ES2557316T3

ES2557316T3 - Compuestos de piridín-3-il-carboxamida 4-sustituidos y métodos de utilización

Info

Publication number: ES2557316T3
Application number: ES10749864.4T
Authority: ES
Inventors: Jr. Allen J. Ebens; Xiaojing Wang
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2009-09-08
Filing date: 2010-09-07
Publication date: 2016-01-25
Anticipated expiration: 2030-09-07
Also published as: SG178986A1; CA2770252C; WO2011029802A1; JP2013503837A; JP5567136B2; SG10201405568UA; EP2475659B1; CN102625807A; EP2475659A1; CN102625807B; CA2770252A1

Abstract

Utilización de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en la que:**Fórmula** X es N o S, Y es NH, N, S o O, con la condición de que X e Y no sean S o O simultáneamente, R1 es H, halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquenilo, OR4, SR4, SO2R4, SO3R4, -N(R4)2, -C(O)N(R4)2, -NR4C(O)R4, - C(S)N(R4)2, -NR4C(S)R4, -NR4C(O)N(R4)2, -NR4C(S)N(R4)2, -OC(O)N(R4)2, -SO2N(R4)2, -N(R4)SO2R4, - N(R4)SO 2N(R4)2, NR4C(>=NH)R4, -C(O)OR4, -OC(O)OR4, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos R4, R2 es hidrógeno, halo, alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2 y -NHR5, R3 es -N(R4)2, OR4, halo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, en el que dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalente con uno a tres grupos R7; con la condición de que, en el caso de que X sea N e Y sea S, R3 no es N-piperazinilo, cada R4 es independientemente H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, halo, CN, CF3, -OCF3, - NO2, oxo, -C(>=Z)R7, -C(>=Z)OR7, -C(>=Z)N(R7)2, -N(R7)2, -OR7, -SR7, -NR7C(>=Z)R7, -NR7C(>=Z)OR7, -NR7C(>=Z)N(R7)2, -NR7SO2R7, -OC(>=Z)R7, -OC(>=Z)N(R7)2, -S(O)R7, -S(O)2R7 o -S(O)2NR7, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos R7; y en el que dos R4 unidos al mismo átomo de N conjuntamente con el átomo de N unido forman un anillo de 5 a 6 elementos con 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, S y N, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos R7, R5 es H, -COR6, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos R7, R6 es alquilo, OR4 o -N(R4)2, cada R7 es, independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -C(>=Z)R8, -C(>=Z)OR8, -C(>=Z)N(R8)2, -N(R8)2, -OR8, -SR8, -NR8C(>=Z)R8, -NR8C(>=Z)OR8, -NR8C(>=Z)N(R8)2, - NR8SO2R8, -OC(>=Z)R8, -OC(>=Z)N(R8)2, -S(O)R8 -S(O)2R8 o -S(O)2NR8, en el que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con uno a tres grupos R8, y en el que dos R8 unidos al mismo átomo de N opcionalmente consisderados conjuntamente con el átomo de N unido forman un anillo de 5 a 6 elementos con 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, S y N, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos R8, cada R8 es, independientemente, H, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, halo, -CN, -OCF3, -CF3, - NO2, alquilo C1-C6, -OH, oxo, -SH, -O(alquilo C1-C6), -S(alquiloC1-C6), -NH2, -NH(alquiloC1-C6), -N(C1-C6 alquilo)2, - SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquilo C1-C6 )C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6 )SO2(alquilo C1-C6), - SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1- C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6 )C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1- C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C6) o -N(alquil C1-C6 )C(O)O(C1-C6 alquilo), en los que dicho alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados de entre halo, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, alquilo -C1-C6, -OH, oxo, -SH, -O(alquilo C1-C6), -S(alquilo C1-C6),-NH2,-NH(alquilo C1-C6),-N(alquilo C1-C6)2, -SO2(alquilo C1-C6),-CO2H,- CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6 ), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)(alquilo C1-C6), - NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)SO2(alquilo C1-C6), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6 ), -SO2N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), - NHC(O)N(alquilo C1-C6 )2, -N(alquilo C1-C6 )C(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, - NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(alquilo C1-C6 ) y -N(alquil C1-C6)C(O)O(alquilo C1- C6 ), y en el que dos R8 unidos al mismo átomo de N considerados opcionalmente de manera conjunta con el átomo de N unido forman un anillo de 5 a 6 elementos con 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, S y N, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados de entre halo, -CN, -OCF3, - CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, oxo, -SH, -O(alquilo C1-C6), -S(C1-C6 alquilo), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(C1-C6 alquilo)2, -SO2(alquilo C1-C6), -CO2H, -CO2(alquilo C1-C6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6 )C(O)(alquilo C1-C6), -NHC(O)(alquilo C1-C6), -NHSO2(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)SO2(alquilo C1- C6), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2, -OC(O)NH2, -OC(O)NH(alquilo C1-C6), -OC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)NH(C1-C6 alquilo), -N(alquil C1- C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)O(C1-C6 alquilo) y -N(alquil C1-C6 )C(O)O(alquilo C1-C6 ), y cada Z es, independientemente, O o S, cada representa un enlace sencillo o un doble enlace, y con la condición de que ambos enlaces entre X, Y y el átomo de carbono que porta X e Y no sean dobles enlaces y no sean ambos enlaces sencillos, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un cáncer, en el que el cáncer es una neoplasia hematopoyética difuso de células grandes, linfoma folicular, linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda y linfoma de células del manto, que comprende la utilización de un segundo agente quimioterapéutico, en el que el segundo agente quimioterapéutico se selecciona de entre la fórmula A y la fórmula B:**Fórmula**

