L.,Stein H.，Vardiman J.W.(Eds.)(2001):World Health OrganizationClassiication of Tumours.Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoieticand Lymphoid Tissues.IARC Press:Lyon)具有国际疾病分类构词编码(ICD-O)。对于恶性肿瘤，将行为编码为/3，以及对于具有低或不确定恶性潜能的损害，将行为编码为/1。
慢性骨髓增生性疾病
慢性髓细胞性白血病-ICD-O 9875/3
慢性中性粒细胞性白血病-ICD-O 9963/3
慢性嗜酸粒细胞白血病/嗜酸细胞增多综合征-ICD-O 9964/3
真性红细胞增多症-ICD-O 9950/3
慢性特发性骨髓纤维化-ICD-O 9961/3
原发性血小板增多-ICD-O 9962/3
慢性骨髓增生性疾病,不可分类性-ICD-O 9975/3
脊髓增生异常/骨髓增生性疾病
慢性髓单核细胞性白血病-ICD-O 9980/3
非典型慢性髓细胞性白血病-ICD-O 9876/3
幼年性粒单核细胞性白血病-ICD-O 9946/3
脊髓增生异常/骨髓增生性疾病,不可分类性-ICD-O 9975/3
脊髓增生异常综合征
难治性贫血-ICD-O 9980/3
环形铁粒幼红细胞性难治性贫血-ICD-O 9982/3
难治性血细胞减少伴有多系发育异常(Refractory cytopenia with multilineagedysplasia)-ICD-O 9985/3
未成熟细胞过多的难治性贫血-ICD-O 9983/3
与孤立性del(5q)染色体异常相关的脊髓增生异常综合征-ICD-O 9986/3
脊髓增生异常综合征,不可分类性9989/3
急性髓样白血病
急性髓样白血病伴复发性细胞遗传异常
AML伴t(8;21)(q22;q22),AML 1/ETO-ICD-O 9896/3
AML伴inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22),CBFb/MYH11-ICD-O 9871/3
急性早幼粒细胞性白血病(AML伴t(15;17)(q22;q12),PML-RARa和变型)-ICD-O 9866/3
AML伴11q23(MLL)异常-ICD-O 9897/3
急性髓样白血病多系发育异常(Acute myeloid leukemia multilineagedysplasia)-ICD-O 9895/3
急性髓样白血病和脊髓增生异常综合征,治疗相关性-ICD-O 9920/3
未另外分类的急性髓样白血病(Acute myeloid leukemia not otherwisecategorised)
急性髓样白血病,最小分化-ICD-O 9872/3
急性髓样白血病,不伴成熟-ICD-O 9873/3
急性髓样白血病,伴成熟-ICD-O 9874/3
急性髓单核细胞性白血病-ICD-O 9867/3
急性单核母细胞性和单核细胞性白血病-ICD-O 9891/3
急性红细胞白血病(Acute erythroid leukemia)-ICD-O 9840/3
急性巨核母细胞白血病-ICD-O 9910/3
急性嗜碱粒细胞白血病-ICD-O 9870/3
急性全骨髓增生伴骨髓纤维化-ICD-O 9931/3
髓样肉瘤-ICD-O 9930/3
不明谱系的急性白血病(Acute leukemia of ambiguous lineage)-ICD-O 9805/3
B-细胞瘤
前造血组织肿瘤
前B成淋巴细胞性白血病/-ICD-O 9835/3
淋巴瘤-ICD-O 9728/3
成熟造血组织肿瘤
慢性淋巴细胞性白血病/-ICD-O 9823/3
小淋巴细胞淋巴瘤-ICD-O 9670/3
造血幼淋巴细胞性白血病-ICD-O 9833/3
淋巴浆细胞性淋巴瘤-ICD-O 9671/3
脾边缘区淋巴瘤-ICD-O 9689/3
毛细胞白血病-ICD-O 9940/3
浆细胞骨髓瘤-ICD-O 9732/3
孤立性骨浆细胞瘤-ICD-O 9731/3
骨外浆细胞瘤-ICD-O 9734/3
粘膜相关淋巴样组织的结节外边缘区造血淋巴瘤(MALT-淋巴瘤)-ICD-O9699/3
结节边缘区造血淋巴瘤-ICD-O 9699/3
滤泡性淋巴瘤-ICD-O 9690/3
外套细胞淋巴瘤-ICD-O 9673/3
弥漫性大造血淋巴瘤-ICD-O 9680/3
纵隔(胸腺)大细胞淋巴瘤-ICD-O 9679/3
血管内大造血淋巴瘤(Intravascular large hematopoietic lymphoma)-ICD-O9680/3
原发性渗出性淋巴瘤-ICD-O 9678/3
伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/-ICD-O 9687/3
白血病-ICD-O 9826/3
具有不确定恶性潜能的造血增殖
淋巴瘤样肉芽肿病-ICD-O 9766/1
移植后淋巴增生性障碍,多形性-ICD-O 9970/1
T-细胞和NK-细胞瘤
前T-细胞瘤
前T淋巴细胞性白血病/-ICD-O 9837/3
淋巴瘤-ICD-O 9729/3
原始细胞性NK细胞淋巴瘤(Blastic NK cell lymphoma)-ICD-O 9727/3
成熟T-细胞和NK-细胞瘤
T-细胞幼淋巴细胞性白血病-ICD-O 9834/3
T-细胞大颗粒淋巴细胞性白血病-ICD-O 9831/3
侵袭性NK细胞白血病-ICD-O 9948/3
成人T-细胞白血病/淋巴瘤-ICD-O 9827/3
结节外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型-ICD-O 9719/3
肠病型T-细胞淋巴瘤-ICD-0 9717/3
肝脾T-细胞淋巴瘤-ICD-O 9716/3
皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤-ICD-O 9708/3
蕈样真菌病-ICD-O 9700/3
塞扎里综合征(Sezary Syndrome)-ICD-O 9701/3
原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤-ICD-O 9718/3
周围T-细胞淋巴瘤,未明确-ICD-O 9702/3
血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤-ICD-O 9705/3
间变性大细胞淋巴瘤-ICD-O 9714/3
具有不确定恶性潜能的T-细胞增殖
淋巴瘤样丘疹病-ICD-O 9718/1
何杰金淋巴瘤
结节性淋巴细胞为主的何杰金淋巴瘤-ICD-O 9659/3
经典型何杰金淋巴瘤-ICD-O 9650/3
结节性硬化型经典型何杰金淋巴瘤-ICD-O 9663/3
富于淋巴细胞的经典型何杰金淋巴瘤-ICD-O 9651/3
混合细胞型经典型何杰金淋巴瘤-ICD-O 9652/3
淋巴细胞消减型经典型何杰金淋巴瘤-ICD-O 9653/3
组织细胞和树突细胞瘤
巨噬细胞/组织细胞瘤
组织细胞肉瘤(Histiocytic sarcoma)-ICD-O 9755/3
树突细胞瘤
朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)-ICD-O 9751/1
朗格汉斯细胞肉瘤-ICD-O 9756/3
交指树突细胞肉瘤/肿瘤-ICD-O 9757/3/1
滤泡树突细胞肉瘤/肿瘤-ICD-O 9758/3/1
树突细胞肉瘤,未另行规定-ICD-O 9757/3
IX.肥大细胞增多
皮肤肥大细胞增多
静止性系统性肥大细胞增多-ICD-O 9741/1
系统性肥大细胞增多伴非肥大细胞系克隆性血液系统疾病(Systemicmastocytosis with associated clonal,hematological non-mast cell lineagedisease)-ICD-O 9741/3
侵袭性系统性肥大细胞增多-ICD-O 9741/3
肥大细胞白血病-ICD-O 9742/3
肥大细胞肉瘤-ICD-O 9740/3
皮肤外肥大细胞瘤-ICD-O 9740/1
“B细胞”为在骨髓中成熟的淋巴细胞，以及包括初始(naive)B细胞、记忆B细胞或效应B细胞(浆细胞)。B细胞在本申请中为正常或非-恶性B细胞。
"化学治疗药物"是可用于治疗癌症的化合物。化学治疗药物的实例包括埃罗替尼(Erlotinib)(
Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(Bortezomib)(
Millennium Pharm.)、氟维司群(
AstraZeneca)、Sutent(SU11248,Pfizer)、来曲唑(
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、奥沙利铂(
Sanofi)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、雷帕霉素(Sirolimus,
Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib)(
GSK572016,GlaxoSmith Kline)、Lonafarnib(SCH 66336)、索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006,Bayer Labs)和吉非替尼(
AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲密胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycin(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)("Ara-C")；chloranmbucil；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；异环磷酰胺；米托蒽醌；诺消灵(novantrone)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤；卡培他滨伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在"化学治疗药物"的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator,SERM)，包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、
(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、
(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、
(伏氯唑(vorozole))、
(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧杂环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因表达的那些反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如，
)和HER2表达抑制剂；viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如
和
rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如 
rmRH；(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗(
Genentech)；以及(x)上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
“化学治疗药物”的实例也包括DNA损伤剂如噻替派(thiotepa)和
环磷酰胺；烷基剂(例如顺铂(cis-platin)；卡铂(卡铂)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；白消安(busulphan)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；和替莫唑胺(temozolomide))；抗代谢药(例如抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶(fluorouracil)(5-FU)和替加氟(tegafur)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲和
(吉西他滨)；抗肿瘤抗生素如烯二炔抗生素(例如，加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186)；蒽环类如亚德里亚霉素；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；双磷酸盐类(bisphosphonates)如氯屈膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团(related chromoprotein enediyne antibiotic chromophores))、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunonrubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、
(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)和佐柔比星；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类(vinca alkaloid)如长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)和
(长春瑞滨(vinorelbine))和紫杉烷类(taxoids)如紫杉烷，例如，
(紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM(不含克列莫佛)，紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和
(多西他赛(doxetaxel)；
Rorer，Antony，France)；拓扑异构酶抑制剂(例如RFS 2000、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物托泊替坎(topotecan))以及伊立替康(irinotecan)和SN-38)和细胞分化剂(例如类视黄醇(retinoid)如全反式视黄酸、13-顺式视黄酸和芬维A胺(fenretinide))；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
“化学治疗药物”也包括调节细胞凋亡应答的药物，包括IAP抑制剂(细胞凋亡蛋白的抑制剂)如AEG40826(Aegera Therapeutics)；和bcl-2抑制剂如GX15-070(Gemin X Biotechnologies)、CNDO103(阿朴棉子酚(Apogossypol)；Coronado Biosciences)、HA14-1(2-氨基-6-溴代-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙酯)、AT101(Ascenta Therapeutics)、ABT-737和ABT-263(Abbott)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
可与本发明化合物组合使用的“化学治疗药物”也包括MEK(MAP激酶)抑制剂，例如GDC0973/XL518(Genentech，Inc./Exelixis，Inc.)和AZD6244(Astrazeneca)；mTor(雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂，例如雷帕霉素、AP23573(Ariad Pharmaceuticals)、temsirolimus(Wyeth Pharmaceuticals)和RAD001(Novartis)；PI3K(磷酸肌醇-3激酶)抑制剂，例如SF-1126(PI3K抑制剂,Semafore Pharmaceuticals)、BEZ-235(PI3K抑制剂,Novartis)、XL-147(PI3K 抑制剂,Exelixis,Inc.)、GDC-0980(Genentech)和GDC-0941(Genentech)；Akt抑制剂；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
本申请使用的术语"前药"是指能够经酶或水解活化或转化为更具活性的母体形式的本发明化合物的前体或衍生物形式。参见例如Wilman,"Prodrugs in Cancer Chemotherapy"Biochemical Society Transactions,14,pp.375-382,615th Meeting Belfast(1986)and Stella et al.,"Prodrugs:A ChemicalApproach to Targeted Drug Delivery,"Directed Drug Delivery,Borchardt etal.,(ed.),pp.247-267,Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于含酯的前药、含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿嘧啶前药，这些前药可转化为更具活性的无细胞毒性的药物。可衍生为用于本发明的前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于本发明化合物和化学治疗药物，如上述的那些。
"代谢物"是指定的化合物或其盐通过在体内代谢产生的产物。化合物的代谢物可使用本领域已知的常规技术识别以及它们的活性可使用诸如本申请所述的那些试验测定。这种产物例如可得自给药化合物的氧化、羟基化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化、去酯化、酶裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，本发明化合物的代谢物包括通过以下方法产生的化合物：使本发明化合物与哺乳动物接触达足以得到其代谢产物的时间。
"脂质体"是由各种类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，其可用于递送药物(例如本申请披露的chk抑制剂和任选的化学治疗药物)至哺乳动物。脂质体的组分通常以类似于生物膜的脂质排列的双层形式排列。
术语"手性"是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性质的分子，而术语"非手性"是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语"立体异构体"是指具有相同化学结构和连接性，但是原子的空间取向不同并且不能通过绕着单键旋转而相互转化的化合物。
"非对映异构体"是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作如结晶、电泳和色谱来分离。
"对映异构体"是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常规通常按照S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York;和Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此可按不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式(包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，及其混合物如外消旋混合物)形成本发明的一部分。多种有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子围绕其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，所述异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语"外消旋混合物"和"外消旋体"是指两种对映异构体物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指具有不同能量的结构异构体，其可经低能垒相互转化。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括经质子的迁移相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组相互转化。例如，在任何时候，提及的结构2-羟基吡啶包括它的互变异构体2-氧代-1,2-二氢吡啶，也被称为2-吡啶酮，反之亦然。
本申请使用的短语"可药用盐"是指式I化合物的可药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖精酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐“甲磺酸盐(mesylate)”、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(即1,1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、碱金属(例如，钠和钾)盐、碱土金属(例如，镁)盐和铵盐。可药用盐可涉及另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的包合物(inclusion)。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。此外，可药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为可药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明化合物为碱，那么希望的可药用盐可通过本领域可利用的任何适合的方法制备，例如，用以下物质处理游离碱：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如乙酸、甲磺酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果本发明化合物为酸，那么希望的可药用盐可通过任何适合的方法制备，例如，用无机碱或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。适合的盐的说明性实例包括但不限于衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺、叔胺和环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
短语"可药用的"表示所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。
"溶剂化物"是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的结合或络合。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语"水合物"是指当溶剂分子是水时的复合物。
