BR112015010663B1

BR112015010663B1 - Formas de dosagem oral de liberação sustentada, e uso de ruxolitinib ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

Info

Publication number: BR112015010663B1
Application number: BR112015010663-3A
Authority: BR
Inventors: Yong Ni; Bhavnish Parikh; Krishnaswamy Yeleswaram; Susan Erickson-Viitanen; William V. Williams
Original assignee: Incyte Holdings Corporation
Priority date: 2012-11-15
Filing date: 2013-11-14
Publication date: 2022-12-06
Also published as: JP2019112436A; US20220323363A1; EP3949953A1; SG10202111768XA; SG11201503695XA; CA3178452A1; HUE055894T2; TWI761825B; SG10201703685UA; CY1124446T1; US20190231696A1; TW202228704A; US10874616B2; IL238765A0; KR20150085833A; US20220211631A1; IL291391A; MX2023000255A; JP2021113208A; US10166191B2

Abstract

FORMAS DE DOSAGEM ORAL DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA, E USO DE RUXOLITINIB OU DE SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO. A presente invenção refere-se a formulações de liberação sustentada e formas de dosagem de ruxolitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que são úteis no tratamento de doenças associadas a Janus quinase, tais como desordens mieloproliferativas.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a formulações de liberação sustentada e formas de dosagem de ruxolitinib, ou um seu farmaceuti- camente aceitável do mesmo, que são úteis no tratamento de doenças associadas a Janus quinase, tais como desordens mieloproliferativas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Ruxolitinib ((3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin- 4-il) pirazol-1-il]propanonitrila) é o primeiro inibidor de Janus quinase (JAK) aprovado pela FDA e é a única droga atualmente aprovado para o tratamento de mielofibrose. Mascarenhas, J. et al. Clin Cancer Res. 2012 Jun 1; 18 (11): 3008-14. Epub 2012 Apr 2. O composto demonstrou na prática clínica reduzir eficazmente o volume do baço e melhorar os resultados totais de sintomas em doentes que sofrem de mielofibro- se. Ver, por exemplo, Verstovsek, S., et al. "A double-blind, placebo- controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis," N. Eng. J. Med., 2012, Mar 1:366(9):799-807, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade, a qual descreve os resultados de um ensaio clínico de Fase 3 (Estudo COMFORT-I) de ruxolitinib para mielofibrose. Ver também, Harrison, C. et al, "JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis," N. Eng. J. Med., 2012, Mar 1;366 (9):787-98 re-portando resultados de ensaio clínico de Fase 3 do estudo COMFORT- II, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[003] Até o momento, todos os dados clínicos humanos para ru- xolitinib publicados referem-se a dosagem de uma formulação de liberação imediata. No entanto, ruxolitinib é uma molécula de BCS classe I com rápida absorção oral e meia-vida curta de cerca de 3 horas. Ver, Shi et al, J. Clin. Pharmacol. 2012 Jun; 52 (6): 809-18. Epub 2011 May 20. Estas características resultam em uma proporção alta de pico ele- vado/concentração plasmática completa em sujeitos humanos levando a múltiplas doses diárias para o tratamento ideal, e que pode contribuir para problemas com a adesão do paciente e efeitos colaterais indese- jados.

[004] Terapia de Ruxolitinib é frequentemente associada com eventos adversos de trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas) e anemia (baixo nível de hemoglobina). A trombocitopenia é dependente da dose e considerada o efeito limitante da dose tóxica.

[005] Por conseguinte, existe uma necessidade de formulações novas e melhoradas de ruxolitinib que não apenas atenuam os efeitos secundários adversos nos pacientes, mas ainda assim atingem o efeito terapêutico, e também facilitam a administração da droga, como através da redução do número de doses requeridas para alcançar um efeito terapêutico. As formulações de liberação sustentada aqui proporcionadas ajudam a satisfazer estas e outras necessidades.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] A presente invenção é dirigida a uma forma de dosagem de liberação sustentada compreendendo pelo menos um ingrediente ativo que é ruxolitinib, ou um farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o ruxolitinib, ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, está presente na forma de dosagem em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 60 mg sobre uma base de base livre.

[007] A presente invenção é ainda dirigida para um método de tratamento de uma doença associada com a atividade de JAK em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da invenção ao referido paciente.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[008] A Figura 1 mostra um gráfico que compara as concentrações plasmáticas de ruxolitinib após a administração de uma dose única de 25 mg de liberação imediata ou 25 mg de formulação de liberação sustentada, em indivíduos humanos saudáveis em jejum.

[009] A Figura 2 mostra um gráfico que compara respondedores do volume no estudo baço COMFORT-I de formulação de liberação imediata e o estudo de liberação sustentada.

[0010] A Figura 3 mostra um gráfico que compara as pontuações totais de sintomas no estudo COMFORT-I de formulação de liberação imediata e o estudo de liberação sustentada.

[0011] A Figura 4 mostra um gráfico que compara concentrações plasmáticas de ruxolitinib no estado estacionário em pacientes MF dosados com 25 mg de liberação imediata ou 25 mg de formulações de liberação sustentada.

DESCRIÇÃO DETALHADA Formas de Dosagem de Liberação Sustentada

[0012] A presente invenção proporciona, entre outras, uma forma de dosagem de liberação sustentada oral compreendendo ruxolitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo. A forma de dosagem pode conter ruxolitinib, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade de cerca de 10 a cerca de 60 mg, cerca de 10 a cerca de 40 mg, cerca de 20 a cerca de 40 mg, ou cerca de 20 a cerca de 30 mg de uma base de base livre. Em algumas modalidades, a forma de dosagem contém cerca de 10 mg, cerca de 12,5 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 37,5 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, ou cerca de 60 mg em uma base de base livre. Em algumas modalidades, a forma de dosagem contém cerca de 25 mg de ruxolitinib sobre uma base de base livre. A expressão "em uma base de base livre" indica que a quantidade de ruxolitinib ou um sal do mesmo na forma de do- sagem é medida com base no peso molecular apenas da base livre ruxolitinib, mesmo quando o ingrediente ativo é um sal real de ruxoliti- nib tendo um peso molecular diferente do que a base livre. Por exemplo, o fator de conversão para sal fosfato de ruxolitinib para base livre é 0,7575.

[0013] A estrutura, preparação e caracterização de ruxolitinib, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são descritos em, por exemplo, Patente US 7.598.257 e Publicação de Patente US 2008/0312259, cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é um sal farmaceuti- camente aceitável de ruxolitinib, tal como o sal de ácido maleico, sal de ácido sulfúrico, ou sal de ácido fosfórico. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é ruxolitinib fosfato (isto é, sal de ácido fosfórico de ruxolitinib).

[0014] A forma de dosagem da invenção compreende uma formulação de liberação sustentada de ruxolitinib, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Tal como aqui utilizado, "liberação sustentada" é utilizado como geralmente entendido na técnica e refere-se a uma formulação concebida para liberar lentamente o ingrediente ativo para um paciente após a administração oral e para manter um nível no plasma essencialmente constante, terapeuticamente eficaz de ingrediente ativo durante um relativamente longo período de tempo, tal como cerca de 8 a cerca de 24 horas ou mais.

[0015] As formas de dosagem da invenção incluem uma matriz de liberação sustentada antiga. Exemplo de antigas matrizes formadoras de liberação sustentada incluem éteres celulósicos, tais como hidroxi- propil metilcelulose (HPMC, hipromelose), que é um polímero de viscosidade alta. As formas de dosagem de liberação sustentada da presente invenção podem incluir, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 30%, cerca de 15 a cerca de 25%, ou cerca de 18 a cerca de 24% em peso de hidroxipropil metilceluloses. Em algumas modalidades, a formulação tem cerca de 20% em peso de um ou mais hidroxipropil me- tilceluloses. Em outras modalidades, a formulação tem cerca de 22% em peso de uma ou mais hidroxipropilmetil celuloses. Exemplo hidro- xipropilmetilceluloses incluem Methocel K15M, Methocel K4M, e Methocel K100LV.

[0016] As formas de dosagem de liberação sustentada de acordo com a invenção podem ainda incluir um ou mais agentes de enchimento, deslizantes, desintegrantes, aglutinantes, ou lubrificantes como ingredientes inativos. Os enchimentos podem estar presentes nas formulações em uma quantidade de 0 a cerca de 85% em peso. Em algumas modalidades, a formulação tem cerca de 50 a cerca de 80%, cerca de 55 a cerca de 75%, ou cerca de 60 a cerca de 70% em peso de material de enchimento. Exemplos não limitativos de agentes de enchimento incluem lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, amido 1500, e lactose anidra, ou combinações das mesmas. Em algumas modalidades, o enchimento compreende celulose microcristali- na, lactose mono-hidratada, ou ambas.

[0017] Os lubrificantes podem estar presentes nas formas de dosagem da invenção em uma quantidade de 0 a cerca de 5% em peso. Exemplos não limitativos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, ácido esteárico (estearina), óleo hidrogenado, polietileno glicol, es- tearil fumarato de sódio, e beenato de gliceril. Em algumas modalidades, as formulações incluem estearato de magnésio, ácido esteárico, ou ambos.

[0018] Os deslizantes podem estar presentes nas formas de dosagem da invenção em uma quantidade de 0 a cerca de 5% em peso. Exemplos não limitativos de agentes de deslizamento incluem o talco, dióxido de silício coloidal, e amido de milho. Em algumas modalidades, o agente deslizante é o dióxido de silício coloidal.

[0019] Os desintegrantes podem estar presentes nas formas de dosagem da invenção em uma quantidade de 0 a cerca de 10% em peso. Exemplos não limitativos de desintegrantes incluem croscarme- lose de sódio, crospovidona, amido, celulose, e hidroxipropilcelulose de baixa substituição. A croscarmelose de sódio é um desintegrante preferencial.

[0020] Agentes de revestimento de película podem estar presentes em uma quantidade de 0 a cerca de 5% em peso. Os exemplos não limitativos ilustrativos de agentes de revestimento de película de revestimento à base incluem hipromelose ou álcool polivinílico com dióxido de titânio, talco e, opcionalmente, corantes disponíveis em vários sistemas de revestimento completos disponíveis comercialmente.