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1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, y similares. El término "arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente con 6 a 14 átomos de carbono derivado mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillos aromáticos parental. Algunos grupos arilo se encuentran representados en las estructuras ejemplares como "Ar". El término arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado con un anillo saturado o parcialmente insaturado o un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático. Entre los grupos arilo típicos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, radicales derivados de benceno (fenilo), bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, indenilo, indanilo, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares.

Las expresiones "heterociclo", "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" se utilizan intercambiablemente en la presente memoria y se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (es decir, que presenta uno o más dobles y/o triples enlaces en el anillo) con entre 3 y aproximadamente 14 átomos anulares en el que por lo menos un átomo anular es un heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo de C los restantes átomos anulares, en el que uno o más átomos anulares se sustituyen opcionalmente de manera independiente con uno o más sustituyentes indicados posteriormente. Un heterociclo puede ser un monociclo con 3 a 7 elementos anulares (2 a 6 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S) o un biciclo con 6 a 10 elementos anulares (4 a 9 átomos de carbono y 1 a 6 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S), por ejemplo: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6] o un sistema con puente [2.1.1], [2.2.1], [2.2.2] o [3.2.2]. Se describen heterociclos en Paquette, Leo A., "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968), en particular los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta la actualidad), en partícular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y J. Am. Chem. Soc. 82:5566, 1960. El término "heterociclilo" también incluye radicales en los que los radicales heterociclo se fusionan con un anillo saturado, un anillo parcialmente insaturado o un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático. Entre los ejemplos de dichos anillos heterocíclicos se incluyen, aunque sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2Hpiranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, pirazolidinil-imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo y azabiciclo[2.2.2]hexanilo. Las fracciones espiro también se encuentran comprendidas dentro del alcance de la presente definición. Son ejemplos de un grupo heterocíclico en el que se han sustituido átomos anulares con fracciones oxo (=O), pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5 o 6 elementos e incluye sistemas de anillos fusionados (por lo menos uno de los cuales es aromático) de 5 a 16 átomos, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Son ejemplos de grupos heteroarilo, piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo), imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo), pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo.

Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden encontrarse unidos mediante carbonos (enlaces de carbono) o nitrógenos (enlaces de nitrógeno), en donde ello resulte posible A título de ejemplo no limitativo, se unen heterociclos o heteroarilos unidos mediante carbonos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina; la posición 3, 4, 5 ó 6 de una piridazina; la posición 2, 4, 5 ó 6 de una pirimidina; la posición 2, 3, 5 ó 6 de una pirazina; la posición 2, 3, 4 ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, pirrol o pirrolidina; la posición 2, 4 ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol; la posición 3, 4 ó 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol; la posición 2 ó 3 de una aziridina; la posición 2, 3 o 4 de una azetidina; la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 de una quinolina o la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 de una isoquinolina.

A título de ejemplo no limitativo, los heterociclos o heteroarilos unidos mediante nitrógenos se encuentran unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1Hindazol, 2-oxo-1,2-hidropiridina o 4-oxo-1,4-dihidropiridina; la posición 2 de un isondol, o insoindolina; la posición 4 de una morfolina, y la posición 9 de un carbazol o β-carbolina. El término "halo" se refiere a F, Cl, Br o I. Los heteroátomos presentes en heteroarilo o heterociclilo incluyen formas oxidadas tales como N+→O-, S(O) y S(O)2.

Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a tanto al tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas, en los que el objetivo es prevenir o enlentecer (reducir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, tal como el desarrollo o extensión del cáncer. Para los fines de la presente invención, entre los resultados clínicos beneficiosos o deseados se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, el alivio de los síntomas, la reducción de la extensión de la enfermedad, un estado estabilizado (es decir, que no empeora), el retraso o enlentencimiento de la progresión de la enfermedad, la mejora o paliación del estado de la enfermedad y la remisión (parcial o total), sea

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detectable o indetectable. El "tratamiento" también puede referirse a prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada en caso de no recibir tratamiento. Entre los que requieren tratamiento se incluyen los que ya presentan la condición o trastorno, así como aquellos con tendencia a presentar la condición o trastorno o aquellos en los que debe prevenirse la condición o el trastorno.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) evita o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular indicado en la presente memoria. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco puede reducir el número de células de cáncer, reducir el tamaño del tumor, inhibir (es decir, enlentecer en cierto grado y preferentemente detener) la infiltración de las células de cáncer en órganos periféricos, inhibir (es decir, enlentecer en cierto grado y preferentemente detener) la metástasis de un tumor; inhibir, en cierto grado, el crecimiento del tumor, y/o aliviar en cierto grado uno o más de los síntomas asociados al cáncer. En la medida en la que el fármaco puede evitar el crecimiento de las células de cáncer existentes y/o eliminarlas, puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia puede medirse, por ejemplo, mediante la evaluación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TPE) y/o la determinación de la tasa de respuesta (TR).

Las expresiones "crecimiento celular anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se utilizan intercambiablemente en la presente solicitud. La expresión "crecimiento celular anormal", tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, se refiere a crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales. Lo anterior incluye, por ejemplo, el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan, mediante la expresión de una tirosina quinasa mutada o la sobreexpresión de un receptor de tirosina quinasa, (2) células benignas o malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación aberrante de tirosina quinasa, (3) cualesquiera tumores que proliferan por receptores de tirosina quinasas, (4) cualesquiera tumores que proliferan por la activación aberrante de serina/treonina quinasa, y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación aberrante de serina/treonina quinasas.

Los términos “cáncer” y “canceroso” se refieren o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por el crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Entre los tumores se incluyen tumores sólidos y líquidos. Entre los ejemplos de cáncer se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, mieloma y neoplasias hematopoyéticas, incluyendo leucemia y leucemia linfoide. Entre los ejemplos más particulares de dichos cánceres se incluyen el cáncer de células escamosas (por ejemplo el cáncer de células escamosas epitelial), el cáncer de pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de pulmón de células no pequeñas ("CPCNP"), el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma escamoso de pulmón, el cáncer de peritoneo, el cáncer hepatocelular, el cáncer gástrico o de estómago, incluyendo el cáncer gastrointestinal, el cáncer pancreático, el glioblastoma, el cáncer cervical, el cáncer ovárico, el cáncer hepático, el cáncer de vejiga, el hepatoma, el cáncer de mama, el cáncer de colon, el cáncer rectal, el cáncer colorrectal, los tumores cerebrales malignos, el melanoma, el carcinoma endometrial o uterino, el carcinoma de glándulas salivares, el cáncer de riñón o renal, el cáncer de próstata, el cáncer vulvar, el cáncer de tiroides, el carcinoma hepático, el carcinoma anal, el carcinoma peneano, el cáncer de cabeza y cuello, la leucemia mielógena aguda (LMA), la leucemia mielógena crónica (LMC), la leucemia linfoblástica aguda (LLA), la leucemia linfocítica crónica (LLC), el linfoma de células T y el linfoma de células B, incluyendo la totalidad de subtipos de linfoma de células B, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, el linfoma folicular (LF), el linfoma de células B grandes difuso (LCBGD), el linfoma de zona marginal (ZM), el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (LTLAM), el linfoma de células del manto (LCM), otros subtipos menos frecuentes de linfoma y trastornos de las células plasmáticas, incluyendo el mieloma múltiple (MM) y la macroglobulinemia de Waldenström.