术语“保护基”是指通常用于在化合物上的其它官能团发生反应时阻止或保护具体官能团的取代基。例如，"氨基保护基"为与氨基相连的阻止或保护化合物中氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)和9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，"羟基保护基"是指阻止或保护羟基官能团的羟基的取代基。合适的保护基团包括乙酰基和叔丁基二甲基甲硅烷基。"羧基保护基"是指阻止或保护羧基官能团的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。针对保护基的一般描述及它们的使用，参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley&Sons,New York,1991。
除非另作说明，术语"本发明化合物(compound of this invention)"和"本发明化合物(compounds of the present invention)"和"式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物”和"式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物”包括式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、盐(例如，可药用盐)和前药。除非另有说明，本申请中描述的结构还意为包括仅因存在一个或多个富含放射性同位素(isotopically enriched)的原子而存在差异的化合物。例如，其中一个或多个氢原子由氘或氚原子替换，或者一个或多个碳原子由富含13C-或14C的碳原子替换的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物落在本发明的保护范围内。
4-取代的N-(吡啶-3-基)甲酰胺
本发明提供如上所述具有PIM激酶抑制活性如Pim-1、Pim-2和/或Pim-3抑制活性的式(I)的4-取代的N-(吡啶-3-基)甲酰胺(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)。特别地，本发明化合物可用作泛-Pim(pan-Pim)激酶抑制剂。
式(I)
其中：
X为N、S或O；
Y为NH、N、S或O；条件是X和Y不同时为S或O；
R1为H、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烯基、OR4、SR4、SO2R4、SO3R4、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-NR4C(O)R4、-C(S)N(R4)2、-NR4C(S)R4、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4C(S)N(R4)2、-OC(O)N(R4)2、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R4、-N(R4)SO2N(R4)2、-NR4C(=NH)R4、-C(O)OR4、-OC(O)OR4、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R4基团；
R2为氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2和–NHR5；
R3为-N(R4)2、OR4、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；条件是当X为N以及Y为S时，则R3不为N-哌嗪基；
每个R4独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)2、-OR7、-SR7、-NR7C(=Z)R7、-NR7C(=Z)OR7、-NR7C(=Z)N(R7)2、-NR7SO2R7、-OC(=Z)R7、-OC(=Z)N(R7)2、-S(O)R7、-S(O)2R7或-S(O)2NR7，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；以及其中与同一N原子连接的两个R4任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-7元环，所述环任选取代有1-3个R7基团；
R5为H、-COR6、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；
R6为烷基、OR4或-N(R4)2；
每个R7独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-C(=Z)R8、-C(=Z)OR8、-C(=Z)N(R8)2、-N(R8)2、-OR8、-SR8、-NR8C(=Z)R8、-NR8C(=Z)OR8、-NR8C(=Z)N(R8)2、-NR8SO2R8、-OC(=Z)R8、-OC(=Z)N(R8)2、-S(O)R8、-S(O)2R8或-S(O)2NR8，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有1-3个R8基团；以及其中与同一N原子连接的两个R8任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-7元环，所述环任选取代有1-3个R8基团；
每个R8独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；以及其中与同一N原子连接的两个R8任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-7元环，所述环任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
每个Z独立地为O或S;
每个表示单键或双键；以及
条件是在X、Y和携带X和Y的碳原子之间的键不全是双键并且不全是单键。
在某些实施方案中，本发明提供式(I')化合物
其中：
X为N、S或O；
Y为NH、S或O；条件是X和Y不同时为S或O；
R1为H、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、OR4、SR4、SO2R4、SO3R4、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-NR4C(O)R4、-C(S)N(R4)2、-NR4C(S)R4、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4C(S)N(R4)2、-OC(O)N(R4)2、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R4、-N(R4)SO2N(R4)2、-NR4C(=NH)R4、-C(O)OR4、-OC(O)OR4、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R4基团；
R2为氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2和–NHR5；
R3为-N(R4)2、OR4、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；条件是当X为N以及Y为S时，则R3不为N-哌嗪基；
每个R4独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)2、-OR7、-SR7、-NR7C(=Z)R7、-NR7C(=Z)OR7、-NR7C(=Z)N(R7)2、-NR7SO2R7、-OC(=Z)R7、-OC(=Z)N(R7)2、-S(O)R7、-S(O)2R7或-S(O)2NR7，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；以及其中与同一N原子连接的两个R4任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-7元环，所述环任选取代有1-3个R7基团；
R5为H、-COR6、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；
R6为烷基、OR4或-N(R4)2；
每个R7独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-C(=Z)R8、-C(=Z)OR8、-C(=Z)N(R8)2、-N(R8)2、-OR8、-SR8、-NR8C(=Z)R8、-NR8C(=Z)OR8、-NR8C(=Z)N(R8)2、-NR8SO2R8、-OC(=Z)R8、-OC(=Z)N(R8)2、-S(O)R8、-S(O)2R8或-S(O)2NR8，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有1-3个R8基团；以及其中与同一N原子连接的两个R8任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-7元环，所述环任选取代有1-3个R8基团；
每个R8独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；以及其中与同一N原子连接的两个R8任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-7元环，所述环任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
每个Z独立地为O或S。
在本发明的某些实施方案中，X为N或S；以及所有其它变量如对式(I)所定义。在本发明的某些实施方案中，X为N；以及所有其它变量如对式(I)所定义。在本发明的某些实施方案中，X为S；以及所有其它变量如对式(I)所定义。
在X、Y和携带X和Y的碳原子之间的虚线表示包含式(Ia)和(Ib)异构体作为本发明化合物。在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(Ia)或式(Ib)的结构：
式(Ia) 式(Ib)
其中所有其它变量如对式(I)所定义。
在本发明的某些实施方案中，Y为NH；以及所有其它变量如对式(I)所定义或者如上述实施方案中的一个中所定义。在本发明的某些实施方案中，Y为S；以及所有其它变量如对式(I)所定义或者如上述实施方案中的一个中所定义。在本发明的某些实施方案中，Y为O；以及所有其它变量如对式(I)所定义或者如上述实施方案中的一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，化合物具有式(II)、(III)、(IV)或(V)，以及所有其它变量如对式(I)所定义。
在本发明的某些实施方案中，R1为H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R4基团，以及所有其它变量如在式(I)、(I')、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，R1为H、低级烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R4基团，其中每个R4独立地为低级烷基、苯基、卤素、-OCF3、-C(=O)N(R7)2、-OR7、-N(R7)2、-NR7C(=O)R7，以及其中每个R7独立地为H或低级烷基以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，R1为H、低级烷基、低级环烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、咪唑并[1,2]吡啶基、喹啉基，其中所述低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R4基团，其中每个R4独立地为低级烷基、苯基、卤素、-OCF3、-C(=O)N(R7)2、-OR7、-N(R7)2、-NR7C(=O)R7，以及其中每个R7独立地为H或低级烷基以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，R1为：
；以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，R1为任选取代有1-3个R4基团的苯基，其中每个R4独立地为低级烷基、卤素或-OCF3以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，R2为H或NH2，以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，R2为H，以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。在本发明的某些实施方案中，R2为NH2，以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，R3为卤素或N(R4)2，其中两个R4基团与连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有1-3个R7基团，以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，R3为卤素或N(R4)2，其中两个R4基团与连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有1-3个R7基团，其中每个R7独立地为OH、卤素、-N(H)2或-NHC(=O)CF3，以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，R3为卤素或
以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，R3为卤素，以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。在本发明的某些实施方案中，R3为Cl，以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，R3为N(R4)2，其中两个R4基团与连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有1-3个R7基团，以及所有其它变量如在式(I)、(I’)、(II)、(III)、(IV)或(V)中所定义或者如上述实施方案中的任何一个中所定义。
在本发明的某些实施方案中，R3为：
在本发明的某些实施方案中，R3为：
在本发明的某些实施方案中，化合物具有式(VI)，
其中R1和R2如上述实施方案中的任何一个中所定义。
本发明的另一个实施方案包括下面在实施例1-66中描述的标题化合物。
本发明化合物根据下述方案和实施例中描述的操作或通过本领域已知的方法制备。起始物质和各种中间体可得自商业来源，从可商购化合物制备，或者使用公知合成方法制备。因此，根据方案1-5制备本发明式(I)化合物的方法在本发明范围内。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
测试了本发明化合物抑制PIM激酶活性的能力和它们对生长细胞的生物效应，如下面在实施例i和ii中所述。在实施例i和ii中所述的测定中Ki/IC50/EC50小于10μM的化合物(优选小于1μM，更优选小于0.1μM，甚至更优选小于0.01μM，最优选小于0.001μM)可用作PIM(Pim-1、Pim-2和/或Pim-3)激酶抑制剂。
本发明包括组合物(例如，药物组合物)，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)。本发明还包括组合物(例如，药物组合物)，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)和载体(可药用载体)，还包含第二化学治疗药物，如本申请所述的那些。本发明组合物可用于在哺乳动物(例如，人类)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病如癌症。例如，本发明化合物和组合物可用于治疗哺乳动物(例如，人类)中的多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急性髓样白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、胰腺癌和/或结肠直肠癌症。
本发明包括在哺乳动物(例如，人类)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病如癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物。例如，本发明包括治疗哺乳动物(例如，人类)中的多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急性髓样白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、胰腺癌和/或结肠直肠癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物。
本发明包括在哺乳动物(例如，人类)中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病如癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物，以及第二化学治疗药物，如本申请所述的那些。例如，本发明包括治疗哺乳动物(例如，人类)中的多发性骨髓瘤、淋巴瘤、急性髓样白血病、前列腺癌、乳腺癌、肝细胞癌、胰腺癌和/或结肠直肠癌症的方法，其包括向所述哺乳动物给予治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物，以及第二化学治疗药物，如本申请所述的那些。
本发明包括治疗哺乳动物(例如，人类)中的淋巴瘤的方法，其包括向所述哺乳动物单独地或与第二化学治疗药物组合地给予治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物，所述第二化学治疗药物例如抗-B-细胞抗体治疗药物(例如，Rituxan和/或Dacetuzumab)、吉西他滨、皮质类固醇(corticosteroids)(例如，泼尼松龙和/或地塞米松)、化学治疗药物混合剂(cocktail)(例如，CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙)和/或ICE(isfosfamide、环磷酰胺、依托泊苷))、生物制品和化学治疗药物的组合(例如，Rituxan-ICE、Dacetuzumab-Rituxan-ICE、R-Gem和/或D-R-Gem)、Akt抑制剂、PI3K抑制剂、雷帕霉素、MEK抑制剂(例如GDC-0973)、Bcl-2抑制剂(例如ABT-263)和靶向淋巴瘤的抗体药物缀合物(lymphoma directed antibody drugconjugate)(例如，抗CD22抗体药物缀合物，包括但不限于抗CD22-vcMMAE，和/或抗CD79b-抗体药物缀合物，包括但不限于抗CD79b-vcMMAE)。
式I化合物可与某些化学治疗药物组合，用于治疗造血系统恶性肿瘤以及恶变前和非肿瘤性或非恶性过度增殖性疾病。在某些实施方案中，将式I化合物与具有抗过度增殖性质或可用于治疗造血系统恶性肿瘤的化学治疗药物一起组合在药物组合制剂或给药方案(dosing regimen)中作为联合治疗。药物组合制剂或给药方案的化学治疗药物优选对式I化合物具有互补活性，使得它们不会不利地相互影响。这种治疗组合化合物可按对于预期目的有效的量给药。在一个实施方案中，本发明的药物制剂在组合制剂中包含式I化合物和化学治疗药物，如本申请所述的那些。在另一个实施方案中，将治疗组合通过给药方案给药，其中以每日两次至每三周一次(q3wk)的范围给药治疗有效量的式I化合物，以及交替地，以每日两次至每三周一次的范围分开给药治疗有效量的化学治疗药物。
本发明包括治疗哺乳动物(例如，人类)中的多发性骨髓瘤的方法，其包括向所述哺乳动物单独地或与第二化学治疗药物组合地给药治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物，所述第二化学治疗药物例如美法仑、"酰亚胺(Imids)"(例如，沙立度胺、来那度胺和/或pomolidamide)、皮质类固醇(例如，地塞米松和/或泼尼松龙)和硼替佐米或其它蛋白体抑制剂。
本发明包括治疗哺乳动物(例如，人类)中的急性髓样白血病(AML)的方法，其包括向所述哺乳动物单独地或与第二化学治疗药物组合地给药治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物，所述第二化学治疗药物例如阿糖胞苷(araC)、蒽环类(例如，柔红霉素和/或伊达比星)、抗-髓样抗体治疗药物(例如，SGN-33)、抗-髓样抗体-药物缀合物(例如，mylotarg)。
本发明包括治疗哺乳动物(例如，人类)中的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的方法，其包括向所述哺乳动物单独地或与第二化学治疗药物组合地给药治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物，所述第二化学治疗药物例如氟达拉滨、环磷酰胺、抗-B-细胞抗体治疗药物(例如，Rituxan和/或Dacetuzumab)。
本发明包括治疗哺乳动物(例如，人类)中的慢性髓样白血病(CML)的方法，其包括向所述哺乳动物单独地或与第二化学治疗药物组合地给药治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物，所述第二化学治疗药物例如BCR-abl抑制剂(例如，伊马替尼、尼罗替尼和/或达沙替尼(dasatinib))。
本发明包括治疗哺乳动物(例如，人类)中的脊髓增生异常疾病(MDS)和骨髓增生病(包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多(ET)或骨髓纤维化(MF))的方法，其包括向所述哺乳动物单独地或组合地给药治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)化合物(和/或其溶剂化物、水合物和/或盐)或其组合物。
本发明包括使用本发明化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、组织或相关病理状态的方法。
化学治疗药物
某些化学治疗药物与本发明式I化合物组合在体外和体内抑制细胞增殖方面呈现出令人惊讶和预料不到的性质。这种化学治疗药物包括：PI3K抑制剂，式A化合物，被称为GDC-0941(Genentech,Inc.)和命名为4-(2-(1H-吲唑-4-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉；注册为CAS登记号957054-30-7；在US 2008/0076768中描述和要求保护；披露于Folkes et al(2008)Jour.of Med.Chem.51(18):5522-5532;Belvin et al,American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008,99th:April 15,Abstract 4004;Folkes et al,American Association for Cancer Research AnnualMeeting 2008,99th:April 14,Abstract LB-146;Friedman et al,AmericanAssociation for Cancer Research Annual Meeting 2008,99th:April 14,AbstractLB-110；结构为：