[0021] Em algumas modalidades, a forma de dosagem da invenção inclui uma formulação de liberação sustentada compreendendo cerca de 12,2% de fosfato de ruxolitinib, cerca de 20% de hidroxipropil metilcelulose, cerca de 64,3% de enchimento, de cerca de 2,5% de lubrificante e cerca de 1% deslizante, todos em peso.

[0022] Em algumas modalidades, a forma de dosagem da invenção inclui uma formulação de liberação sustentada compreendendo cerca de 12,2% de fosfato de ruxolitinib, cerca de 22% de hidroxipropil metilcelulose, cerca de 62,3% de enchimento, cerca de 2,5% de lubrificante e cerca de 1% deslizante, todos em peso.

[0023] Em algumas modalidades, a forma de dosagem da invenção inclui uma formulação de liberação sustentada, tal como estabelecido abaixo.

[0024] Em algumas modalidades, a forma de dosagem da invenção inclui uma formulação de liberação sustentada, tal como estabelecido abaixo.

[0025] Em algumas modalidades, a forma de dosagem da invenção inclui uma formulação de liberação sustentada, tal como estabelecido abaixo

[0026] Tal como aqui utilizado, o termo "forma de dosagem" pretende referir-se a uma unidade fisicamente discreta de formulação de liberação sustentada da invenção a ser administrada a um paciente. Exemplos de formas de dosagem incluem comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, e outros semelhantes, contendo qualquer uma das formulações de liberação sustentada aqui descritas. As formas de dosagem podem ainda incluir revestimentos farmaceuticamente aceitável, pigmentos, ou corantes.

[0027] As formas de dosagem da presente invenção contêm uma formulação de liberação sustentada que resulta na liberação relativamente lenta de ruxolitinib administrada uma vez, caracterizada por determinados parâmetros farmacocinéticos diferentes daqueles de uma formulação de liberação imediata. As formas de dosagem de liberação sustentada de acordo com a invenção podem minimizar picos potencialmente prejudiciais nas concentrações plasmáticas de droga que estão associadas com formulações de liberação imediata, e podem ajudar a proporcionar níveis de plasma contínuo, estável e terapeutica- mente eficazes da droga. As formas de dosagem da invenção podem ser administradas a um paciente humano, conforme necessário para a eficácia terapêutica contra a doença a ser tratada, por exemplo, uma vez por dia.

[0028] Em algumas modalidades, as formas de dosagem da invenção são administradas a pacientes em jejum. Tal como aqui utilizado, "jejum" significa, em referência a um paciente humano ou sujeito, aquele paciente ou indivíduo que não ingeriu alimentos ou bebidas (exceto água) durante pelo menos 3 horas antes da dosagem. Em algumas modalidades, os pacientes são submetidos a jejum durante pelo menos 10 horas antes da dosagem.

[0029] Em outras modalidades, as formas de dosagem da invenção são administradas a pacientes humanos ou sujeitos sem jejum. Biodisponibilidade de ruxolitinib é alta (por exemplo, cerca de 70-80%) e nenhum efeito alimentar foi observado em formas de dosagem de liberação imediata. Assim, acredita-se que a farmacocinética da ruxoli- tinib administrado como uma forma de dosagem de liberação sustentada não seja significativamente diferente em pacientes em jejum e sem jejum.

[0030] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma concentração plasmática máxima (Cmax) de ruxolitinib de cerca de 700 nM ou menos.

[0031] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma concentração plasmática máxima (Cmax) de ruxolitinib de cerca de 600 nM ou menos.

[0032] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma concentração plasmática máxima (Cmax) de ruxolitinib de cerca de 500 nM ou menos.

[0033] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma concentração plasmática máxima (Cmax) de ruxolitinib de cerca de 400 nM ou menos.

[0034] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma concentração plasmática de pico média (Cmax) de ruxo- litinib de cerca de 200 a cerca de 700 nM.

[0035] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma concentração plasmática de pico média (Cmax) de ruxo- litinib de cerca de 200 a cerca de 600 nM.

[0036] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma concentração plasmática de pico média (Cmax) de ruxo- litinib de cerca de 300 a cerca de 500 nM.

[0037] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma concentração plasmática de pico média (Cmax) de ruxo- litinib de cerca de 300 a cerca de 400 nM.

[0038] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta um tempo médio significativo para atingir a concentração plas- mática no pico (Tmax) de ruxolitinib de cerca de 1,5 horas ou mais.

[0039] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em um tempo médio significativo para atingir a concentração plasmática no pico (Tmax) de ruxolitinib de cerca de 1,5 horas a cerca de 5 horas.

[0040] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em um tempo médio significativo para atingir a concentração plasmática no pico (Tmax) de ruxolitinib de cerca de 2 horas até cerca de 4 horas.

[0041] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma proporção de concentração plasmática de pico média (Cmax) para a concentração plasmática média de 12 horas (C12h) de ru- xolitinib de cerca de 10 ou menos.

[0042] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma proporção de concentração plasmática de pico média (Cmax) para a concentração plasmática média de 12 horas (C12h) de ru- xolitinib de cerca de 6 ou menos.

[0043] Em algumas modalidades, a administração da forma de do- sagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma proporção de concentração plasmática de pico média (Cmax) para a concentração plasmática média de 12 horas (C12h) de ru- xolitinib de cerca de 5 ou menos.

[0044] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma proporção de concentração plasmática de pico média (Cmax) para a concentração plasmática média de 12 horas (C12h) de ru- xolitinib de cerca de 4 ou menos.

[0045] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma proporção de concentração plasmática de pico média (Cmax) para a concentração plasmática média de 12 horas (C12h) de ru- xolitinib de cerca de 1 a 10.

[0046] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma proporção de concentração plasmática de pico média (Cmax) para a concentração plasmática média de 12 horas (C12h) de ru- xolitinib de cerca de 2 a 7.

[0047] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma meia-vida (t1/2) de entre cerca de 3,5 horas a cerca de 11 horas.

[0048] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em uma meia-vida (t1/2) de cerca de 4 horas até cerca de 8 horas.

[0049] Em algumas modalidades, a administração de uma dose única de uma forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em biodisponibilidade média (AUC0-„) de ruxolitinib de pelo menos cerca de 3000 nM*h.

[0050] Em algumas modalidades, a administração de uma dose única de uma forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em biodisponibilidade média (AUC0-„) de ruxolitinib de pelo menos cerca de 3500 nM*h.

[0051] Em algumas modalidades, a administração de uma dose única de uma forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em biodisponibilidade média (AUC0-„) de ruxolitinib de cerca de 3000 a cerca de 4000 nM*h.

[0052] Em algumas modalidades, a administração de uma dose única de uma forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em biodisponibilidade média (AUC0-„) de ruxolitinib de cerca de 3100 a cerca de 3800 nM*h.

[0053] Em algumas modalidades, a forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção tem uma biodisponibilidade relativa média com base na AUC de cerca de 65% a cerca de 110% ou cerca de 75% a cerca de 95% em relação a uma formulação de liberação imediata compreendendo a mesma quantidade de ruxolitinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em pacientes. AUC pode ser, por exemplo, AUC0-„ (por exemplo, para uma dose única) ou AUC0-t em que t é um tempo especificado.

[0054] Tal como aqui utilizado, "média", quando precedendo um valor de farmacocinética (por exemplo, significa Cmax) representa a média aritmética do valor médio da farmacocinética feita a partir de uma população de pacientes, a menos que especificado de outra forma.

[0055] Tal como aqui utilizado, "Cmax" significa a concentração máxima observada no plasma.

[0056] Tal como aqui utilizado, "C12h" refere-se à concentração medida no plasma em 12 horas a partir da administração.

[0057] Tal como aqui utilizado, "Tmax" refere-se ao tempo em que se observa a concentração plasmática sanguínea no pico.

[0058] Tal como aqui utilizado, "T1/2" refere-se ao tempo no qual a concentração plasmática é metade da máxima observada.

[0059] Tal como aqui utilizado, "AUC" refere-se à área sob a curva de concentração plasmática-tempo, que é uma medida da biodisponi- bilidade total.

[0060] Tal como aqui utilizado, "AUC0-~ "refere-se à área sob a curva de concentração plasmática-tempo extrapolada ao infinito.

[0061] Tal como aqui utilizado, "AUC0-t" refere-se à área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 até ao último ponto de tempo com uma concentração plasmática quantificável, geralmente cerca de 12-36 horas.

[0062] Tal como aqui utilizado, "AUC0-T" refere-se à área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo 0 a hora da próxima dose.

[0063] Tal como aqui utilizado, "Cl/F" refere-se a depuração oral.

[0064] As formas de dosagem de liberação sustentada de acordo com a invenção têm certas vantagens sobre as formas de dosagem de liberação imediata. A manutenção de níveis plasmáticos terapeutica- mente eficazes, estáveis de ruxolitinib proporcionada pelas formas de dosagem de liberação sustentada de acordo com a invenção permite a dosagem reduzida, tal como fazendo apenas uma vez por dia, em oposição a duas ou mais vezes para formas de liberação imediata. A dosagem reduzida pode ajudar com a adesão do paciente em seu regime de tratamento.

[0065] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um humano resulta em um nível de plasma terapeuticamente eficaz de ruxolitinib para, pelo menos, cerca de 8 horas, pelo menos, cerca de 10 horas, pelo menos, cerca de 12 horas, pelo menos cerca de 18 , ou pelo menos cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a forma de dosagem de liberação sustentada da invenção mantém um nível no plasma entre cerca de 75 e cerca de 500 nM para pelo menos cerca de 8 horas, pelo menos, cerca de 12 horas, ou pelo menos cerca de 18 horas. Em algumas modalidades, a forma de dosagem de liberação sustentada da invenção mantém um nível no plasma entre cerca de 100 e cerca de 400 nM para pelo menos cerca de 6 horas ou, pelo menos, cerca de 8 horas.