Un sujeto o mamífero ha sido "tratado" con éxito de una neoplasia hematopoyética, tal como el linfoma no de Hodgkin, en el caso de que, tras recibir una cantidad terapéutica de la combinación terapéutica según los métodos de la invención, el paciente muestra uno o más de entre: (i) reducción observable y/o medible del número de células de cáncer o ausencia de células de cáncer, (ii) reducción del tamaño tumoral; inhibición (es decir, enlentecimiento en cierta medida y preferentemente detención) de la infiltración de células de cáncer en órganos periféricos, incluyendo la extensión del cáncer a tejidos blandos y hueso, (iii) inhibición (es decir, enlentecer en cierta medida y preferentemente detener) de la metástasis tumoral, (iv) inhibición, en cierta medida, del crecimiento tumoral, o (v) alivio en cierta medida, de uno o más de los síntomas asociados al cáncer específico, incluyendo una morbilidad y mortalidad reducidas y una mejora de la calidad de vida. En la medida en la que la combinación terapéutica puede evitar el crecimiento y/o eliminar células de cáncer existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. La reducción de estos signos o síntomas también puede ser percibida por el paciente. Los parámetros anteriormente indicados para evaluar el tratamiento y la mejora con éxito de la enfermedad son fácilmente medibles mediante procedimientos rutinarios que resultarán familiares al médico. Para la terapia del cáncer, la eficacia puede medirse, por ejemplo, mediante la evaluación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TPE) y/o la determinación de la tasa de respuesta (TR). La metástasis puede determinarse mediante ensayos de estadificación y mediante el escaneo óseo y pruebas de nivel del calcio y otros enzimas con el fin de determinar la extensión al hueso. También pueden llevarse a cabo escaneos de TC para identificar la extensión a la pelvis y nódulos linfáticos en el área. Las

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radiografías torácicas y la medición de los niveles de enzimas hepáticos mediante métodos conocidos se utilizan para detectar la metástasis a los pulmones e hígado, respectivamente.

La expresión "neoplasia hematopoyética" se refiere a un cáncer o trastorno hiperproliferativo generado durante la hematopoyesis que implica células tales como leucocitos, linfocitos, células asesinas naturales, células plasmáticas y células mieloides, tales como neutrófilos y monocitos. Entre las neoplasias hematopoyéticas se incluyen las enfermedades listadas posteriormente (I-IX), la clasificación de la OMS de neoplasias hematopoyéticas humanas; Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues (Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W. (editores) (2001): World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon) con el código de morfología de la clasificación internacional de las enfermedades (CIE-O). El comportamiento se codifica como /3 para los tumores malignos y /1 para las lesiones de potencial maligno bajo o incierto.

ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS CRÓNICAS

Leucemia mielógena crónica -CIE-O 9875/3 Leucemia neutrofílica crónica -CIE-O 9963/3 Leucemia eosinofílica crónica / síndrome hipereosinofílico -CIE-O 9964/3 Policitemia vera CIE-O 9950/3 Mielofibrosis idiopática crónica -CIE-O 9961/3 Trombocitopenia esencial -CIE-O 9962/3 Enfermedad mieloproliferativa crónica, inclasificable -CIE-O 9975/3.

ENFERMEDADES MIELOPROLIFERATIVAS/MIELODISPLÁSICAS

Leucemia mielomonocítica crónica -ICD-O 9980/3 Leucemia mielógena crónica típica -ICD-O 9876/3 Leucemia mielomonocítica juvenil -ICD-O 9946/3 Enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, inclasificable -CIE-O 9975/3.

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

Anemia refractaria -CIE-O 9980/3 Anemia refrataria con sideroblastos anillados -CIE-O 9982/3 Citopenia refractaria con displasia multilinaje -CIE-O 9985/3 Anemia refractaria con exceso de blastocitos -CIE-O 9983/3 Síndrome mielodisplásico asociado a la anormalidad cromosómica aislada del(5q) -CIE-O 9986/3 Síndrome mielodisplásico, inclasificable 9989/3.

LEUCEMIAS MIELOIDES AGUDAS

Leucemias mieloides agudas con anormalidades citogenéticas recurrentes LMA con t(8;21)(q22;q22), LMA1/ETO -CIE-O 9896/3 LMA con inv(16)(p13q22) o t(16;16)(p13;q22), CBFb/MYH11 -CIE-O 9871/3 Leucemia promielocítica aguda (LMA con t(15;17)(q22;q12), PML-RARa y variantes) -CIE-O 9866/3 LMA con anormalidades en 11q23 (LLM) -CIE-O 9897/3 Leucemia mieloide aguda con displasia multilinaje -CIE-O 9895/3 Leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico, relacionada con la terapia -CIE-O 9920/3 Leucemia mieloide aguda no clasificado de otro modo Leucemia mieloide aguda, mínimamente diferenciada -CIE-O 9872/3 Leucemia mieloide aguda, sin maduración -CIE-O 9873/3 Leucemia mieloide aguda, con maduración -CIE-O 9874/3 Leucemia mielomonocítica aguda -CIE-O 9867/3 Leucemia monoblástica y monocítica aguda -CIE-O 9891/3 Leucemia eritroide aguda -CIE-O 9840/3 Leucemia megacarioblástica aguda -CIE-O 9910/3 Leucemia basofílica aguda -CIE-O 9870/3 Panmielosis aguda con mielofibrosis -CIE-O 9931/3 Sarcoma mieloide -CIE-O 9930/3 Leucemia aguda de linaje ambiguo -CIE-O 9805/3