另一种示例性PI3K抑制剂化学治疗药物为式B化合物，被命名为(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；(US 2008/0242665)；以及具有结构B：
生物学评价
测定了本申请所述的式I化合物和化学治疗药物的某些示例性治疗组合对肿瘤细胞的体外活性和在小鼠中对肿瘤的体内活性。
体外细胞增殖测定
式I示例性化合物的细胞毒性或细胞生长抑制的活性通过以下方法测量：在细胞培养基中确立增殖哺乳动物肿瘤细胞系，添加式I化合物，培养细胞约6小时至约5天；并测量细胞存活(实施例i)。使用基于细胞的体外测定测量存活力，即，增殖(IC50)、细胞毒性(EC50)和诱导细胞凋亡(胱天蛋白酶活化(caspase activation))。
式I化合物与化学治疗药物的组合的体外效力通过实施例ii的细胞增殖测定测量以及结果汇编在实施例iii中。CellTiter-发光细胞存活力测定(Luminescent Cell Viability Assay)(可从Promega Corp.,Madison,WI商购)为基于鞘翅目萤光素酶重组表达的均质测定法(homogeneous assay method)(US5583024；US 5674713；US 5700670)以及基于对存在的ATP(代谢活性细胞指示剂)进行定量来测定在培养物中存活细胞的数目(Crouch et al(1993)J.Immunol.Meth.160:81-88；US 6602677)。CellTiter-
测定在96或384孔板中进行，使得可进行自动高通量筛选(HTS)(Cree et al(1995)AntiCancerDrugs 6:398-404)。所述均质测定操作涉及将单一试剂(CellTiter-
试剂)直接添加至在补充了血清的培养基中培养的细胞。不需要细胞洗涤、除去培养基和多个移液步骤。在添加试剂并混合之后的10分钟内，所述系统在384-孔板中检测到少达15个细胞/孔。
均质“加入-混合-测量”模式(homogeneous“add-mix-measure”format)引起细胞溶解，并且产生与存在的ATP量成比例的发光信号。ATP的量直接与培养物中存在的细胞数目成比例。CellTiter-
测定产生由萤光素酶反应所引起的“辉光型(glow-type)”发光信号，所述发光信号具有通常大于五小时的半衰期，这取决于细胞类型和所用的培养基。以相对发光单位(relativeluminescence unit,RLU)反映存活细胞。底物即甲虫萤光素(Beetle Luciferin)通过重组萤火虫萤光素酶来氧化脱羧，其中伴随有ATP向AMP的转化以及光子的产生。延长的半衰期消除了对使用试剂注射器的需要并且为多块板的连续或间歇模式处理提供了灵活性。这种细胞增殖测定可与各种多孔板如96或384孔板一起使用。数据可通过发光计或CCD照相成像装置来记录。将发光产量(luminescence output)表示为随时间测量的相对光单位(RLU)。
在实施例iii中通过CellTiter-
测定(实施例ii)测量式I示例性化合物和与化学治疗药物的组合对肿瘤细胞系的抗增殖效果。确立测试的化合物和组合的EC50值。体外细胞效力活性的范围为约0.1nM至约3μM。
将示例性化合物3((S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺)和化学治疗药物针对特定细胞的单独测量的EC50值与组合EC50值进行了比较。通过Chou and Talalay方法(Chou,T.andTalalay,P.(1984)Adv.Enzyme Regul.22:27-55)计算组合指数(CI)得分。小于0.8的CI表示协同性。在0.8和1.2之间的CI表示加和性。大于1.2的CI表示拮抗性。根据Chou and Talalay评价协同强度。图1和2中的某些治疗组合在使用肿瘤型细胞系(包括多发性骨髓瘤)的体外细胞增殖测定中显示出令人惊讶和预料不到的协同性。其它组合未显示协同性；仅显示单纯的加和性或拮抗性。某些组合对于一个或多个肿瘤类型是协同性的，但是对于其它类型则不是协同性的。在体外细胞增殖测定中证实的协同性提供了在治疗造血系统癌症(包括但不限于人类患者中的多发性骨髓瘤)中预期相应的协同性的基础。
图1示出在3天增殖测定中PIM单一药物抑制剂(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和与GDC-0941式A和式B的组合对多发性骨髓瘤细胞系MM.1S的效果。体外细胞存活和增殖测定(Cell-Titer Glo,Promega)测量在改变抑制剂浓度(10-3-10微摩尔，相对单位，其中相对单位等于0.3微摩尔(化合物3)，0.3微摩尔(式A)和0.1微摩尔(式B))过程中可存活的细胞。
表1
得到S形剂量响应曲线，表示良好的可溶化合物和适当的测定条件。化合物3单一药物得到的曲线不完全达到对照值的0%，从而表明部分或完全的细胞生长抑制的作用模式，而式A和式B均达到对照值的约0%，从而表明细胞毒性的模态。在式A或式B与化合物3组合出现的实验条件中，剂量响应曲线向左迁移，从而表示这些组合与单独的每种单一药物相比具有更有效的效果。这种组合剂量响应曲线达到对照的约0%，从而表明，式A和式B的细胞毒性模态保留在相应的组合中。根据Chao and Talalay方法对图1中的数据进行数学处理提供表1中的数据。在表1的最后三栏中提供分别在有效剂量(ED)50、75和90计算的组合指数(CI值)。与在式A和式B的单一药物曲线中所有测量的点在组合中全部向左迁移一致，在ED50、ED 75和ED90计算的CI值基本小于1。这些CI值表明，测试的组合具有令人惊讶和预料不到的协同效果以在测定中促进癌细胞死亡。
图2示出来自比较(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和化学治疗药物GDC-0941、地塞米松、来那度胺、硼替佐米和美法仑的组合的体外细胞增殖测定的组合指数值的图。
在图2中示出化合物3与不同试剂组合的组合指数值的总结。所示的值以本质上类似于图1中例示的剂量响应曲线的ED50计算。图中的每个点表示用不同多发性骨髓瘤细胞系以试验药物的不同组合(包含化合物3加上横坐标上标示的第二化学治疗药物)得到的试验结果。在点本身上的水平线表示对于给定的试验药物全部CI值的平均值。化合物3与化学治疗药物的临床护理标准物(clinical standard of care chemotherapeutic agents)(包括地塞米松、来那度胺、硼替佐米和美法仑)的组合产生不同的结果，其中得到约0.1至约1的CI值，平均值通常大于约0.5。与这些临床活性药物相比，与式A组合的化合物3得到预料不到地一致和预料不到地有效的组合试验结果，其中大部分计算的CI值小于约0.2以及测试的所有癌症细胞系的平均值为约0.2。除了这些发现之外，使用来自多发性骨髓瘤患者的骨髓抽出物样品在这些原发性癌细胞分离物上单独和组合地测试了式A和化合物3。四种情况中的两种在0.3或1.0微摩尔药物浓度仅显示有限的单一药物活性，但是组合治疗在肿瘤细胞中(而不是在不相关的B-细胞谱系细胞中)引起广泛细胞凋亡。
地塞米松为强效的糖皮质激素类固醇激素，具有抗炎和免疫抑制活性。在肿瘤学中，将地塞米松给予进行化学治疗的癌症患者，既是为了抵消抗肿瘤治疗的某些副作用，也是为了它的直接抗肿瘤活性。将地塞米松命名为(8S，9R,10S,11S，13S，14S,16R,17R)-9-氟代-11,17-二羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,11,12,14,15,16-八氢环戊并[a]菲-3-酮(CAS登记号50-02-2)。
来那度胺(
CC5013,Revimid,Celgene Inc.)为沙立度胺衍生物和在2004年(US 5635517,US 6281230)被引入治疗炎性障碍和癌症。存在多种作用机制，包括直接抗肿瘤效果、抑制肿瘤细胞的微环境供应和免疫调节作用。在体外，来那度胺通过抑制骨髓间质细胞供应，通过抗血管生成和抗破骨细胞形成(anti-osteoclastogenic)作用和通过免疫调节活性直接地和间接地诱导肿瘤细胞凋亡。来那度胺最初预期作为多发性骨髓瘤治疗药物，沙立度胺是多发性骨髓瘤的可接受的治疗模态，但是在被称为脊髓增生异常综合征的血液性障碍类别中也显示出效力(Richardson et al(2002)Blood100:3063;Bartlett et al(2004)Nature Rev.4:314-322;Mitsiades et al(2004)Curr.Opin.Invest.Drugs 5:635-647;Armoiry et al.(2008)J of Clin Pharmacy&Therapeutics 33:219-226;List et al(2005)N.Engl.Jour.Med.352:549-57)。将来那度胺命名为3-(4-氨基-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮；1-氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氨基异二氢吲哚(CAS登记号191732-72-6)。
硼替佐米(MG-341,PS-341,Millenium Pharm.)是硼酸蛋白酶体抑制剂，在美国批准用于治疗复发性多发性骨髓瘤和外套细胞淋巴瘤。(WO 96/13266；US 5780454；US 6083903；US 6297217；US 6617317；US6713446；US 6747150；US 6958319；US 7119080)。硼替佐米中的硼原子以高亲和性和特异性结合26S蛋白酶体的催化位点。在正常细胞中，蛋白酶体通过降解遍在蛋白(ubiquitinylated proteins)调节蛋白表达和功能，以及清理异常或错折叠蛋白的细胞。(Adams et al(2004)Cancer Invest 22(2):304-11;Bonvini(2007).Leukemia 21(4):838-42)。将硼替佐米命名为[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙酰基}氨基)丁基]硼酸；(R)-3-甲基-1-((S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰氨基)丁基硼酸；或[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(CAS登记号179324-69-7)。
美法仑(L-苯基丙氨酸氮芥；左旋溶肉瘤素；L-PAM；melfalan；左旋苯丙氨酸氮芥；NSC-8806；CB-3025；
(Glaxo SmithKline)；沙可来新(sarcoclorin))是氮芥烷化剂类型的化学治疗剂(US 3032584；US3032585)。美法仑主要用于治疗多发性骨髓瘤、卵巢癌症和黑色素瘤(IARCMonographs(1975)9:167-180;Furner et al(1980)Cancer Treat.Rep.64:559-574)。将美法仑命名为2-氨基-3-[4-[二(2-氯代乙基)氨基]苯基]-丙酸；4-[二(2-氯代乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸；或对二(2-氯代乙基)氨基-L-苯基丙氨酸(CAS登记号148-82-3)。
图3示出来自比较(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和化学治疗药物PI3K抑制剂GDC-0941、PI3K抑制剂式B、AKT抑制剂MK2206、TORC1抑制剂雷帕霉素和MEK抑制剂PD-0325901的组合的体外多发性骨髓瘤细胞系增殖测定的组合指数值的图。所示的值以本质上类似于图1中例示的剂量响应曲线的ED50计算。图中的每个点表示用不同多发性骨髓瘤细胞系以试验药物的不同组合(包含化合物3加上横坐标上标示的第二化学治疗药物)得到的试验结果。在点本身上的水平线表示对于试验药物的给定组合全部CI值的平均值。化合物3与MEK抑制剂PD-0325901的组合产生不同的结果，其中得到约0至约1的CI值，平均值为约0.5。化合物3与雷帕霉素的组合产生较弱，但是更均匀的结果，而与AKT或PI3K抑制剂的组合得到抑制骨髓瘤细胞存活的均一的强协同作用。这些结果表明，Pim抑制不与其它化学治疗药物广泛协同，仅抑制AKT/PI3K途径的那些药物具有与PIM激酶抑制剂强烈和一致的组合活性。
MK2206(Merck&Co.)为AKT抑制剂，被开发用于通过口服给药潜在治疗实体肿瘤(Yan,L.100th Amer.Assoc.for Cancer Res.,April 2009,AbstractDDT01-1;Trucksis,M.et al,100th Amer.Assoc.for Cancer Res.,April 2009,Abstract 3604;Hirai,H.et al,100th Amer.Assoc.for Cancer Res.,April 2009,Abstract 3707;Morphy,R.(2010)J.Med.Chem.53(4):1413-1437;US7576209)。MK2206被命名为8-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-9-苯基-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]二氮杂萘-3(2H)-酮，结构为：
雷帕霉素(西罗莫司，)是用于防止器官移植中的排斥反应的免疫抑制药物，并且在肾移植中尤其有用。雷帕霉素为土壤样品中的细菌吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)产生的大环内酯类抗生素，所述土壤样品得自岛屿拉帕努伊岛(Rapa Nui)，该岛屿更好地被称为复活节岛(EasterIsland)(Pritchard DI(2005).Drug Discovery Today 10(10):688–691)。雷帕霉素抑制对白细胞介素-2(IL-2)的应答并因此阻断活化T细胞和造血系统。雷帕霉素的作用模式是结合胞质蛋白FK-结合蛋白12(FKBP12)。雷帕霉素-FKBP12复合物通过直接结合mTOR复合物1(mTORC1)抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)途径。mTOR也被称为FRAP(FKBP-雷帕霉素相关蛋白)或RAFT(雷帕霉素和FKBP靶标)。雷帕霉素类似物("Rapalogs")包括Temsirolimus(CCI-779,Wyeth)、依维莫司(Everolimus)(RAD001,Novartis)、Deforolimus(AP23573,MK-8669,Ariad,Merck)。雷帕霉素被命名为(3S，6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S，26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氢-9,27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S，3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧基-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]-氧杂氮杂环三十一烷(oxaazacyclohentriacontine)-1,5,11,28,29(4H，6H，31H，)-异戊烯炔(pentone)(CAS登记号53123-88-9)，结构为：
PD-0325901(CAS RN 391210-10-9,Pfizer)是第二代非ATP竞争性的变构MEK抑制剂，用于癌症的潜在口服片剂治疗(US 6960614；US 6972298；US 2004/147478；US 2005/085550)。针对乳腺肿瘤、结肠肿瘤和黑色素瘤的潜在治疗进行了II期临床试验。将PD-0325901命名为(R)-N-(2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟代-2-(2-氟代-4-碘代苯基氨基)苯甲酰胺，结构为：
图4示出多发性骨髓瘤细胞系KMS11的剂量响应曲线，其为媒介物对照值的百分数作为试验药物浓度的函数。这里得到的结果代表测试的总共十个多发性骨髓瘤细胞系。这种Cell Titer Glo增殖和存活测定比较单一药物(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)、化合物PIMi、式A及其组合。如表2中所示，化合物PIMi为Pim 1和Pim 3的选择性抑制剂，选择性是Pim 2的11-54倍，而化合物3具有泛-Pim抑制分布，其中对全部三种同工型的效力更加相似。将化合物PIMi命名为5-(苯乙基氨基)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(WO 2010/051549)，以及具有表2中所示的结构。有趣地，化合物PIMi对骨髓瘤细胞系具有很小的活性以及在最高5微摩尔的剂量未得到IC50值。相反，化合物3(泛-Pim抑制剂)对所有测试的骨髓瘤细胞系具有相对强效的活性，相对IC50值为约0.1-0.5微摩尔。引人注意的是，当与式A组合测试时，仅泛-Pim抑制剂(化合物3)具有强协同性，其中得到约40-100nM的IC50值。这种预料不到的结果表明，Pim-2抑制对于得到多发性骨髓瘤细胞系的生长抑制是重要的，无论是作为单一药物还是与PI3K抑制的组合。
表2
图5示出前列腺癌细胞系PC3的剂量响应曲线，其为媒介物对照值的百分数作为以“相对单位”计的试验药物浓度的函数。这里得到的结果代表测试的前列腺细胞系的亚类。这种Cell Titer Glo增殖和存活测定比较单一药物(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)、式A及其组合。令人惊讶地，化合物3在此测定中呈现出很小的活性，与其它实验室报告的不相关Pim抑制剂的文献报告相反(Beharry et al,Novel benzylidene-thiazolidine-2,4-diones inhibit Pim proteinkinase activity and induce cell cycle arrest in leukemia and prostate cancer cells.Molecular Cancer Therapeutics(2009)vol.8(6)pp.1473-1483,Akue-Gedu et al.Synthesis,Kinase Inhibitory Potencies,and in Vitro Antiproliferative Evaluationof New Pim Kinase Inhibitors.J.Med.Chem.(2009)vol.52(20)pp.6369-6381,Olla et al.Indolyl-pyrrolone as a new scaffold for Pim1 inhibitors.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2009)pp.5)。该结果表明，由Pim抑制导致的PC3细胞生长减少的在先报告是错误结果，该错误结果源于错报为Pim相关活性的试验药物的非选择性效果。式A作为单一药物显示良好的活性，相对IC50为约300纳摩尔。式A与化合物3的组合得到预料不到的协同结果，其中IC50为约60纳摩尔，或者在减少前列腺癌细胞生长或存活方面改进5倍。该令人惊讶和预料不到的结果与本领域技术人员的在先公开相冲突以及表明，Pim抑制可具有前列腺癌治疗效用，但是不是因为先前所认为的原因，并表明，与PI3K抑制的组合治疗结果不能从单一药物Pim抑制可靠地预测。
图6示出乳腺癌细胞系HCC-1569x2的剂量响应曲线，其为媒介物对照值百分数作为试验药物浓度的函数。这里得到的结果代表表3中列出的实体瘤细胞系的响应性亚类，如通过Bliss独立性/协同性测量(Bliss,C.I.(1956)Bacteriol.Rev.20:243-258)。Bliss独立性/协同性是用于计算与单一疗法相比组合治疗的预期的剂量-应答关系的方法，基于参数如IC50，IC50为实现50%靶标抑制需要的药物剂量和在最简单的情况中等于Ki。这种CellTiter Glo增殖和存活测定比较单一药物式A和式A与浓度递增的(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)的组合。结果表明，包含甚至非常低剂量如1.5纳摩尔的化合物3足以导致PI3K抑制剂GDC-0941式A的表观效力2-5倍的提高。这些结果表明，Pim和PI3K组合抑制可在多组癌症指征中具有治疗效用，包括乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌。
表3.实体瘤细胞系的Bliss组合分析
| 实体瘤细胞系 | 总共 | 应答 |
| 乳腺癌 | 20 | 8(40%) |
| 结肠癌 | 15 | 4(27%) |
| 肺癌 | 20 | 0(0%) |
| 胰腺癌 | 8 | 1(1.25%) |
| 前列腺癌 | 6 | 4(67%) |
体内肿瘤异种移植物效力
本发明组合的效力可通过以下方法体内测量：将癌细胞的同种异体移植物或异种移植物移植在啮齿动物中并用所述组合治疗携带肿瘤的动物。预期应得到各种结果，取决于细胞系、在肿瘤细胞中是否存在某些突变、式I化合物和化学治疗药物的给药顺序、给药方案和其它因素。将受试小鼠用一种或多种药物或对照物(媒介物)治疗，并历时数周或更长时间监视以测量肿瘤倍增时间、对数细胞杀灭(log cell kill)和肿瘤抑制。
图7示出在具有RPMI 8226.x1多发性骨髓瘤异种移植物的SCID米色鼠同期组群中历时27天的平均肿瘤体积变化，在第0天开始，历时21天，用以下物质对SCID米色鼠每日给药(口服，每日一次×21)：媒介物(在去离子水中的0.5%甲基纤维素:0.2%Tween 80)；单一药物疗法：5、20和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)，和75mg/kg GDC-0941式A(口服，每日一次×21)；以及5、25和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和75mg/kgGDC-0941式A的组合(口服，每日一次×21)。
在第0天开始对所有同期组群给药，此时所有同期组群的平均肿瘤体积为约100-200立方毫米。与媒介物对照物相比，作为单一药物给药化合物3具有延迟肿瘤生长的效果，在较高剂量延迟增加。在最低剂量存在加速肿瘤生长的趋势，不过这种趋势在统计上不显著。在50mg/kg的最高剂量，与媒介物相比，在第27天得到约70%的肿瘤生长抑制(TGI)。将式A作为单一药物以75mg/kg的单一剂量水平测试，对于该剂量水平，在第27天得到40%的较少TGI。化合物3与式A的组合随着化合物3剂量水平的提高显示提高的肿瘤生长抑制水平，以及在测试的最高剂量水平，显示106%TGI。这些结果表明，在体外观察到的组合治疗的协同性可在体内重现，以及更广泛的解释是，PIM激酶抑制剂(例如化合物3)与PI3K抑制剂(例如式A)的组合能够为患者(包括但不限于多发性骨髓瘤患者)提供治疗益处。
图8示出在具有同系A20淋巴瘤肿瘤的免疫活性Balb/c小鼠的同期组群中历时23天的平均肿瘤体积变化，在第0天开始，历时21天，用以下物质对免疫活性Balb/c小鼠每日给药(口服，每日一次×21)：媒介物(在去离子水中的0.5%甲基纤维素:0.2%Tween 80)；单一药物疗法：25和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)，和75mg/kgGDC-0941式A；以及5、25和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和75mg/kgGDC-0941式A的组合。