[0066] Uma vantagem adicional da forma de dosagem de liberação sustentada (por exemplo, contendo 25 mg de fosfato de ruxolitinib em uma base de base livre) inclui uma redução nos efeitos colaterais indesejáveis associados à trombocitopenia e anemia, enquanto mantém a eficácia terapêutica comparável com uma liberação imediata no regime de dosagem, por exemplo, 15 mg ou 20 mg duas vezes por dia. Não era previsível que uma formulação de liberação sustentada de ambos ruxolitinib poderia manter a eficácia terapêutica e reduzir significativamente os efeitos secundários indesejáveis associados à trom- bocitopenia ou níveis baixos de hemoglobina. Os dados clínicos relativos à eficácia e efeitos secundários em pacientes com mielofibrose para ambas as dosagens de liberação sustentada e de liberação imediata são comparados nos Exemplos.

[0067] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um ser humano uma vez por dia durante, pelo menos, 16 semanas resulta em um decréscimo significativo na contagem de plaquetas de base média de não mais do que cerca de 100 x 109/L, não mais do que cerca de 80 x 109/L, não mais do que cerca de 60 x 109/L, ou não mais do que cerca de 40 x 109/L.

[0068] Em algumas modalidades, a administração da forma de do- sagem de liberação sustentada da presente invenção a um ser humano uma vez por dia durante, pelo menos, 16 semanas resulta em um decréscimo significativo na contagem de plaquetas em base média de entre cerca de 0 x 109/L e cerca de 100 x 109/L, entre cerca de 30 x 109/L e cerca de 80 x 109/L, ou entre cerca de 50 x 109/L e cerca de 70 x 109/L.

[0069] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um ser humano uma vez por dia durante, pelo menos, 16 semanas resulta em um decréscimo significativo nos níveis de hemoglobina basal médio (Hgb) de não mais do que cerca de 15 g/L, no máximo, cerca de 10 g/L, não mais do que cerca de 8 g/L, ou não mais do que cerca de 6 g/L.

[0070] Em algumas modalidades, a administração da forma de dosagem de liberação sustentada da presente invenção a um ser humano uma vez por dia durante, pelo menos, 16 semanas resulta em um decréscimo significativo nos níveis de hemoglobina basal médio (Hgb) de cerca de 0 a cerca de 15 g/L, cerca de 5 a cerca de 15 g/L, cerca de 2 a cerca de 12 g/L, ou cerca de 5 a cerca de 12 g/L.

[0071] Em algumas modalidades, a contagem de plaquetas e os níveis de hemoglobina são medidos em pacientes que não receberam transfusões de sangue durante o período de tratamento.

[0072] O valor médio da linha de base na contagem de plaquetas e os níveis médios de hemoglobina da linha de base são tipicamente medidos antes do início do tratamento.

[0073] Deve notar-se que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidos em combinação em um única modalidade (enquanto as modalidades destinam-se a ser combinadas como se escritas na forma multiplicadamente dependente). Inversamente, várias características da invenção que são, para brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer sub-combinação adequada.

Métodos

[0074] Outro aspecto da presente invenção diz respeito a métodos de tratamento de uma doença associada a JAK ou distúrbio em um indivíduo (por exemplo, paciente), administrando ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma forma de dosagem de liberação sustentada da invenção. Uma doença associada a JAK pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que está diretamente ou indiretamente ligada a expressão ou a atividade da JAK, incluindo sobre- expressão e/ou os níveis de atividade anormais. Uma doença associada a JAK pode também incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que pode ser prevenida, melhorada, ou curada por modulação da ati-vidade de JAK.

[0075] Exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças que envolvem o sistema imune incluindo, por exemplo, rejeição de órgãos transplantados (por exemplo, rejeição de aloenxertos e doença de enxerto versus hospedeiro).

[0076] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças autoimunes, tais como esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, artrite psoriática, diabetes do tipo I, lúpus, psoríase, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, miastenia gravis, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, distúrbios da tiroide autoimunes, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), e semelhantes. Em algumas modalidades, a doença autoi- mune é uma doença autoimune da pele bolhosa, tais como pênfigo vulgaris (PV) ou o penfigoide bolhoso (BP).

[0077] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem condições alérgicas, tais como asma, alergias alimentares, dermatite eczematosa, dermatite de contato, dermatite atópica (eczema atrópi- ca), e rinite. Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças virais, tais como vírus de Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, Varicela-Zoster (VZV) e vírus de papiloma humano (HPV).

[0078] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças associadas à renovação de cartilagem, por exemplo, artrite gotosa, séptica ou artrite infecciosa, artrite reativa, distrofia simpático- reflexa, algodistrofia, síndrome de Tietze, atropatia costal, osteoartrite endemica deformans, doença Mseleni, doença Handigodu, degeneração resultante de fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, esclero- dermia, ou espondilite anquilosante.

[0079] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem malformações de cartilagem congênitas, incluindo condrólise hereditária, condrodisplasias, e pseudocondrodisplasias (por exemplo, microtia, enotia e condrodisplasia metafiseal).

[0080] Outros exemplos de doenças ou condições associadas a JAK incluem doenças da pele tais como a psoríase (por exemplo, pso- ríase vulgaris), dermatite atópica, erupções cutâneas, irritação da pele, sensibilização da pele (por exemplo, dermatite de contato ou dermatite de contato alérgica). Por exemplo, certas substâncias incluindo alguns medicamentos quando aplicados topicamente podem causar sensibilização da pele. Em algumas modalidades, a co-administração ou administração sequencial de pelo menos um inibidor de JAK da invenção conjuntamente com o agente causador de sensibilização indesejado pode ser útil no tratamento de tal sensibilização ou dermatite indeseja- da. Em algumas modalidades, o distúrbio da pele é tratado através da administração tópica de pelo menos um inibidor de JAK da presente invenção.

[0081] Em outras modalidades, a doença associada a JAK é câncer, incluindo aqueles caracterizados por tumores sólidos (por exem- plo, câncer da próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer pan- creático, câncer gástrico, câncer da mama, câncer do pulmão, cânceres da cabeça e pescoço, câncer da tiroide, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, leiomiossarcoma uterina, melanoma, etc.), cânceres hematológicos (por exemplo, linfoma, leucemia aguda, tal como leucemia linfoblástica (ALL), leucemia mieloide aguda (AML) ou mieloma múltiplo) e câncer de pele como o linfoma cutâneo de células T (CTCL) e linfoma cutâneo de células B. Exemplos de CTCLs incluem síndrome de Sezary e micose fungoide.

[0082] Em algumas modalidades, os inibidores de JAK descritos aqui, ou em combinação com outros inibidores de JAK, tais como aquelas relatadas em US 11/637.545, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade, podem ser utilizados para tratar cânceres associados com a inflamação. Em algumas modalidades, o câncer está associado com a doença inflamatória do intestino. Em algumas modalidades, a doença inflamatória do intestino é a colite ulcerativa. Em algumas modalidades, a doença inflamatória do intestino é a doença de Crohn. Em algumas modalidades, o câncer associado à inflamação é câncer associado a colite. Em algumas modalidades, o câncer associado a inflamação é o câncer do cólon ou câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer é o câncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor do estroma gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma, câncer do intestino delgado, ou câncer retal.

[0083] Doenças associadas a JAK podem incluir ainda aquelas caracterizadas pela expressão de: mutantes JAK2, tais como as que possuem pelo menos uma mutação no domínio de pseudo-quinase (por exemplo, JAK2V617F); mutantes JAK2 que possuem pelo menos uma mutação fora do domínio de pseudo-quinase; Mutantes JAK1; Mutantes JAK3; mutantes de receptor da eritropoietina (R-EPO); ou expressão desregulada de CRLF2.

[0084] Doenças associadas a JAK podem ainda incluir doenças reumáticas (MPDs), tais como policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (TE), mielofibrose primária (PMF), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereo- sinofílica (HES), doença sistêmica de mastócitos (SMCD), e semelhantes. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofi- brose (por exemplo, mielofibrose primária (FMP) ou pós policitemia ve- ra/mielofibrose trombocitemia essencial (Pós-PV/ET MF)). Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é trombocitemia mielo- fibrose pós-essencial (Pós-ET MF). Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose pós-policitemia vera (Pós-PV MF).

[0085] A presente invenção proporciona ainda métodos de tratamento da psoríase ou outras doenças da pele, por administração de uma formulação tópica contendo um composto da invenção.

[0086] Em algumas modalidades, formas de dosagem e de formulação de liberação sustentada aqui descritas podem ser utilizadas para tratar a hipertensão arterial pulmonar.

[0087] Em algumas modalidades, as formulações e formas de dosagem de liberação sustentada aqui descritas podem ser utilizadas para tratar a síndrome de ativação dos mastócitos.

[0088] A presente invenção proporciona ainda um método de tratamento de efeitos secundários dermatológicos de outros produtos farmacêuticos, por administração da forma de dosagem de liberação sustentada da invenção. Por exemplo, numerosos agentes farmacêuticos resultam em reações alérgicas indesejadas que podem se manifestar como erupção acneiforme ou dermatite relacionada. Exemplos de agentes farmacêuticos que possuem tais efeitos secundários indesejáveis incluem drogas anticancerígenas, tais como gefitinib, cetuximab, erlotinib, e semelhantes. A forma de dosagem da invenção pode ser administrada em combinação com (por exemplo, simultaneamente ou sequencialmente) o agente farmacêutico possuindo o efeito colateral indesejável dermatológico.

[0089] As doenças associadas a JAK incluem inflamação e doenças inflamatórias. Doenças inflamatórias do exemplo incluem a sarcoi- dose, doenças inflamatórias do olho (por exemplo, irite, uveíte, esclerite, conjuntivite, ou doença relacionada), doenças inflamatórias das vias respiratórias (por exemplo, o trato respiratório superior, incluindo o nariz e seios nasais tais como a rinite ou sinusite ou o trato respiratório inferior, que inclui bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica, e afins), miopatias inflamatórias, tais como miocardite, e outras doenças inflamatórias. Em algumas modalidades, a doença de inflamação do olho é blefarite.