NEOPLASMAS DE CÉLULAS B

Neoplasma de precursores hematopoyéticos Leucemia linfoblástica de precursores B / -CIE-O 9835/3 linfoma -CIE-O 9728/3 Neoplasma hematopoyético maduro

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carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-Lnorleucina, ADRIAMYCIN® (doxorubicina), morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolinodoxorubicina y desoxidoxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como la mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina y zorubicina, agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y NAVELBINE® (vinorelbina) y taxoides como los taxoides, por ejemplo TAXOL® (paclitaxel, Bristo-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANETM (sin Cremophor), formulaciones de nanopartículas manipuladas con albúmina del paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) y TAXOTERE® (docetaxel, Rhône Poulenc Rorer, Antony, Francia), inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo RFS 2000, epipodofilotoxinas como el etopósido y el tenipósido, amsacrina, una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán), y el irinotecán y SN-38) y agentes citodiferenciadores (por ejemplo retinoides tales como el ácido retinoico todo-trans, el ácido 13-cis-retinoico y la fenretinida), y sales, ácido y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriormente indicados.

Un "agente quimioterapéutico" incluye además un agente que modula la respuesta apoptótica, incluyendo inhibidores de PIA (proteínas inhibidores de la apoptosis), tales como AEG40826 (Aegera Therapeutics), e inhibidores de bcl-2, tales como GX15-070 (Gemin X Biotechnologies), CND0103 (Apogossypol, Coronado Biosciences),HA14-1 (2-amino-6-broo-4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4H-cromén-3-carboxilato de etilo), AT101 (Ascenta Therapeutics), ABT-737 y ABT-263 (Abbott), y sales, ácido y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriormente indicados.

Un "agente quimioterapéutico" que puede utilizarse en combinación con los presentes compuestos incluye además inhibidores de MEK (MAP quinasa), tales como GDC0973/XL518 (Genentech, Inc./Exelixis, Inc.) y AZD6244 (AstraZeneca), inhibidores de mTor (diana de mamíferos de la rapamicina), tales como la rapamicina, AP23573 (Ariad Pharmaceuticals), temsirolimus (Wyeth Pharmaceuticals) y RAD001 (Novartis), inhibidores de PI3K (fosfoinositida-3 quinasa), tales como SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis, Inc.), GDC0980 (Genentech) y GDC-0941 (Genentech), inhibidores de Akt, y sales, ácido y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriormente indicados.

Un "liposoma" es una vesícula pequeña compuesta de diversos tipos de lípido, fosfolípido y/o surfactante que resulta útil para la administración de un fármaco (tal como inhibidores de chk dados a conocer en la presente memoria y, opcionalmente, un agente quimioterapéutico) en un mamífero. Los componentes del liposoma comúnmente se disponen en una formación de bicapa, similar a la disposición de los lípidos en las membranas biológicas.

El término "quiral" se refiere a moléculas que presentan la propiedad de no-superponibilidad de la pareja imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que son superponibles sobre su pareja imagen especular.

El término "estereoisómero" se refiere a compuestos que presentan idéntica constitución y conectividad químicas pero diferentes orientaciones de sus átomos en el espacio que no pueden interconvertirse mediante rotación, en torno a enlaces sencillos.

El término "diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares unas de otras. Los diastereómeros presentan diferentes propiedades físicas, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución, tales como la cristalización, la electroforesis y la cromatografía.

Los "enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles.

Las definiciones estereoquímicas y convenciones utilizadas en la presente memoria generalmente siguen S.P. Parker, editor, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, McGraw-Hill Book Company, New York, 1984; y Eliel E. y Wilen S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo, aunque sin limitación, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como mezclas de los mismos, tales como mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, presentan la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en un plano. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se utilizan para referirse a la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y l, o (+) y (-), se utilizan para referirse al signo de rotación de la luz polarizada en un plano por el compuesto, en donde (-) o l se refiere a que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con prefijo (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos, excepto en que son imágenes especulares uno de otro. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros con

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En determinadas realizaciones de la presente invención, R3 es halo o N(R4)2, en el que dos grupos R4 están unidos al átomo de N formando un anillo de 5 a 6 elementos que presenta 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, S y N, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos R7, y todas las demás variables son tal como se define en la fórmula (I), (I'), (II), (III), (IV) o (V), o tal como se define en cualquiera de las

5 realizaciones indicadas anteriormente.