在第0天开始给药所有同期组群，此时所有同期组群的平均肿瘤体积为约200立方毫米。与媒介物对照物相比，作为单一药物给药式A或化合物3对肿瘤生长没有显著影响。然而，化合物3在所有剂量水平与式A的组合显示提高的肿瘤生长抑制水平，测试的最高剂量水平显示68%的TGI。这些结果表明，在体外观察到的组合治疗的协同性能够在体内重现，以及更广泛的解释是，PIM激酶抑制剂(例如化合物3)与PI3K抑制剂(例如式A)的组合能够为患者(包括但不限于非何杰金淋巴瘤患者)提供治疗益处。在此研究结束时，收集股骨并进行骨髓组织学分析，并收集外周血用于测定血细胞计数。将媒介物组与高剂量化合物第3组和高剂量组合组进行比较。尽管最初的两组未显示显著发现，但是高剂量组合组具有以下令人惊讶的发现：在髓中仅存在非常少量的细胞过少，以及在血中仅存在适度的外周白细胞计数减少。这些结果表明预料不到地宽的治疗指数，其中PI3K和Pim激酶抑制剂的组合能够抑制癌细胞生长，而对正常血液和髓细胞无显著不利影响。
图9示出在具有MM1.s多发性骨髓瘤异种移植物的SCID小鼠的同期组群中历时18天的平均肿瘤体积变化，在第0天开始，用以下物质对SCID小鼠每日给药(口服，每日一次)：媒介物(在去离子水中的0.5%甲基纤维素:0.2%Tween 80)；单一药物疗法：5、20和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)，和75mg/kg GDC-0941式A；以及5、20和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和75mg/kg GDC-0941式A的组合。
在第0天开始给药所有同期组群，此时所有同期组群的平均肿瘤体积为约200-300立方毫米。与媒介物对照物相比，作为单一药物给药化合物3具有延迟肿瘤生长的效果，在较高剂量延迟增加。在50mg/kg的最高剂量，与媒介物相比，在第18天得到约60%的肿瘤生长抑制(TGI)。将式A作为单一药物以75mg/kg的单一剂量水平测试，对于该剂量水平，在第18天得到较少TGI。化合物3与式A的组合随着化合物3剂量水平的提高显示提高的肿瘤生长抑制水平，以及在测试的最高剂量水平，显示80%的TGI。这些结果表明，在体外观察到的组合治疗的协同性可在体内重现，以及更广泛的解释是，PIM激酶抑制剂(例如化合物3)与PI3K抑制剂(例如式A)的组合能够为患者(包括但不限于多发性骨髓瘤患者)提供治疗益处。
图10显示在具有OPM-2多发性骨髓瘤异种移植物的SCID米色鼠的同期组群中历时23天的平均肿瘤体积变化，在第0天开始，历时21天，用以下物质对SCID米色鼠每日给药(口服，每日一次×21)：媒介物(在去离子水中的0.5%甲基纤维素:0.2%Tween 80)；单一药物疗法：5、20和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)，和75mg/kgGDC-0941式A(口服，每日一次×21)；以及5、20和50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和75mg/kgGDC-0941式A的组合(口服，每日一次×21)。
在第0天开始给药所有同期组群，此时所有同期组群的平均肿瘤体积为约100-200立方毫米。与媒介物对照物相比，作为单一药物给药化合物3具有延迟肿瘤生长的效果，在较高剂量延迟增加。在50mg/kg的最高剂量，与媒介物相比，在第23天得到约45%的肿瘤生长抑制(TGI)。将式A作为单一药物以75mg/kg的单一剂量水平测试，对于该剂量水平，在第23天得到相似的TGI。化合物3与式A的组合在测试的化合物3的所有剂量水平显示相似的肿瘤生长抑制水平并显示约50-60%的TGI。这些结果表明，在体外观察到的组合治疗的协同性可在体内重现，以及更广泛的解释是，PIM激酶抑制剂(例如化合物3)与PI3K抑制剂(例如式A)的组合能够为患者(包括但不限于多发性骨髓瘤患者)提供治疗益处。
图11显示在具有LuCap96.1人前列腺肿瘤细胞异种移植物的SCID-米色小鼠的同期组群中历时38天的平均肿瘤体积变化，在第0天开始，用以下物质对SCID-米色小鼠每日给药(口服，每日一次)：媒介物(在去离子水中的60%PEG400)；单一药物疗法：50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)，和75mg/kgGDC-0941式A；以及50mg/kg(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物3，实施例3)和75mg/kgGDC-0941式A的组合。
在第0天开始给药所有同期组群，此时所有同期组群的平均肿瘤体积为约100-200立方毫米。与媒介物对照物相比，作为单一药物给药化合物3或式A具有延迟肿瘤生长的效果，与媒介物相比，在第38天得到约60-70%的肿瘤生长抑制(TGI)。化合物3与式A的组合显示约100%TGI。这些结果表明，PIM激酶抑制剂(例如化合物3)与PI3K抑制剂(例如式A)的组合能够为患者(包括但不限于前列腺癌患者)提供治疗益处。
本发明化合物(下文称为“活性化合物”)的给药可通过能够将所述化合物递送至作用位点的任何方法进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部给药、吸入给药和直肠给药。
给药的活性化合物的量将取决于治疗的主体、障碍或病症的严重性、给药速率、化合物的处置(disposition)和处方医师的考虑。然而，以单一剂量或分开的剂量，有效剂量为约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约1至约35mg/kg/天。对于70kg的人，这将总计约0.05-7g/天，优选约0.05至约2.5g/天。在一些情况中，低于前述范围下限的剂量水平可足够，而在其它情况中，可使用更大的剂量而不会导致任何有害的副作用，条件是首先将这种较大剂量分成几个小剂量，用于在一天中给药。
活性化合物可作为单一疗法施用或者与一种或多种化学治疗药物(例如本申请所述的那些)组合施用。这种联合治疗可通过同时地、顺序地或分开地给药单独的治疗组分来实现。
药物组合物还包括同位素标记的式I化合物，其与本申请中记载的其它化合物相同，但一个或多个原子由具有与通常见于自然界的原子具有不同的原子量或原子质量数的原子所替代。任何特定的具体原子或元素的所有同位素均涵盖在本发明化合物和它们的用途的保护范围内。可结合到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如，用3H和14C标记的)可用于化合物和/或底物组织分布测定(tissue distribution assay)。氚(3H)和碳14(14C)同位素可因其易于制备和检测而加以使用。此外，用较重的同位素如氘(2H)取代可得到由于较高的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)的某些治疗上的益处，因此在某些情况下是优选的。发射正电子的同位素如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描术(PET)研究以检查底物对受体的占据(occupance)。同位素标记的本发明化合物通常可按照与本申请下述在方案和/或实施例中公开的那些方法的类似方法，通过用同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备。
所述药物组合物可例如以适于口服给药的形式作为片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂，以适于肠胃外注射的形式作为灭菌溶液剂、混悬剂或乳剂，以适于局部给药的形式作为软膏剂或乳膏剂，或者以适于直肠给药的形式作为栓剂。所述药物组合物可为适于单一给药前述剂量的单位剂量形式。所述药物组合物将包含常规药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明化合物。另外，它可包含其它医药或药用的药物、载体、辅助剂等。
示例性肠胃外给药形式包括活性化合物在灭菌含水溶液(例如，含水丙二醇或右旋糖溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果希望，可将这种剂型合适地缓冲化。
适合的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。如果希望，药物组合物可含有另外的成分如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此对于口服给药，可将含各种赋形剂如柠檬酸的片剂与各种崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐和与粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石经常可用于制片用途。相似类型的固体组合物也可在软和硬的填充明胶胶囊中使用。因此，优选材料包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当口服给药需要含水混悬剂或酏剂时，可将其中的活性化合物与各种增甜或矫味剂、着色材料或染料和如果希望的话与乳化剂或助悬剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、丙三醇或其组合组合起来。
用特定量的活性化合物制备各种药物组合物的方法对于本领域技术人员而言是已知的，或将为显而易见的。例如，参见Remington’s PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Company,Ester,Pa.,15.sup.th Edition(1975)。
本申请所述的式I化合物的体内代谢产物也落在本发明范围内。这种产物可例如源于给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化、去酯化、酶裂解等。因此，本发明包括式I化合物的代谢物，式I化合物的代谢物包括通过以下方法产生的化合物：使本发明化合物与哺乳动物接触达足以得到其代谢产物的时间。
在本发明的另一个实施方案中，提供含有可用于治疗上述疾病和障碍的式I化合物的制品或“试剂盒(kit)”。在一个实施方案中，所述试剂盒含有包含式I化合物的容器。所述试剂盒还可包含标签或包装说明书，所述标签或包装说明书在容器上或与容器相关。术语"包装说明书"是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或告诫事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。适合的容器包括，例如，瓶子(bottles)、小瓶(vials)、注射器(syringes)、泡罩(blister pack)等。所述容器可由多种材料如玻璃或塑料形成。所述容器可容纳有效用于治疗所述病症的式I化合物或其制剂以及可具有灭菌通道口(例如，所述容器可为静脉溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。在组合物中，至少一种活性药物为式I化合物。标签或包装说明书指明，组合物用于治疗选择的病症，例如癌症。在一个实施方案中，标签或包装说明书指明，包含式I化合物的组合物可用于治疗由异常细胞生长导致的障碍。标签或包装说明书也可指明，所述组合物可用于治疗其它障碍。替换地或者另外地，所述制品还可包含第二容器，第二容器含有可药用缓冲剂，例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和右旋糖溶液。它还可包含从商业和使用者观点来看希望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针头和注射器。
所述试剂盒还可包含给药式I化合物和第二药物制剂(如果第二药物制剂存在的话)的指导。例如，如果所述试剂盒含有包含式I化合物的第一组合物和包含例如化学治疗药物式A或B化合物的第二药物制剂，那么试剂盒还可包含将第一和第二药物组合物同时、顺序或分开地给药于需要的患者的指导。
在另一个实施方案中，所述试剂盒适于递送式I化合物的固体口服形式，例如片剂或胶囊剂。这种试剂盒优选包含许多单位剂量。这种试剂盒可包含卡片，所述卡片具有以预期使用的次序取向的剂量。这种试剂盒的实例是“泡罩包装”。泡罩包装是包装工业中公知的和广泛用于包装药物单位剂型。如果希望，可提供记忆辅助器，例如以数字、字母或其它标记的形式或使用日历插页，所述日历插页标明在治疗方案中可给药剂量的天数。
根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)其中含有式I化合物的第一容器；和任选的(b)其中含有第二药物制剂的第二容器，其中所述第二药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二化合物。替换地或者另外地，试剂盒还可包含第三容器，该第三容器包含可药用缓冲剂，例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格溶液和右旋糖溶液。它还可包含从商业和使用者观点来看希望的其它材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针头和注射器。
在试剂盒包含式I和第二治疗药物即化学治疗药物的组合物的情况下，所述试剂盒可包含容纳单独组合物的容器如分开的瓶或分开的箔包，然而，单独组合物也可容纳在单一的未分开的容器中。典型地，试剂盒包含给药单独组分的指导。当单独组分优选以不同剂型(例如，口服和肠胃外)给药时，以不同给药间隔给药时，或者当处方医师希望滴定组合的单个组分时，试剂盒形式是特别有利的。
实施例
实施例i
Pim-1、Pim-2和Pim-3酶作为在细菌中表达的融合蛋白产生并通过IMAC柱色谱法纯化(Sun,X.,Chiu,J.F.,and He,Q.Y.(2005)Application ofimmobilized metal affnity chromatography in proteomics.Expert Rev.Proteomics.,2,649–657)。反应缓冲液含有10mM HEPES,pH 7.2,10mMMgCl2,0.01%Tween 20,2mM DTT。终止缓冲液(Termination Buffer)含有190mM HEPES,pH 7.2,0.015%Brij-35,0.2%Coating Reagent 3(Caliper LifeSciences,Hopkinton,MA),20mM EDTA。分离缓冲液(Separation Buffer)含有100mM HEPES,pH 7.2,0.015%Brij-35,0.1%Coating Reagent 3,1:200Coating Reagent 8(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA),10mM EDTA和5%DMSO。
PIM反应以10μL/孔的最终体积在384-孔板中进行。标准酶反应通过将5μL 2X ATP和试验化合物添加至5μL 2X酶和FAM-Pimtide底物(AmericanPeptide Company(Sunnyvale,CA)引发，在反应缓冲液中含有20pM PIM1、50pM PIM2或55pM PIM3，1μM FAM-Pimtide和10μM ATP。在室温孵育90分钟之后，通过添加10μL终止缓冲液终止磷酸化反应。每个单独反应中的产物和底物在Caliper
(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)上运行的12-吸样针微流体芯片(12-sipper microfluidic chip)(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)上分离。通过使用Caliper’s优化软件(Hopkinton,MA)选择电压和压力，将产物和底物的分离最佳化。分离条件使用–500V的下游电压、–2150V的上游电压和-1.2psi的筛选压力。产物和底物荧光团在488nm激发和在530nm检测。底物转化从电泳图谱使用HTS Well分析软件(CaliperLife Sciences,Hopkinton,MA)计算。计算试验化合物的Ki值。
实施例ii
从DSMZ储存库得到BaF3亲本品系。产生用PIM1或PIM2转染的BaF3品系。小鼠IL-3购自R&D Systems。G418购自Clontech。BaF3亲本品系的培养基含有RPMI,10%FBS,2mM L-Glutamine,2ng/mL mIL-3。BaF3PIM1&2品系的培养基含有RPMI,10%FBS,2mM L-Glutamine,250μg/mL。MM1.S品系的培养基含有RPMI,10%FBS,2mM L-谷氨酰胺。
将BaF3亲本细胞、BaF3PIM1细胞、BaF3PIM2细胞和MM1.S细胞以45μL/孔分别以2k/孔、5k/孔、5k/孔和10k/孔接种在384-孔板中。试验化合物以5μL/孔添加。将BaF3细胞(亲本的和转染的)孵育过夜，而将MM1.S细胞在37C,5%CO2孵育72小时。Cell Titer Glo试剂(Promega)以50μL/孔添加，将板孵育30分钟，并在HT Analyst上读取它们的发光。计算试验化合物的IC50/EC50值。
实施例iii
本发明的代表性化合物在如上所述的实施例i和ii中描述的测定中测试，发现呈现如下所示的Ki/IC50/EC50。表4包括示例性化合物1-66的代表性生物化学结合和体外细胞增殖数据。
表4
在图1-4的组合实验中使用的多发性骨髓瘤细胞系包括EJM,KMS.11,KMS.12.BM,LP-1,MM1.S,MOLP-8,NCI H929,OPM2,RPMI8226,U266,AMO-1,JJN3,Karpas620,KMS.12.PE,L363,MOLP-2,SKMM2,KMM1,KMS.20,KMS.21,KMS.26,KMS.27,KMS.28.BM,KMS.28.PE和KMS.34。
中间体
制备化合物2-氨基-2-氰基乙酸乙酯：向(E)-2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(20g,0.14mol)在水(250mL)中的搅拌的溶液添加NaHCO3在水(160mL)中的饱和溶液，接着添加Na2S2O4(60g,0.423mol)。将反应混合物温热至35C并再搅拌2小时。然后将其用NaCl(150g)饱和并用DCM(3×350mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-氨基-2-氰基乙酸乙酯，为红色油状物(7.8g,43%)，其不经进一步纯化就用于后续步骤中。1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):4.45(s,1H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:129[M+H+]。
制备化合物2-苯甲酰氨基-2-氰基乙酸乙酯：向化合物2-氨基-2-氰基乙酸乙酯(0.64g,5mmol)在DCM(15mL)中的搅拌的溶液添加NaHCO3在水(15mL)中的饱和溶液。在剧烈搅拌下，添加苯甲酰氯(0.84g,6mmol)。将反应混合物在环境温度再搅拌30分钟，此时将其用DCM(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法(5:1PE/EtOAc)纯化，得到2-苯甲酰氨基-2-氰基乙酸乙酯(0.25g,22%)，为白色固体：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):7.83-7.85(m,2H),7.59(t,J=7.5Hz,1H),7.49(t,J=7.5Hz,2H),7.02(d,J=7.0Hz,1H),5.72(d,J=7.5Hz,1H),4.40(q,J=7.5Hz,2H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:233[M+H+]。
制备化合物5-氨基-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯：向化合物2-苯甲酰氨基-2-氰基乙酸乙酯(0.46g,2mmol)在吡啶(20mL)中的搅拌的溶液添加Lawesson’s试剂(0.81g,2mmol)。将反应混合物在回流下加热15小时。然后将其浓缩并用EtOAc(40mL)稀释。将稀释的混合物用水(3×20mL)，盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(10:1PE/EtOAc)，得到5-氨基-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(0.2g,40%)，为黄色固体：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):7.80(d,J=6.5Hz,1H),7.36-7.41(m,3H),4.43(q,J=7.0Hz,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z:249[M+H+]。
制备化合物5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯：向化合物5-氨基-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(248mg,1mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液添加DMAP(6mg,0.05mmol)，接着添加(Boc)2O(262mg,1.2mmol)。将反应混合物在环境温度再保持30分钟。然后将混合物真空蒸发，得到化合物5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯，为红色固体(340mg,95%)，其不经进一步纯化就用于后续步骤。
制备化合物5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸：向化合物5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸乙酯(348mg,1mmol)在MeOH/H2O(10mL,1:1)中的溶液添加LiOH·H2O(20mg,5mmol)。在50-55°C加热反应混合物，直到起始物质从TLC消失。将反应混合物在~0-4oC冷却并滴加浓HCl，直到pH~5。然后用DCM(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化(50:1DCM:MeOH)，得到目标产物5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸(0.22g,68%)，为白色固体：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.69(s,1H),7.89-7.91(m,2H),7.46-7.47(m,3H),1.57(s,9H)；MS(ESI)m/z:321[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲酸从2-氟代苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.70(s,1H),8.19-8.23(m,1H),7.42-7.45(m,1H),7.20-7.30(m,2H),1.57(s,9H)；MS(ESI)m/z:339[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸从2,6-二氟苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ(ppm):7.42-7.46(m,1H),7.06(t,J=8.5Hz,2H),1.47(s,9H)；MS(ESI)m/z:355[M+H+].