[0090] As formas de dosagem de liberação sustentada desta invenção podem ainda ser utilizadas para tratar lesões de reperfusão de isquemia ou uma doença ou condição relacionada com um evento inflamatório isquêmico tal como acidente vascular cerebral ou parada cardíaca. As formas de dosagem de liberação sustentada aqui descritas podem ainda ser utilizadas para tratar estado de doença direcionada por endotoxinas (por exemplo, complicações após cirurgia de bypass ou estados crônicos de endotoxinas que contribuem para a insuficiência cardíaca crônica). As formas de dosagem de liberação sustentada aqui descritas podem ainda ser utilizadas para tratar a anorexia, caquexia, ou fadiga, tal como aquela resultante de ou associada com o câncer. As formas de dosagem de liberação sustentada aqui descritas podem ainda ser usadas para tratar a restenose, esclero- dermite, ou fibrose. As formas de dosagem de liberação sustentada aqui descritas podem ainda ser utilizadas para tratar condições associadas a hipoxia ou astrogliose, tais como, por exemplo, retinopatia diabética, câncer, ou neurodegeneração. Ver, por exemplo, Dudley, CA et al. Biochem. J. 2005, 390 (Pt 2): 427-36 e Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004, 279 (19): 19936-47. Epub 2004 Mar 2, ambas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. As formas de dosagem de liberação sustentada aqui descritas podem ser utilizadas para tratar a doença de Alzheimer.

[0091] As formas de dosagem de liberação sustentada aqui descritas podem ainda ser usadas no tratamento de outras doenças inflamatórias, tais como a síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e choque séptico.

[0092] As formas de dosagem de liberação sustentada aqui descritas podem ainda ser utilizadas no tratamento da gota e o aumento do tamanho da próstata, devido a, por exemplo, hipertrofia benigna da próstata ou hiperplasia prostática benigna.

[0093] Outras doenças associadas a JAK incluem doenças de reabsorção óssea, tais como osteoporose, osteoartrite. A reabsorção óssea podem também ser associada com outras condições, tais como o desequilíbrio hormonal e/ou terapia hormonal, doença autoimune (por exemplo, sarcoidose óssea), ou câncer (por exemplo, mieloma). A redução da reabsorção do osso devido aos inibidores de JAK pode ser de cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, ou cerca de 90%.

[0094] Em algumas modalidades, formas de dosagem de liberação sustentada aqui descritas podem ainda ser utilizadas para tratar um distúrbio do olho seco. Tal como aqui utilizado, "distúrbio do olho seco" pretende englobar os estados de doença resumidos em um recente relatório oficial do Dr Eye Workshop (DEWS), que definiu como olho seco "uma doença multifatorial das lágrimas e da superfície ocular que resulta em sintomas de desconforto, perturbação visual, e instabilidade do filme lacrimal, com danos potenciais para a superfície ocular. É a- companhada por um aumento da osmolaridade do filme lacrimal e inflamação da superfície ocular" Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 April 2007, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, o distúrbio do olho seco é selecionado a partir do olho seco deficiente em lágrima aquosa (ADDE) ou distúrbio do olho seco por evaporação, ou combinações adequadas dos mesmos. Em algumas modalidades, o distúrbio de olho seco é a síndrome de olho seco de Sjogren (SSDE). Em algumas modalidades, o distúrbio do olho seco é síndrome do olho seco não Sjogren (NSSDE).

[0095] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de conjuntivite, uveíte (incluindo uveíte crônica), coriodite, retinite, ciclite, esclierite, episclerite, ou irite; tratar inflamação ou dor relacionada com o transplante de córnea, LASIK (queratomileu- se assistida por laser in situ), queractomia fotofreativa, ou LASEK (queratomileuse assistida por laser subepitelial); inibindo a perda da acuidade visual relacionada a transplante de córnea, LASIK, querato- tomia fotorefrativa, ou LASEK; ou inibição de rejeição de transplantes em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0096] Adicionalmente, as formas de dosagem de liberação sustentada de acordo com a invenção, opcionalmente em combinação com outros inibidores de JAK, tais como aquelas relatadas em US 11/637.545, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade, podem ser utilizados para tratar a disfunção ou falha respiratória associada com infecção viral, tais como a gripe e SARS.

[0097] Tal como aqui utilizado, o termo "indivíduo", "sujeito" ou "paciente", refere-se a um ser humano, que pode estar em jejum ou não jejum, quando a forma de dosagem da invenção é administrada.

[0098] Tal como aqui usado o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são, dentro do escopo do juízo médico, são adequados para contatar os seres humanos sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica e outras complicações de problemas compatíveis com uma razão razoável de benefício/risco.

[0099] Tal como aqui utilizado, o termo "tratar" ou "tratamento" refere-se a um ou mais de (1) prevenir a doença; por exemplo, prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas ainda não sofre ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença; (2) inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, parar o posterior desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia); e (3) melhoramento da doença; por exemplo, melhoramento de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, inversão da patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuir a gravidade da doença.

Terapias de Combinação

[00100] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como, por exemplo, agentes quimioterápicos, agentes anti-inflamatórios, es- teroides, imunossupressores, bem como Bcr-Abl, Flt-3, inibidores de quinase RAF e FAK, tais como, por exemplo, aqueles descritos no documento WO 2006/056399, o qual é aqui incorporado por referência na sua totalidade, ou outros agentes podem ser utilizados em combinação com as formas de dosagem de liberação sustentada aqui descritas para o tratamento de doenças associadas a JAK, distúrbios ou condições. O um ou mais agentes adicionais farmacêuticos podem ser administrados a um paciente simultânea ou sequencialmente.

[00101] Quimioterápicos exemplares incluem inibidores de proteos- somas (por exemplo, bortezomib), talidomida, revlimid, e agentes que danificam o DNA, tais como melfalano, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etoposídeo, carmustina, e semelhantes.

[00102] Esteroides exemplares incluem coriticosteroids, como a de- xametasona ou prednisona.

[00103] Exemplos de inibidores de Bcr-Abl incluem os compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, dos gêneros e espécies descritos na Patente US 5.521.184, WO 04/005281 e US 60/578.491, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

[00104] Exemplos adequados de inibidores de Flt-3 incluem compostos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como divulgado em WO 03/037347, WO 03/099771, e WO 04/046120, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

[00105] Inibidores da RAF adequados exemplares incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como os descritos em WO 00/09495 e WO 05/028444, ambos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.

[00106] Inibidores de FAK adequados exemplares incluem compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tal como divulgado em WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, e WO 01/014402, todos os quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.

[00107] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos da invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais de outros inibidores da quinase, incluindo o imatinib, particularmente para o tratamento de pacientes resistentes ao imatinib ou outros inibidores da quinase.

[00108] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de JAK da invenção podem ser utilizados em combinação com um agente quimio- terápico no tratamento do câncer, tal como mieloma múltiplo, e pode melhorar a resposta ao tratamento, em comparação com a resposta ao agente quimioterápico sozinho, sem exacerbação dos seus efeitos tóxicos. Exemplos de agentes farmacêuticos adicionais utilizados no tratamento de mieloma múltiplo, por exemplo, podem incluir, entre outros, melfalano, melfalano e prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona, e Velcade (bortezomib). Além disso os agentes adicionais utilizados no tratamento de mieloma múltiplo incluem inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK quinase. Efeitos aditivos ou sinérgicos resultados desejáveis são a combinação de um inibidor de JAK da presente invenção com um agente adicional. Além disso, a resistência de células de mie- loma múltiplo de agentes, tais como dexametasona podem ser reversíveis por tratamento com um inibidor de JAK da presente invenção. Os agentes podem ser combinados com os presentes compostos em uma forma de dosagem única ou contínua, ou os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente como formas de dosagem separadas.

[00109] Em algumas modalidades, um corticosteroide tal como a dexametasona é administrada a um paciente em combinação com pelo menos um inibidor de JAK, onde a dexametasona é administrada de forma intermitente em oposição à continuamente.

[00110] Em algumas outras modalidades, as combinações de formas de dosagem de liberação sustentada com outros agentes terapêuticos podem ser administradas a um paciente antes de, durante e/ou depois de um transplante de medula óssea ou transplante de células-tronco.

[00111] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é acetonida de fluocinolona (Retisert®), ou rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon).

[00112] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é a ciclosporina (Restasis®).

[00113] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um corticosteroide. Em algumas modalidades, o corticosteroide é tri- amcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona, ou flumetolona.

[00114] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado de entre Dehydrex™ (Holles Labs), Civamida (OPKO), hi- aluronato de sódio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Siriom Therapeutics), ARG101 (T) (testosterona , Argentis), AGR1012 (P) (Argentis), Ecabet sódico (Senju-Ista), gefarnato (San- ten), ácido 15-(s)-hidroxieicosatetraenoico (15 (S) -HETE), cevilemina, doxiciclina (Alty-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxi- tetraciclina (Duramicina, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S, 3S, 4R, 5R)- 3,4-di-hidroxi-5-[6-[(3-iodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-2-oxolano- carbamil, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 ou LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX- 10045 (análogo sintético de re- solvina, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (De011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (Universidade da Pensilvânia e da Universidade de Temple), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), loteprednol etabonato, rituximab, diquafosol tetrasódio (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato de sódio, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), tocilizumabe, gemcitabina, oxaliplatina, L-asparaginase, ou talidomida.

[00115] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente anti-angiogênico, agonista colinérgico, modulador do receptor TRP-1, um bloqueador do canal de cálcio, um secretagogo de mu- cina, estimulante MUC1, um inibidor da calcineurina, um corticosteroi- de, um agonista do receptor de P2Y2, uma agonista do receptor mus- carínico, um inibidor de mTOR, um outro inibidor de JAK, Bcr-Abl inibidor da quinase, inibidor de Flt-3 quinase, inibidor de RAF quinase e inibidor de FAK quinase tal como, por exemplo, aqueles descritos no documento WO 2006/056399, o qual é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um derivado de tetraciclina (por exemplo, minociclina ou doxi- clina). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional se liga à FKBP12.