En determinadas realizaciones de la presente invención, R3 es halo o N(R4)2, en el que dos grupos R4 están unidos al átomo de N formando un anillo de 5 a 6 elementos que presenta 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, S y N, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos R7, en el que cada R7 es,

10 independientemente, OH, halo, -N(H)2 o -NHC(=O)CF3 y todas las demás variables son tal como se define en la fórmula (I), (I'), (II), (III), (IV) o (V), o tal como se define en cualquiera de las realizaciones indicadas anteriormente.

En determinadas realizaciones de la presente invención, R3 es halo o

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todas las demás variables son tal como se define en la fórmula (I), (I'), (II), (III), (IV) o (V), o tal como se define en cualquiera de las realizaciones indicadas anteriormente.

20 En determinadas realizaciones de la presente invención, R3 es halo y todas las demás variables son tal como se define en la fórmula (I), (I'), (II), (III), (IV) o (V), o tal como se define en cualquiera de las realizaciones indicadas anteriormente. En determinadas realizaciones de la presente invención, R3 es Cl y todas las demás variables son tal como se define en la fórmula (I), (I'), (II), (III), (IV) o (V), o tal como se define en cualquiera de las realizaciones indicadas anteriormente.

25 En determinadas realizaciones de la presente invención, R3 es N(R4)2, en el que dos grupos R4 están unidos al átomo de N formando un anillo de 5 a 6 elementos que presenta 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de entre O, S y N, estando dicho anillo sustituido opcionalmente con uno a tres grupos R7, y todas las demás variables son tal como se define en la fórmula (I), (I'), (II), (III), (IV) o (V), o tal como se define en cualquiera de las

30 realizaciones indicadas anteriormente.

En determinadas realizaciones de la presente invención, R3 es:

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35 y todas las demás variables son tal como se define en la fórmula (I), (I'), (II), (III), (IV) o (V), o tal como se define en cualquiera de las realizaciones indicadas anteriormente.

En determinadas realizaciones de la presente invención, R3 es:

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y todas las demás variables son tal como se define en la fórmula (I), (I'), (II), (III), (IV) o (V), o tal como se define en cualquiera de las realizaciones indicadas anteriormente.

45 Otra realización de la presente invención incluye compuestos de título indicados en los Ejemplos 1 a 66, posteriormente.

Los presentes compuestos se preparan según los procedimientos indicados posteriormente en los esquemas y

50 ejemplos, o mediante métodos conocidos de la técnica. Los materiales de partida y diversos intermediarios pueden obtenerse de proveedores comerciales, prepararse a partir de compuestos disponibles comercialmente o prepararse utilizando métodos de síntesis bien conocidos. De acuerdo con lo anterior, los métodos para preparar los presentes compuestos de fórmula (I) según los Esquemas 1 a 5 se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invención.

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elimina la necesidad de utilizar inyectores de reactivo y proporciona flexibilidad para el procesamiento en modo continuo o por lo tes de múltiples placas. Este ensayo de proliferación celular puede utilizarse con diversos formatos multipocillo, por ejemplo el formato de 96 o 384 pocillos. Los datos pueden registrarse con un luminómetro o dispositivo de obtención de imágenes CCD. La salida de luminiscencia se expresa como unidades relativas de luz (URL), medidas durante el tiempo.

Los efectos antiproliferativos de los compuestos ejemplares de fórmula I y combinaciones con agentes quimioterapéuticos se miden mediante el ensayo CellTiter-Glo® (Ejemplo ii) contra las líneas celulares tumorales en el Ejemplo iii. Se establecieron los valores de EC50 para los compuestos y combinaciones sometidos a ensayo. El intervalo de actividades de potencia celular in vitro fue de entre aproximadamente 0,1 nM y aproximadamente 3 μM.