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氯代苯基)噻唑-4-甲酸从2-氯代苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):13.57(s,1H),10.05(s,1H),8.14-8.17(m,1H),7.63-7.65(m,1H),7.49-7.51(m,2H),1.53(s,9H)；MS(ESI)m/z:355[M+H+].
2-(5-溴代-2-氟代苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸从5-溴代-2-氟代苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.70(s,1H),8.32-8.34(m,1H),7.49-7.52(m,1H),7.09-7.13(m,1H),1.57(s,9H)；MS(ESI)m/z:418[M+H+].
2-(5-溴代-2-氯代苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸从5-溴代-2-氯代苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.70(s,1H),8.31(d,J=2.5Hz,1H),7.47(dd,J=2.5Hz,J=8.5Hz,1H),7.35(d,J=9.0Hz,1H),1.57(s,9H)；MS(ESI)m/z:433[M+H+].
2-(3-溴代苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸从3-溴代苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.68(s,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),1.57(s,9H)；MS(ESI)m/z:399[M+H+].
2-(4-溴代-2-氟代苯基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸从4-溴代-2-氟代苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.67(s,1H),8.07(t,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=9.5Hz,1H),1.57(s,9H)；MS(ESI)m/z:417[M+H+].
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备，除了下列改变。制备2-氰基-2-(吡啶-2-甲酰氨基)乙酸乙酯：在环境温度向吡啶-2-甲酸(1.23g,10mmol)、EDC HCl(1.91g,10mmol)和HOBT(1.35g,10mmol)在THF(80mL)中的溶液添加DIPEA(3.6g,30mmol)。将反应混合物在相同温度维持1小时，此时添加2-氨基-2-氰基乙酸乙酯(1.28g,10mmol)在THF(5mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度再搅拌6小时。然后浓缩反应混合物以及残留物通过硅胶柱色谱法纯化(5:1PE/EtOAc)，得到2-氰基-2-(吡啶-2-甲酰氨基)乙酸乙酯(0.7g,30%)，为黄色固体。5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.72(s,1H),8.61(d,J=4.5Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.81(t,J=7.5Hz,1H),7.34(dd,J=5.5Hz,J=7.0Hz,1H),1.57(s,9H)；MS(ESI)m/z:322[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-异丙基噻唑-4-甲酸从异丁酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.54(s,1H),3.16-3.21(m,1H),1.54(s,9H),1.37(d,J=7.0Hz,6H)；MS(ESI)m/z:287[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-环己基噻唑-4-甲酸从环己烷甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.53(s,1H),2.84-2.89(m,1H),2.08-2.12(m,2H),1.84(dd,J=3.5Hz,J=10.0Hz,2H),1.73(d,J=13.0Hz,1H),1.53(s,9H),1.35-1.50(m,4H),1.25-1.27(m,1H)；MS(ESI)m/z:327[M+H+].
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-邻甲苯基噻唑-4-甲酸从2-甲基苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ(ppm):7.34(s,1H),7.13-7.22(m,3H),2.32(s,3H),1.43(s,9H)；MS(ESI)m/z:335[M+H+].
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸从2-甲氧基苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ(ppm):9.63(s,1H),8.27(d,J=7.5Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=9.0Hz,1H),1.57(s,9H)；MS(ESI)m/z:351[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-(三氟代甲基)苯基)噻唑-4-甲酸从2-(三氟代甲基)苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CD3OD,500MHz)δ(ppm):7.76(d,J=7.5Hz,1H),7.58-7.64(m,3H),1.46(s,9H)；MS(ESI)m/z:389[M+H+].
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基噻唑-4-甲酸从乙酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.62(s,1H),2.62(s,3H),1.54(s,9H)；MS(ESI)m/z:259[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备，除了下列改变。制备2-氰基-2-甲酰氨基乙酸乙酯：在N2下，在0°C，将HCOOH(2.44g,53mmol)添加至Ac2O(6.48g,63.6mmol)。将其温热至环境温度，然后将反应混合物在50°C加热15小时。将其冷却至环境温度。然后将此混合酸酐在0°C滴加至2-氨基-2-氰基乙酸乙酯(128mg,1mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。在移除冷却浴后，将反应混合物在环境温度再维持1小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(5:1PE/EtOAc)，得到2-氰基-2-甲酰氨基乙酸乙酯(110mg,70%)，为白色固体。
5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.70(s,1H),8.29(s,1H),1.55(s,9H)；MS(ESI)m/z:245[M+H+]。
向5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸(1.72g,10mmol)在DCM(50mL)中的溶液分三批添加NBS(1.95g,11mmol)；将反应混合物在环境温度搅拌1小时。真空浓缩反应混合物；所得残留物通过硅胶柱色谱法纯化(6:1石油醚-EtOAc)，得到2-溴代-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸(1.75g,70%)，为白色固体：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):13.65(s,1H),10.03(s,1H),1.49(s,9H).MS(ESI)m/z:324[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸从2,5-二氟苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.68(s,1H),7.87-7.91(m,1H),7.15-7.26(m,1H),7.08-7.13(m,1H),1.57(s,9H)；MS(ESI)m/z:357[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,4-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸从2,4-二氟苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.66(s,1H),8.16-8.21(m,1H),6.95-7.04(m,2H),1.62(s,9H)；MS(ESI)m/z:357[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,3-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸从2,3-二氟苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.45(s,1H),7.07-7.16(m,2H),1.42(s,9H)；MS(ESI)m/z:357[M+H+]。
2-苄基-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸从2-苯基乙酰氯使用上面的一般操作制备：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.63(s,1H),7.27-7.35(m,5H),4.25(s,2H),1.50(s,9H)；MS(ESI)m/z:335[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(喹啉-7-基)噻唑-4-甲酸从喹啉-7-甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):10.14(s,1H),9.11(d,J=5Hz,1h),8.68(s,1H),8.55(s,1H),8.21-8.25(m,2H),7.75-7.77(m,1H),1.54(s,9H)；MS(ESI)m/z:372[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸从咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):10.12(s,1H),8.58(d,5Hz,1H),8.45(s,1H),7.61(d,5Hz,1H),7.31-7.34(m,1H),6.97-6.99(m,1H),1.53(s,9H)；MS(ESI)m/z:361[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-叔丁基噻唑-4-甲酸从新戊酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.55(s,1H),1.55(s,9H),1.42(s,9H)；MS(ESI)m/z:301[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-氯代苯基)噻唑-4-甲酸从3-氯代苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.67(s,1H),7.91(s,1H),7.72(d,J=7Hz,1H),7.38-7.40(m,2H),1.56s,9H)；MS(ESI)m/z:355[M+H+]。
5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯代苯基)噻唑-4-甲酸从4-氯代苯甲酰氯使用与上面和在方案1中描述的操作相似的操作制备：1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.66(s,1H),7.81(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.5Hz,2H),1.56(s,9H)；MS(ESI)m/z:355[M+H+]。
制备化合物5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸：将硫代苯甲酰胺(benzothioamide)(1.37g,10mmol)和苄基溴(1.71g,10mmol)在无水THF中加热至60C并保持2小时。在冷却至室温后，过滤反应混合物。得到希望的硫代苯甲亚氨酸苄基酯氢溴酸盐(benzyl benzimidothioate hydrobromide)，为白色固体(2g,65%)，未进一步纯化。在环境温度向硫代苯甲亚氨酸苄基酯氢溴酸盐(1.54g,5mmol)在无水CHCl3中的溶液一次性添加无水吡啶(5mmol)，接着添加2-氨基-2-氰基乙酸乙酯(0.64g,5mmol)。然后将反应混合物加热至65C并保持2小时。在冷却至室温后，过滤混合物，得到5-氨基-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，为黄色固体(0.8g,68%)。向该固体(0.46g,2mmol)添加无水THF、Boc2O(0.87g,4mmol)、DMAP(24mg,0.2mmol)。将反应混合物加热至65C并保持5小时。真空蒸发溶剂，得到粗产物。然后将这种粗产物溶解在MeOH-H2O(30mL,1:1)中并一次性添加LiOH。在70C加热反应混合物，直到通过TLC检测起始物质消失(~4h)。然后将混合物冷却至~0-4°C并小心地滴加1N HCl水溶液，直到pH~5。用DCM(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备性-HPLC纯化残留物。得到目标产物5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸，为白色固体(0.1g,16%)。1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):9.01(s,1H),8.05(s,2H),7.35-7.42(m,3H),1.45(s,9H)；MS(ESI)m/z:304[M+H+]。
制备化合物5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噁唑-4-甲酸：向2-苯甲酰氨基-2-氰基乙酸乙酯(1.16g,5mmol)在无水二噁烷(20mL)中的搅拌的溶液添加HC1在二噁烷(4.0M,20mL)中的溶液。将所得混合物在回流下加热10小时。在真空蒸发溶剂之后，得到目标产物5-氨基-2-苯基噁唑-4-甲酸乙酯，为白色固体(0.5g,50%)。使用如上所述的相同操作，将5-氨基-2-苯基噁唑-4-甲酸乙酯(0.5g,2.2mmol)Boc保护，接着水解，得到目标分子5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噁唑-4-甲酸(320mg,22%总收率)：1H-NMR(DMSO,500MHz)δ(ppm):13.09(s,1H),9.80(s,1H),7.89-7.92(m,2H),7.56-7.57(m,3H),1.46(s,9H)；MS(ESI)m/z:248[M+H+]。
示例性化合物
实施例1
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺:
向含有5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲酸(250mg,739umol)、(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(216mg,739umol)和HATU(562mg,1.48mmol)的50mL圆底烧瓶添加二氯甲烷(10mL)和二异丙基乙基胺(0.382g,2.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌24小时并通过LCMS监测反应。在反应完成后，馏出溶剂并通过快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯20%-80%)纯化粗物质，得到黄色油状物(381mg,84%)。
在50mL圆底烧瓶中添加来自上面步骤的受保护的酰胺(381mg,622umol)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(3mL,39.6mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，并馏出溶剂。粗产物经反相HPLC(含有0.1%NH4OH的40%-80%MeOH/水)纯化，得到(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺，为白色固体(200mg,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.19(ddd,J=9.5,7.9,3.5,2H),7.62(s,2H),7.48(ddd,J=7.1,6.3,1.7,1H),7.38(ddd,J=12.5,10.0,4.3,2H),7.15(d,J=5.3,1H),3.15(dd,J=17.4,8.0,1H),3.00(dd,J=9.6,4.6,2H),2.70-2.58(m,1H),2.47-2.38(m,1H),1.95-1.65(m,3H),1.18(td,J=15.3,4.2,1H)；ESIMS m/z=413.1(M+1).
实施例2
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氯代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氯代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(16.3mg,27%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.21(t,J=6.5,2H),7.69-7.53(m,2H),7.53-7.40(m,2H),7.13(d,J=5.3,1H),3.14(d,J=11.4,1H),3.00(d,J=9.3,2H),2.72-2.59(m,1H),2.56-2.39(m,1H),1.93-1.63(m,2H),1.27-1.12(m,2H)；ESIMS m/z=429.1(M+1).
实施例3
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(12.4mg,23%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.32(s,0H),8.21(d,J=5.2,1H),7.65(s,1H),7.54(dt,J=14.7,7.3,1H),7.28(t,J=8.8,2H),7.12(d,J=5.3,1H),3.11(d,J=10.3,1H),2.97(t,J=13.7,2H),2.64-2.54(m,1H),2.47-2.38(m,1H),1.86(t,J=16.9,1H),1.72(s,2H),1.18(d,J=19.1,1H).ESIMS m/z=431.1(M+1).
实施例4
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-溴代-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(5-溴代-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(21.6mg,37%).1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),8.22(d,J=5.3,1H),8.12(dd,J=18.6,10.2,1H),7.82-7.52(m,4H),7.13(d,J=5.3,1H),3.13(d,J=10.6,1H),3.01(dd,J=16.0,10.9,2H),2.67(t,J=10.0,2H),1.98-1.62(m,3H),1.32-1.11(m,1H)；ESIMS m/z=493.1(M+2).
实施例5
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-溴代-2-氯代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(5-溴代-2-氯代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(2.1mg,3.5%).1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.49(s,1H),9.19(s,1H),8.56(d,J=2.1,1H),8.31(d,J=5.7,1H),7.97(s,3H),7.71(s,2H),7.60(dt,J=22.2,5.5,2H),7.28-7.15(m,1H),7.01(d,J=51.1,1H),3.33(s,3H),2.99(s,2H),2.06(s,1H),1.91(s,1H),1.77(d,J=12.7,1H),1.59(d,J=9.3,1H).ESIMS m/z=509.1(M+2).
实施例6
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-溴代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-溴代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(19.2mg,32%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41(s,1H),8.22(d,J=5.2,1H),8.12(s,1H),7.65(dd,J=30.5,7.9,4H),7.43(t,J=7.9,1H),7.15(d,J=5.3,1H),3.18-2.98(m,2H),2.72-2.56(m,2H),2.42(t,J=10.0,1H),2.01(d,J=12.2,1H),1.92-1.77(m,2H),1.20(d,J=7.0,1H).ESIMS m/z=475.1(M+2).
实施例7
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(3mg,4.9%).ESIMS m/z=395.1(M+1).
实施例8
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(5.3mg,8.2%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.32(s,1H),8.29(s,1H),8.18(d,J=5.3,1H),7.23(d,J=11.3,2H),7.08(d,J=5.3,1H),3.19-2.93(m,5H),2.66(dd,J=10.5,8.7,1H),2.47(s,3H),1.81(dddd,J=24.0,20.5,13.2,7.1,3H),1.41-1.17(m,1H).ESIMS m/z=333.1(M+1).
实施例9
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(18.5mg,30%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.57(d,J=4.7,1H),8.35(s,0H),8.22(d,J=5.3,1H),8.03(d,J=8.0,1H),7.95(td,J=7.7,1.6,1H),7.72(s,2H),7.41(dd,J=6.3,5.0,1H),7.13(d,J=5.3,1H),3.20-2.94(m,3H),2.76-2.61(m,2H),2.00-1.70(m,3H),1.25(dd,J=22.2,11.6,1H).ESIMS m/z=396.1(M+1).
实施例10
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(19.4mg,39%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.30(s,1H),8.19(d,J=5.3,1H),8.11(s,1H),7.37(s,2H),7.08(d,J=5.3,1H),3.11(d,J=11.1,2H),3.04-2.88(m,3H),2.63(ddd,J=13.9,9.6,2.3,2H),2.42(dd,J=11.0,9.1,1H),1.88(dd,J=9.3,4.8,1H),1.83-1.61(m,2H),1.19(td,J=14.2,4.2,1H).ESIMS m/z=319.1(M+1).
实施例11
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(7.5mg,12%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),9.04(d,J=2.2,1H),8.60(dd,J=4.8,1.4,1H),8.22(d,J=5.2,1H),8.19-8.11(m,1H),7.69(s,2H),7.52(dd,J=8.0,4.8,1H),7.13(d,J=5.3,1H),3.20-2.92(m,4H),2.75-2.60(m,1H),2.45(dd,J=11.0,9.2,2H),1.99-1.63(m,1H),1.21(td,J=14.3,4.1,1H).ESIMS m/z=396.1(M+1).
实施例12
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-氯代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(21.3mg,32%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.35(s,1H),8.35-8.17(m,1H),7.83(d,J=8.6,2H),7.65(s,1H),7.56(d,J=8.6,2H),7.13(d,J=5.3,1H),3.07(ddd,J=37.6,28.3,11.1,4H),2.67(t,J=9.8,1H),2.33(s,0H),1.82(ddd,J=38.8,30.3,11.9,3H),1.25(d,J=8.3,1H).ESIMS m/z=429.1(M+1).
实施例13
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-氯代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-氯代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(21.0mg,31%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(d,J=24.2,1H),8.22(d,J=5.2,1H),7.96(s,1H),7.84-7.60(m,2H),7.58-7.42(m,2H),7.15(d,J=5.3,1H),3.22-2.95(m,4H),2.75-2.59(m,1H),1.97(d,J=12.9,1H),1.94-1.70(m,2H),1.32-1.11(m,1H).ESIMS m/z=429.1(M+1).
实施例14
5-氨基-2-苯基-N-(吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基噻唑-4-甲酸和3-氨基吡啶开始，得到标题化合物，为白色固体(21.0mg,42%).1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.78(s,1H),8.99(d,J=2.4,1H),8.30-8.18(m,2H),7.95-7.88(m,2H),7.59(s,2H),7.53-7.32(m,4H).ESIMS m/z=297.1(M+1).