[00116] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente de alquilação de DNA ou agente de ligação cruzada; um agente anti-metabólito/desmetilação (por exemplo, 5-fluorouracila, ca- pecitabina ou azacitidina); uma terapia anti-hormonal (por exemplo, antagonistas do receptor de hormônio, SERMs, ou inibidor de aromo- tase); um inibidor mitótico (por exemplo, vincristina ou paclitaxel); um inibidor da topoisomerase (I ou II) (por exemplo, a mitoxantrona e irino- tecano); um indutor apoptótico (por exemplo ABT-737); uma terapia de ácido nucleico (por exemplo, antissenso ou RNAi); ligandos de receptores nucleares (por exemplo, agonistas e/ou antagonistas: ácido alltrans retinóico ou bexaroteno); agentes de direcionamento epigenético, tais como os inibidores da histona desacetilase (por exemplo vorinos- tat), agentes de hipometilação (por exemplo, decitabina); reguladores de estabilidade da proteína, tais como inibidores de Hsp90, ubiquitina e/ou conjugação tipo ubiquitina moléculas dedesconjugação; ou um inibidor de EGFR (erlotinib).

[00117] Em algumas modalidades, os agentes terapêuticos adicio- nais são gotas para os olhos demulcentes (também conhecidos como "lágrimas artificiais"), que incluem, entre outros, composições que contêm álcool polivinílico, hidroxipropil metilcelulose, glicerina, polietileno- glicol (por exemplo, PEG400), ou carboximetil celulose. As lágrimas artificiais podem ajudar no tratamento do olho seco, compensando o reduzido umedecimento e capacidade lubrificante do filme lacrimal. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é uma droga mucolítica, tais como N-acetil-cisteína, que podem interagir com as mucoproteínas e, portanto, diminuir a viscosidade da película lacrimal.

[00118] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional inclui um antibiótico, antiviral, anti-fúngico, anestésico, agentes anti- inflamatórios, incluindo esteroides e anti-inflamatórios não esteroides, e agentes antialérgicos. Exemplos de medicamentos adequados incluem aminoglicosídeos tais como amicacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina, e canamicina; fluoroquinolonas, como a ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina e enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloran- fenicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; bacitracina; vancomi- cina; tetraciclinas; rifampina e seus derivados ("rifampinas"); cicloseri- na; beta-lactâmicos; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosi- na; natamicina; miconazol; cetoconazol; corticosteroides; diclofenaco; flurbiprofeno; ketorolac; suprofeno; cromolin; lodoxamida; levocabasti- na; nafazolina; antazolina; feniramina; ou antibiótico azalido.

[00119] A invenção será descrita em maiores detalhes por meio de exemplos específicos. Os exemplos seguintes são oferecidos para fins ilustrativos, e não se destinam a limitar a invenção de qualquer maneira. Os especialistas na técnica reconhecerão facilmente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados.

EXEMPLOS Exemplo 1 Formulações de liberação sustentada e liberação imediata de fosfato de Ruxolitinib Formulação SR-2

[00120] Uma formulação de liberação sustentada de 25 mg de fosfato de ruxolitinib foi preparada de acordo com o protocolo seguinte. Os componentes da formulação são apresentados na Tabela 1a. As percentagens são em peso. Tabela 1a

a com base na base livre, fator de conversão para o sal de fosfato de base livre é 0,7575. Protocolo Etapa 1. Adicionar celulose microcristalina, fosfato de ruxolitinib, lactose mono-hidratada, e hipromeloses a um misturador adequado e misturar. Etapa 2. Transferir a mistura da Etapa 1 para um granulador adequado e misturar. Etapa 3. Adicionar a água purificada, enquanto se mistura. Etapa 4. Triar os grânulos molhados da Etapa 3. Etapa 5. Transferir os grânulos da Etapa 4 em um secador adequado e secar até LOD não ser mais do que 3%. Etapa 6. Triar os grânulos da Etapa 5. Etapa 7. Misturar o dióxido de silício coloidal com grânulos da Etapa 6 em um misturador apropriado. Etapa 8. Misturar ácido esteárico e estearato de magnésio com a mistura na Etapa 7 e continuar a misturar. Etapa 9. Comprimir a mistura final da Etapa 8 em uma prensa de comprimidos rotativa adequada.

Formulação SR-1

[00121] Uma formulação de liberação sustentada de 25 mg alternativa de fosfato de ruxolitinib foi preparada como descrito abaixo. Os componentes da formulação são fornecidos na Tabela 1b. As percentagens são em peso. Tabela 1b

a com base na base livre, fator de conversão para o sal de fosfato de base livre é 0,7575. Protocolo Etapa 1. Adicionar celulose microcristalina, fosfato de ruxolitinib, lactose mono-hidratada, e hipromeloses para um misturador adequado e misturar. Etapa 2. Transferir a mistura da Etapa 1 para um granulador adequado e misturar. Etapa 3. Adicionar a água purificada, enquanto se mistura. Etapa 4. Triar os grânulos molhados da Etapa 3. Etapa 5. Transferir os grânulos da Etapa 4 em um secador adequado e seco até LOD não ser mais do que 3%. Etapa 6. Triar os grânulos da Etapa 5. Etapa 7. Misturar o dióxido de silício coloidal com grânulos da Etapa 6 em um misturador apropriado. Etapa 8. Misturar ácido esteárico e estearato de magnésio com a mistura na Etapa 7 e continuar a misturar. Etapa 9. Comprimir a mistura final da Etapa 8 em uma prensa de comprimidos rotativa adequada.

Formulação C - Liberação Imediata

[00122] Formas de dosagem de liberação imediata de fosfato de ru- xolitinib podem ser obtidas comercialmente em doses de 5, 10, 15, 20 e 25 mg como o medicamento Jakafi® (fosfato ruxolitinib (comprimidos)) (NDA no. N202192). As formas de dosagem comercialmente disponíveis são as mesmas utilizadas no estudo COMFORT-1 de Fase 3 e COMFORT-II.

Exemplo 2 Estudo de Biodisponibilidade da formulação de liberação sustentada

[00123] Um estudo de biodisponibilidade relativa a formulações de liberação sustentada e imediata de fosfato de ruxolitinib foi realizado em voluntários adultos saudáveis. Sujeitos em jejum receberam uma dose oral única de formulação de liberação imediata (25 mg, ver Exemplo 1) ou uma dose oral única de formulação de liberação sustentada (25 mg, ver Exemplo 1). As concentrações plasmáticas de ruxoli- tinib foram medidas e comparadas na Figura 1. A Tabela 2a fornece dados de farmacocinética comparativa (PK). Tabela 2a*

*Valores de PK são fornecidos como média ± SD e média geométrica

Descrição do Estudo de Biodisponibilidade

[00124] Este estudo foi realizado para avaliar o desempenho de farmacocinética de duas formulações de liberação sustentada de fosfato de ruxolitinib (SR) em comparação com comprimidos de liberação imediata de fosfato de ruxolitinib (IR). O estudo foi realizado como um estudo de 3 períodos em que cada sujeito recebeu os comprimidos de IR, comprimidos de SR-1 e comprimidos SR-2, todos em estado de jejum. Todos os tratamentos foram administrados como uma dose única de um comprimido em. Nove sujeitos saudáveis incluídos neste estudo receberam comprimidos de IR no período 1, e 8 sujeitos continuaram no estudo foram randomizados em 2 sequências para receber comprimidos SR-1 e SR-2 no período 2 e Período 3.

[00125] Os nove sujeitos incluídos no estudo receberam uma única dose de comprimidos IR, comprimidos SR-1 e comprimidos SR-2, de acordo com o programa de distribuição aleatória (ver Tabela 2b). A dosagem foi administrada por via oral, após pelo menos 10 horas de jejum durante a noite, e uma refeição padronizada foi servida aproximadamente 3 horas após a administração. Foi instituído um período de limpeza de 7 dias (não inferior a 5 dias) entre os períodos de tratamento.

[00126] As amostras de sangue para determinação das concentrações plasmáticas de ruxolitinib foram coletadas em 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 e 36 horas após a dose usando top tubos la- vander top (K2EDTA) Vacutainer®. Não foram coletadas amostras para a determinação das concentrações urinárias de ruxolitinib. Tabela 2b. Programa de distribuição aleatória para Estudos

* Sujeito retirado do estudo antes do inívio do Período 2

[00127] As amostras de plasma e urina foram enviadas para Incyte Corporation para a determinação das concentrações de ruxolitinib. As amostras de plasma foram ensaiadas por métodos validados, GLP, de LC/MS/MS com um intervalo linear de 1 a 1000 nM.

[00128] Todas as amostras de sangue para PK foram coletadas dentro de 5 minutos de seu horário programado, e, portanto, os tempos de programação em relação ao tempo de administração da dose foram utilizados para análises de toda farmacocinética.

[00129] Métodos farmacocinéticos não compartimentados padrões foram utilizados para analisar os dados de concentração de plasma ruxolitinib usando Phoenix WinNonlin versão 6.0 (Pharsight Corporati on, Mountain View, CA). Assim, Cmax e Tmax foram tiradas diretamente dos dados de concentração plasmática observados. O tempo de atraso de absorção (Tlag) foi definido como o tempo de amostragem imediatamente anterior que corresponde à primeira concentração mensurável (não zero). A constante de velocidade de fase terminal de disposição (Àz) foi estimada usando uma regressão log linear dos dados de concentração na fase de disposição terminal, e t1/2 foi estimada como ln(2)/Àz .AUC0-t foi estimada utilizando a regra trapezoidal linear para concentrações crescentes e a regra log-trapezoidal para concentrações decrescentes, e o total de AUC0-„ foi calculado como AUC0-t + Ct/Àz A depuração da dose oral (Cl/F) foi estimada como sendo Do- se/AUC0-„, e o volume de fase terminal de distribuição (Vz/F) foi estimado como sendo Dose/[AUC0-„*Àz].