Los valores individuales medidos de EC50 del compuesto ejemplar 3 ((S)-5-amino-N-(4-(3-aminopiperidín-1-il)piridín3-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida) y del agente quimioterapéutico contra la célula particular se compararon con el valor EC50 de la combinación. Se calculó la puntuación de índice de combinación (IC) mediante el método de Chou y Talalay (Chou T. y Talalay P., Adv. Enzyme Regul. 22:27-55, 1984). Un IC inferior a 0,8 indica sinergia. Un IC de entre 0,8 y 1,2 indica aditividad. Un IC superior a 1,2 indica antagonismo. El nivel de la sinergía se evaluó según Chou y Talalay. Determinadas combinciones terapéuticas en las figuras 1 y 2 mostraban la propiedad sorprendente e inesperada de sinergia en los ensayos in vitro de proliferación celular con líneas celulares de tipos tumorales, incluyendo el mieloma múltiple. Otras combinaciones no mostraron sinergia y sólo mostraron una mera aditividad o antagonismo. Determinadas combinaciones eran sinérgicas con uno o más tipos tumorales, pero no con otros. La sinergia demostrada en los ensayos in vitro de proliferación celular proporciona una base para esperar una correspondiente sinergia en el tratamiento de cánceres hematopoyéticos, incluyendo, aunque sin limitación, el mieloma múltiple en pacientes humanos. La figura 1 muestra el efecto del agente inhibidor individual de PIM, (S)-5amino-N-(4-(3-aminopiperidín-1-il)piridín-3-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida (compuesto 3, Ejemplo 3) y en combinaciones con GDC-0941, fórmulas A y B, sobre la línea celular de mieloma múltiple, MM.1S en un ensayo de proliferación de 3 días. El ensayo de supervivencia y proliferación celulares in vitro (Cell-Titer Glo, Promega) mide células viables en diversas concentraciones de inhibidor (10-3 a 10 μMolar, unidades relativas, en donde una unidad relativa es igual a 0,3 micromolar para el compuesto 3; 0,3 micromolar para la fórmula A y 0,1 micromolar para la fórmula B).

Tabla 1

Combinación: [fármaco] 1 unidad relativa, μM IC a DE50 IC a DE75 IC a DE90

Compuesto 3 + Fórmula A (GDC-0941): 0,3 + 0,3 0,21 0,21 0,30

Compuesto 3 + Fórmula B: 0,3 + 0,1 0,24 0,25 0,35

Se obtuvieron curvas sigmoidales de dosis-respuesta, indicativas de compuestos solubles de buen comportamiento y condiciones de ensayo correctas. La curva obtenida para el agente individual Compuesto 3 no alcanzó por completo 0% del valor de control, sugiriendo un modo de acción parcial o totalmente citostático, mientras que tanto la fórmula A como la fórmula B alcanzaron aproximadamente 0% de control, sugiriendo una modalidad citotóxica. Bajo las condiciones de ensayo en las que la fórmula A o la fórmula B aparecen en combinación con el compuesto 3, las curvas de dosis-respuesta se encontraban desplazadas a la izquierda, indicando que estas combinaciones presentan un efecto más potente que cada agente individual por sí solo. Dichas curvas de dosis-respuesta de una combinación alcanzaron aproximadamente 0% del control, sugiriendo que la modalidad citotóxica de las fórmulas A y B se conservaba en las combinaciones respectivas. El tratamiento matemático de los datos en la figura 1 según los métodos de Chao y Talalay proporciona los datos en la Tabla 1. En las últimas tres columnas de la Tabla 1 se proporciona el índice de combinación (valores de IC), calculados a la dosis eficaz (DE 50, 75 y 90, respectivamente). En concordancia con la totalidad del desplazamiento hacia la izquierda en las combinaciones de todos los puntos medidos en las curvas de un solo agente de fórmula A y fórmula B, los valores de IC calculados eran sustancialmente inferiores a 1 a las DE50, DE75 y DE90. Estos valores de IC indican que las combinaciones sometidas a ensayo presentan un efecto sinérgico sorprendente e inesperado de estimulación de la muerte de las células de cáncer en el ensayo.

La figura 2 muestra un gráfico de los valores de índice de combinación de ensayos in vitro de proliferación celular que comparan las combinaciones de (S)-5-amino-N-(4-(3-aminopiperidín-1-il)piridín-3-il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4carboxamida (compuesto 3, Ejemplo 3) y los agentes quimioterapéuticos GDC-0941, dexametasona, lenalidómida, bortezomib y melfalán.

En la figura 2 se muestra un resumen de los valores de índice de combinación para el compuesto 3 en combinación con diferentes agentes. Los valores mostrados se calcularon a la DE50 de las curvas de dosis-respuesta, que eran de naturaleza similar a los ejemplificados en la figura 1. Cada punto en el gráfico representa los resultados de ensayo obtenidos con una línea celular diferente de mieloma múltiple con una combinación diferente de agentes de ensayo, incluyendo el compuesto 3 más un segundo agente tal como se indica en las abscisas. La línea horizontal en el gráfico mismo indica la media de todos los valores de IC para un agente de ensayo dado. Las combinaciones de compuesto 3 con agentes quimioterapéuticos del estándar de cuidado clínico, incluyendo dexametasona,

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16: 0,00156 0,00383 0,00226 0,926 >20 10-20