实施例15
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-(三氟代甲氧基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-(三氟代甲氧基)苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(12.9mg,16%).1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.31(dd,J=7.7,2.2,1H),8.22(d,J=5.3,1H),7.79-7.47(m,5H),7.14(d,J=5.3,1H),3.13(d,J=11.2,1H),3.00(dd,J=16.1,6.8,2H),2.73-2.58(m,1H),2.42(dd,J=10.9,9.2,1H),1.99-1.61(m,3H),1.17(td,J=15.0,4.4,1H).ESIMS m/z=479.1(M+1).
实施例16
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-叔丁基噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-叔丁基噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(21.0mg,34%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),9.21(s,1H),8.19(d,J=5.2,1H),7.28(s,2H),7.11(d,J=5.3,1H),3.10(d,J=10.7,2H),3.07-2.88(m,1H),2.69-2.54(m,1H),2.47-2.25(m,1H),2.00-1.61(m,3H),1.34(s,9H),1.21(ddd,J=23.2,10.9,3.8,1H).ESIMSm/z=375.1(M+1).
实施例17
5-氨基-N-(4-氯代吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸和3-氨基-4-氯代吡啶开始，得到标题化合物，为白色固体(10mg,19%).1H NMR1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),9.41(s,1H),8.30(d,J=5.2,1H),7.71(s,2H),7.65(d,J=5.2,1H),7.54(dq,J=8.3,6.4,1H),7.37-7.19(m,2H).ESIMS m/z=367.0(M+1).
实施例18
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(16.3mg,28%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.27(s,1H),8.25-8.17(m,2H),7.65(s,2H),7.53-7.40(m,2H),7.14(d,J=5.3,1H),3.08-2.86(m,9H),2.67(q,J=9.1,1H),2.48-2.38(m,1H),1.95-1.61(m,3H),1.29-1.11(m,1H).ESIMS m/z=484.1(M+1).
实施例19
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(22mg,42%).1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.35(d,J=14.9,1H),8.66(d,J=6.8,1H),8.25(s,1H),8.21(d,J=5.2,1H),7.59(t,J=9.1,3H),7.37-7.28(m,1H),7.12(d,J=5.3,1H),7.01-6.93(m,1H),3.10(ddd,J=41.8,25.5,11.2,4H),2.69(dd,J=15.2,6.0,1H),2.05-1.94(m,1H),1.94-1.73(m,2H),1.36-1.16(m,1H).ESIMS m/z=435.1(M+1).
实施例20
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(6mg,10%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),8.24-8.13(m,1H),7.89(d,J=7.3,2H),7.45(t,J=7.7,2H),7.34(t,J=7.3,1H),7.10(d,J=5.3,1H),5.93(s,2H),3.02(d,J=11.6,2H),2.71(q,J=8.9,3H),1.92(t,J=25.0,3H),1.47(s,1H).ESIMS m/z=378.2(M+1).
实施例21
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(9.6mg,19%).1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.32(d,J=20.2,1H),8.18(d,J=5.3,1H),7.32(s,2H),7.11(t,J=12.8,1H),3.09(d,J=10.9,1H),2.96(dd,J=8.6,4.3,2H),2.71-2.54(m,2H),2.42(dd,J=11.0,8.9,1H),2.23(d,J=16.3,5H),1.95-1.62(m,3H),1.21(td,J=13.6,4.1,1H).ESIMS m/z=376.1(M+1).
实施例22
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-氨基甲酰基苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-氨基甲酰基苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(4.6mg,7.8%).ESIMS m/z=438.1(M+1).
实施例23
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-氯代-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(5-氯代-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(23mg,38%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.52(s,1H),9.22(s,1H),8.28(dd,J=5.9,3.5,2H),7.98(s,2H),7.70(s,2H),7.57-7.43(m,2H),7.18(d,J=5.4,1H),3.39(s,2H),3.09(d,J=12.4,1H),2.87(t,J=10.1,2H),2.14-2.01(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.79(dd,J=9.9,3.7,1H),1.58(dd,J=19.1,9.4,1H).ESIMS m/z=447.1(M+1).
实施例24
5-氨基-2-(2,6-二氟代苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用4-(哌啶-1-基)吡啶-3-胺和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(36mg,34%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),9.35(s,1H),8.21(d,J=5.2,1H),7.67(s,2H),7.53(tt,J=8.3,6.3,1H),7.29(p,J=2.6,2H),7.13(d,J=5.3,1H),2.90-2.80(m,4H),1.76-1.64(m,4H),1.51(d,J=5.3,2H).ESIMS m/z=416.1(M+1).
实施例25
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(8mg,7.2%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.21(d,J=5.2,1H),7.67(s,2H),7.54(ddd,J=14.7,8.4,6.3,1H),7.29(t,J=8.9,2H),7.12(d,J=5.3,1H),3.12(d,J=7.6,2H),3.05-2.91(m,2H),1.93-1.79(m,1H),1.72(s,2H),1.29-1.08(m,1H).ESIMS m/z=431.1(M+1).
实施例26
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-乙氧基-2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
向隔片密封的微波管添加(S)-1-(3-(5-(叔丁氧羰基氨基)-2-溴代噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.084mmol)、2,6-二氟代-3-乙氧基苯基-硼酸(169mg,0.84mmol)、Pd(dppf)Cl2(13.6mg,0.016mmol)、1M Na2CO3(0.6mL,14.1mmol)和乙腈(3mL)。将混合物在120C辐射30分钟。在反应结束后，馏出溶剂，将粗物质溶解在CH2Cl2(5mL)中并转移至闪烁瓶。添加TFA(0.77g,6.7mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟。馏出溶剂并通过反相HPLC(含有0.1%NH4OH的40%-80%MeOH/水)纯化粗产物，得到(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-乙氧基-2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺，为白色固体(4.8mg,12%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.35(s,1H),8.27-8.16(m,1H),7.66(s,2H),7.28(td,J=9.2,5.1,1H),7.23-7.09(m,2H),4.15(q,J=7.0,2H),3.06(dd,J=41.9,10.8,5H),2.65(dd,J=15.7,5.1,1H),1.89(d,J=10.1,1H),1.82-1.67(m,2H),1.36(t,J=7.0,3H).ESIMS m/z=475.1(M+1).
实施例27
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-丙氧基-2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例26中所述的操作并用2,6-二氟代-3-丙氧基苯基-硼酸开始，得到标题化合物，为白色固体(4.5mg,11%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J=5.3,1H),7.66(s,2H),7.28(td,J=9.2,5.2,1H),7.18(t,J=9.8,1H),7.12(d,J=5.3,1H),4.05(t,J=6.4,3H),2.70-2.56(m,2H),2.46-2.30(m,3H),1.90-1.67(m,5H),1.00(t,J=7.4,3H).ESIMS m/z=489.1(M+1).
实施例28
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-丁氧基-2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例26中所述的操作并用2,6-二氟代-3-丁氧基苯基-硼酸开始，得到标题化合物，为白色固体(3mg,7%).ESIMS m/z=503.2(M+1).
实施例29
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-异丙氧基-2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例26中所述的操作并用2,6-二氟代-3-异丙氧基苯基-硼酸开始，得到标题化合物，为白色固体(6.5mg,16%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.27(s,1H),8.21(d,J=5.3,1H),7.56(dd,J=36.1,25.2,4H),7.30(td,J=9.2,5.3,1H),7.17(t,J=9.8,1H),7.12(d,J=5.3,1H),4.60(dt,J=12.2,6.1,1H),3.06(dd,J=51.1,11.1,3H),2.70-2.56(m,1H),1.84(d,J=12.2,1H),1.73(s,2H),1.30(d,J=6.0,6H),1.18(s,2H).ESIMS m/z=489.1(M+1).
实施例30
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-甲苯基噻唑)-4-甲酰胺
遵循实施例26中所述的操作并用对甲苯基硼酸开始，得到标题化合物，为白色固体(3.7mg,11%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.21(d,J=5.2,1H),7.71(d,J=8.2,2H),7.57(s,2H),7.30(d,J=8.0,2H),7.14(d,J=5.3,1H),3.19-2.96(m,4H),2.65(dd,J=15.8,5.1,1H),2.39-2.30(m,3H),2.01-1.88(m,1H),1.88-1.69(m,2H),1.24(d,J=7.7,1H).ESIMS m/z=409.1(M+1).
实施例31
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-甲苯基噻唑)-4-甲酰胺
遵循实施例26中所述的操作并用间甲苯基硼酸开始，得到标题化合物，为白色固体(8.6mg,25%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.42(s,1H),8.22(d,J=5.2,1H),7.72(s,1H),7.61(s,2H),7.54(d,J=7.8,1H),7.36(t,J=7.6,1H),7.25(d,J=7.5,1H),7.15(d,J=5.3,1H),3.20-2.97(m,4H),2.72-2.58(m,1H),2.41-2.33(m,3H),1.93(d,J=12.7,1H),1.82(d,J=17.4,2H),1.33-1.13(m,1H).ESIMS m/z=409.1(M+1).
实施例32
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例26中所述的操作并用4-(3-乙基脲基)苯基硼酸开始，得到标题化合物，为白色固体(9.3mg,23%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.79(s,1H),8.22(d,J=5.2,1H),7.66(t,J=11.4,2H),7.51(d,J=8.7,4H),7.14(d,J=5.3,1H),6.29(t,J=5.6,1H),3.21-3.05(m,5H),2.99(t,J=14.7,1H),2.67(dd,J=10.4,6.6,1H),2.00-1.73(m,3H),1.37-1.20(m,1H),1.12-1.02(m,3H).ESIMS m/z=481.2(M+1).
实施例33
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例26中所述的操作并用吡啶-4-基硼酸开始，得到标题化合物，为白色固体(9.6mg,29%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.32(s,1H),8.66(dd,J=4.6,1.5,2H),8.23(d,J=5.3,1H),7.74(dd,J=4.6,1.6,2H),7.14(d,J=5.3,1H),3.08(ddd,J=32.9,26.6,11.3,4H),2.77-2.63(m,1H),1.99-1.64(m,3H),1.25(d,J=10.3,1H).ESIMS m/z=396.2(M+1).
实施例34
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代-4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例26中所述的操作并用2,6-二氟代-4-甲氧基苯基-硼酸开始，得到标题化合物，为白色固体(4.2mg,11%).ESIMS m/z=461.2(M+1).
实施例35
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例26中所述的操作并用氟代-4-甲氧基苯基-硼酸开始，得到标题化合物，为白色固体(16.3mg,44%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(d,J=5.9,1H),8.21(d,J=5.2,1H),8.06(t,J=8.9,1H),7.51(s,2H),7.13(d,J=5.3,1H),7.07-6.93(m,2H),3.85(s,3H),3.12(d,J=11.0,1H),3.05-2.94(m,2H),2.64(ddd,J=13.7,8.4,2.3,1H),2.42(dd,J=10.9,9.2,1H),1.97-1.65(m,3H),1.26-1.12(m,1H).ESIMS m/z=443.1(M+1).
实施例36
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-异丙基噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-异丙基噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(17.0mg,26.4%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),8.18(d,J=5.2,1H),7.26(s,2H),7.10(d,J=5.2,1H),3.08(dd,J=13.7,6.8,2H),3.00-2.93(m,2H),2.59(td,J=11.3,3.0,1H),2.39(dd,J=10.9,9.2,1H),1.92-1.67(m,3H),1.29(d,J=6.9,6H),1.18(dd,J=18.9,10.9,1H)；ESIMS m/z=361.2(M+1).
实施例37
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-环己基噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-环己基噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(13.3mg,20.0%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),8.18(d,J=5.2,1H),7.24(s,2H),7.10(d,J=5.3,1H),3.07(d,J=11.2,1H),3.00-2.92(m,2H),2.77(tt,J=11.1,3.7,1H),2.57(dt,J=8.9,7.0,1H),2.39(dd,J=10.8,9.3,1H),2.00(d,J=10.7,2H),1.91-1.63(m,7H),1.53-1.28(m,4H),1.21(ddd,J=30.3,15.3,6.6,2H)；ESIMS m/z=401.2(M+1).
实施例38
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苄基噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用2-苄基-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(7.1mg,16.0%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.28(s,1H),8.11(d,J=5.3,1H),7.31-7.25(m,4H),7.21(dd,J=12.0,5.4,3H),7.01(d,J=5.3,1H),4.05(s,2H),3.01(d,J=11.2,1H),2.92-2.77(m,2H),2.51(t,J=9.0,1H),2.35-2.28(m,1H),1.83(s,1H),1.67(s,1H),1.59(s,1H),1.17-1.04(m,2H)；ESIMS m/z=409.1(M+1).
实施例39
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(30.0mg,32.6%).ESIMS m/z=425.1(M+1).
实施例40
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-邻甲苯基噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-邻甲苯基噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(7.1mg,16.0%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),8.21(d,J=5.3,1H),7.70-7.65(m,1H),7.56(s,2H),7.38-7.27(m,3H),7.12(d,J=5.3,1H),3.13(d,J=7.7,1H),3.02(d,J=11.9,1H),2.93-2.87(m,1H),2.61(d,J=13.6,3H),2.59(s,1H),2.43-2.36(m,1H),1.82(d,J=13.1,1H),1.75-1.60(m,2H),1.20-1.07(m,1H)；ESIMS m/z=409.1(M+1).
实施例41
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,5-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(24.0mg,54.0%).1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),8.24-8.16(m,2H),7.54(d,J=36.3,2H),7.50(s,1H),7.31(td,J=8.5,2.4,1H),7.13(d,J=5.3,1H),3.14(d,J=11.0,1H),3.05-2.94(m,2H),2.66(dd,J=15.7,6.4,1H),1.91(dd,J=12.6,3.7,1H),1.80(dd,J=16.5,12.9,1H),1.76(s,1H),1.22(td,J=14.1,4.3,1H)；ESIMS m/z=431.1(M+1).
实施例42
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,4-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,4-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(28.0mg,51.5%).1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),8.22(d,J=5.3,1H),7.96(ddd,J=9.2,5.6,3.3,1H),7.66(s,2H),7.49-7.40(m,1H),7.34-7.26(m,1H),7.14(d,J=5.3,1H),3.14(d,J=11.2,1H),3.03(dd,J=8.5,4.2,2H),2.68(dd,J=16.3,6.1,1H),2.44(dd,J=11.0,9.2,1H),1.80(ddd,J=34.8,26.0,13.5,3H),1.28-1.13(m,1H)；ESIMS m/z=431.1(M+1).
实施例43
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,3-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(70.6mg,41.0%).1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),8.22(d,J=5.3,1H),7.94(dd,J=8.0,6.5,1H),7.68(s,2H),7.50(dd,J=16.8,8.2,1H),7.35(dd,J=12.6,7.6,1H),7.14(d,J=5.3,1H),3.13(s,1H),3.08-2.96(m,2H),2.69-2.62(m,1H),2.46-2.41(m,1H),1.93-1.69(m,3H),1.28-1.15(m,1H)；ESIMS m/z=431.1(M+1).
实施例44
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(喹啉-7-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作并用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(喹啉-7-基)噻唑-4-甲酸开始，得到标题化合物，为白色固体(10.6mg,11.9%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.97(dd,J=4.2,1.7,1H),8.40(d,J=8.1,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J=5.2,1H),8.12(dt,J=16.6,5.1,2H),7.74(s,2H),7.57(dd,J=8.2,4.2,1H),7.16(d,J=5.3,1H),3.05(d,J=11.5,1H),2.76(t,J=9.3,1H),2.61(t,J=10.2,1H),2.00(s,1H),1.89(s,2H),1.37(s,1H)；ESIMS m/z=446.1(M+1).
实施例45
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(3-(2-溴代噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸
叔丁酯
向(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(1.04g,5.00mmol)和2-溴代噻唑-4-甲酸(1.46g,5.00mmol)在二氯甲烷(10mL,200mmol)中的混合物添加N,N-二异丙基乙基胺(3.48mL,20.0mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(2.28g,6.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后浓缩反应混合物并在硅胶上用含有1%NH4OH的0-5%MeOH/DCM洗脱纯化残留物(2.41g,99.9%)。ESIMS m/z=484.1(M+1).
步骤2：(S)-1-(3-(2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨
基甲酸叔丁酯
在微波安全密封管中添加((S)-1-(3-(2-溴代噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(96.5mg,0.2mmol)、2-氟代苯基硼酸(33.6mg,0.24mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(81.7mg,0.1mmol)、1.00M乙酸钾/水(0.3mL，0.3mmol)、1.00M碳酸钠/水(0.3mL，0.3mmol)在乙腈(5mL)中的混合物。将混合物以300W在110°C辐射15分钟。然后浓缩反应混合物并在硅胶上用含有1%NH4OH的0-5%MeOH/DCM洗脱纯化残留物(90.0mg,90.4%).ESIMS m/z=498.2(M+1).