[00130] Os parâmetros farmacocinéticos log-transformados foram comparados entre os tratamentos, utilizando um ANOVA de fator-2 com o fator fixo para o tratamento e fator aleatório para sujeito. A bio- disponibilidade relativa da administração em jejum das formulações SR (tratamentos de teste) em comparação com a administração em jejum dos comprimidos IR (tratamento de referência) foi estimada usando a biodisponibilidade relativa média geométrica e intervalo de confiança de 90% para Cmax, AUC0-t e AUC0-„, os quais foram calculados a partir das médias ajustadas (médias dos quadrados mínimos) da ANOVA. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS versão 9.1 (SAS Institute, Inc., Cary, NC).

Exemplo 3 Ensaio Clínico de Liberação Sustentada

[00131] Um ensaio clínico de Fase 2 foi realizado cabo em pacientes com mielofibrose (MF). Um total de 41 indivíduos foi incluído, e volume do baço e avaliação total dos sintomas foram obtidos no início do estudo. Os comprimidos de formulação de liberação sustentada SR-2 (ver Exemplo 1) foram administrados a pacientes em jejum. Todos os pacientes foram tratados com doses de 25 mg uma vez ao dia durante 8 semanas. Após 8 semanas, dependendo da resposta clínica, o investigador poderia (a) manter a mesma dose do SR-2, (b) aumentar a dose para 50 mg uma vez por dia, (c) aumentar a dose para doses alternadas de 25 mg e 50 mg, administradas uma vez por dia, ou o (d) trocar para o tratamento com a formulação de liberação imediata.

[00132] Dados referentes ao volume do baço e avaliação total dos sintomas são fornecidos nas Figuras 2 e 3, juntamente com dados comparativos relativos ao estudo Estudo COMFORT-1 onde pacientes foram tratados apenas com a formulação de liberação imediata. Veja o Exemplo A a seguir para obter detalhes sobre Estudo COMFORT-1. Como pode ser visto nas Figuras 2 e 3, o tratamento com a formulação de liberação sustentada de 25 mg foi quase tão eficaz como a formulação de liberação imediata no estudo COMFORT-I. Percentagens de respondedores de volume do baço em COMFORT-1 como mostrado na Figura 2 foram de 39,4% e 43,9% em 12 semanas e 24 semanas, respectivamente. O percentual de respondedores de volume do baço no estudo de liberação sustentada na semana 16 foi de 28,9%. Da mesma forma, as percentagens de sintoma de pontuação total em respondedores COMFORT-1 como mostrado na Figura 3 foram 46,3% e 45,9% em 12 semanas e 24 semanas, respectivamente. A percentagem de respondedores de pontuação de sintomas totais no estudo de liberação sustentada, conforme mostrado na Figura 3 foi de 36,8%.

[00133] Os dados relativos para níveis médios de contagem de plaquetas e hemoglobina (Hgb) são apresentados a seguir na Tabela 3, juntamente com dados comparativos do estudo COMFORT-I. Como pode ser visto a partir dos dados, a alteração média da contagem inicial de plaquetas nos pacientes SR foi de cerca de metade do que foi observado em COMFORT-I. Resultados semelhantes são vistos para os níveis de hemoglobina. Os dados são apresentados como média ± SD. Tabela 3

Exemplo 4 Comparação de concentrações plasmáticas de estado estacionário de Ruxolitinib entre formulações SR e IR em pacientes MF

[00134] As concentrações plasmáticas no estado estacionário de ruxolitinib em pacientes com mielofibrose (MF) que receberam doses de repetição de 25 mg são comparadas na Figura 4 entre formulações de liberação sustentada (SR) e liberação imediata (IR). Parâmetros farmacocinéticos comparativos são apresentados a seguir na Tabela 4a. Tabela 4a*

aDo estudo SR descrito no Exemplo 3 bDo estudo IR descrito abaixo (Descrição do estudo aberto em pacientes MF) cDo estudo de dose única descrito no Exemplo 2 (AUC0-Tserá AUC0-„) *Os valores são média ± SD e média geométrica.

Descrição do Estudo Aberto em pacientes MF Descrição Geral

[00135] Este foi um estudo aberto explorando a segurança, tolerabi- lidade e eficácia de ruxolitinib, administrado por via oral para pacientes com mielofibrose primária (PMF) e mielofibrose pós-policitemia ve- ra/trombocitemia essencial (Pós-PV/ET MF). O estudo foi composto de três partes: escalada da dose Parte 1 e expansão, dosagem bid, esquemas de dosagem alternativa Parte 2 (A, B e C), e três grupos de pacientes independentes de Parte 3 (Grupo I, II e III). Oito regimes de dose foram avaliados em três partes. A parte 1 avaliou dois níveis de dose de 25 mg bid e 50 mg bid, Parte 2 estudou cinco regimes de dose de 10 mg bid, 25 mg bid, 25 mg qd, 50 mg qd e 100 mg qd e Parte 3 avaliou seis regimes de dose de 10 mg bid, 15 mg bid, 25 mg bid, 50 mg qd, 100 mg qd e 200 mg qd. Um total de 154 indivíduos foi inscrito; 32 sujeitos incluídos na Parte 1, 29 sujeitos na Parte 2 e 93 sujeitos na Parte 3. Veja a Tabela 4b (qd = uma vez por dia; bid = duas vezes por dia).

[00136] Na Parte 1, as amostras de sangue foram recolhidas para farmacocinética antes da dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 e 9 horas após a dose nos dias 1 e 15 do Ciclo 1 e na pré-dose no dia 1 dos ciclos 2 e 3, usando tubos lavender top (K3EDTA) Vacutainer®. Na Parte 2, as amostras farmacocinéticas foram coletadas no pré-dose, e 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 e 9 horas pós-dose no dia 15 de Ciclo 1 e na pré-dose no dia 1 dos ciclos 2 e 3. Na Parte 3, as amostras foram recolhidas para farma- cocinética antes da dose e 2 horas após a administração da dose da manhã de ruxolitinib no Dia 15 do Ciclo 1 e Dia 1 dos ciclos 2 e 3.

[00137] Dados de concentração de Plasma do Ciclo 1 para os sujeitos na parte 1 e 2 foram utilizados para análise não compartimental, enquanto todos os dados de concentração de plasma foram utilizados para análise de PK de população.

[00138] Após jejum, administração por via oral de primeira dose ou de doses múltiplas de comprimidos de fosfato de ruxolitinib, a droga foi absorvida rapidamente, tipicamente atingindo concentrações plasmáti- cas máximas dentro de 0,3 a 2 horas após a administração, em todos os sujeitos. As concentrações plasmáticas posteriormente diminuíram de um modo monofásico ou bifásico.

[00139] A média de Cmax e AUC aumentou linearmente proporcional à dose de 10 mg a 100 mg. A farmacocinética do ruxolitinib em pacientes MF foi semelhante àquela de voluntários saudáveis.

Descrição detalhada do ensaio clínico

[00140] Este estudo clínico multicêntrico, aberto, não randomizado, de aumento da dose foi conduzido pelo MD Anderson Cancer Center, Houston, TX e Mayo Clinic, em Rochester, MN, de acordo com o Protocolo INCB 18424-251, e 154 pacientes com PMF ou Pós- PV/ET MF foram inscritos e receberam pelo menos uma dose única de acordo com o plano de estudo na Tabela 4b. O estudo foi composto de três partes: Parte 1 escalonamento de dose e coorte de expansão, administração bid, Parte 2- esquemas de dosagem alternativas (A, B e C), e Parte 3 - três grupos de pacientes independentes (Grupo I, II e III) . Horários A, B e C, na Parte 2 foram regimes de dosagem uma vez ao dia (qd), baixo regime de dosagem de 10 mg bid e regime de indu- ção/manutenção, respectivamente. Parte 3 foi estudada em três grupos distintos de pacientes para avaliar adicionalmente a segurança e eficácia de níveis de dose de partida selecionados e para explorar a modificação da dose em uma base de paciente individual conforme apropriado. Dose de manutenção e retirada para segurança foram definidos em termos de contagem de plaquetas e contagem absoluta de neutrófilos (ANC) enquanto provisão para aumento da dose foi dada com base na eficácia inadequada definida pela mudança no tamanho do baço.

[00141] Comprimidos de fosfato de Ruxolitinib (5 e 25 mg) foram administrados como doses orais com água em ambiente ambulatorial. Doses variaram de 10 mg bid a 50 mg bid, e 25 mg qd a 200 mg qd. A participação individual do paciente foi esperada sendo de aproximadamente 12-24 meses; pacientes podem continuar o tratamento indefinidamente se não atenderem a qualquer dos critérios de retirada, não tiverem progressão da doença e estão recebendo algum benefício clínico.

[00142] Na Parte 1, as amostras de sangue foram recolhidas para farmacocinética antes da dose e 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 e 9 horas pós-dose nos dias 1 e 15 do Ciclo 1 e na pré-dose no dia 1 de ciclos 2 e 3, usando tubos lavender top (K3EDTA) Vacutainer®. Na Parte 2, as amostras de farmacocinética foram coletadas no pré-dose, e 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6 e 9 horas pós-dose no dia 15 de Ciclo 1 e na pré-dose no dia 1 dos ciclos 2 e 3. Na Parte 3, as amostras foram coletadas para farma- cocinéticas no pré-dose e 2 horas após a administração da dose da manhã no dia 15 de Ciclo 1 e dia 1 de Ciclos 2 e 3. Tabela 4b

[00143] As amostras de plasma foram enviadas para Incyte Corporation e ensaiados por um método validado, GLP, LC/MS/MS, com uma faixa linear de 1 a 1000 nM e um limite de quantificação de 1 nM.

[00144] Geralmente, o tempo pós-dose real foi utilizado para a análise farmacocinética. No entanto, as informações de dose no Ciclo 1 dia 15 para pacientes na parte 2 e três pacientes adicionais na Parte 1 não foram coletados. O tempo nominal foi utilizado para análises de farmacocinética para esses pacientes. As informações de dose no Ciclo 1 Dia 15 para quatro pacientes adicionais foram questionáveis. Por isso, foi utilizado o tempo nominal para estes pacientes também. As concentrações plasmáticas em 12 horas após a dose para a bid ou 24 horas após a dose para qd em Ciclo 1, Dia 15 foram imputados por exemplo na pré-dose no Ciclo 1 Dia 15 para calcular estado estacionário AUCO-T.