17: 0,014 0,0765 0,00681 >20 >20 >20

18: 0,000096 0,000596 0,000033 0,257 12,3 0,767

19: 0,000735 0,00355 - 0,581 >20 3,2

20: 1,2 4,9 0,496 - - -

21: 0,42 0,242 0,138 >20 >20 >20

22: 0,000054 0,000495 0,000052 0,52 >20 4,7

EJEMPLO nº: EJEMPLO i EJEMPLO ii

PIM1 LC3K (Ki) μM: PIM2 LC3K (Ki) μM PIM3 LC3K (Ki) μM Prolif BaF3_PIM1 (IC50) µM Prolif BaF3_PIM2 (IC50) µM Prolif MM1S ATP (EC50) µM

23: 0,000034 0,000153 0,000031 2,5 1,8 0,137

24: 0,00043 0,0163 0,00176 >14 >20 20

25: 0,000511 0,00172 0,000339 1,5 4,6 1,5

26: 0,000014 0,00015 0,000022 0,0282 2,4 0,148

27: 0,000040 0,000248 0,000050 0,0757 3,9 0,558

28: 0,000102 0,000434 0,000118 0,135 2,8 1,9

29: 0,000058 0,000565 0,000070 0,0489 4,3 1,6

30: 0,000076 0,000429 0,000033 0,0522 >5 0,163

31: 0,0000464 0,000339 0,000023 0,0665 2,3 1,3

32: 0,000054 0,000127 0,000022 1,7 >20 0,65

33: 0,00060 0,00251 - 0,41 13,3 3,5

34: 0,000012 0,0000957 0,000022 0,0191 >2,5 0,0568

35: 0,000709 0,00528 0,00113 0,0293 2 2,3

36: 0,00218 0,00869 0,00377 0,562 - 14

37: 0,00114 0,000635 - 2,2 - 2,1

38: 0,00373 0,0338 0,0127 3,2 - 11,9

39: 0,000306 0,00169 0,000143 0,375 5,1 3,2

40: 0,000129 0,000725 0,000037 0,164 6,5 2,5

41: 0,000049 0,000208 0,000022 0,069 3,9 2

42: 0,000036 0,0000939 0,000022 0,0304 2,1 0,121

43: 0,000061 0,0000185 0,000022 0,0455 3,9 0,237

44: 0,000032 0,000512 0,000113 0,0381 1,9 0,191

45: 0,000561 0,00278 0,000338 0,613 12,5 5,5

46: 0,000264 0,00193 0,000259 0,148 9,4 4,8

47: 0,00398 0,0598 0,00211 3,9 >20 >20

48: 0,00133 0,00684 0,000487 1,4 - 8

49: 0,0297 0,259 0,0912 4 - >20

50: 0,00050 0,00688 0,000333 0,614 1,4 0,743

51: 0,0000812 0,000265 0,000041 0,197 >20 0,156

52: 0,0000269 0,000495 0,000061 2,2 >20 1,3

53: 0,000208 0,000839 0,000146 0,273 7,6 0,66

54: 0,0269 0,0723 0,0231 7,8 >20 15,7

55: 0,000032 0,00012 0,000028 - - 0,158

56: 0,000115 0,000666 0,000080 1,5 >20 0,953

57: 0,00011 0,00288 0,000229 0,494 >20 5,1

EJEMPLO nº: EJEMPLO i EJEMPLO ii

58: 0,00089 0,00185 0,000554 0,232 6,5 3,1

59: 0,0182 0,355 0,048 >20 >20 >20

60: 0,00107 0,00116 0,000279 0,465 17,6 1,4

61: 0,000642 0,0182 0,00101 7,1 >20 10,4

62: 0,00134 0,00887 0,000326 6 10,4 0,364

63: 0,000437 0,00386 0,000246 3,4 12,9 19,9

64: 0,0216 0,0577 0,018 - - -

65: 0,0949 0,0971 0,0473 >20 >20 >20

66: 0,000050 0,0000894 0,000022 0,0406 2,1 2,8

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Claims

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15. Compuesto de fórmula (I) para la utilización en el tratamiento de una neoplasia hematopoyética seleccionada de entre linfoma no de Hodgkin, linfoma hematopoyética difusa de células grandes, linfoma folicular, linfoma de células del manto, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda y linfoma de células del manto, que comprende la utilización de un segundo agente quimioterapéutico seleccionado de entre la

fórmula A y la fórmula B:

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según la reivindicación 14, en la que el compuesto de fórmula (I) es (S)-5-amino-N-(4-(3-aminopiperidín-1-il)piridín-3il)-2-(2,6-difluorofenil)tiazol-4-carboxamida.

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