步骤3：(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲
酰胺
向(S)-1-(3-(2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.2mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的溶液添加在1,4-二噁烷(3mL)中的4.0M盐酸。将所得混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物并通过反相HPLC纯化残留物(10.7mg,10.0%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(s,1H),8.68(s,1H),8.40(t,J=7.1,1H),8.32-8.26(m,2H),7.67-7.61(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.16(d,J=5.3,1H),3.04(s,2H),2.75(t,J=9.5,1H),2.61-2.54(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.81(d,J=4.2,1H),1.73(d,J=9.9,1H),1.33-1.23(m,1H).；ESIMS m/z=398.1(M+1).
实施例46
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(3-(2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-
基氨基甲酸叔丁酯
遵循上面在实施例45中所述的操作使用2,6-二氟代苯基硼酸(94.7mg,0.60mmol)，在硅胶纯化后得到目标产物(S)-1-(3-(2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(15.7mg,15.2%)。ESIMS m/z=516.2(M+1).
步骤2：(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-
甲酰胺
遵循上面在实施例45中所述的操作使用(S)-1-(3-(2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，在反相HPLC纯化后得到目标产物(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(0.7mg,6.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),8.78(d,J=8.5,1H),8.28(d,J=5.3,1H),7.74-7.64(m,1H),7.39(t,J=8.8,2H),7.15(d,J=5.3,1H),3.15(d,J=7.6,2H),3.03(d,J=11.8,1H),2.96(dd,J=9.1,4.5,1H),2.64(dd,J=14.7,5.8,1H),1.83(dd,J=12.4,4.0,1H),1.72(dt,J=13.8,6.9,2H),1.18(dt,J=15.5,10.0,1H).；ESIMS m/z=416.1(M+1).
实施例47
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
步骤1：(S)-1-(3-(2-(5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰氨基)
吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯
遵循上面在实施例45中所述的操作使用5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟代苯基硼酸(50.6mg,0.24mmol)，在硅胶纯化后得到目标产物(S)-1-(3-(2-(5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(15.7mg,15.2%)。ESIMS m/z=569.3(M+1).
步骤2：(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-(二甲基氨基甲酰
基)-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循上面在实施例45中所述的操作使用(S)-1-(3-(2-(5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯，在反相HPLC纯化后得到目标产物(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺(18.3mg,51.5.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.28(s,1H),8.70(d,J=7.6,1H),8.42(dd,J=7.2,2.1,1H),8.28(d,J=5.3,1H),7.70-7.63(m,1H),7.58(dd,J=11.1,8.5,1H),7.17(d,J=5.3,1H),3.18(d,J=7.9,2H),3.05(s,3H),2.95(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.43(dd,J=11.0,9.3,1H),1.90-1.75(m,2H),1.73-1.61(m,1H),1.23-1.10(m,1H).；ESIMS m/z=469.1(M+1).
实施例48
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺
遵循上面在实施例45中所述的操作，得到目标产物，为白色粉末(37.6mg,56%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.30(s,1H),8.56(s,1H),8.28(d,J=8Hz,1H),8.07(m,3H),7.58(m,4H),7.16(d,J=4Hz,1H),3.17(m,3H),3.04(m,3H),2.71(m,1H),1.81(m,3H),1.21(m,1H).ESIMS m/z=380.1(M+1).
实施例49
(S)-5-氨基-2-苄基-N-(4-(3-(2,2,2-三氟代乙酰氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
标题化合物在合成实施例38中作为副产物得到((13mg,23%)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),8.72(s,1H),8.09(d,J=5.4Hz,1H),7.28(dd,J=6.9,6.0Hz,5H),7.22-7.16(m,1H),6.92(d,J=5.5Hz,1H),4.08(d,J=6.5Hz,2H),3.50(d,J=10.9Hz,1H),3.09(s,1H),2.51(d,J=11.0Hz,2H),1.90(d,J=11.9Hz,1H),1.60(d,J=14.4Hz,2H),1.29(d,J=7.3Hz,1H).MS(ESI)m/z:505.1[M+H+]。
实施例50
5-氨基-2-(2,6-二氟代苯基)-N-(4-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作，用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸和4-(3-氨基吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始。得到目标产物，为白色固体(27.0mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.29(d,J=11.1,1H),8.86(s,1H),8.31(d,J=5.6,1H),7.71(s,2H),7.64-7.52(m,1H),7.30(t,J=8.8,3H),3.26(s,8H).ESIMS m/z=417.4(M+1).
实施例51
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例45中所述的操作，用(S)-1-(3-(2-溴代噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和吡唑-3-硼酸开始。得到目标产物，为白色固体(9.2mg,29%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.16(s,1H),9.39(d,J=19.6Hz,1H),8.20(d,J=5.2Hz,1H),7.88(d,J=2.3Hz,1H),7.54(d,J=23.5Hz,2H),7.12(d,J=5.3Hz,1H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),3.05(ddd,J=27.3,22.4,11.5Hz,2H),2.50(m,J=3.6,1.8Hz,2H),1.83(m,J=18.4,8.5Hz,3H),1.24(s,2H).ESIMS m/z=385.2(M+1).
实施例52
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟代苯基)-N-(4-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作，用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸和(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-醇开始。得到目标产物，为白色固体(111mg,100%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),9.30(s,1H),8.21(d,J=5.3Hz,1H),7.67(s,2H),7.59-7.47(m,1H),7.29(t,J=8.9Hz,2H),7.14(d,J=5.3Hz,1H),4.81(d,J=4.7Hz,2H),3.81-3.63(m,3H),3.19-3.07(m,1H),2.99(d,J=11.2Hz,1H),2.61-2.33(m,2H),1.90(d,J=12.1Hz,1H),1.71(m,3H),1.30-1.09(m,2H).ESIMS m/z=432.2(M+1).
实施例53
(R)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟代-5-(异丙基氨基甲酰基)苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作，用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氟代-5-(异丙基氨基甲酰基)苯基)噻唑-4-甲酸和(R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯开始。得到目标产物，为白色固体(5mg,8%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.61(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),8.46(d,J=7.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.23(d,J=5.3Hz,1H),7.98-7.86(m,1H),7.69(s,2H),7.48(dd,J=11.3,8.7Hz,1H),7.14(d,J=5.3Hz,1H),4.13(td,J=13.5,6.8Hz,1H),3.20(d,J=8.8Hz,9H),3.01(d,J=12.1Hz,2H),2.70(d,J=18.9Hz,1H),1.89(d,J=9.6Hz,1H),1.78(d,J=22.6Hz,2H),1.40-1.23(m,1H),1.19(d,J=6.6Hz,6H).ESIMS m/z=498.2(M+1).
实施例54
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作，用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二甲基苯基)噻唑-4-甲酸和(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯开始。得到目标产物，为白色固体(8mg,13%).1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),7.48(s,2H),7.35-7.26(m,1H),7.17(d,J=7.7Hz,2H),7.04(d,J=5.3Hz,1H),3.06(t,J=14.4Hz,1H),2.99(d,J=11.7Hz,1H),2.83-2.66(m,1H),2.64-2.48(m,1H),2.45-2.31(m,1H),2.21(s,6H),1.64(dd,J=17.0,6.8Hz,2H),1.57-1.41(m,1H),1.17-0.95(m,1H).ESIMS m/z=423.2(M+1).
实施例55
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氯代-6-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例45中所述的操作，用(S)-1-(3-(2-溴代噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和2-氯代-6-氟代苯基硼酸开始。得到目标产物，为白色固体(5mg,13%).ESIMS m/z=447.1(M+1).
实施例56
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例45中所述的操作，用(S)-1-(3-(2-溴代噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑开始。得到目标产物，为白色固体(4mg,10%).ESIMS m/z=385.2(M+1).
实施例57
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例45中所述的操作，用(S)-1-(3-(2-溴代噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶开始。得到目标产物，为白色固体(12mg,26%).1HNMR(500MHz,DMSO)δ9.53(d,J=6.8Hz,1H),9.18(s,1H),8.22(d,J=5.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.66(s,2H),7.53-7.41(m,1H),7.12(dd,J=12.0,5.6Hz,2H),3.20(d,J=11.5Hz,1H),3.08(d,J=11.6Hz,1H),2.93(s,1H),2.76-2.59(m,1H),2.48-2.39(m,1H),1.73(d,J=9.5Hz,1H),1.65(s,1H),1.13(d,J=9.3Hz,1H).ESIMS m/z=435.2(M+1).
实施例58
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氯代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作，用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氯代苯基)噻唑-4-甲酸和(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯开始。得到目标产物，为白色固体(9mg).1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.21(s,1H),8.18(d,J=5.3Hz,1H),7.69-7.60(m,2H),7.56(dd,J=8.9,7.3Hz,3H),7.04(d,J=5.3Hz,1H),3.08(d,J=8.1Hz,1H),2.97(d,J=11.9Hz,1H),2.79(d,J=9.0Hz,1H),2.56(dd,J=21.5,11.0Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),1.66(d,J=14.0Hz,2H),1.54(d,J=10.1Hz,1H),1.11(d,J=9.8Hz,1H).ESIMS m/z=463.1(M+1).
实施例59
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(丙-1-烯-2-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作，用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(丙-1-烯-2-基)噻唑-4-甲酸和(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯开始。得到目标产物，为白色固体(9mg).ESIMS m/z=359.3(M+1).
实施例60
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-环戊基噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作，用5-(叔丁氧羰基氨基)-2-环戊基噻唑-4-甲酸和(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯开始。得到目标产物，为白色固体(22mg,48%).1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.39(s,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.10(d,J=5.3Hz,1H),3.23(m,3H),3.07(d,J=10.5Hz,1H),2.96(d,J=9.7Hz,2H),2.67-2.53(m,2H),2.43-2.34(m,1H),2.03(d,J=8.1Hz,2H),1.87(d,J=12.5Hz,1H),1.84-1.58(m,5H),1.17(d,J=13.3Hz,1H).ESIMS m/z=387.2(M+1).
实施例61
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例45中所述的操作，用(S)-1-(3-(2-溴代噻唑-4-甲酰氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基硼酸开始。得到目标产物，为白色固体(44mg,100%).1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),9.05(s,1H),8.29(s,1H),8.22(d,J=5.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.71(m,5H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),3.00(d,J=11.5Hz,2H),2.81-2.67(m,1H),2.50(dt,J=3.6,1.8Hz,1H),2.01-1.60(m,3H),1.27(d,J=35.4Hz,2H).ESIMS m/z=435.1(M+1).
实施例62
5-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-氟代哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作，用(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-氟代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲酸开始。得到目标产物，为白色固体(50mg).ESIMS m/z=431.1(M+1).
实施例63
5-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-氟代哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作，用(3S,5R)-1-(3-氨基吡啶-4-基)-5-氟代哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酸开始。得到目标产物，为白色固体(50mg).1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.25(s,1H),8.18(t,J=20.9Hz,1H),7.64(s,2H),7.53(ddd,J=14.8,8.4,6.4Hz,2H),7.26(t,J=8.7Hz,2H),7.12(d,J=5.3Hz,1H),4.94(d,J=46.1Hz,1H),3.05(dd,J=32.9,12.7Hz,2H),2.66-2.34(m,3H),2.07(s,1H),1.53(dt,J=23.8,11.5Hz,1H).ESIMS m/z=449.1(M+1).
实施例64
5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-3-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作，用1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸开始。得到目标产物，为白色固体(13.5mg,32%).1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.18(d,J=5.2Hz,1H),7.26(s,2H),7.09(d,J=5.2Hz,1H),3.08(d,J=10.9Hz,2H),2.96(d,J=11.4Hz,4H),2.62(d,J=17.6Hz,1H),2.43-2.36(m,1H),2.15(s,1H),1.82(dd,J=63.4,20.3Hz,4H),1.18(d,J=11.6Hz,2H).ESIMS m/z=388.2(M+1).
实施例65
5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作，用1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)-5-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-甲酸开始。得到目标产物，为白色固体(6.4mg,51%).1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.37(s,1H),8.19(d,J=5.1Hz,1H),7.28(s,2H),7.11(d,J=5.1Hz,1H),3.14(dd,J=28.4,11.4Hz,2H),2.94(dd,J=51.3,24.0Hz,4H),2.65(dd,J=27.1,13.0Hz,2H),2.50-2.40(m,1H),2.05(s,1H),1.97-1.56(m,5H),1.47(d,J=11.2Hz,1H),1.24(d,J=8.3Hz,2H).ESIMS m/z=402.1(M+1).