[00145] Métodos farmacocinéticos não compartimentais padrão foram utilizados para analisar os dados de concentração de plasma ru- xolitinib usando WinNonlin versão 6.0 (Pharsight Corporation, Mounta- in View, CA). Assim, Cmax e Tmax foram tiradas diretamente dos dados de concentração plasmática observados. Para uma dose única, a taxa constante de disposição de fase terminal (Àz) foi estimada usando uma regressão log-linear dos dados de concentração na fase de disposição terminal, e t1/2 foi estimada como ln(2)/Àz. AUC0-t foi estimada utilizando a regra linear-trapezoidal para concentrações crescentes e regra log- trapezoidal para concentrações decrescentes, e a AUC0-„ total foi calculada como AUC0-t + Ct/ÀZ. O clearance da dose oral (Cl/F) foi estimada em Dose/AUC0-„, e o volume de distribuição de fase terminal (Vz/F) foi estimada como Dose/[AUC0-„*Àz].

[00146] Para os dados de dose-múltipla, Àz foi estimada usando uma regressão log-linear dos dados de concentração na fase de disposição terminal, e t1/2 foi estimada como ln(2)/ÀZ. A AUC sobre um intervalo de dosagem (AUC0-12h para administração q12h, ou AUC0-24h para administração q24h) foi estimada utilizando a regra trapezoidal linear para concentrações crescentes e a regra log-trapezoidal para concentrações decrescentes. A Cl/F foi estimada em Dose/AUC, e Vz/F foi estimado em Dose/[AUC*Àz]. Além disso, a Cmin e AUC0-t (área da curva de concentração plasmática no estado de equilíbrio-tempo a partir do tempo zero até o tempo da última amostra obtida) foram calculados para os dados de dose múltipla.

[00147] Os parâmetros PK de ruxolitinib foram resumidos para cada grupo de dose meio de estatísticas descritivas e os parâmetros PK de ruxolitinib em transformação logarítmica foram comparados entre os grupos de dose utilizando uma análise de um fator de variância. A do- se-proporcionalidade da Cmax e AUC foi avaliada utilizando um modelo de regressão de função de potência (por exemplo, max = α-Doseβ).

[00148] A farmacocinética do ruxolitinib em pacientes MF foi semelhante àquela em voluntários saudáveis.

Exemplo 5 Eficácia comparativa de formulações de Liberação Sustentada e liberação Imediata

[00149] Aumento do baço é um sintoma comum e proeminente de mielofibrose. Redução do volume do baço serve como uma medida para avaliar a eficácia de um determinado tratamento. Tabela 5a relata a redução média do volume do baço nos pacientes MF inscritos no estudo de liberação sustentada (ver Exemplo 3), em 16 semanas de tratamento, enquanto que a Tabela 5b relata a redução média do volume do baço nos pacientes MF inscritos no estudo COMFORT-I (liberação imediata, ver Exemplo Comparativo A), em 24 semanas de tratamento. Como pode ser visto a partir dos dados, ambos regimes de tratamento de liberação sustentada e de liberação imediata foram eficazes na redução do volume do baço. Tabela 5a Volume de baço (cm3) do estudo de liberação sustentada

Tabela 5b Volume de baço (cm3) de COMFORT I (Liberação imediata)

[00150] A eficácia de um regime de tratamento em um paciente MF também pode ser avaliada por escore total de sintomas. No cálculo do escore total de sintomas, sintomas de MF foram avaliados através de um diário de sintomas (diário MFSAF modificado v2.0) onde sujeitos registraram respostas a questionamentos acerca de sintomas MF em um dispositivo portátil. Os sintomas avaliados incluíram enchimento de modo rápido/saciedade cedo, desconforto abdominal, dor abdominal, inatividade, suores noturnos, prurido e dor nos ossos/muscular.

[00151] Tabela 5c relata os resultados dos escores total de sintomas no estudo de liberação sustentada (ver Exemplo 3) enquanto que a Tabela 5d relata os resultados dos escores total de sintomas no estudo COMFORT-I (liberação imediata, ver Exemplo Comparativo A) em 24 semanas. Como pode ser visto a partir dos dados, ambos regimes SR e IR foram eficazes no tratamento de pacientes em MF. Tabela 5c Total de escores de sintomas de Estudo de Liberação

Tabela 5d Escore de sintoma total do estudo COMFORT I (Liberação imediata)

Exemplo 6 Comparação de eventos adversos em pacientes inscritos no estudo de Liberação Sustentada Estudo e COMFORT-I (liberação imediata)

[00152] Os dados relativos a eventos adversos relacionados com a anemia, trombocitopenia, neutropenia, e todos de grau 3 ou eventos adversos maiores são comparados para estudos de COMFORT-I (de liberação imediata) (ver Exemplo 3 e Exemplo Comparativo A para obter descrições dos estudos de liberação sustentada e) na Tabela 6a. Os eventos adversos são classificados de acordo com critérios CTCAE que podem ser encontrados on-line em ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm ou evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06- 14_QuickReference_5x7.pdf. Eventos adversos de grau 3 geralmente correspondem a uma reação que é grave ou clinicamente significativa, mas não imediatamente com risco de vida onde hospitalização ou prolongamento da hospitalização é indicada e onde a reação é incapaci- tante para a extensão da limitação de auto-cuidado. Graus mais altas são 4 (risco de vida com necessidade de intervenção urgente) e 5 (morte). Para anemia, grau 3 corresponde a Hb <8,0 g/dL; <4,9 mmol/L; <80 g/L, em que uma transfusão é indicada. Para trombocito- penia (diminuição da contagem de plaquetas), grau 3 corresponde a <50.000-25.000/mm3 ;<50,0-25,0x109/L. Os dados de liberação sus-tentada foram avaliados para pacientes ao longo de 16 semanas. A média de duração da exposição ao ruxolitinib no COMFORT-I foi de aproximadamente 242 dias. Tipicamente, a maioria dos eventos adversos hematológicos ocorre dentro dos primeiros poucos meses de terapia, como observado no estudo COMFORT-I.

[00153] Como pode ser visto a partir dos dados da Tabela 6a, eventos adversos relativos à anemia, trombocitopenia, neutropenia, e todos os que foram considerados eventos de Grau 3 ou superior se menos frequentemente no estudo de liberação sustentada em comparação com o estudo de liberação imediata COMFORT-I . Tabela 6a Percentual de pacientes com eventos adversos grau 3 ou de grau superior selecionado

[00154] A ocorrência de eventos adversos relacionados com o sangue é ainda comparada em Tabelas 6b e 6c que relatam o número e porcentagem de pacientes nos estudos que apresentam certas reações, incluindo anemia e trombocitopenia. Os dados de liberação sustentada foram avaliados para pacientes ao longo de 16 semanas. A média de duração da exposição ao ruxolitinib no estudo COMFORT-I foi de aproximadamente 242 dias. A grande maioria dos acontecimentos adversos hematológicos ocorre dentro dos primeiros poucos meses de terapia, como observado no estudo COMFORT-I. Como pode ser visto a partir dos dados nas tabelas, o número e percentagem de pacientes que exibem os eventos adversos relacionados com o sangue é menor no estudo de liberação sustentada. Além disso, a gravidade dos acontecimentos adversos é menor no estudo de liberação sustentada. Tabela 6b Eventos adversos hematológicos relacionados ao tratamento por classe de órgão, Termo preferencial, e gravidade Máxima no estudo de Liberação Sustentada (primeiras 16 semanas)*

*Mi (leve), Mo (moderado), Se (grave), LT (risco de vida) Tabela 6c Eventos adversos relacionados ao tratamento por classe de órgão do sistema MedDRA, Termo preferencial, e gravidade máxima em COMFORT I *

*Mi (leve), Mo (moderado), Se (grave), LT (risco de vida), FT (fatal)

Exemplo Comparativo A Ensaio clínico COMFORT I - Formulação de liberação Imediata

[00155] Um ensaio clínico de fase 3 foi concluído mostrando a eficácia de ruxolitinib em pacientes com mielofibrose. Neste estudo duplo-cego, os pacientes com mielofibrose com risco intermediário 2 ou alto foram aleatoriamente designados para ruxotilib via oral, liberação imediata duas vezes ao dia (ver Exemplo 1) (155 pacientes) ou placebo (154 pacientes). A dose de partida de ruxolitinib depende da contagem de plaquetas de base: 15 mg duas vezes por dia para uma contagem de plaquetas de 110x109 a 200x109 por litro e 20 mg duas vezes por dia para uma contagem que excedeu 200x109 por litro. A dose foi ajustada por falta de eficácia ou excesso de toxicidade. O ponto de avaliação primário foi a proporção de pacientes com uma redução no volume do baço de 35% ou mais em 24 semanas, avaliados por meio de ressonância magnética. Os desfechos secundários incluíram a du- rabilidade da resposta, as mudanças na carga de sintomas (avaliado pelo escore total de sintomas) e sobrevida global.

[00156] A proporção de pacientes com uma redução de 35% ou mais do volume do baço na semana 24 (ponto de avaliação primário) foi de 41,9% no grupo ruxolitinib em comparação com 0,7% no grupo do placebo. A proporção de pacientes com uma redução de 50% ou mais no escore total de sintomas da linha de base até a semana 24, um ponto de avaliação secundário pré-especificado, foi significativamente maior no grupo ruxolitinib do que no grupo placebo (45,9% versus 5,3%; proporção de probabilidade, 15,3; 95% CI, 6,9-33,7; P<0,001).

[00157] O estudo mostrou que ruxolitinib foi associado com reduções na esplenomegalia e sintomas que são manifestações proeminentes da mielofibrose e parecia estar associada a uma melhoria na sobrevida global. Além disso, os efeitos tóxicos mais comuns de anemia e trombocitopenia foram geralmente gerenciados com a alteração da dose. Detalhes relacionados com este estudo são fornecidos no Verstovsek, S., et al. ""A double-blind, placebo-controlled trial of ruxoli- tinib for myelofibrosis," N. Eng. J. Med., 2012, Mar 1:366(9):799-807, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

Exemplo Comparativo B Ensaio Clínico COMFORT II - Formulação de liberação Imediata

[00158] Um ensaio clínico de fase 3 foi concluído mostrando a superioridade do tratamento com ruxolitinib em pacientes com mielofi- brose em comparação com melhor tratamento disponível. Terapia ru- xolitinib contínua, em comparação com o melhor tratamento disponível, foi associada com reduções acentuadas e duráveis em espleno- megalia e sintomas relacionados com a doença, melhorias no funcionamento e qualidade de vida do papel, e efeitos tóxicos modestos.

[00159] Pacientes com mielofibrose foram distribuídos aleatoria- mente, na proporção de 2: 1, para receber ruxolitinib ou a melhor terapia disponível, que incluiu quaisquer agentes comercialmente disponíveis (como monoterapia ou em combinação) ou nenhuma terapia como um todo o que pode ser alterado durante a fase de tratamento. A dose de partida de comprimidos de ruxolitinib foi de 15 mg duas vezes por dia de uma formulação de liberação imediata (Ver Exemplo 1), se a contagem de plaquetas inicial foi de 200x 109 por litro ou menos e 20 mg por via oral duas vezes por dia, se a contagem de plaquetas de base foi muito maior do que 200 x 109 por litro.

[00160] O ponto de avaliação primário foi a redução de 35% ou mais do volume do baço da linha de base na semana 48. Na semana 48, a maioria dos pacientes no grupo de ruxolitinib teve uma redução no volume do baço. Somente os pacientes no grupo ruxolitinib preencheram o critério para o ponto de avaliação primário, pelo menos uma redução de 35% do volume do baço a partir da linha de base após 48 semanas (28% vs. 0%, no grupo que recebeu a melhor terapia disponível; P <0,001). Os pacientes do grupo ruxolitinib, em comparação com os pacientes que receberam o melhor tratamento disponível, tiveram a qualidade e funcionamento de vida melhorados. Na semana 48, os pacientes que receberam ruxolitinib tiveram reduções marcadas em sintomas associados com mielofibrose, incluindo a perda de apetite, dispneia, fadiga, insônia e dor, enquanto que os pacientes que recebem o melhor tratamento disponível tiveram piora dos sintomas.

[00161] Trombocitopenia e anemia ocorreram com maior frequência nos pacientes que receberam ruxolitinib do que naqueles que receberam o melhor tratamento disponível, mas estes eventos foram geralmente gerenciáveis com as modificações da dose, transfusões de concentrado de hemácias, ou ambos. Detalhes adicionais do estudo são fornecidos em Harrison, C. et al, "JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis," N. Eng. J. Med., 2012, Mar 1;366(9):787-98, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[00162] Várias modificações da invenção, em adição às aqui descritas, serão evidentes para os especialistas na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações destinam-se também a estar dentro do escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patentes, e publicações citados no presente pedido de patente é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

Claims

1. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, caracterizada pelo fato de que compreende: fosfato de ruxolitinib, e de 10% a 30% em peso de um formador de matriz de liberação sustentada, que é hidroxipropilmetilcelulose, sendo que o referido fostato de ruxolitinib está presente na referida forma de dosagem em uma quantidade de 10 a 60 mg, com base no peso molecular de base livre de ruxolitinib, em que a forma de dosagem é adequada para administração oral; e em que a administração da forma de dosagem a um humano resulta em uma razão entre o pico de concentração plasmática média (Cmáx) e a concentração plasmática média de 12 horas (C12h) de ruxolitinibe de 10 ou menos.

2. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido fosfato de ruxolitinib está presente na referida forma de dosagem em uma quantidade de 25 mg com base no peso molecular de base livre de ruxolitinib.

3. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido fosfato de ruxolitinib está presente na referida forma de dosagem em uma quantidade de 10 mg com base no peso molecular de base livre de ruxolitinib.

4. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido fosfato de ruxolitinib está presente na referida forma de dosagem em uma quantidade de 12,5 mg com base no peso molecular de base livre de ruxolitinib.

5. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido fosfato de ruxolitinib está presente na referida forma de dosagem em uma quantidade de 20 mg com base no peso molecular de base livre de ruxolitinib.

6. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido fosfato de ruxolitinib está presente na referida forma de dosagem em uma quantidade de 30 mg com base no peso molecular de base livre de ruxolitinib.

7. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido fosfato de ruxolitinib está presente na referida forma de dosagem em uma quantidade de 37,5 mg com base no peso molecular de base livre de ruxolitinib.

8. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido fosfato de ruxolitinib está presente na referida forma de dosagem em uma quantidade de 40 mg com base no peso molecular de base livre de ruxolitinib.

9. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido fosfato de ruxolitinib está presente na referida forma de dosagem em uma quantidade de 50 mg com base no peso molecular de base livre de ruxolitinib.

10. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido fosfato de ruxolitinibe está presente na referida forma de dosagem em uma quantidade de 60 mg com base no peso molecular de base livre de ruxolitinib.

11. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a administração da referida forma de dosagem a um ser humano resulta em: (a) um pico médio de concentração plasmática (Cmáx) de ruxolitinib de 700 nM ou menos; (b) um pico médio de concentração plasmática (Cmáx) de ruxolitinib de 200 a 700 nM; ou (c) um pico médio de concentração plasmática (Cmáx) de ruxolitinib de 300 a 400 nM.

12. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a administração da referida forma de dosagem a um ser humano resulta em um tempo médio para o pico da concentração plasmática (Tmáx) de ruxolitinib de 1,5 horas a 5 horas.

13. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a administração da referida forma de dosagem a um ser humano resulta em: (a) uma razão média entre o pico de concentração plasmática média (Cmáx) e a concentração plasmática média de 12 horas (C12h) de ruxolitinib de 6 ou menos; (b) uma razão entre o pico de concentração plasmática média (Cmáx) e a concentração plasmática média de 12 horas (C12h) de ruxolitinib de 5 ou menos; (c) uma razão média entre o pico de concentração plasmática média (Cmáx) e a concentração plasmática média de 12 horas (C12h) de ruxolitinib de 4 ou menos; (d) uma razão entre o pico de concentração plasmática média (Cmax) e a concentração plasmática média de 12 horas (C12h) de ruxolitinib de 1 a 10; ou (e) uma razão entre o pico de concentração plasmática média (Cmax) e a concentração plasmática média de 12 horas (C12h) de ruxolitinib de 2 a 7.

14. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a administração da referida forma de dosagem a um ser humano resulta em: (a) uma meia-vida média (t1/2) de 3,5 horas a 11 horas; ou (b) uma meia-vida média (t1/2) de 4 horas a 8 horas.

15. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a administração de uma única dose da referida forma de dosagem a um ser humano resulta em: (a) biodisponibilidade média (AUCo-~) de ruxolitinib de 3000 a 4000 nM*h; ou (b) biodisponibilidade média (AUCo-«) de ruxolitinib de 3100 a 3800 nM*h.

16. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que está na forma de um comprimido ou cápsula.

17. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 12-13% de fosfato de ruxolitinib em peso em uma base de base livre e 19-23% em peso de uma ou mais hidroxipropil metilcelulose; ou (b) 12,2% de fosfato de ruxolitinib em peso em uma base de base livre e 20% em peso, ou 22% em peso de uma ou mais hidroxipropil metilcelulose.

18. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que a administração a um ser humano resulta em: (a) um nível plasmático de ruxolitinib de 75 a 500 nM por pelo menos 8 horas; ou (b) um nível plasmático de ruxolitinib de 75 a 500 nM por pelo menos 12 horas.

19. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que a administração da referida forma de dosagem a um ser humano uma vez ao dia por 16 semanas resulta em: (a) um decréscimo médio na contagem média de plaquetas em relação ao valor basal de não mais do que 100 x 109/L; (b) um decréscimo médio na contagem média de plaquetas de não mais do que 80 x 109/L; (c) um decréscimo médio na contagem média de plaquetas de não mais do que 60 x 109/L; ou (d) um decréscimo médio na contagem de plaquetas média de não mais do que 40 x 109/L.

20. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que a administração da referida forma de dosagem a um ser humano uma vez ao dia por, pelo menos, 16 semanas resulta em: (a) um decréscimo médio na hemoglobina média de não mais do que 15 g/L; (b) um decréscimo médio na hemoglobina média de não mais do que 10 g/L; (c) um decréscimo médio na hemoglobina média de não mais do que 8 g/L; ou (d) um decréscimo médio na hemoglobina média de não mais do que 6 g/L.

21. Forma de dosagem oral de liberação sustentada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que compreende (1) fosfato de ruxolitinib, (2) celulose microcristalina, (3) hipromelose, (4) lactose mono-hidratada, (5) dióxido de silício coloidal, (6) estearato de magnésio, e (7) ácido esteárico.

22. Uso de fosfato de ruxolitinib, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma forma de dosagem de liberação sustentada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, para tratamento de uma doença associada com a atividade de JAK, sendo que a referida doença é selecionada a partir de uma doença autoimune, uma doença de pele, doença do enxerto versus hospedeiro, ou um distúrbio mieloproliferativo.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a referida doença autoimune é: (a) um distúrbio de pele bolhosa; ou (b) distúrbio de pele bolhosa em que a referida doença de pele bolhosa é pênfigo vulgar (PV) ou penfigoide bolhoso (BP).

24. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a referida doença de pele é dermatite atópica, psoríase, sensibilização da pele, irritação da pele, erupção da pele, dermatite de contato ou sensibilização alérgica de contato.

25. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o referido distúrbio mieloproliferativo (MPD) é policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), mielofibrose primária (PMF), mielofibrose pós-policitemia vera (pós PV-MF), mielofibrose pós- trombocitemia essencial (pós-ET-MF), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereosinofílica (HES), ou doença sistêmica de mastócitos (SMCD).

26. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a referida forma de dosagem oral é administrada uma vez por dia.