实施例66
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-氟代吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺
遵循实施例1中所述的操作，用(S)-1-(3-氨基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯和5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(3-氟代吡啶-2-基)噻唑-4-甲酸开始。得到目标产物，为白色固体(50mg,55%).1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),8.44(d,J=4.6Hz,1H),8.21(d,J=5.2Hz,1H),7.86(dd,J=25.8,14.5Hz,3H),7.58-7.40(m,1H),7.13(d,J=5.2Hz,1H),3.09(d,J=9.1Hz,1H),3.00(d,J=12.6Hz,2H),2.59(dd,J=26.2,15.4Hz,1H),2.37(t,J=10.1Hz,1H),1.90(s,1H),1.78(d,J=15.8Hz,2H),1.14(d,J=8.7Hz,1H).ESIMS m/z=414.1(M+1)。
Claims (32)
1.式(I)化合物或其盐，其中：
X为N或S；
Y为NH、N、S或O；条件是X和Y不同时为S或O；
R1为H、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、烯基、OR4、SR4、SO2R4、SO3R4、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-NR4C(O)R4、-C(S)N(R4)2、-NR4C(S)R4、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4C(S)N(R4)2、-OC(O)N(R4)2、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R4、-N(R4)SO2N(R4)2、-NR4C(=NH)R4、-C(O)OR4、-OC(O)OR4、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R4基团；
R2为氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2和–NHR5；
R3为-N(R4)2、OR4、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；条件是当X为N和Y为S时，则R3不为N-哌嗪基；
每个R4独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)2、-OR7、-SR7、-NR7C(=Z)R7、-NR7C(=Z)OR7、-NR7C(=Z)N(R7)2、-NR7SO2R7、-OC(=Z)R7、-OC(=Z)N(R7)2、-S(O)R7、-S(O)2R7或-S(O)2NR7，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；以及其中与同一N原子连接的两个R4任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有1-3个R7基团；
R5为H、-COR6、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；
R6为烷基、OR4或-N(R4)2；
每个R7独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-C(=Z)R8、-C(=Z)OR8、-C(=Z)N(R8)2、-N(R8)2、-OR8、-SR8、-NR8C(=Z)R8、-NR8C(=Z)OR8、-NR8C(=Z)N(R8)2、-NR8SO2R8、-OC(=Z)R8、-OC(=Z)N(R8)2、-S(O)R8、-S(O)2R8或-S(O)2NR8，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有1-3个R8基团；以及其中与同一N原子连接的两个R8任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有1-3个R8基团；
每个R8独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；以及其中与同一N原子连接的两个R8任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；以及
每个Z独立地为O或S；
每个
表示单键或双键；以及
条件是在X、Y和携带X和Y的碳原子之间的键不全是双键并且不全是单键。
2.具有式(I')的权利要求1的化合物：
其中：
X为N、S或O；
Y为NH、S或O；条件是X和Y不同时为S或O；
R1为H、卤素、羟基、硝基、氰基、烷基、OR4、SR4、SO2R4、SO3R4、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-NR4C(O)R4、-C(S)N(R4)2、-NR4C(S)R4、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4C(S)N(R4)2、-OC(O)N(R4)2、-SO2N(R4)2、-N(R4)SO2R4、-N(R4)SO2N(R4)2、-NR4C(=NH)R4、-C(O)OR4、-OC(O)OR4、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R4基团；
R2为氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2和NHR5；
R3为-N(R4)2、OR4、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；条件是当X为N以及Y为S时，则R3不为N-哌嗪基；
每个R4独立地为H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-C(=Z)R7、-C(=Z)OR7、-C(=Z)N(R7)2、-N(R7)2、-OR7、-SR7、-NR7C(=Z)R7、-NR7C(=Z)OR7、-NR7C(=Z)N(R7)2、-NR7SO2R7、-OC(=Z)R7、-OC(=Z)N(R7)2、-S(O)R7、-S(O)2R7或-S(O)2NR7，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；以及其中与同一N原子连接的两个R4任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-7元环，所述环任选取代有1-3个R7基团；
R5为H、-COR6、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R7基团；
R6为烷基、OR4或-N(R4)2；
每个R7独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、CN、CF3、-OCF3、-NO2、氧代、-C(=Z)R8、-C(=Z)OR8、-C(=Z)N(R8)2、-N(R8)2、-OR8、-SR8、-NR8C(=Z)R8、-NR8C(=Z)OR8、-NR8C(=Z)N(R8)2、-NR8SO2R8、-OC(=Z)R8、-OC(=Z)N(R8)2、-S(O)R8、-S(O)2R8或-S(O)2NR8，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有1-3个R8基团；以及其中与同一N原子连接的两个R8任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-7元环，所述环任选取代有1-3个R8基团；
每个R8独立地为H、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；以及其中与同一N原子连接的两个R8任选与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-7元环，所述环任选取代有1-3个选自以下的基团：卤素、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-C1-C6烷基、-OH、氧代、-SH、-O(C1-C6烷基)、-S(C1-C6烷基)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-SO2(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)SO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)O(C1-C6烷基)和-N(C1-C6烷基)C(O)O(C1-C6烷基)；
每个Z独立地为O或S。
3.具有式(II)的权利要求1的化合物：
4.具有式(III)的权利要求1的化合物：
5.具有式(IV)的权利要求1的化合物：
6.具有式(V)的权利要求1的化合物：
7.权利要求1-6中的任一项的化合物，其中R1为H、烷基、环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R4基团。
8.权利要求1-7中的任一项的化合物，其中R1为H、低级烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基，其中所述低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R4基团，其中每个R4独立地为低级烷基、苯基、卤素、-OCF3、-C(=O)N(R7)2、-OR7、-N(R7)2、-NR7C(=O)R7，以及其中每个R7独立地为H或低级烷基。
9.权利要求1-8中的任一项的化合物，其中R1为H、低级烷基、低级环烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、咪唑并[1,2]吡啶基或喹啉基，其中所述低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基任选取代有1-3个R4基团，其中每个R4独立地为低级烷基、苯基、卤素、-OCF3、-C(=O)N(R7)2、-OR7、-N(R7)2或-NR7C(=O)R7，以及其中每个R7独立地为H或低级烷基。
10.权利要求1-9中的任一项的化合物，其中R2为H或NH2。
11.权利要求1-10中的任一项的化合物，其中R3为卤素或N(R4)2，其中所述两个R4基团形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有1-3个R7基团。
12.权利要求1-11中的任一项的化合物，其中R3为卤素或N(R4)2，其中两个R4基团与所述连接的N原子一起形成具有另外0-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元环，所述环任选取代有1-3个R7基团，其中每个R7独立地为OH、卤素、-N(H)2或-NHC(=O)CF3。
13.权利要求1的化合物，其选自：
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氯代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-溴代-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-溴代-2-氯代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-溴代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-甲基噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-氯代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-氯代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-(三氟代甲氧基)苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-叔丁基噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4-氯代吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-((二甲基氨基)甲基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-氨基甲酰基苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-氯代-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-2-(2,6-二氟代苯基)-N-(4-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-乙氧基-2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-丙氧基-2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-丁氧基-2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-异丙氧基-2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-甲苯基噻唑)-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-甲苯基噻唑)-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(4-(3-乙基脲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代-4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟代-4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-异丙基噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-环己基噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苄基噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-邻甲苯基噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,5-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,4-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,3-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(喹啉-7-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(5-(二甲基氨基甲酰基)-2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-苯基噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-2-苄基-N-(4-(3-(2,2,2-三氟代乙酰氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟代苯基)-N-(4-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
(R)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟代-5-(异丙基氨基甲酰基)苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二甲基苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氯代-6-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氯代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(丙-1-烯-2-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-环戊基噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-氟代哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2-氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4-((3S,5R)-3-氨基-5-氟代哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(2,6-二氟代苯基)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(哌啶-3-基)噻唑-4-甲酰胺；
(S)-5-氨基-N-(4-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-2-(3-氟代吡啶-2-基)噻唑-4-甲酰胺。
14.具有式(VI)的权利要求1的化合物：
其中R1和R2如权利要求1、7-10中的任一项所定义。
15.药物组合物，其包含权利要求1-14中的任一项的化合物和可药用载体。
16.权利要求15的药物组合物，其还包含第二化学治疗药物。
17.制备药物组合物的方法，其包括将权利要求1-14中的任一项的化合物与可药用载体组合。
18.抑制细胞中的PIM激酶活性的方法，其包括使所述细胞与有效量的权利要求1-14中的任一项的化合物接触。
19.通过调节PIM激酶活性来治疗病症的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予有效量的权利要求1-14中的任一项的化合物或权利要求10的药物组合物。
20.治疗患者中的癌症的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的权利要求1-14中的任一项的式I化合物或权利要求15的药物组合物。
21.权利要求20的方法，其中所述癌症为选自以下的造血系统恶性肿瘤：非何杰金淋巴瘤、弥漫性大造血淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、AML和MCL。
22.权利要求20的方法，其包括向所述患者给予治疗有效量的第二化学治疗药物。
23.权利要求22的方法，其中将所述治疗有效量的具有式I的化合物和所述治疗有效量的第二化学治疗药物作为组合制剂给予。
24.权利要求22的方法，其中将所述治疗有效量的具有式I的化合物和所述治疗有效量的第二化学治疗药物交替给予。
25.权利要求22的方法，其中所述第二化学治疗药物选自式A和式B：
26.权利要求22的方法，其中所述治疗组合的给药导致协同效果。
27.用于治疗造血系统恶性肿瘤的制品，其包括：
a)权利要求1的化合物；和
b)使用说明书。
28.权利要求27的制品，其还包括选自式A和式B的第二化学治疗药物：
29.权利要求1-14中的任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自以下的造血系统恶性肿瘤：非何杰金淋巴瘤、弥漫性大造血淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、AML和MCL。
30.权利要求1-14中的任一项的化合物，其用于治疗选自以下的造血系统恶性肿瘤：非何杰金淋巴瘤、弥漫性大造血淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、AML和MCL。
31.权利要求29的用途，其还包括使用选自式A和式B的第二化学治疗药物：
32.如本申请上面所述的本发明。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24047409P | 2009-09-08 | 2009-09-08 | |
| US61/240,474 | 2009-09-08 | ||
| PCT/EP2010/063069 WO2011029802A1 (en) | 2009-09-08 | 2010-09-07 | 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102625807A true CN102625807A (zh) | 2012-08-01 |
| CN102625807B CN102625807B (zh) | 2016-03-09 |
Family
ID=43479412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201080050398.XA Expired - Fee Related CN102625807B (zh) | 2009-09-08 | 2010-09-07 | 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2475659B1 (zh) |
| JP (1) | JP5567136B2 (zh) |
| CN (1) | CN102625807B (zh) |
| CA (1) | CA2770252C (zh) |
| ES (1) | ES2557316T3 (zh) |
| SG (2) | SG10201405568UA (zh) |
| WO (1) | WO2011029802A1 (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108715590A (zh) * | 2013-01-15 | 2018-10-30 | 因赛特公司 | 可用作pim激酶抑制剂的噻唑甲酰胺和吡啶甲酰胺化合物 |
| US11505540B2 (en) | 2015-09-09 | 2022-11-22 | Incyte Corporation | Salts of a Pim kinase inhibitor |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY162590A (en) | 2005-12-13 | 2017-06-30 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| EP3495369B1 (en) | 2007-06-13 | 2021-10-27 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
| EA025520B1 (ru) | 2009-05-22 | 2017-01-30 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ |
| MX2011012262A (es) | 2009-05-22 | 2012-01-25 | Incyte Corp | 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak). |
| TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| SI3354652T1 (sl) | 2010-03-10 | 2020-08-31 | Incyte Holdings Corporation | Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1 |
| EP2556066B1 (en) * | 2010-04-07 | 2016-10-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use |
| SG10201910912TA (en) | 2010-05-21 | 2020-01-30 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
| WO2012004217A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors |
| US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
| BR112013012502A2 (pt) | 2010-11-19 | 2019-03-06 | Incyte Corporation | pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak |
| MY165963A (en) | 2011-06-20 | 2018-05-18 | Incyte Holdings Corp | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
| CN102924445B (zh) * | 2011-08-11 | 2015-07-08 | 上海吉铠医药科技有限公司 | Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 |
| TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| RU2638552C2 (ru) * | 2011-09-27 | 2017-12-14 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидные соединения и способы применения |
| US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
| WO2013175388A1 (en) * | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Novartis Ag | Novel ring-substituted n-pyridinyl amides as kinase inhibitors |
| WO2014033630A1 (en) * | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Novartis Ag | Novel aminothiazole carboxamides as kinase inhibitors |
| SG11201503695XA (en) | 2012-11-15 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
| JP6437452B2 (ja) | 2013-01-14 | 2018-12-12 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物 |
| EA030705B1 (ru) | 2013-03-06 | 2018-09-28 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak |
| JP6851826B2 (ja) * | 2013-07-19 | 2021-03-31 | オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． | がんの治療のためのｐｉｍキナーゼ阻害剤と組み合わせたペプチドエポキシケトンプロテアソーム阻害剤 |
| ES2792549T3 (es) | 2013-08-07 | 2020-11-11 | Incyte Corp | Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1 |
| WO2015027124A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-26 | Incyte Corporation | Furo- and thieno-pyridine carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
| US9737535B2 (en) * | 2014-04-16 | 2017-08-22 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy comprising administering substituted pyrazino[2,3-b]pyrazines |
| WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
| US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| TW201718546A (zh) | 2015-10-02 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 |
| US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| PL3746429T3 (pl) | 2018-01-30 | 2022-06-20 | Incyte Corporation | Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu) |
| WO2019191684A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005116009A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-08 | Schering Corporation | Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as pde4 inhibitors |
| WO2008054749A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Schering Corporation | 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors |
| WO2009036082A2 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Genentech, Inc. | Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use |
| CN101426774A (zh) * | 2006-04-19 | 2009-05-06 | 安斯泰来制药有限公司 | 唑类甲酰胺衍生物 |
| WO2009058730A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Schering Corporation | Diamido thiazole derivatives as protein kinase inhibitors |
| WO2009109576A1 (en) * | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB750155A (en) | 1953-03-17 | 1956-06-13 | Nat Res Dev | Substituted alanines |
| US3032585A (en) | 1954-12-03 | 1962-05-01 | Nat Res Dev | Process for the production of p-bis-(2-chloroethyl)-aminophenylalanine |
| US5583024A (en) | 1985-12-02 | 1996-12-10 | The Regents Of The University Of California | Recombinant expression of Coleoptera luciferase |
| US6083903A (en) | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
| JPH08336393A (ja) | 1995-04-13 | 1996-12-24 | Mitsubishi Chem Corp | 光学活性なγ−置換−β−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 |
| US6281230B1 (en) | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| US6602677B1 (en) | 1997-09-19 | 2003-08-05 | Promega Corporation | Thermostable luciferases and methods of production |
| AU2001273498B2 (en) | 2000-07-19 | 2006-08-24 | Warner-Lambert Company | Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids |
| EP3078667B1 (en) | 2001-01-25 | 2018-11-21 | The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Formulation of boronic acid compounds |
| IL149462A0 (en) | 2001-05-09 | 2002-11-10 | Warner Lambert Co | Method of treating or inhibiting neutrophil chemotaxis by administering a mek inhibitor |
| WO2004045617A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Warner-Lambert Company Llc | Combination chemotherapy comprising a mek inhibitor and capecitabine for treating cancer |
| EP1682495A1 (en) | 2003-10-21 | 2006-07-26 | Warner-Lambert Company LLC | Polymorphic form of n- (r)-2,3-dihydroxy-propoxy -3,4-d ifluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-benzamide |
| GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
| AR060631A1 (es) * | 2006-04-26 | 2008-07-02 | Piramed Ltd | Derivados de pirimidina y su uso como inhibidores de fosfatidilnositol 3-quinasa (pi3k) |
| CN101578275A (zh) * | 2006-10-31 | 2009-11-11 | 先灵公司 | 苯胺基哌嗪衍生物及其使用方法 |
| AR064010A1 (es) | 2006-12-06 | 2009-03-04 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la actividad de la akt |
| US7888352B2 (en) * | 2006-12-07 | 2011-02-15 | Piramed Limited | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
| EP2212318B1 (en) * | 2007-10-29 | 2013-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thiazole derivatives as protein kinase inhibitors |
| WO2009058729A2 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Schering Corporation | Thiazole carboxamide derivatives and their to treat cancer |
| AU2009308675A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods |
-
2010
- 2010-09-07 JP JP2012527351A patent/JP5567136B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-07 CA CA2770252A patent/CA2770252C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-07 SG SG10201405568UA patent/SG10201405568UA/en unknown
- 2010-09-07 CN CN201080050398.XA patent/CN102625807B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-07 WO PCT/EP2010/063069 patent/WO2011029802A1/en active Application Filing
- 2010-09-07 ES ES10749864.4T patent/ES2557316T3/es active Active
- 2010-09-07 EP EP10749864.4A patent/EP2475659B1/en not_active Not-in-force
- 2010-09-07 SG SG2012015350A patent/SG178986A1/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005116009A1 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-08 | Schering Corporation | Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as pde4 inhibitors |
| CN101426774A (zh) * | 2006-04-19 | 2009-05-06 | 安斯泰来制药有限公司 | 唑类甲酰胺衍生物 |
| WO2008054749A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Schering Corporation | 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors |
| WO2009036082A2 (en) * | 2007-09-12 | 2009-03-19 | Genentech, Inc. | Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use |
| WO2009058730A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Schering Corporation | Diamido thiazole derivatives as protein kinase inhibitors |
| WO2009109576A1 (en) * | 2008-03-03 | 2009-09-11 | Novartis Ag | Pim kinase inhibitors and methods of their use |
| CN102015701A (zh) * | 2008-03-03 | 2011-04-13 | 诺瓦提斯公司 | Pim激酶抑制剂及其应用方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108715590A (zh) * | 2013-01-15 | 2018-10-30 | 因赛特公司 | 可用作pim激酶抑制剂的噻唑甲酰胺和吡啶甲酰胺化合物 |
| US11229631B2 (en) | 2013-01-15 | 2022-01-25 | Incyte Corporation | Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| CN108715590B (zh) * | 2013-01-15 | 2022-03-08 | 因赛特公司 | 可用作pim激酶抑制剂的噻唑甲酰胺和吡啶甲酰胺化合物 |
| US11505540B2 (en) | 2015-09-09 | 2022-11-22 | Incyte Corporation | Salts of a Pim kinase inhibitor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG178986A1 (en) | 2012-04-27 |
| CA2770252C (en) | 2018-06-12 |
| WO2011029802A1 (en) | 2011-03-17 |
| JP2013503837A (ja) | 2013-02-04 |
| JP5567136B2 (ja) | 2014-08-06 |
| SG10201405568UA (en) | 2014-11-27 |
| EP2475659B1 (en) | 2015-10-28 |
| EP2475659A1 (en) | 2012-07-18 |
| CN102625807B (zh) | 2016-03-09 |
| CA2770252A1 (en) | 2011-03-17 |
| ES2557316T3 (es) | 2016-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102625807B (zh) | 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法 | |
| US8435976B2 (en) | 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use | |
| US10966963B2 (en) | Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indole estrogen receptor modulators and uses thereof | |
| KR101686685B1 (ko) | 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법 | |
| US8741911B2 (en) | Raf inhibitor compounds | |
| CN114867735A (zh) | Ras抑制剂 | |
| CN109219604A (zh) | 四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途 | |
| CA3151355C (en) | Substituted aromatic fused ring derivative and composition comprising same, and use thereof | |
| US8653098B2 (en) | Pyrazolopyridine PI3K inhibitor compounds and methods of use | |
| EP2164850B1 (en) | N-substituted azaindoles and methods of use | |
| MX2010014005A (es) | Compuestos de triazolopiridina inhibidores de jak y los metodos. | |
| CN102933572A (zh) | 吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法 | |
| CN116723839A (zh) | 用于降解靶蛋白质的三环杂双官能化合物 | |
| EP1914234A1 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidines and their use as kinase inhibitors | |
| AU2014328837B2 (en) | Novel chemical compounds (variants) and the use thereof to treat oncological diseases | |
| US11643416B2 (en) | Substituted 1′,2′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,4′-pyrimido[5′,4′:4,5]pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-3′-ones as cyclin-dependent kinase inhibitors | |
| CN103224496A (zh) | 三环类PI3K和/或mTOR抑制剂 | |
| US20240018118A1 (en) | Tricyclic compounds to degrade neosubstrates for medical therapy | |
| US9724331B2 (en) | Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia | |
| CA3181909A1 (en) | 4-ethynylpyridine derivatives useful as gcn2 inhibitors | |
| TWI546304B (zh) | Protein tyrosine kinase inhibitors and their use | |
| US20180030054A1 (en) | Novel inhibitor of flt3 kinase and use thereof | |
| US10301325B2 (en) | Quinoline derivative, and pharmaceutical composition, preparation method and use thereof | |
| WO2023149450A1 (ja) | Ｍａｌｔ１阻害薬を有効成分として含むがん治療剤 | |
| WO2020206034A1 (en) | Cell cycle inhibiting compounds for the treatment of medical disorders |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160309 Termination date: 20200907 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |